TW202112359A

TW202112359A - sGC活化劑於治療眼科疾病之用途

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Publication number: TW202112359A
Application number: TW109119079A
Authority: TW
Inventors: 哈立德納薩爾; 魯德朱利安史帝夫; 威廉舒伯特; 哈娜艾爾肯; 彼得桑德納; 艾格尼斯貝納多; 卡斯登泰瓊; 弗里德里希阿斯穆斯; 麥可布特格; 艾利亞杜; 詹姆斯漢達
Original assignee: 德商拜耳廠股份有限公司
Priority date: 2019-06-07
Filing date: 2020-06-05
Publication date: 2021-04-01
Also published as: WO2020245342A1

Abstract

本發明係有關一種式I之可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑，係用於治療及/或預防眼科疾病，包括非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、視網膜神經節細胞/光感受器神經退化及白內障。

Description

sGC活化劑於治療眼科疾病之用途

本發明係有關可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑，係用於治療及/或預防眼科疾病，包括非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、視網膜神經節細胞/光感受器神經退化性及白內障，尤指其中可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑為式(I)化合物

(I)，其中 R^1A 及R^1B 彼此分別獨立代表氫、甲基或彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式環烷基

R² 代表氫、甲基、乙基、乙烯基、羥基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或環丙基氧基， R³ 代表氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、或如下式基團

其中 L 代表一個鍵或代表-CH₂ -， R^4A 及R^4B 彼此分別獨立代表甲基、三氟甲基或乙基，或 R^4A 及R^4B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其可經氟取代至多2次， R⁵ 代表氫、氟、甲基或甲氧基， R⁶ 代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、甲氧基或三氟甲氧基， R⁷ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R⁸ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R^9A 代表甲基或乙基， R^9B 代表三氟甲基，或 R^9A 及R^9B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成視需要經二氟取代之如下式環戊基環

R¹⁰ 代表氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲氧基、乙醯基、2-氰基乙烯基、 (C₁ -C₄ )-烷基、(C₂ -C₄ )-烯基、環丙基或環丁基，其中 (C₁ -C₄ )-烷基及(C₂ -C₄ )-烯基可經氟取代至多3次，及環丙基及環丁基可經氟取代至多2次，及 R¹¹ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。

糖尿病性視網膜病變(DR)為已開發國家中，20至74歲成年人新增失明病例的最常見肇因。事實上，在1990年至2015年之間，因主要肇因造成之失明與視力損傷的粗觀全球盛行率已顯著下降，但糖尿病性視網膜病變卻升高。

通常，DR從輕度非增生性異常開始惡化，其特徵在於可能呈起落變化之微血管瘤數量增加。隨著嚴重度逐漸提高，血管通透性會升高及閉鎖，從非增生性糖尿病性視網膜病變(輕度、中度及重度NPDR)演變成增生性糖尿病性視網膜病變(PDR)(Solomon等人，2017)。視網膜神經血管單元的傷害在疾病病理學中扮演重要角色。視網膜神經血管單元包括血管細胞(內皮細胞與周細胞)，及非血管細胞，包括神經元、大神經膠質細胞與微神經膠質細胞。此等細胞族群之間的緊密相關性使血流與代謝活性的重要訊息得以整合，來維持正常視網膜功能。儘管尚未完全了解糖尿病視網膜中此等細胞族群之間之相互作用，但已有實質證據顯示，此等細胞型態的健康和功能有明顯的變化，會影響DR的發展。由凋亡性血管內皮細胞及周細胞組成之毛血管(無細胞毛血管)之退化及基底膜增厚會造成神經血管單元傷害，其係NPDR的特徵(Metea等人，2007；Gardner與Davila 2017)。

目前，DR的藥物治療選項包括控制血糖及/或使用抗VEGF抗體(anti-VEGF Abs)治療。這兩種選項均有一些限制，於下文中討論。

有兩項指標性臨床試驗：糖尿病控制和併發症試驗(Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)及英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)已證實，分別在1型與2型糖尿病(DM)患者中積極控制血糖，有助於降低DR的發生及進展。儘管如此，在DCCT報告中，嚴格控制血糖的缺點在於會引發DR狀態提早惡化，同時亦常出現低血糖症(Chatziralli 2018)。

近來，樣本數量有限的少數臨床計畫已針對抗-VEGF Abs進行試驗，觀察到已延緩疾病進程(Gross等人，2018)。然而，抗-VEGF治療有一些限制。一次只能治療一隻眼睛。然而，兩隻眼睛需要同時治療。以眼內注射遞送至眼睛的療法具有眼部出血、視網膜損傷、及感染的風險。其他常見的副作用包括眼睛疼痛、白內障、玻璃體剝離、飛蚊症、及眼壓過高。此外，需要依規律間隔重覆注射。針對NPDR的預防措施(防止從NPDR演變成威脅視力事件之PDR或DME)，效益-風險評估則因此成為基本分界線。

儘管大量文獻支持使用抗-VEGF Abs作為PDR疾病之增生期的治療選項(Zhao等人，2018；Sivaprasad等人，2017；Gross等人，2018)，但目前有關早期NPDR的知識仍然有限(Gross等人，2018)。沒有非侵入性的治療可以阻止NPDR進展成PDR及恢復視力(Zhao等人，2018；Bolinger等人，2016)。

因此，迫切需要可以同時治療兩隻眼睛而且沒有對兩隻眼睛重覆眼內注射風險的口服治療，以防止NPDR進展成更晚期階段。尤其需要這種可以逆轉疾病進程及視力喪失的治療。

可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)在各種不同生理過程中扮演關鍵角色，如：血管舒張、血小板凝集、平滑肌細胞增生、及神經元訊號傳導。該酵素轉化GTP成為第二信使子cGMP。糖尿病的特徵在於反應性氧物質(ROS)含量升高，破壞一氧化氮(NO)的生物活性，限制cGMP的形成。糖尿病大鼠在視網膜中顯示氧化壓力及NO/sGC訊號傳導失調(Schaefer等人，2003)。NO/sGC訊號傳導已瓦解的糖尿病小鼠顯示比糖尿病野生型小鼠更嚴重的DR (Li等人，2010)。

隨著BAY 58-2667(希納奎特(Cinaciguat))的發現，已發現一種新的化學物質能夠激活無血紅素之脫(apo) sGC。此類物質界定為非NO依賴性及非血紅素依賴性之sGC活化劑。此等物質的共同特徵在於與NO組合時，僅對酵素活化作用產生加成作用，已氧化或無血紅素的酵素的活化作用則顯著高於含血紅素之酵素的活化作用(Evgenov OV等人，2006；Stasch JP等人，2002；Stasch JP等人，2006)。光譜研究顯示，希納奎特置換了β1亞單位中之氧化血紅素基團，由於鐵-組胺酸鍵結弱化，使其僅能微弱附接sGC。亦已顯示，血紅素基團中帶負電荷的丙酸之交互作用及希納奎特的作用均絕對必要該特徵性之sGC血紅素結合基序Tyr-x-Ser-x-Arg。因此，可以假設希納奎特在sGC之結合位點係與β1亞單位中血紅素基團的結合位點相同(Stasch JP等人，2006)。最近已發現其他類型的sGC活化劑，其等具有不同藥物動力學，在器官分佈上亦不同，可能影響其等之治療潛力。

WO 2012/139888及WO 2012/076466揭示sGC之活化劑、其等之合成法、及其等在治療心血管與腎臟疾病上之用途。其中述及許多種不同的潛在的DR適應症。該等文獻沒有揭示糖尿病性黃斑部水腫(DME)、視網膜神經節細胞/光感受器神經退化或白內障的治療用途。

如上文所討論，PDR與NPDR說明不同醫學病症。由於大多數無病徵，因此沒有考慮到要治療早期DR，如：NPDR。因此，嘗試尋求治療DR之習此相關技藝者反而會考慮治療晚期，如：PDR。出乎意料地發現，本發明化合物可提高視網膜灌流，如實驗5「使用(OCTA)評估視網膜微循環」及實驗6「使用OCT評估糖尿病大鼠之視網膜微循環(STZ模式)」所示，並可保護網膜微循環，如實驗7「在小鼠中評估視網膜血管閉塞及新血管形成氧所誘發視網膜病變(OIR)」所示，本發明化合物除了防止進展到晚期(PDR)之外，亦可能改善早期疾病階段(輕度、中度與重度NPDR)。本發明化合物驚人地逆轉疾病進程，如活體內實驗1至4所示(「大鼠之視力模式」及「STZ模式實驗」)。

如前文所述，視網膜神經血管單元包括血管細胞(內皮細胞與周細胞)，及非血管細胞，包括神經元，大神經膠質細胞和微神經膠質細胞。所有脊椎動物的視網膜由三層神經細胞體與兩層突觸組成。外核層包含桿細胞與錐細胞之細胞體，內核層包含雙極、水平及無軸突細胞之細胞體，且神經節細胞層包含神經節細胞及置換之無軸突細胞的細胞體。由發生突觸性接觸之兩個神經纖維網分開此等神經細胞層。神經纖維網的第一個區域為外叢層(OPL)，桿細胞與錐細胞之間在此連接，雙極細胞在此垂直運行，及水平細胞在此呈水平取向。視網膜的第二神經纖維網為內叢層(IPL)，其功能為垂直訊息傳遞之神經細胞(即雙極細胞)與神經節細胞連接之中繼站。IPL中所有此神經訊息處理最終結果使得有關視覺圖像之訊息透過神經節細胞沿著視神經傳遞到大腦。以IPL厚度的減少作為視網膜神經退化的指標(Kolb等人，1995)。

每個視網膜中有120萬個視網膜神經節細胞(RGC)。彼等細胞之軸突沒有髓鞘。當軸突離開眼睛取得髓鞘脂時，即形成視神經(Prasad S, 2011)。

視神經病變為由神經節細胞退化造成之視網膜退化性疾病(Dana Blumberg，2015)。視神經病變原因可能為遺傳性(Newman，2004)及後天性(O'Neill，2010)。青光眼視神經病變為特殊視神經病變型式，以眼內壓升高為主要風險因子。其特徵在於視網膜神經節細胞(RGC)及其軸突逐漸喪失，導致對視神經之結構與功能顯著傷害，損傷視力，及失明(Marianne L. Shahsuvaryan，2013)。非動脈性前部缺血性視神經病變(NAION)為缺血性視神經病變之最常見形式，亦為第二常見之視神經病變(Berry S, 2017)。

氧化性壓力是反應性氧物質(ROS)之製造與排除之間不平衡，已涉及中樞神經系統(CNS)及眼睛中許多種神經細胞之死亡(Coyle JT，1993)。氧化性壓力所誘發死亡之最終共同途徑被認為係RGC細胞死亡。不論氧化性壓力之初始肇因及視神經病變的根本肇因，防止RGC中氧化性壓力之療法均有神經保護作用(Pamela Maher, 2005)。如前文所述，由於視網膜中NO/sGC訊號傳導失調，反應性氧物質(ROS)之含量升高會破壞一氧化氮(NO)之生物活性，並限制cGMP的形成(Schaefer等人，2003)。

神經保護劑與再生劑為新興療法，可幫助對抗視神經病變。該技術與方法可望恢復RGS並修復視神經結構，藉以讓青光眼患者恢復視覺系統的功能。已證明眼壓過高為涉及青光眼性視神經病變發作及進展之重要危險因素。然而，592位正接受降眼內壓藥物之青光眼患者之臨床記錄分析顯示，在最後一次就診時，其中42.2％一隻眼睛失明，16.4％為雙眼全盲。此等數據支持仍有IOP以外之其他危險因素涉及青光眼中神經元傷害之病源學假說。已有超過100種神經保護性候選藥物未能證明療效、可接受之的安全性、或對患者之效益。實際上，儘管有成功之臨床前數據，但其中大多數未能通過第2期及實質上所有第3期臨床試驗。例如，美金剛胺(memantine)，係一種麩胺酸受體拮抗劑之非競爭性N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)亞型(Nucci等人，2018)。同樣地，缺血性中風及各種不同視神經病變類型之幾種神經保護劑已在動物實驗研究中廣泛評估並宣佈療效。然而，卻始終無法將神經保護劑治療策略從實驗研究轉移至人類(Hayreh等人，2019)。因此，極需要可以解決失敗之神經保護劑策略之口服治療法。

吾等驚人地發現，本發明化合物可保護神經血管單元之非血管神經元元素，如實驗10「鏈佐黴素(Streptozotocin)誘發DR大鼠模式後之大鼠視網膜結構變化評估(STZ大鼠模式)」及實驗11「視網膜缺血再灌流(I/R)後大鼠視網膜結構的變化評估」。這兩項實驗中，功能在於作為垂直傳遞訊息之神經細胞之中繼站之內叢層(IPL)及功能在於連接神經節細胞之雙極細胞二者均受到保護。此意外發現使得本發明化合物得以保護對抗視神經病變，且可以預防諸如：青光眼視神經病變、缺血性視神經病變、創傷性視神經病變、非動脈炎性前部缺血性視神經病變、視神經病變、雷伯氏遺傳性視神經病變(Leber’s hereditary optic neuropathy)、與甲醇相關之視神經病變、及老年性黃斑部退化之視網膜神經退化性疾病之進展。

已有報告在青光眼和 CNS疾患的治療中測試兩種sGC調控劑(sGC活化劑MGV354；及sGC刺激劑IW-6463)。兩種化合物均與本發明不同，因為MGV354係局部施用，而IV-6463係sGC刺激劑。

MGV354為一種局部投藥之sGC活化劑(Ehara，2018)，有報告指出，其在臨床前模式中，在小梁網狀結構與許萊姆氏管(Schlemm canal)中增加產生環狀鳥苷單磷酸(cGMP)，提高房水通過此等組織流出(Ganesh　Prasanna，2018)。然而，這種效果無法轉移到人類眼睛(Rebecca Stacy，2018)。IW-6463為一種口服用CNS滲透性sGC刺激劑，已測試用於中樞神經系統(E.S. Buys，2018)。

白內障之定義為眼內透明水晶體內部混濁，減少了入射光量，導致視力減退。天然水晶體為結晶物質及水與蛋白質之精密構造，建立了提供光線進入之清晰通道。白內障經常被形容為如同透過瀑布或蠟紙看出去。衰老引起之老年性白內障比其他類型的白內障更普遍。除了老化以外，白內障之各種不同危險因素包括：營養不足、代謝與遺傳缺陷、紫外線輻射、及吸煙，均被視為白內障發展之重要風險因素。在活體內與活體外實驗中直接顯示，糖尿病為白內障之病因。未控制之DM會造成高血糖，其與眼部組織中非酵素性蛋白質糖基化、滲透性壓力、及氧化性壓力有關(Gupta VB，2014)。

儘管世界上最常見的眼科手術白內障手術為有效之治療方法，但要延緩或預防糖尿病患者之白內障發展的病理機制探討仍然具有挑戰性(Pollreisz A與Schmidt-Erfurth U，2010)。在活體外及活體內實驗研究中，醛糖還原酶抑制劑與抗氧化劑已證明有利於預防或治療這種威脅視力之病症(Robinson等人，1996, Zhao等人，2000)。雖然動物實驗中已有臨床前證據，但仍無法將此效力轉移至人類臨床觀察中(Meyer CH及Sekundo W, 2005)。糖尿病及白內障均對患者健康與經濟造成巨大負擔，特別在開發中國家，糖尿病醫療不足，及白內障手術通常難以進行 (Tabin等人，2008)。因此，極需要一種口服治療法，可以在糖尿病患者無法進行手術或與高併發症風險相關時，得以延緩或預防白內障進展。

吾等已驚人地發現，本發明化合物減緩白內障進展，如實驗8與9「鏈佐黴素誘發DR大鼠模式後之水晶體變化評估(STZ大鼠模式)」。這兩項實驗中，使用該化合物口服治療後，白內障停止進展。基於此意外發現，本發明化合物可以保護對抗白內障形成，並且可以預防誘發白內障之疾病(如：糖尿病)所誘發之白內障及老年性白內障之進展。

因此，本發明一個目的為提供一種合適化合物、化合物組合、及醫藥組成物，用於治療及/或預防眼睛疾病，尤指口服治療及/或預防眼睛疾病。

本發明另一個目的為提供一種合適化合物、化合物組合、及醫藥組成物，用於治療及/或預防由神經血管單元傷害引起之眼睛疾病。

本發明另一個目的為提供一種合適化合物、化合物組合、及醫藥組成物，用於治療及/或預防由神經血管單元傷害或視網膜神經節細胞/光感受器神經退化引起之眼睛疾病。

本發明另一個目的為提供一種合適化合物、化合物組合、及醫藥組成物，用於治療及/或預防選自下列所組成群中之眼睛疾病：非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症候群、放射線視網膜病變、前部缺血性視神經炎、抗-VEGF療法促成之缺血、眼部神經病變及脈絡膜缺血性疾病，例如：糖尿病性脈絡膜病變。

本發明另一個較佳目的為提供一種合適化合物、化合物組合、及醫藥組成物，用於治療及/或預防非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)及糖尿病性黃斑部水腫(DME)。

本發明另一個最佳目的為提供一種合適化合物、化合物組合、及醫藥組成物，用於治療及/或預防非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)。

本發明定義內，本文所採用術語「治療」或「處理」係慣常用法，例如：管理或照護受試者，目的在於對抗、緩解、降低、減輕、改善疾病或疾患之病況，如：視力，例如：NPDR相關之視力及任何相關病況。

本發明定義內，術語「預防」、「防止」、與「阻止」在本發明內容中可交換使用，且指避免或降低承受、經歷、罹患或患有疾病、病症、疾患、受傷或健康問題、或此等狀態及/或此等狀態之症狀之發展或進展之風險。

可以完全或部份治療或預防疾病、病症、疾患、損傷或健康問題。

本文所採用術語「可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之活化劑」或「sGC活化劑」係有關會與氧化型或無血紅素型sGC交互作用之活性化合物，以活化該氧化型或無血紅素型sGC，而催化形成cGMP (Schmidt等人，2009)。

本文所採用術語「活化」咸了解係指使所量測cGMP產量比對照組(例如：無處理對照組)提高至少5%，較佳係至少10%，更佳係至少15%，甚至更佳係至少20%，甚至更佳係至少25%，甚至更佳係至少30%或至少40%或至少50%。合適對照組係習此相關技藝者在考量本發明教示時咸了解者。習此相關技藝者很容易從相關文獻取得適合測定該活化作用之分析法。本發明一項實施例中，採用實驗12「重組可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之活體外刺激及活化」測定該活化作用。

術語「眼睛疾病」係指妨害不同眼睛組成份之生理功能之醫學病症。

術語「神經血管單元傷害」係說明神經血管單元傷害之醫學病症。正常健康視網膜中，神經元、膠質細胞元素(包括米勒細胞(Müller cell))、及血管細胞與相關免疫細胞(如：微神經膠質細胞)之間具有功能聯結及交互相關性。糖尿病性視網膜病變包括內皮-壁細胞交互作用、血管基底膜傷害、米勒細胞膠質細胞增生、及免疫細胞活化。總言之，此等變化造成損害神經血管聯結，其後果包括血液-視網膜障壁瓦解及視網膜血流失調，稱為神經血管單元傷害(Duh等人，2017)。

術語「非增生性糖尿病性視網膜病變」或「NPDR」係說明糖尿病發展出新血管形成之前之視網膜癥候之醫學病症。臨床上，非增生性期之標誌為微血管瘤及視網膜內異常。可以採用表1所示之糖尿病性視網膜病變嚴重度指數(DRSS)(ETDRS第12號報告(ETDRS Report Number 12，1991)區分及定量糖尿病性視網膜病變之不同階段。

NPDR病症分級在35至53之間，其中第35級之定義為「輕度NPDR」，第43級之定義為「中度NPDR」，第47級之定義為「中重度NPDR」，及第53級之定義為「重度NPDR」。每一級之詳細說明示於ETDRS第12號報告(ETDRS Report Number 12，1991)。

表1

等級	說明	定義
10	沒有DR	沒有微血管瘤及其他特徵
14-20	疑似DR	明確HE、SE、或IRMA；沒有微血管瘤
15	疑似DR	明確(多處)出血；沒有微血管瘤
20	僅有微血管瘤	明確微血管瘤，沒有其他特徵
35†	輕度NPDR	以下一項或多項： • 靜脈環 ≥ D/1 • SE、IRMA、或VB=Q • 出現視網膜出血 • HE ≥D/1 • SE ≥D/1
43	中度NPDR	H/Ma=M/4–5 — S/1或IRMA=D/1–3 (並非同時兩項)
47	中重度NPDR	以下兩項L43特徵與/或(僅) 1項特徵： • IRMA=D4–5 • H/Ma=S/2–3 • VB=D/1
53	重度NPDR*	以下一項或多項： •3個L47特徵 ≥2 • H/Ma ≥S/4–5 • IRMA ≥M/1 • VB ≥D/2–3
61	輕度PDR	FPD或FPE，出現NVD及沒有NVE；或NVE=D
65	中度PDR	以下任一項： • NVE ≥M/1或NVD=D及VH或PRH=A或Q •VH或PRH=D及NVE ＜M/1及沒有NVD
71	高風險PDR	以下任何一項： • VH或PRH ≥M/1 • NVE ≥M/1及VH或PRH ≥D/1 • NVD=2及VH或PRH ≥D/1 • NVD ≥M
75	高風險PDR	NVD ≥M及VH或PRH ≥D/1
81	晚期PDR：眼底部份模糊，黃斑部中心貼合	NVD = 無法分級，或NVD ＜ D及NVE =無法在一個視野分級，且所有其他視野均未發現；及黃斑部中心之視網膜剝離＜ D
85	晚期PDR：後部眼底模糊，或黃斑部中心剝離	VH = 視野1與2中VS；或黃斑部中心之視網膜剝離 = D
90	無法分級，甚至足以達到第81或85級

表1說明：ETDRS，早期治療糖尿病性視網膜病變試驗；DR，糖尿病性視網膜病變；FPD，纖維性增生盤；FPE，其他部位之纖維性增生；HE，硬性滲出物；H/Ma，出血/微血管瘤；IRMA，視網膜內微血管異常；NPDR，非增生性DR；NVD，新血管盤(視盤邊緣之一個視盤直徑內)；NVE，其他部位之新血管(離視盤＞1視盤直徑)；PDR，增生性DR；SE，軟性滲出物；VB，靜脈串珠；VH，玻璃體出血；PRH，視網膜前出血。*NPDR等級35及以上均要求有微血管瘤之存在。

術語「糖尿病性黃斑部水腫」或「DME」係說明糖尿病之視網膜癥候的醫學病症，其中提供中心視力之視網膜區域(黃斑部)出現液體堆積(水腫)。

術語「視神經病變」係說明由神經節細胞退化所造成視網膜退化疾病的醫學病症。

術語「白內障」係說明眼睛內部透明水晶體中出現混濁的醫學病症，其會降低接收的光度，造成視力惡化。

本發明一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，尤其用於口服治療及/或預防眼睛疾病。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防與神經血管單元傷害相關之眼睛疾病。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防與神經血管單元傷害或視網膜神經節細胞/光感受器神經退化相關之眼睛疾病。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防缺血性眼睛疾病。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防選自下列所組成群中之眼睛疾病：非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症候群、放射線視網膜病變、前部缺血性視神經炎、抗-VEGF療法促成之缺血、眼部神經病變及脈絡膜缺血性疾病，例如：糖尿病性脈絡膜病變。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防選自下列所組成群中之眼睛疾病：非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)及糖尿病性黃斑部水腫(DME)。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)，其中糖尿病性視網膜病變嚴重度指數(DRSS)為35至53之間。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)，其中糖尿病性視網膜病變嚴重度指數(DRSS)在43至53之間(NPDR)。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)，其中糖尿病性視網膜病變嚴重度指數(DRSS)為35、43、47 或53。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係非增生性糖尿病性視網膜病變，其特徵在於阻止疾病進程，並恢復視網膜功能至更健康狀態(逆轉疾病進程)。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係非增生性糖尿病性視網膜病變，其中非增生性糖尿病性視網膜病變係與缺血性黃斑部水腫相關。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係非增生性糖尿病性視網膜病變，其中缺血性黃斑部水腫係由DR、視網膜分支靜脈阻塞或放射線視網膜病變引起。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係視神經病變。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係視神經病變，其中視神經病變係選自下列所組成之群中：青光眼性視神經病變、缺血性視神經病變、創傷性視神經病變、非動脈炎性前部缺血性視神經病變、視神經病變、雷伯氏遺傳性視神經病變、與甲醇相關之視神經病變、及老年性黃斑部退化。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係青光眼視神經病變。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防眼睛疾病，其係由急性閉角型青光眼引起之青光眼視神經病變。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防與白內障形成相關之眼睛疾病。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防與白內障形成相關之眼睛疾病，其中白內障形成之肇因係選自以下所組成列表中：老年性白內障、糖尿病誘發性白內障(較佳者)、類固醇誘發性白內障、創傷性白內障、先天性白內障。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防與白內障形成相關之眼睛疾病，其中白內障形成係由1型或2型糖尿病繼發之糖尿病誘發性白內障引起。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，用於治療及/或預防與白內障形成相關之眼睛疾病，其中白內障形成係由1型糖尿病繼發之糖尿病誘發性白內障引起。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR，其中至少一種sGC活化劑為式(I)化合物

其中 L 代表一個鍵或代表-CH₂ -， R^4A 及R^4B 彼此分別獨立代表甲基、三氟甲基或乙基，或 R^4A 及R^4B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其可經氟取代至多2次， R⁵ 代表氫、氟、甲基或甲氧基， R⁶ 代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、甲氧基或三氟甲氧基， R⁷ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R⁸ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R^9A 代表甲基或乙基， R^9B 代表三氟甲基，或 R^9A 及R^9B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式視需要經二氟取代之環戊基環

R¹⁰ 代表氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲氧基、乙醯基、2-氰基乙烯基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₂ -C₄ )-烯基、環丙基或環丁基，其中(C₁ -C₄ )-烷基及(C₂ -C₄ )-烯基可經氟取代至多3次，及環丙基及環丁基可經氟取代至多2次，及 R¹¹ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。

WO 2012/139888及WO 2012/076466揭示sGC活化劑及其合成法。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑為式(I)化合物，其中 R^1A 及R^1B 彼此分別獨立代表氫、甲基或彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式環烷基

R² 代表氫、甲基、乙基、羥基、甲氧基、三氘甲氧基、乙氧基或環丙基氧基， R³ 代表氫、甲基、乙基、環丙基或如下式基團

其中 L 代表一個鍵或代表-CH₂ -， R^4A 及R^4B 二者均代表甲基或彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成可經氟取代至多2次之環丙基或環丁基環， R⁵ 代表氫、氟、甲基或甲氧基， R⁶ 代表氫、氟、氯、甲基或環丙基， R⁷ 代表氫、氟、氯或甲基， R⁸ 代表氫、氟、氯或甲基， R^9A 代表甲基， R^9B 代表三氟甲基，或 R^9A 及R^9B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式視需要經二氟取代之環戊基環

R¹⁰ 代表氟、氯、乙醯基、2-氰基乙烯基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₂ -C₃ )-烯基、環丙基或環丁基，其中(C₁ -C₄ )-烷基及(C₂ -C₃ )-烯基可經氟取代至多3次，及 R¹¹ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或甲氧基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑為式(I)化合物，其中 R^1A 及R^1B 彼此分別獨立代表氫、甲基或彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式視需要經二氟取代之環丙基環

R² 代表氫或乙基， R³ 代表氫、環丙基或如下式基團

其中 L 代表一個鍵或代表-CH₂ -， R^4A 及R^4B 二者均代表甲基或彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成可經氟取代至多2次之環丙基或環丁基環， R⁵ 代表氫、氟或甲基， R⁶ 代表氫、氟或氯， R⁷ 代表氫或氟， R⁸ 代表氫， R^9A 代表甲基， R^9B 代表三氟甲基，或 R^9A 及R^9B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式經二氟取代之環戊基環

R¹⁰ 代表氯、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或環丙基，及 R¹¹ 代表氫、氟、氯或甲氧基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中sGC活化劑為式(I)化合物，其中 R^1A 及R^1B 彼此分別獨立代表氫或彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式環丙基或環丁基環

, R² 代表氫， R³ 代表氫或如下式基團

其中 L 代表一個鍵， R^4A 及R^4B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成環丙基環，其可經氟取代至多2次， R⁵ 代表氫， R⁶ 代表氫、氟或氯， R⁷ 代表氫或氟， R⁸ 代表氫， R^9A 代表甲基， R^9B 代表三氟甲基， R¹⁰ 代表氯、甲基、三氟甲基、乙基、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或環丙基，及 R¹¹ 代表氫、氟、氯或甲氧基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑為對應於下式(I-A)之(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸

(I-A) 及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。

根據式(I-A)化合物之合成揭示於WO 2012/139888，實例22。WO2020/020789所揭示式(I-A)化合物具有下列絕對組態：

(I-A) abs (3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸。

因此實驗部份中之所有實驗(參見下文實例)提及之化合物(I-A)係以化合物(I-A)abs進行，因為兩者相同。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑為(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸。

WO2020/020789中揭示及合成化合物(I-A)之鈉鹽，(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)：

(II)

WO2020/020789(參見實例1-9)中揭示包含式(II)化合物之滲透壓釋放調配物。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑為(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)。

本發明另一項實施例為滲透壓釋放系統，其包含至少一種sGC活化劑，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑為(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉，且其中該調配物係呈滲透壓釋放系統型式。

本發明另一項實施例為至少一種sGC活化劑，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑為對應於下式(I-B)之(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙烷羧酸

(I-B) 及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。

根據式(I-B)化合物之合成揭示於WO 2012/12076466，實例50。

根據本發明，至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，可以單獨使用或與其他活性化合物組合使用，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係選自下列所組成群中：非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)及糖尿病性黃斑部水腫(DME)。

根據本發明，至少一種sGC活化劑較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II可以單獨使用或與其他活性化合物組合使用，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係選自下列所組成群中：非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病。

本發明進一步有關一種醫藥，其包含至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，及一或多種其他活性化合物，特定言之用於治療及/或預防上述疾病。適合組合之活性化合物可述及例如及較佳為： ˙有機硝酸鹽與NO供體，例如：硝普鈉(sodium nitroprusside)、硝基甘油、單硝酸異山梨醇(isosorbide mononitrate)、二硝酸異山梨醇(isosorbide dinitrate)、嗎多明(molsidomine)或SIN-1，與吸入性NO ； ˙抑制環狀鳥苷單磷酸(cGMP)及/或環狀腺苷單磷酸(cAMP)降解之化合物，例如：磷酸二酯酶(PDE)之抑制劑 1、2、3、4與/或5，特定言之PDE4抑制劑，如：羅氟司特(roflumilast)或瑞華司特(revamilast)，及PDE 5抑制劑，如：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、烏地那非(udenafil)、達生他非(dasantafil)、阿伐那菲(avanafil)、米羅那非(mirodenafil)或羅地那非(lodenafil)。 ˙不依賴NO但依賴血色素之鳥苷酸環化酶刺激劑，特定言之利奥西呱(riociguat)、尼樂西呱(nelociguat)、菲利西呱(vericiguat)及於WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO 03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO 2012/028647及WO 2012/059549中說明化合物； ˙前列環素類似物及IP受體促效劑，例如及較佳為：伊洛前列素(iloprost)、貝前列素(beraprost)、曲前列素(treprostinil)、依前列醇(epoprostenol)、NS-304、希樂普(selexipag)、或拉寧納帕(ralinepag)； ˙內皮肽受體拮抗劑，例如及較佳為：波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)、馬西替坦(macicentan)、或希塔生坦(sitaxsentan)； ˙人類嗜中性球彈性蛋白酶(HNE)抑制劑，例如及較佳為：西維來斯他(sivelestat)或DX-890(利他(Reltran))； ˙抑制訊號轉導級聯之化合物，特定言之選自酪胺酸激酶抑制劑之群中，例如及較佳為：達沙替尼(dasatinib)、尼祿替尼(nilotinib)、波舒替尼(bosutinib)、瑞格拉非尼(regorafenib)、蕾莎瓦(sorafenib)、紓癌特(sunitinib)、西地尼布(cediranib)、阿西替尼(axitinib)、替拉替尼(telatinib)、伊馬替尼(imatinib)、布立尼布(brivanib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瓦他拉尼(vatalanib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、拉帕替尼(lapatinib)、卡紐替尼(canertinib)、來他替尼(lestaurtinib)、培利替尼(pelitinib)、舒馬賽尼(semaxanib)、馬西替尼(masitinib)、或坦度替尼(tandutinib)； ˙Rho-激酶抑制性化合物，例如及較佳為：法舒地爾(fasudil)、Y‑27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049； ˙用於例如：治療慢性阻塞性肺病(COPD)或支氣管性氣喘之抗阻塞劑，例如及較佳為：吸入性或全身性投與β-受體擬似物(例如：貝多拉君(bedoradrine))或吸入性投與抗毒蕈鹼激導性物質； ˙用於例如：治療慢性阻塞性肺病(COPD)、支氣管性氣喘、或肺纖維化之抗發炎及/或免疫壓制劑，例如及較佳為：全身性或吸入性投與皮質類固醇、呼特福(flutiform)、吡非尼酮(pirfenidone)、乙醯基半胱胺酸、硫唑嘌呤(azathioprine)或BIBF-1120； ˙用於例如：治療肺部或其他器官之贅瘤增生之化療劑； ˙用於全身性及/或吸入性治療肺部疾患之活性化合物，例如：囊狀纖維化(α-1-抗胰蛋白酶、胺曲南(aztreonam)、依伐卡托(ivacaftor)、鲁瑪卡托(lumacaftor)、阿他盧崙(ataluren)、阿米卡星(amikacin)、左氧氟沙星(levofloxacin))、慢性阻塞性肺病(COPD) (LAS40464、PT003、SUN-101)、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)及急性肺損傷(ALI)(干擾素-β-1a、查瑪金素(traumakines))、阻塞性睡眠呼吸暫停症(VI-0521)、支氣管擴張症(甘露糖醇、環丙沙星(ciprofloxacin))、閉鎖性細支氣管炎(環孢素、胺曲南(aztreonam))及敗血病(帕吉昔單抗(pagibaximab)、量能(Voluven)、ART-123)； ˙用於治療肌肉萎縮症之活性化合物，例如：艾地苯(idebenone)； ˙抗血栓劑，例如及較佳為選自下列之群中：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白分解物質； ˙降血壓活性成份，例如及較佳為選自下列之群中：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE 抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、β-阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、及利尿劑；及/或 ˙改變脂肪代謝之活性化合物，例如及較佳為選自下列之群中：甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑，如，例如及較佳為：HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ、及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、脂酶抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑與脂蛋白(a)拮抗劑； ˙抑制新血管形成之活性成份，例如及較佳為：VEGF與/或PDGF訊號傳導途徑之抑制劑、整合素訊號傳導途徑之抑制劑、血管生成素-Tie訊號傳導途徑之抑制劑、PI3K-Akt-mTor訊號傳導途徑之抑制劑、Ras-Raf-Mek-Erk訊號傳導途徑之抑制劑、MAPK訊號傳導途徑之抑制劑、FGF訊號傳導途徑之抑制劑、神經鞘胺醇-1-磷酸訊號傳導途徑之抑制劑、內皮細胞增生之抑制劑、或誘發細胞凋亡之活性成份； ˙降低血管壁通透性(水腫形成)之活性成份，例如及較佳為：皮質類固醇、ALK1-Smad1/5 訊號傳導途徑之抑制劑、VEGF及/或PDGF訊號傳導途徑之抑制劑、環氧合酶抑制劑、血漿激肽釋放酶-激肽系統(kallikrein-kinin system)之抑制劑、或鞘胺醇-1-磷酸訊號傳導途徑之抑制劑；及/或 ˙降低氧化壓力下之視網膜傷害之活性成份，例如及較佳為：補體系統之抑制劑，尤指補體C5a受體之拮抗劑，或5-HT1A受體之促效劑； ˙抗氧化劑及游離基清除劑； ˙活性降血壓成份，例如及較佳為選自下列之群中：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、β-受體阻斷劑、α-受體阻斷劑、利尿劑、磷酸二酯酶抑制劑、sGC刺激劑、cGMP促進劑、醛固酮拮抗劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、ECE抑制劑及血管肽酶抑制劑； ˙抗糖尿病劑，例如及較佳為選自下列之群中：胰島素及胰島素衍生物、磺醯脲類、雙胍類(biguanide)、美格替耐類(meglitinide)衍生物、葡萄糖苷酶抑制劑、PPAR-γ促效劑、GLP 1 受體促效劑、升糖素拮抗劑、胰島素敏化劑、CCK1受體促效劑、瘦體素受體促效劑、鉀通道拮抗劑及涉及刺激葡萄糖生成與/或肝醣分解之肝臟酵素之抑制劑； ˙抗感染劑，例如及較佳為選自下列之群組中：抗細菌、抗真菌與/或抗病毒物質；及/或 ˙治療青光眼之物質，例如及較佳為選自下列之群中：腎上腺素激導性劑、β-阻斷劑、碳酸脫水酶抑制劑、副交感神經作用擬似劑及前列腺素。

咸了解，抗血栓劑較佳為選自下列之群組中：血小板凝集抑制劑、抗凝血劑或促纖維蛋白分解物質。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與血小板凝集抑制劑組合投藥，例如及較佳為：阿斯匹靈(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或雙嘧達莫(dipyridamol)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與凝血酶抑制劑組合投藥，例如及較佳為：希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群(dabigatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克立生(Clexane)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與係與GPIIb/IIIa拮抗劑組合投藥，例如及較佳為：替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與Xa因子抑制劑組合投藥，例如及較佳為：利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、菲得沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達肝素(fondaparinux)、抑達肝素(idraparinux)、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物組合投藥。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與維生素K拮抗劑組合投藥，例如及較佳為：香豆素。

咸了解，降血壓劑較佳為選自下列之群中：鈣拮抗劑、血管收縮素AII拮抗劑、ACE抑制劑、內皮肽拮抗劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、β-阻斷劑、礦物皮質酮受體拮抗劑、與利尿劑。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與鈣拮抗劑組合投藥，例如及較佳為：硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與α-1-受體阻斷劑組合投藥，例如及較佳為：哌唑嗪(prazosin)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與β-阻斷劑組合投藥，例如及較佳為：普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、汀洛爾(timolol)、本得洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、歐普洛爾(oxprenolol)、本布洛爾(penbutolol)、布普洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、咔唑洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、貝他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、匹梭洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈必洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與血管收縮素AII拮抗劑組合投藥，例如及較佳為：氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、維沙坦(valsartan)、特米沙坦(telmisartan)、或恩布沙坦(embusartan)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與ACE抑制劑組合投藥，例如及較佳為：依那普利(enalapril)、卡特普利(captopril)、利希普利(lisinopril)、阮米普利(ramipril)、得拉普利(delapril)、弗辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、普靈普利(perindopril)或散得普利(trandopril)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與內皮肽拮抗劑組合投藥，例如及較佳為：波生坦(bosentan)、達盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)、馬西替坦(macicentan)或希塔生坦(sitaxsentan)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與係與腎素抑制劑組合投藥，例如及較佳為：阿利克倫(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與礦物皮質酮受體拮抗劑組合投藥，例如及較佳為：螺旋內酯固醇(spironolactone)、依普利酮(eplerenon)或吩瑞酮(finerenone)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與利尿劑組合投藥，例如及較佳為：服樂泄麥(furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米(torsemide)、芐氟噻嗪(bendroflumethiazide)、氯噻嗪(chlorthiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、吲達帕胺(indapamide)、甲苯喹唑酮(metolazone)、喹噻酮(quinethazone)、乙醯唑胺(acetazolamide)、二氯磺胺(dichlorphenamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、甘油、異山梨醇酯(isosorbide)、甘露糖醇、阿米洛利(amiloride)或三胺蝶呤(triamterene)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與利鈉尿肽組合投藥，如，例如：「心房利鈉肽」(ANP，阿那立肽(Anaritide))、「B-型利鈉尿肽」、「腦利鈉尿肽」(BNP，奈西利肽(Nesiritide))、「C-型利鈉尿肽」(CNP)或腎利尿素(Urodilatin)；

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與內切肽酶抑制劑(NEP-抑制劑)組合投藥，如，例如：沙庫必曲(Sacubitril)、奥馬曲拉(Omapatrilat)或AVE-7688，或與血管收縮素受體拮抗劑(例如：纈沙坦(Valsartan))形成雙重組合(「ARNI」)，如，例如：LCZ696。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與抗第2型糖尿病藥物組合投藥，如：鈉-葡萄糖共同轉運子2 抑制劑(SGLT2抑制劑)，例如：恩格列淨(Empagliflozin)、卡格列淨(Canagliflozin)、達格列淨(Dapagliflozin)、抑普列淨(Ipragliflozin)、託福列淨(Tofogliflozin)，及如：二肽基肽酶4之抑制劑(DPP-4抑制劑)，例如：西格列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)。

咸了解，改變脂質代謝之製劑較佳係指選自下列之群中：CETP抑制劑、甲狀腺受體促效劑、膽固醇合成抑制劑(如：HMG-CoA還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑)、ACAT抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ，及/或PPAR-δ促效劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合性膽酸吸附劑、膽酸再吸收抑制劑、脂酶抑制劑、及脂蛋白(a)拮抗劑。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與CETP抑制劑組合投藥，例如及較佳為：托徹普(torcetrapib)(CP-529 414)、JJT-705或CETP疫苗(Avant)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與甲狀腺受體促效劑組合投藥，例如及較佳為：D-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺原胺酸(3,5,3'-triiodothyronin)(T3)、CGS 23425或阿昔替羅(axitirome)(CGS 26214)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與史達汀抑制素類(statins)之HMG-CoA還原酶抑制劑組合投藥，例如及較佳為：羅瓦斯達汀(lovastatin)、辛伐達汀(simvastatin)、普伐達汀(pravastatin)、弗瓦達汀(fluvastatin)、阿伐達汀(atorvastatin)、樂瓦達汀(rosuvastatin)或皮瓦達汀(pitavastatin)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與鯊烯合成抑制劑組合投藥，例如及較佳為：BMS-188494或TAK-475。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與ACAT抑制劑組合投藥，例如及較佳為：阿伐麥布(avasimibe)、亞油甲苄胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依鲁麥布(eflucimibe)或SMP-797。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與MTP抑制劑組合投藥，例如及較佳為：英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與PPAR-γ促效劑組合投藥，例如及較佳為：皮利酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與PPAR-δ促效劑組合投藥，例如及較佳為：GW 501516或BAY 68-5042。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與膽固醇吸收抑制劑組合投藥，例如及較佳為：依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與脂酶抑制劑組合投藥，例如及較佳為：羅氏鮮(orlistat)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與聚合性膽酸吸附劑組合投藥，例如及較佳為：消胆胺(cholestyramine)、降胆寧(colestipol)、克利凡(colesolvam)、考來膠(CholestaGel)或克利美(colestimide)。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與膽酸再吸收抑制劑組合投藥，例如及較佳為：ASBT(= IBAT)抑制劑，例如：AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

本發明較佳實施例中，根據本發明所使用化合物係與脂蛋白(a)拮抗劑組合投藥，例如及較佳為：真卡本鈣(gemcabene calcium)(CI-1027)或菸鹼酸。

本發明進一步提供一種醫藥組成物，其包含至少一種上述sGC活化劑，通常併用一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑，並用於上述目的。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑混合。此等賦形劑包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、著色劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵)與風味劑及/或矯味劑。

本發明另一項實施例為一種醫藥組成物，其包含至少一種上述sGC活化劑與一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑之組合，用於治療及/或預防選自下列所組成群中之眼科疾病：糖尿病性視網膜病變、非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)及糖尿病性黃斑部水腫(DME)、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病。

本發明另一項實施例為一種醫藥組成物，其包含至少一種上述sGC活化劑與至少一種選自由磷酸二酯酶(PDE)1、2與/或5抑制劑所組成群中之化合物，用於治療及/或預防選自包括糖尿病性視網膜病變、非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)及糖尿病性黃斑部水腫(DME)、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病所組成群中之眼科疾病。

本發明另一項實施例為一種醫藥組成物，其包含至少一種上述sGC活化劑與至少一種選自下列所組成群中之眼科疾病：磷酸二酯酶(PDE)1、2與/或5抑制劑所組成群中之化合物，用於治療及/或預防選自包括糖尿病性視網膜病變、非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)及糖尿病性黃斑部水腫(DME)、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病所。

本發明另一項實施例為一種組合，用於治療及/或預防選自下列所組成群中之眼睛疾病：非增生性糖尿病性視網膜病變(NPDR)、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症候群、放射線視網膜病變、前部缺血性視神經炎、抗-VEGF療法促成之缺血、眼部神經病變及脈絡膜缺血性疾病，例如：糖尿病性脈絡膜病變，較佳係NPDR，其包含至少一種sGC活化劑與至少一種選自下列各物所組成群中之化合物：磷酸二酯酶1、2與/或5之抑制劑、鈣、維生素D及維生素D之代謝物、雙膦酸酯(選自：羥基乙二膦酸(etidronate)、氯膦酸(clodronate)、替魯膦酸(tiludronate)、特立帕肽(teriparatide)、裴米卓耐特(pamidronate)、壬二酮酸(neridronate)、奥帕膦酸(olpadronate)、阿侖磷酸(alendronate)、伊班膦酸(ibandronate)、利塞膦酸(risedronate)、及唑來膦酸(zoledronate)、雷奈酸鍶(strontium ranelate)，適合骨質疏鬆症激素置換療法之活性成份，其係選自雌激素及雌激素與孕酮之組合、選擇性雌激素受體調控劑(SERM)、副甲狀腺素及副之甲狀腺素類似物、核因子κ-B配體之受體活化劑 (RANKL)之調控劑、硬化蛋白(sclerostin)抑制劑、及TGF-β抑制劑。

本發明另一項實施例為如上述組合，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR，其中至少一種sGC活化劑係選自下列各物所組成列表中：(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)與/或(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙烷羧酸(式I-B化合物)，較佳係(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)。

本發明另一項實施例為如上述組合，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑係選自由下列所組成之列表中：(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)與/或(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙烷羧酸(式I-B化合物)與/或(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)，較佳係(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)，亦較佳為(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)。

本發明另一項實施例為為如上述其中一種組合，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，其中至少一種磷酸二酯酶5之抑制劑係選自下列各物所組成之群中：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、與阿伐那菲(avanafil)。

本發明另一項實施例為如上述組合，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑係選自由下列所組成之列表中：(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)與/或(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙烷羧酸(式I-B化合物)與/或(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)，較佳係(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)，亦較佳為(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)，及其中至少一種磷酸二酯酶5之抑制劑係選自由下列所組成之群組中：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、與阿伐那菲(avanafil)。

本發明另一項實施例為如上述組合，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其中至少一種sGC活化劑係選自由下列所組成之列表中：(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)與/或(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙烷羧酸(式I-B化合物)與/或(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)，較佳係(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)，亦較佳為(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)，及其中礦物皮質酮受體拮抗劑係選自由下列所組成之群組中：螺旋內酯固醇(spironolactone)、依普利酮(eplerenon)或吩瑞酮(finerenone)。

本發明另一項實施例為一種醫藥組成物，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR與/或DME，更佳係NPDR，其包含至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，與一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑組合。

本發明另一項實施例為一種醫藥組成物，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR與/或DME，更佳係NPDR，或糖尿病性黃斑部水腫(DME)、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，其包含至少一種sGC活化劑，較佳係如式I、(I-A)、(I-B)、或II，與一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑組合。

本發明另一項實施例為上述醫藥組成物，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR與/或DME、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，更佳係NPDR，其中至少一種sGC活化劑係選自由下列所組成之列表中：(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)與/或(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙烷羧酸(式I-B化合物)與/或(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)，較佳係(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)與/或(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)。

本發明另一項實施例為一種醫藥組成物，用於治療及/或預防上述眼睛疾病，較佳係NPDR與/或DME、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，更較佳係NPDR，其包含至少一種上述組合，與一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑組合。

一種治療與/或預防人類與動物之上述眼睛疾病之方法，較佳係指NPDR與/或DME、糖尿病性黃斑部水腫(DME)、青光眼視神經病變及/或與白內障形成相關之眼睛疾病，更佳係NPDR，其係投與有效量之至少一種上述sGC活化劑，較佳係(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)與/或(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙烷羧酸(式I-B化合物)與/或(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)，更佳係(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸(式I-A化合物)與/或(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鈉(II)，或上述醫藥組成物。

本發明進一步提供一種醫藥品，其包含根據本發明至少一種化合物或化合物之組合，併用一或多種惰性無毒之醫藥上合適之輔劑，及其於上述目的之用途。

根據本發明化合物、組合、醫藥組成物、及醫藥品可產生全身作用及/或局部作用。基於此目的，其等可依合適方式投藥，例如：經口、非經腸式、經肺、鼻、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿皮式、經結膜或經耳朵途徑，或呈植入物或人工支架投藥。

根據本發明化合物、組合、醫藥組成物、及醫藥品可呈適合此等投藥途徑之投藥型式投藥。

適合口服投藥之劑型為彼等可依據先前技藝操作且可快速釋放及/或依修飾方式釋放根據本發明化合物、組合、醫藥組成物、及醫藥之投藥型式，其包含呈結晶及/或非晶型及/或溶解型之根據本發明化合物，例如：錠劑(無包衣或有包衣錠劑，例如：包覆抗胃酸包衣或可延緩溶解或不溶解之包衣，以控制根據本發明化合物釋放)、可於口腔中迅速崩解之錠劑或膜衣錠/嚼錠、膜衣錠/冷凍乾燥物或膠囊(例如：硬式或軟式明膠囊)、糖衣錠、粒劑、丸劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣霧劑或溶液。

非經腸式投藥法可繞過吸收步驟進行(例如：經靜脈內、經動脈內、經心臟內、經脊柱內或經腰椎內投藥)，或可包括吸收作用進行(例如：經肌內、皮下、皮內、經皮膚或經腹膜內投藥)。適合非經腸式投藥之投藥型式包括呈溶液、懸浮液、乳液、冷凍乾燥物或無菌粉末之注射及輸液製劑。

其他投藥途徑之合適實例為：吸入性醫藥型(包括粉劑吸入器、噴霧劑)、鼻用滴劑、溶液或噴液；經舌部、舌下或頰內投藥之錠劑、膜衣錠/嚼錠或膠囊；栓劑、耳朵或眼睛之製劑、陰道用膠囊、水性懸浮液(洗液、搖溶混合物)、親脂性懸浮液、油膏、乳霜、穿皮式醫療系統(例如：貼布)、乳劑、糊劑、泡沫劑、灑粉、植入物或人工支架。

以口服投藥法較佳，尤指呈錠劑型式，最佳係呈依修飾方式釋放根據本發明化合物、組合、醫藥組成物、或醫藥品之錠劑型式。

根據本發明化合物、組合、醫藥組成物、及醫藥品可轉化成上述投藥型式。其可依本身已知方式，與惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑混合。此等賦形劑包括載劑(例如：微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如：液態聚乙二醇)、乳化劑與勻散劑或濕化劑(例如：十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇酐油酸酯)、結合劑(例如：聚乙烯吡咯啶酮)、合成與天然聚合物(例如：白蛋白)、安定劑(例如：抗氧化劑，例如：抗壞血酸)、染劑(例如：無機色素，例如：氧化鐵)及風味劑與/或矯味劑。

通常，若非經腸式投藥時，已發現有利之投藥量為約0.001至1 mg/kg體重/天，較佳係約0.01至0.5 mg/kg體重/天，以達成有效結果。若經口投藥時，該口服投藥型式可包含0.1 mg至500 mg，較佳係1 mg至120 mg，最佳係2.5 mg至50 mg或2.5 mg至60 mg之至少一種根據本發明化合物。較佳實施例中，口服投藥型式包含0.1 mg至500 mg，較佳係1 mg至120 mg，最佳係2.5 mg至50 mg或2.5 mg至60 mg之式(I-A)或(I-B)或(II)化合物，最佳係式(I-A)化合物。口服投藥型式之合適劑量為例如：1 mg、2 mg、2.5mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、7.5 mg、8 mg、9 mg、10 mg、12.5 mg、15 mg、17.5 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、120 mg、125 mg、150 mg、175 mg或200 mg。

儘管如此，適當時可能必需偏離上述劑量，明確言之，以體重、投藥途徑、個人對活性化合物之反應、製劑性質、及投藥時間或間隔為函數而定。例如，有些病例可能低於上述最低劑量已足夠，但其他病例可能需超過上述劑量上限才足夠。若投與相當大量時，建議在一天內分成許多小劑量投藥。

明確實施例 1. 一種式(I) sGC活化劑，用於口服治療及/或預防眼睛疾病

(I)，其中 R^1A 及R^1B 彼此分別獨立代表氫、甲基或彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式之環烷基

其中 L 代表一個鍵或代表-CH₂ -， R^4A 及R^4B 彼此分別獨立代表甲基、三氟甲基或乙基，或 R^4A 及R^4B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其可經氟取代至多2次， R⁵ 代表氫、氟、甲基或甲氧基， R⁶ 代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、甲氧基或三氟甲氧基， R⁷ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R⁸ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R^9A 代表甲基或乙基， R^9B 代表三氟甲基，或 R^9A 及R^9B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式之視需要經二氟取代之環戊基環

R¹⁰ 代表氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲氧基、乙醯基、2-氰基乙烯基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₂ -C₄ )-烯基、環丙基或環丁基，其中 (C₁ -C₄ )-烷基及(C₂ -C₄ )-烯基可經氟取代至多3次，及環丙基及環丁基可經氟取代至多2次，及 R¹¹ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。 2. 如請求項1所使用之sGC活化劑，其中該sGC活化劑為對應於下式(I-A)之(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸

(I-A)，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。 3. 如請求項1所使用之sGC活化劑，其中該sGC活化劑為對應於下式(I-A) abs之(S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸

(I-A) abs，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。 4. 如請求項1所使用之sGC活化劑，其中該sGC活化劑為對應於下式(II)之(3S)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸鹽

(II)，及其溶劑合物。 5. 如請求項1所使用之sGC活化劑，其中該sGC活化劑為對應於下式(I-B)之(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙烷羧酸

(I-B)，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。 6. 如請求項1至5中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係與神經血管單元傷害、水晶體混濁(白內障)或視網膜神經節細胞/光感受器神經退化相關。 7. 如請求項1至6中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係選自下列所組成列表中：非增生性糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑部水腫、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症候群、放射線視網膜病變、前部缺血性視神經炎、抗-VEGF療法促成之缺血、眼部神經病變及脈絡膜缺血性疾病。 8. 如請求項1至7中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係選自下列所組成列表中：非增生性糖尿病性視網膜病變、視神經病變及白內障。 9. 如請求項1至8中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病為非增生性糖尿病性視網膜病變。 10. 如請求項9用於非增生性糖尿病性視網膜病變之sGC活化劑，其中該糖尿病性視網膜病變嚴重度指數(DRSS)為35至53之間。 11. 如請求項7用於非增生性糖尿病性視網膜病變之sGC活化劑，其中該糖尿病性視網膜病變嚴重度指數(DRSS)為43至53之間。 12. 如請求項9用於非增生性糖尿病性視網膜病變之sGC活化劑，其特徵在於阻止該疾病進程及恢復視網膜功能至更健康之狀態(逆轉疾病進展)。 13. 如請求項9用於非增生性糖尿病性視網膜病變之sGC活化劑，其中非增生性糖尿病性視網膜病變係併發缺血性黃斑部水腫。 14. 如請求項13所使用之sGC活化劑，其中缺血性黃斑部水腫係由DR、視網膜分支靜脈阻塞或放射線視網膜病變引起。 15. 如請求項1至6中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係選自下列所組成列表中之視神經病變：青光眼性視神經病變、缺血性視神經病變、創傷性視神經病變、非動脈炎性前部缺血性視神經病變、視神經病變、雷伯氏遺傳性視神經病變、與甲醇相關之視神經病變及老年性黃斑部退化。 16. 如請求項15所使用之sGC活化劑，其中視神經病變為青光眼視神經病變。 17. 如請求項15所使用之sGC活化劑，其中該青光眼性視神經病變係由急性閉角型青光眼引起。 18. 如請求項1至6中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係與白內障形成相關。 19. 如請求項18所使用之sGC活化劑，其中該白內障形成之肇因係選自以下所組成列表中：老年性白內障、糖尿病誘發性白內障、類固醇誘發性白內障、創傷性白內障、先天性白內障。 20. 如請求項18中任一項所使用之sGC活化劑，其中該白內障形成係由1型或2型糖尿病繼發之糖尿病誘發性白內障引起。 21. 如請求項18所使用之sGC活化劑，其中該白內障形成係由1型糖尿病繼發之糖尿病誘發性白內障引起。 22. 一種用於如請求項1至21中任一項之組合，其包含至少一種如請求項1至5中任一項之sGC活化劑及至少一種選自由下列所組成之群組中之化合物：磷酸二酯酶1、2與/或5之抑制劑、鈣、維生素D及維生素D之代謝物、雙膦酸酯，其選自：羥基乙二膦酸(etidronate)、氯膦酸(clodronate)、替魯膦酸(tiludronate)、特立帕肽(teriparatide)、裴米卓耐特(pamidronate)、壬二酮酸(neridronate)、奥帕膦酸(olpadronate)、阿侖磷酸(alendronate)、伊班膦酸(ibandronate)、利塞膦酸(risedronate)、及唑來膦酸(zoledronate))、雷奈酸鍶(strontium ranelate)、適合骨質疏鬆症激素置換療法之活性成份，其係選自雌激素及雌激素與孕酮之組合、選擇性雌激素受體調控劑(SERM)、副甲狀腺素及副甲狀腺素類似物、核因子κ-B配體之受體活化劑(RANKL)之調控劑、硬化蛋白(sclerostin)抑制劑、及TGF-β抑制劑。 23. 如請求項22所使用之組合，其中至少一種磷酸二酯酶5之抑制劑係選自下列所組成之群中：昔多芬(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)、他達拉非(tadalafil)、與阿伐那菲(avanafil)。 24. 一種用於如請求項1至21中任一項之組合，其包含至少一種如請求項1至5中任一項之sGC活化劑及至少一種選自下列各物所組成群中之礦物皮質酮受體拮抗劑：螺旋內酯固醇(spironolactone)、依普利酮(eplerenon)或吩瑞酮(finerenone)。 25. 一種用於如請求項1至21中任一項之醫藥組成物，其包含至少一種如請求項1至5中任一項之sGC活化劑及一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑。 26. 一種用於如請求項1至21中任一項之醫藥組成物，其包含至少一種如請求項1至5中任一項之sGC活化劑及一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑，其中該調配物係呈滲透壓釋放系統型式。 27. 一種用於如請求項1至19中任一項之醫藥組成物，其包含如請求項1至5中任一項之sGC活化劑及一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑，其特徵在於sGC活化劑係選自：式I、(I-A)、(I-A) abs、(I-B)、II化合物所組成群中，及sGC活化劑之含量為0.1 mg至 500 mg，較佳係1 mg至 120 mg，最佳係2.5 mg至 50 mg或2.5 mg至 60 mg。 28. 一種用於如請求項1至19中任一項之醫藥組成物，其包含如請求項20或21之組合及一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑。 29. 一種用於如請求項1至19中任一項之醫藥組成物，其包含如請求項20或21之組合及一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑，其特徵在於sGC活化劑係選自由下列組成之群組：式I、(I-A)、(I-A) abs、(I-B)、II化合物，及sGC活化劑之含量為0.1 mg至 500 mg，較佳係1 mg至 120 mg，最佳係2.5 mg至 50 mg或2.5 mg至 60 mg。 30. 一種治療及/或預防人類與動物之眼睛疾病之方法，該眼睛疾病係選自由下列所組成之列表：非增生性糖尿病性視網膜病變及糖尿病性黃斑部水腫，其係藉由投與有效量之至少一種如請求項1至5中任一項之sGC活化劑或如請求項25至27中任一項所定義之醫藥組成物。 31. 一種口服治療及/或預防人類與動物之眼睛疾病之方法，該眼睛疾病係選自由下列所組成之列表：非增生性糖尿病性視網膜病變、視神經病變及白內障，其係藉由投與有效量之至少一種如請求項1至5中任一項之sGC活化劑或如請求項25至27中任一項所定義之醫藥組成物。 32. 一種口服治療及/或預防人類與動物之眼睛疾病之方法，該眼睛疾病係選自由下列所組成之列表：非增生性糖尿病性視網膜病變、青光眼視神經病變(其中該眼睛疾病係與白內障形成相關)及糖尿病性黃斑部水腫，其係藉由投與有效量之至少一種如請求項1至5中任一項之sGC活化劑或如請求項25至27中任一項所定義之醫藥組成物。實驗部份

雖然本發明利用圖示及上下文詳細舉例說明，但此等說明及例示係供舉例或說明，並無限制性；本發明不受限於所揭示實施例。習此相關技藝者在操作本發明時，可從研究圖示、揭示內容、及附錄之申請專利範圍中了解該等所揭示實施例之其他變化。任何參考文獻不應構成限制範圍。醫療功效之探討

為了探討sGC活化劑之效力，採用廣譜之活體外、離體、及活體內試驗。1. 大鼠 視力模式

每個實驗組使用6隻雄性Wistar Unilever大鼠。誘發當天，採用腹膜內注射Rompun®及Ketavet®麻醉大鼠後，使用Alcain滴眼劑放大右眼瞳孔，並再使用Vigamox®滴眼劑處理。在左眼塗上Bepanthen®眼藥膏。幾分鐘後，使用30 G針頭穿刺前房。透過管子，使用120 mm Hg壓力泵壓0.9% NaCl溶液至前房內部。使用血壓袖帶調整壓力。升高眼內壓(IOP) 20 min。當眼球顏色隨著血管阻塞而變色時表示該過程成功。20 min後，取出針頭，在右眼敷上眼藥膏，讓動物甦醒。

調配物編號 1-3 (表2)係經口施用，一天一次(QD)。施用體積5 mL/kg。在誘發日之前2天開始處理並在誘發之後持續2天。表2：

調配物編號	組成物，劑量療程
1	蓖麻油，p.o.，QD
2	式(I-A)化合物 0.5mg/kg，含於蓖麻油中，p.o.，QD
3	式(I-A)化合物 3mg/kg，含於蓖麻油中，p.o.，QD

在IOP升高之後，採用視動軌跡追蹤(Cerebral Mechanics)7天，進行分析。依據已揭示之方法(Douglas等人，2005；Prusky等人，2004)，面向形成一個方形之四個電腦螢幕，在虛擬三維(3-D)空間中，計算及畫出被垂直正弦波柵條覆蓋之旋轉柱。大鼠在無約束下站在方形中心的平台上，利用反射性頭與頸移動追蹤柵條軌跡。在觀看的位置上，藉由頭上圓柱之重覆重新中心定位，夾住柵條之空間頻率。增加柵條的空間頻率(周數/度視角)直到無法再引發視動反應時，即可定量視力(Kolb等人，1995)。

檢測者對分配至實驗組的動物為盲測。兩隻眼睛均分析(設定值：精神物理學：簡單階梯法；刺激：100%對比，空間頻率；手動/分開)。

圖1顯示在視動軌跡追蹤檢測中，以周數/度視角量測之視力。在動物右眼進行誘發，左眼保留未誘發處理。已誘發之媒劑處理組動物在IOP升高後第7天，其眼力已比正常左眼下降。接受式(I-A)化合物處理之動物顯示顯著減輕視力損失。數據以柱條圖表示。柱條指示平均值與SEM。以蓖麻油為媒劑。式(I-A)化合物顯示，顯著減輕視網膜缺血所造成之視力損失。所有試驗濃度均檢測到正面效應，其具有隨低的濃度增量出現劑量反應之傾向。

大鼠視力模式係模擬早期NPDR血管變化，其中少數毛血管閉塞。NPDR中，視網膜血管床逐漸無灌流，特徵在於流失血管完整性，最終造成毛血管閉塞或退化。局部毛血管無灌流會產生缺血區域，及損害視網膜神經元代謝所需要之氧合作用。漸進性毛血管無灌流及所造成缺血結果促使進展成PDR，其係由缺氧及促血管生成之生長因子之表現所驅使，刺激視網膜中異常形成新的血管，進入視網膜前面空間。局部毛血管無灌流會產生缺血區域，及損害視網膜神經元代謝所需要之氧合作用。漸進性毛血管無灌流及所造成缺血結果促使進展成PDR，其係由缺氧及促血管生成之生長因子之表現所驅使，刺激視網膜中異常形成新的血管，進入視網膜前面空間。2. 鏈佐黴素 ( Streptozotocin ) 誘發 DR 大鼠模式 (STZ 大鼠模式 ) _ 化合物 (I-B)

137隻6週齡雄性SD大鼠(200至250g)隨機分配至糖尿病組或非糖尿病組。禁食一夜後，分配至糖尿病組之SD大鼠接受單次腹膜內注射鏈佐黴素(每公斤55 mg；Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(於0.1M檸檬酸鹽緩衝液中稀釋， pH 4.5)。大鼠稱體重，並測定血糖(血糖計(Accu-check Advantage II Blood Glucose Monitor), Roche Diagnostics, USA)。僅當大鼠之血糖濃度超過250mg/dL時才視為糖尿病(Li等人，2002)。每週投與胰島素三次，以降低死亡率，並促進體重上升(2至4單位s.c. Humulin NPH, Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN, USA)。評估早期DR 中發生之病理事件。以隨光刺激「b-波幅(µv)」反應產生之視網膜電子訊號功能讀數代表內部視網膜功能。根據McCulloch等人，2015所揭示之方法，在注射STZ後，測試視網膜功能ERG(視網膜電流圖) 2 個月，並將動物依相同嚴重度隨機分配成子群。隨機分組後之動物接受處理2個月，然後結束。處理法係利用餵食管，一天一次(QD)施加10 mg/kg 式(I-B)化合物 (STZ + 化合物 (I-B))或媒劑(STZ + 媒劑)。糖尿病動物在2個月時之b波幅顯著低於同年齡之正常動物(非STZ)，其反映DR疾病表型之發展。接受化合物(I-B)療法(STZ + 化合物 (I-B))之動物之b波幅顯著高於媒劑處理組動物，如圖2A所示。

雖然接受媒劑療法(STZ + 媒劑)之糖尿病動物繼續進展成更重度型病(亦即較低b波值)，但接受化合物(I-B)療法(STZ + 化合物 (I-B))之糖尿病動物驚人地出現反轉表型，4個月時之數值比2個月時顯著改善，如圖2B所示。.3. 鏈佐黴素誘發 DR 小鼠模式 (STZ 小鼠模式 )- 化合物 (I-A)

總計120隻C57BL/6J小鼠(5週齡)，連續5天每天接受腹膜內(IP)注射STZ (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)，50 mg/kg，新鮮溶於檸檬酸鈉緩衝劑(pH 4.5)。在非糖尿病對照組小鼠及第一次注射STZ之後7天(BG1)、14天(BG2)及21天(BG3)，經由尾部抽血，監測血糖(BG)濃度(血糖計：OneTouch Verio; LifeScan Inc., Milpitas, CA, USA)。BG濃度＞250 mg/dl的動物視為患有糖尿病(DM)。整個試驗期間不投與胰島素。視動軌跡追蹤(OKT)反應係在光適應條件下，於虛擬實境箱中進行(OptoMotry, Cerebral Mechanics, Medicine Hat, AB, Canada)，其說明於(Prusky等人，2004；Douglas等人，2005；De Groef等人，2016)。小鼠置於密閉箱中，由投射在四個電腦螢幕上之垂直正弦波柵條組成之虛擬圓柱中間的平台上。利用安置在小鼠上方的攝影機提供實時視訊回饋。使用由隨機不同空間頻率組成之階梯法，測定每隻眼睛的視力(100%對比，每秒速12度)。小鼠在DM發作後0、4、8、10、12接受追蹤視動軌跡。採用4週之OKT將動物隨機分組。式(I-A)化合物處理組係採用餵食管施加，一天一次(QD)，並從第4週開始至第12週。

此外，採用視網膜電流圖(ERG)分析式(I-A)化合物是否可在小鼠DR模式中減輕視網膜功能衰退的進程。由兩隻眼睛已適應黑暗一夜的小鼠(糖尿病發作後12週)接受UTAS Ganzfeld光源(UTAS Big Shot E-3000, LKC Technologies, Inc., Gaithersburg, MD, USA)刺激，利用全域視網膜電流圖分析視網膜功能(Huang等人，2015)。 OKT檢測

利用視動軌跡追蹤(OKT)，測定糖尿病小鼠發展出糖尿病後之視力衰退，以空間頻率(周數/度視角；c/d)表示，並與正常對照組小鼠比較。式(I-A)化合物 (0.5 mg/kg PO OD，在第4週開始治療)在治療開始起4週之整個觀察期間，誘發保留STZ 糖尿病小鼠之視力，其視力比基線值改善，如圖3所示。

依類似實驗設計，動物(STZ)經由餵食管，接受1 mg/kg PO OD之式(I-A)化合物(STZ + 化合物 (I-A))或媒劑(STZ + 媒劑)處理2週。糖尿病動物在6週時，由空間頻率測定的視力顯著低於同年齡正常動物(非STZ)，此表示發展出DR疾病表型。接受化合物 (I-A)療法(STZ + 化合物 (I-A))之動物具有顯著高於媒劑處理組動物之空間頻率，如圖4所示。

雖然接受媒劑療法(STZ + 媒劑)之糖尿病動物持續進展成更重度型疾病，但接受化合物療法(STZ + 化合物)之糖尿病動物卻驚人地出現逆轉之表型，其在6週時之數值比4週時之數值顯著改善，如圖4所示。 ERG檢測

以µv (+)表示平均b波幅，鬚狀圖之端點為最低值至最高值。糖尿病誘發12週後，記錄ERG檢測之b波。動物在糖尿病發作後4週，在處理起點，依據OKT值，依具有類似之嚴重度隨機分組。糖尿病動物(STZ)經由餵食管接受式(I-A)化合物 (0.5 mg/kg PO OD，8週療法) (STZ + 化合物 (I-A))或媒劑(STZ + 媒劑)處理8週。

糖尿病媒劑處理組小鼠發展出糖尿病之後之b波幅比對照組小鼠下降。接受化合物(I-A)療法(STZ + 式(I-A)化合物)之動物具有顯著高於媒劑處理組動物之b波幅，如圖5所示。式(I-A)化合物在STZ 糖尿病小鼠中誘發保留b-波幅。4. 鏈佐黴素誘發 DR 大鼠模式 (STZ 大鼠模式 ) _ 化合物 (I-A)

137隻雄性6週齡雄性SD大鼠(200至250g)隨機分成糖尿病組或非糖尿病組。依實驗2之說明，誘發動物成為糖尿病並維持。同樣地，評估早期DR發生之病理事件。以隨光刺激「b-波幅(µv)」反應產生之視網膜電子訊號功能讀數代表內部視網膜功能。根據McCulloch等人，2015揭示之方法，在注射STZ後，測試視網膜功能ERG(視網膜電流圖) 2 個月，並依相同嚴重度，將動物隨機分配成子群。隨機分組後之動物接受處理2個月，然後結束。處理法係利用餵食管，一天一次(QD)施加5-50 mg/kg 式(I-A)化合物 (STZ + 化合物 (I-A))或媒劑(STZ + 媒劑)。糖尿病動物在2個月時之b波幅顯著低於同年齡之正常動物(非STZ)，其反映DR疾病表型之發展。接受化合物(I-A)療法(STZ + 化合物 (I-A))之動物之b波幅顯著高於媒劑處理組動物，如圖6A與圖6B所示。

本發明化合物驚人地逆轉疾病進程，如活體內實驗2、3與4之鏈佐黴素誘發DR模式疾病，在兩種不同動物物種中之特定模式所示，圖7。5. OCT 血管攝影健康的大鼠 (OCTA) 之視網膜微循環評估

使用10隻雄性6週齡雄性Wister大鼠(200至250g) ，採用 Giannakaki-Zimmermann等人於2016揭示之非侵入性光學同調斷層血管造影術(Heidelberg Spectralis OCTA, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)探討sGC活化劑療法對大鼠視網膜微循環之影響。所有過程均利用腹膜內注射50 mg/kg氯胺酮(ketamine)鹽酸鹽及10 mg/kg賽拉嗪(xylazine)達成麻醉，並使用局部0.5%托平卡胺(tropicamide)放大瞳孔。經靜脈內注射式(I-A)化合物，在處理前及處理後1小時期間每5分鐘利用OCTA檢測視網膜微循環一小時。輸出不同血管叢之正面(en face)影像。利用ImageJ軟體(National Institute of Health, USA)分析影像。以白畫素定量血管元素。觀察到視網膜灌流增加。在療法之後，觀察到視網膜灌流增加，在20-30分鐘後達到最高值，如圖8 A-F及圖9所示。6. 使用 OCT 評估糖尿病大鼠之視網膜微循環 (STZ 模式 )

由20隻雄性6週齡雄性SD大鼠(200至250g)隨機分配成糖尿病組或非糖尿病組。禁食一夜後，分配至糖尿病組之SD大鼠接受單次腹膜內注射鏈佐黴素(每公斤55 mg；Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)(於0.1M檸檬酸鹽緩衝液中稀釋，pH 4.5)。大鼠稱體重，並測定血糖(血糖計(Accu-check Advantage II Blood Glucose Monitor), Roche Diagnostics, USA)。僅當大鼠之血糖濃度超過250mg/dL時才視為糖尿病(Li等人，2002)。每週投與胰島素三次，以降低死亡率，並促進體重上升(2至4單位s.c. Humulin NPH, Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN, USA)。

誘發5 週後，採用腹膜內注射Rompun®及Ketavet®麻醉大鼠後，使用Alcain滴眼劑放大右眼瞳孔，並再使用Vigamox®滴眼劑處理。在左眼塗上Bepanthen®眼藥膏。經靜脈內注射式(I-A)化合物或大鼠血漿，並在一小時期間(處理前0 min，及處理後15、30及60分鐘)，採用Spectralis-OCT (Heidelberg Engineering, Heidelberg, Germany)，使用視神經頭分析模組檢測視乳頭周圍RNFL厚度。

注射15分鐘後，血漿處理組大鼠之整體RNFL指數開始顯著提高，可能係一般循環擴張所致。這種厚度的增加隨後在血漿處理組大鼠中即下降(圖10中之虛線)，而接受式(I-A)處理之大鼠則觀察到逐漸比基線增加之厚度(圖10中之實線)。此實驗結果支持健康大鼠的觀察結果，並顯示經IV施加式(I-A)後，可使健康及糖尿病STZ兩種大鼠增加視網膜血流。7. 於小鼠中評估視網膜血管堵塞及新血管形成之氧誘發視網膜病變 (OIR)

以Smith及同事們(Smith LE, 1999)在幾乎20年前發表在Nature Medicine之氧誘發視網膜病變(OIR)模式作為人類ROP之代替模式，因為其可精確再現兩個ROP階段。此外，由於糖尿病囓齒類不會進展成增生性DR，因此經常採用OIR模式來評估抗血管形成劑在視網膜中之效力。事實上，OIR模式最早用在驗證阻斷VEGF來降低視網膜疾病(包括DR)之能力(Eyetech-Study, 2002)。在OIR模式中，新生小鼠及其哺乳的母親從出生後即飼養在室內空氣下，直到產後第P7天。從P7至P12，小鼠曝露在75%氧氣下，造成中心區血管堵塞(第1期OIR)。小鼠在P12送回室內空氣，中心無血管視網膜轉呈缺血，引發形成病變性視網膜外新血管形成，其在約P18達最大值(第2期OIR)。在P8-P12之間，使用式(I-A)透過餵食管處理5天。試驗結束時，小鼠接受過量戊巴比妥鈉(pentobarbitone sodium)麻醉，並採集視網膜進行後續分析。

為了評估血管堵塞及新血管形成，依過去文獻說明製備全標本視網膜(Stahl A, 2010)。每個視網膜使用螢光素異硫氰酸酯偶聯加納籽(Griffonia (Bandeiraea) simplicifolia) BS-I凝集素 (1：100，Sigma)染色。採用附接Zeiss Axio X1 顯微鏡之數位顯微鏡相機(AxioCam MRc 6.1.0.0, Carl Zeiss, Germany)，取得放大100x之視網膜影像。在AxioObserver軟體(v5.3, Carl Zeiss)上，使用拼接工具(tiling tool)，完成整個視網膜建構。將會採用影像J，使用徒手描邊工具(freehand tool)來定量血管堵塞，及藉由假色處理(Pseudocoloring)血管凝集物，定量新血管形成。

使用式(I-A)處理，會降低視網膜新血管形成及視網膜缺血(血管堵塞)。

本發明化合物驚人地達成改善健康動物及糖尿病動物之視網膜灌流，如活體內實驗5與6所示，並防止視網膜血管堵塞及新血管形成，圖11。8. 鏈佐黴素 誘發 DR 後大鼠模式之水晶體變化評估 (STZ 大鼠模式 )

如1之設定，使用70隻雄性6週齡雄性SD大鼠(200至250g)進行試驗。

評估早期DR 中發生之病理事件。採用裂隙燈評估白內障之發展。處理法係利用餵食管，一天一次(QD)施加5 mg/kg之式(I-A)化合物 (STZ + 化合物 (I-A))或媒劑(STZ + 媒劑)。

使用托平卡胺(tropicamide)/苯腎上腺素混合物放大瞳孔後，評估混濁程度。使用接近2至4度同軸位置之狹縫光束，利用照光主導，產生紅反射。紅反射係指來自眼睛後面的光之紅橙色反射。白內障嚴重度分級指數(0-4)說明於圖12。

糖尿病動物在2個月大時，相較於同年齡正常動物(非STZ)，發展出輕度白內障，其反映DR疾病表型之發展。取得基線(8w)時及處理6週後之白內障指數。接受化合物(I-A)療法(STZ + 化合物 (I-A))之動物之白內障嚴重度等級顯著低於媒劑處理組動物，如圖13A所示。9. 鏈佐黴素誘發 DR 後大鼠模式之水晶體變化評估 (STZ 大鼠模式 )

如1之設定，使用100隻雄性6週齡雄性SD大鼠(200至250g)進行試驗。評估早期DR 中發生之病理事件。採用裂隙燈評估白內障之發展。處理法係採用餵食管，一天一次(QD)，施加5-30 mg/kg 式(I-A)化合物 (STZ + 化合物 (I-A))；或10 mg/kg 式(I-B)化合物 (STZ + 化合物 (I-B))或媒劑(STZ + 媒劑)。白內障嚴重度分級指數(0-4)說明於圖X。接受化合物 (I-A) (STZ + 化合物 (I-A))及(I-B) (STZ + 化合物 (I-B))療法之動物之白內障嚴重度等級顯著低於媒劑處理組動物，如圖13B所示。10. 鏈佐黴素誘發 DR 後大鼠模式之大鼠視網膜結構變化評估 (STZ 大鼠模式 )

如1之設定，使用100隻雄性6週齡雄性SD大鼠(200至250g)進行試驗。評估早期DR 中發生之病理事件。處理法係採用餵食管，一天一次(QD)，施加5-30 mg/kg 式(I-A)化合物 (STZ + 化合物 (I-A))、10 mg/kg 式(I-B)化合物 (STZ + 化合物 (I-B))或媒劑(STZ + 媒劑)。追蹤期結束時，兩隻眼睛均準備進行組織學檢測。眼睛切片係使用蘇木素與伊紅染色法染色。採用顯微鏡軟體(Microscope Software ZEN, Zeiss, Germany)，從離視神經1000 µm處量測視網膜總厚度及內叢層厚度。

相較於媒劑(STZ + 媒劑(圖14C))處理組大鼠，接受化合物 (I-A)療法(STZ + 化合物 (I-A)(圖14D)及式(I-B) (STZ + 化合物 (I-B))之動物之組織切片因IPL(雙黑箭頭)及RNFL(星號)較厚，而具有較低的視網膜神經節細胞/光感受器退化病癥，圖14 A – D。吾等接著採用以下第11點說明之大鼠視網膜缺血再灌流模式實驗追蹤此實驗，以評估對急性缺血病症後之保護神經作用。11. 視網膜缺血再灌流 (I/R) 後之大鼠視網膜結構變化評估 _ 醫療性及預防性設定

每個實驗組使用6隻雄性Wistar Unilever大鼠。誘發當天，採用腹膜內注射Rompun®及Ketavet®麻醉大鼠後，使用Alcain滴眼劑放大右眼瞳孔，並再使用Vigamox®滴眼劑處理。在左眼塗上Bepanthen®眼藥膏。在深度麻醉下，採用光學同調斷層血管造影儀(OCT)檢測視網膜與視神經，作為基線測定值。誘發前15分鐘，第2組接受經靜脈內(IV)快速注射化合物 (I-A) (i.v. 3 mg/kg，含於大鼠血漿)。然後，使用30 G針頭穿刺前房。透過管子，使用120 mm Hg壓力泵壓0.9% NaCl溶液至前房內。使用血壓袖帶調整壓力。升高眼內壓(IOP) 45 min。當眼球顏色隨著血管阻塞而變色時，表示該過程成功。45 min後，取出針頭，在右眼敷上眼藥膏，讓動物甦醒。

經口投與化合物(I-A)或其媒劑，一天一次(QD)。施加體積為5 mL/kg。處理法係在誘發日之前2天開始並在誘發後持續4天。此外，在誘發當天(第3天)，在誘發前15分鐘，由第2組接受化合物 (I-A)(含於大鼠血漿 IV處理法)。第7天，在深度麻醉下，採集眼睛供組織學分析，並保存在戴氏溶液(Davidson’s solution)中。眼睛切片使用蘇木素-伊紅染色法染色。採用顯微鏡軟體(Microscope Software ZEN, Zeiss, Germany)，從離視神經1000 µm處量測視網膜總厚度及內叢層厚度。媒劑處理組動物之IPL厚度減小，而化合物(I-A)處理組動物在預防性(圖15A)及醫療性(圖15B)設定下均保有厚度。僅IR處理之動物之視網膜顯示光感受器結構變化並在光感受器下空間累積均質結構(圖15C)。接受化合物(I-A)療法處理之動物，保有視網膜結構及完整的光感受器完整性，圖15 D。12. 重組可溶性鳥苷酸環化酶 (sGC) 之活體外刺激及活化

在使用及不使用硝普鈉(sodium nitroprusside)下及使用及不使用血紅素依賴性sGC 抑制劑1H -1,2,4-氧雜二唑并[4,3a]喹㗁啉-1-酮(ODQ)下，探討根據本發明化合物對重組可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之調控性，其係採用Hoenicka等人，1999說明之方法進行。添加Tween 20至樣本緩衝液(0.5%終濃度)中，製得無血紅素鳥苷酸環化酶。

如WO 2012/139888之說明，sGC活化劑與2-(N,N -二乙基胺基)二氮烯(diazenolate) 2-氧化物(DEA/NO)(一種NO供體)之組合沒有顯示協同效應，亦即經由血紅素依賴性機轉產生作用之sGC調控劑並沒有如同所預期的加強DEA/NO之效應。此外，根據本發明sGC活化劑之效應並未被1H -1,2,4-氧雜二唑并[4,3a]喹㗁啉-1-酮(ODQ)(一種可溶性鳥苷酸環化酶之血紅素依賴性抑制劑)阻斷，但事實上卻提高。

因此本試驗適合區分血紅素依賴性sGC刺激劑及非血紅素依賴性sGC活化劑。

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無

雖然本發明利用圖示及下文詳細舉例說明，但此等說明及例示係供舉例或說明，並無限制性；本發明不受限於所揭示實施例。習此相關技藝者在操作本發明時，可從研究圖示、揭示內容、及附錄之申請專利範圍中了解該等所揭示實施例之其他變化。任何參考文獻不應構成限制範圍。

圖 1 大鼠視力模式之視力，其係由視動軌跡追蹤檢測，以周數/度視角量測。

圖 2A 式(I-B)化合物減輕糖尿病所誘發視網膜功能障礙及糖尿病性視網膜病變進展，其係以STZ大鼠之b波幅量測。

圖 2B 式(I-B)化合物療法恢復視網膜功能。

圖 3 式(I-A)化合物減輕糖尿病所誘發視網膜功能障礙及糖尿病性視網膜病變進展，其係以空間頻率(c/d)量測。

圖 4 式(I-A)化合物恢復視網膜功能，其係以空間頻率(c/d)量測。

圖 5 式(I-A)化合物減輕糖尿病所誘發視網膜功能障礙及糖尿病性視網膜病變進展，其係以平均b波幅µv量測。

圖 6A 式(I-A)化合物減輕糖尿病所誘發視網膜功能障礙及糖尿病性視網膜病變進展，其係以STZ大鼠之b波幅量測。

圖 6B 式(I-A)化合物療法恢復視網膜功能。

圖 7 綜合圖解說明式(I-A)與(I-B)在大鼠與小鼠STZ模式中之作用一致。

圖 8A 及8B ：處理前及處理後之深部血管叢之OCTA正面影像(en face image)。圖 8C 及 8D ：影像A與B之二元影像。圖 8E 及 8F ：黑/白畫素定量法。採用式(I-A)化合物療法後，觀察到深部視網膜血管擴張。

圖 9 係圖 8 所說明視網膜微循環變化之定量圖解。

圖 10 STZ大鼠在式(I-A)療法之後視網膜循環變化。

圖 11 接受式(I-A)療法之小鼠氧誘發視網膜病變模式之視網膜血管變化(血管堵塞及新血管形成)。

圖 12 白內障評分系統。

圖 13 STZ模式中，使用式(I-A)及(I-B)處理後之白內障發展。

圖 14 大鼠STZ模式中，使用式(I-A)及(I-B)處理後之大鼠視網膜變化。

圖 15 大鼠IR模式中，使用式(I-A)處理後之大鼠視網膜變化。

無

Claims

一種式(I) sGC活化劑，其用於口服治療及/或預防眼睛疾病
(I)，其中 R^1A 及R^1B 彼此分別獨立代表氫、甲基或彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成如下式環烷基
R² 代表氫、甲基、乙基、乙烯基、羥基、甲氧基、三氘甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或環丙基氧基， R³ 代表氫、甲基、乙基、異丙基、環丙基、或如下式基團
其中 L 代表一個鍵或代表-CH₂ -， R^4A 及R^4B 彼此分別獨立代表甲基、三氟甲基或乙基，或 R^4A 及R^4B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成環丙基或環丁基環，其可經氟取代至多2次， R⁵ 代表氫、氟、甲基或甲氧基， R⁶ 代表氫、氟、氯、溴、氰基、甲基、三氟甲基、乙基、異丙基、環丙基、環丁基、甲氧基或三氟甲氧基， R⁷ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R⁸ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基， R^9A 代表甲基或乙基， R^9B 代表三氟甲基，或 R^9A 及R^9B 彼此附接並與其等所附接之碳原子共同形成視需要經二氟取代之如下式環戊基環
, R¹⁰ 代表氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲氧基、乙醯基、2-氰基乙烯基、(C₁ -C₄ )-烷基、(C₂ -C₄ )-烯基、環丙基或環丁基，其中 (C₁ -C₄ )-烷基及(C₂ -C₄ )-烯基可經氟取代至多3次，及環丙基與環丁基可經氟取代至多2次，及 R¹¹ 代表氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基或三氟甲氧基，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
如請求項1所使用之sGC活化劑，其中該sGC活化劑為對應於下式(I-A)之(+)-3-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)-3-環丙基丙酸
(I-A)，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
如請求項1所使用之sGC活化劑，其中該sGC活化劑係對應於下式(I-B)之(+)-1-(4-氯-3-{[(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙烷羧酸
(I-B)，及其鹽、溶劑合物、及鹽之溶劑合物。
如請求項1至3中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係與神經血管單元傷害、水晶體混濁(白內障)或視網膜神經節細胞/光感受器神經退化相關。
如請求項1至3中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係選自由下列所組成之列表中：非增生性糖尿病性視網膜病變、糖尿病性黃斑部水腫、視網膜中央靜脈阻塞、視網膜分支靜脈阻塞、視網膜動脈阻塞、早產兒視網膜病變、眼部缺血性症候群、放射線視網膜病變、前部缺血性視神經炎、抗-VEGF療法促成之缺血、眼部神經病變及脈絡膜缺血性疾病。
如請求項1至5中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係選自由下列所組成之列表中：非增生性糖尿病性視網膜病變、視神經病變及白內障。
如請求項1至6中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病為非增生性糖尿病性視網膜病變。
如請求項1至4中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係選自由下列所組成之列表中之視神經病變：青光眼性視神經病變、缺血性視神經病變、創傷性視神經病變、非動脈炎性前部缺血性視神經病變、視神經病變、雷伯氏遺傳性視神經病變(Leber’s hereditary optic neuropathy)、與甲醇相關之視神經病變及老年性黃斑部退化。
如請求項8所使用之sGC活化劑，其中該視神經病變為青光眼視神經病變。
如請求項8所使用之sGC活化劑，其中該青光眼性視神經病變係由急性閉角型青光眼引起，
如請求項1至4中任一項所使用之sGC活化劑，其中該眼睛疾病係與白內障形成相關。
一種用於如請求項1至11中任一項之組合，其包含至少一種如請求項1至3中任一項之sGC活化劑及至少一種選自由下列所組成之群組中之化合物：磷酸二酯酶1、2與/或5之抑制劑、鈣、維生素D及維生素D之代謝物、雙膦酸酯，係選自：羥基乙二膦酸(etidronate)、氯膦酸(clodronate)、替魯膦酸(tiludronate)、特立帕肽(teriparatide)、裴米卓耐特(pamidronate)、壬二酮酸(neridronate)、奥帕膦酸(olpadronate)、阿侖磷酸(alendronate)、伊班膦酸(ibandronate)、利塞膦酸(risedronate)、及唑來膦酸(zoledronate)、雷奈酸鍶(strontium ranelate)、適合骨質疏鬆症激素置換療法之活性成份，係選自雌激素及雌激素與孕酮之組合、選擇性雌激素受體調控劑(SERM)、副甲狀腺素及副甲狀腺素類似物、核因子κ-B配體之受體活化劑(RANKL)之調控劑、硬化蛋白(sclerostin)抑制劑、及TGF-β抑制劑。
一種用於如請求項1至11中任一項之醫藥組成物，其包含至少一種如請求項1至3中任一項之sGC活化劑，及一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑。
一種用於如請求項1至11中任一項之醫藥組成物，其包含如請求項12之組合，及一或多種惰性無毒之醫藥上合適之賦形劑。
一種治療及/或預防人類及動物之選自非增生性糖尿病性視網膜病變、視神經病變及白內障所組成列表中之眼睛疾病之方法，其係投與有效量之至少一種如請求項1至3中任一項之sGC活化劑或如請求項13或14中任一項所定義之醫藥組成物。