TW201249782A - Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxylic acids and the use thereof - Google Patents

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Description

201249782 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明申請案係關於新穎經取代之苯甲基環烷 基叛|文竹生物類、其製備方法、其用於治療及/或預防 疾病之用途、及其用於生產藥劑供治療及/或預防疾病 之用途’尤其疋用於> 口療及/或預防心血管障礙。 【先前技術】 在哺乳動物細胞中最重要的細胞穿透系統之一是 環狀單私酸鳥苷(cGMP)。與—氧化氮一起，其係從内 皮細胞釋出並傳送激素及機械訊號，其形成Nq/cgmp 系統。鳥苷酸環化酶催化從三磷酸鳥苷（GTp)生物合成 CGMP。此家族揭示至今的代表可以根據結構特性及根 據配體種類而分成兩個族群：可經由利鈉肽刺激之粒狀 烏苷酸環化酶，及可經由N〇刺激之可溶性鳥苷酸環化 酶。町溶性鳥苷酸環化酶包含兩種亞單元且每個雜二聚 醴姅常可能含有一個血紅素，其為調節部位之一部份。 後者是活化機制之的關鍵。NO可以結合至血紅素之鐵 雇孑據此明顯增加酶的活性。相反地，無血紅素之製 襟，無法經由NO刺激。一氧化碳(C〇)可以連接至血紅 素之中間鐵原子，但是經由CO之刺激遠低於N〇。 展由生產cGMP且由此產生的調節磷酸二酯酶、離 孑通道及蛋白激酶，鳥苷酸環化酶在多種生理歷程中扮 演關鍵的部份，特別是在平滑肌細胞之鬆弛及增生、血 小板聚集與附著及神經元訊號傳輸、及經由上述歷程之 201249782 減損所造成的疾病。在病理生理條件下，NO/cGMP系 統可被抑制’其可導致例如高血壓、血小板活化、增加 細胞增生、内皮細胞功能障礙、動脈粥樣硬化、心絞痛、 心臟衰竭、血栓、中風及心肌梗塞。 與NO無關且針對在生物體内影響cGMP傳訊通道 之治療此種疾病之一種可能方法是可行的方式，因為可 預期有南效率及少的副作用。 化合物例如有機硝酸鹽類，其效應是基於N〇，迄 今專門用於可溶性鳥苷酸環化酶之醫療刺激。經由連接 至血紅素的中間鐵離子，生物轉化及活化可溶性鳥苷酸 環化酶而產生NO。除了副作用之外，此治療模式之嚴 重缺點之一是耐受的發展[〇.V. Evgen〇v et al，施加以 穴ev. Drwg 5 (2006), 755]。 近年來已鑑定出直接刺激可溶性鳥苷酸環化酶的 物負’亦即無先前NO之釋放。該叫丨β坐衍生物yc_ 1是 經揭示的第一種NO無關但與血紅素相關的sGC刺激劑 [Evgenov et al.，而ί/.]。根據YC-1，經發現比YCM更有 用且顯現與磷酸二酯酶(PDE)的抑制無關之其他物質。 此導致證實吡唑並吡啶衍生物BAY41-2272、BAY 41-8543及BAY 63-2521。結合最近公告的不同結構物 質CMF-1571及A-350619’這些化合物形成新型的sGC 刺激劑[Evgenovetal.，汤zW·]。此物質的共同特徵是N〇 無關且選擇性活化含血紅素的sGC。此外，sGC刺激劑 結合NO,基於亞硝醯基-血紅素複合物之安定作用，對 4 201249782 於sGC活化具有協同增效的效應。sGC刺激劑在sGC 的確實結合位置尚有爭論。若血紅素基團從可溶性烏苷 酸環化酶移除，該酶仍然具有可偵測的催化基底活性， 亦即仍然形成cGMP。無血紅素的酶之殘餘催化基底活 性無法經由任何上述刺激劑刺激[Evgen〇v et al，沁W ]。 此外，經證實NO-及血紅素無關的sGC活化劑， BAY 58-2667是此類之原型。這些物質的共同特徵是結 & NO其對每活化只具有加成效應’且經氧化無血紅素 的S#之活化作用明顯高於含血紅素的酶[EVgen〇v et ai， ibid., J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P· Stasch et al.，J. d 对.116 (2006), 2552]。光譜 研九顯示BAY 58-2667取代經氧化的血紅素基團，其因 為弱化鐵-組織胺鍵，只微弱地連接至sGC。也經證實 特徵sGC金紅素鍵結體Tyr-x-Ser-x-Arg是血紅素基團 負電荷丙酸之相互作用及ΒΑΥ58_2667之作用所絕對 必要。在此背景下，假設BAγ58·2667 在sGC之鍵結 位置是相同於血紅素基團之鍵結位置[j p Stasch et d， 乂 C/z>2· 116 (2006), 2552]。 在本發明中揭示的化合物現在同樣可以活化無血 红素形式之可溶性鳥純環化酶。此也經由這些新顆的 活化劑首先與NO在含血紅素的酶沒有協同增效作用且 其次其作用無法經由可溶性鳥苦酸環化酶之血红素相 關性抑制齊i惡二唾並[4,3_外㈣琳小嗣(〇dq) 阻止’反喊至經㈣抑制劑促進之事實㈣實[參見 201249782 O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch et al” /. CVzTz. /«veW. 116 (2006)，2552]。 因此本發明之目的是提供新穎的化合物其在上述 在哺乳動物中作為可溶性鳥苷酸環化酶之活化劑且據 此可特別用於治療及預防心血管疾病。 WO 00/64888-A1、EP 1 216 980-A1、EP 1 285 908-A1、EP 1 348 698-A1、EP 1 375 472-A1、EP 1 452 521-A1及US 2005/0234066-A1揭示多種芳基烷羧酸衍 生物作為PPAR激動劑用於治療糖尿病、血脂異常、動 脈硬化、肥胖及其他障礙。另外，經取代之芳基烷羧酸 是揭示在 EP 1 312 601-A1 及 EP 1 431 267-A1 作為 PGE2 受體拮抗劑用於治療例如泌参系統紊亂、疼痛狀態、阿 茲海默氏症及癌症。wo 2009/067493-A2係請求3,5-二取代之苯基醋酸衍生物作為活性化合物用於治療阿 茲海默氏症。WO 2009Λ27338-Α1及WO 2010/102717-A1揭示嗣基雜環經取代之緩酸衍生物其 作為可溶性鳥苷酸環化酶之活化劑。 【發明内容】 本發明提供通式(I)之化合物
6 201249782 其中 r1a及r1b是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式之環烷基
F R2 代表氫、甲基、乙基、乙烯基、羥基、甲氧基、 三氖甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或環丙氧基， R3 代表氫、甲基、乙基、異丙基或環丙基， R4 代表氫、氟、氣、溴、氰基、曱基、三氟曱基、 乙基、異丙基、環丙基、環丁基、曱氧基或三氟 甲氧基， R5 代表氫、氟、氣、曱基、三氟曱基或三氟曱氧基， R6 代表氫、氟、氣、曱基、三氟甲基或三氟甲氧基， R7A代表曱基或乙基， R7B代表三氟甲基， 或 R7A及R7B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 隨意經二氟取代之下式的環戊基環
R8 代表氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲氧基、乙 201249782 醯基、2-氰基乙稀基、（C丨-C4)-炫基、（c2_c4)_稀基、 環丙基或環丁基，其中 (C!-C4)-烷基及(C2-C4)-烯基可經氟至多取代三次’ 且 環丙基及環丁基可經氟至多取代兩次’ 且 R9代表氫、氟、氣、曱基、三氟甲基、乙基、甲氧 基或三氟甲氧基， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 根據本發明之化合物是式(I)化合物及其鹽類、溶劑 化物、及鹽類之溶劑化物，式(I)化合物包括下式提到的 化合物及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物’以及 在下面作為具體實施例所提到的式(I)化合物及其鹽 類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物，其中包括在式(I) 及下面提到的化合物不已經是其鹽類、溶劑化物、及鹽 類之溶劑化物。 在本發明中的較佳鹽類是根據本發明化合物之生 理上可接受的鹽類。也包括本身不合適供藥劑使用但是 可以例如用於根據本發明化合物之分離、純化或儲存。 根據本發明化合物之生理上可接受的鹽類包括特 別疋傳統鹼之鹽類，例如且較宜是驗金屬鹽(例如鈉及 鉀鹽）、驗土金屬鹽(例如鈣及鎂鹽）及衍生自氨或含有1 至16個c原子的有機胺例如且較宜是乙胺、二乙胺、 三乙胺、况尽二異丙基乙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、二 8 201249782 ^醇胺、二甲胺基乙醇、二乙胺基乙醇、普魯卡因、二 %己胺、二苯甲胺、曱基六氫吡啶、π甲基嗎福啩、 精胺醆、賴胺酸及1，2-乙二胺之銨鹽。 _在本發明中的溶劑化物係指根據本發明之化合物 I由與溶劑分子配位而形成在固體或液體狀態之彼等 形式。水合物是特定形式之溶劑化物，其中是與水發生 配位。水合物是本發明中的較佳溶劑化物。 取決於其結構，根據本發明之化合物可以存在不 的立體異構物形式，也狀在組態異構物或如果適當時 ，可=是構形異構物(對掌異構物及/或非對掌異構物， =旋轉對映異構物)之形式。本發明因此包括對掌里 相ΐί非對掌異構物及其各混合物。立體異構性一致的 里播私可以在已知的方法中從對掌異構物及/或非對掌 對裳·^此混合物分離；較宜使用層析法，特別是在非 對羊ί對掌性相上的HPLC層析法。 式時了，據本發明之化合物可以出現互變異構物的形 本發Γ明^括全部該互變異構物形式。 位素相似月也包括根據本發明化合物之全部合適的同 指化合。根據本發明化合物之同位素相似物在此係 交換成6二中在根據本發明化合物内的至少一個原子 是有不同常或主要出現的具有相同原子數但 明化合物\ I的另一種原子。可以摻混至根據本發 氯、淳刀同位素貫例是氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、 〜’例如 2li (氘)、3Η (氚)、13c、14〇 15Ν、170、 201249782 18〇、32P、33P、33S ' 34S、35S、36S、18F、36α、82Br、 123I、124I、129I及1311。根據本發明化合物之特定同位素 相似物，尤其是彼等其中摻混的一或多個放射性同位 素，可以有利於例如體内的活性機制或活性化合物分布 之檢查；由於相對容易製備及偵測，尤其是用3h或14c 同位素標示之化合物合適於此目的。此外，摻混同位素 例如氛，由於化合物有較大的代謝安定性，可以導致特 定的醫療效益，例如延長在體内的半衰期或減低所需的 活性劑量；根據本發明化合物之此種改良，在部份情形 中可以另外構成本發明之較佳具體實施例。根據本發明 化合物之同位素相似物可以經由熟習該項技術者已知 的方法製備，例如經由下面揭示的方法及在工作實例中 揭示的方法，經由使用其中特定的試劑及/或起始物質 之對應的同位素相似物。 本發明還包括根據本發明化合物之前驅藥。「前驅 藥」一詞在此係指化合物本身可以是有生物活性或無活 性，但是其在體内的停留期間，可以轉化(例如代謝或 水解)成根據本發明之化合物。 本發明包括特別是根據本發明式(I)之羧酸的可水 解的酯衍生物。這些係指酯類其在生理介質中，在下面 揭示的生物測試條件下且特別是在活體内經由酶或化 學途徑，由於化合物大多數是有生物活性，可以水解成 自由的羧酸。（CrC4)-炫基酯類，其中該院基可以是直 鏈或支鏈，是較佳的此種酯類，特別較宜是曱酯、乙酯 10 201249782 或第三丁酯。 在本發明中，除非另外說明，取代基具有下面的意 義： 在本發明中的(Crc4)-烷基代表含有1至4個碳原 子之直鏈或支鏈烷基。下面是玎以舉例且較佳者：甲 基、乙基、正丙基、異丙基、玉丁基、異丁基、第二丁 基及第三丁基。 在本發明中的(cvC4)_烯基及(cvc3)-烯基代表分 別含有雙鍵及2至4與2或3個礙原子之直鏈或支鏈稀 基。較宜是含有2或3個碳原子之直鏈或支鏈烯基。下 面是可以舉例且較佳者：乙烯基、烯丙基、正丙-1-烯-1-基異丙細基、正丁·ΐ_稀_i-基、正丁-2-稀-1·基、正丁 -3-烯-1-基、2_甲基丙_^烯小基及2-曱基丙-2-烯-1-基。 在本發明中，出現一次以上的全部基團是彼此獨立 地定義。如果在根據本發明化合物中的基團是經取代， 該基團可以是經單取代或多取代’除非另外說明。較宜 經由一、二或三個相同或不同的基團取代。特別較宜經 由一或一個相同或不同的基團取代。 在本發明中，較佳的式⑴化合物是其中
RlA及RlB是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式之環烷基 201249782 R2 代表氫、曱基、乙基、羥基、曱氧基、三氘曱氧 基、乙氧基或環丙氧基， R3 代表氫、曱基或乙基， R4 代表氫、氟、氯、曱基或環丙基， R5 代表氫、氟、氯或曱基， R6 代表氫、氟、氯或曱基， R7A代表曱基， R7B代表三氟曱基’ 或 R7A& R7B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 隨意經二氟取代之下式的環戊基環
R8 代表氟、氯、乙醯基、2-氰基乙烯基、（CrC4)-烷 基，（c2-c3)-烯基、環丙基或環丁基，其中（crc4)-烷基及(c2-c3)-烯基可經氟至多取代三次， 且 R9 代表氫、氟、氯、曱基、三氟曱基或曱氧基， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明之一個特定的具體實施例是包括式(I)化合 物其中 R1A及R1B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式隨意經二氟取代之環丙基環 12 201249782
R2 代表氫、甲基或乙基， 且 R3 代表氫， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明之另一個特定的具體實施例是包括式⑴化 合物其中 R1A及尺13是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式之環丙基或環丁基環
R2 代表羥基、曱氧基、三氘甲氧基或乙氧基， 且 R3 代表氫， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明之另一個特定的具體實施例是包括式⑴化 合物其中 R4 代表氫、氟或氯， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明之另一個特定的具體實施例是包括式(I)化 合物其中 R5 代表氫或氟， 13 201249782 且 R6代表氫， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明之另一個特定的具體實施例是包括式⑴化 合物其中 R7A代表曱基 且 R7B代表三敦甲基’ 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明之另一個特定的具體實施例是包括式⑴化 合物其中 r7A& R7B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起 形成下式經二氟取代之環戊基環
及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明之另一個特定的具體實施例是包括式(I)化 合物其中 R8 代表氣、（CrC4)-烷基、（C2-C3)-烯基或環丙基，其 中（crc4)-烷基及(c2-c3)-烯基可經氟取代至多三 次， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明之另一個特定的具體實施例是包括式⑴化 14 201249782 合物其中 R9 代表氫、氟、氯或甲氧基， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明特別較宜是式(I)化合物其中 R1 a及R1B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式之環丙基環
或
R2 代表氫或乙基， R3 代表氫， R4 代表氫、氟或氯， R5 代表氫或氟， R6 代表氫， R7A代表甲基， R7B代表三氟曱基， 或 R7A及R7B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式經二氟取代之環戊基環
R8 代表氯、曱基、三氟曱基、乙基、1,1-二氟乙基、 15 201249782 2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、1，1,1-三氟-2-曱基丙-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或環丙基， R9 代表氫、氟、氯或曱氧基， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 本發明也特別較宜是式(I)化合物其中 R1A及R1B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式之環丙基或環丁基環
R2 代表羥基、甲氧基、三氘曱氧基、乙氧基或環丙 氧基， R3 代表氫， R4 代表氫、氟或氯， R5 代表氫或敗， R6 代表氫， R7A代表曱基， R7B代表三氣曱基’ 或 R7A及R7B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起下式 經二氟取代之環戊基環 16 201249782
R8 代表氯、甲基、三氟曱基、乙基、U-二氟乙基、 2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、1，1，1-三氟-2-曱基丙-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或環丙基， 且 R9 代表氫、氟、氯或甲氧基， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 在本發明中特別重要的是式(Ι-A)化合物
其中在苯基乙醯胺基中標示*的碳原子具有所示的孓組 態 且 R1A、R1B、r2、r3、r4、r5、r6、r7A、r7B、r8 及 r9 各具有上述的意義， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 在基團的各組合或較佳組合中特定指出的基團定 義是依需要取代，不論指出的基團之特定組合也經由其 17 201249782 他組合的基團所定義。上述二或多個較佳範圍之組合是 非常特別較宜。 本發明還提供根據本發明的式⑴化合物之製備方 法，其特徵是式(II)之羧酸 R9 H0、^0
、R8 (Η)， 其中R7A、R7B、R8及R9具有上述的意義， 是在惰性溶劑中藉助縮合劑或在鹼存在下經由對應的 羰醯氣之中間物與式(III)之胺偶合
R (III), 其中R1A、R1B、R2、R3、R4、R5及R6具有上述的意義 且 T1 代表(crc4)-烷基或苯曱基， 得到式(IV)之羧醯胺 ^3
R。 (IV)
IS 201249782 其中 r1a、r1b、r2、r\r4、r5、r6、r7a、r7Br8、 R9及τ】具有上述的意義， 然後經由祕或酸性溶劑分解細旨基τι移除，或在τΐ 代表苯甲基之情形下’也經由氫解而得到式⑴之幾酸， 且式(I)化合物隨意地經由熟習該項技術者已知的方法 分離成其對掌異構物及/麵對掌異構物及/或與合適的 (1)>谷劑及/或(11)鹼反應而得到其溶劑化物、鹽及/或鹽類 之溶劑化物。 方法步驟(II) + (III) (IV)[醯胺偶合]之惰性溶劑 是例如醚類例如乙醚、第三丁基曱基醚、四氫呋喃、i，4_ 一喝院、乙二醇二曱醚或二乙二醇二曱醚、烴類例如 苯、甲苯、二甲笨、己烷、環己烷或礦物油餾份、鹵化 烴類例如二氯甲烷、三氣甲烷、四氯化碳、丨，2_二氯乙 烷、三氯乙烯或氯笨、或其他溶劑例如丙酮、乙腈、醋 酸乙酯、吡啶、二曱亞砜(；DMSO)、二甲基曱醯胺 (DMF)、二甲基丙烯脲(DMPU)或尽甲基吡咯啶酮 (NMP)。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜使用二氯 甲烷、四氫呋喃、二曱基曱醯胺或這些溶劑之混合物。 這些偶合反應之合適縮合劑是例如碳化二亞胺例 如 N，N’·二乙基-、N，N’-二丙基-、N，N，-二吳丙 1-、N，N，-二環己基碳化二亞胺(DCC)或iV-(3-二曱基胺基異丙 基)-Λ/7-乙基破化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、光氣衍生物例如 羰基二咪唑(CDI)或氯曱酸異丁酯、1，2-畤唑化合 物例如2-乙基-5-苯基-1,2-4唑3-硫酸鹽或2-第三丁基 19 201249782 -5-曱基異呤唑過氯酸鹽、醯基胺基化合物例如2-乙氧 基-1-乙氧基幾基-1，2-二氫二氫喧嚇_、a-氣婦胺類例如 1-氣-2-曱基-1-二曱胺基_ι_丙烯、磷化合物例如丙基磷 酸酐、氰基膦酸二乙酯、雙(2-酮基-3-啐唑啶基)磷醯 氣、苯並三唑-1-氧基-參(二曱基胺基)鱗六氟磷酸鹽或 苯並三唑-1-氧基-參卜比咯啶基)鱗六氟磷酸鹽 (PyBOP)、或氫化脲化合物例如〇_(苯並三嗤小 基四曱基氫化脲四氟硼酸鹽(TBTU)、苯 並三唑-1-基)-7V,7V,A^A^四曱基氫化脲六氟磷酸鹽 (HBTU)、2-(2-酮基-1-(2//)-口比咬基)-ΐ，ι，3,3-四甲基氫化 脲四氟硼酸鹽(TPTU)、0-(7-氮雜苯並三唑-1-基)-iV,AWW-四曱基氫化脲六氟磷酸鹽(HATU)或 0-(1//-6-氣苯並三哇-1-基）-l，i，3,3-四甲基氫化脲四氟 硼酸鹽(TCTU)，如果適當時結合其他助劑例如卜羥基 苯並三唑(HOBt)或羥基琥珀醯亞胺(h〇Su)，及驗類 驗金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，或有機驗類例如三 乙胺、#-曱基嗎福淋、Μ曱基六氫。比σ定、况#_二異丙基 乙胺、°比咬或4-况#-二曱基胺基。比咬。較宜使用0_(7_ 氮雜苯並三唑-1-基)-AWAT,AT-四曱基氫化脲六氟磷酸 鹽(HATU)結合π比咬或W-二異丙基乙胺、或#·(3_二曱 基胺基異丙基)-#'-乙基礙化二亞胺鹽酸鹽(EDC)結合^ 經基苯並三0坐(HOBt)及三乙胺、或1_氣·2_曱基_ι_二曱 基胺基-1-丙烯結合吡啶。 反應(II) + (III) -> (IV)通常在溫度範圍從〇〇c至 201249782 +60°C進行，較宜從+ 10°c至+40oC。 當使用對應至化合物(II)之羰醯氯時，與胺成份(ΙΠ) 之偶合是在慣用的有機輔助性鹼例如三乙胺、ΛΓ-曱基嗎 福啉、Μ曱基六氫吡啶、况界二異丙基乙胺、吡啶、4_#,界 二甲基胺基》比啶、1，8_二氮雜二環[5 4 〇]十一碳_7烯 (DBU)或丨，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)存在下進 行。較宜使用三乙胺或二異丙基乙基胺。 胺(III)與羰醯氯之反應通常是在溫度範圍從
-20°C 至+60 C進行’較宜在範圍從至+3〇〇c。 ，對彼等來說，羰醯氯之製備是在慣用的方式下經由 將叛S文(II)用亞硫醯氣或草酿氣處理而進行。 在方法步驟(IV) 4 (I)中移除酯基T1是經由慣用的 方法在惰性溶劑中將酯用酸或鹼處理而進行，其中在後 者最初形成的鹽是經由用酸處理而轉化成自由態羧 酸。在第三丁酯之情形中，酯解離較宜使用酸進行。苯
甲酯較宜在合適的觸媒例如在活性碳上的鈀存在下，經 由氫解（氫化)進行。 I 這些反應之合適惰性溶劑是水或慣用於酯解離之 有機溶劑。這些較宜包括醇類例如曱醇、乙醇、正丙醇、 異丙醇、正丁醇或第二了醇，或_請如乙謎、四氮咬 喃、二伙或乙二醇n或其他溶劑例如丙_、二 氯甲U基甲_或二甲亞硬。也可能使用上述溶 劑之混合物。在鹼性酯水解之情形中，較宜使用水與二 4烧n夫喃、甲醇及/或乙醇之混合物。在與三氣 201249782 醋酸反應之情形中，較宜使用二氯曱烷且在與氫氯酸反 應之情形中，較宜使用四氫呋喃、乙醚、二σ号烷或水。 合適的驗是慣用的無機驗。這些包括特別是驗金屬 或驗土金屬氫氧化物例如氫氧化裡、氫氧化納、氫氧化 鉀或氫氧化鋇，或驗金屬或驗土金屬碳酸鹽例如碳酸 鈉、碳酸鉀或碳酸鈣。較宜是氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫 氧化鉀。 酯解離的合適酸通常是硫酸、氯化氫/氫氣酸、溴 化氫/氫溴酸、磷酸、醋酸、三氟醋酸、曱苯磺酸、曱 磺酸或三氟曱基磺酸或其混合物，如果適當時添加水。 在第三丁酯之情形下較宜是氣化氫或三氟醋酸且在曱 酯之情形下較宜是氫氯酸。 酯解離通常是在溫度範圍從-20°C至+ 100°C進 行，較宜從〇°C至+60°C。 製備式（II)之中間物可以例如經由 [A] 首先將式(V)之羧酸酯 T?_ΓΛ Ο
其中R7A& R7B具有上述之意義， 且 T2 代表(CVC4)-烷基或苯曱基， 在惰性溶劑中藉助鹼而去質子化且隨後在合適的鈀觸 媒存在下用式(VI)之苯基溴芳基化 22 201249782
、R8 (VI) 其中R8及R9具有上述之意義， 得到式(VII)化合物
'R° (VII)， 其中R7A、R7B、R8、R9及T2具有上述之意義 或 [B] 將式（VIII)之醋酸苯酯
(VIII)， 其中R8及R9具有上述之意義， 且 T2 代表(crc4)-烷基或苯曱基， 在惰性溶劑中在鹼存在下用式(IX)化合物烷基化
〇7Α V (IX) 其中R7A& 1178具有上述之意義 且 X1 代表合適的釋離基例如溴或碘， 得到式(VII)化合物 23 (VII) (VII) 201249782
〜 ‘ a 思我， 且在各情形中經由鹼性或酸性水解移除酯基72，或在 T代表苯甲基之情形中，也經由氫解，得到羧酸(π)。 在方法步驟(ν) + (VI) 4 (vn)中的芳基化反應較 宜在曱苯或曱笨/四氫呋喃混合物中在溫度範圍從 +20°C至+ 100°C進行。在此，用於去質子化酯（ν)的鹼 較宜是（三曱矽烧基）氨化鋰。合適的鈀觸媒是例如醋酸 鈀(II)或參(二亞苯曱基丙酮）二鈀，在各情形中結合富含 電子、位阻要求的膦配體例如2-二環己基膦基诹 二曱基胺基)聯苯或2-二-第三丁基膦基-2'-(AUV-二甲基 胺基)聯苯[參見例如 W.A. Moradi，S.L. Buchwald，乂 Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)] ° 烷基化反應(VIII) + (IX) -> (VII)之惰性溶劑是例 如醚類例如乙醚、甲基第三丁基醚、二噚烷、四氫咬喃、 乙二醇二甲醚或二乙二醇二曱醚，烴類例如苯、曱苯、 二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份，或二極性非質子 溶劑例如二曱基曱醯胺(DMF)、二曱亞砜 (DMSO)、二曱基丙烯脲(DMPU)或曱基吡洛咬 酮(NMP)。也可能使用上述溶劑之混合物。較宜使用四 氫呋喃、二曱基曱醯胺或其混合物。 方法步驟(VIII) + (IX) 4 (VII)之合適鹼類是慣用 24 .201249782 的強無機或有機鹼類。這些包括特別是鹼金屬醇鹽類例 如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或第三丁醇鈉或第 二丁醇鉀、驗金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀、或氨化 物例如雙(三甲矽烷基)氨化鋰、雙(三曱矽烷基)氨化鈉 或雙(三曱矽烧基)氨化卸或二異丙基氨化裡。較宜使用 第三丁醇鉀、氫化鈉或二異丙基氨化鐘。 反應(VIII) + (IX) 4 (VII)通常是在溫度範圍從 -80°C 至+40°C 進行，較宜從-20°C 至+20oC。 在方法步驟(VII) — (II)中移除酯基τ2是類似於上 述用於酯基T1之方法進行。 或者是，製備式(II-A)之中間物
其中R8及R9具有上述之意義， 也可以先轉化式(V〗11)之醋酸苯酯
其中R8、R9及T2具有上述之意義， 經由驗引發加成至2-環戊烯-1-酮成為式(X)化合物 25 201249782
(x)， 其中R8、R9及T2具有上述之意義， 然後在三氟化硼催化下用1，1，·[(三氟名4_硫烷基）亞胺基] 雙(2-曱氧基乙烷）氟化此化合物而得到式(νπ-Α)化合物
(VII-A) ’ 其中R8、R9及Τ2具有上述之意義， 且隨後再度移除酯基Τ2而得到羧酸(ΙΙ-Α)。 在方法步驟(VIII) — (X)中，酯(VIII)之去質子化較 宜使用氨化物鹼例如二異丙基氨化鋰或雙(三甲矽烷基) 氨化鋰。在轉化(X)->(VII-A)中的去氧氟化，代替上述 的1，1’-[(三氟-λ4-硫烷基）亞胺基]雙(2-甲氧基乙烷） (”Des酮基fluor")，如果適當時也可能使用其他已知的 氟化劑例如二乙胺基三氟化硫(DAST)或嗎福咁基三氟 化硫(嗎福咁-DAST)[用於反應序列(νπι) — (X) 4 (VII-A)，參見例如 T. Mase W fl/.，/. Org. CTzem. 66 (20)， 6775-6786 (2001)] 〇 取決於基團R2之本質’製備式(IH)中間物也可以例 如在惰性溶劑中在α-去質子化後’經由烷基化式(XI)之 26 201249782 羧酸
(χι)， 其中R1A、R1B及T1具有上述之意義， [C]用式(XII)之3-溴苯甲基化合物
其中R3、R4、R5及R6具有上述之意義， R2A代表氫、曱基、乙基或乙烯基， 且 X2 代表合適的釋離基例如氯、溴、碘、甲磺醯酯基、 三氟甲基磺醯酯基或曱苯磺醯酯基， 得到式(ΧΠΙ)化合物 八 γ^2Α „3
(XIII)， 其中 R1A、R1B、R2A、R3、R4、R5、R6 及 T1 具有上述 之意義， 然後在鹼及鈀觸媒存在下與苯曱胺反應而得到式(XIV) 化合物 27 201249782
(XIV)， 其中 R1A、R1B、R2A、R3、R4、R5、R6 及 T1 具有上述 之意義， 且隨後經由氫解移除ΛΑ-苯曱基而得到式(III-A)之3 -胺 基苯基衍生物 ^ r^2A r,3
其中 R1A、R1B、r2A、R3、R4、R5、R6 及 T1 具有上述 之意義， 或 [D]與式(XV)之3-溴苯曱醯基化合物反應
(XV)， 其中R3、R4、R5及R6具有上述之意義， 得到式(XVI)化合物 28 (XVI)， 201249782
其中1^八、1^、113、尺4、115、116及丁1具有上述之意義， 隨後如果需要時，在鹼存在下用式(XVI1)化合物將其烷 基化 (XVII) 其中 R10代表曱基、三氘曱基、三氟曱基、乙基或環丙基 且 X3 代表合適的釋離基例如氯、溴、蛾、甲磺醯酯基、 三氟曱基磺醯酯基或曱苯磺隨酯基’ 得到式(XVIII)化合物
(XVIII) 其中 R1A、R1B、R3、R4、R5、R6、R10及 T1 具有上述之 意義， 然後類似於在[C]敘述的反應序列在鈀觸媒存在下用苯 甲胺轉化式(XVI)或(XVIII)化合物，得到式(XIX)化合物 29 201249782
其中r1a、r (XIX)， 、“、/、“、“及^具有上述之意義， R 代表羥基、曱氧基、三氘曱氧基、三氟甲氧基、 乙氧基或環丙氧基， 且最後經由氫解而移除沁苯曱基，得到式(III-B)之3-胺基苯基衍生物
其中 R1A、R1B、R2B、R3、R4、R5、R6 及 丁1 具有上述之 在反應(XI) + (XII) -> (XIII)及(XI) + (XV) — (XVI) 中，特別合適用於α-去質子化羧酸酯(XI)是非親核性強 驗例如第三丁醇納或第三丁醇鉀、氫化鈉或氫化鉀、二 異丙基氨化鋰或雙(三甲矽烷基)氨化鋰、雙(三曱矽烷基) 氨化鈉或雙(二曱矽烷基)氨化鉀；較宜使用二異丙基氨 化鋰。這些反應的較佳惰性溶劑是醚類例如乙醚、二異 201249782 丙基醚、甲基第三丁基趟、四氫咬喃、乙二醇二甲趟或 二乙二醇二甲醚。該反應通常是在溫度範圍從-80〇c至 +25°C進行。 對於轉化(XIII) 4 (XIV)及(XVI)或(XVIII) — (XIX) [與苯曱胺Buchwald-Hartwig偶合]，較佳的觸媒是參 (二亞苯甲基丙酮)二鈀(〇)結合(±)-2,2，-雙（二苯膦 基)-1，Γ-聯萘作為膦配體，且較佳的鹼是第三丁醇鈉或 弟二 丁酵钟[參見例如 J. P. Wolfe and S. L· Buchwald， Organic Syntheses, Coll. Vol. 10, 423 (2004), Vol. 78, 23 (2002)]。 在方法步驟(XIV) — (III-A)及(XIX) — (III-B)中， 苯甲基之氫解移除通常是在大氣壓力下的固定氫氣 壓下進行。在此，使用的觸媒較宜是在活性碳(作為支 撐物）上的I巴。 烷基化反應(XVI) + (XVII) 4 (XVIII)之合適的鹼 同樣是慣用的強非親核性鹼例如第三丁醇鈉或第三丁 醇鉀、氫化鈉或氫化卸、雙(三曱矽烧基）氨化链、雙(三 曱矽烷基)氨化鈉或雙(三甲矽烷基)氨化鉀或二異丙基 氨化鋰；在此較宜使用氫化鈉。合適於此反應的惰性溶 劑特別是醚類例如乙醚、二異丙基醚、曱基第三丁基 醚、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二乙二醇二曱醚，或二 極性非質子溶劑例如况#-二曱基曱醯胺(DMF)、二曱亞 砜(DMSO)、曱基吡咯啶酮(NMP)或二曱基丙烯 脲(DMPU);較宜使用况#·二曱基甲醯胺。該反應通常 31 201249782 在溫度範圍從_2〇〇c至+40°C進行。 上述反應可以在大氣壓力、升壓或減壓下(例如範 圍從0.5至5巴）進行；通常其在各情形下是在大氣壓力 下進行。 & 分離根據本發明之化合物成為對應的對掌異構物 及/或非對掌異構物可在適當時進行，取決於便利性， 即使在化合物(II)、（III)、（IV)、（VII)、（XIII)、（XIV)、 (XVI)、(XVIII)或(XIX)之階段，其隨後根據上述方法步 驟進一步反應。立體異構物之此分離可以經由熟習該項 技術者已知的傳統方法進行。較宜使用在非對掌或對掌 性分離相上的層析法；在羧酸作為中間物或最終產物之 情形中，也可以替代地經由非對掌異構性鹽類分離。 式(V)、(VI)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XII)、(xv)及(XVII) 化合物是可以得自商業化供應或揭示在文獻中，或熟習 該項技術者可以在類似於文獻中公告的方法製備。用於 製備起始物質之多個詳細步驟及參考文獻也可以在製 備起始物質及中間物的實驗部份中發現。 根據本發明化合物之製備可以經由下面的反應圖 示舉例說明。 圖不1 32 201249782
圖示2
33 201249782 圖示4
圖不5
34 201249782 圖不6
根據本發明之化合物具有有價值的藥理性質且可 1在人類及動物中用於預防及治療疾病。 用的ϊΐίΐ發明之化合物是可溶性鳥㈣環化酶之有 用的活化劑。其導致血血管舒 低血虔並增加减誠錢㈣此與降 性鳥苦酸環化酶之直接仏4應疋經由可溶 響並增加細胞内的祕卜，1的活化作用居間影 服投 此外，根據本發明之化合物且 性質，特別是關於其生物利用度及= 子的藥物動力學 藥後的作用期間。 或靜脈内或口 根據本發明之化合物_ 管、肺、血栓栓塞及纖 ；冶療及/或預防 據此，根據本發明之化合=病。 °可以用在供治療及/或 35 201249782 預防心血管疾病之藥劑中，例如高血壓、心臟衰竭、冠 狀動脈心臟病、安定與不安定的心絞痛、肺動脈性高血 壓(PAH)與其他形式的肺高血壓(pH)、腎高血壓、末梢 及心血管疾病、心律失常、心房與心室心律失常及受損 的傳導例如房室阻塞程度MII、室上性快速心律失常、 心房顫動、心房撲楝、心室顫動、心室撲楝、心室快速 心律失常、尖端扭轉性室性心動過速、心房及心室外收 縮、房室交界性外收縮、病竇症候群、暈厥、房室結折 返性心動過速、Wolff-Parkinson-White症候群、急性冠 狀動脈症候群(ACS)、自發免疫心臟疾病（心包炎、心内 膜炎、心瓣膜炎、大動脈炎、心肌病）、拳擊手型心肌 病、動脈瘤、休克例如心源性休克、膿毒性休克及過敏 性休克，以及供治療及/或預防血栓栓塞疾病及缺血症 例如心肌缺血、心肌梗塞、中風、心臟肥大、瞬間及缺 血發作、妊娠毒血症、發炎性心血管疾病、冠狀動脈及 末梢動脈之痙攣、水腫形成例如肺水腫、腦水腫、腎水 腫或心臟衰竭造成的水腫、末梢循環性干擾、再灌流傷 害、動脈及靜脈血栓、微量白蛋白尿、心肌供血不足、 内皮功能障礙、微血管及大血管損傷（血管炎），預防再 狹乍例如血栓治療後、經皮腔内血管成形術(pTA)、腔 内冠狀動脈成形術(PTCA)、心臟移植及繞道手術 ，以及 供治療及/或預防動脈凌化。 在本發明中，心臟衰竭一詞也包括更專一性或相關 形式之疾病，例如急性失代償性心臟衰竭、右心臟衰 36 201249782 竭、左心臟衰竭、整體衰竭、缺血性心肌病、擴張型心 肌病、肥厚型心肌病、特發性心肌病、先天性心臟缺陷、 心臟瓣膜缺損、與心臟瓣膜缺損相關的心臟衰竭、二尖 瓣狹窄、二尖瓣關閉不全、主動脈瓣狹窄、主動脈瓣關 閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關閉不全、肺動脈瓣狹窄、 肺動脈瓣關閉不全、組合性心臟瓣膜缺損、心肌發炎（心 肌炎）、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖 尿病性心臟衰竭、酒精性心肌病、心臟貯積症及舒張壓 性與收縮壓性心臟衰蝎。 另外’根據本發明之化合物可以用於治療及/或預 防原發性或繼發性雷諾氏(Raynaud，s)現象、微循環障 礙、跛行、耳鳴、末梢及自主神經病變、糖尿病性微血 管病變、糖尿病性視網膜病變、糠尿病性四肢潰瘍、壞 疽、CREST症候群、紅斑狼瘡、灰指甲及風濕性疾病。 此外，根據本發明之化合物可以用於預防器官或組 織的缺血-及/或再灌流損傷以及作為人或動物來源的器 官、器官部份、組織.或組織部份的灌注及防腐溶液之添 加劑，特別是用於手術干預或再移植醫學領域。 根據本發明之化合物還合適供治療及/或預防腎疾 病’特別是腎功能不全及腎衰竭。在本發明中，腎功能 不全及腎衰竭—詞包括其急性與慢性表現，以及進行中 或相關的腎疾病例如腎灌注不足、透析中低血壓、阻塞 性尿道疾病、腎絲球病變、腎小球腎炎、急性腎小球^ 炎、腎小球硬化、腎小管間質疾病、腎病例如原發性與 37 201249782 先天性腎臟疾病、腎炎、免疫腎臟疾病例如腎移植排斥 及免疫複合物引起的腎臟疾病、毒性物質引起的腎病、 造影劑引起的腎病、糖尿病及非糖尿病性腎病、腎盂腎 炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化及腎病症後群， 其可以例如經由異常下降的肌酐及/或水排泄、異常上 升的尿血液濃度、氮、鉀及/或肌酐、腎酶例如谷氨合 成改邊活性、改變尿渗透壓或尿體積、增加微量白蛋 白尿、白蛋白尿、在腎小球及動脈上的病變、腎小管擴 張、高血磷症及/或需要透析而臨床鑑定。本發明也包 括根據本發明之化合物用於治療及/或預防腎功能不全 的後遺症之用途，例如高血壓、肺水腫、心臟衰竭、尿 毒症、貧血、電解質紊亂(例如高鈣血症、低鈉血症)及 在骨及碳水化合物代謝之I亂。 此外’根據本發明之化合物合適用於治療及/或預 防泌尿生殖系統之疾病例如膀胱過動症、排尿紊亂、下 尿道症候群(LUTS)、尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、 勃起功能障礙及女性性功能障礙。 根據本發明之化合物也合適用於治療及/或預防氣 喘疾病、慢性阻塞性肺病（COPD)、急性呼吸窘迫症候 群(ARDS)及急性肺傷害(ALI)、α-l-胰蛋白酶缺乏症 (AATD)、肺間質纖維化、肺氣腫(例如經由抽菸引發的 肺氣腫)及囊性纖維化(CF)，以及肺動脈高血壓(ΡΑΗ)及 其他形式的肺高血壓(ΡΗ)包括左心臟病、HIV、鐮狀細 胞貧血、血栓栓塞、結節病、C〇pD或肺間質纖維化相 38 201249782 關的肺高血壓。 本發明揭示的化合物也代表用於控制特徵是 NO/cGMP系統紊亂的中樞神經系統疾病之活性化人 物。其合適特別用於增進認知障礙後的知覺、注音力集 中、學習或記憶，例如發生在特別是與情況/疾病^症候 群相關者，例如輕度認知功能障礙、年齡相關的學習及 記憶障礙、年齡相關的記憶流失、血管性癡呆、顱腦外 傷、中風、中風後出現的癌呆（中風後礙呆）、創傷後顧 腦外傷、一般注意力集中障礙、在兒童中有學習及記憶 問題的注意力集中障礙、阿茲海默氏症、路易體癡呆、 額葉變性的癡呆症包括匹克氏症候群、巴金森氏症、進 行性上核痲療、皮質基底退化之癡呆、肌萎縮性硬化症 (ALS)、漢丁頓氏舞蹈症、多發性硬化症、丘腦變性、 Creutzfeld-Jakob 礙呆、HIV 療呆、有癌呆或 Korsakoffs 精神病的精神分裂症。其也合適用於治療中樞神經系統 障礙例如焦慮、緊張及憂鬱的狀態、CNS-相關的性功 能障礙及睡眠紊亂，及用於控制食物、刺激劑及上瘾物 質攝取之病理紊亂。 根據本發明之化合物也合適用於控制腦血液流動 且據此代表有效的藥劑用於控制偏頭痛。其也合適用於 預防及控制腦梗塞之後遺症（腦中風)例如中風、腦缺血 及顱腦外傷。根據本發明之化合物同樣可用於控制疼痛 的狀態。 此外，根據本發明之化合物具有消炎作用且可因此 39 201249782 作為消炎劑使用供治療及/或預防敗血症、多重器官衰 竭、腎臟發炎性急病、類風濕性疾病、發炎性皮膚病及 發炎性眼病。 根據本發明之化合物也合適用於治療及/或預防内 部器官例如肺、心臟、腎、骨髓且特別是肝臟之纖維化 障礙，以及皮膚纖維化與纖維化眼睛疾病。在本發明 中，纖維化障礙一詞包括特別是下列項目：肝纖維化、 肝硬化、肺纖維化、心内膜心肌纖維化、腎病、腎小球 腎炎、間質性腎纖維化、糖尿病造成的纖維化損傷、骨 髓纖維化及類似的纖維化障礙、硬皮病、硬斑病、瘢痕 疙疼、增生性苑痕、痣、糖尿病性視網膜病變、增生性 玻璃體視網膜病變及結締組織的障礙(例如結節病”根 據本發明之化合物也可以祕促進傷σ癒合，用於控制 手術後瘢痕例如青光眼手術及美容上用於皮膚老化及 角質化。 經由其活性特性，根據本發明之化合物特別合適用 於治療及/或預防心血管疾病例如心臟衰竭、心絞痛、 高血壓及肺高血壓、以及血餘塞障礙與缺血、血管障 礙、微循環損傷、腎功能不足、纖維化障礙及動脈硬化。 本發明還關於根據本發明之化合物用於治療及/或 預防疾病之用途，尤其是上述疾病。 本發明還關於根據本發明之化合物生產藥劑用於 治療及/或預防疾病之用途，尤其是上述疾病 本發明還關於根據本發明之化合物用於治療及/或 .201249782 預防疾病之方法，尤其是上述疾病。 本發明還關於根據本發明之化合物用於治療及/或 預防疾病之方法，尤其是上述疾病，經由使用有效量的 至少一種根據本發明之化合物。 根據本發明之化合物可以單獨使用，或如果需要 時，結合其他活性化合物使用。本發明還提供藥劑其中 含有至少一種根據本發明之化合物及一或多種其他活 陵化&物，尤其是用於治療及/或預防上述疾病。合適 的活性化合物組合之較佳實例包括： •有機硝酸鹽類及NO供體，例如硝普鈉、硝酸甘 ’由、單确酸異山梨酯、消心痛、嗎多明或SIN-1、及吸 入的NO ; •抑制環磷酸鳥普(cGMP)分解的化合物，例如磷 酉夂一酯酶(PDE) 1、2及/或5之抑制劑，特別是PDE 5 抑制劑例如西地那非（sildenafii)、伐地那非(vardenafil) 及他達拉非(tadalafil); •苦酸環化酶之NO-無關但血紅素_相關的刺激劑， 例如特別是瑞斯瓜(ri〇cigUat)及揭示在w〇〇〇/〇6568、 WO 00/06569、WO 02/42301 及 W〇 03/095451 中的化 合物； •具有抗血栓效應的藥劑，例如且較宜是血小板聚 集抑制劑、抗凝血劑或纖溶酶原物質； •降低血壓的活性化合物，例如且較宜是鈣拮抗 劑、血官緊張素All拮抗劑、ACE抑制劑、内皮素拮抗 41 201249782 ^ m μ 質素受體拮抗劑、及利尿劑；及/或
•改變脂質代謝的活性化合物，例如 腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑例如且較宜且曰疋^狀 HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制二疋A· 抑制劑、CETP抑制劑、Μτρ抑制劑、ppAR 及/或PPAR-δ激動劑、膽目醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制 劑、聚合型膽汁酸吸附劑、！|汁酸再吸收抑制劑及脂蛋 白（a)拮抗劑。 具有抗血栓活性的藥劑較宜係指化合物包括血小 板聚集抑制劑、抗凝血劑或纖溶酶原物質。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合血小板聚集抑制劑投藥例如且較宜是阿 斯匹靈、氣°比格雷（clopidogrel)、》塞氣匹定（tici〇pidin) 或潘生丁（dipyridamol)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合凝血酶抑制劑投藥例如且較宜是希美加 群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、達比加群 (dabigatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物疋結合GPIIb/IIIa抬抗劑投樂例如且較宜是替羅 非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明 之化合物是結合Xa因子抑制劑投藥例如且較宜是利伐 42 201249782 沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班（apixaban)、非地沙班 (fidexaban)、雷扎沙班（razaxaban)、磺達肝癸鈉 (fondaparinux)、艾卓肝素（idraparinux)、DU-176b、 PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、 MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、 SSR-126512 或 SSR-128428。 在本發明之一個較佳具體實施例中’根據本發明之 化合物是結合肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物投藥。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合維生素K拮抗劑投藥，例如且較宜是香豆 素。 降低血壓的藥劑較宜係指化合物包括鈣拮抗劑、血 管緊張素All拮抗劑、ACE抑制劑、内皮素拮抗劑、腎 素抑制劑、α-受體阻滞劑、β_受體阻滯劑、鹽皮質素受 體拮抗劑、及利尿劑。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物疋結合好拮抗劑投藥例如且較宜是硝苯地平 (nifedipine)、氨氣地平（amlodipine)、維拉帕米（verapamil) 或地爾硫卓（diltiazem)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合α-1受體阻滯劑投藥例如且較宜是哌唑嗪 (prazosin) ° 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合β受體阻滯劑投藥例如且較宜是普萘洛 43 201249782 爾（propranolol)、阿替洛爾（atenolol)、噻嗎洛爾 (timolol)、°引 °朵洛爾（pindolol)、稀丙洛爾（alprenolol)、 氧烯洛爾（oxprenolol)、喷布洛爾（penbutolol)、布拉洛 爾（bupranolol)、美替洛爾（metipranolol)、納多洛爾 (nadolol)、曱 D引洛爾（mepindolol)、卡拉洛爾（carazalol)、 索他洛爾（sotalol)、美托洛爾（metoprolol)、倍他洛爾 (betaxolol)、塞利洛爾（celiprolol)、比索洛爾 (bisoprolol)、卡替洛爾（carteolol)、艾司洛爾（esmolol)、 拉貝洛爾（labetalol)、卡菲洛爾（carvedilol)、阿達洛爾 (adaprolol)、蘭地洛爾（landiolol)、尼比洛爾（nebivolol)、 依泮洛爾（epanolol)或布新洛爾（bucindolol) 〇 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合血管緊張素All拮抗劑投藥例如且較宜是 氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、綠沙坦 (valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦 (embusartan) 〇 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合ACE抑制劑投藥例如且較宜是依那普利 (enalapril)、卡托普利（captopril)、賴諾普利（lisinopril)、 雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利 (fosinopril)、啥那普利（quinopril)、培 °朵普利（perindopril) 或群多普利(trandopril)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合内皮素拮抗劑投藥例如且較宜是波生坦 44 201249782 (bosentan)、達盧生坦（darusentan)、安比生坦 (ambrisentan)或西他生坦（sitaxsentan)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合腎素抑制劑投藥例如且較宜是阿利吉崙 (aliskiren)、SPP-600 或 spp_8〇〇。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合鹽皮質素受體拮抗劑投藥例如且較宜是 女體舒通(spironolactone)或依普利酮（eplerenone)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明 之化合物是結合利尿劑投藥例如且較宜是速尿 (furosemide)、布美他尼(bumetanide)、托拉塞米 (torsemide)、> 氟嗟嗓(bendroflumethiazide)、氯。塞口秦 (chlorothiazide)、氫氣嗟嗪(hydrochlorothiazide)、氫氟 噻嗪(hydroflumethiazide)、曱氯噻嗪(methyclothiazide) 、多噻嗪(polythiazide)、三氣噻嗪(trichlormethiazide) 、氣β塞酮（chlorthalidone)、B引達帕胺（indapamide)、美托 拉宗（metolazone)、喧乙π坐嗣（qUinethazone)、乙醯胺基 硫唑嘧(acetazolamide)、二氣磺胺（dichlorphenamide)、 甲醋唑胺(methazolamide)、甘油（glycerol)、硝酸異山梨 酯（isosorbide)、甘露醇（mannitol)、阿米洛利（amiloride) 或三氨蝶呤(triamterene)。 改變脂質代謝的活性化合物較宜係指化合物包括 CETP抑制劑、甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑 例如HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑、 45 201249782 ACAT抑制劑、MTP抑制劑、ppAR_a、ρρΑΚ·γ及/或 PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合型膽汁酸吸 附劑、膽汁酸再吸收抑制劑 拮抗劑。 、脂肪酶抑制劑及脂蛋白（a) 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合C ETP抑制劑投藥例如且較宜是托西普 (torcetrapib) (CP-529 414)、jjt-705 或 CETP 疫苗 (Avant)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合甲狀腺受體激動劑投藥例如且較宜是D _ 曱狀腺素、3,5,3’-三碘曱狀腺素(T3)、CGS 23425或阿 昔替羅(axitirome) (CGS 26214)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合他汀類之HMG-CoA還原酶抑制劑投藥例 如且較宜是洛伐他汀（l〇vastatin)、辛伐他、汀 (simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀 (fluvastatin)、阿托伐他汀（at〇rvastatin)、瑞舒伐他、;丁 (rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合角鯊烯合成抑制劑投藥例如且較宜是 BMS-188494 或 TAK-475。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合AC AT抑制劑投藥例如且較宜是阿彳戈蜜 布（avasimibe)、美林那胺(melinamide)、帕替蜜布 46 201249782 (pactimibe)、依魯蜜布（eflucimibe)或 SMP-797。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合MTP抑制劑投藥例如且較宜是英普利 (implitapide)、BMS-201038、R-103757 或 JTT-130。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合PPAR-γ激動劑投藥例如且較宜是皮利酮 (pioglitazone)或羅格列酮（rosiglitazone) 〇 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合PPAR-δ激動劑投藥例如且較宜是GW 501516 或 BAY 68-5042。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合膽固醇吸收抑制劑投藥例如且較宜是怡 妥(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕嗎苷 (pamaqueside) 〇 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合脂肪酶抑制劑投藥例如且較宜是歐利特 (orlistat)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合聚合型膽汁酸吸附劑投藥例如且較宜是 消膽胺(cholestyramine)、考來替泊（c〇lestip〇i)、考來維 (colesolvam)、考來膠(CholestaGel)或考來替蜜 (colestimide)。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物疋結合膽汁酸再吸收抑制劑投藥例如且較宜是 ASBT (= IBAT)抑制劑例如 AZD-7806、S-8921、 201249782 ΑΚ-105、BARI-1741、SC-435 或 SC-635。 在本發明之一個較佳具體實施例中，根據本發明之 化合物是結合脂蛋白（a)拮抗劑投藥例如且較宜是吉卡 平鈣(gemcabene calcium) (CI-1027)或菸鹼酸。 本發明還提供藥劑，其包含至少一種根據本發明之 化合物，通常結合一或多種惰性、無毒、藥學上合適的 輔劑，及其用於上述目的之用途。 根據本發明之化合物可以全身及/或局部作用。為 此’其可以在合適的方式下投藥，例如經由口服、不經 腸道、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、皮膚、透皮、結 膜、耳朵路徑或作為植入物或支架。 根據本發明之化合物可以在合適這些投藥途經之 投藥形式下投藥。 口服投藥之合適投藥形式是彼等其根據先前技藝 進行，其快速及/或在改良的方式釋放根據本發明之化 合物且其包括結晶及/或無定形及/或溶解形式之根據本 發明的化合物’例如鍵劑（包衣或未包衣的鍵劑，例如 含耐胃酸劑或控制根據本發明化合物釋放之阻止溶解 或不溶解的塗膜）、在口腔中快速分解的錠劑或膜/標米 劑、膜/冷凍劑或膠囊劑(例如硬質或軟質明膠膠囊劑）、 糖衣錠劑、粒劑、片劑、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠 或溶液。 不經腸道投藥可以繞過吸收步驟(例如靜脈内、動 脈内、心臟内、脊椎内或管腔内）或包括吸收(例如肌肉 内、皮下、皮内、皮膚或腹腔内）。合適於不經腸道投 48 201249782 藥之投藥形式包括在溶液、懸浮液、乳液、冷康劑或無 菌粉劑形式之注射及輸注製劑。 對於其他投藥形式，合適的實例是可吸入的藥劑形 式（包括粉末吸入劑、喷霧劑）、鼻滴劑、溶液或喷霧劑、 錠劑、膜/糯米劑或膠囊劑供舌、舌下或頰内投藥、栓 劑、耳朵或眼睛製劑、陰道膠囊劑、水性懸浮液(洗劑、 搖動混合物）、親脂性懸浮液、軟膏、乳劑、經皮醫療 系統(例如貼劑）、奶劑、糊劑、泡沫劑、灑劑、植入物 或支架。 口服或不經腸道投藥較佳，尤其是口服及靜脈内投 藥。 根據本發明之化合物可以轉化成上述的投藥形 式。此可經由本身已知的方法進行，經由與惰性、無毒、 藥學上合適的賦形劑混合。 這些賦形劑包括載劑（例如微晶纖維素、乳糖、甘 露醇）、溶劑（例如液體聚乙二醇類）、乳化劑及分散或溼 潤劑（例如硫酸十二烷酯鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯）、黏 著劑（例如聚乙烯吡咯酮）、合成與天然的聚合物（例如白 蛋白）、安定劑（例如抗氧化劑例如抗壞血酸）、染劑（例 如無機鹽料例如鐵氧化物）及調味劑及/或氣味調整劑。 通常，經發現在不經腸道投藥之情形下，有利的投 藥量是約0.001至1毫克/公斤，較宜約0.01至0.5毫克 /公斤體重以達到有效的結果。在口服投藥之情形下， 劑量是約0.01至1〇〇毫克/公斤，較宜約〇.〇1至20毫 49 201249782 克/公斤且最宜是0.1至10毫克/公斤體重。 可能在必要時在適當情況下偏離上述的量，具體地 說，其為體重、投藥途徑、對活性化合物之個別反應、 製劑本質及進行投藥的時間與間隔之函數。例如，在部 份情形中，低於上述最小量可能就足夠，而在其他情形 下，必須超過上述的上限。在投藥相當大量之情形下， 建議將其分成一天中的數個個別劑量。 下面的工作實例說明本發明。本發明不受限於這些 實例。 在下面測試及實例中的百分比，除非另外說明，是 重量百分比，組份是重量組份。液體/液體溶液之溶劑 比例、稀釋比例及濃度數據在各情形下是以體積為基 準。 【實施方式】 A.實例 縮寫及頭字語 • • abs. 無水 Ac 乙醯基 AIBN 2,2’-偶氮雙-(2-曱基丙腈) aq. 水性，水溶液 ATP 腺苷5’-三磷酸鹽 Bn 苯曱基 Brij® 聚乙二醇十二烷基醚 50 201249782 BSA 牛犢血清蛋白 Ex. 實例 Bu 丁基 c 濃度 cat. 催化 Cl 化學游離(在MS) d 天⑻ DAST 二乙胺基三氟化硫 DC 薄層層析法 DCI 直接化學游離(在MS) DDQ 2,3-二氣-5,6-二氰基-1，4-苯醌 de 非對掌異構物過量 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞礙 DTT 二硫蘇糖醇 EDC V-(3-二甲基胺基丙基)-A/·乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽 ee 對掌異構物過量 El 電子撞擊游離(在MS) ent 對掌異構性純的對掌異構物 eq. 當量⑻ ESI 電子喷霧游離(在MS) Et 乙基 GC 氣相層析法 51 201249782 sat. 飽和 GTP 鳥苷5’-三磷酸鹽 h 小時(s) HATU 0-(7-氮雜苯並三唑-1- 基四曱基氫化脲六氟磷 酸鹽 HOBt 1-羥基苯並三唑水合物 HPLC 南壓、南性能液相層析法 iPr 異丙基 cone. 濃縮 LC-MS 偶合液相層析儀的質譜儀 LDA 二異丙基氨化鋰 LiHMDS 六曱基二矽氮鋰[雙（三曱矽烷基）氨 化鋰] Me 曱基 min 分鐘(S) MS 質譜儀 NBS 溴代琥珀醯亞胺 NMP 曱基°比°各β定-2-酮 NMR 核磁共振光譜法 P 對位 Pd/C 在活性碳上的J巴 Ph 苯基 PMB 曱氧基苯甲基 52 201249782
Pr 丙基 rac 外消旋性，外消旋物 Rf 滯留指數(在TLC) RP 逆相（在HPLC) RT 室溫 Rt 滯留時間(在HPLC或GC) tBu 第三丁基 TEA 三乙醇胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫呋喃 UV 紫外線光譜法 v/v 體積比例（溶液） GC-MS 及 LC-MS 方法： 方法 1 (GC-MS): 儀器：Micromass GCT, GC 6890;管柱：Restek RTX-35，15米x 200微米x 0.33微米；恨定氦氣流速： 0_88毫升/分鐘；爐溫：70°C;注入口 ： 250°C;梯 度.70 C，30°C/分鐘—> 310。〇!(維持 3 min)。 方法 2 (LC-MS): MS 儀益型式.Waters Micromass Quattro Micro; HPLC儀益型式.Agilent 1100系列；管柱：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20毫米x 4毫米；移動相a: 1升水+ 0.5毫升50%強度甲酸，移動相B: 1升乙腈+ 〇·5毫升 53 201249782 50%強度曱酸；梯度：0.0分鐘100% A 4 3.0分鐘10% A->4.0分鐘10% A — 4.01分鐘100% A (流速2.5毫升 /分鐘）—5.00分鐘100% A;爐溫：50°C;流速：2毫 升/分鐘；UV偵測：210毫微米。 方法 3 (LC-MS): MS儀器型式：Micromass ZQ; HPLC儀器型式： HP 1100 系列；UV DAD;管柱：Phenomenex Gemini 3 微米，30毫米x 3.00毫米；移動相A: 1升水+0.5毫升 50%強度曱酸，移動相B: 1升乙腈+0.5毫升50%強度 曱酸；梯度：〇_〇分鐘90% A — 2.5分鐘30% A 4 3.0 分鐘5% A -> 4.5分鐘5% A;流速：0.0分鐘1毫升/ 分鐘—2·5分鐘/3.0分鐘/4.5分鐘2毫升/分鐘；爐溫： 50°C; UV偵測：210毫微米。 方法 4 (LC-MS): 儀器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity;管柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 毫米x 1毫米；移動相A: 1升水+0.5毫升50%強度曱 酸，移動相B: 1升乙腈+0.5毫升50%強度曱酸；梯 度：0.0 分鐘 90% A 4 0.1 分鐘 90% A — 1.5 分鐘 10% A —2.2分鐘10% A;流速：0.33毫升/分鐘；爐溫： 50°C; UV偵測：210毫微米。 方法 5 (LC-MS): 儀器：Waters Acquity SQD UPLC System;管柱： Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ，50 毫米 x 1 毫米； 54 201249782 移動相A: 1升水+ 0.25毫升99%強度曱酸，移動相B: 1 升乙腈+0.25毫升99%強度甲酸；梯度：〇.〇分鐘90% A 4 1.2分鐘5% A — 2.0分鐘5% A;流速：0.40毫升 /分鐘；爐溫：50°C; UV偵測：210-400毫微米。 方法 6 (GC-MS): 儀盗.Thermo DFS，Trace GC Ultra;管柱：Restek RTX-35, 15米x 200微米x 0.33微米；恆定氦氣流速： 1.20毫升/分鐘；爐溫：60°C;注入口 ： 220°C;梯 度：60°C，30°C/分鐘—300°C (維持 3.33 分鐘）。 方法 7 (LC-MS): 儀器：Waters Acquity SQD UPLC System;管柱： Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ，30 毫米 χ 2 毫米； 移動相Α·. 1升水+0.25毫升99%強度曱酸，移動相β: 1 升乙腈+0.25毫升99%強度曱酸；梯度：〇.〇分鐘90% A — 1，2分鐘5% A -> 2·0分鐘5% Α;流速：〇.6〇毫升 /分鐘；爐溫：50oC; UV偵測：208-400毫微米。 起始物質及中間物：
實例1A 1-(3-溴笨曱基)環丙羧酸第三丁酯
在氬氣壓下，將14.8毫升（105.48毫莫耳)二異丙胺 55 201249782 先加入66毫升無水THF中，並將混合物冷卻至_4〇〇c。 緩慢逐滴加入42.2毫升（105.48毫莫耳)正丁基鋰溶液 (2.5 Μ在己烷中）並將混合物攪拌3〇分鐘。然後將反應 浴液冷卻至-780C，並加入10 0克(7〇 32毫莫耳)環丙羧 酸第二丁酯在17毫升THF中的溶液。在_78〇c攪拌4 小時後’加入19.34克(77.36毫莫耳）的3-溴苯曱基溴在 17毫升THF的溶液。使反應混合物緩慢溫熱至室溫過 夜，然後小心加入氣化銨水溶液並將混合物用醋酸乙酯 萃取三次。將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗， 經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物經由層析法 在750克矽膠(移動相環己烷/二氣甲烷5〇:1，隨後5 ι) 上純化。如此得到13.3克(60.7%理論值)標題化合物。 GC-MS (方法 1): Rt = 5.94 分鐘；m/z = 256 (M-C4H8)+。 H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 7.46 (s 1H) 7.38 (m，1H)，7.25 (m，2H)，2.82 (s，2H)，1.28 (s，9H)，’ 1.08 (q，2H)，0.87 (q, 2H)。
實例2A 1 -(3-溴-4-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯
在氬氣壓下，將199.5毫升（1.42莫耳)二異丙胺先 加入1300毫升無水THF中，並將混合物冷卻至_5〇〇c £ 56 201249782 緩慢逐滴加入569.1毫升（1.42莫耳）正丁基鋰溶液(2 5 在己烷中）。使所得的混合物溫熱至〇〇c且隨後冷卻 7〇 c。將161.9克（1.14莫耳)環丙叛酸第三丁酯在38〇 升THF中的溶液添加至反應溶液中，且添加期間溫 度保持低於_6〇DC。在_78。(：攪拌4小時後，加入262克 (Ο %莫耳）的2-漠-4-(漠甲基)-1-氟苯在480毫升THF 中的溶液，且溫度再次保持低於-60°C。將反應混合物 邊&恤熱至室溫過夜’然後加入1.5升飽和的氯化銨水 溶液及3,〇升醋酸乙酯。相分離後將水層用醋酸乙酯萃 取。將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫 酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物經由層析法在3公 斤石夕膠(移動相環己烷/二氣甲烷9:1，然後5:1)上純化。 如此得到189.9克(50.4%理論值)標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ [ppm] = 0.86-0.92 (m, 2H), 1.06-1.12 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 2.81 (s, 2H), 7.27-7.33 (m，2H)，7.55-7.60 (m，1H)。
實例3A u[3-(苯曱基胺基）苯曱基]環丙羧酸第三丁酯
57 201249782 在氬氣及乾燥條件下，將13 3克(42 73毫莫耳)的 1_(3_溴苯曱基)環丙羧酸第三丁酯、5.6毫升(51.28毫莫 耳)苯曱胺、1.96克(2.14毫莫耳)參(二亞苯曱基丙酮)二 把、4.93克(51.28毫莫耳）第三丁醇鈉及丨〇6克（1 71毫 莫=)的(+/-)-2,2，-雙(二苯膦基)_M，_聯萘懸浮在5〇毫升 曱苯中。然後將反應混合物在u〇〇c攪拌丨5小時。然 後將混合物經由矽藻土吸氣過濾，將殘留物用曱苯清洗 並將過濾液濃縮。將過濾殘留物溶解在醋酸乙酯中並用 氣化銨水溶液清洗兩次。將有機層經由硫酸鎂乾燥並在 減壓下濃縮。將粗產物經由層析法在矽膠(移動相環己 院/醋酸乙酯20:1)上純化。如此得到6.98克(48.4%理論 值)標題化合物。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.75 分鐘；m/z = 338 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)； δ [ppm] = 7.35-7.26 (m, 4H), 7.20 (t, 1H), 6.91 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.38 (m, 2H), 6.12 (t，1H)，4.23 (d，2H)，2.69 (s，2H)，1.28 (s，9H), 0.99 (q, 2H)，〇_69 (q, 2H)。
實例4A
l-[3-(苯曱基胺基)-4-氟苯曱基]環丙羧酸第三丁酯 58 201249782 在氬氣及乾燥條件下，將174.0克(528.5毫莫耳） 的1-(3-漠-4-氟苯曱基)環两缓酸第三丁醋、69.2毫升 (634.2毫莫耳)苯甲胺、4.84克(5.29毫莫耳)參(二亞苯 曱基丙酮)二把、60.95克(634.2毫莫耳）第三丁醇鈉及 3.29克(5.29毫莫耳)的(+/-)·2,2’_雙(二苯膦基)·ΐ，ι，_聯萘 懸浮在1218毫升曱苯中。然後將反應混合物在11〇〇c 授拌2·0小時。冷卻後，將2.1升醋酸乙酯及1 7升半 飽和的氯化銨水溶液添加至反應混合物中。相分離後， 將有機層用飽和的氣化銨溶液及飽和的氯化鈉溶液清 洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物經由層 析法在3.7公斤矽膠(移動相石油醚/醋酸乙酯2〇:1)上純 化。如此得到145.0克(68.7%理論值)標題化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ [ppm] = 0.51-0.66 (m, 2H), 0.86-0.99 (m, 2H), 1.25 (m, 9H), 2.65 (s, 2H), 4.3〇 (d, 2H), 6.07 (t, 1H), 6.29-6.54 (m, 2H), 6.88 (dd, 1H), 7.15-7.25 (m，1H), 7.25-7.42 (m，4H)。
實例5A 1-(3-胺基苯甲基)環丙羧酸第三丁酯
將6·98克(22.43毫莫耳)的苯甲基胺基)笨甲 基]環丙羧酸第三丁酯溶解在50毫升乙醇及5〇毫升 THF中，並加入0.48克(0.45毫莫耳)鈀（1〇%在碳上）。 59 201249782 在室溫下將混合物在大氣壓力的氫氣壓下攪拌2小 時。然後將反應混合物經由矽藻土吸氣過濾，將殘留物 用THF清洗，並將過濾液濃縮。將粗產物經由層析法 在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯10:1)上純化《如此得到 3.66克(65.9%理論值)標題化合物。 LC-MS (方法 3): Rt = 1.84 分鐘；m/z = 192 (M+H)+_ JH-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 6.88 (t, 1H), 6.42 (s，1H)，6.37 (dd，2H), 4.89 (d，2H)，2.69 (s，2H)， 1.31 (s，9H)，1.03 (q，2H)，0.75 (q，2H)。
實例6A 1-(3-胺基-4-氟苯甲基)環丙羧酸第三丁酯
將145.0克(4〇7.9毫莫耳）的^[3.(苯曱基胺基)_4_ 氟苯曱基]環丙羧酸第三丁酯溶解在145〇毫升乙醇毫升 中，並加入9.67克氫氧化鈀。在室溫，將懸浮液在大 氣壓力的氫氣壓下攪拌18小時。然後經由矽藻土將反 應混合物吸氣過濾並將過濾液濃縮。在高真空下乾燥 後，將500毫升戊烷添加至殘留物中，產物以固體沈 澱。將懸浮液在冰浴中婦丨小時。然後將固體吸氣過 慮用〉'里戊院清洗。將懸浮液在冰浴中攪拌1小時。 然後將固體吸氣過濾、，用少量錢清洗兩次並在高真空 201249782 下乾燥。如此得到88.5克（73.6%理論值)標題化合物. iH-NMR (400 MHz，DMSO-A): δ [ppm] = 0.70-0.80 (m， 2H), 1.00-1.10 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 2.68 (s, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.28-6.45 (m, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H). 一般方法1:從苯甲酸製備苯甲醇 在室溫，將1.3當量三乙胺及隨後12當量氣甲酸 曱酯添加至苯曱酸在甲苯中的〇5M溶液中。將混合物 在室溫攪拌過夜。然後將形成的懸浮液經由Celite過濾 並將殘留物用曱苯清洗。將過濾液濃縮，並將過濾的殘 留物溶解在THF (1.5毫升/毫莫耳）中且隨後添加至1 2 當量氫化鋁鋰在THF(1毫升/毫莫耳)並冷卻至_78。(： 的懸洋液中。在-78°C經1.5小時後，使反應混合物溫熱 至室溫，並持續攪拌過夜。將形成的懸浮液倒入5%強 度氬氧化鈉水溶液(5毫升/毫莫耳）中，將混合物經由 Celite過濾並將殘留物用醋酸乙酯清洗。將過濾液用醋 酸乙酯重複萃取。將合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液 清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。 根據此方法’從對應的笨曱酸製備下面兩種化合 物： 實例 命名/結構 分析數據 7A (3->臭-5-氟苯基）甲醇 LC-MS (方法 4): rvF Rt = 0.96 分鐘；m/z = V Br 187 [M-H2〇]+. 201249782
__ _；~~~~1H), 4.5 才去2 .從苯曱基醇製備苯曱基溴 分析數據 LC-MS (方法 5):
Rt = 0.81 分鐘；m/z : 187 [Μ-Η20]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ [ppm] = 7.54-7.66 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 5.39(t} 1H), 4.56 (d, 2HV 毫莫耳，並ΓΓίΪΓ纖加人_(2毫升/ 次少量加入2 祕碳。舰3G分鐘，每 夜。=田里二苯基膦，並將混合物在室溫攪採、& :。:!將反應混合物倒入水中並用第三丁基甲it? 由快迷= 層經由硫酸鎂乾燥並濃縮。_將粗ί物= 由1層析法在石夕膠(移動相環己烧)上純化。產物每 升/毫莫耳2 ·將涉及的苯曱基醇先加入二氣曱烷(2蒼 在室溫产i加入1,2當量三苯基膦二溴並將混合物 機芦二^I過仪。然後將反應混合物用水清洗，並將古 在移脉產_料速層析法 下面化合物是根據這些方法製備： 62 201249782 實例 命名/結構 實例 分析數據 9A 1-溴-3-(溴甲基)-5-氟苯 er^prF Br 2A LC-MS (方法 5): Rt = 1.17 分鐘；m/z =289 [M+NH4]+. 10A 1-溴-3-(溴甲基)-2-氟苯 Br 2B GC-MS (方法 1): Rt = 4.32 分鐘；m/z =268 [M]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] =7.66-7.78 (m, 1H), 7.49-7.63 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 4.73 (s， 2H). 11A 2-溴-4-(溴曱基)-1-曱基 苯 V^ch3 Br [從(3-溴-4-曱基苯基）曱 醇（CAS Reg.-No. 68120-35-4)] 2B GC-MS (方法 1): Rt = 4.93 分鐘；m/z =263 [M]+. 一般方法3:用苯甲基溴烷基化烯酸酯類 63 201249782 在氬氣壓下，將二異丙胺在THF令的0.3 Μ溶液 冷卻至-40°C，並加入1當量正丁基鋰(在己烷_的溶 液）。經30分鐘後，將溶液冷卻至_78〇C並加入〇·8當 量涉及的羧酸酯在THF中的溶液(0.7 Μ)。將反應混合 物在-780C攪拌4小時，然後加入在THF中的0.75當 量苯甲基溴(0.6 M)。將反應混合物授拌過夜，溫熱至室 溫。然後加入飽和的氯化銨水溶液。將混合物用醋酸乙 醋萃取，並將有機層經由硫酸鎂乾燥並濃縮。將在此方 法所得的粗產物經由快速層析法在矽膠(典型的移動相 混合物：環己烷/醋酸乙酯15:1 — 1〇:1)上純化。 ：L面化全务j：根據一般方法 結構 •(3-溴-5-氟笨曱基)環丙羧 酸第三丁酯
F 3製備 分析數據 GC-MS (方法 1):
Rt = 5.64 分鐘；m/z = 272/274 [M-C4H9]+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm]= 7.37 (dd5lH), 7.33(s, 1H)，7.13 (d，1H)，2.84 (s, 2H), 1.25-1.32 (m, 9H), 1.06-1.14 (m, 2H) 0.89-0.93 (m, 2H). 64 201249782 實例 命名/結構 分析數據 13A 1 -(3-溴-2-氟苯甲基)環丙羧 酸第三丁酯 ch3 0 Br b-NMR (400 MHz， DMSO-A): δ [ppm]= 7.50-7.59 (m，1H)，7.39 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.22-1.29 (m, 9H), 1.10-1.16 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H). 14A 1-(3-溴-4-甲基苯甲基)環丙 LC-MS (方法 2): 羧酸第三丁酯 ch3 0 Rt = 3.02 分鐘；m/z = Br 325/327 [M+H]+. 一般方法4:苯基溴至N-笨曱基苯基胺之 Buchwald-Hartwig 反應 在氬氣氣壓下，將1.2當量第三丁醇鈉懸浮在甲苯 (1.5毫升/毫莫耳）中，加入1量涉及的苯基溴、丨.2當量 苯曱胺、0.05當量參(二亞苯曱基丙酮)二鈀及〇.〇4當量 外消旋性-2,2'-雙(二笨膦基)_ 1，1，_聯萘且隨後將混合物 在ll〇°C加熱2小時。冷卻至室溫後，加入飽和的氣化 銨水溶液及醋酸乙酯並將混合物經由Celite過濾。在各 情形下將涉及的有機層用飽和的氣化銨溶液及飽和的 65 201249782
此二人’隨後經由硫酸鎮乾燥並濃缩。將 粗產物經由快速層析法在锁典型的移 動相此合物：環己烧/醋酸乙g旨50:1)上純化。二化合物是根據一般方法4製備 命名/結構 U[3-(笨曱基胺基)-5-氟苯 甲基]環丙羧酸第三丁酯
H,C
分析數據 LC-MS (方法 4): Rt= 1.60 分鐘；m/z = 356 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm]= 7.28-7.37 (m, 4H), 7.16-7.28 (m, 1H), 6.50 (t, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.20 (m, 2H), 4.23 (d, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.22-1.32 (m, 9H), 0.97-1.06 (m, 2H), 0.67-0.79 (m, 2H). 66 201249782
實例 16A 命名/結構 1-[3-(苯甲基胺基)-4-氟苯 曱基]環丙羧酸第三丁酯
17A 1-[3-(苯甲基胺基)-2-氟苯 甲基]環丙羧酸第三丁酯
_分析數據_ LC-MS (方法 4): Rt= 1.63 分鐘；m/z = 356 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm]= 7.27-7.39 (m, 4H), 7.22 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.43 (dd, 1H), 6.31-6.38 (m, 1H), 6.02-6.13 (m, 1H), 4.30 (d, 2H), 2.64 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.89-0.96 (m, 2H), 0.55-0.63 (m, 2H). LC-MS (方法 4): Rt= 1.66 分鐘；m/z = 356 [M+H]+. ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 7.25-7.41 (m, 4H), 7.13-7.25 (m, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.48 (t, 1H), 6.39 (t, 1H), 6.02-6.16 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.03-1.12 (m, 2H), 0.70-0.83 (m, 2H). 67 201249782 實例 命名/結構 分析數據 18Α i-IX笨曱基胺基)-4-曱基 苯曱基]環丙羧酸第三丁酯 131 H3CVxn yv HN ό — LC-MS (方法 5): Rt= 1.42 分鐘；m/z = 352 [M+H]+. 一般方法5 :氫化N-苯曱基苯基胺成為苯基胺 將涉及的ΑΓ-苯曱基苯基胺溶解在乙醇及THF之1:1 ’見合物(5毫升/毫莫耳）中，加入10%在活性碳上的鈀(35 毫毫莫耳)並將混合物在室溫及1巴的氫氣壓下攪拌 過夜。然後將反應混合物經由celite過濾，將殘留物用 =醇β洗並將過濾液濃縮。將此方法所得的粗產物經由 、速層析法切膠(料的移動減合物U烧/錯酸 乙酯3:1)純化。 下面化合物是根據一般方法5製備： 68 201249782 實例 命名/結構 分析數據 19A 1-(3- 丙叛 3 -胺基-5 -氣苯曱基)¾ 酸第三丁酯 3H, 0 bVrYF y nh2 LC-MS (方法 5): Rt= 1.14 分鐘；m/z = 266 [Μ+Η]+· JH-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 6.25 (s, 1H), 6.11 (d, 1H), 6.14 (d, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.01-1.11 (m, 2H), 0.71-0.85 (m, 2H). 20A 1-(3- 丙羧 ( 3 c 胺基-2-氣苯曱基)¾ 酸第三丁酯 0 nh2 LC-MS (方法 5): Rt = 1.14 分鐘；m/z = 266 [M+H]+. h-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm]= 6.68-6.87 (m, 1H), 6.51-6.66 (m, 1H), 6.39-6.51 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.25-1.38 (m, 9H), 1.01-1.13 (m, 2H), 0.68-0.84 (m, 2H). 21A 1-(3- 環丙 c 3 c 胺基-4-曱基苯甲基)_ 魏酸第三丁酯 0 YkCH3 nh2 GC-MS (方法 1): Rt = 6.45 分鐘；m/z = 261 [M]+. 69 201249782
實例22A及實例23A 1-(3-胺基-2-氯苯甲基)環丙羧酸及農三了差ι·(5胺基 -2-氣苯甲基）環丙羧酸第三丁酯 土 一將1.0克(4.40毫莫耳）的胺基苯甲基)環丙綾酸 第二丁酯先加入10.0毫升乙腈中，並在〇。〇每次少量加 入54〇毫克(4_40毫莫耳）的ΛΓ-氣代琥珀醯亞胺。經 分鐘後，使混合物溫熱至室溫並在此溫度攪拌過夜。在 減壓下濃縮後，將殘留物溶解在二氯甲烷中並用飽和的 碳酸氫鈉溶液及飽和的氣化鈉溶液清洗。將有機層經由 硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。經由層析法在矽膠(移動 相梯度環己烷/醋酸乙酯10:1 6:1)純化，從此方法所 得的粗產物分離出含有1 -(3-胺基-2-氣苯曱基)環丙綾酸 第二丁醋及1-(3-胺基-4-氣苯曱基)環丙敌酸第三丁酷之 2Π毫克的混合部份(約1:1)及995.5毫克1-(5-胺基 乱本曱基)環丙叛酸第三丁 g旨’微量摻混起始物質1·(3_ 胺基笨甲基)環丙羧酸第三丁酯。將混合部份(217亳克） 經由製備級RP-HPLC [管柱：Sunfire C18 5微米，25〇 毫米X20毫米；注射體積：0.50毫升；溫度：25°C; 移動相：55%乙腈/40%水/5% (水+ 1% TFA);流速：35 毫升/分鐘；偵測：210毫微米]進一步分離。在此方法 中，可能分離85毫克(7.5%理論值）的1-(3-胺基-2-氯 苯甲基)環丙羧酸第三丁酯（實例22A)。用995.5毫克稍 微摻混的物質開始，經由製備級RP-HPLC (移動相：乙 腈/水梯度），分離出677.6毫克(59.5%理論值)純的 201249782
胺基-2-氯苯甲基)環丙竣酸第三丁酯（實例23A)。 實例22A 1-(3-胺气-2-氣苯甲基)環丙羧酸第三丁酯
LC-MS (方法 4): Rt = U8 分鐘；m/z = 282 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ [ppm] = 0.67-0.77 (m, 2H), 1.06-1.15 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 2.94 (s, 2H), 6.57 (d, 1H)，6.61-6.72 (m，1H)，6.95 (t，1H)。
實例23A 農2 义5-胺基氣苯甲基)環丙叛酸
LC-MS (方法 5): Rt = 1.17 分鐘；111/2 = 282 (]^+11)+· 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ [ppm] = 0.63-0.79 (m, 2H)，1.03-1.16 (m，2H)，1.29 (s，9H)，2.86 (s，2H)，5.14 (s， 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.98 (d, 1H) °
實例 24A —26A 1-(3-胺基-4-氯-2·氟笨曱基)環丙羧酸第三丁酯、^^―胺 基-6-氣-2-氟苯甲基)環丙羧酸第三丁酯及^(3 —胺基 -4,6-二氯-2-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯 201249782 將129毫克(0.486毫莫耳)的胺基_2_氟苯曱基 環丙幾酸第二丁 S曰》谷解在1.3毫升乙腈中，並在室温每 次少量加入71.4毫克(0.535毫莫耳）的厚氯代琥珀醯2 胺。將反應混合物溫熱至50。(：並攪拌1.5小時。冷卻 後，在減壓下將溶劑移除。將殘留物溶解在二氯甲烷中 並用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氣化鈉溶液清洗。將 有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。此方法所得的 粗產物經由製備級RP-HPLC部份分離成其成份(移動 相：乙腈/水）。如此得到37毫克(25。/。理論值）混合物（約 1.5:1)的1-(3-胺基-4·氣-2-氟苯甲基)環丙羧酸第三丁酯 及1-(3-胺基-6-氣-2-氟苯甲基)環丙羧酸第三丁酯（分別 是實例24A及實例25A)及34毫克(21%理論值）的 胺基-4,6-二氣-2-氟笨曱基)環丙羧酸第三丁酯（實例 26A)。
實例24A及實例25A 1-(3-胺基-4-氯-2-氟笨甲基)環丙羧酸第三丁酯及 胺基-6-氯-2-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯（勿人5·./浞合 #)
LC-MS (方法 4): Rt = 1.43 分鐘；m/z = 282 (M+H)+且 Rt = 1.45 分鐘；m/z = 282 (M+H)+(比例約 1:1.5)。 1 -(3-胺基-4-氯-2-氟笨曱基)環丙羧酸第三丁酯（實例 72 201249782 24A): *H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.74-0.82 (m, 2H), 1.05-1.11 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 2.82 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.53 (t，1H), 6.99 (dd, 1H)。 1 -(3-胺基-6-鼠-2-鼠苯曱基）ί哀丙魏酸第二丁自旨（貫例 25Α): ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ [ppm] = 0.36-0.46 (m, 2H), 0.95-1.01 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 3.19 (d, 2H), 5.25 (s, 2H)，6.65 (t，1H), 6.89-6.95 (m，1H)。
實例26A 1-(3-胺基-4,6-二氣-2 -鼠苯曱基)i哀丙叛酸第二丁酉旨
LC-MS (方法 4): Rt = 1.57 分鐘；m/z = 278/280. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.41-0.49 (m, 2H), 0.96-1.06 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 3.17 (d, 2H), 5.53 (s, 2H)，7.22 (d，1H)。
實例27A 1-(5-胺基-2 -氣-4-氣苯曱基)¾丙缓酸第二丁 g旨
73 201249782 將2.0克(7.54毫莫耳)的1-(3胺基_4_說苯甲基)環 丙羧酸第三丁酯溶解在20.0毫升乙腈中，並在室溫分 成數份加入1.06克(7.92毫莫耳）的怙氣代琥珀醯亞 胺。將反應混合物在室溫攪拌8〇分鐘且隨後在45QC攪 拌8小時。冷卻後，在減壓下移除乙腈。殘留物溶解在 二氯甲烷中並用飽和的碳酸氫鈉溶液及飽和的氯化鈉 >谷液清洗。將有機層經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。 經由層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯3〇:丨）上純 化，從此方法所得的粗產物分離丨41克(62 3%理論值） 標題化合物。 LC-MS (方法 5). Rt = 1.23 分鐘；m/z = 244。 H-lSiMR ⑽❹ MHz, DMSO-i/6): § [ppm] = 〇 72-0.79 (m， 2H), 1.09-1.15 (m, 2H), 1.29 (s, 9H), 2.84 (s, 2H), 5.24 (s, 2H)，6.80 (d，1H)，7.09 (d, 1H)。 ’
實例28A 2-溴-4-(溴曱基)-1-氯苯
步驟1: 將199.0克(0.845莫耳）的3-溴-4-氣笨曱酸溶解在 2.5升THF中，將混合物冷卻至_10。(：並在此溫度加入 1.69升（1.69莫耳)硼烷在THF中的1 Μ溶液。將反應混 合物溫熱至室溫過夜’然後加入飽和的氯化銨水溶液。 201249782 加入水後，將混合物用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有 機層經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。如此得到2〇6克 (3-溴-4-氣苯基）甲醇之粗產物其不再純化而反應。 步驟2: 一 將260克(數個批次之粗產物，約1 莫耳）的（3_ 溴-4-氣苯基）甲醇溶解在2 86升二氣甲烷中，將混合物 冷卻至-5°C並緩慢加入127」克(44 6毫升，459 6毫莫 耳)二溴化碗。結束添加後，將混合物在_5。〔再攪拌工 小時且隨後用二氣甲院及水稀釋。將有機層分離，經由 硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。如此得到粗產物之28〇 5 克（約84%理論值）的2_溴_4_(溴曱基)小氣苯。 GC-MS (方法 1): Rt = 5.36 分鐘；m/z = 281/283/285 (M+H)+ 〇 ^H-NMR (400 MHz, DMSO-句：δ [ppm] = 4.71 (s，2H)， 7.49 (dd，1H)，7.63 (d，1H)，7.89 (d，1H)。 ’ ’
實例29A
卜(3-溴-4-氯苯甲基)環丙緩酸第三丁酯 將140.2亳升(ι·〇莫耳)二異丙胺溶解 在氬氣壓下， 在謂毫升無水THF +，並將混合物冷卻至·3〇〇(：。 逐滴加入400毫升(1.〇莫耳)正丁基鐘溶液(2.5M在己院 75 201249782 中）。將所得的混合物溫熱至〇〇C且隨後冷卻至。 將94.8克(0.667莫耳)環丙羧酸第三丁酯在75〇古。 THF中的紐添加至反應溶液中，並在添加期間= 保持低於-60°C。在-60〇C攪拌4小時後，加入2〇8了 = (0.733莫耳)的2-漠-4-(漠甲基)小氣笨在55〇毫升τ册 中的溶液，並在添加期間使溫度再度保持低於，6〇。匸。 將反應混合物緩慢溫熱至室溫過夜，然後小心加入飽和 的氯化銨水溶液。相分離後，將水層用醋酸乙酯萃二。 將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗 產物經由層析法在矽膠(移動相環己烷/二氯甲烷4:1)上 純化。如此得到95.5克(41.4%理論值)標題化合物。 GC MS (方法 1). Rt - 6.54 分鐘；m/z = 288/290 (M-C4H8)+。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.65 分鐘；m/z = 288/29〇 (M-C4H8)+。
實例30A 1-[3-(笨，基f基)_4_氣笨甲基]環丙叛酸第三丁醋
在氯氣壓下’將95.0克(274.8毫莫耳）的1-(3-溴-4· 76 201249782 氯苯甲基)環丙羧酸第三丁酯、36.0毫升(330.0亳莫耳 苯曱胺、12.58克（13.7毫莫耳)參(二亞苯曱基丙鲷)二 把、31.69克(329.8毫莫耳）第三丁醇鈉及6.85克(5 29 毫莫耳）的(+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-ΐ，ι，_聯萘依序添力口至 633毫升無水曱苯中。將反應混合物在11〇〇c攪拌3 〇 小時後在室溫攪拌過夜。將反應混合物經由矽藻土吸氣 過濾，並將殘留物用曱苯及醋酸乙酯清洗。將合併的二 慮液在減壓下濃縮。將粗產物經由層析法在碎膠(移動° 相石油醚/醋酸乙酯10:丨）上純化。如此得到5〇 〇克標題 化合物(48.9%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.48 分鐘；m/z = 372 (Μ+Η)+。 實例31Α 1-(3·胺基_4_氣苯甲基)環丙羧酸第三丁酯
“將5〇.0克（I34.4毫莫耳)的叩.(苯甲基胺基)_4氯 苯甲基]環丙羧酸第三丁酯溶解在丨.5升醋酸乙酯中，並 加入1.43克（1.34毫莫耳)纪（1〇%在碳上）。將反應混合 物在室溫及大氣Μ力的氫氣壓下_過夜。然後將反應 混合物經由石夕藻土吸氣過遽。將粗產物經由層析法在矽 膠(移動相石油醚/醋酸乙酯10:1)上純化。將所得的產物 用甲醇/水混合物(70:30)研製並將固體分離。如此得到 77 201249782 24.3克(64.1%理論值）的標革巴化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.22 分鐘；m/z = 282 (M+H)+。 h-NMR (400 MHz，DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.74-0.82 (m， 2H)，1.02-1.09 (m，2H), 1.30 (s，9H)，2.69 (s，2H)，5.21 (br. s，2H)，6.42 (dd，1H)，6.67 (d，1H)，7.05 (d，1H)。
實例32A 5-(4-氣-3-硝基苯曱基)-2,2-二甲基_1，3_二0号烷·4,6_二酮
將200毫升二氯曱烷，7_87克(54_6毫莫耳)的 Meldrum’s酸及9.70克(79_4毫莫耳）的4_况沁二曱基胺 基吡啶添加至10.0克(49.6毫莫耳）的4-氯-3-硝基苯曱 酸中。將反應混合物冷卻至0。〇逐滴加入8.9毫升(57.1 毫莫耳）的二異丙基碳化二亞胺在〗〇〇毫升二氣曱 烧中的溶液。將反應混合物在〇。(：攪拌過夜，然後將沈 澱的固體經由Celite過濾。將過濾液用飽和的磷酸氫鉀 /谷液清洗二次並用飽和的氣化納溶液清洗一次，經由硫 酸鎂乾燥並在減壓下濃縮至體積約200毫升。冷卻至 〇°C後，先加入33.5毫升醋酸且隨後每次少量加入4.69 克(124毫莫耳)蝴氫化納。將反應混合物在〇°c授拌過 夜’然後加入300毫升水。經激烈攪拌10分鐘後，將 分離的有機層用3〇〇毫升水及200毫升飽和的氣化納溶 78 201249782 液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將殘留。物用 環己烷/醋酸乙酯（5:1)研製，並將沈澱的固體吸氣過濾 與分離。將母液在減壓下濃縮，將殘留物再度用環己<; /醋酸乙醋（5:1)研製並將沈澱的固體再度分離。重複此& 步驟。將全部批次的固體合併並在高真空下乾燥。如此 總計得到11.15克標靶化合物（約7〇%理論值，仍然換雜 殘留的，3-二異丙基脲）。 ^ h-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ [ppm] = h71 (s，3h) 1.80 (s, 3H), 3.51 (d, 2H), 3.80 (t, iH), 7.46 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H)，7.90 (d, 1H)。 ’
實例33A 2-(4-氣-3-硝基苯甲基）丙稀酸第三丁酉旨
將11.1克5-(4-氣-3-硝基苯曱基)-2,2-二甲基 二啐烧-4,6-二酮(摻雜殘留的ι，3-二異丙基脲)溶解在4〇 毫升THF中並加入40毫升(31克）第三丁醇及164克 (88.5毫莫耳）的γτν-二曱基亞甲基亞胺基碘。將所得的 ㉟浮液在70 C授摔過夜，冷卻後，加入水中。將水層 用醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽和的氯化鈉 溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物 經由層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯1〇〇:1 — 79 201249782 50:1)上純化。如此得到8.22克標靶產物（約78%理論 值）。 GC-MS (方法 1): Rt = 6.44 分鐘；m/z = 224 (M-C3H502)+〇 ^-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 9H), 3.67 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.72 (d，1H)，7.90 (d，1H)。
實例34A (+/-)-1-(4-氣-3-确基苯曱基)-2,2-二氟環丙敌酸第三丁 酯
將8.22克(27.6毫莫耳）的2-(4-氣-3-硝基苯甲基）丙 烯酸第三丁酯在79.5毫升二乙二醇二曱醚中的溶液加 熱至140〇C，並加人4.2克(27.6毫莫耳）氣(二氟）醋酸 鈉。然後將反應混合物加熱至16〇〇C並在此溫度攪拌^ 小時’然後再加入4.2克氯(二氟)醋酸鈉。在^〇〇c再 經1小時後’再加入4.2克氣(二氟)醋酸納，並將混合 物再攪拌2小時。冷卻至室溫後， 中’將水層用醋酸乙酯萃取三次。 和的氣化納溶液清洗，經Λ 冷卻至室溫後，將混合物加入冰水 乙酯萃取三次。將合併的有機層用飽 縮。再減壓下移除殘留的乙二醇二曱 物，經由層析法在石々趿/^i .. α田π G二醇二曱酿 物’經由層析法在矽膠(移動相環己烷/ 3:1)分離標乾產物。在此方法中，得到 3:1)分離標靶產物。 經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃 的乙二醇二曱醚。從所得的粗產 〔移動相環己烷/二氣甲烷2〇:1 在此方法中，得到1.50克標題化合 201249782 物（9.6%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.27 分鐘；m/z = 365 (M+H20)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = 1.30 (s, 9H), 2.12-2.25 (m, 2H), 2.85 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H)，7.77 (d，1H)，7.98 (d, 1H)。
實例35A (+/-)-1-(3-胺基-4-氯苯甲基)-2,2-二氟環丙羧酸第三丁
將1.60克(4.60鼋莫耳）的(+/_)_1_(4_氣_3_補基苯曱 基)-2,2-二氟環丙羧酸第三丁酯溶解在2〇毫升二啐烧 中，並在室溫加入4.36克(23.0毫莫耳）的氣化錫(π)及 數滴1 Ν氫氣酸。將反應混合物在7〇〇c加熱丨小時。 冷卻至室溫後，加入10毫升1〇%強度氟化鉀水溶液。 將混合物用醋酸乙酯萃取三次，並將合併的有機層經由 硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由層析法在矽 膠(移動相環己烷/醋酸乙酯50:1 — 10:1)上純化。如此 得到1.16克標靶產物(79.3%理論值）。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.54 分鐘；m/z = 318 (M+H)+。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 1.32 (s, 9H), 1.79-1.98 (m，1H)，2.01-2.22 (m，1H)，2.53 (d，1H,遮蔽)， 3.19 (d，1H)，5.19-5.34 (m，2H)，6.19-6.43 (m, 1H)，6.66 201249782
(d，1Ή)，7.09 (d，1H)。 實例36A 環丁綾酸第三丁酯
卜在氩氣壓下，99微升(0.78亳莫耳)三氟化硼/乙醚 ，合物添加至在1〇〇毫升THF的5.2克(52.3毫莫耳） 環丁鲮酸中。然後每次少量加入13.7克(62.75毫莫耳） =2’2,2-三氣乙基亞胺酸第三丁酯，且隨後將混合物在 至溫攪拌過夜。然後加入5克碳酸氫鈉，並將反應混合 物攪拌15分鐘。過濾後，在減壓下將溶液濃縮至乾。 將粗產物經由層析法在石夕膠(移動相環己烧/醋酸乙酯 4:1)上純化。如此得到5.2克(64%理論值)標題化合物之 黃色油。 GC-MS (方法 1): Rt = 2.08 分鐘；m/z = (m_c4h7)+ p
實例37A 環戊醋酸第三丁酯
二丁醇鉀在THF中的1M 21.0克(143.2毫莫耳)環 將136毫升(136毫莫耳）第三丁 溶液冷卻至〇°C，並逐滴加入21.0 82 201249782 戊基乙醯氯。添加結枣後，使懸浮液溫熱至室溫並攪拌 過夜且隨後添加至飽和的氣化銨水溶液中。將混合物用 乙醚萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥並在減 壓下濃縮。經由kugelrohr蒸餾（1.6毫巴/i60-180oC將 所要的產物從殘留物分離。如此得到17.58克標乾化合 物（66.6%理論值）。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ [ppm] = 1.02-1.20 (m, 2H)，1.39 (s，9H)，1.42-1.63 (m，4H), 1.66-1.81 (m，2H)， 1.98-2.14 (m，1H)，2.15-2,23 (m，2H)。
實例38A 4-氰基苯基醋酸曱酉旨
將5.1克(56.7毫莫耳）氰化銅添加至微波爐内1〇 克(43.7毫莫耳）的4-溴苯基醋酸甲酯在44毫升NMp的 溶液中，將混合物加熱至2〇〇。(：經60分鐘。然後將反 應混合物經由快速層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙 酯5:1)上純化。如此得到4 65克（61%理論值)標題化合 物。 GC-MS (方法 1): Rt = 5 13 分鐘；m/z = 175 ⑽十。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.24-3.35 (m, 3H)，3.83 (s，2H)，7.49 (d，2H)，7.80 (d，2H)。 s 83 201249782 實例39A [4-(三氟曱基）苯基]醋酸曱酯
將6.0克(29.4毫莫耳）的[4-(三氟曱基）苯基]醋酸 溶解在67.1毫升曱苯及46.2毫升甲醇中並在冷卻下逐 滴加入26.5毫升(52.9毫莫耳)三曱矽烷基重氮甲烷在乙 醚的2 Μ溶液中。結束添加後，將冷卻移開並將混合 物在室溫再攪拌1小時，然後經由加入2.0毫升醋酸將 過量的三曱矽烷基重氮甲烷破壞。在減壓下將反應混合 物濃縮並將粗產物經由層析法在矽膠(移動相環己烷/醋 酸乙酯80:1)上純化。如此得到4.33克標靶化合物(67.6% 理論值）。 GC-MS (方法 l):Rt = 3.23 分鐘；m/z = 218(M)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ [ppm] = 3.63 (s, 3H), 3.83 (s，2H), 7.51 (d，2H), 7.69 (d，2H)。 下面兩種化合物是在類似的方法獲得：
實例40A
[3-氟-4-(三氟曱基）苯基]醋酸曱酯
84 201249782 1.80克(8.10毫莫耳）的[3_氟_4_(三氟甲基)苯基]醋 酸得到1.58克標靶化合物(82 6%理論值）。
GC-MS (方法 1): Rt = 3.31 分鐘；m/z = 236 (M)+。 H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6)： δ [ppm] = 3.65 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.75 (t, 1H) 〇 實例41A
[4_(三氟甲氧基)苯基]醋酸甲酯
1，8〇克(8.18毫莫耳）的[4_(三氟曱氧基)苯基]醋酸 得到1_09克標靶化合物(56.7%理論值）。 GC-MS (方法 1): Rt = 3.21 分鐘；m/z = 234 (M)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): 6 [ppm] = 3.62 (s, 3H), 3.75 (s, 2H)，7.26-7.35 (m，2H)，7.35-7.46 (m, 2H)。
實例42A 1-漠-4-(2-演-1-氟乙基)苯
將5.0克(27.31毫莫耳）的4-溴苯乙烯溶解在40毫 升二氯曱烷中，將混合物冷卻至0°C並加入13.21克 (81.94毫莫耳)三乙胺三氫氟酸鹽。然後分成三份加入 85 201249782 5.83克(32.78毫莫耳）的溴代琥珀醯亞胺。將混合物 在室溫攪拌過夜。用二氣甲烷稀釋後，將反應混合物添 加治兵_水中。將有機層依序用1 N氫氯酸、水及飽和 的碳酸氫鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃 縮。將殘留物經由層析法在矽膠(移動相戊烷)上純化。 如此得到4.14克(53.8%理論值)標題化合物。 GC-MS (方法 1): Rt = 4.94 分鐘；m/z = 277/281/283 (M+H)+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ [ppm] = 3.75-4.04 (m, 2H)，5.84 (dt，1H), 7.31-7.51 (m，2H)，7.55-7.78 (m，2H)。
實例43A 1-溴-4-(1-氟乙烯基）笨
在數個部份中’將796毫克(7.09毫莫耳）第三丁醇 鉀添加至1.0克(3.55毫莫耳）的1-溴-4-(2-溴-1-氟乙基） 苯在10毫升戊烷並冷卻至〇°C的溶液中。將所得的懸 浮液在〇°C攪拌30分鐘且隨後在室溫攪拌1小時。將 固體過濾’並將過濾液用飽和的氯化銨溶液清洗，經由 硫酸鎂乾燥並在減壓下小心濃縮。如此得到0 61克 (8 5.6%理論值)標題化合物。 GC-MS (方法 1): Rt = 3.14 分鐘；m/z = 200/202 (M+H)+。 86 201249782
JH-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 5.10 (dd5 1H), 5.47 (dd, 1H), 7.48-7.61 (m，2H), 7.62-7.72 (m，2H)。 實例44A 環戊基(4-甲基苯基)醋酸第三丁酯
在氬氣壓下，將19.58克（174.5毫莫耳）第三丁醇鉀 先添加至250毫升DMF中，將混合物冷卻至0°C並加 入溶解在50毫升DMF中的30克（145.4毫莫耳）（4-甲 基苯基)醋酸第三丁酯。然後將混合物在0°C攪拌30分 鐘。然後緩慢逐滴加入18.95毫升（174.5毫莫耳)環戊基 溴，並將混合物在〇°C攪拌2小時。然後將200毫升水 及200毫升乙醚添加至反應溶液中。將水層用乙醚萃取 兩次，並將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥。過濾後，在 減壓下將溶劑移除。如此得到36.15克（132.7毫莫耳， 91%理論值）的無色固體。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.19 (2H, d), 7.11 (2H, d), 3.12 (1H, d), 2.45-2.29 (1H, m), 2.27 (3H, s), 1.89-1.71 (1H, m), 1.67-1.45 (3H, m), 1.44-1.15 (3H, m), 1.36 (9H，s), 1.02-0.84 (1H，m)。 MS (DCI): m/z = 292 (M+NH4)+。 GC-MS (方法 1): Rt = 5.89 分鐘；m/z = 218 87 201249782 (m+h-c4h9)+。
實例45A
[4_(漠曱cj)苯基](環戊基)醋酸第三丁酿
Ha0''-CH3
將10克(36.44宅莫耳)環戊基(4_曱基苯基)醋酸第 二丁醋、6.811克(38,26毫莫耳）^臭代號麵亞胺及 毫1(ι.82 *莫耳〕的2 2，_偶氮雙_(2甲基丙猜〉在1〇 毫升四氣化碳中在迴流下 2小時。反應完成後，將 形成的號拍酿亞胺過濾並將過濾殘留物用二氯曱烷清 洗。將合併的過濾液在減壓下濃縮。將粗產物經由層析 法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯5〇:1)上純化。如此得 到9.9克(28_04毫莫耳，77%理論值)黃色固體。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.39 (2H, d), 7.30 (2H, d), 4.68 (2H, s), 3.21 (1H, d), 2.45-2.31 (1H, m), 1.89-1.74 (1H, m), 1.69-1.45 (3H, m), 1.44-1.16 (3H, m), 1.35 (9H，s)，1.02-0.88 (1H，m)。 MS (DCI): m/z = 370/372 (M+NH4)+。
實例46A (+/-)-(4-溴苯基)(環戊基)醋酸乙酯 88 201249782
在氬氣氣壓下，將5.54克(49.4毫莫耳）第三丁醇鉀 溶解在100毫升DMF中，並將混合物冷卻至0°C。然 後加入溶解在20毫升DMF中的10克(41.1毫莫耳）的 4-溴苯基醋酸乙酯。將反應混合物在0°C攪拌30分鐘， 然後逐滴加入5.29毫升(49.4毫莫耳)環戊基溴。將混 合物在0-5°C攪拌1小時後添加至水(1升）中並用醋酸 乙酉旨萃取。將有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫 酸鎂乾燥並濃縮。如此得到12.41克(97%理論值)黃色 油形式之標題化合物。 LC-MS (方法 5): Rt= 1.44 分鐘；m/z = 311/313 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89-1.04 (m, 1H), 1.05-1.69 (m, 9H), 1.72-1.86 (m, 1H), 2.34-2.48 (m, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.92-4.17 (m, 2H), 7.24-7.37 (m, 2H), 7.44-7.57 (m, 2H)。
實例47A (+/-)-(4-氰基苯基)(環戊基)醋酸曱酯
89 201249782 在鼠氣氣壓下，脾9 + μ 寻2.56克(22.8毫莫耳、筮-丁龄細 溶解在20毫升DMF中1人 旲耳）第二丁.鉀 入2克（114毫、此口物冷郃至0°C並逐滴加 入2克(U.4 4耳)的4•氣基苯基醋酸 後，逐滴加入1.47亳升（13 =束+加 應混合物在代_ 2 ^莫耳=基漠。將反 入水，將反應混合物搜拌fit 拌過夜。然後加 ‘羊15刀名里，然後加入西法酿广西匕 並將混合物再· 15分 W从I乙酉曰 祕於7妒舌、& 將有機層分離並將水層用 ::。將殘字合併的有機層經由硫酸鎂乾燥並 速層析法在矽膠(移動相環己烷/ 純化。如此得到⑶克(46%理論值)標 題化合物。
LC-MS (方法 5): Rt = U9 分鐘；m/z = 2 實例48A (+/_)_(4_硝基苯基X環戊基)醋酸乙醋
在氬氣壓下’將644毫克(5.7毫莫耳）第三丁醇鉀溶 解在10毫升DMF中，並將混合物冷卻至〇。匚。然後加 入溶解在2毫升DMF中的1000毫克(4 8毫莫耳）的4· 硝基苯基醋酸乙酯。將反應混合物在〇。^攪拌3〇分鐘， 然後逐滴加入855毫克(5.7毫莫耳)環戊基溴。隨後將反 應混合物在70°C加熱1.5小時，然後冷卻，倒入水中 201249782 將有機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮。 將所得的㈣物㈣快速層躲抑膠(㈣相里 ffijt Siite ^ 1 η. 1 \ t /. l
3.62 (d，lH)，3.96-4.18 (m，2H)，7.65 (d，2H)，8.20 (d
2H)。 實例49A
[4 (乙醯$基甲基）苯基](環戊基）醋酸第三丁酯 .._ 3
將16.3克(84.9毫莫耳）醋酸鉋先添加至8〇毫升 =MF中，並在室溫加入2〇 〇克（約75%純度約42 $ 宅莫耳）的[4_(溴曱基)苯基](環戊基）醋酸第三丁酯。將 混3物在50°C激烈攪拌1 5小時，冷卻後，添加至1〇〇 笔升醋酸乙醋中。將有機層依序用80毫升水及80毫升 飽和的氣化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃 縮。在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯40:1 Uhl)上層 析後得到U.72克標靶化合物(76.4%理論值）。 201249782 LC-MS (方法 5): Rt = 1.42 分鐘；m/z = 350 (M+H20)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ [ppm] = 0.82-1.02 (m, 1H), 1.15-1.31 (m> 2H), 1.35 (s, 9H), 1.38-1.47 (m, 1H), 1.47-1.69 (m, 3H), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.32-2.45 (m, 1H), 3.21 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.22-7.38 (m，4H)。
實例50A (4-氣本基)(ί哀戍基）醋酸甲g旨
將3.65克(32.5毫莫耳）第三丁醇鉀在65毫升無水 DMF並冷卻至〇。(：的懸浮液中，逐滴加入5 〇克(27 〇8 毫莫耳）的4-氯苯基醋酸曱酯在約2毫升無水DMF中的 溶液。將混合物在〇。(：攪拌3〇分鐘，然後緩慢逐滴加 入4.84克(32.5毫莫耳)環戊基溴。將反應混合物在〇〇c 攪拌1小時後加入水並用醋酸乙酯萃取。將有機層經由 硫酸納乾燥並在缝τ濃縮，並將殘留物在高真空下乾 燥。將粗產物經由層析法在石夕膠(移動相環己烧/醋酸乙 上純化。如此得到6·28克㈣化合物(91.8%理 GC-MS (方法 1):Rt = 6.07 分鐘；m/z = i93 (M-C2H3〇2)+。 92 201249782 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.96-1.04 (m, 1H), 1.08-1.37 (m, 2H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.49-1.70 (m, 3H), 1.79 (dtd, 1H), 2.33-2.50 (m, 1H), 3.42 (d, 1H), 3.58 (s, 3H)，7.29-7.46 (m，4H)。 下面化合物是在類似的方法製備：
實例51A 環戊基[4-(三氟甲基）苯基]醋酸甲酯
4.3克（19.7毫莫耳）的[4-(三氟曱基）苯基]醋酸曱酯 及3.53克(23.7毫莫耳)環戊基溴得到4.98克標靶化合 物（88.2%理論值）。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.57 分鐘；m/z = 287 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.90-1.04 (m, 1H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.49-1.70 (m, 3H), 1.76-1.88 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.60 (s，3H), 7.53-7.62 (m，2H), 7.66-7.74 (m，2H)。
實例52A 環戊基(3,4-二氯苯基)醋酸甲酯
201249782 1.5克(6·85毫莫耳）的3,4-二氯苯基醋酸甲酯及1.22 克(8.22毫莫耳)環戊基溴得到0.70克標靶化合物(35.6% 理論值）。 MS (DCI): m/z = 304 (M+NH4)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ [ppm] = 0.86-1.08 (m, 1H), 1.12-1.26 (m, 1H), 1.26-1.36 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.49-1.68 (m, 3H), 1.73-1.83 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.60 (s, 3H), 7.32-7.41 (m, 1H), 7.48-7.54 (m，1H)，7.57-7.63 (m, 1H)。
實例53A (4-氣-2-氟苯基)(環戊基)醋酸曱酯
6.5克(32.1毫莫耳）的(4-氯-2-氟苯基)醋酸曱酯及 5.74克(38.5毫莫耳)環戊基溴得到7.55克標靶化合物 (86.9%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.07 分鐘；m/z = 271 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ [ppm] = 0.88-1.01 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 1H), 1.34-1.64 (m, 5H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.69 (d, 1H), 7.30 (dd，1H)，7.43 (dd，1H)，7.48 (t，1H)。
實例54A 94 201249782 環戊基(2,4-二氯苯基)醋酸乙酯
1.5克(6.43毫莫耳）的（2,4-二氯苯基)醋酸乙酯及 1.15克(7.72毫莫耳)環戊基溴得到1.60克標靶化合物 (82.8%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt= 1.52 分鐘；m/z= 19卜 b-NMR (400 MHz，DMSO-A): δ [ppm] = 0.86-1.01 (m, 1H)，1.13 (t，3H), 1.25-1.40 (m，2H)，1.40-1.49 (m，1H), 1.49-1.70 (m, 3H), 1.79-1.91 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.99-4.13 (m, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H)，7.63 (d，1H)。
實例55A 環戊基[3-氟-4-(三氟曱基)苯基]醋酸甲酯
1.50克(6.35毫莫耳)的[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]醋 酸甲酯及1.14克(7.62毫莫耳)環戊基溴得到1.78克標 靶化合物(92.1%理論值）。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： δ [ppm] = 0.93-1.06 (m, 95 201249782 1H), 1.19-1.35 (m, 2H), 1.38-1.67 (m, 4H), 1.75-1.86 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.62 (d, 1H), 7.41 (d, 1H)，7.52 (d，1H)，7.76 (t, 1H)。
實例56A 環戊基[4-(三氟甲氧基)苯基]醋酸曱酯
1.0克(4.27毫莫耳）的[4-(三氟曱氧基)苯基]醋酸曱 酯及0.76克(5.12毫莫耳)環戊基溴得到1.09克標靶化 合物（71.4%理論值）。 MS (DCI): m/z = 320 (M+NH4)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.93-1.02 (m, 1H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.48-1.68 (m, 3H), 1.73-1.86 (m, 1H), 2.40-2.49 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.59 (s, 3H)，7.28-7.36 (m，2H)，7.42-7.51 (m，2H)。
實例57A (+/-)-環戊基(4-氟苯基)醋酸第三丁酯 ch3 hx^L^ch.
在氬氣壓下，將2.0克（10.85毫莫耳)環戊基醋酸第 96 201249782 三丁酯在5毫升無水甲苯中的溶液逐滴添加至六甲基 二矽氮鋰在甲苯中並冷卻至―⑺艽的16 3亳升丨Μ溶液 (16.3毫莫耳）。在_1〇。〇經1〇分鐘後，將冰浴移開^使< 混合物溫熱至室溫。然後將2.47克（14.1毫莫耳）的^ 溴-4-氟苯、73.1亳克(0.326毫莫耳)醋酸鈀(11)及269毫 克(0.684毫莫耳）的2-二環己膦基二曱基胺基） 聯苯在10毫升無水曱苯中的混合物添加至此反應混合 物中。在室溫經1小時後，將反應混合物在8〇〇c攪拌 過伙。冷卻至室溫後，將沈澱的鹽吸氣過濾，將殘留物 用曱苯清洗並將合併的過濾液在減壓下濃縮。將所得的 粗產物經由層析法在矽膠(移動相先環己烷，其次環己 炫/醋酸乙醋50:1)上純化。如此得到2 〇克標題化合物 (61.6%理論值）。 W-NMR (400 MHz，DMS0_^ s [ppm卜 〇 891 〇2 机 1H)，1.19-1.30 (m，2H)，1.35 (s，9H)，1.46-1.66 (m，4H)， 1.76-1.87 (m，1H)，2.31-2.42 (m，ih)，3.23 (d，1H)， 7.09-7.19 (m，2H)，7.31-7.41 (m，2H)。
實例58A 2-(4-乙基笨基)-4,4,4-二氟_3_曱基丁酸乙酯（分诸漩從券 對掌異構物混合物、 η η
F 97 201249782 在氬氣壓下，將1.29克(7.02毫莫耳）的(+/-)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸乙酯在2毫升無水曱苯中的溶液逐滴 添加至六曱基二矽氮鋰在甲苯中並冷卻至-10°C的8.1 毫升1 Μ溶液(8.1毫莫耳）。在-10°C經10分鐘後，將 1.0克(5.4毫莫耳）的1-溴-4-乙基苯、36.4毫克(0.16毫 莫耳）醋酸鈀(II)及134毫克(0.34毫莫耳）的2-二環己膦 基-2’-(iV,Μ二曱基胺基)聯苯在5毫升無水甲苯中的混 合物添加至此反應混合物中。結束添加後，使混合物溫 熱至室溫且隨後先在室溫攪拌1小時後在80°C再攪拌 3小時。冷卻至室溫後，將沈澱的鹽吸氣過濾並將殘留 物用曱苯清洗，將合併的過濾液在減壓下濃縮。如此得 到1.26克粗產物(80.9%理論值)其如此反應。 GC-MS (方法1): Rt = 4.51分鐘及4.53分鐘；在各情形 下m/z = 288 (M)+(非對掌異構物比例約I:2·3)。
實例59A (1足2\57?)-5-曱基2-(丙-2-基)環己基-(4-曱基苯基)醋酸 酯
將303.7克(2022.46毫莫耳）的（4-曱基苯基)醋酸及 301克（1926.2毫莫耳）的（1足2\5幻-5-曱基2-(丙-2-基） 98 201249782 環己醇先添加至933毫升曱苯中，加入2.5毫升(38.5 耄莫耳）甲磺酸並將混合物在水分離器上迴流過夜。然 後使反應溶液冷卻，並加入3〇毫升45%強度氫氧化鈉 水溶液及400毫升水之混合物。經3〇分鐘後，將液層 分離並將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在旋轉蒸發器 上濃縮。如此得到569.5克標靶產物(97%理論值）。 !H-NMR (500 MHz, DMSO-i/6)： δ [ppm] = 7.12 (s, 4H), 4.56 (td，1H)，3.57 (s，2H)，2.50 (br. s，1H)，2.27 (s，3H)， 1.84 (d，1H)，1.77-1.70 (m，1H)，1.66-1.57 (m，2H)， 1.48-1.37 (m, 1H), 1.32 (t, 1H), 1.10-0.89 (m, 2H), 0.86 (d，3H)，0.81 (d，3H), 0,65 (d，3H)。
實例60A (1及，2&5及)-2-異丙基·5-曱基環己基（2χ)_環戊基(4_曱基 苯基)醋酸酯
在氬氣壓下’將442.73克(3945.5毫莫耳）第三丁醇 鉀先添加至在-l〇°C的1230毫升DMF中，並每次少量 加入569克(1972.7毫莫耳）的曱基2_(丙 -2-基)環己基-(4-曱基苯基)醋酸酯。然後逐滴加入 352.81克(2367.8毫莫耳)環戊基溴，並在添加期間使溫 99 201249782 度保持在利及_跳之間。在_贼㈣9G分 加入1.6升水並將混合物在室溫攪拌15分鐘。加 升醋酸乙酯並將混合物再攪拌15分鐘，將液層分離。.2 將有機層經由硫酸鈉乾燥，過濾並在旋轉蒸發器77上。 縮。將粗產物在贼的2升曱醇中再結晶 423.0克標靶產物（6〇〇/0理論值）。 Ψ ^-NMR (_ MHz，DMS〇〇: s [ppm] = 7 ΐ9 队邱， 7.11 (d，2H)，4.55 (td，1H), 3.26 (d，1H)，2.27 (s，3H)， 1*83-1.73 (m, 2H), 1.68-1.24 (m, 11H), 1.23-1.13 (m 1H) 1.04-0.94 (m，2H)，0.88-0.77 (m，8H)，0.66 (d，3H)。’ ’
實例61A (1足25,5^-2-異丙基-5-曱基環己基溴曱基)苯 基](環戊基)醋酸醋
Br 標題化合物可以根據US專利5,714,494經由在沸 騰的四氣化碳中，在2,2，-偶氮雙-(2-甲基丙腈）（AIBN) 存在下’用#-溴代琥珀醯亞胺(NBS)溴化（1^25,5/0-2- 異丙基-5·甲基環己基(26>環戊基(4-甲基苯基）醋酸酯 而製備。 GC-MS (方法1): = 9.15分鐘；無离隹子化。 100 201249782 LC-MS (方法2): Rt = 3.54分鐘；無離子化。 MS (DCI): m/z = 452/454 (M+NH4)+。
實例62A (-)-(1足2&5幻-2-異丙基·5-曱基環己基（2外環戊基(4 乙基苯基)醋酸酉旨
將14.4毫升曱基鋰在乙醚中的16Μ溶液(23 〇毫 莫耳）冷卻至0°C，並加入2·30克（12.06毫莫耳）無水碘 化銅(I)。將橙黃色懸浮液冷卻至_78。(：，並逐滴加入5 〇 克(11.48毫莫耳）的（1尺2&5幻-2-異丙基-5-甲基環己基 (2*S>[4-(溴甲基)苯基;環戊基)醋酸酯在12 5毫升無水 THF中的溶液。結束添加後，使反應混合物缓慢溫熱至 〇°C且隨後先在〇。〇：攪拌3小時後在室溫攪拌2小‘時。 然後加入200毫升25%強度氨水溶液及1〇克醋酸銨。 將混合物激烈攪拌1〇分鐘後放置無攪拌過夜。相分離 後，將水層用乙醚萃取兩次，將合併的有機層用飽和的 氣化銨溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將 殘留物經由層析法在石夕膠(移動相環己烧/二氣曱烧1〇:】 —5:1)上純化。如此得到3.33克標靶化合物(78 2%理論 值）。 MS (DCI): m/z = 388 (M+NH4)+ 〇 101 201249782 W-NMR (400 MHz’ DMSO-灿 δ [ppm] = 〇 6〇_〇 姑（m 3H)，0.78-0.87 (m，8H), 0.93-1.05 (m，2H)，1 16 (t 3H) 1.16-1.22 (m, 1H), 1.27-1.47 (m, 4H), 1.48-1.69 (m 6H) 1.70-1.83 (m，2H)，2.38-2.48 (m，1H)，2.57 (q，2H)，’3 29’ (d, 1H), 4.55 (td, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.20-7 25 ( 2H)。 [α]〇20 = -37.5。，c = 0.51，氯仿。
實例63A 1-溴-4-(l，l-二氟乙基)苯
在氬氣壓下，將3.0克（15.07亳莫耳）的）(4溴苯 基）乙酮先添加至30毫升二氯甲烷中，並緩慢加入Μ 9 毫升（120.57毫莫耳)的[乙基(三氣·以硫烷基)胺基]乙烧 (DAST)。將反應溶液緩慢溫熱至5(pc並在此溫度授= 過夜。反應結束後’將反應溶液緩慢倒入冰_水中。然 後將有機層分離’並將水層用二氯甲烷萃取三次。將合 併的有機層經由硫酸鎂乾燥。過濾後，在減壓下將溶劑 移除。將粗產物經由層析法在矽膠(移動相石油趟/二氯 曱烧4:1)上純化。如此得到2.56克（11.58毫莫耳，77% 理論值)黃色液體之標題化合物。
GC-MS (方法 1): Rt = 2.84 分鐘；m/z = 220/222 (M)+。 賁例64A 102 201249782 (+)-(3及)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸乙酯 h3c)
在室溫，將133毫升（1.82莫耳）亞硫醯氯緩慢添加 至在580毫升乙醇中的287克（1.65莫耳）的（3及)_4,4,4-三氟-3-甲基丁酸[A. Gerlach and U. Schulz，办⑽以办 Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); CAS Acc.-No. 142:179196]中。然後將反應溶液加熱至8〇〇c：並在此溫 度擾拌2小時。然後使混合物冷卻至室溫，緩慢加入 250毫升水並將混合物各次用15〇毫升第三丁基甲基轉 萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鈉乾燥。過濾後在 30 C及300耄巴之減壓下將溶劑移除。然後將粗產物在 100毫巴及65°C頭溫下蒸館。如此得到225 8克（113 莫耳’ 74%理論值)標題化合物之無色液體。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 6/ppm): 4.10 (2H, q), 2.88-2.72 (1H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 2.46-2.36 (1H, m), 1.19 (3H，t)，1.11 (3H，d)。 GC-MS (方法 1): Rt = 1.19 分鐘；m/z = (M)+。 [a]D20 =+16.1。，c = 0.41，甲醇。
實例65A 4,4,4-三氟-3-曱基-2-(4-曱基笨基)丁酸乙酯（恭岸掌異旖 物混合物、 103 201249782
在氬氣壓下，將196·9毫克(〇·88毫莫耳)醋酸_) 及724.8笔克（1.84毫莫耳）的2_二環己鱗基·2,侦尽二 曱基胺基)聯笨先添加至5G毫升無水甲苯巾，緩慢加入 43·8宅升(43.8毫莫耳）六甲基二錢裡在thf中的！ μ 溶液，_將反應驗在室溫攪拌1G分鐘。然後將反 應浴液冷卻至-10°c，、緩慢加入7克(38 〇毫莫耳）的 (+/-)-4,4,4-二氟-3_甲基丁酸乙酯並將混合物在_1〇〇c授 拌10分鐘。然後逐滴加入溶解在5〇毫升曱苯中的5克 (29.2毫莫耳）的4-溴曱苯’並將反應溶液先溫熱至室溫 RT且隨後加熱至80。(：。將混合物在此溫度攪拌2小時 橫冷卻至室溫並攪拌過夜。反應結束後(經由TLC監 測；移動相環己烷/二氯曱烷2:1)，將反應混合物經由矽 藻土過濾，將殘留物用醋酸乙酯及二氯曱烷重複清洗並 將合併的過濾液在減壓下濃縮。將所得的粗產物經由層 析法在矽膠(移動相石油醚/二氯曱炫4:1 4 3:1)上純 化。如此得到3.91克（14.3毫莫耳，48.8%理論值)標題 化合物之無色液體。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.26 (2H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.17-3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d)5 3.35-3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 104 201249782 (0.75H，s)，1.17 (0.75H，d)，1.11 (3H, t)，0.76 (2.25H，d)。 GC-MS (方法 1): Rt = 4.20 分鐘；m/z = 275 (M+H)+ (孝 劳拿姜## /); Rt = 4.23 分鐘；m/z = 275 (M+H)+ (券寿 掌異構物2、。
實例66A (3/?)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸乙酯（恭势拿 異構物混合物、
製備溶液A:在氬氣壓下，將163·9毫升六曱基二 矽氮鋰在曱苯中的1 Μ溶液冷卻至_1〇。〇至·2〇〇〇（使用 丙酮/乾冰冷卻）’並緩慢加入溶解在15〇毫升曱苯中的 20克（108.6耄莫耳）（+)_(3及)_4,4,4三氟_3_甲基丁酸乙 酯，且在添加期間小心使溫度不超過_1〇c»c。然後將溶 液最高在-l〇°C攪拌1〇分鐘。 奋 製備溶液B :在氬氣壓下，將27 〇3克（141 2毫莫 耳）的1-溴-4-氣苯溶解在室溫的1〇〇毫升曱笨中並加入 731毫克(3.26毫莫耳)醋酸鈀(11)及2 693克(6 84毫莫耳) 的2-二環己膦基-2’-(况#-二甲基胺基)聯笨。將溶液在室 溫攪拌1〇分鐘。 首先，將冷卻浴從溶液A移開。然後緩慢將溶液B 逐滴添加至溶液A，其仍然冷卻。將混合的溶液緩慢溫 105 201249782 熱至室溫並在此溫度攪拌1小時。然後將反應溶液溫熱 至80。(：（内部溫度)並在此溫度攪拌3小時。然後將反 應溶液緩飯冷卻至室溫並再攪拌12小時。最後將反應 混合物經由矽藻土過濾，將殘留物用曱苯重複清洗並將 合併的過濾液在減壓下濃縮。將所得的粗產物經由層析 法在石夕膠(移動相環己烷/二氯曱烷4:1)上純化。如此得 到27.4克(92.98毫莫耳，86%理論值)黃色油之標題化 合物非對掌異構物比例是3:1。 GC-MS (方法 1): Rt = 4.45 分鐘；m/z = 294 (M)+ (#勢 掌真禕身7); Rt = 4 48分鐘；m/z = 294 (M)+ (#势掌姜 構物2、。 類似於合成實例65A及66A而獲得: 實例 ^1^3/起始物質 分析數據 67A (3杓-4,4,4-三氟_2_(4_異丙基笨 GC-MS (方法 1): 基)-3-曱基丁酸乙酯 Rt = 4.61 分鐘；m/z = 丄 302 (M)+(#jf/拿異旙 HaC i #7)； 八⑶3 Rt = 4.64 分鐘；m/z = 302 (Μ)+ F 從1_演·4~異丙基苯及(3Λ)-4,4,4-二氟丁酸乙酯 物 106 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 68A (3^-2-(4-茗三 7~差苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯 CH, h3cJ "3C kJL X h3c^YfF F 從1-溴-4-第三丁基苯及 (3i?)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯 GC-MS (方法 1): Rt = 4.83 分鐘；m/z = 317 (M+H)+ 異構物 Rt = 4.85 分鐘；m/z = 317 (M+H)+ (#對拿 異構物2γ MS (DCI): m/z = 334 (M+NH4)+. 69A 4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(三氟甲 基）苯基]丁酸乙酯 〇 H3C"Tf F 從1-溴-4-(三氟曱基）苯及4,4,4-三氟-3-曱基丁酸乙酯 GC-MS (方法 1): Rt = 3.43 分鐘；m/z = 328 (M)+ 物1、\ Rt = 3.47 分鐘；m/z = 328 (M)+(#势掌異褚 物2). 107 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 70A (3/〇-4,4,4-三氟-3-曱基-2-[4-(三 氟曱基）苯基]丁酸乙酯 0 八 ch3 h3c 人< F 從1-溴-4-(三氟甲基）苯及 (3^-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯 GC-MS (方法 1): Rt = 3.38 分鐘；m/z = Ύ1% 、非對掌異構 物 1、·, Rt = 3.42 分鐘；m/z = 328 {M)+ 物2)· 71A (3^-4,4,4-三氟-3-甲基 -2-[4-(1,1，1-三氟-2-曱基丙-2-基）苯基]丁酸乙酯 F ΡψΡ h3cJ h3c』Y 二 F 從1-溴-4-(1,1,1-三氟-2-曱基丙 -2-基）苯及(3幻-4,4,4-三氟-3-曱 基丁酸乙酯 GC-MS (方法 1): Rt = 4.68 分鐘；m/z = 370 (Μ)+· 108 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 72A (3i?)-2-[4-(l,l-二氟乙基）苯 基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯 H3C<^<N^sr1 〇 ^^A〇aCh3 h3c 工f<FF F 從1-溴-4-(1,1-二氟乙基）苯及 (3i?)-4,4,4-二鼠-3-甲基丁酸乙酉旨 GC-MS (方法 1): Rt = 4.31 分鐘；m/z = 304 (M-HF)+ 異構物V)\ Rt = 4.35 分鐘；m/z = 304 (M-HF)+(#勢掌 異構物2). MS (DCI): m/z = 342 (m+nh4)+. 73A (3幻-2-(4-環丙基苯基)-4,4,4-三 氟-3-曱基丁酸乙酯 0 八 ch3 h3c」、< F 從1-溴-4-環丙基苯及(3^-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯 | GC-MS (方法 1): Rt = 5· 19 分鐘；m/z = 300 (M)+(#身拿異褚 物1、\ Rt = 5.21 分鐘；m/z = 300 m+ 物2). 109 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 74A (3^-2-(4-氯-3-曱氧基苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸乙酯 η3、 〇ΙνΛ ο 八 ch3 h3c;Y 二 F 從4-溴-1-氯-2-曱氧基苯及 (3及)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸乙酯 GC-MS (方法 1): Rt = 5.34 分鐘；m/z = 324/326 (M)+. 75A 2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基 丁酸乙酯 c'XLio^CHj H3C F 從1-溴-4-氯苯及4,4,4-三氟-3-曱基丁酸乙酯 GC-MS (方法 1): Rt = 4.44 分鐘；m/z = 294/296 (M)+(##/拿 異構物 Rt = 4.48 分鐘；m/z = 294/296 (M)+ (##拿 異構物2\ 110 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 76A 4.4.4- 三氟-3-曱基-2-[4-(三氟曱 氧基）苯基]丁酸乙酯 F 從1-溴-4-(三氟曱氧基）苯及 4.4.4- 三氟-3-甲基丁酸乙酯 GC-MS (方法 1): Rt = 3.41 分鐘；m/z = 344 {M)+ 物1、\ Rt = 3.44 分鐘；m/z = 344 (M)+(# 势:T 異褚 物2). 77A 2-(4-氯-3-甲基苯基)-4,4,4-三氟 -3-甲基丁酸乙酯 H3C "Vf F 從4-溴-1-氯-2-曱基苯及4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯 GC-MS (方法 1)·· Rt = 4.81 分鐘；m/z = 308/310 (M)+ (#身拿 異構物ιγ Rt = 4.84 分鐘；m/z = 308/310 (M)+ (#舞掌 異構物2).
實例78A (370-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸乙酯（#身 掌異構物混合物、 111 201249782
24.4毫升(24.4冑莫耳)六甲基二石夕氮链在曱苯中的 1 Μ ;谷液冷卻至-10oC’並逐滴加入3·〇克（16.29毫莫耳) 的（+)-(3/〇-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯在15毫升無水甲 苯中的溶液。將混合物攪拌1〇分鐘。在_1〇〇c，逐滴加 入先如製備的3.92克(21J8毫莫耳）的1-溴-4-乙基苯、 110宅克(0.49毫莫耳)醋酸|巴(I〗)及404毫克（1 〇3毫莫 耳）的2'-二環己膦基-2-(况#-二甲基胺基)聯苯在2〇毫升 無水曱苯中的溶液。將所得的反應混合物先在室溫攪拌 1小時後在80°C攪拌3小時。然後將混合物在減壓下 濃縮並將殘留物溶解在醋酸乙酯中並加入水。將水層用 醋酸乙g旨逆萃取，並將合併的有機層用飽和的氣化銨溶 液及飽和的氣化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓 下濃縮。將殘留物在㈣(移動相先是環己烧，然後梯 度環己烧/醋酸乙酉旨200:1 4 5〇:1)上層析後，得到3 〇51 克才示題化合物(64.9%理論值’非對掌異構物比例約3: i)。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.52 分鐘；m/z = 289 (M+H)+ (夕 其禮场)；Rt= 1.54 分鐘；m/z = 289 (M+H)+(主 要對掌異構物 H-NMR (400 MHz，DMSO-〇:主要鈐拿異禮勒：δ [ppm] = 0.76 (d，3Η)，1.13 (t，3Η)，1·17 (t, 3Η)，2.55-2.63 112 201249782 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H)，7.15-7.23 (m，2H), 7.25-7.31 (m，2H)。 下面的化合物是在類似的方法從(+)-(3及)-4,4,4-三 氟-3-曱基丁酸乙酯及適當的苯基溴製備：
實例79A (3及)-4,4,4-三氟-2-(4-氟苯基)-3-甲基丁酸乙酯（#势掌 異構物混合物、
GC-MS (方法 1): Rt = 3.63 分鐘；m/z = 278 (M)+(>、# 鈐掌姜禮#); Rt= 3.66分鐘；m/z = 278 (M)+(主#對掌 異構物、。 i-NMR (400 MHz, DMSO-c/6):主#對掌異禕游：δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.01-4.14 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.43-7.47 (m，2H)。
實例80A (3^-4,4,4-三氟-3-曱基-2-(4-乙烯基苯基）丁酸乙酯（# 對掌異構物混合物)
201249782 GC-MS (方法1): Rt = 4.64分鐘及4.66分鐘；在各情形 下 m/z = 286 (M)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6):主##掌異褚#: δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.22-3.32 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H)，7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.51 (m，2H)。
實例81A (3及)-4,4,4-三氟-2-[4-(1-氟乙烯基）苯基]-3-曱基丁酸乙 矮^非對掌異構物混合物、
GC-MS (方法1): Rt = 4.60分鐘及4.63分鐘；在各情形 中 m/z = 304 (M)+。 LC-MS (方法5): Rt= 1.29分鐘及1.30分鐘；在各情形 中 m/z = 279。 ^-NMR (400 MHz，DMSO-A):主##掌異褚δ [ppm] =0.79 (d，3H)，1.12 (t，3H)，3.34-3.38 (m，1H)，3.81 (d， 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.97 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 7.46-7.49 (m，2H), 7.63 (d，2H)。
實例82A (37^-2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（# 對掌異構物混合物、 114 201249782
GC-MS (方法1): Rt = 4.33分鐘及4.36分鐘；在各情形 中 m/z = 312 (M)+。 iH-NMR (400 MHz，DMSOO:主要势拿弄禮歎 δ [ppm] =0.80 (d, 3H)，1.08-1.19 (m，3H)，3.34-3.41 (m，1H)， 3.88 (d，1H)，4.01-4.18 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 2H)。
實例83A (37^)-2-(4-氣-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯（# 對掌異構物混合物、
GC-MS (方法 l):Rt = 4.21 分鐘；m/z = 312(M)+。 實例84A 2-[4-(溴曱基)苯基]-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸乙酯
Br
F 115 201249782 〇將2.25克(8.2毫莫耳）的4,4,4三氟_3_甲基_2 (4_甲 基苯基)丁酸乙酯、153克(8 6毫莫耳）的溴代琥珀醯 亞月女、笔克(0.41毫莫耳）的2,2，·偶氮雙_(2曱基丙腈) 在36笔升二氣曱烷中的溶液在迴流下攪拌過夜。反應 完成後’將琥_亞胺過濾、，將過遽殘留物用二氯甲炫 清洗並將過據液在減壓下濃縮。將粗產物經由層析法在 石夕膠(移動相環己院/醋酸乙醋40:1)上純化。如此得到 2.667克(7.5毫莫耳，92%理論值)之黃色油。 GC_MS (方法 Rt = 5.72 分鐘；m/z = 373 (M-Br)+ (# 势〆異褲鈐/);Rt = 5.74 分鐘；m/z = 373 (M-Br)+(#势 掌異構物2)。 實例8δΑ
將529笔克(2 78毫莫耳)碘化銅⑴及4克(2〇 82毫 莫耳）的2,2-二氟-2-(氟磺醯基)醋酸曱酯添加至在40毫 升1_甲基11比洛。定·2,中的3.77克（10·67毫莫耳）的 2-[4-(/臭曱基)笨基]·4,4,4三氟_3_甲基丁 酸乙酯中，並將 混合物在齡過夜。反應結束後，將反應溶液緩 ，倒^ 1GG毫升冰_水中。然後將所得的混合物用乙鍵 萃取二次°將合併的有機層經由硫親乾燥。過滤後， 116 201249782 在減壓下將溶劑移除。所得的粗產物經由層析法在矽 膠(移動相環己烧/二氣甲院4:1)上純化。如此得到U8 克(4.32毫莫耳，41%理論值)標題化合物之黃色油。 GC MS (方法 1): Rt = 4.06 分鐘；m/z = 342 (M)+ (#勢 # 專構场 /); Rt = 4.09 分鐘；m/z = 342 (M)+ (#勢掌老 構物2、° 〆 MS (DCI): m/z = 360 (M+NH4)+。
實例86A (4-氣苯基)(3_酮基環戊基)醋酸曱酯
在氬氣壓下，將14,8毫升（105.6毫莫耳)二異丙月安 先添加至150毫升THF中，將混合物冷卻至_3〇〇c教緩 慢加入42.3毫升(105.75毫莫耳)正丁基鋰在己烷中的 2.5 Μ溶液。然後使反應溶液溫熱至_2〇Q(：，緩慢加入溶 解在90毫升THF中的15克(81.25毫莫耳）（4_氯苯基^ 醋酸甲S旨並將混合物在此溫度授拌2小時。將反應溶液 冷卻至-78°C，並緩慢加入溶解在6〇亳升THF中的7
乙酯9:1)後，加入飽和的氯化敍水溶液並將產物溶解在 醋酸乙酯中。將水層用醋酸乙酯萃取兩次。將合併的有 117 201249782 機層經由硫酸鎂乾燥。過濾後，在減壓下將溶劑移除。 將粗產物經由層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯 4:1)上純化。如此得到15·65克(58 67毫莫耳，72%理論 值)標題化合物之黃色油。 GC-MS (方法 1): Rt = 7.02 分鐘；m/z = 266 (Μ)+ (券势 #姜構场7); Rt = 7.04分鐘；m/z = 266 (Μ)+ (券寿拿鼻 構物2)。 ' MS (DCI): m/z = 284 (Μ+ΝΗ4)+。
實例87A (4-氣苯基)(3,3-二氟環戊基)醋酸曱酯
在氬氣壓下’先加入82,5毫升(82.14毫莫耳）的 1，1’-[(三氟-λ4-硫院基)亞胺基]雙(2-曱氧基乙燒） (Desoxofluor)在THF中的50%強度溶液，用2〇〇毫升甲 苯稀釋’並冷卻至5°C，緩慢加入744微升(5.87毫莫耳) 三氟化硼/乙醚複合物的1 Μ溶液。將混合物在5cdC授 拌2小時。然後緩慢加入溶解在200毫升甲苯中的15 65 克(58.67毫莫耳）（4-氣笨基)(3-酮基環戊基)醋酸曱酯， 且隨後將反應溶液溫熱至55°C並在此溫度擾拌6〇小 時。然後將反應混合物添加至冷卻至〇°C並含有1〇〇毫 升甲苯及100毫升2M氫氧化鈉水溶液的混合物中。將 118 201249782 有機層分離，麵水層用騎⑽萃取三次。將合併的 有機層經由硫酸納乾燥。過濾後，在減麗下將溶劑移 除。將粗產物經㈣析法在雜(雜相環己似醋酸乙 酯7:1)上純化。如此得到13.24克(45.86毫莫耳，78% 理_值)知?靖化合物之無色油。 MS (DCI): m/z = 306 (Μ+ΝΗ4)+。 GC MS (方法 Rt = 5.83 分鐘；m/z = 288 (Μ)+ (#岸 #真#勿/); Rt = 5 86分鐘；m/z = 288 (Μ广（恭势拿戈 構物2)。 ~
實例88A (+/-)-(2,2-二氟環戊基)醋酸乙酯
在室溫’將Π·〇克(99.88毫莫耳）（+/-)-2-酮基環戊 基醋酸乙酯逐滴添加至52.8毫升(399.5毫莫耳）三氟化 二乙胺基硫(DAST)在150毫升無水二氯甲烷的溶液 中。將混合物在迴流下加熱過夜。冷卻後，再度加入 13.2毫升(99‘88毫莫耳）三氟化二乙胺基硫(DAST)並將 混合物在迴流下再攪拌36小時。冷卻後，將混合物用 一氯甲烧稀釋’小心加入飽和的碳酸氫鈉水溶液並將混 合物激烈攪拌。將有機層依序用飽和的碳酸氫鈉溶液、 兩次用1N氫氣酸及用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫 119 201249782 酸鎮乾燥並在減壓下濃縮。從身棕色的殘留物經由管柱 層析法在矽膠(移動相戊烷/二氣甲烷10:1 4 1:1)上分離 產物。如此得到7.52克(39%理論值)標題化合物。 ?C-MS (方法 1):氏=2 88 分鐘；m/z = 172。
實例89A !H-NMR (400 MHz5 DMSO-J6): a [ppm] = 1.18 (t, 3H), 133-l-48 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.92-2.20 (m, 3H), 2 24-2.38 (m, 1H), 2.43-2.60 (m, 2H), 4.07 (q, 2H) 〇 ’
(+/·)_(4-氯苯基)(2,2 物混合物、彳
將22.6毫升(22.6毫莫耳）六曱基二矽氮鋰在曱苯中 =1 Μ /谷液冷卻至_2〇〇c，並逐滴加入2 克（Μ⑽毫 二耳）（+/-)-(2,2-二氟環戊基)醋酸乙酯在2〇毫升無水曱 笨中的溶液。將混合物在-20。(：攪拌1〇分鐘。冷卻浴移 逐滴加入先前製備的3 75克（19 61毫莫耳）4_溴 ^苯、110毫克(0.49毫莫耳）醋酸鈀(II)及374毫克(0.95 毫莫耳）2'·二環己膦基尽二曱基胺基)聯苯在2〇毫 升無水甲笨中的溶液<»將所得的反應混合物在室溫攪拌 1小時後在9CTC攪拌2小時。冷卻後，將反應混合物加 入水中。將水層用醋酸乙酯萃取三次，並將合併的有機 120 201249782 層'經由确酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由層析 法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯5〇: i)上純化後得到 2.70克標題化合物(59.1%理論值，非對掌異構物比例約 1:4.3)。 GC-MS (方法1): Rt = 6 〇9分鐘及6.2〇分鐘。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.01-1.27 (m, 3H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.51-1.75 (m, 3H), 1.94-2.23 (m, 3H), 2.84-3.07 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 2H)，7.29-7.53 (m，4H)。
實例90A (+/-)-(4-溴苯基)(環戊基)醋酸
將386宅升(964笔莫耳）ι〇%強度氫氧化鈉水溶液 添加至30克(96.4毫莫耳）（+/_)_(4_漠苯基)(環戊基)醋酸 乙酉旨在655毫升甲醇的〉谷液中’並將混合物在迴流下加 熱3小時。冷卻後’將溶液攪拌至2升水中，經由加入 稀釋的氫氣酸調整至PH 1-2並用醋酸乙酯萃取。將有 機層經由硫酸鑛乾燥並濃縮。如此得到27.2克(92%理 論值)標題化合物。
LC-MS (方法 2): Rt = 2.34 分鐘；m/z = 283/285 (M+H)+。 實例91A 121 201249782 (+/-)-(4-氰基苯基)(環戊基)醋酸
將316.5毫克(7.9耄莫耳）氫氧化納添加至5毫 克(〇·79毫莫耳）（+Λ)-(4-氰基苯基)(環戊基)醋酸曱醋在 L7毫升THF/曱醇（1:1)的溶液中，並將混合物在室溫擾 拌3小時。然後將反應混合物倒入水中，用i n氮氣酸 中和化並用醋酸乙料取。將有機層經由硫_乾燥並 濃縮。如此得到125.6毫克(69%理論值)標題化合物。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.11 分鐘；m/z = 23〇 +。
實例92A (+/-)-(4-硝基苯基)(環戊基)醋酸
將1.03克(25.8毫莫耳）氫氧化鈉添加至715毫克 (2.6毫莫耳）（+Λ)·(4_确基笨基)(環戊基)醋酸乙醋在6毫 升THF/曱醇⑽的溶液中’並將混合物在室溫擾摔倒 入水中用1N ft氯酸中和化並用酉普酸乙醋萃取。將有 機層經由硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘留物溶解在8 〇毫升 乙鱗中，並加入25 0毫升石油喊。將沈殺的固體吸氣過 遽並用石㈣清洗。將在此方法所得的產物經由製備級 122 201249782 HPLC進一步純化。如此得到89.5毫克（14%理論值） 標題化合物。 LC-MS (方法 2)·· Rt = 2.21 分鐘；m/z = 250 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = 0.86-1.07 (m, 1H), 1.20-1.74 (m, 6H), 1.81-1.96 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.63 (d，2H)，8.20 (d，2H)，12.58 (br· s, 1H)。
實例93A (+)-(25>環戊基(4_甲基苯基)醋酸
將1 ·〇克(2.8毫莫耳）（1足2&5^-2-異丙基-5-甲基環 己基(2ό>(4-曱基苯基)醋酸環戊酯在5毫升1,2-二氣乙 烧中的溶液與1.53毫升（11.2毫莫耳)碘三曱基矽烷在室 溫擾拌過夜。然後將反應混合物用50毫升醋酸乙酯稀 釋並用水清洗。將有機層經由硫酸鎂乾燥並濃縮。將粗 產物經由製備級HPLC純化。如此得到539毫克(88% 理論值)標題化合物。 LC_1^S (方法 5):Rt= 1.13 分鐘；m/z = 217(M-H)_。 [0^20 = +65.0^ = 0.50，氣仿。
實例94A (+/ ) [4-(乙醯氧基甲基）苯基](環戊基)醋酸 123 201249782
將11.70克(35· 19毫莫耳）[4-(乙醯氧基曱基)笨 基](環戊基)醋酸第三丁酯溶解在1〇8 5毫升二氣甲烷 中，將混合物冷卻至〇aC並加入39 2毫升三氟醋酸。 將反應混合物先在攪拌15小時且隨後在室溫攪拌 1.5小時後在減壓下濃縮。將殘留物溶解在5〇毫升二氣 曱烷中並將溶液在各情形下用3〇毫升水清洗四次。將 有機層經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮，並將殘留物在 高真空下乾燥。如此得到9·83克標靶化合物之粗產物 (約90%純度’產量91%理論值）。
LC-MS (方法 5): Rt = 1.02 分鐘；m/z = 275 (Μ Η)一。 實例95A (+/-)-(4-氯苯基)(環戊基)醋酸
將4.63克（18.3毫莫耳）（4-氣笨基)(環戊基)醋酸曱 酯溶解在18.5毫升THF與18.5毫升曱醇之混合物中， 在至/風加入73.3耄升1〇%強度氫氧化鈉水溶液（183.2 毫莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌過夜。然後經由添 加1N氫氣酸將混合物酸化。將水層用醋酸乙酯重複萃 124 201249782 取，並將合併的有機層用飽和的氯化鈉溶液清洗，經由 硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。如此得到4.31克標靶化 合物之粗產物（產量98.6%理論值）。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.30 分鐘；m/z= 193 (M-C02H)+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.87-1.03 (m, 1H), 1.17-1.33 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.47-1.69 (m, 3H), 1.77-1.90 (m, 1H), 2.33-2.47 (m, 1H), 3.27 (d, 1H), 7.30-7.42 (m，4H), 12.36 (s, 1H)。 下面羧酸是在類似的方法製備： 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 96A 2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3- 气基Ύ敗{外消旋性非對掌異 構物混合物、灼\·Λ1) HO 〇 I F^I^F F 從2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟 -3曱基丁酸乙酯（命涔漩尨# 對掌異構物混合物) GC-MS (方法 1): Rt = 4.82 分鐘；m/z = 260 (M)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6):主#勢掌 MM4^7： δ [ppm]= 0.76 (d, 3H), 1.17 (t， 3H), 2.59 (q, 2H), 3.16-3.27 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 12.65 (br. s, 1H). 125 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 97A (+/-)-環戊基(3,4-二氣苯基） LC-MS (方法 5): Rt = 醋酸 1.22 分鐘；m/z = HO 丫 Ο 271/273 (M-H)-. ^-NMR (400 MHz, 從環戊基(3,4-二氯苯基)醋酸 甲酯 DMSO-i/6): δ [ppm]= 0.90-1.03 (m，1H)， 1.16-1.35 (m，2H)， 1.37-1.48 (m, 1H)， 1.48-1.68 (m, 3H), 1.75-1.89 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 3.28-3.32 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.54-7.64 (m, 2H), 12.52 (br. s, 1H).
實例98A (+/-)-環戊基[4-(三氟曱基)苯基]醋酸
將4.98克(17.4毫莫耳)環戊基[4-(三曱基)苯基] 醋酸曱酯先添加至各24.9毫升的THF、曱醇及水的混 126 201249782 合物中，並在0°C加入1.04克(43.49毫莫耳）氫氧化鋰。 將反應混合物溫熱至室溫並在此溫度攪拌4小時。然後 將混合物用水稀釋並用1N氫氯酸稍微酸化。將水層用 醋酸乙酯萃取三次。將合併的有機層經由硫酸鎂乾燥並 在減壓下濃縮。如此得到4.56克標靶化合物之粗產物 (產量96.3%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.18 分鐘；m/z = 227 (M-C02H；f。 H-NMR (400 MHz, DMSO-c?6)： δ [ppm] = 0.87-1.03 (m, 1H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.35-1.48 (m, 1H), 1.48-1.69 (m, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 3.40 (d, 1H), 7.53-7.61 (m，2H)，7.65-7.74 (m, 2H)，12.48 (br. s，1H)。
實例99A (+/-)-環戊基(4-氟苯基)醋酸
將2.20克（約88%純度’ 6.96毫莫耳）（+/_)_環戍其 (4-氟苯基)醋酸第三丁酯溶解在2.9毫升二氣甲烧中， 並在室溫加入10.7毫升三氟醋酸。將混合物在室溫攪 拌3小時且隨後在減壓下濃縮。將殘留物在高真空下乾 燥過夜。將所得的固體用乙腈研製且隨後吸氣過濾並用 少量乙腈清洗。在高真空下乾燥後得到72〇毫克第一批 次固體。將上述所得的過濾液濃縮並將殘留物經由製備 127 201249782 級RP-HPLC (移動相乙腈/水)純化。如此得到另外529 毫克標靶產物（整體產量80.8%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.08 分鐘；m/z = 221 (M-Η)一。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： δ [ppm] = 0.85-1.03 (m, 1H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.48-1.69 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 3.26 (d, 1H), 7.09-7.19 (m，2H)，7.31-7.41 (m, 2H)，12.30 (s，1H)。
實例100A (+/-)-(4_氣氟苯基)(環戊基)醋酸
將7.55克(27.9毫莫耳）（4_氯_2_氟苯基)(環戊基)醋 酸甲酯溶解在各32毫升的THF、甲醇及水中，並在冰 ^卻下加入η.15^87_9亳莫耳）氫氧化納。將反應混 a物在至溫㈣過夜後用水稀釋並们Ν氫氯酸調整至 ρ Η 2。將水層用醋酸乙料取三次。將合併的有機層經 由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘留的固體用 水研 製’吸氣過遽並在減壓下充分乾燥^如此㈣㈣克 標靶化合物(97.2%理論值）。 MS (方法 5): Rt= 1.18 分鐘；m/z = 2u (m c〇2H)-。 H-NMR _ MHz，麵〇_灿 δ [ppm] = 〇 861 〇〇 ㈣ 1H), 1.25-1.47 1.49-1.65 (m, 3H), 1.80-1.94 (m, 128 201249782 1H), 2.39-2.48 (m，1H), 3.56 (d，1H)，7.29 (dd, 1H)，7.41 (dd，1H)，7.48 (t，1H), 12.52 (br. s，1H)。 下面的羧酸是在類似的方法製備： 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 101A (+/-)-環戊基(2,4-二氯苯 LC-MS (方法 5): 基)醋酸 Rt = 1.22 分鐘；m/z = 271 ΗΟγΟ (Μ-ΗΓ. iH-NMR (400 MHz， ' 從環戊基(2,4-二氯苯基） 醋酸乙酯 DMSO-J6): δ [ppm] = 0.88-0.98 (m, 1H), 1.27-1.36 (m, 2H), 1.39-1.47 (m, 1H), 1.48-1.69 (m, 3H), 1.83-1.93 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.52-7.56 (m，1H)，7.60-7.64 (m，1H)， 12.59 (br. s, 1H). 129 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 102A (+/-)-環戊基[3-氟-4-(三 LC-MS (方法 5): Rt = 1.17 分 氟甲基）苯基]醋酸 鐘；m/z = 245 (M-C02H)_. HO 丫。 ^-NMR (400 MHz, (jTX F DMSO-i/6): Wp F p δ [ppm] = 0.89-1.06 (m, 1H), 從環戊基[3-氟-4-(三氟 曱基）苯基]醋酸曱酯 1.19-1.36 (m, 2H), 1.37-1.49 (m, 1H), 1.49-1.69 (m, 3H), 1.76-1.92 (m, 1H), 2.38-2.48 (m, 1H), 3.45 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 12.62 (br. s, 1H). 103A (+/-)-環戊基[4-(三氟曱 LC-MS (方法 5): 氧基)苯基]醋酸 Rt = 1.18 分鐘；m/z = 287 H〇^〇 〇^α〇^ JH-NMR (400 MHz, DMSO〇: 從環戊基[4-(三氟曱氧 基）苯基]醋酸曱酯 δ [ppm] = 0.88-1.02 (m, 1H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.37-1.48 (m，1H)，1.48-1.69 (m，3H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 3.32 (d, 1H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 2H), 12.40 (br. s, 1H). 130 201249782
實例104A 戊基(4·乙基苯基)醋酸
V/CH3 將515毫克(1.39毫莫耳）（-)-(1足2&5幻-2-異丙基 -5-甲基環己基(ZS>環戊基(4_乙基-苯基)醋酸g旨在17毫 升三氟醋酸中在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物在減 壓下濃縮並將殘留物溶解在二氯曱烷中。將溶液用水清 洗，經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將所得的粗產物 經由層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯1〇:1 4 2:1) 上純化。如此得到286毫克標靶化合物(88.5%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.17 分鐘；m/z = 231 (M-Η)-。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^6)： δ [ppm] = 0.89-1.01 (m, 1H), 1.16 (m, 3H), 1.20-1.33 (m, 2H), 1.36-1.46 (m, 1H), 1.48-1.67 (m, 3H), 1.78-1.88 (m, 1H), 2.37-2.47 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 3.18 (d, 1H), 7.12-7.17 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H)，12.17 (br. s，1H)。 [a]D20 = +50.4°，c = 0.455，氣仿。
實例105A (+)-(25,37^)-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3_甲基丁酸 i_ir\ Π
F F F
Cl 131 201249782 一將5遍克(n,26毫莫耳）⑽Μ氯笨基Μ，4,4· 二氟_3_曱基y酸乙g旨溶解在68毫升二妓中，並加入 34毫升1 N氫氧化鈉水溶液。將反應在5〇〇c授摔2小 時。然後將反應混合物用i N氫氯酸酸化至pH丨並用 一氣曱烧重複萃取。將合併的有機層用飽和的氣化納溶 液清洗’經由硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。如此得到 3.9克（14.63毫莫耳，85%理論值，83% de)標靶化合物。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.95-12.73 (1H, br. s)，7.49-7.34 (4H，m)，3.68 (1H，d)，3.31-3.18 (1H，m)， 1.20 (0.25H，d)，0.78 (2.75H，d)。 GC-MS (方法 1): Rt = 4 85 分鐘；m/z = 266 (M)+。 [cx]D20 = +57.2。，c = 〇.4卜曱醇。 列在下表中的化合物是f類似的方法製備. 實例 命名/結锋_ 分析數據 106A 4,4,4-三氟-3-曱基-2-(4曱 基苯基）丁酸 HO 〇 F—^^^CH3 F 從4,4,4-三氟-3-曱基-2-(4-曱基苯基)丁. GC-MS (方法 1): Rt = 4.48 分鐘；m/z = 246 (Μ)' 132 201249782
133 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 109A (2*S,3^-4,4,4-三氟-2-(4-異 ^-NMR (400 MHz, 丙基苯基)-3-曱基丁酸 ch3 DMSO-d6, δ/ppm): 12.56 (1H, br. s), 7.25 (4H, q), ΧίΛοπ 3.56 (1H, d), 3.28-3.16 h3cA(^ (1H, m), 2.94-2.81 (1H, F m), 1.19 (6H, d), 0.75 (3H, 從(3 及)-4,4,4-三氟-2-(4-異 d). 丙基苯基)-3-甲基丁酸乙 GC-MS (方法 1): 酯 Rt = 4.93 分鐘；m/z = 274 ⑽' 110A (26^37^-2-(4-茗三 T差苯 GC-MS (方法 1): 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸 Rt = 5.15 分鐘；m/z = 288 h3c>J H3C^〇x0H h3c;Y; F 從(25·，37〇-2-(4-農三：Tj 苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 酸乙酯 (M)+. 134 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 111A (24370-4,4,4_ 三氟-3-曱基 ^-NMR (400 MHz, -2-[4-(l，l，l-三氟-2-曱基丙 DMSO-d6, δ/ppm): -2-基）苯基]丁酸 12.90-12.40 (1H, br. s), F 7.53 (2H, d), 7.40 (2H, d), H3C\ HsC [1 I 3.69 (0.11H, d), 3.64 (0.89H, d), 3.30-3.20 (1H, h3c^YfF F 從(25,3幻-4,4,4-三氟-3-曱 基-2-[4-(l，l，l-三氟-2-曱基 丙-2-基）苯基]丁酸乙酯 m), 1.55 (6H, s), 1.21 (0.33H, d), 0.76 (2.67H, d). LC-MS (方法 5): Rt = 1.19 分鐘；m/z = 341 (M-H)". 112A 4,4,4-三氟-3-曱基 •H-NMR (400 MHz, -2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯 DMSO-d6, δ/ppm): 基^ 丁酸 p p 12.95-12.59 (1H, br. s), 7.37 (4H, q), 3.70-3.57 (3H, m)5 3.30-3.18 (1H, H3c^N< m), 0.76 (3H, d). 3 |、F F GC-MS (方法 1): 從4,4,4-三氟-3-甲基 Rt = 4.45 分鐘；m/z = 315 -2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯 基]丁酸乙酯 (M+H)+. 135 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 113A (4-氯苯基)(3,3-二氟環戊 基）醋酸 c,xV〇H F 從(4-氣苯基)(3,3-二氟環 戊基)醋酸曱酯 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 12.59 (1H, br. s), 7.38 (4H, q), 3.51 (0.5H, d), 3.48 (0.5H, d), 2.77-2.60 (1H, m), 2.42-2.27 (0.5H, m), 2.26-1.20 (5.5H, m). GC-MS (方法 1): Rt = 6.33 分鐘；m/z = 274 1非對掌異構物I、·， Rt = 6.38 分鐘；m/z = 274 {ΜΫ {非對掌異構物2Y 114A (2&3幻-2-[4-(1，1-二氟乙 基）苯基]-4,4,4-三氟-3-甲 基丁酸 h3c』Y[ F 從(3 幻-2-[4-(l，l-二氟乙 基）苯基]-4,4,4-二氣-3-曱 基丁酸乙酯 LC-MS (方法 2): Rt = 2.34 分鐘；m/z = 295 136 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 115A (2&3π)-2-(4-環丙基苯 ^-NMR (400 MHz, 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸 DMSO-d6, δ/ppm): 12.78-12.52 (1H, br. s), 〇 又^γ^〇Η 7.22 (2H, d), 7.05 (2H, d), h3c^YfF F 從(37^-2-(4-環丙基苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸 乙酯 3.54 (1H, d), 3.27-3.12 (1H, m), 1.94-1.82 (1H, m), 0.97-0.89 (2H, m)，0.75 (3H, d)，0.69-0.62 (2H, m). GC-MS (方法 1): Rt = 5.51 分鐘；m/z = 273 (M+H)+. 116A (2&37?)-2-(4-氯-3-曱氧基 ^-NMR (400 MHz, 苯基)-4,4,4-二氟-3-曱基丁 DMSO-d6, δ/ppm): 酸 12.91-12.71 (1H, br. s), h3c、〇 1 7.41 (1H, d), 7.18 (1H, d), C'Vjl S 6.98 (1H, dd), 3.86 (3H, s), 1^ΛγΛ〇Η 3.66 (1H, d), 3.40-3.19 F 從(3i?)-2-(4-氯-3-曱氧基 苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 酸乙酯 (1H, m), 0.79 (3H, d). LC-MS (方法 2): Rt = 2.20 分鐘；m/z = 295/297 (M-H)". 137 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 117A 2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸 CIV^ 0 H3C">F F 從2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟 -3-曱基丁酸乙酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.04 分鐘；m/z = 265Ι26Ί (M-Ή)—(非對掌異 構物ϊ)\ Rt = 1.06 分鐘；m/z = 265/267 (M-H)—(#對拿其 構物2、. 118A 4,4,4-三氟-3-曱基-2-[4-(三 氟曱氧基）苯基]丁酸 ^°χχχ〇Η F 從4,4,4-三氟-3-曱基 -2-[4-(三氟曱氧基)苯基] 丁酸乙酯 GC-MS (方法 1): Rt = 3.85 分鐘；m/z = 316 (Μ)' 138 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分折數拔 119A 2-(4-氯-3-甲基苯基)-4,4,4- ---Z. ______ GC_MS (方法 i): 三氟-3-曱基丁酸 CI、 ^ Rt = 5.20 分鐘；m/z=: Χχχ 280/282 (M)+ (##拿岸禮 物Γ)\ H^C Rt = 5.23 分鐘；m/z== F 280/282 (M)+ (羊勢拿差構 從2-(4-氯-3-甲基苯 物2). 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸 乙酉旨
實例120A (37^)-2-(4-乙基苯基)·4,4,4-三氟·3-甲基丁酸（券對拿考 構物混合物、
將3.0克(3及)-2-(4-乙基苯基)_4,4,4-三氟·3_曱基丁 -夂乙酉日（約88%純度’約9.16毫莫耳：非對掌異構物混 合物）溶解在各12 4毫升的曱醇、THF及水中，並每次 ^量加入5.49克(137.35毫莫耳）氮氧化納。將反應混 二物，4。C搜拌9小時。冷卻後’在減壓下將揮發性 冷別，，上移除，並將殘留物用水稀釋。將混合物經由 加入氫氣酸而酸化，將水層用醋酸乙酯萃取三次。將合 併的有機層經由硫義乾燥並在減壓下濃縮，將殘留物 139 201249782 在高真空下乾燥。如此得到2_61克標題化合物之粗產 物其不再有進一步純化(非對掌異構物比例約9:1)。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.08 分鐘；m/z = 259 (M-Η)-(夕 量岸拿異禮勒)；Rt = 1·11分鐘；m/z = 259 (M-Η)—(主要 對掌異構物 i-NMR (400 MHz，DMSO-A):主#對掌弄構δ [ppm] =0.76 (d，3H)，1.17 (t，3H), 2.54-2.66 (m，4H)，3.10-3.29 (m，1H)，3.56 (d，1H)，7.14-7.22 (m，2H)，7.22-7.32 (m， 2H)，12.58 (br. s，1H)。 在類似的方法(反應溫度：室溫至+40°C;反應時 間：9-12小時），從對應的酯類製備下面的繞酸：
實例121A (3Λ)-4,4,4-三氟-2-(4-氟苯基)-3-曱基丁酸(券焉t掌·異禮 物混合物、
非對掌異構物比例約9:1。 b-NMR (400 MHz，DMSO-c/6):i#羚掌異褲鈐：δ [ppm] =0.77 (d，3H)，3.18-3.30 (m，1H)，3.67 (d，1H)，7.17-7 24 (m，2H)，7.39-7.47 (m，2H)，12.78 (br. s，1H)。
實例122A (3Λ)-4,4,4-二氟-3-甲基-2-(4-乙稀基苯基)丁酸(券 異構物混合物、 140 201249782 hon^〇
F F 非對掌異構物比例約10:1。 LC-MS (方法 5》Rt = 1.04 分鐘；m/z = 257 (M-H)_ (夕 #岸拿異褲匆)；Rt = 1·〇6 分鐘；m/z = 257 (Μ-ΗΓ (主# 對掌異構物 W-NMR (400 MHz，DMSO-A):主#身拿異褚#: δ [ppm] =0.78 (d, 3H), 3.18-3.31 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7·4〇_7_54 (m，2H), 12.74 (br. s, 1H)。
實例123A (3及)_4,4,4-三氟-2-[4-(l-氟乙烯基）苯基]-3-曱基丁酸（# 對掌異構物混合物)
非對掌異構物比例約9:1。 GC-MS (方法 1): Rt = 4.97 分鐘；m/z = 276 (M)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6):;#對掌其褲勿：δ [ppm] =0.78 (d, 3H), 3.16-3.29 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.47 (d, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.58-7.69 (m, 2H)，12.83 (br. s，1H)。 141 201249782
實例124A (4-氯苯基)(2,2-二氟環戊基)醋酸（##拿異褚勿浞合 #)
將2.70克(8.92毫莫耳）（4-氯苯基)(2,2-二氟環戊基) 醋酸乙酯（非對掌異構物混合物）溶解在10毫升曱醇、10 毫升THF及5毫升水中，並在室溫加入7.13克(89.18 毫莫耳）50%強度氫氧化鈉水溶液。將反應混合物在室 溫攪拌過夜。然後將混合物用水稀釋並用氫氯酸酸化。 將水層用醋酸乙酯萃取三次，將合併的有機層經由硫酸 鎂乾燥並在減壓下濃縮，將殘留物在高真空下乾燥。如 此得到2.39克標靶化合物(97.6%理論值，非對掌異構物 比例約1:1)。 LC-MS (方法5): Rt = 1.05分鐘及1_07分鐘；在各情形 m/z = 273 (M-Η)-。
在類似的方法，從對應的酯類製備下面的羧酸： 實例125A (3^-2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸（##霁 異構物混合物、
F CI 142 201249782 非對掌異構物比例約1:1。 GC-MS (方法 1): Rt = 4 79 分鐘；m/z = 284 (M)+。 H-：NMR (400 MHz，DMSO-A):兩禮恭势掌異禮游..δ [ppm] = 0,80/1_19 (在各情形 d，3Η)，3 18_3 29 (m，m), 3.74/3.77 (在各情形 dd，1Η)，7,28 (d，1Η)，7.43-7.65 (m， 2H)，12.91/13.24 (在各情形 br. s，1H)。
實例126A (3外2-(4-氣-2-氟苯基)·4,4,4_三氟冬曱基丁酸㈣身拿 異構物混合物、
LC-MS (方法 4): Rt = L25 分鐘；m/z = 283 (Μ_Η)-。
lH_NMR (4〇〇 ΜΗζ，DMSO-似:主#势拿姜禕鈐：δ [ppm] =0.87 (d, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 13.02 (br. s, 1H) 〇 實例127A l-(3-{[(ZS>2-環戊基_2_(4_曱基苯基）乙酿基]胺基）苯甲 基)環丙缓酸第三丁醋 201249782 在室溫，將453毫克⑽！微莫耳）Hatu&糟 微升(2750微莫耳）取_二異丙基乙基胺添加至綱毫 克(916微莫耳）⑴调·環戊基(4·甲基苯基)醋酸在】毫 升DMF的溶液中。將混合物麟3〇分鐘。然後加入 249毫克’8微莫耳)的Κ(3·胺基苯甲基)環丙缓酸第 二丁醋。將反應混合物麟過夜⑽由製備級HpLc直 接分離成其成份。如此得到328毫克理論值)標題 化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.49 分鐘；m/z = 448 (M+H)+。 tNMR (400 MHz，DMSO-d6): δ [ppm] = 〇.74_〇 85 (m 2H)，0.89-1.01 (m，1H)，1.01-1.10 (m，2H)，114-169 (m 15H)，1.70-1.87 (m，1H)，2.25 (s，3H)，2.78 (s，2H)，6.89’ (d, 1H), 7.04-7.20 (m, 3H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H)，7.50 (s，1H)，9.91 (s，1H)。 ’
實例128A (+/-)-1-[3-({[4-(乙酸氧基曱基)苯基](環戊基）乙醯基}胺 基)苯曱基]環丙羧酸第三丁酯
將9.50克(34.4毫莫耳）（+/_)_[4·(乙醯氧基曱基)笨 基](環戊基)醋酸溶解在67.5毫升DMF中，並加入5 58 144 201249782 克(41.25毫莫耳）的1-羥基_17/_苯並三唑水合物 (HOBt)。將此合物冷卻至〇°c ’並加入溶解在少量DMF 中的15.0毫升(85.95毫莫耳）的况尽二異丙基乙基胺及 10.63克(42.97毫莫耳）的^(3·胺基苯甲基)環丙羧酸第 二丁酯。然後分成數份加入14.38克(37.82毫莫耳）的 HATU，並使反應混合物緩慢溫熱至室溫後攪拌過夜。 然後將混合物添加至飽和的碳酸鈉水溶液中。相分離 後，將水層用醋酸乙酯重複萃取，並將合併的有機層用 飽和的氯化納溶液清洗，經由硫酸納乾燥並在減壓下濃 縮。將粗產物經由層析法在矽膠(移動相二氯甲烷/醋酸 乙酯50:1 20:1)上純化。如此得到12 86克標靶化合 物（69.4%理論值）。 JX-MS (方法 5): Rt = 1.4〇 分鐘；m/z = 450 (M-C4H7)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 1H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.21-1.29 (m, 1H)，1.26 (s，9H)，1.32-1.40 (m，1H)，1.41-1.70 (m，4H)， 1.72-1.84 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.78 (s，2H)，3.39 (d, 1H)，5.02 (s，2H)，6.89 (d，1H)，7.15 (t， 1H)，7.27-7.33 (m, 2H)，7.35 (d，1H)，7.38-7.43 (m，2H), 7.50 (s，1H)，9.96 (s，1H)。
實例129A 環戊基[4_(羥基甲基)苯基]乙醯基}胺基)笨 甲基]環丙幾酸第三丁酯 145 201249782
將+12.50 克(24.72 毫莫耳）（+/_Μ_[3·({[4_(乙醯氧基 土）笨基](環戊基）乙醯基}胺基)苯甲基]環丙羧酸第三 丁醋，解在228毫升中，加入氨在曱醇中的2 Μ溶液並 f 3〇°C搜拌2小時’然後在40°C攪拌2小時且最後在 室恤攪拌過夜。然後將溶液在減壓下濃縮並將殘留物經 由層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯10:1 ->2:1)上 純化。如此得到1丨_88克(96.5°/。理論值)標靶化合物。 MS (方法 4): Rt = 1 47 分鐘；m/z = 462 (M-Η)-。 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 1H)，1.27 (s，9H)，1.30-1.40 (m, 1H)，1.41-1.69 (m，4H)， 1.73-1.83 (m，1H), 2.54-2.65 (m，1H)，2.78 (s，2H)，3.36 (d, 1H), 4.44 (d, 2H), 5.10 (t, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.15 (t,
1H), 7.24 (d, 2H), 7.35 (d, 3H), 7.50 (s, 1H), 9.93 (s, lH)〇 實例130A (+/-)-l_(3-{[環戊基(4_曱醯基苯基）乙醯基]胺基丨苯曱基) 環丙羧酸第三丁酉旨 146 201249782
將4.0克(8.63毫莫耳）（+/_)小[3-({環戊基[4_(經基 甲基）苯基]乙醯基}胺基)苯曱基]環丙羧酸第三丁酯在 20宅升二氯甲烧中的溶液冷卻至〇°c，並加入4·39克 (10.35毫莫耳）Dess-Martin試劑[1，1，1-三乙醯氧基-ΐ，ι_ 一鼠-1,2-本埃醢-3(1//)-酮]。結束添加後，將冷卻移開 並將反應混合物在室溫攪拌3小時。然後將溶液用二氯 曱烷稀釋並依序用水、飽和的碳酸鈉溶液及飽和的氣化 鈉溶液清洗。將有機層用硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。 將粗產物經由層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯 50:1 4 3:1)上純化。如此得到2 27克標靶化合物(53 2% 理論值）。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.86 分鐘；m/z = 46〇 。 也丽R (400 MHz，DMSO-d6): S [ppm] = G 78_G 84 (m， 2H)，0.92-1.02 (m，1H)，1.03-1.08 (m，2H)，126 (s，9H)， 1.27-1.39 (m，2H), 1.42_1.51 (m，1H)，15117〇 (m，3H)， 1.76-1.86 (m，1H)，2.58-2.68 (m，1H), 2 78 (s，2H)，3 53 (d，1H)，6.91 (d，1H)，7.16 (t，1H)，7·36 (d, 1H)，7 51 (s， 1H)，7.60-7.68 (m，2H)，7.82-7.90 (m, 2H)，9.97 (s，1H), 10.06 (s，1H)。 147 201249782
實例131A (+/-)-1-(3-{[環戊基(4_乙烯基苯基）乙醯基]胺基}笨曱基 環丙羧酸第三丁酯
將39.0毫克(0.98毫莫耳，60%在礦物油中）氫化鈉 懸浮在3.0毫升無水THF中，將混合物冷卻至〇。〇並加 入301.8毫克(0.84毫莫耳）曱基三苯基溴化磷。將混合 物在0°C攪拌30分鐘，然後加入30〇毫克(〇 65毫莫耳） (+/-)-1-(3_{[環戊基(4_曱醯基苯基）乙醯基]胺基}笨甲基) 環丙羧酸第三丁酯。將反應混合物在室溫攪拌過夜且隨 後在減壓下濃縮。將殘留物溶解在乙腈中並過滤，將所 得的過濾液經由製備級RP-HPLC (移動相乙腈/水)純 化。如此得到219.3毫克(73.4%理論值)標靶化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.52 分鐘；m/z = 460 (M+H)+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 2H) 0.92-1.02 (m，1H)，1.06 (d，2H)，1.22-1.29 (m，1H)，1·26 (s，9H), 1.32-1.49 (m，2H)，1.49-1.71 (m，3H)，1.74-1.83 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.15 (t，1H)，7.29-7.46 (m，5H)，7.50 (s，1H)，9.96 (s， 148 201249782 1H) 〇
實例132A 環戊基[4_(2,2_二說乙稀基)苯基]乙酸基}胺 土）本甲基]環丙幾酸第三丁醋
在60。(：，將475.6毫克(3.12毫莫耳）氣(二氟)醋酸 鈉添加至800.0毫克（173毫莫耳）[環戊基(4_ 甲醯基苯基）乙醯基]胺基}苯甲基)環丙羧酸第三丁酯及 681.9¾克(2.60毫莫耳)三苯基膦之混合物中。將混合 物加熱至110°C並在此溫度攪拌3〇分鐘。冷卻後，將 混合物倒入水中。加入醋酸乙酯，並將有機層分離，用 飽和的氣化鈉溶液清洗，用硫酸鎂乾燥並在減壓下濃 縮。將粗產物經由製備級RP_HPLC：(移動相乙腈/水)純 化。如此得到319.2毫克(37.2%理論值)標靶化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.53 分鐘；m/z = 494 (M-Η)一。 'H-NMR (400 MHz, DMS〇-d6)： δ [ppm] = 0.76-0.85 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 2H), 1.19-1.26 (m, 1H), 1.26 (s, 9H), 1.32-1.41 (m, 1H), 1.41-1.69 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 1H), 2.57-2.64 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 149 201249782 7.36 (d，1H)，7.38-7.45 (m，2H)，7.50 (s, 1Η)，9.97 (s， 1H)。
實例133A (+/-)-H3_({環戊基[4-(2,2-二氟乙基）苯基]乙醯基}胺基) 苯曱基]環丙缓酸第三丁酯
將100毫克pd/C (10%)添加至200.0毫克(0.404毫 莫耳）（+/-)-1-[3-({環戊基[4-(2,2-二氟乙烯基）苯基]乙醯 基}胺基）苯曱基]環丙羧酸第三丁酯在5毫升乙醇的溶 液中。在大氣壓力下，將混合物在氫氣壓下激烈攪拌過 仪。然後將反應經由Celite過濾、並將過渡液在減壓下濃 縮。將粗產物經由製備級RP-HPLC (移動相乙腈/水)純 化。如此得到151.1毫克(75.2%理論值)標靶化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.43 分鐘；m/z = 498 (M+H)+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 1H), 1.02-1.08 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H)，1.26 (s，9H)，1.30-1.39 (m，1H), 1.40-1.70 (m，4H)， 1.74-1.84 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.12 (td, 2H), 3.38 (d, 1H), 6.20 (dt, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 9.95 (s, 150 201249782 1H)。
實例134 A
將3·〇克(11.〇2毫莫耳）（+/_)環減[4_(三氧甲 苯基]醋酸溶解在16.〇毫升DMF卜並加入i 79克土） (13.22毫莫耳）的丨_羥基_丨凡苯並三嗤水合物。將混合 冷部至0°C’並加入溶解在少量DMF中的3 8毫升⑵ 毫莫耳）iV；Ar-二異丙基乙基胺及3 41克（13 毫莫 耳Η-(3-胺絲甲基)環丙舰第三丁醋。然後分 加入5.03克⑽2毫莫耳）的HATU，並使反應混合J 緩慢溫熱至室溫並在室溫攪拌3小時。然後將反應加入 水中。相分離後，將水層用醋酸乙酯萃取三次，^合併 的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並 在減壓下濃縮。將粗產物經由層析法在矽膠(移動相環 己烧/醋酸乙酯20:1 — 1〇:1)純化。如此得到4 89克標 靶化合物（88.5%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.49 分鐘；m/z = 502 (M+H)+。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-d6)： δ [ppm] = 0.77-0.83 (m 151 201249782 2H), 0.92-1.00 (mj iH), l.〇3-l.〇8 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1-26-1.40 (m, 2H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.50-1.72 (m, 3H), 1.75-1.86 (m，1H)，2.56-2.72 (m，1H)，2.78 (s，2H) 3 52 ’ (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7-50 (s, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 2H), l〇.〇6 (s, 1H) °
實例135A 氯苯基)(環戊基）乙醯基]胺基}苯甲基)環 丙竣酸第三丁酯
將3.50克（14.66毫莫耳）（+/·)_環戊基(4·氣苯基)醋 酸溶解在28.8毫升DMF中，並加入2·38克（17 6毫莫 耳）的1-羥基-1凡苯並三唑水合物。將混合物冷卻至 〇 c，並加入溶解在少量DMF中的1〇 2毫升(58 65毫 莫耳）况尽二異丙基乙基胺及4 98克(91%純度，18 33 毫莫耳)-1-(3-胺基苯甲基)環丙羧酸第三丁酯。然後分成 數份加入6.13克（16.13毫莫耳）的ΗΑΤϋ，並將反應混 合物在0。(：攪拌30分鐘，然後緩慢溫熱至室溫並在此 溫度再授拌3小時。然後將反應添加至飽和的碳酸納水 溶液中。相分離後，將水層用醋酸乙酯重複萃取，並將 152 201249782 合併的有機層用飽和的氣化鈉溶液清洗，經由硫酸鋼^ 燥並在減壓下濃縮。將經由層析法在矽膠(移動相二氣& 曱烧/醋酸乙S曰10,1 ~^ 8· 1)上純化。如此得到6 63克把 乾化合物(96.6%理論值）。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.73 分鐘；m/z = 412 (M-C4H )+ W-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0 83 (in 2H)，0.91-1.01 (m，1H)，1.01-1.08 (m，2H), 1.21-1.29 (m 1H)，1.26 (s，9H)，1.32-1.40 (m，1H)，1.40-1.70 (m，4H) ’ 1.70-1.84 (m，1H)，2.55-2.60 (m, 1H)，2.78 (s，2H)，3 4〇 (d, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.30-7.46 (m 5H)，7.50 (s，1H), 9.99 (s，1H)。 ’ 一般方法6:經取代的苯基醋酸衍生物與苯胺類之HATJJ_居間 影響的醯胺偶合 日 在〇°C或室溫’將HATU(1.0至2.0當量）添加至 所述的苯基醋酸衍生物（約〇.8至2.0當量，〇.15至i 5 莫耳/升)及苯胺（約0.8至2.0當量，0.15至1.5莫耳/升） 在DMF與吡啶混合物（混合比例約3:1至L5J)之溶液 中。或者是，代替吡啶，也可能用况二異丙基乙基胺 (2.0至5·〇當量）’隨意地在H〇Bt(l.〇至2.0當量)存在 下。將所得的混合物在從室溫至6〇°C的溫度攪拌4小 時至48小時。如果適當時，經24小時後加入另一份的 苯胺或苯基醋酸與HATU。反應結束後，在減壓下移除 溶劑並將粗產物經由製備級RP_HPLC(移動相：乙腈/ 水梯度）或者是水性處理反應混合物後，經由層析法在 153 201249782 石夕膠(移動相：環己烷/醋酸乙酯或二氯甲烷/甲醇混合物) 純化。也可能使用兩種純化方法之組合而得到純的形式 之標靶產物。 下面化合物是根據一般方法6製備： 實例 — 136A --命名/結%私 分析數據 (+/-)-1-(3-{[環戊基(4_溴苯基） LC-MS (方法 5): 乙醯基]胺基}-4-氟苯曱基)環 Rt = 1.56 分鐘；m/z = 丙羧酸第三丁酯 547/549 (M+NH4)+. ηΟ ^-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm]= HN 0 0.80 (q, 2H), 0.89-1.00 CrVi (m, 1H), 1.01-1.06 (m, 2H), 1.22-1.72 (m, 15H), 1.72-1.88 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 3.60 (s, 1H), 6.90-7.03 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H)，7.51 (d，2H)， 7.68 (dd, 1H), 9.81 (s, ~—-— 1H). 154 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 137A (+/-)-1-(3-{[環戊基(3,4-二氯 LC-MS (方法 5): 苯基）乙醯基]胺基}苯甲基)環 Rt = 1.55 分鐘；m/z = 丙羧酸第三丁酯 446 (M-C4H8)+. CK 0 ^-NMR (400 MHz, 3 Δ1〇1 DMSO-i/6): δ [ppm]= ΗΝ^Ο 0.79-0.84 (m, 2H), cm 0.94-1.02 (m, 1H), N^CI Cl 1.02-1.08 (m, 2H), 從1-(3-胺基苯甲基)環丙羧酸 1.21-1.30 (m, 1H), 1.26 第三丁酯及(+/-)-環戊基(3,4- (s, 9H), 1.31-1.43 (m, 二氯苯基)醋酸 1H), 1.43-1.68 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.42 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.29-7.42 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.57-7.65 (m, 2H), 10.04 (s, 1H). 155 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 138A (+/-)-1-(3-{[(4-氯-2-氟苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基)(環戊基）乙醯基]胺基}苯曱 1.52 分鐘；m/z = 486 基)環丙羧酸第三丁酯 (M+H)+. CH- 0 ^-NMR (400 MHz, 3 X DMSO〇: δ [ppm]= 丫 HN^〇 0.78-0.84 (m, 2H), 0.95-1.02 (m, 1H), 1.03-1.09 (m, 2H), 1.26 從1-(3-胺基苯曱基)環丙羧酸 (s，9H)，1.30-1.60 (m, 第三丁酯及(+/-)-(4-氣-2-氟苯 5H), 1.61-1.79 (m, 2H), 基)(環戊基)醋酸 2.48-2.57 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.77 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.34-7.43 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.70 (t, 1H), 10.12 (s, 1H). 156 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 139A (+/-)-1-(3-{[環戊基(2,4-二氯 LC-MS (方法 5): 苯基）乙醯基]胺基}苯甲基)環 Rt = 1.5 6 分鐘；m/z = 丙羧酸第三丁酯 446 (M-C4H8)+. CH- 0 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/(j): δ [ppm]= I HN^〇 0.77-0.83 (m，2H), 0.95-1.02 (m, 1H), CIX^LCI 1.04-1.10 (m, 2H), 1.26 從1-(3-胺基苯曱基)環丙羧酸 (s, 9H), 1.38-1.63 (m, 第三丁酯及(+/-)-環戊基(2,4- 5H), 1.64-1.79 (m, 2H), 二氯苯基)醋酸 2.51-2.57 (m, 1H,遮蔽）， 2.79 (s5 2H), 3.96 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.78 (d，1H), 10.09 (s, 1H). 157 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 140A (+/-)-1-[3-({環戊基[3-氟-4-(三 LC-MS (方法 5): Rt = 氟甲基）苯基]乙醯基}胺基）苯 1.51 分鐘；m/z = 520 曱基]環丙羧酸第三丁酯 (Μ+Η)+· CH. 0 5H-NMR (400 MHz, 3 zOQ) OMSO-d6): δ [ppm]= HN^O 0.78-0.84 (m，2H)， 0.94-1.02 (m, 1H), Wp F F 1.02-1.08 (m, 2H), 1.25 從1-(3-胺基苯曱基)環丙羧酸 (s, 9H), 1.26-1.34 (m, 第三丁酯及(+/-)-環戊基[3-氟 1H), 1.34-1.43 (m, 1H), -4-(三氟曱基）苯基]醋酸 1.44-1.70 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.54 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 7.75 (t, 1H), 10.10 (s，1H). 158 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 141A (+/-)-1-[3-({環戊基[4-(三氟曱 LC-MS (方法 5): Rt = 氧基）苯基]乙醯基}胺基)苯曱 1.51 分鐘；m/z = 518 基]環丙羧酸第三丁酯 (M+H)+. CH. 0 π义叉八八 h-NMR (400 MHz, H3C 0 VT) DMSO-A): δ [ppm]= 1 ΗΝγΟ 0.77-0.84 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.03-1.08 (m, 2H), 1.26 從1-(3-胺基苯甲基)環丙羧酸 第三丁酯及(+/-)-環戊基[4-(三 氟曱氧基）苯基]醋酸 (s, 9H), 1.26-1.41 (m, 2H), 1.42-1.71 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.78 (s，2H), 3.45 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.47-7.55 (m, 3H), 10.02 (s, 1H). 159 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 142A (+/-)-1-(3-{[(4-氯苯基)(環戊 LC-MS (方法 4): Rt = 基）乙醯基]胺基}-2-氟苯曱基） 1.77 分鐘；m/z = 485 環丙羧酸第三丁酯 (M-H)~. Μ3 Η ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.77-0.86 (m, 2H), ΗΝ 丫 0 0.89-1.02 (m, 1H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.18-1.71 (m, 15H), 從1-(3-胺基-2-氣苯曱基)-¾ 1.73-1.85 (m, 1H), 丙羧酸第三丁酯及(+/-)-環戊 2.80-2.94 (m, 2H), 3.63 基(4-氯苯基)醋酸 (d, 1H), 7.00-7.14 (m, 2H), 7.33-7.48 (m, 4H), 7.56-7.74 (m, 1H), 9.81 (s, 1H). 160 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 143A (+/-)-1-(3-{[環戊基(4-氰基苯 LC-MS (方法 2): Rt = 基）乙醯基]胺基}-4-氟苯曱基） 2.90 分鐘；m/z = 475 環丙羧酸第三丁酯 CK 0 HH3C^〇V^ ^-NMR (400 MHz, DMSO-de)： δ [ppm]= 了 HN^〇 0.76-0.84 (m, 2H), 0.88-1.00 (m, 1H)，1.03 (q, 2H), 1.19-1.73 (m, 從1-(3-胺基-4-氟苯甲基)-環 15H), 1.75-1.86 (m, 丙羧酸第三丁酯及(+/-)-(4-氰 1H), 2.76 (s, 2H), 3.72 基苯基)(環戊基)醋酸 (d, 1H), 6.94-7.04 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 7.80 (d, 2H), 9.89 (s, 1H). 161 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 144A (+/-)-1 -(3 - ·([環戊基(4-硝基苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基）乙醯基]胺基}-4-氟苯曱基） 1.47 分鐘；m/z = 495 環丙羧酸第三丁酯 (M-H)-. CH, 0 ^-NMR (400 MHz, HsC °^XXF DMSO-i/(j): δ [ppm]= T F HN^〇 0.80 (q, 2H)，0.96 (dq, 1H), 1.01-1.06 (m, 2H), ^ \^N02 1.16-1.76 (m, 15H), 從1-(3-胺基-4-氣苯曱基)-¾ 丙羧酸第三丁酯及(+/-)-環戊 基(4-硝基苯基)醋酸 1.76-1.92 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 3.80 (d, 1H), 6.92-7.05 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.62-7.82 (m, 3H), 8.21 (d, 2H), 9.94 (s, 1H). 162 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 145A (+)-1-(3-{[(26>2-環戊基-2-(4- LC-MS (方法 5): Rt = 乙基苯基）乙醯基]胺基}苯甲 1.54 分鐘；m/z = 462 基）環丙羧酸第三丁酯 (M+H)+. CH- 0 H3C4 X ^ ^ ^-NMR (400 MHz, η’、。’ X D DMSOO: δ [ppm]= Τ ΗΝ 丫。 0.77 -0.83 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 1H), O X^I^ch3 1.02-1.08 (m, 2H), 1.15 從1-(3-胺基苯甲基)環丙羧酸 (t, 3H), 1.21-1.27 (m, 第三丁酯及(25>環戊基(4-乙 1H), 1.26 (s, 9H), 基苯基)醋酸 1.30-1.40 (m, 1H), 1.41-1.69 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 3H), 2.78 (s, 2H), 3.34 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.31 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.51 (s, 1H), 9.92 (s, 1H). [a]D20 =+42.9。，c = 0.600，氯 仿. 163 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 146A (+)-1-(3 - {[(25^)-2-壞戍基-2-(4- LC-MS (方法 2): Rt = 乙基苯基）乙醯基]胺基}-5-氟 3.23 分鐘；m/z = 478 苯曱基)環丙羧酸第三丁酯 η3〇4Η3 8 ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= V 0.81-0.89 (m, 2H), 〇、、Ί3 0.91-1.03 (m, 1H), 1.09 (q, 2H), 1.15 (t,3H), 從1-(3-胺基-5-氟苯曱基)環丙 1.18-1.23 (m, 1H), 1.25 羧酸第三丁酯及(25>環戊基 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, (4-乙基苯基)醋酸 1H), 1.41-1.68 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 3H), 2.78 (s, 2H), 3.32 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 10.14 (s, 1H). [α]〇20 = +34.1。，c = 0.500，氯仿· 164 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 147A (+)-1 -(3- {[(25)-2 _ί哀戊基-2-(4- LC-MS (方法 5): Rt = 乙基苯基）乙醯基]胺基}-4-氟 1.54 分鐘；m/z = 480 笨甲基)環丙羧酸第三丁酯 (M+H)+. CH- 0 Η岐又A A ^-NMR (400 MHz, <x H DMSO-i/(j): δ [ppm]= l"F HN 丫。 0.80 (q, 2H), 0.91-0.99 (m, 1H), 1.00-1.05 (m， X^i^cH3 2H)，1.16 (t，3H)，1.26 從1-(3-胺基-4-氟苯甲基)環丙 (s, 9H), 1.26-1.40 (m, 羧酸第三丁酯及(2幻-環戊基 2H), 1.40-1.48 (m, 1H), (4-乙基苯基)醋酸 1.48-1.71 (m, 3H), 1.71-1.84 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.76 (s, 2H), 3.55 (d, 1H), 6.91-7.03 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.70 (dd, 1H), 9.72 (s, 1H). [a]D20 = +66.6°, c = 0.575，氯仿. 165 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 148A (+/_)_1_(3-{[2-(4-乙基苯 LC-MS (方法 5): 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基] Rt = 1.49 分鐘；m/z = 胺基}苯甲基)環丙羧酸 CH, 0 434 (M-C4H7)+. ^-NMR (400 MHz, Δ ^ DMSO-i/g): δ [ppm]= Hlij 丫。 0.78 (d, 3H), 0.79-0.83 Η3〇Τ^Τ^ι (m, 2H), 1.02-1.08 (m, F 2H), 1.15 (t, 3H), 1.25 從1-(3-胺基苯曱基)環丙羧酸 (s, 9H), 2.57 (q, 2H), 第三丁酯及2-(4-乙基苯 2.77 (s, 2H), 3.34-3.41 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸 (m，1H), 3.78 (d, 1H)， 6.90 (d, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.32 (d, 3H), 7.47 (s, 1H), 10.10 (s, 1H). 166 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 149A (+/-)-1-(3-{[2-(4-乙基苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基] 1.50 分鐘；m/z = 506 胺基}-4-氟苯曱基)環丙羧酸 第三丁酯 CH- 0 ^-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm]= A W 0.77 (d, 3H), 0.78-0.83 HN 丫。 (m, 2H), 0.99-1.06 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.25 F-^j^F F (s, 9H), 2.58 (q, 2H), 從1-(3-胺基-4-氣苯曱基)i哀丙 2.76 (d, 2H), 3.32-3.38 羧酸第三丁酯及2-(4-乙基苯 (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸 6.91-7.01 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 9.93 (s, 1H). 167 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 150A (+/-)-1-(3-{[(4-氯苯基)(環戊 LC-MS (方法 5): 基）乙醯基]胺基}-4-氟苯曱基） Rt = 1.51 分鐘；m/z = 環丙羧酸第三丁酯 484/485 (M-H)-. CH- 0 ^-NMR (400 MHz, 3 X 丫 1 DMSO〇: δ [ppm]= 1^F HN 丫 0 0.80 (q, 2H), 0.91-1.00 (m, 1H), 1.03 (q，2H), 1.26 (s, 9H), 1.27-1.40 從1-(3-胺基-4-氟苯曱基)環丙 (m, 2H)，1.40-1.70 (m, 羧酸第三丁酯及(+/-)-環戊基 4H), 1.72-1.85 (m, 1H), (4-氣苯基)醋酸 2.53-2.59 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 3.61 (d, 1H), 6.93-7.03 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 9.81 (s, 1H). 168 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 151A (+/_)-1-(3-{[環戊基(4-氟苯基） LC-MS (方法 5): Rt = 乙醯基]胺基}-4-氟苯甲基)環 1.49 分鐘；m/z = 468 丙羧酸第三丁酯 (M-H)". CH- 0 !H-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= l"F HN 丫。 0.74-0.83 (m，2H)， 0.88-1.00 (m, 1H), ^ ΙλΡ 1.00-1.06 (m, 2H), 1.26 從1-(3-胺基-4-氟苯曱基)環丙 (s，9H)，1.28-1.39 (m， 羧酸第三丁酯及(+/-)-環戊基 2H), 1.42-1.71 (m, 4H), (4-氟苯基)醋酸 1.71-1.86 (m, 1H), 2.50-2.58 (m, 1H,遮蔽)， 2.77 (s, 2H), 3.60 (d, 1H), 6.90-7.04 (m, 1H), 7.05-7.21 (m, 3H), 7.44 (dd, 2H), 7.70 (dd, 1H), 9.78 (s, 1H). 169 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 152A (+/-)-1-(3-{[(4-氯-2-氟苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基)(環戊基）乙醯基]胺基}-4- 1.57 分鐘；m/z = 502 氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯 CH, 0 H；〇^〇Vy^ JH-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= HN^〇 0.77-0.84 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 1H), 1.00-1.07 (m, 2H), 1.27 從1-(3-胺基-4-亂苯曱基)¾丙 (s, 9H), 1.34-1.62 (m, 羧酸第三丁酯及(+/-)-(4-氯-2- 5H), 1.62-1.73 (m, 1H), 氟苯基)(環戊基)醋酸 1.73-1.84 (m, 1H), 2.43-2.53 (m, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.94 (d, 1H), 6.95-7.06 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.59 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 9.94 (s, 1H). 170 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據
153A (+)-1-(4-氟-3-{[(2&37?)-4,4,4-二氟-2-(4-亂苯基)-3 -曱基丁 醯基]胺基}苯曱基)環丙羧酸 第三丁酯
從1-(3-胺基-4-鼠苯曱基)ί辰丙 羧酸第三丁酯及（3幻-4,4,4-三 氟-2-(4-氟苯基)-3-曱基丁酸{非對掌異構物混合物、 LC-MS (方法 5): Rt = 1.43 分鐘；m/z = 496 (M-H)'. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm]= 0.78 (d, 3H), 0.79-0.83 (m, 2H), 1.03 (q, 2H), 1.25 (s, 9H), 2.76 (d, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.20 (t, 2H), 7.47 (dd, 2H), 7.72 (dd5 1H), 9.99 (s, 1H).
[a]D20 = +109.2。，c = 0.545，氯仿。 171 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 154A (+)-1-(3-{[(26；3幻-2-(4-乙基 LC-MS (方法 5): Rt = 苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 1.51 分鐘；m/z = 506 基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙羧 (M-H)-. 酸第三丁酯 CH. 0 ^-NMR (400 MHz, $ 义 DMSO〇: δ [ppm]= 0.77 (d, 3H), 0.78-0.82 HN 丫。 H3C/… 一 d CH (m, 2H), 0.99-1.06 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.25 F (s, 9H), 2.58 (q, 2H), 從1-(3-胺基-4-氟苯曱基）環 2.72-2.83 (m, 2H), 丙羧酸第三丁酯及（3/^-2-(4- 3.33-3.40 (m, 1H), 乙基苯基)-4,4,4-二氟-3-曱基 4.00-4.05 (m, 1H), Ύ後{非對掌異構物混合物、 6.94-7.01 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.73 (dd, 1H), 9.94 (s, 1H). [a]D20 - +73.3°, c = 0.525，氯仿。 172 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 155A (+)-1-(3-{[(26；37〇-2-(4-乙基 LC-MS (方法 5): Rt = 苯基)-4,4,4-二鼠-3 -曱基丁酸 1.48 分鐘；m/z = 506 基]胺基}-2-氟苯甲基)環丙羧 (M-Η)-. 酸第三丁酯 !H-NMR (400 MHz, CH« 0 $ 义。 DMSO〇: δ [ppm]= 0.77 (d，3H), 0.79-0.83 ΗΝγΟ ___ U」 nui (m, 2H), 1.06-1.11 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 1.24 F (s, 9H), 2.58 (q, 2H), 從1-(3-胺基-2-氟苯曱基）環 2.78-2.93 (m, 2H), 丙羧酸第三丁酯及（37^-2-(4- 3.33-3.39 (m, 1H), 4.05 乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基 (d, 1H), 6.98-7.11 (m, Ύ德人非對掌異構物混合物、 2H), 7.16-7.23 (m, 2H), 7.28-7.36 (m，2H)，7.64 (td, 1H)，9.94 (s, 1H). [α]〇20 = +34.2。，c = 0.505，氯仿。 173 201249782
實例 156A -(4·氟-3-{[(2*S，3 外4,44_ 二氟-3-甲基_2-(4-乙烯基苯 基)丁醯基]胺基}笨曱基)環丙 羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.48 分鐘；m/z = 504
從1-(3-胺基氟笨甲基）環 丙羧酸第三丁酯及(3均_4,4,4_ 三氟-3-曱基-2-(4-乙烯基苯 IYT檢人非對掌異構物混合 物、 ^-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm]= 0.75-0.82 (m, 5H), 0.99-1.06 (m，2H)，1.25 (s，9H)，2.76 (s，2H)， 3.34- 3.46 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 1H), 5.26 (d，1H)，5.83 (d，1H)， 6.72 (dd，1H)，6.98 (td， 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.36-7.43 (m，2H)， 7.44-7.50 (m, 2H), 7.63-7.76 (m, 1H), 9.97 (s, 1H).
[a]D20 = +l〇3°, c = 0·260 ’ 氣仿。 174 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 157A H4-氟-3-({(2*S，3 幻-4,4,4-三氟 LC-MS (方法 5): Rt = -2-[4-(1 -氟-乙細基)苯基]-3 -曱 1.47 分鐘；m/z = 522 基丁醯基}胺基）苯曱基]環丙 (M-H)'. 羧酸第三丁酯 !H-NMR (400 MHz, C/H-j U DMSO〇: δ [ppm]= 0.76-0.83 (m, 5H), ΗΝγΟ 0.99-1.05 (m, 2H), 1.24 ρ— (s, 9H), 2.76 (d, 2H), Γ r 2 F F 3.40 (dd, 1H), 4.12 (d, 從1-(3-胺基-4-氣苯甲基)環丙 1H), 4.95 (dd, 1H), 5.38 羧酸第三丁酯及（3i?)-4,4,4-三 (dd, 1H), 6.98-7.03 (m, 氟-2-[4-(l-氟乙細基）苯基]-3- 1H), 7.11 (dd, 1H), 气德人非對掌異構物混合 7.44-7.53 (m, 2H), 物、 7.60-7.66 (m, 2H), 7.70 (dd, 1H), 10.02 (s, 1H). s 175 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 158A 1-(3-{[(2&3 幻-2-(4-氯苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基] 1.46 分鐘；m/z = 512 胺基}-2-氟苯曱基)環丙羧酸 (M-H)-. 第三丁酯 CH- Ο ^-NMR (400 MHz, DMSO-J5): δ [ppm]= 0.71-0.87 (m, 5H), HN 丫。 1.04-1.14 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 2.77-2.95 (m, F 2H), 4.12 (d, 1H), 從1-(3-胺基-2-亂苯曱基)壞丙 6.97-7.15 (m, 2H), 羧酸第三丁酯及 7.40-7.51 (m5 4H), 7.62 (+)-(2&37?)-2-(4-氣苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸 (t, 1H), 10.01 (s, 1H). 176 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 159A 1-(2-氯-5-{[(25；3幻-2-(4-氯苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基] 胺基}苯曱基)環丙羧酸第三丁 酯 CH, 0 CI ΗΝγ〇 F+F Cicl F 從1-(5-胺基-2-氯苯甲基）環 丙羧酸第三丁酯及 (+)-(2&3幻-2-(4-氣苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸 LC-MS (方法 5): Rt = 1.52 分鐘；m/z = 474 (M-C4H8)+. JH-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm]= 0.79 (d, 3H), 0.81-0.85 (m, 2H), 1.15-1.18 (m, 2H), 1.20 (s, 9H), 2.90 (s, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.83 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.38-7.46 (m, 5H), 7.63 (d, 1H), 10.31 (s, 1H). s 177 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據
160A (+)-1-(2-氯-3-{[(2 乂 3/?)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-二鼠-3 -曱基丁 醯基]胺基}苯甲基)環丙羧酸 第三丁酯
從1-(3-胺基-2-氯苯曱基）環 丙羧酸第三丁酯及 (+)-(25,3^-2-(4-氯苯 基)_4,4,4_三氟-3-曱基丁酸 LC-MS (方法 5): Rt = 1.50 分鐘；m/z = 474 (M-C4H8)+. h-NMR (400 MHz， DMSO-J^): δ [ppm]-0.74-0.78 (m, 2H), 0.80 (d, 3H), 1.11-1.18 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 2.89-3.04 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 7.14-7.27 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 4H), 9.83 (s, 1H). 178 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據
161A (+)-1-(4-氯-3-{[(2S，37?)-2-(4-氯-3-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-甲 基丁醯基]胺基}苯曱基)環丙 羧酸第三丁酯
從1-(3-胺基-4-氯苯甲基)-環 丙羧酸第三丁酯及(3^-2-(4-氯-3 -氣苯基)-4,4,4-二鼠-3 -曱 基丁酸 LC-MS (方法 4): Rt = 1.72 分鐘；m/z = 446 (M-H)". ^-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm]= 0.77-0.85 (m, 5H), 1.03 (q, 2H), 1.23 (s, 9H), 2.72-2.85 (m, 2H), 3.42 (dd, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40-7.45 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 9.87 (s，lH).
[a]D20 = +73°, c = 0.290，氯仿。 s 179 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據
162A (+)-1-(4-氯-3-{[(2&37?)-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-曱 基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙 羧酸第三丁酯
從1-(3-胺基-4-氯苯曱基)-¾ 丙羧酸第三丁酯及(3/^-2-(4-氯-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-曱 基丁酸 LC-MS (方法 5): Rt = 1.56 分鐘；m/z = 546/548 (M-H)-. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/^): δ [ppm]= 0.81-0.83 (m，2H), 0.85 (d, 3H), 1.01-1.07 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 2.76-2.85 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 4.31- 4.39 (m, 1H), 7.04-7.13 (m, 1H), 7.32- 7.39 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H)，7.62 (t, 1H), 10.02 (s, 1H).
[a]D20 = +28.0°, c = 0.250，氯仿。 180 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據
163A 1-(3-{[(25·，37?)-2-(4-氯苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基] 胺基}-4-曱基苯甲基)-環丙羧 酸第三丁酯
從1-(3-胺基-4-曱基苯曱基)¾ 丙羧酸第三丁酯及 (2*S，3 及)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 氟-3-甲基丁酸 LC-MS (方法 4): Rt = 1.63 分鐘；m/z = 508/510 ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.73-0.78 (m, 2H), 0.80 (d, 3H), 0.98-1.03 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.96 (s，3H)，2.69-2.81 (m, 2H), 3.32-3.43 (m, 1H, partially 遮蔽），3.94 (d, 1H), 6.93 (dd, 1H), 7.02-7.11 (m, 2H), 7.38-7.51 (m, 4H), 9.59 (s，1H). 181 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 164A 1-(3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟環 戊基）乙醯基]胺基}-4-氟苯甲 基)環丙羧酸第三丁酯（##掌 異構物混合物、 CH- 0 HN^〇 ><Λχ LC-MS (方法 5): Rt = 1.44 分鐘；m/z = 520/522 (M-H)-. 從1-(3-胺基-4-氟苯曱基)環丙 羧酸第三丁酯及(4-氯苯 基)(3,3-二氟環戊基)醋酸 182 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 165A 1-[3-({4,4,4-三氟-3-曱基 -2-[4-(三氟甲基）苯基]丁醯 基}胺基）苯曱基]-環丙羧酸第 三丁酯 CH, 0 H；〇^〇^NQ LC-MS (方法 5): Rt = 1.46 分鐘；m/z = 528 T HN 丫。 F+F F 從1-(3-胺基苯曱基)環丙羧酸 第三丁酯及4,4,4-三氟-3-甲基 -2-[4-(三氟曱基）苯基]丁酸 s 183 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 166A 1-(4-氟-3-{[(2&3幻-4,4,4-三氟 LC-MS (方法 5): Rt = -2-(4-異丙基苯基)-3-曱基丁 1.55 分鐘；m/z = 520 醯基]胺基卜苯甲基)環丙羧酸 (M-H)-. 第三丁酯 ]H-NMR (400 MHz, H；C^〇V^ DMSO-i/(j): δ [ppm]= 0.72-0.86 (m, 5H), HNv^〇 0.99-1.07 (m, 2H), 1.18 (d, 6H), 1.25 (s, 9H), f4^f ^^ych3 2.69-2.82 (m, 2H), ch3 2.82-2.93 (m, 1H), 從1-(3-胺基-4-氣苯甲基)¾丙 3.24-3.42 (m，1H，部份 羧酸第三丁酯及(2&3幻-4,4,4- 遮蔽)，4.03 (d，1H)， 三氟-2-(4-異丙基苯基)-3-曱 6.93-7.01 (m, 1H), 基丁酸 7.06-7.14 (m，1H)，7.22 (d，2H)，7.34 (d，2H), 7.75 (dd, 1H), 9.93 (s, 1H). 184 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 167A 1-[3-({(26·,3/〇-2-[4-(1，1_ 二氟 LC-MS (方法 5): Rt = 乙基)-苯基]-4,4,4-二氟-3-甲 1.41 分鐘；m/z = 542 基丁醯基}胺基)-4氟苯甲基] (M-H)". 環丙羧酸第三丁酯 】H-NMR (400 MHz， CH- 0 Δ DMSO-A): δ [ppm]= 0.74-0.84 (m, 5H)， HN^O H3C/… ^ ί^Ι CH 1.00-1.05 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.95 (t, 3H), F个 F 2.70-2.82 (m, 2H), 從1-(3胺基-4-氣苯曱基)環丙 3.34-3.48 (m, 1H), 4.15 羧酸第三丁酯及 (d, 1H), 6.95-7.02 (m, (2&3/?)-2-[4-(1,1-二氟乙基）苯 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 基]-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸 7.52-7.60 (m, 4H), 7.71 (dd, 1H), 10.02 (s, 1H). 185 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 168A 1-(3-{[(26*，3幻-2-(4-第三丁基 LC-MS (方法 5): Rt = 苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯 1.52 分鐘；m/z = 534 基]胺基}-4-氟苯甲基)環丙羧 (M-H)-. 酸第三丁酯 ch3 0 ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= △ $ 0.73-0.83 (m, 5H), HN^O 0.99-1.07 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.26 (s, 9H), F F F ^ 1<CH3 ch3 2.70-2.83 (m, 2H), 從1-(3-胺基-4-氣苯曱基)¾丙 3.27-3.42 (m, 1H，部份 羧酸第三丁酯及(2&3幻-2-(4- 遮蔽)，4.04 (d，1H)， 第三丁基苯基)-4,4,4-三氟-3- 6.93-7.01 (m，1H)， 曱基丁酸 7.06-7.15 (m, 1H)， 7.31-7.41 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H), 9.93 (s, 1H). 186 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 169A 1-(3-{[(25,3^-2-(4-環丙基苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基] 1.50 分鐘；m/z = 518 胺基}-4-氟苯甲基)環丙羧酸 (M-H)-. 第三丁酯 ]H-NMR (400 MHz, CH. Ο DMSO〇: δ [ppm]= 0.60-0.68 (m, 2H), 了 HN 丫。 0.73-0.83 (m, 5H), H3C"… 0.89-0.96 (m, 2H), 0.99-1.07 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.82-1.93 (m, 從1 -(3-胺基-4-亂苯曱基)ί哀丙 1H), 2.69-2.83 (m, 2H), 羧酸第三丁酯及(2&3幻-2-(4- 3.23-3.39 (m，1H,部份 環丙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲 遮蔽)，4.01 (d, 1H), 基丁酸 6.92-7.00 (m, 1H), 7.01-7.14 (m, 3H)，7.29 (d, 2H), 7.71 (dd, 1H), 9.90 (s，1H). 187 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 170A 1-(3-{[(2&3 及)-2-(4-氣-3-曱氧 基-苯基)-4,4,4-二氟-3-曱基丁 醯基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙 羧酸第三丁酯 CH, 0 ^V^iF HN 丫。 F’、F F 從1-(3-胺基-4-氟苯甲基)環丙 羧酸第三丁酯及（2&3幻-2-(4-氯-3-曱氧基苯基)-4,4,4-三氟 -3-曱基丁酸 LC-MS (方法 5): Rt = 1.44 分鐘；m/z = 542/544 (M-H)-. 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 171A 1-(3-{[2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 氟-3-曱基丁醯基]胺基}苯曱 基)環丙羧酸第三丁酯
LC-MS (方法 5): Rt = 1.47 分鐘；m/z = 494
172A 從1-(3-胺基苯甲基)環丙羧酸 第三丁酯及2-(4-氯苯 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸 1-(3-{[4,4,4-三氟-3-曱基-2-(4-曱基苯基)丁醯基]胺基}苯甲 基)環丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.45 分鐘；m/z = 474 (M-H)-.
從1-(3-胺基苯曱基)環丙羧酸 第三丁酯及4,4,4-三氟-3-甲基 -2-(4-甲基苯基）丁酸 189 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 173A 1-[3-({4,4,4-三氟-3-曱基 -2-[4-(三氟甲氧基）苯基]丁醯 基}胺基)-苯曱基]環丙羧酸第 三丁酯
從1-(3-胺基苯曱基)環丙羧酸 第三丁酯及4,4,4-三氟-3-曱基 -2-[4-(三氟曱氧基）苯基]丁酸 LC-MS (方法 5): Rt = 1.48 分鐘；m/z = 544 (M-H)-. 190 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 174A 1-(3-{[2-(4-氯-3-曱基苯 LC-MS (方法 5): 基)-4,4,4-三氣-3-曱基丁蕴基]Rt = 1.48分鐘；m/z = 胺基}苯甲基)環丙羧酸第三丁 508/510 (M-H)_. 酯
從1-(3-胺基苯曱基)環丙羧酸 第三丁酯及2-(4-氯-3-曱基苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸__
實例175A 1-(3-^(25,37^)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基] 胺基}-4-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯
根據一般方法6，1.2克(4.5毫莫耳）（2兄S1,3^-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸及1.3克(4.95毫莫耳） 191 201249782 (3·胺基-4-氟苯f基)環丙竣酸第三了醋 快速層析法(鄉；移動相環己制f酸乙醋2 = (方法 5): & = Μ 分鐘;-=512 (_-。 ^嫩（働驗，謝处㈣一]92 5H), 0.99-1.07 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 2 68 2 87 r ， (m，4H)，7.70 (dd，1H)，10.01 (s，1H)。
實例176A H3-{[(4-氣苯基)(2,2- 笨甲基)環丙羧酸第三 物、 二氟環戊基）乙醯基]胺基丨_4•氟 T嫩消旋性非對掌異構物混合
將49G $克(1 78毫莫耳）（4氣笨基)(2 2二氣環戍 土 :心(非對草異構物混合物）添加至4 〇毫升DMf及 先升°比啶之混合物中。在室溫， 將 568.0 毫克(2.14 笔莫耳j 1 _(3-胺基I氣苯甲基)環丙缓酸第三丁醋及 881θ7笔克(2.34毫莫耳）HATU添加至所得的溶液中並 將扣，物在室溫攪拌過夜。然後將反應混合物添加至飽 和的氣化錢水溶液巾並用醋St乙g旨萃取三次。將合併的 192 201249782 化合物。 LC-MS (方法 5): Rt 有機層經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物經由 層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯2〇:”純化。經 由製備級RP-HPLC (移動相乙腈/水)進—步純化在此方 法所得的產物。如此得至·η74,〇毫克(83] %理論值)標乾 1.42 分鐘；m/z = 466 (M-C4H8)+。 H-NMR (400 MHz，DMSO-d6):兩禮/續拿姜構场..δ [ppm] = 0.76-0.83 (m, 2H), 0.99-1.06 (m, 2H), 1.08-1.21 (m, 1H), 1.21-1.29 (m, 9H), 1.46-1.67 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 1H), 1.95-2.24 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 4.01/4.07 (d, 1H), 6.92-7.04 (m, 1H), 7.11 (ddd, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.63-7.74 (m, 1H), 9.85 (s, 1H)。 ’
實例177A (+/-) l-[3-(2-{[4-(2-氰基乙烯基）苯基]·2·環戊基乙醯基） 胺基)-4-^苯曱基]環丙繞酸第三丁酯
將86微升（1.3毫莫耳）丙烯腈、8毫克(35微莫耳） 醋酸鈀、32毫克（1〇6微莫耳)三_(〇_曱苯基)膦及254微 升（1.8毫莫耳）三乙胺添加至627毫克（1 18毫莫耳） 193 201249782 (+/-)小(3-{[2_(4-溴苯基)_2_環戍基乙醯基]胺基）_4_氣 笨曱基)環丙羧酸第三丁酯在12.5毫升DMF的溶液 中。在微波爐内’將反應混合物在150。(：加熱1小時。 加入相同量的丙烯腈、醋酸銳、三-(〇-曱笨基)膦及三乙 胺，並將混合物在150°C的微波爐内再擾拌1小時，不 再進一步處理，將反應混合物經由製備級HPLC直接分 離成其成份。如此得到497毫克(79%理論值)標題化合 物。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.93 分鐘；m/z = 5〇3 (M+H)+。
實例178A 1-(3-(25)-(2-^4-0^-2-氰基乙烯基)笨基]_2_環戊基乙醯 基}胺基)-4-氟苯曱基]環丙緩酸第三丁酉旨
200 毫克(+/-)-1-[3-(2·{[4-(2·氰基乙烯基)苯基]_2_ 環戊基乙醯基}胺基)-4-氟笨曱基]環丙羧酸第三丁酯， 經由製備級HPLC在對掌性層[管柱：DaicelQiiralpak AS-H，5微米’ 250耄米X2〇毫米；注射體積：〇 25毫 升；溫度：38°C;移動相：8〇%異己烷/2〇%(乙醇+〇2% TFA+1%水）；流速：15毫升/分鐘；偵測：22〇毫微米]， 得到89毫克純的對掌異構物。 = 4.64 分知[管柱.Daicel Chiralpak AS_H，5 微求，250 194 201249782 毫米x 4.6毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+ 〇 2%TFA 1%水）70:30 〇/¥);流速：1毫升/分鐘；|^偵測：22 毫微米；溫度：40°C]。 丨H-NMR (400 MHz，DMSO-d6): δ [ppm] = 〇 76·〇 2H)，0.90-1.00 (m，1H)，1.00-1.07 (m，2H)，12M72 m’ 15H), 1.71-1.88 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 3.59-3.69 (m, ^ 6.44 (s，1H)，6.92-7.05 (m，1H)，7.11 (dd，1H)，7.48 (d 2H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 1H), 9.81 (s 。 實例 179A ’ ）。
(2*S，37?)-^-(4-氣本基)-4,4,4-三氟-3_甲基丁酸氣 將19.5克(73.13毫莫耳）（2&3/^2_(4_氣笨 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸溶解在86〇毫升二氣甲浐 中，並加入0.5毫升DMF。在代至·10〇(7(冰a 卻浴），緩慢加人73毫升（146.26毫莫耳）草i氣在二^ 曱故中的2 ]V[溶液，並將混合物在此溫度攪拌1小時'。 反應完成後，將反應溶液在減壓下濃縮並將所得的殘留 物溶解在200毫升二氯曱烷中且隨後再度蒸發至乾。如 此得到20.1克(70.5毫莫耳，96%理論值)標題化合物之 無色油。將此方法所得的產物不再純化且不再進一步光 譜鑑定而用在後續反應。
實例180A 195 201249782 (4_氣苯基)(3,3-二氟環戊基）乙醯氣（#對霁鼻旛教滿合#)
將470毫克（1·71毫莫耳）（4-氯苯基)(3,3-二氟環戊 基)醋酸溶解在8毫升二氯曱烷中’並加入一滴DMF。 在0°C，緩慢逐滴加入1.7毫升(3 42毫莫耳)草醯氯， 並將混合物在此溫度攪拌丨小時。反應完成後，將反應 溶液在減壓下蒸發並將所得的殘留物溶解在5〇毫升二 氣曱烧中且後再度蒸發至乾。如此得到毫克(99〇/。 值Hn題化合物之無色〉Ί將此方法所得的產物不 實1|=^再進—步光譜鑑定1^用在後續反應。 酿氯 (2調ό$04ϋ甲基_2例三氟甲基)苯基]丁 h3c„,
一般方法7··老辟:基]丁酉夂製備。 在氬氣壓下，^ ^切磁基流之潑凝海含 至2.〇當量)及一(〇思1至h5莫耳/升)所述的苯胺(0.8 無水THF或無水二::丙基乙基胺(1.〇至3.0當量)在 〇°C ’並逐滴加=烧中的溶液冷卻至從]〇。(：至 無水THF或無水二:製備的酿基氣(〇.8至2.0當量)在 乳甲烧中的濃縮溶液。結束添加後， 201249782 小時至至室溫並直接處理或在室溫攪拌2 ' 2小時後處理。將反應混合 ，將有機層依序用1N氯氯 匕鈉洛液清洗，經由硫_或硫_乾燥並在減廢下濃 度)純化，經由層析法切膠(移動相：環己腾酸乙醋 或-乳甲烧/甲_合物)上純化歧㈣有機溶劑例如 -異丙基㈣製而純化。也可能使料些純化方法之組 合而分離純的形式之標靶產物。 實例 1 叫口 w 民少豕一股万法^ 7車 命名/結構/起始物皙 ί備： 分供教播 182A 1-(4,6-二氯-3-{[(2&3/?)-2-(4-氯笨 LC-MS (方法 5): 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺 Rt = 1.57 分鐘； 基}-2-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁 酷 m/z = 580/582 CH. 0 CI H3C\I 3 11 丄 "°^ψα ΗΝ 丫 0 不cx 從(2&3幻-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 氟-3-曱基丁醯氯及1-(3-胺基-4,6-二氯_2_氟苯甲基)環丙羧酸第三 丁酯 ------- (M-H)—. 197 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 183A (+)-1-(2-氯-5-^(243^-2-(4-氯苯 LC-MS (方法 4): 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基]胺 Rt = 1.76 分鐘； 基}-4-氟苯甲基)-環丙羧酸第三丁 m/z - 546/548 酯 CH- 0 CI (M-H)-. h-NMR (400 3 MHz, DMSO-d6)： δ ΗΝ 丫。 [ppm] = 0.75-0.82 (m, 5H), 1.14 (q, F小F F 2H), 1.21 (s, 9H), 從(25,3^-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 2.81-2.96 (m, 2H), 氟-3-曱基丁醯氣及1-(5-胺基-2- 3.34-3.44 (m，1H)， 氯-4-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁 4.05-4.12 (m, 1H), 酯 7.35-7.47 (m, 5H), 7.89-7.96 (m, 1H), 10.13 (s, 1H). [α]〇2〇 =+122.1°, c =0.370，氯仿。 198 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 184A 1-(4-氯-3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟 LC-MS (方法 4): 環戊基）乙醯基]胺基}苯甲基)環 Rt= 1.67 分鐘； 丙羧酸第三丁酯（##拿茗#游遝 m/z = 536/538 合物、 (M-H)—· CH. 0 H3cJ 1ί -°Vrxci Cl HN^O >〇V 從(4-氯苯基)(3,3-二氟環戊基）乙 醯氯及1-(3-胺基-4-氯苯曱基)環 丙羧酸第三丁酯 199 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 185A 1-[4-氯-3-({(2&3幻-4,4,4-三氟冬 LC-MS (方法 4): Rt 甲基-2-[4-(三氟曱基）苯基]丁醯 =1.68 分鐘；m/z = 基}胺基）苯曱基]環丙羧酸第三丁 562 酯 ^-NMR (400 CH- 0 Δ MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.84 ΗΝ^Ο (m, 5H), 0.99-1.07 Ρ- ----P \ (m, 2H), 1.22 (s, Fr F 9H), 2.70-2.85 (q， 從(2&3幻-4,4,4-三氟-3-曱基 2H), 3.36-3.52 (m, -2-[4-(三氟-曱基）苯基]丁醯氯及 1H), 4.22 (d, 1H), 1-(3-胺基-4-氯苯甲基)環丙羧酸 7.05 (dd, 1H), 7.35 第三丁酯 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 9.89 (s, 1H).
實例186A及實例187A 1-(4-氣-3-^(243/0-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 醯基]胺基}-2-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯及1-(6-氯 -3-{[(2\3/?)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基]胺 基}-2-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯 將33.0毫克1-(3-胺基-4-氯-2-氟苯曱基)環丙羧酸 200 201249782 第二丁酯及1-(3-胺基-6-氣-2-氟苯曱基)環丙敌酸第三 丁醋（實例24A/25A，比例約L5:1)的混合物溶解在〇一16 毫升無水THF中，將溶液冷卻至—⑴％並逐 毫克(0.132毫莫耳）（2lS，3外2_(4_氣苯基)_4,4,4三敗_3_ 曱基丁醯氣在約0.1毫升無水THF巾的賴。結束添加 後’使混合物緩慢溫熱至室溫，再經2小時後，加水水。 將混合物用醋酸乙g旨萃取三次，並將合併的有機層用i N氫氣酸聽和的氣钱料清洗，經由雜鎂乾燥並 在減壓下濃縮。將所得的產物混合物經由製備級 RP-HPLC (移動相乙腈/水)純化。如此得到23 2毫克 (遞理論值）H4-氣 氟-3-曱基丁醯基]胺基卜2_氟苯甲基)環丙缓酸第三丁醋 (實办傷乂)及18.7毫克(31%理論值)的 3_·叫2·(4_氯苯基KM·三氟·3·甲基丁醯基]_胺 基}_2_氟苯甲基)環丙魏第三丁自狀办期 實例186Α ι_(4_ 氯 _3_{[(2幻外2_(4·氣苯基)_4,44d3甲基丁 醯基]胺基}-2-氟苯甲基)環丙親第三丁酯
9H3 〇 LC MS (方法 4). Rt = 1 65 分鐘，· m/z = 546/548 (m h)- 201 201249782 ^-NMR (400 MHz, OUSO-d6): δ [ppm] = 0.79 (d, 5H), 1.06-1.11 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 2.83 (s, 2H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H), 10.02 (s，1H)。
實例187A 1-(6-氯-3-{[(26\37?)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 醯基]胺基}-2-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯
CH, Ο CI
LC-MS (方法 4): Rt = 1.82 分鐘；m/z = 546/548 (M-H)-。 ^-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.45-0.53 (m, 2H), 0.78 (d, 3H), 0.97-1.06 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 3.16-3.24 (m, 2H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 7.24 (d，1H), 7.45 (s，4H)，7.70 (t, 1H)，10.17 (s，1H)。
實例188A H4-氣-3-^243/^)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 醯基]胺基}苯曱基)-2,2-二氟環丙羧酸第三丁酯（##掌 異構物混合物、 202
201249782 基)-2,2-二氟環丙羧酸第三丁酯溶解在5亳升DMF中， 並在室溫加入1.49克(5.43毫莫耳）（+)_(2夂3及)_2_(4氣 苯基)-4,4,4_三氟_3_甲基丁酸、2.5毫升吡啶及丨79克 (4.71宅莫耳）HATU。將反應混合物在40°c授摔過夜。 冷卻後，將混合物用醋酸乙酯稀釋並將溶液用1N氮氣 酸及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓 下濃縮。將殘留物經由層析法在石夕膠(移動相環己烧/醋 酸乙醋30:1)上純化。如此得到1.82克標題化合物（88 8% 理論值）。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.86 分鐘；m/z = 564 (M-Η)—。 iH-NMR (400 MHz，DMSO-A):兩禮#羚拿身禮勒..δ [ppm] = 0.80 (d, 3Η)，1.20/1.27 (各 s，總計 9Η)，1.91-2.02 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.64-2.71 (m, 1H), 3.26-3.32 (m，1H，遮蔽)，3.35-3.41 (m，1H)，4.10/4.12 (各 d，總計 1H)，7·09 (dt，1H)，7.34-7.52 (m，6H)，9.84/9.86 (各 d，總
計 1H) 〇 實例189 A
1-(4-氯-3-{[(2&3外2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟 _3_ 甲基T 203 201249782 酿基]胺基}笨甲基)環丙緩酸第三丁酉旨
將挪毫克(1.38毫莫耳）㈣3斗2 (4氯苯 基)-4,4,4-二氟》3-甲基丁酸溶解在15毫升二氯甲烷中， 加入246毫克（1.84毫莫耳）的1-氯_^2_三甲基丙-1-烯-1-胺並將混合物在室溫攪拌30分鐘。然後加入279 微升(3.45毫莫耳)吡啶及324毫克（1_15毫莫耳）1-(3-胺 基-4-氣苯甲基)環丙羧酸第三丁酯，並將反應混合物在 室溫再攪拌1小時。將反應混合物在減壓下濃縮並將所 得的粗產物經由製備級RP-HPLC (移動相乙腈/水)純 化。如此得到540毫克標靶化合物(88%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.52 分鐘；m/z = 528/530 (M-Η)-。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/i)： δ [ppm] = 0.76-0.83 (m, 5H)，1.0M.06 (m，2H)，1.24 (s，9H)，2.72-2.85 (m，2H)， 3.32-3.43 (m，1H，經 H20 訊號部份遮蔽)，4.10 (d，1H), 7.05 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41-7.50 (m, 5H), 9.83 (s, 1H)。 下面表中所列的化合物是在類似的方法製備： 204 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 190A 1-(4-氯-3-^(26^3^-2-(4-氯-3- LC-MS (方法 4): 曱氧基苯基)-4,4,4-二氟-3-甲基 Rt = 1.68 分鐘；m/z 丁醯基]-胺基}苯曱基)環丙羧酸 =558/560 第三丁酯 ^-NMR (400 MHz, CH, 0 叫义又八八 DMSO-d6): δ [ppm] -0.78-0.87 (m, 5H), ci HN^O 1.00-1.08 (m, 2H), h3C//,,>%/w〇^CH3 斗F 丨 1.23 (s, 9H), 2.78 (q, 2H), 3.36-3.50 F 從1-(3-胺基-4-氣苯曱基)i展丙 羧酸第三丁酯及(2&3/?)-2-(4-氣 -3-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲 基丁酸 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.07 (d, 1H), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 9.81 (s, 1H). 205 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 191A 1-[4-氯-3-({(2&3 及)-4,4,4-三氟 -3-曱基-2-[4-(l，l，l-三氟-2-曱基 丙-2-基）苯基]丁醯基}胺基）苯 曱基]環丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.61 分鐘；m/z =604/606 (M-H)-. Cl ΗΝγΟ Η3χ F-^p-F F h3c 八 ch3 從1-(3-胺基-4-氣苯曱基)¾丙 羧酸第三丁酯及（26^,3/?)-4,4,4-三氟-3-曱基-2-[4-(l，l，l-三氟-2-曱基丙-2-基）苯基]丁酸 206 201249782
實例 命名/結構/起始物質 分析數據 192A H4-氯-3-({4,4,4-三氟-3-曱基 -2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]丁 醯基}胺基）苯曱基]環丙羧酸第 三丁酯 CH„ 0 LC-MS (方法 5): Rt = 1.50 分鐘；m/z =576/578 (M-H)". N^CI ΗΝγΟ Η3εΎτί^ι F 一 F 從1-(3-胺基-4-氯苯曱基)環丙 羧酸第三丁酯及4,4,4-三氟-3-曱基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯 基]丁酸 實例193 A (+/-)-l-[(3-溴-4-氯苯基)(羥基）曱基]環丙羧酸第三丁酯
將42.2毫升（105.5毫莫耳)正丁基鋰在己烷中的 2.5 Μ溶液逐滴添加至14.8毫升（105.5毫莫耳)二異丙基 胺在60毫升無水THF中並冷卻至從-20°C至-30°C的溶 液中。結束添加後，將混合物在從-20°C至-30°C再攪 拌30分鐘。然後將混合物冷卻至-78°C，並在此溫度逐 207 <4 <4201249782 滴加入12·0克(84.4毫莫耳）環丙羧酸第三丁酯在6〇毫 升無水THF中的溶液。在_78。〇經4小時後，加入15 4 克(70.3毫莫耳）的3-溴_4_氣苯甲醛在60毫升無水THF 中的浴液。將反應混合物緩慢溫熱至室溫過夜，然後加 入飽和的氣化銨水溶液並將混合物用醋酸乙酯萃取。將 有機層經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物經由 層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯40:1 — 1〇:1)上 純化。如此得到16.2克標靶化合物(52 5%理論值）。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.47 分鐘；m/z = 286/288。 H-：NMR (4〇〇 MHz，DMSO〇: δ [ppm] = 0.84-0.99 (m，
2H), 1.02-1.17 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 4.88 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.57 (d5 1H), 7.71 (d, 1H) 〇 實例194A (+/·)-1·[(3-溴-4-氣苯基)（曱氧基）甲基]環丙羧酸第三丁
將16.0克(44.2毫莫耳）（+/+^[(3·溴_4_氯苯基)(羥 基）甲基]環丙叛酸第三丁酯溶解在80毫升DMF中，並 在至溫加入4.1毫升(66.6毫莫耳）曱基碘。將反應混合 物冷卻至+1〇。〇並分成述份加入丨％克(6〇%在礦物油 中48.7毫莫耳）氫化鈉。結束添加1〇分鐘後，使混合 208 201249782 物溫熱至室溫並在室溫再攪拌15小時。然後將反應、昆 合物添加至水中並用醋酸乙酯萃取三次。將合併的 層在減壓下濃縮並將殘留物經由層析法在矽膠(移動相 環己烷/醋酸乙酯50:1)上純化。如此得到15 3克標靶化 合物(92.2%理論值）。 τ GC-MS (方法 1): Rt = 6.5 分鐘。 H-NMR (400 MHz，DMSO〇: δ [ppm] = 0.76-0.82 (m 1H)，0-89-1.08 (m，3H), 1.30 (s，9H)，3.16 (s，3H)，4.69 (s 1H)，7.36 (dd，1H), 7.62 (d，1H), 7.71 (d，1H)。 ’
實例195A (+/-)-l-{[3-(苯甲基胺基)-4-氣苯基](甲氧基）甲基}環丙 羧酸第三丁酯
在用氬氣沖提的乾燥反應燒瓶内，將4.60克(47 9 毫莫耳）第三丁醇納懸浮在100毫升無水曱苯中，並加 入5.2毫升(47.9毫莫耳）苯曱胺、0.99克（1.6毫莫耳）外 消旋性_2义雙(二苯膦基)-1，1’-聯萘、丨別克(2〇毫莫耳) 參(二亞苯曱基丙酮)二鈀及15.0克(39.9毫莫耳） (+/_)小[(3-溴-4-氣苯基)（曱氧基）曱基]環丙羧酸第三丁 酯。將反應混合物在ll〇°C加熱3小時。冷卻後，加入 209 201249782 醋酸乙酯及飽和的氯化銨水溶液並將混合物經由Celite 過濾。將有機層用飽和的氣化銨溶液及飽和的氣化鈉溶 液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物經 由層析法在石夕膠(移動相環己院/醋酸乙酯40:1 -> 20:1) 上純化。如此得到12.0克標靶化合物(74.8%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.48 分鐘；m/z = 402 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/^)： δ [ppm] = 0.22 (ddd, 1H), 0.56 (ddd, 1H), 0.68 (ddd, 1H), 0.78 (ddd, 1H), 1.30 (s, 9H), 2.98 (s, 3H), 4.40 (dd, 2H), 4.65 (s, 1H), 6.17 (t, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.43 (dd, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.28-7.33 (m，4H)。
實例196A (+/-)-l-[(3-胺基-4-氣苯基)（甲氧基）甲基]環丙羧酸第三 丁酯
將6.20克(15.4毫莫耳)(+/-)-1-{[3-(苯甲基胺基)·4_ 氯苯基](曱氧基）甲基}環丙羧酸第三丁酯溶解在3⑻毫 升醋酸乙酯中並用氬氣惰性化，加入350毫克把（1 〇〇/〇 在碳上）。在室溫’將反應混合物在大氣壓力之氫氣壓 下總汁授拌24小時。將反應混合物經由ceiite過;慮， 將殘留物用醋酸乙酯充分清洗並將合併的過濾液在減 210 201249782 壓下濃縮。將粗產物經由層析法在矽膠(移動相環己烧/ 醋酸乙酯30:1 -> 1〇:1)上純化。如此得到3 36克標乾化 合物(69.9%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.22 分鐘；m/z = 312 (M+H)+。 h-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm] = 0,47-0 56 (m， 1H), 0.81-0.95 (m, 3H), 1.34 (s，9H)，3.13 (s，3H)，4.69 (s, 1H), 5.21-5.39 (m, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.13 (d, 1H) 〇
實例197A H(4-氣-3-(((2^3/0-2-(4-氣苯基)_4,4,4_三氟_3_ 甲基丁 醯基]胺基}-苯基)（甲氧基）甲基]環丙羧酸第三丁酯（券 對掌異構物混合物、
將200毫克(0.641亳莫耳）（+/·)小[(3·胺基_4_氯苯 基)（甲氧基）曱基]環丙羧酸第三丁酯及188毫克(0.706 笔莫耳）（+)-(24370-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 酸溶解在2.3毫升DMF及〇.7毫升吡啶中，並在室溫加 入293毫克(0.770毫莫耳）的haTU。將反應混合物在室 溫攪拌過夜。然後加入另外〇 6當量的及)-2-(4-氯苯基)·4,4,4-三氟-3-曱基丁酸，並將反應混合物在 211 201249782 45°C攪拌14小時。冷卻後，將混合物用醋酸乙酯稀釋 並將溶液用1N氫氯酸及飽和的氯化鈉溶液清洗，經由 硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將殘留物經由層析法在矽 膠(移動相環己烷/醋酸乙酯30:1)上純化。如此得到168 毫克標靶化合物(39.9%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt= 1.53 分鐘；m/z = 558/560 (M-H)-。 h-NMR (400 MHz, DMSO-A):兩禮#身掌異#物·· δ [ppm] = 0.51-0.62 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.84-0.96 (m, 3H)，1.26/1.30 (各 s，總計 9H), 3.13 (s, 3H)，3.35-3.44 (d, 1H)，4.13/4.14 (各 d，總計 1H)，4.74 (s，1H)，7.10 (dd, 1H)， 7.39-7.53 (m，6H), 9.91/9.92 (各 s，總計 1H)。
實例198A l-[(3-溴-4-氯苯基)(羥基）甲基]環丁羧酸第三丁酯
將21.65毫升(54.12毫莫耳)正丁基鋰在己烷中的 2.5 Μ溶液逐滴添加至7.6毫升(54.12毫莫耳)二異丙基 胺在30毫升無水THF並冷卻至從-20°C至-30°C的溶液 中。結束添加後，將混合物在從-20°C至-30°C再攪拌 30分鐘。然後將混合物冷卻至-78°C，並在此溫度逐滴 加入6.2克(39.7毫莫耳)環丁羧酸第三丁酯在10毫升無 水THF中的溶液。在-78°C經4小時後，加入7.9克(36.1 毫莫耳）的3-溴-4-氣苯曱醛在10毫升無水THF中的溶 212 201249782 液。將反應混合物缓慢溫熱至室溫過夜，然後加入飽和 的氯化銨水溶液並將混合物用醋酸乙酯萃取。將有機層 經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將粗產物經由層析法 在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯50:1 4 10:1)上純化。 如此得到7.77克標靶化合物(56%理論值）。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm] = 1.33 (s, 9H), 1.55-1.77 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 2.21-2.35 (m, 1H), 2.35-2.47 (m, 1H), 4.70 (d} 1H), 5.89 (d, 1H), 7.31 (dd, 1H)，7.53-7.60 (m, 2H)。
實例199A l-[(3-溴-4-氣苯基)(三氘甲氧基）甲基]環丙羧酸第三丁 酉旨
環丙叛酸第三丁醋溶解在1〇毫升DMF中，並在室溫加 入774 Μ升(12.44毫莫耳)三氛曱基蛾。將反應混合物冷 部至+ 10 ^，並分成數次加入398毫克⑽％在礦物油 中’ 9.95毫莫耳）氫化納。結束添加1〇分鐘後，使混合 物溫熱至室溫並在室溫再攪拌15小時。然後將反應混 合物添加至水中並用醋酸乙料取三次。將合併的有機 層在減£下*縮並經由層析法在#膠(移動相環己烧/醋 213 201249782 酸乙酯50:1)上純化。如此得到2.74克標靶化合物（87% 理論值）。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 1H), 0.88-1.07 (m, 3H), 1.30 (s, 9H), 4.69 (s, 1H), 7.36 (dd，1H)，7.62 (d, 1H)，7.71 (d，1H)。 下面表中所列的化合物是在類似的方法製備： 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 200A 1-[(3-溴-4-氯苯基)（乙氧基） JH-NMR (400 MHz, 曱基]環丙羧酸第三丁酯 DMSO-i/6): ch3 δ [ppm] = 0.71-0.79 (m, CH? 0 1H), 0.89-1.04 (m, 3H), 1.07 (t，3H), 1.31 (s, χ χχ〇, 9H), 3.25-3.43 (m, 丁 u Br 2H，經H20訊號部份 從l-[(3-溴-4-氣苯基)(羥基） 遮蔽)，4.81 (s，1H)， 曱基]環丙羧酸第三丁酯及 7.36 (dd, 1H), 7.61 (d, 碘化乙烷 1H)，7.70 (d, 1H). 214 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 201A 1-[(3-漠-4-氯苯基)(三氘甲 ^-NMR (400 MHz, 氧基）甲基]環丁羧酸第三丁 DMSO-A): 酯 δ [ppm] = 1.34 (s, 9H), D Jud CH7 0 1.47-1.59 (m, 1H), 1.62-1.75 (m, 1H), 3 2.05-2.15 (m, 2H), ▽ ci Br 從1·[(3_溴-4-氣苯基)(羥基） 甲基]環丁羧酸第三丁酯及 2.20-2.35 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.63 (d, 三氘甲基碘 1H). 202A 1-[(3-漠-4-氯苯基)（曱氧基） ^-NMR (400 MHz, 曱基]環丁羧酸第三丁酯 /CH3 DMSO〇: CH, 0 0 3 H3CU y j δ [ppm] = 1.37 (s, 9H), Hsc ° Vn l.47-1.59 (m, 1H), 1.61-1.75 (m, 1H), Br 2.05-2.15 (m, 2H), 從l-[(3-溴-4-氯苯基)(羥基） 2.21-2.36 (m, 2H), 3.19 曱基]環丁羧酸第三丁酯及 (s, 3H), 4.35 (s, 1H), 碘化曱烷 7.32 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.63 (d, 1H). 215 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 203A 1-[(3-溴-4-氯苯基)（乙氧基） !H-NMR (400 MHz, 曱基]環丁羧酸第三丁酯 ch3 DMSO-i/6): ) CH3 0 0 δ [ppm] = 1.11 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.44-1.54 H3C 0 οΧΧ (m, 1H), 1.61-1.73 (m, Br 從1-[(3-溴-4-氯苯基)(羥基） 曱基]環丁羧酸第三丁酯及 蛾化乙烧 1H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.17-2.31 (m, 2H), 3.27-3.37 (q, 2H，經 H2O訊號遮叙)，4.47 (s， 1H)，7.34 (dd, 1H)， 7.59-7.64 (m, 2H). 216 201249782 下面的化合物是類似於合成實例30A獲得： 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 204A 1-{[3-(苯曱基胺基)-4-氯苯 LC-MS (方法 4): Rt = 基](三氘曱氧基）曱基}環丙羧 1.71 分鐘；m/z = 405 酸第三丁酯 (Μ+Η)+· CH3 0 ^-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm]= x sxcl 0.19-0.27 (m, 1H), HN、 0.53-0.60 (m, 1H), Λ 0.64-0.72 (m, 1H), 0.74-0.81 (m, 1H), 1.30 從l-[(3-漠-4-氯苯基)(三氘甲 (s, 9H), 4.40 (d, 2H), 氧基）曱基]環丙羧酸第三丁酯 4.65 (s, 1H), 6.17 (t, 及苯曱胺 1H), 6.39 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.30 (d, 4H). 217 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 205A 1-{[3-(苯曱基胺基)-4-氯苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基](乙氧基）曱基}環丙羧酸第 1.59 分鐘；m/z = 416 三丁酯 CH (Μ+Η)+· J 3 CH„ 0 0 ^-NMR (400 MHz, $ 义。 DMSO〇: δ [ppm]= 0.16-0.26 (m, 1H), X 0.50-0.61 (m, 1H), λ 0.62-0.71 (m, 1H), 0 從1-[(3-溴-4-氣苯基)（乙氧基） 曱基]環丙羧酸第三丁酯及苯 曱胺 0.74-0.84 (m, 1H), 0.91 (t, 3H), 1.31 (s, 9H), 3.01-3.11 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 1H), 4.40 (d, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.18 (t, 1H), 6.35-6.45 (m, 2H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 4H). 218 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 206A 1-{[3-(苯甲基胺基)-4-氯苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基](三氘曱氧基）曱基}環丁羧 1.59 分鐘；m/z = 419 酸第三丁酯 (Μ+Η)+· 义D CH. 0 iH-NMR (400 ΜΗζ， DMSO〇: δ [ppm]= 1.10-1.25 (m，1Η)，1.31 HN、 (s, 9H)，1.43-1.59 (m, λ 1H), 1.78-1.94 (m, 2H), 0 從1-[(3-溴-4-氣苯基)(三氘甲 氧基）曱基]環丁羧酸第三丁酯 及苯曱胺 2.00 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 4.41 (d, 2H), 6.17 (t, 1H), 6.41-6.47 (m， 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.24-7.35 (m, 4H). 219 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 207A 1-{[3-(苯曱基胺基)-4-氣苯 基](曱氧基）曱基}環丁綾酸第 三丁酯 u ch3 o 〇/H3 H：^°VtXcl LC-MS (方法 4): Rt = 1.78 分鐘；m/z = 416 (M+H)+. V Cl Ηλ u 從1-[(3·溴-4-氣苯基)（曱氧基） 曱基]環丁羧酸第三丁酯及苯 曱胺 208A ^{[3-(苯曱基胺基)-4-氣苯 基](乙氧基）甲基}環丁羧酸第 三丁酯 ch3 ^°νςχα LC-MS (方法 5): Rt = 1.67 分鐘；m/z = 430 (M+H)+. 1------- HN、 6 從i-[(3_漠氣苯基)（乙氧基） 甲基]環丁羧酸第三丁酯及苯 甲胺 220 201249782 下面的化合物是類似於合成實例196A獲得： 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 209A 1-[(3-胺基-4-氯苯基)(三氘曱 LC-MS (方法 5): Rt = 氧基）甲基]環丙羧酸第三丁 1.18 分鐘；m/z = 315 酯 (M+H)+. D JkD ^-NMR (400 MHz, CH, 0 0 D DMSO-i/(j): δ [ppm]- 0.50-0.56 (m, 1H), 0.82-0.95 (m, 3H), 1.34 nh2 (s, 9H), 4.69 (s, 1H), 5.35 從l-{[3-(苯曱基胺基)-4-氯苯 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 基](三氘甲氧基）甲基}環丙羧 酸第三丁酯 6.72 (d, 1H), 7.13 (d, 1H). 210A 1-[(3-胺基-4-氯苯基)（乙氧 LC-MS (方法 5): Rt = 基）曱基]環丙羧酸第三丁酯 1.27 分鐘；m/z = 326 CH, J (M+H)+. CH, 0 0 H；C^〇V^ ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/,j): δ [ppm]= 0.46-0.54 (m, 1H), nh2 0.79-0.95 (m, 3H), 1.07 從1-{[3-(苯曱基胺基)-4-氣苯 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 基](乙氧基）曱基}環丙羧酸第 3.25-3.38 (m, 2H，經 三丁酯 H20訊號部份遮蔽)，4.81 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 7.12 (d, 1H). {； 221 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 211A 1-[(3-胺基-4-氣苯基)(三氘甲 氧基）曱基]環丁叛酸第三丁 酯 CH, 〇 NH2 從1-{[3-(苯甲基胺基)-4-氣苯 基](三氘甲氧基）曱基}環丁羧 酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.29 分鐘；m/z = 329 (M+H)+. h-NMR (400 MHz， DMSO-i/5): δ [ppm]= 1.35 (s，9H)，1.39-1.50 (m，1H)，1.57-1.71 (m， 1H), 2.02-2.15 (m, 2H), 2.16-2.34 (m, 2H), 4.14 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.13 (d，1H). 212A 1-[(3-胺基-4-氯苯基)（曱氧 基）曱基]環丁羧酸第三丁酯 Hr 9η3 Ρ ο H:。。 nh2 從M[3-(苯曱基胺基)-4-氯苯 基](曱氧基）曱基}環丁羧酸第 三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.30 分鐘；m/z = 326 (M+H)+. h-NMR (400 MHz， DMSO-J5): δ [ppm]= 1.35 (s, 9H), 1.38-1.50 (m，1H)，1.56-1.71 (m, 1H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.16-2.35 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 4.14 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.44 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.13 (d, 1H). 222 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 213A 1-[(3-胺基-4-氯苯基)（乙氧 LC-MS (方法 5): Rt = 基）甲基]環丁羧酸第三丁酯 1.37 分鐘；m/z = 340 ch3 (M+H)+. CH, 0 ^-NMR (400 MHz, hH：^°Volci DMSO-J^): δ [ppm]= 1.09 (t, 3H), 1.31-1.44 丫 Cl nh2 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.54-1.68 (m, 1H), 從1-{[3-(苯甲基胺基)-4-氯苯 1.98-2.29 (m, 4H), 基](乙氧基）甲基}環丁羧酸第 3.20-3.38 (m, 2H，經 三丁酯 H20訊號部份遮蔽)，4.27 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 7.13 (d, 1H). 223 201249782
下面的化合物是類彳戍實例29A獲得： 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 214A 1-[ 1-(4-氯苯基）丙基]環丙緩 酸第三丁酯 Μ3 i X H3C ° Δζλ 從環丙羧酸第三丁酯及 溴丙基)-4-氯苯 [CAS Reg.-No. 2940-56-91 GC-MS (方法 6): Rt =5·90 分鐘；m/z = 312/314 (M+NH4)+. GC_MS (方法 1): Rt =5.61 分鐘；m/z = 238/240 (M-C4H8)+.
實例215A 1-[ 1-(4-氯-3-硝基苯基）丙基]環丙缓酸 將262毫克(〇·89毫莫耳）的氯苯基)丙基] 環丙缓酸第三丁酷溶解在8毫升二氣甲烷中，將混合物 冷卻至0°C並每次少量加入284毫克(214毫莫耳)亞硝 醯四氟硼酸。將反應溶液在-l〇°C及〇〇c之間的溫度擾 掉四小時。將反應混合物添加至水中並用二氯曱烧萃取 —火。將合併的有機層經由硫酸鎮乾燥並在減壓下濃 縮。如此得到262毫克標靶化合物，其不再純化而用在 224 201249782 後續的步驟。. LC-MS (方法 5): Rt = 1·01 分鐘；m/z = 282/284 (M-H)-。
實例216A 1-[1-(4-氣-3-硝基苯基）丙基]環丙羧酸甲酯
將262毫克（約0.93毫莫耳）的丨乂丨书·氣_3确基苯 基）丙基]環丙羧酸溶解在5亳升甲醇中，將混合物冷卻 至0°C並逐滴加入0.14亳升（1 85毫莫耳）亞硫醯氣。然 後使反應溶液緩慢溫熱至室溫並在此溫度攪拌過夜。然 後將反應混合物濃縮至乾並將將殘留物溶解在1〇毫升 二氯曱烷中。將溶液用水清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減 壓下濃縮。如此得到224毫克標靶化合物（81%理論值）。 MS (DCI): m/z = 315 (M+NH4)+。
實例217A 1-[1-(3-胺基-4-氯苯基）丙基]環丙羧酸曱酯
將224毫克(0.76毫莫耳）的硝基苯基) 225 201249782 丙基]環丙羧酸甲酯溶解在48毫升醋酸乙酯中，將混合 物用氬氣惰性化並加入40毫克纪（1〇%在碳上）。在室 溫，將反應混合物在大氣壓力的氫氣壓下授拌總計24 小時。然後將混合物經由Celite過濾，將殘留物用醋酸 乙酯充分清洗並將合併的過濾液在減壓下濃縮。如此得 到195毫克標把化合物(96%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.15 分鐘；m/z = 268 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^)； δ [ppm] = 0.51-0.59 (m, 1H)，0.74 (t，3H)，0.77-0.84 (m，1H)，0.94-1.01 (m，1H)， 1.02-1.09 (m，1H)，1.64-1.81 (m，2H)，2.68-2.75 (m，1H)， 3.55 (s，3H), 5.04-5.39 (m，2H)，6.41 (dd，1H)，6.68 (d， 1H)，7.06 (d, 1H)。
實例218A 1-(3-胺基-4-ί衷丙基苯曱基)環丙幾酸第三丁酉旨
將200毫克(0.71毫莫耳)的胺基_4_氯苯曱基） 環丙叛酸第三丁醋溶解在6毫升二噚烧中，將混合物用 氬氣惰性化並加入122毫克（1.42毫莫耳)環丙基硼酸、 256毫克(1.21毫莫耳)填酸鉀、5毫克(〇.〇2毫莫耳)三環 己膦及6.5毫克(0.007毫莫耳）參(二亞苯曱基丙酮)二 鈀。然後將反應混合物在微波爐裝置(Biotage)内在 226 201249782 150°C的標#巴溫度授拌丨小時。經由TLC (移動相環己 燒/醋酸乙酯4:1)檢查反應，然後再度加入1〇毫克三 %己膊及13宅克參(二亞苯曱基丙酮）二把，並將反應混 合物在150°C再攪拌2小時。將混合物經由矽藻土過濾 並將殘留物用二呤烷清洗並將合併的過濾液濃縮至 乾。將所得的殘留物經由層析法在石夕膠(移動相環己烧/ 醋酸乙S旨4:1)上純化。如此得到120毫克(59%理論值） 標革ε化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.14 分鐘；m/z = 288 (Μ+Η)+。 實例219Α 1-{(4-氯-3-{[(2&37?)-2-(4-氣苯基)_4,4,4-三氟·3_ 甲基丁 醯基]胺基}本基)(三氘甲氧基）曱基}環丙致酸第三丁酯 、非對掌異構物混合物、
將661毫克αΐ毫莫耳）的^[(3—胺基_4氣苯基X三 氘甲氧基）甲基]環丙羧酸第三丁酯及56〇亳克(21毫莫 界)的(25^)-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三1_3_曱基丁酸溶解 在4毫升DMF及2毫升吡啶中，並在室溫加入1〇38 227 201249782 克(2·73耄莫耳）的HATU。將反應混合物在室溫攪拌過 仪。然後將混合物用醋酸乙醋稀釋，並將溶液用1N气 氣酸及飽和的氣化鈉溶液清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減 壓下濃縮。將殘留物經由層析法在矽膠(移動相環己燒 4環己烷/醋酸乙酯100:1 y環己烷/醋酸乙酯50:1)上純 化。如此得到912毫克(77%理論值)標題化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.55 分鐘；m/z = 561/563 (M-Η)-。 JH-NMR (400 MHz, DMSO-i/^: δ [ppm] = 0.53-0.62 (m, 1H)，0.80 (d，3H)，0.84-0.96 (m，3H)，1.26 (s，4·5Η)，1.30 (s，4.5H)，3.29-3.46 (m，1H，經 H20 訊號部份遮蔽），4·12 (d，0.5H)，4.15 (d，0.5H)，4.74 (s，1H), 7.07-7.13 (m，1H)， 7.40-7.54 (m, 6H), 9.91 (d，1H)。 下面的化合物是類似於合成實例189A或197A獲 得： 228 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據
220A 1-[(4-氯-3-{[(2*S,3^-2-(4-氯苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基] 胺基}苯基)（乙氧基）甲基]環丙 羧酸第三丁酯（#势掌姜痛# 混合物、
從1-[(3-胺基-4-氯苯基)（乙氧 基）甲基]環丙羧酸第三丁酯及 (2&3幻-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三 氟-3-曱基丁酸 LC-MS (方法 5): Rt = 1.62 分鐘；m/z = 572/574 (M-H)". ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.49-0.59 (m, 1H), 0.76-0.96 (m, 6H), 1.01-1.09 (m, 3H), 1.28 (s, 4.5H), 1.31 (s, 4.5H), 3.20-3.46 (m, 3H，部份 經H20訊號遮蔽)，4.11 (d, 0.5H), 4.14 (d, 0.5H), 4.86 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.39-7.53 (m, 6H), 9.91 (s, 1H). 229 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 221A 1-{(4-氯-3-{[(2&3 幻-2-(4-氯 LC-MS (方法 4): Rt = 苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯 1.81 分鐘；m/z = 基]胺基}苯基)(三氘曱氧基）曱 575/577 (M-H)-. 基}環丁羧酸第三丁酯（#勢掌 ^-NMR (400 MHz, 異構物混合物、 DMSOO: δ [ppm]= D 0.80 (d, 3H), 1.21 (s, CH- 0 0 D ηο^οΛΛ^ 4.5H), 1.29 (s, 4.5H), 3 〇y.cl 1.36-1.51 (m, 1H), τ ΗΝ 丫 0 1.57-1.70 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 2H), F 2.13-2.34 (m, 2H), 3.28-3.45 (m，1H，經 H20 從l-[(3-胺基-4-氯苯基)(三氘 曱氧基）曱基]環丁羧酸第三丁 酯及(2*S，3i〇-2-(4-氣苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酸 訊號部份遮蔽），4.15 (dd, 1H), 4.26 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.41-7.57 (m, 6H), 9.88 (d, 1H). 230 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 222A H(4-氯-3-{[(2&3幻-2-(4-氯苯 基)-4,4,4-三1-3-曱基丁醯基] 胺基}苯基)（曱氧基）甲基]環丁 後敗％三Ύ mi非對掌異構物 混合物) CH3 Ο 〇/CH3 ΗΝγΟ F木F 丨 F 從l-[(3-胺基-4-氯苯基)（曱氧 基）曱基]環丁羧酸第三丁酯及 (25,37^-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 氟-3-甲基丁酸 LC-MS (方法 5): Rt = 1.62 分鐘；m/z = 572/574 (M-H)". ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6): δ [ppm]= 0.80 (d, 3H), 1.22 (s, 4.5H), 1.30 (s, 4.5H), 1.36-1.51 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 2H)， 2.14-2.35 (m, 2H), 3.15 (d, 3H), 3.29-3.46 (m, 1H，經H20訊號部份遮 蔽)，4·15 (dd，1H), 4.26 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.41-7.57 (m, 6H), 9.88 (d, 1H). 231 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 223A 1-[(4-氯-3-{[(25·,3Λ)-2-(4-氯苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基] 胺基}苯基)（乙氧基）曱基]環丁 '故敗％三T非對掌異構物 混合物、 CH, 0 HN 丫 0 X αα F 從l-[(3-胺基-4-氯苯基)（乙氧 基）曱基]環丁羧酸第三丁酯及 (2&3幻-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 氟-3-曱基丁酸 LC-MS (方法 4): Rt = 1.87 分鐘；m/z = 586/588 (M-H)-. ^-NMR (400 MHz, DMSOO: δ [ppm]= 0.80 (d, 3H), 1.03-1.12 (m, 3H), 1.24 (s, 4.5H), 1.32 (s, 4.5H), 1.34-1.46 (m, 1H), 1.55-1.69 (m, 1H), 1.96-2.30 (m, 4H), 3.23-3.46 (m，3H，經 H20 訊號部份遮蔽)，4.14 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.40-7.59 (m, 6H), 9.88 (d, 1H). 232 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 224A 1-[1-(4-氯-3-{[(2&3^-2-(4-氯 苯基)-4,4,4-二氣-3 -曱基丁臨 基]胺基}苯基）丙基]環丙羧酸 气麁{非對掌異構物混合物、 HN^O F’、F F 從l-[l-(3-胺基-4-氣苯基）丙 基]環丙羧酸曱酯及 (26；3幻-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 氟-3-曱基丁酸 LC-MS (方法 5): Rt = 1.46 分鐘；m/z = 514/516 233 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 225A 1-(3-{[(2&3幻-2-(4-氯苯 LC-MS (方法 4): Rt = 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基] 1.77 分鐘；m/z = 胺基} -4-環丙基苯曱基)環丙 羧酸第三丁酯 CH, 0 534/536 (M-H)". ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.29-0.37 (m, 1H), 0.41-0.49 (m, 1H)， 1 V HN^〇V H3C//… F 0.57-0.70 (m, 2H), 0.73-0.78 (m, 2H), 0.80 (d, 3H), 0.97-1.03 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 從1 -(3-胺基-4-¾丙基苯曱基） 1.64-1.74 (m, 1H), 環丙羧酸第三丁酯及 2.68-2.80 (m, 2H), (2&3幻-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三 3.29-3.45 (m, 1H，經 H20 氟-3-曱基丁酸 訊號部份遮蔽)，4.01 (d， 1H), 6.80 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.42-7.50 (m, 4H), 9.68 (s, 1H).
實例226A 1 -[(4-氯-3-硝基苯基)(羥基）曱基]環丙羧酸第三丁酯 234 201249782
將9·7毫升(24.3笔莫耳)正丁基鐘在己烧中的2 $ μ 溶液逐滴添加至3.4毫升(24,3亳莫耳）二異丙基胺在2〇 毫升無水THF並冷卻至從_2(rc至_3〇。⑽溶液中，結束 添加後’將遇合物在從-20°C至_3〇〇c再授拌3〇分鐘。 然後將混合物冷卻至-78〇c，在此溫度逐滴加入2 53克 (17.8宅莫耳)環丙叛酸第三丁醋在15毫升無水thf中 的溶液。在-78〇C經4小時後，加入3克（16 2毫莫耳） 的4-氯-3-硝基苯曱醛在15毫升無水THF中的溶液。使 反應此合物緩慢熱至室溫過夜且隨後在室溫放置3 天，然後加入飽和的氣化錢水溶液。將混合物用於酸乙 酯萃取並將有機層經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將 粗產物經由層析法在矽膠(移動相環己烷/醋酸乙酯5〇: i 20:1)上純化。如此得到3.21克標靶化合物（60 6%理 論值）。 LC-MS (方法 2): Rt = 2.42 分鐘；m/z = 328 (M+H)+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-^)； δ [ppm] = 0.91-1.01 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 1H), 1.14-1.21 (m, 1H), 1.23 (s, 9H), 4.91 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 7.67-7.76 (m, 2H), 8.00 (d, 1H)。 下面化合物是類似於合成實例226A而獲得： 235 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 227A 1-Π-(4-氣-3-硝基苯基)-1_經 LC-MS (方法 5): 基乙基]環丙羧酸第三丁酯 Rt = 1.21 分鐘；m/z = Η# HaC 0 δΫΙ 342 (M+H)+. iH-NMR (400 MHz， DMSO-i/6): δ [ppm]= νο2 0.97-1.03 (m, 1H), 從1-(4-氯-3-硝基苯基）乙酮 1.05-1.11 (m, 1H), 及環丙羧酸第三丁酯 1.12-1.20 (m, 1H), 1.14 (s，9H), 1.38-1.46 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 5.30 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 8.05 (d5 ----— 1H). 實例228A 1-[(3-胺基-4-氯苯基)(經基）曱基]
環丙羧酸第三丁醋
將2.72克(8.30毫莫耳)的H(4氣冬硝基苯 基）甲基]環丙賴第三丁酿溶解在100毫升错酸^旨
236 J 201249782 中，並加入177毫克在碳上的鈀（1〇%)。將反應混合物 在大氣壓力的氫氣壓下激烈攪拌3天。然後將混合物經 由Celite過濾並將所得的過濾液蒸發至乾。將粗產物經 由層析法在矽膠(移動相環己烧/醋酸乙酯1 〇: 1)上純 化。如此得到1.97克標靶化合物（80%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.02 分鐘；m/z = 298 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/^: δ [ppm] = 0.76-0.86 (m, 2H), 0.95-1.04 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 4.91 (d, 1H), 5.18 (d, 1H), 5.25 (br. s, 2H), 6.51 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.08 (d, 1H)。 下面化合物是類似於合成實例228A而獲得： 237 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 229A 1-[1-(3-胺基-4-氣苯基)-1-經 LC-MS (方法 7): 基乙基]環丙羧酸第三丁酯 Rt = 1.13 分鐘；m/z = H3CiI3 312 (M+H)+. h3c ^-NMR (400 MHz, N^CI nh2 從l-[l-(4-鼠-3-硝基苯基)· 1 _ 羥基乙基]環丙羧酸第三丁酯 DMSO-i/6): δ [ppm]= 0.87-0.96 (m, 1H), 0.98-1.08 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.29-1.37 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 4.67 (s, 1H), 5.21 (br. s, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.07 (d, 1H).
實例230A l-[(4-氣-3-{[(2&3 及)-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁 醯基]胺基}苯基)(羥基）曱基]環丙羧酸第三丁酯（#勢拿 異構物混合物、
將2.65克(9.92毫莫耳）（2&3幻-2-(4-氣苯基)-4,4,4- 238 201249782 ^^-3-曱基丁酸、197克(6 62毫莫耳）的胺基-4_ 氯苯基)(羥基）甲基]環丙羧酸第三丁酯及3 27克(8 6〇毫 莫耳）的2-(1^7-氮雜苯並三唑·丨-基卜丨丄^四甲基氫 化服六氟磷酸鹽(HATU)在5毫升吡啶及10毫升dMF 中的溶液在室溫攪拌三天。然後將1〇〇毫升醋酸乙酯添 加至混合物中，並將所得的溶液用丨M氫氣酸及飽和的 氣化鈉溶液清洗。將溶液經由硫酸鎂乾燥且隨後過濾， 將過濾液蒸發至乾。將粗產物經由層析法在矽膠(移動 相環己烷/醋酸乙酯50:1 〇 40:1 4 30:1)上純化。將此 方法所得的產物溶解在1〇〇毫升醋酸乙酯中，並將溶液 用飽和的碳酸氫鈉溶液萃取三次。將有機層用飽和的氣 化納溶液清洗一次，然後經由硫酸錢乾燥且最後在減壓 下濃縮至乾。如此得到2.75克標靶化合物（76%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.36 分鐘；m/z = 544/546 (M-H)' h-NMR (400 MHz，DMSO-A): δ [ppm] = 0.77-0.85 (m， 5H), 0.93-1.08 (m, 2H), 1.18 (s, 4.5H), 1.22 (s, 4.5H), 3.27-3.44 (m，1H，經 H20 訊號部份遮蔽)，4.08_4.14 (功， 1H), 4.94-4.98 (m，1H), 5.40-5.45 (m, 1H), 7.12-7.17 (m， 1H)，7,36-7.41 (m, 1H)，7.41-7.50 (m, 4H)，7.53 (d，0.5H)， 7.55 (d，0.5H)，9.85 (d，1H)。 239 201249782 下面化合物是類似於合成實例230A而獲得： 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 231A 1-[1-(4-氯-3-{[(2乂37?)-2-(4-氯 苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基}苯基)-1-羥基乙基]環 丙羧酸第三丁酯（#鈐掌異禕 物混合物、 CH« 〇 H C OH H3cJ[ 3 J[ 3y ΗΝγΟ F 從l-[l-(3-胺基-4-氣苯基)-1-輕_ 基乙基]環丙羧酸第三丁酯及 (2*S，3/?)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 氟-3-曱基丁酸 LC-MS (方法 5): Rt =1.42 分鐘；m/z = 558/560 !H-NMR (400 MHz, DMSOO: δ [ppm] =0.79 (d, 3H), 0.86-0.95 (m, 1H), 0.98-1.12 (m, 2H), 1.07 (s, 4.5H), 1.09 (s, 4.5H), 1.28-1.36 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 3.29-3.45 (m, 1H，經H20訊號部 份遮蔽)，4.12 (dd, 1H)，4.92 (d，1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H)， 7.39-7.51 (m, 4H), 7.71-7.77 (m, 1H)， 9.81 (s，1H).
實例232A l-[(4-氣-3-^25^3^-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 240 201249782 醯基]胺基}苯基)（乙烯氧基）甲基]環丙羧酸第三丁酯（恭 對掌異構物混合物、
在氬氣壓下’將473毫克(0.87毫莫耳）的1-[(4-氣 -3-{[(2&3/?)-2-(4-氣苯基)_4,4,4·三氟_3-甲基丁 醯基]胺 基}苯基)(羥基）曱基]環丙羧酸第三丁酯（非對掌異構物 混合物）溶解在2.4毫升二氣曱烷中，並在室溫加入1.24 毫升（13毫莫耳）乙基乙烯基醚及u毫克(〇.〇3毫莫耳） 雙（乙酸根)(1,10-非羅琳-TV1,(9，客.C7iem, 62， 1560-1562 (1997)]。將反應溶液加熱至5〇。(：並在此溫 度攪拌兩天。另外加入1.24毫升（13毫莫耳）乙基乙烯基 醚及11毫克(0.03毫莫耳)雙（乙酸根)(1，10-菲羅啉 -Λ^，Α^)鈀並將反應混合物在5〇°c持續攪拌過夜。此步 驟重複兩次。然後使反應溶液冷卻至室溫並在減壓下濃 縮。將粗產物經由層析法在矽膠(移動相環己烷/二氣曱 烧1.1)上純化。如此得到298毫克標乾化合物(6〇%理 LC-MS (方法 7): Rt = 1.53 分鐘；m/z = 570/572 (M-H)-。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-c/6)： δ [ppm] = 〇.48-0.59 (m, 241 201249782 1H), 0.80 (d, 3H), 0.82-0.90 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 1H), 1.00-1.08 (m，1H)，i.3〇 (s, 4 5H)，132 (s，4 5H)， 3·28 3·46 (m’ 1Ή ’經 H20 訊號部份遮蔽)，3.94 (d，1H)， 4.07-4.19 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.34-6.44 (m, 1H), 7.10 ⑼ 1H)，7·4〇·7.52 (m，6H)，9
實例233A 1-[(4-氯_3-{似，3外2(4氣苯基)444三氣_3甲基丁 醯基]胺基}苯基)(環丙氧基）甲基]環丙緩酸第三丁酯(# 對掌異構物混合物^
將68毫克(〇.52毫莫耳)鋅/銅對溶解在5毫升無水 乙醚中’並在室溫加入41;毁升(〇56冑莫耳）氣峨甲烧。 然後將200毫克(0 35毫莫耳）的^[(冬氯 -3-{|^S，3i〇-2:(4·氣苯基)_4,4,4-三氟_3·曱基丁酿基]胺 基}苯基)(乙烯A基）甲基]環丙缓酸第三丁醋(非對掌異 構物混合物)在10毫升無水乙财的溶液逐滴添加至反 應k合物中。然後將反應溶液加熱至迴流並攪拌過夜。 冷卻後，將缝經由㈣土過敍时藻土用乙喊重複 清洗。將所得㈣該賴和的俩餘水溶液及用水 242 201249782 清洗，經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮至乾。將殘留物 經由製備級RP-HPLC (移動相曱醇/水8〇:2〇,等度)純 化。如此得到54毫克(27%理論值)標靶化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.52 分鐘；m/z = 584/586 (M-Η)、 工作實例： 一般方法8.’使用三氟醋酸解離第三丁基酯成為對應 羧酸 ~ 一在0°c至室溫，將三氟醋酸(TFA)添加至所提的第 三丁基酯在二氣曱烷中的溶液(濃度約〇1至2 〇莫耳/ 升；另外一滴的水)直到二氯曱烷/TFA比例約2:1至i 2 ㈣。將混合物在室溫半K24 、時；如果需要時·， 溫熱至觀直到完全轉化。在室溫，將反應混合物在 減壓下濃縮。冑粗產物經由層析法在♦膠(用二氣甲燒/ ，酸乙酯、環己烷/醋酸乙酯或二氣甲烷/曱醇混合物： 提’如果適當時添加少量的醋酸）、經由從二異丙基驗、 乙腈或乙腈/水混合物結晶、或經由製備、級Rp_HpLc (移 動相.乙腈/水梯度)純化。也可能使用這些純化方法之 組合分離純的形式之標乾產物。 243 201249782 下面化合物是根據一般方法8而製備： 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 1 (+/-)-1-(3-{[(4-氣-2-氟笨 LC-MS (方法 4): Rt = 基)(環戊基）乙醯基]胺基}苯 1·46 分鐘；m/z = 430 甲基)環丙羧酸 (Μ+Η)+· 0 u !H-NMR (400 MHz, ηο^ΧΥΊ DMSO〇: δ [ppm]= HN 丫。 0.76-0.84 (m, 2H), 0.99 (dd, 1H), 1.11 (q, 2H), 1.32-1.61 (m, 5H), ^ fA^ci 1.62-1.79 (m, 2H), 從(+/-)-l-(3-{[(4-氣-2-氟笨 2.48-2.58 (m, 1H,遮 基)(環戊基）乙醯基]胺基}苯 蔽)，2·83 (s，2H), 3.78 甲基)環丙羧酸第三丁酯 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 10.14 (s, 1H), 12.09 (br. s, 1H). 244 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 2 (+/_)_1-(3-{[環戊基(2,4-二氯 LC-MS (方法 4): Rt = 苯基)-乙醯基]胺基}苯甲基） 1 _51 分鐘；m/z = 環丙羧酸 446/447 (M+H)+. 0 II ^-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm]= 0.75-0.84 (m, 2H), ΗΝγΟ 0.94-1.04 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 2H), u CI/^ACI 1.36-1.62 (m, 5H), 從(+/-)-l-(3-{[環戊基(2,4-二 1.64-1.79 (m, 2H), 氯苯基）乙醯基]胺基}苯曱 2.50-2.58 (m, 1H，遮 基）環丙羧酸第三丁酯 蔽)，2.83 (s，2H)，3.97 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.16 (t，1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.59 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 10.11 (s, 1H), 12.09 (s3 1H). 245 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 3 (+/-)-1-[3-({環戊基[3-氟 LC-MS (方法 4): Rt = -4-(三氟曱基）苯基]乙醯基} 1.48 分鐘；m/z = 464 胺基）苯甲基]環丙羧酸 (M+H)+. ]H-NMR (400 MHz, H0Vr) DMSOO: δ [ppm]= 丫 ΗΝγΟ 0.75-0.85 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 1H), 〇^cxF 1.08-1.15 (m, 2H), T Tf 1.20-1.43 (m, 2H), 從(+/-)-1-[3-({環戊基[3-氟 1.43-1.71 (m，4H)， -4-(三氟甲基）苯基]乙醯基} 1.76-1.84 (m, 1H), 胺基）苯曱基]環丙羧酸第三 2.55-2.66 (m, 1H), 2.83 丁酯 (s5 2H), 3.55 (d, 1H), 6.93 (d，1H), 7.17 (t， 1H), 7.30-7.48 (m, 3H), 7.51 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 10.12 (s, 1H), 12.09 (s，1H). 246 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 4 (+/-)-1-[3-({環戊基[4-(三氟 LC-MS (方法 4): Rt = 甲氧基)-苯基]乙醯基}胺基） 1.47 分鐘；m/z = 462 苯曱基]環丙羧酸 (M+H)+. 0 11 iH-NMR (400 MHz, H〇Vn DMSO-i/^): δ [ppm]= V HN 丫 0 0.74-0.84 (m, 2H), 0.89-1.02 (m，1H), 。七 1.06-1.14 (m, 2H), 1.21-1.40 (m, 2H), 從(+/-)-1-[3-({環戊基[4-(三 1.41-1.70 (m, 4H), 氟曱氧基）苯基]乙醯基}胺 1.73-1.84 (m, 1H), 基)苯甲基]環丙羧酸第三丁 2.55-2.63 (m, 1H), 2.82 醋 (s, 2H), 3.46 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.50-7.60 (m, 2H), 10.05 (s, 1H), 12.09 (s, 1H).
S 247 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 5 (+/-)-1-(3-{[環戊基(3,4-二氯 LC-MS (方法 4): Rt = 苯基)-乙醯基]胺基}苯曱基） 1.50 分鐘；m/z = 環丙羧酸 446/447 (M+H)+. 〇 b-NMR (400 MHz, DMSO-i/^): δ [ppm]= 1 ΗΝ 丫。 0.75-0.84 (m, 2H), 0.97 (dq, 1H), 1.07-1.15 (m, 〇v^cl 2H), 1.19-1.31 (m, 1H), I 1.31-1.42 (m, 1H), 從(+/-)-1-(3-{[環戊基(3,4-二 1.42-1.70 (m, 4H), 氯苯基）乙醯基]胺基}苯曱 1.71-1.85 (m, 1H), 基)環丙羧酸第三丁酯 2.54- 2.62 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 3.42 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.32-7.49 (m, 3H), 7.54- 7.67 (m, 2H), 10.06 (s, 1H), 12.09 (br. s, 1H). 248 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 6 (+/-)-1-(3-{[(4-氯苯基)(環戊 LC-MS (方法 5): Rt = 基）乙醯基]-胺基}-2-氟苯甲 1.25 分鐘；m/z = 430 基)環丙羧酸 0 (Μ+Η)+· ^-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm]= τ ΗΝ^Ο 0.72-0.82 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 1H), 1.11-1.18 (m, 2H), 1.21-1.71 (m, 7H), 從(+/-)-1-(3-{[(4-氯苯基)(環 1.72-1.92 (m, 1H), 2.92 戊基）乙醯基]胺基}-2-氟苯曱 (s, 2H), 6.93-7.06 (m, 基)環丙羧酸第三丁酯 1H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 4H), 7.61 (t，1H), 9.82 (s, 1H)， 12.19 (br. s, 1H). 249 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 7 (+/+1-(3-(^4-((^)-2-氰基乙 LC-MS (方法 5): Rt = 烯基]苯基}-(環戊基）乙醯基] 1.15 分鐘；m/z = 447 胺基}-4-氟苯曱基)環丙羧酸 (M+H)+. 〇 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/(j): 5 [ppm]= 1^F HN^O 0.73-0.84 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 1H), o^〇u.CN 1.04-1.14 (m, 2H), 1.23-1.71 (m, 7H), 1.80 從(+/-)-l-(3-{[{4-[(五)-2-氰基 (dd, 1H), 2.80 (s, 2H), 乙烯基]苯基}(環戊基）乙醯 6.42 (d, 1H), 6.97-7.05 基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙羧 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, 酸第三丁酯 1H), 7.48 (d, 2H), 7.58-7.70 (m, 4H), 9.76-9.88 (m, 1H), 12.12 (br. s, 1H). 250 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 8 (+/-)-1-(3-{[(4-氯苯基)(環戊 LC-MS (方法 5): Rt = 基）乙醯基]胺基}-4-氟苯甲 1.24 分鐘；m/z = 430 基)環丙羧酸 0 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, Δ y^F DMSO-A): δ [ppm]= ΗΝγΟ 0.73-0.83 (m, 2H), 0.88-1.02 (m, 1H), <^Uc, 1.06-1.12 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 2H), 從(+/-)-l-(3-{[(4-氯苯基)(環 1.41-1.70 (m, 4H), 戊基）乙醯基]胺基}-4-氟苯曱 1.72-1.85 (m, 1H), 基)環丙羧酸第三丁酯 2.50-2.58 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 3.61 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H)，7.41-7.46 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 9.81 (s, 1H), 12.12 (s, 1H). 251 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 9 (+/_)_1_(3-{[2-(4-乙基苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 1.23 分鐘；m/z = 452 基]胺基}-4-氣苯曱基)-¾丙 羧酸 0 (Μ+Η)+· 】H-NMR (400 MHz, DMSOO: δ [ppm]= H。厶r 1 0.77 (d, 3H)，0.77-0.83 1 F 'γ0 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, h3c^ 2H), 1.17 (t, 3H), 2.58 F〆 、F (q, 2H), 2.80 (s, 2H), F 3.28-3.38 (m，1H，遮 從(+/_)_l_(3_{[2-(4-乙基苯 蔽),4.03 (d，1H)， 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 6.95-7.03 (m5 1H), 7.09 基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙羧 酸第三丁酯 (dd, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H)，7.31-7.35 (m，2H)， 7.69 (dd, 1H), 9.94 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H). 252 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 10 (+/-)-1-(3-·[[環戊基(4-氟苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基）乙醯基]胺基}-4-氟苯曱 1.20 分鐘；m/z = 414 基)環丙羧酸 0 (Μ+Η)+· ^-NMR (400 MHz, Δ DMSO-A): δ [ppm]= 了 HN^〇 0.72-0.83 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 1H), 〇^0lf 1.08-1.10 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 2H), 從(+/-)-1-(3-{[環戊基(4-氟苯 1.41-1.70 (m, 4H), 基）乙醯基]胺基}-4-氟苯曱 1.72-1.87 (m, 1H), 基）環丙羧酸第三丁酯 2.52-2.57 (m, 1H)，2.81 (s，2H), 3.60 (d，1H)， 6.94-7.05 (m, 1H), 7.05-7.21 (m, 3H), 7.44 (dd, 2H), 7.67 (dd, 1H), 9.79 (s, 1H), 12.12 (s, 1H). 253 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 11 (+/-)-1-(3-{[(4-氣-2-氟苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基)(環戊基）乙醯基]胺基}-4- 1.27 分鐘；m/z = 448 氟苯甲基)環丙羧酸 0 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSOO: δ [ppm]= 了 ΗΝ 丫。 0.73-0.87 (m, 2H), 0.95-1.04 (m, 1H), 1.08-1.10 (m, 2H), 1.37-1.62 (m, 5H), 從(+/-)-l-(3-{[(4-氣-2-氟苯 1.63-1.73 (m, 1H), 基)(環戊基）乙醯基]胺基}-4- 1.73-1.85 (m, 1H), 氟苯甲基)環丙羧酸第三丁酯 2.45-2.53 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.93 (d, 1H), 6.96-7.17 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 9.94 (s, 1H), 12.13 (br. s5 1H). 254 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 12 (+/-)-1-[3-({環戊基[4-(2,2-二 LC-MS (方法 5): Rt = 氟乙烯基）苯基]乙醯基}胺 1.27 分鐘；m/z = 440 基）苯曱基]環丙羧酸 (M+H)+. 0 II ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/(j): δ [ppm]- 0.78-0.80 (m, 2H), ΗΝγΟ 0.92-1.01 (m, 1H), 1.10-1.12 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 2H), 從(+/-)-l-[3-({環戊基[4-(2,2- 1.43-1.68 (m, 4H), 二氟乙烯基）苯基]乙醯基}胺 1.75-1.82 (m, 1H), 基）苯曱基]環丙羧酸第三丁 2.56-2.63 (m, 1H), 2.82 酯 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 5.74 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H)，9.99 (s, 1H), 12.09 (br. s, 1H). 255 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 13 (+/-)- 1-(3-{[ί展戍基(4-乙;fcijf 基 LC-MS (方法 5): Rt = 苯基）乙醯基]-胺基}苯曱基） 1.24 分鐘；m/z = 404 環丙羧酸 (M+H)+. Μ ^-NMR (400 MHz, Η0/^Ύ^Ί\ DMSO-A): δ [ppm]= 0.76-0.83 (m, 2H), HN^〇 0.93-1.02 (m, 1H), 1.08-1.14 (m, 2H), 1.21-1.41 (m, 2H), 從(+/-)-1 -(3- {[ί衰戊基(4-乙稀 1.41-1.69 (m, 4H), 基苯基）乙醯基]胺基}苯甲 1.75-1.83 (m, 1H), 基)環丙羧酸第三丁酯 2.55-2.64 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.38 (d, 1H), 5.22 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.34-7.51 (m, 6H), 9.98 (s, 1H), 12.08 (s, 1H). 256 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 14 (+/-)-1-[3-({環戊基[4-(2,2-二 LC-MS (方法 4): Rt = 氟乙基）苯基]乙醯基}胺基） 1.36 分鐘；m/z = 442 苯曱基]環丙羧酸 (M+H)+. 0 II ^-NMR (400 MHz, H〇Vn DMSO〇: δ [ppm]= V HN 丫。 0.73-0.83 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 1H), <2τιΡΐ 1 1.08-1.14 (m, 2H), 1.19-1.29 (m, 1H), 從(+/-)-1 -[3-( {環戊基[4-(2,2- 1.29-1.39 (m, 1H), 二氟乙基)苯基]乙醯基}胺 1.40-1.69 (m, 4H), 基）苯曱基]環丙羧酸第三丁 1.73-1.84 (m, 1H), 酯 2.55-2.63 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.13 (td, 2H), 3.37 (d, 1H), 6.21 (dt, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.40-7.49 (m, 2H), 9.98 (s, 1H), 12.08 (br. s, 1H). 257 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 15 (+/-)-1-(3-{[(4-氰基苯基)(環 LC-MS (方法 2): Rt = 戊基）乙醯基]胺基}-4-氟苯曱 2.37 分鐘；m/z = 421 基)環丙羧酸 (M+H)+. Μ ^-NMR (400 MHz, Η0 δΤΙ DMSO〇: δ [ppm]= 0.79 (q, 2H), 0.94 (dq, HN 丫。 1H), 1.05-1.14 (m, 2H), 1.23-1.74 (m, 7H), 1.74-1.89 (m, 1H), 2.80 從(+/-)-l-(3-{[(4-氰基苯 (s, 2H), 3.72 (d, 1H), 基)(環戊基）乙醯基]胺基}-4- 6.98-7.05 (m, 1H), 氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯 7.06-7.16 (m, 1H), 7.57-7.69 (m, 3H), 7.76-7.85 (m, 2H), 9.89 (s, 1H), 12.12 (s, 1H). 258 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 16 (+/-)-1-(3-{[(4-硝基苯基)(環 LC-MS (方法 4): Rt = 戊基）乙醯基]-胺基}-4-氟苯 1.33 分鐘；m/z = 441 甲基)環丙羧酸 (Μ+Η)+· 又八八 ^-NMR (400 MHz, H0Vtl DMSO〇: δ [ppm]= ΗΝγΟ 0.75-0.82 (m, 2H), 0.90-1.02 (m, 1H), CjC\ 1.06-1.12 (m, 2H), 1.26-1.75 (m, 7H), 從(+/-)-1 -(3- {[(4-硝基苯 1.77-1.89 (m, 1H), 2.80 基)(環戊基）乙醯基]胺基卜4- (s, 2H), 3.80 (d, 1H), 氟苯甲基)環丙羧酸第三丁酯 6.98-7.06 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 1H), 7.56-7.78 (m, 3H), 8.10-8.33 (m, 2H), 9.94 (s, 1H), 12.09 (br. s, 1H). 259 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 17 1-(3-{[(26>2-環戊基-2-(4-曱 基苯基)-乙醯基]胺基}苯曱 基)環丙羧酸 0 ΗΝ、^〇 從 1-(3-{[(25)-2-環戊基-2-(4-曱基苯基）乙醯基]胺基}苯曱 基)環丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.22 分鐘；m/z = 392 (M+H)+. h-NMR (400 MHz， OMSO-d6): δ [ppm]= 0.75-0.82 (m, 2H), 0.91-1.03 (m, 1H), 1.11 (q, 2H), 1.17-1.71 (m, 7H), 1.72-1.85 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.05-7.20 (m, 3H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 2H), 9.94 (s, 1H), 12.09 (br. s， 1H). 260 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 18 (+)-1-(3-{[(26>2-{4-[⑹-2- LC-MS (方法 5): Rt = 氰基乙烯基]苯基}-2-環戊基 1.15 分鐘；m/z = 447 乙醯基]胺基}-4-氟苯甲基)環 (M+H)+. 丙羧酸 h-NMR (400 MHz, Π DMSOO: δ [ppm]= Η0 δΥΙ 0.73-0.84 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 1H), ΗΝγΟ 1.04-1.14 (m, 2H), 1.23-1.71 (m, 7H), 1.80 (dd, 1H), 2.80 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.97-7.05 從 (m, 1H), 7.06-7.16 (m, (十)-1-(3-{[(25>2-{4-[(五)-2- 1H), 7.48 (d, 2H), 氰基乙烯基]苯基}-2-環戊基 7.58-7.70 (m, 4H), 乙醯基]胺基}-4-氟苯曱基)環 9.76-9.88 (m, 1H), 丙羧酸第三丁酯 12.12 (br. s, 1H). [a]D20 = +94.1°, c = 0.505，氯仿. 261 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 19 (+)-1-(3-{[(25>2-環戊基 LC-MS (方法 5): Rt = -2-(4-乙基苯基)-乙醯基]胺 1.28 分鐘；m/z = 406 基}苯甲基)環丙羧酸 (M+H)+. Μ ^-NMR (400 MHz, H〇^m DMSO-A): δ [ppm]= 0.75-0.82 (m, 2H), HN 丫 0 0.90-1.03 (m, 1H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.15 U^J^ch3 (t, 3H), 1.19-1.30 (m, 從(+)-l-(3-{[(25>2-環戊基 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), -2-(4-乙基苯基）乙醯基]胺 1.40-1.69 (m, 4H), 基}苯甲基)環丙羧酸第三丁 1.71-1.83 (m, 1H), 酯 2.51-2.61 (m, 3H), 2.82 (s，2H)，3.35 (d，1H,遮 蔽），6.89 (d, 1H)， 7.09-7.20 (m, 3H), 7.31 (d，2H), 7.39-7.48 (m， 2H), 9.94 (s, 1H), 12.08 (br. s, 1H). [a]D20 = +44.9°, c = 0.340，氯仿. 262 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 20 (+)-1-(3-{[(25>2-環戊基 _2_(4-乙基苯基）乙酿基]胺 基}-4-氟苯甲基)環丙羧酸 從(+)-1-(3-{[(25>2-環戊基 -2-(4-乙基本基）乙酿基]胺 基}-4-氟苯甲基)環丙羧酸第 三丁酯 LC-MS (方法 4): Rt = 1.47 分鐘；m/z = 424 (M+H)+_ ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.74-0.83 (m, 2H), 0.89-1.03 (m, 1H), 1.07-1.10 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.22-1.40 (m, 2H)，1.40-1.69 (m，4H)， 1.72-1.85 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 3H), 2.80 (s, 2H), 3.54 (d, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.05-7.11 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.12 (s, 1H). [a]D20 = +80.9°, c -0.505，氯仿. 263 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 21 (+)-1-(3-{[(25>2-環戊基 LC-MS (方法 3): Rt = -2-(4-乙基苯基)-乙醯基]胺 2.86 分鐘；m/z = 424 基}-5-氟苯曱基)環丙羧酸 (Μ+Η)+· Μ ^-NMR (400 MHz, Η0 δΤΎρ DMSO-A): δ [ppm]= 0.79-0.87 (m, 2H), HN 丫 0 0.90-1.04 (m, 1H), 1.10- 1.16 (m, 2H), 1.15 (t, 3H), 1.19-1.29 從(+)-l-(3-{[(25>2-環戊基 (m, 1H), 1.31-1.39 (m, -2-(4-乙基苯基）乙醯基]胺 1H), 1.40-1.69 (m, 4H), 基}-5-氟苯曱基)環丙羧酸第 1.71-1.85 (m, 1H), 三丁酯 2.52-2.62 (m, 3H), 2.81 (s, 2H)，3.34 (d，1H，遮 蔽)，6.72 (d，1H)， 7.05-7.17 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 10.17 (s, 1H), 12.15 (br. s, 1H). [a]D20 = +42.5°, c = 0.305，氣仿. 264 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 22 (+)-1-(4-氟-3-{[(2*S，3i?)-4,4,4-三氟-2-(4-氟苯基)-3-曱基丁 醯基]胺基}-笨曱基)環丙羧 酸
H3C/,v
從(+)-1-(4-氟 4,4-三氟-2-(4-氟苯基)-3-曱基丁醯基]胺基} 苯曱基)環丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.12 分鐘；m/z = 442 (Μ+Η)+· ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/g): δ [ppm]= 0.76-0.82 (m, 5H), 1.09 (br. s, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 7.01 (br. s, 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.21 (t, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.68 (d, 1H), 9.99 (s, 1H), 12.12 (br. s，1H). [a]D20 = +113.3°, c = 0.53，氯仿· 265 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 23 (+)-1-(3-{[(26·，3/?)-2_(4-氯苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基氟苯曱基)-¾丙 羧酸
從(+)-1-(3-{[(2乂37?)-2-(4-氯 苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基}-2-氟苯曱基)環丙羧 酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.19 分鐘；m/z = 458 (Μ+Η)+· ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm]= 0.71-0.88 (m, 5H), 1.08-1.21 (m, 2H), 2.85-2.99 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 1H), 7.37-7.51 (m, 4H), 7.62 (td, 1H), 10.03 (s, 1H), 12.19 (s, 1H). [a]D20 = +32.Γ, c = 0.50，氣仿. 266 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 24 (+)-1-(3-{[(25·，3Α)-2-(4-乙基 LC-MS (方法 5): Rt = 本基)·4,4,4-二氣-3 -曱基丁酿 1.23 分鐘；m/z = 452 基]胺基}-2-氟苯曱基)-環丙 羧酸 0 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-J(i): δ [ppm]= Η0 J 0.75-0.79 (m, 5H), F 1 ΗΓ \ “丫〇 1.06-1.14 (m, 2H), 1.17 η3〇'„ί (t, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.90 (s, 2H), 3.32-3.39 F (m，1H,遮蔽)，4.05 (d， 從(+)-1-(3-{[(2&3^-2-(4-乙 1H)，6.96-7.06 (m，1H)， 基苯基)-4,4,4-二氟-3 -甲基丁 7.06-7.12 (m, 1H), 酷基]胺基}_2_氣苯曱基)ί哀丙 7.16-7.23 (m, 2H), 羧酸第三丁酯 7.31-7.37 (m, 2H)，7.64 (t，1H), 9.96 (s, 1H)， 12.19 (br. s, 1H). [a]D20 = +40.4。，c = 0.375，氯仿· 267 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 25 (+)-1-(3-{[(25；3幻-2-(4-乙基 LC-MS (方法 5): Rt = 苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 1.23 分鐘；m/z = 452 基]胺基}-4-鼠苯曱基)-J哀丙 羧酸 0 (M+H)+. !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/(j): 6 [ppm]= H。2 T 1 0.71-0.82 (m, 5H), J [F 。丫0 1.04-1.11 (m, 2H), 1.17 h3C/„ (t, 3H), 2.58 (q, 2H), F〆 、F 2.80 (s, 2H), 3.33-3.39 F (m, 1H), 4.03 (d, 1H), 從(+)-1-(3-{[(25·，37?)-2-(4-乙 6.94-7.03 (m, 1H), 7.10 基苯基)-4,4，4-三1-3 -曱基丁 (dd, 1H), 7.17-7.24 (m, 醯基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙 2H), 7.29-7.38 (m, 2H), 羧酸第三丁酯 7.69 (dd, 1H), 9.94 (s, 1H), 12.12 (s, 1H). [a]D20 = +129.3°, c = 0.475，氯仿· 268 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 26 (+)-1-(2-氯-5^((25,370-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氣-3-曱基丁 醯基]胺基}苯甲基)-環丙羧 酸
從 1-(2-氯-5-{[(25·，37〇-2-(4-氣苯基)-4,4,4-二氟-3 -曱基丁 醯基]胺基}苯甲基)環丙羧酸 第三丁酯 LC-MS (方法 4): Rt = 1.45 分鐘；m/z = 474/475 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSOO: δ [ppm]= 0.67-0.85 (m, 5H), 1.20-1.22 (m, 2H), 2.84-3.04 (m, 2H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.84 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.22 (br. s，1H). [a]D20 = +72.7°, c = 0.510，氯仿. 269 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 27 (+)-1-(2-氯-3-{[(2&3^-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 醯基]胺基}苯曱基)-環丙羧 酸
從(+)-1-(2-氣 -3-{[(2&3/?)-2-(4-氯苯 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯 基]胺基}苯曱基)環丙羧酸第 三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.20 分鐘；m/z = 472 ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.73 (br. s, 2H), 0.80 (d, 3H), 1.18 (br. s, 2H), 2.99 (br. s, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H,遮 蔽)，4.12(d, 1H)， 7.10-7.27 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.39-7.53 (m, 4H), 9.83 (s, 1H). [a]D20 = +1.5°, c = 0.415，氯仿. 270 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 28 1-(6-氣-3-{[(2&37?)-2-(4-氣 苯基)-4,4,4-二亂-3 -甲基丁酿 基]胺基}-2-氟苯曱基)環丙羧 酸
從 1-(6-氯-3-{[(26；3i〇-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三說-3-曱基丁 醯基]胺基}-2-氟苯曱基)環丙 羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.24 分鐘；m/z = 492/494 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/5): δ [ppm]= 0.40 (br. s, 2H), 0.78 (d, 3H), 0.98-1.09 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 4.11 (d，1H)，7.24 (d, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.58-7.76 (m, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.38 (br. s, 1H). [a]D20 = +31.0°, c = 0.285，氯仿. 271 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 29 (+)-1-(4,6-二氣 LC-MS (方法 5): Rt = -3-{[(25·，3/〇-2-(4-氯苯 1.22 分鐘；m/z = 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 526/528 (M+H)+. 基]胺基}-2-氟苯曱基)環丙羧 ^-NMR (400 MHz, 酸 DMSO〇: δ [ppm]= Ο CI X a丄 0.37 (br. s, 2H), 0.79 H0Vri (d, 3H), 0.95-1.04 (m, XI HN^O 2H), 3.25 (s, 2H), 3.96 (d, 1H), 7.42-7.45 (m, F—F CXc| 4H), 7.57 (d, 1H), F 10.16 (s, 1H), 12.42 從 l-(4,6-二氣 (br. s, 1H). -3-{[(2 乂 37^-2-(4-氯苯 [a]D20 = +27.0°, c = 基）-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯 基]胺基}-2-氟苯曱基)環丙羧 酸第三丁酯 0.210，氯仿. 272 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 30 (+)-1-(4-氣-3-{[(26；3^-2-(4- LC-MS (方法 5): Rt = 氣·3-氟-苯基)-4,4,4-二氟-3- 1.19 分鐘；m/z = 甲基丁醯基]胺基}-苯曱基） 492/494 (M+H)+. 環丙羧酸 ^-NMR (400 MHz, 0 DMSO-A): δ [ppm]= 0.69-0.87 (m, 5H), HN^〇 1.05-1.14 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, F士 F F 1H), 4.04-4.19 (m, 1H), 從(+)-1-(4-氯 7.09 (dd, 1H), -3-{[(2&3/〇-2-(4-氯-3-氟苯 7.27-7.37 (m, 2H), 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯 7.40-7.45 (m, 1H), 7.49 基]胺基}苯曱基)環丙羧酸第 (dd, 1H), 7.62 (t, 1H), 三丁酯 9.87 (s, 1H), 12.15 (br. s, 1H). [a]D20 = +73°, c = 0.300，氯仿· 273 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 31 (+)-1-(2-氯-5-{[(2&3/?)_2-(4- LC-MS (方法 4): Rt = 氯苯基)-4,4,4-三氟·3-曱基丁 1.44 分鐘；m/z = 醯基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙 491/493 (M+H)+. 羧酸 ^-NMR (400 MHz, Ο CI DMSO-J5): δ [ppm]= H0^XXf 0.73 (q, 2H), 0.78 (d, τ ΗΝ^Ο H3C,… 3H), 1.15 (q, 2H), 2.87-3.03 (m, 2H), F 3.35-3.44 (m, 1H), 從(+)-1-(2-氯 4.06-4.12 (m, 1H), -5-{[(2&3幻-2-(4-氯苯 7.36-7.48 (m, 5H), 7.90 基）-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 (d, 1H), 10.15 (s, 1H), 基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙羧 12.26 (br. s, 1H). 酸第三丁酯 [a]D20 =+131.1°, c = 0.500，氣仿· 274 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 32 (+)-1-(4-氯-3-{[(2&3 及)-2-(4- LC-MS (方法 5): Rt = 氣-2-氟苯基)-4,4,4-三氟-3-曱 1.23 分鐘；m/z = 490 基丁醯基]胺基}苯甲基)環丙 (M-H)". 羧酸 ^-NMR (400 MHz, 〇 DMSO-ί/,ί): δ [ppm]= 0.78-0.80 (m, 2H), 0.86 HN丫0 F Η3。/ (d, 3H), 1.03-1.15 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), F木 F F 3.36-3.45 (m, 1H), 4.35 從(+)-1-(4-氯 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), -3-{[(2&3 幻-2-(4-氯-2-氟苯 7.30-7.38 (m, 3H), 7.52 基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 基]胺基}苯曱基)環丙羧酸第 10.01 (s, 1H), 12.20 三丁酯 (br. s, 1H). [a]D20 = +24.1°, c = 0.310，氯仿. 275 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 33 1-(3-{[(25·,37?)-2-(4-氯苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基}-4-甲基苯曱基)-環 丙羧酸 ΗΝ^Ο F/、F F 從 1-(3-{[(2&3幻-2-(4-氯苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基}-4-曱基苯曱基)環丙 羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 4): Rt = 1.34 分鐘；m/z = 452/454 (M-H)' ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.70-0.77 (m, 2H), 0.80 (d, 3H), 1.02-1.10 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 3.31-3.44 (m, 1H，經H20訊號部份 遮蔽)，3.95 (d, 1H)， 6.93-7.00 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.38-7.52 (m, 4H), 9.59 (s, 1H), 12.06 (s, 1H). 276 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 34 1-(3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟環 LC-MS (方法 4): Rt = 戍基)-乙酿基]胺基}-4-氣苯 1.37 分鐘；m/z = 曱基)環丙羧酸(#岸拿異# 464/466 (M-H)". 物混合物、 ^-NMR (400 MHz, 0 H0 DMSOO: δ [ppm]= Δ 0.75-0.82 (m, 2H), I HN^〇 1.06-1.13 (m, 2H), ρ>ΓτΥ^ι 1.20-1.34 (m, 0.5H), 1.43-1.69 (m, 1.5H), 從1-(3-{[(4-氯苯基)(3,3-二 1.79-2.39 (m, 4H), 氟*環戊基）乙酿基]胺基}-4-氟 2.75-2.93 (m, 1H), 2.81 苯曱基)環丙羧酸第三丁酯 (s, 2H), 3.76 (t, 1H), 6.98-7.07 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 4H), 7.59-7.67 (m, 1H), 9.89 (s, 0.5H), 9.94 (s, 0.5H), 11.85-12.40 (br. s, 1H). 277 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 35 1-(3-{[(4-氯苯基)(3,3-二氟環 LC-MS (方法 5): Rt = 戊基)-乙醯基]胺基}-4-氯苯 1.21 分鐘；m/z = 曱基)環丙羧酸(#對掌厚# 480/482 (M-H)-. 物混合物、 ΗΝγΟ xyVi F VJ 從 l-(3-{[(4-氯苯基)(3,3-二 氟環戊基）乙醯基]胺基}-4-氯 苯曱基)環丙羧酸第三丁酯 278 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 36 1-[3-({4,4,4-三氟-3-曱基 LC-MS (方法 4): Rt = -2-[4-(三氟曱基）苯基]丁酿 1.40 分鐘；m/z = 472 基}胺基）苯甲基]環丙羧酸 (M-H)". 0 ^-NMR (400 MHz, Η0 Δ Tj DMSO-i/(j): δ [ppm]= HN^O 0.71-0.87 (m, 4.6H), "POL, 1.07-1.15 (m, 2H), 1.23 个^<F F (d, 0.4H), 2.82 (s, 2H) 從 l-[3-({4,4,4-三氟-3-曱基 3.37-3.53 (m, 0.95H), -2-[4-(三氟曱基）苯基]丁醯 3.63-3.77 (m, 0.05H), 基}胺基）苯曱基]環丙羧酸第 3.93-4.04 (m, 1H), 三丁酯 6.89-6.98 (m, 1H), 7.12-7.22 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 1H), 7.62-7.80 (m, 4H), 10.26 (s, 0.82H), 10.35 (s, 0.18H), 12.09 (br. s, 1H). 279 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 37 1-(4-氟-3-{[(25·，3^-4,4,4-5 氣-2-(4-異丙基苯基)-3 -曱基 丁醯基]胺基}苯曱基)環丙羧 酸 h〇V^f HN 丫 0 f木f ch3 從1-(4- 三氟-2-(4-異丙基苯基)-3-曱 基丁醯基]-胺基}苯甲基)環 丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 2): Rt = 2.70 分鐘；m/z = 466 (Μ+Η)+· ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.72-0.82 (m, 5H), 1.05-1.12 (m, 2H), 1.19 (d, 6H)，2.81 (s，2H), 2.82-2.93 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 9.93 (s, 1H), 11.76-12.47 (br. s，1H). 280 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 38 1-[3-({(2幻幻-2-[4-(1，1-二氟 乙基）苯基]-4,4,4-三氟-3-曱 基丁醯基}胺基)-4-氟苯曱基] 環丙羧酸 ΗΝγΟ 從 1-[3-({(2父3幻-2-[4-(1,1-二 氟-乙基)苯基]-4,4,4-二氟-3-甲基丁醯基}-胺基)-4-氟苯甲 基]環丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.18 分鐘；m/z = 488 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/5): δ [ppm]= 0.71-0.83 (m, 5H)， 1.05-1.13 (m, 2H), 1.96 (t, 3H), 2.81 (s, 2H), 3.33-3.47 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 6.97-7.04 (m， 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 4H), 7.69 (dd, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.10 (s, 1H). 281 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 39 1-(3-{[(2\37?)-2-(4-第三丁基 苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙羧 酸 H0^n^F HN 丫 0 Η3。…, F木F F |、CH3 ch3 從 1-(3-{[(25·，3/?)-2-(4-第三丁 基苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 醯基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙 羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.29 分鐘；m/z = 480 (Μ+Η)+· ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/(j): δ [ppm]= 0.72-0.82 (m, 5H), I. 06-1.14 (m，2H), 1.27 (s, 9H), 2.81 (s, 2H), 3.25-3.57 (m, 1H，經 H20訊號部份遮蔽)， 4.05 (d5 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H)，7·37 (q，4H)，7.72 (dd，1H)，9.94 (s，1H), II. 84-12.42 (br. s, 1H). 282 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 40 1-(3-{[(2&3及)-2-(4-環丙基苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基}-4-氟苯甲基)環丙羧 酸 ΗΝγΟ 從 1-(3-(1:(243^-2-(4-環丙基 -苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁 醯基]胺基}-4-氟苯甲基)環丙 羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.23 分鐘；m/z = 464 (M+H)+. ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.62-0.69 (m, 2H), 0.71-0.82 (m, 5H), 0.89-0.96 (m, 2H), 1.05-1.12 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 3.24-3.37 (m, 1H，經H20訊號部份 遮蔽)，4.01 (d，1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 7.03-7.13 (m, 3H), 7.29 (d, 2H), 7.68 (dd, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.10 (s, 1H). 283 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 41 1-[4-氯-3-({(2\3 及)-4,4,4-三 氟-3-曱基-2-[4-(三氟曱基)苯 基]丁醯基}胺基）苯甲基]環 丙羧酸 ΗΝ 丫。 I ^YFF F 從 l-[4-氣-3-({(2\3^-4,4,4-三氟-3-曱基-2-[4-(三氟曱基） 苯基]-丁醯基}胺基）苯曱基] 環丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 2): Rt = 2.62 分鐘；m/z = 506/508 (M-Η)-. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/(j): δ [ppm]= 0.74-0.84 (m, 5H), I. 05-1.13 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.25-3.53 (m5 1H，經H20訊號部份 遮蔽)，4.23 (d, 1H)， 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)，7.68 (d, 2H), 7.77 (d, 2H)， 9.88 (s，1H)， II. 95-12.34 (br. s, 1H). 284 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 42 卜(3-{[(25；3%-2-(4-氯-3-曱 氧基苯基)-4,4,4-二氟-3-曱基 丁醯基]胺基}-4-氟苯曱基)環 丙羧酸 HN 丫。 H3C'"?'Y^/0、CH3 F 從 1-(3-{[(25,3^-2-(4-氯-3-曱氧基苯基)-4,4,4-三氟-3-曱 基丁醯基]胺基}-4-氟苯曱基） 環丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.12 分鐘；m/z = 486/488 (M-H)-. !H-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.74-0.85 (m, 5H), 1.05-1.12 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 3.31-3.53 (m, 1H,經Η20訊號遮蔽）， 3.87 (s, 3Η), 4.06 (d， 1H)，6.97-7.05 (m，2H)， 7.07-7.14 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 9.99 (s, 1H), 11.91-12.37 (br. s, 1H). 285 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 43 1-(4-氣-3-{[(2\3Λ)-2-(4-氣 -3-曱氧基·苯基)-4,4,4-三氟 -3-曱基丁醯基]胺基}-苯曱 基)環丙羧酸 ΗΝγΟ f’、f F 從 1-(4-氯-3-{[(2&37?)-2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-4,4,4-三氟 -3-曱基丁醯基]胺基}苯曱基） 環丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 4): Rt = 1.39 分鐘；m/z = 502/504 (M-H)-. ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/5): δ [ppm]= 0.75-0.88 (m, 5H), 1.05-1.14 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.34-3.49 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.08 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.40—7.46 (m，2H), 9.81 (s, 1H), 11.61-12.62 (br. s, 1H). 286 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 44 1-[4-氯-3-(((25^/^)-4,4,4-三 氟-3-甲基-2-[4-(l,l，l-三氟 -2-曱基丙-2-基）苯基]-丁醯 基}胺基）苯甲基]環丙羧酸 ΗΝ^〇 F h3c ch3 從 l-[4-氯-3-({(2&3^-4,4,4· 三氟-3-曱基-2-[4-(l,l，l-三氟 -2-曱基丙-2-基）苯基]丁醯 基}胺基）苯曱基]環丙羧酸第 三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.29 分鐘；m/z = 548/550 (M-H)-. 287 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 45 1-(3-{[2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 氟-3-曱基-丁醯基]胺基}苯曱 基)環丙羧酸
從 1-(3-{[2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯 曱基)-環丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 4): Rt = 1.37 分鐘；m/z = 438/440 (M-H)-. ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.75-0.83 (m, 5H), I. 08-1.15 (m，2H)，2.82 (s, 2H), 3.28-3.46 (m, 1H，經H20訊號遮 蔽)，3.85 (d，1H)，6.93 (d, lH),7.16(t, 1H), 7.34-7.51 (m, 6H), 10.20 (s, 1H), II. 60-12.40 (br. s, 1H). 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 46 1-[4-氯-3-({4,4,4-三氟-3-曱 基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯 基]丁醯基}胺基)苯甲基]環 丙羧酸 H〇V^c, ΗΝγΟ Η3'ΤιΠι Lf F 從 l-[4-氯-3-({4,4,4-三氟-3-曱基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯 基]-丁醯基}胺基）苯甲基]環 丙羧酸第三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.20 今鐘；m/z = 520/522 ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.74-0.83 (m, 5H), 1.04-1.14 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.27-3.43 (m, 1H), 3.43-3.76 (q, 2H，經H20訊號部份 遮蔽)，4.10(d，1H)， 7.07 (dd, 1H)， 7.30-7.39 (m, 3H), 7.41-7.48 (m，3H), 9.79 (s, 1H), 11.60-12.60 (br. s, 1H). 289 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 47 1-(3-{[4,4,4-三氟-3-曱基 -2-(4-曱基苯基）丁醯基]胺 基}苯甲基)環丙羧酸 0 H〇Vi^ HN^O F 3 從 l-(3-{[4,4,4-三氟-3-曱基 -2-(4-甲基苯基）丁醯基]胺 基}苯曱基)環丙羧酸第三丁 酯 LC-MS (方法 4): Rt = 1.35 分鐘；m/z = 418 290 201249782 實例 結構/起始物質 分析數據 48 1-[3-({4,4,4-三氟-3-甲基 -2-[4-(三氟_甲氧基）苯基]丁 醯基}胺基）笨曱基]-環丙羧 酸
從 1-[3-({4,4,4-三氟-3-曱基 -2-[4-(三氟甲氧基）苯基]丁醯 基}胺基)苯甲基]環丙羧酸第 丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.23 分鐘；m/z = 488 ^-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.72-0.86 (m, 5H), 1.07-1.16 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.27-3.48 (m, 1H，經H20訊號部份 遮蔽)，3.90(d，1H)， 6.88-6.98 (m，1H)， 7.11-7.21 (m, 1H), 7.30-7.49 (m, 4H), 7.51-7.64 (m, 2H), 10.22 (s, 1H), 12.08 (s, 1H). 291 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 49 1-(3-{[2-(4-氣-3-曱基苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基}苯甲基)環丙羧酸 0 -Λος) ΗΝ^〇 H3CyS〇l ch3 從l-(3-{[2-(4-氯-3-甲基苯 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基}苯曱基)環丙羧酸第 三丁酯 LC-MS (方法 5): Rt = 1.22 分鐘；m/z = 452 (M-H)-. 'H-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm]= 0.76-0.84 (m, 5H), 1.08-1.15 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.29-3.44 (m, 1H，經H20訊號部份 遮蔽)，3.80(d，1H), 6.89-6.96 (m, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.33-7.47 (m, 4H), 10.18 (s, 1H), 12.00-12.20 (br. s, 1H). 實例50 (+)-1-(4-氯-3-{[(2\37?)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基 丁醯基]胺基}苯曱基)環丙羧酸 292 201249782
2_(4_氣苯基)_4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯甲基)環 丙綾酸第三丁酯溶解在5毫升二氯甲烷中，並在室溫加 入2.5宅升TFA。將反應混合物在室溫授拌3小時且隨 後在減壓下浪縮。將水加入此方法所得的粗產物中，並 將混合物在室溫攪拌15分鐘。然後將所得的結晶經由 過濾器吸氣過濾並在高真空下乾燥。如此得到445毫克 (86%理論值)標題化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.23 分鐘；m/z = 472/474 (M-H)' W-NMR (400 MHz，DMSO-A): δ [ppm] = 0.75-0.88 (m， 5H)，1.06-1.14 (m，2H)，2·82 (s，2H)，3.29-3.45 (m，1H， 經由 H20 訊號部份遮蔽)，4.11 (d，1H)，7.08 (dd，1H)， 7.34 (d，1H)，7.40-7.50 (m, 5H)，9.83 (s，1H)，12]6 (br, s， 1H)。 [a]D20 = +95.4。，c = 0.40 ’ 甲醇。 實例51 (+)-卜(3-{[(2*S*，3^-2-(4-氣苯基)_4,4,4·三氟甲基丁醯 基]胺基}-4-氟苯甲基)-環丙敌酸 293 201249782
根據一般方法8，1.59克(3.1毫莫耳） (+)-1-(3-{[(2乂37〇-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 基]胺基}-4-氟苯曱基)環丙羧酸第三丁酯得到1.36克 (96%理論值）標題化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.20 分鐘；m/z = 458 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/d): δ [ppm] = 0.73-0.84 (m, 5H), 1.05-1.12 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.67 (dd，1H)，10.01 (s, 1H)，12.12 (s, 1H)。 [a]D20 = +125.6。，c = 0.545，氣仿。 實例52 1-(4-氣-3-{[(25·，3^-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 醯基]胺基}-2-氟苯曱基)環丙羧酸 0
將 22.0 毫克(0.040 毫莫耳）的 1-(4-氯^{[(24370- 294 201249782 2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基卜2-氟苯甲 基)環丙羧酸第三丁酯溶解在0.19毫升二氯甲烷中，並 在室溫加入0.5毫升TFA。在室溫經1小時後，將反應 混合物在減壓下濃縮並將殘留物在高真空下乾燥。如此 得到17.8毫克(82.2%理論值)標靶化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.14 分鐘；m/z = 492 (M+H)+。 H-NMR (400 MHz，DMSO〇: δ [ppm] = 0.74-0.84 (m， 5H)，1.06-1.18 (m，2H)，2.86 (s，2H)，3.19-3.43 (m，1H)， 3.95 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 4H), 10.02 (s, 1H) 〇 實例53 甲基]環丙羧酸
(+/-)-H3-({環戊基[4_(三氟甲基)苯基]乙酸基}胺基)苯
氟甲丞J丰丞醞暴}胺基）苯甲基]環丙綾酸第三丁酉^ 溶解在25 *升二氯甲烷中，加入一滴水後，‘室溫曰 入7.5毫升TFA。將反應混合物在室溫獅2小=' 後在減壓下濃縮。將粗產物經由層析法在矽膠(移動^ 295 201249782 壞己烧/醋酸乙醋4:1 -> 2:1)上純化。如此得到3.89克 (90.8%理論值)標靶化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.46 分鐘；m/z = 446 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-Jtf)： δ [ppm] = 0.74-0.83 (m, 2H), 0.96 (dq, 1H), 1.07-1.14 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H), 1.41-1.71 (m, 4H), 1.74-1.87 (m, 1H), 2.61 (dt, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.52 (d, 1H), 6.92 (d, 1H)S 7.16 (t, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.56-7.66 (m, 2H), 7.67-7.73 (m, 2H), 10.09 (s, 1H)，12.09 (br. s, 1H)。 實例54 (+)-l-〇({(2*S>2_環戊基-2-[4_(三氟曱基)苯基]乙醯基} 胺基）苯甲基]環丙羧酸
Μ從上面1·[3_({環戊基[4_(三氟曱基)苯基]乙醯基}胺 基)苯曱基]環丙羧酸(實例53)所得的外消旋物在對掌 相上經由製備級 HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5微米。’ 250毫米x 20毫米；注射體積：0.5毫升；溫 度· 30 C ’移動相：70%異己烷/3〇% (異丙醇+ 〇 2% TFA
偵測：220毫微米]分離 296 201249782 (+)-對掌異構物。3.90克外消旋物得到1.69克(+)-對掌 異構物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.15 分鐘；m/z = 446 (M+H)+。 H-NMR (400 MHz，DMSOO: δ [ppm] = 0.75-0.85 (m， 2H), 0.90-1.03 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 2H), 1.41-1.71 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.61 (dt, 1H), 2.83 (s, 2H), 3.53 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.67-7.76 (m, 2H), 10.09 (s，1H)，12.09 (br. s，1H)。 [a]D20 = +37.3。，c = 0_700，氯仿。 實例55 (+/-)·1-(3-{[(4-氯苯基)(環戊基）乙醯基]胺基）苯曱基)環 丙羧酸
將6.60克(14.1宅莫耳）（十…例⑼氣苯基環 戊基）乙醯基]胺基}苯甲基)環丙羧酸第三丁酯溶解在 41.8毫升二氯伐中，加入一滴水後，在室溫加入ι〇 9 毫升TFA。將反應混合物在室溫攪拌丨小時且隨後在減 壓下濃縮。將殘留物先在高真空下乾燥後用二異丙基鍵 研製。將所得的E)體吸氣輯並在高真空下乾燥。如此 297
A A201249782 得到4.52克(77.8%理論值)標靶化合物。 LC-MS (方法 4): Rt= 1.43 分鐘；m/z = 412 (M+H)+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.73-0.82 (m, 2H)，0.90-1.01 (m，1H), 1.08-1.17 (m，2H)，1.21-1.39 (m， 2H)，1.41-1.70 (m，4H)，1.71-1.85 (m，1H)，2.56-2.63 (m， 1H)，2.82 (s，2H)，3.40 (d，1H), 6.91 (d，1H)，7.15 (t, 1H), 7.32-7.50 (m，6H)，10.02 (s，1H)，12.10 (br. s，1H)。 實例56 (+)_ H3-{[(25)-2-(4-氯笨基)-2-環戊基乙醯基]胺基}笨 甲基)環丙羧酸
從上面1-(3·{[(4-氯苯基)(環戊基）乙醯基]胺基}苯 甲基)環丙羧酸(實例55)所得的外消旋物，在對掌性相 上經由製備級 HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米’ 250毫米χ 20毫米；注射體積：0.16毫升；溫度： 28°C ;移動相：75〇/0異己烷/25%(異丙醇+〇.2%TFA + 1%水）；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]分離(+)- 對掌異構物。4.52克外消旋物得到1.90克(+)-對掌異構 物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.23 分鐘；m/z = 412 (M+H)+。 298 201249782 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J«y): δ [ppm] = 0.76-0.82 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 1H), 1.08-1.15 (m, 2H), 1.19-1.39 (m, 2H), 1.40-1.70 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.40 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.32-7.47 (m, 6H), 10.02 (s, 1H), 12.09 (br. s, 1H) 〇 [a]D2° = +3M°，c = 0.560，氯仿。 實例57及實例58 k上面1-(3_{[(4_氣_2_氟苯基)(環戊基）乙酿基]胺 基}苯甲基)環丙羧酸(實例1)所得的外消旋物，在對掌 性相上經由製備級HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H， 5微米’ 250毫米x 2〇毫米；注射體積：〇 35毫升；溫 度· 3〇〇C ;移動相：80%異己烷/20% (乙醇+ 0.2% TFA + 1%水）；流速：15毫升/分鐘；偵測：220毫微米]分離 成對掌異構物。150毫克外消旋物得到67毫克對掌異 構物1(實你57)及72毫克對掌異構物2 (實勿55)。 ^ 57f對掌異構物υ· (+Μ_(3_{[(25>2-(4-氣-2-氟苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基} 苯甲基)〇環内羧酸
HN 。
HO
LC-MS (方法 5):Rt 1.28 分鐘；m/z = 430 (M+H)+ 299 201249782 !H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.83 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 1H), 0.94-1.12 (m, 2H), 1.32-1.61 (m, 5H)，1.62-1.79 (m，2H)，2.50-2.55 (m，1H，遮蔽)，2.83 (s， 2H), 3.78 (d，1H)，6.93 (d，1H)，7.16 (t，1H)，7.29 (dd，1H)， 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.10 (br. s, 1H).
[a]D20 = +43.6。，c = 0.520，氣仿。 實步/58 (對掌異構物2入 (-)-1-(3-{[(2/?)-2-(4-氯-2-氟苯基)-2-環戊基乙醯基]胺基} 苯曱基)環丙羧酸
LC-MS (方法 5): Rt = 1.28 分鐘；m/z = 430 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.84 (m, 2H), 0.94-1.03 (m, 1H), 1.07-1.15 (m, 2H), 1.33-1.61 (m, 5H)，1.63-1.79 (m，2H)，2.52-2.57 (m, 1H,遮蔽），2.83 (s, 2H), 3.78 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 10.13 (s, 1H)，12.10 (br. s，1H)。 [a]D20 =-39.7。，c = 0.540，氣仿。 實例59 300 201249782 ’4·二氣-3-甲基丁醯基] (+/-)-1-(3-{[2-(4_ 乙基苯基)_44 胺基}笨甲基)環丙羧酸
HO
某）=52 ί(311 毫莫耳）(+/·)小(3-{[2·(4-乙基苯 基)4,4,4-三仏曱基丁酿基]胺基}笨甲基)環丙誠第 二丁酯溶解在3毫升二氣甲院中，並在室溫加入12毫 升TFA。將反應混合物在室溫攪拌2小時並在減壓下濃 縮，將殘留物在尚真空下乾燥過夜。將此殘留物用乙腈 研製，並將所得的固體吸氣過濾，用少量乙腈清洗並在 高真空下乾燥。如此得到1.16克（86.2%理論值）標靶化 合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.42 分鐘；m/z = 434 (Μ+Η)+。 ^-NMR (400 MHz, OMSO-d6)： δ [ppm] = 0.75-0.82 (m, 5H), 1.08-1.13 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.31-3.36 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d，1H)，10.13 (s，1H)，12.08 (br· s，1H)。 實例60 (+)-1-(3-{[(2&3幻-2-(4-乙基苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁 301 201249782
醯基]胺〇基}笨曱基)環丙羧酸(势拿異禮场D
將上面1 -(3- {[2_(4_乙基苯基)_4,4,4-三氟-3-甲基丁 醯基]胺基}笨甲基)環丙羧酸(實例59)所得的外消旋 物’在對掌性相上經由製備級HPLC [管柱：Daicel
Chiralpak AD-H，5微米’ 250毫米X 20毫米；注射體積： 0.2宅升，溫度：280C ;移動相：75%異己院/25% (異丙 醇+ 0.2% TFA+ 1%水）；流速：15毫升/分鐘；偵測： 220毫微米]進一步分離。13〇〇毫克外消旋物得到641 毫克對掌異構物1。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.41 分鐘；m/z = 434 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-c/^)： δ [ppm] = 0.75-0.82 (m, 5H), 1.11 (q, 2H), 1.16 (t, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.82 (s, 2H), 3.29-3.41 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 10.13 (s, 1H), 12.08 (br. s, 1H).
[a]D20 = +73.8。，c = 0.560，氣仿。 實例61及實例62 將上面1-(3-{[(4-氯苯基)(環戊基）乙醯基]胺基卜4_ 302 201249782 ，本曱基)¾丙竣酸(實例8)所得的外消旋物，在對掌性 :亡紅由製備級 HPLC [管柱：Daicel ChiralPak AD-H，5 ’ 250耄米χ2〇毫米；注射體積：〇 %毫升；溫度： ^ U多動招：3〇%異已烷"〇%異丙醇；流速：Μ毫 矣：Si貞測：220毫微米]分離成對掌異構物。167 :香對付到％毫克對掌異構物1 (實你〜)及89 ^)。旱〃物2(料幻）（兩者仍然含有殘留的溶 實例61(對掌異構物1): ()-1 -(3- {[(2及)-2-(4-氯苯基 氟苯甲基)環丙羧酸 〇
-環戊基乙醯基]胺基}-4-
Cl f-MS (方法 5): Rt = 1>26 分鐘；油=43〇 (m+h)+。 H-NMR (_ MHz，DMS0乂)： δ [ppm] =。67 () 72 (m， 2H), 0.90-0.98 (m,lH),1.0〇.1<〇6(m}2H)5l 21_139(m5 2H)，1.39-1.69 (m，4H)，1.72-i.86 (m，1H), 2 52 2 57 (m， 1H), 2.80 (s，2H)，3.60 (d，1H)，6 98 7 〇5(m iH)， 7.05-7.14 (m，1H)，7.35·7.40 (m，2H)，7秦7 46 (m，2H)， 303 201249782 7.63 (dd，1H)，9.80 (s, 1H)。 [a]D20 = -65.7。，c = 0.360，氣仿。 實例62(對掌異構物2): (+)-1-(3-{[(25>2-(4-氣苯基)·2·環戊基乙醯基]胺基卜4_ 氟苯曱基)環丙羧酸
LC-MS (方法 5): Rt = 1.26 分鐘；m/z = 430 (Μ+Η)+。 H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6)： 5 [ppm] = 0.68 (br. s, 2H)，0.90-0.99 (m，1H)，1.01-1.04 (m，2H), 1.26-1.39 (m， 2H)，1.40-1.70 (m，4H)，1.74-1.85 (m，1H)，2.52-2.57 (m， 1H), 2.80 (s, 2H), 3.60 (d, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 1H), 7.34-7.40 (m} 2H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.63 (dd，1H)，9.80 (s，1H)。 [a]D20 = +63.5。，c = 0.550，氣仿。 實例63 (+)-1-(4-氟-3-{[(2*S，3/〇-4,4,4-三氟-3_ 曱基-2-(4-乙烯基 苯基)丁醯基]胺基}苯曱基)環两繞酸 304 201249782
-3 -{[(25,3/^)-4,4,4-三氣-3 -甲基-2-(4-乙細基笨基）丁酿 基]胺基}苯甲基)環丙羧酸第三丁酯用1.7毫升氣化氫在 二哼燒中的4 ]V[溶液處理。將反應混合物在室溫授拌 過夜且隨後用乾冰冷凍且隨後在高真空下冷凍乾燥。將 所得的產物溶解在少量二氣甲烷中並在高真空下泡沫 化。如此得到69毫克標靶化合物（65%理論值）。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.19 分鐘；m/z = 450 (M+H)+。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.75-0.82 (m, 5H), 1.09 (q, 2H), 2.80 (s, 2H), 3.34-3.42 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.83 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.95-7.03 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 9.98 (s, 1H), 12.12 (s, 1H) ° [a]D2Q = +37.7°，c = 0.385，氣仿。 實例64 (+)-H3-{[(2*S，3i〇-2-(4-乙醯基苯基)_4,4,4_ 三氟 _3_ 甲基 丁醯基]胺基}-4-氟笨甲基)環丙羧酸 305 201249782 Ο
燥。將所得的殘留物經由製備級RP_HPLC (移動相乙腈 /水）純化。如此得到27毫克(33.7%理論值)標題化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = ι·〇5 分鐘；m/z = 465 (M+H)+。 ]H-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 5H), 1.09 (q5 2H), 2.57 (s, 3H), 2.80 (s, 2H), 3.43 (dd, 1H), 4.19 (d, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.55-7.62 (m, 2H)，7.66 (dd，1H)，7.94-8.00 (m，2H), 10.06 (s，1H)， 12.12 (s, 1H) 0 [a]D20 = +121.8。，c = 0.49，氯仿。 實例65 l-(3-{[(4-氣苯基)(2,2-二氟環戊基）乙醯基]胺基}-4-氟 I’丙板橡人外消旋性非對掌異構物混合物、 306 201249782
氟1 44毫莫耳)的^娜·氣苯基)(2,2_二 ⑽基]胺基卜4_氣笨曱基)環丙駿酸第三丁酉旨 ’旋性非對掌異構物混合物)溶解在iA毫升二氯甲 ί I ; ί在室溫加入5.5毫升TFA。將混合物在室溫攪 =2小時且隨後在減壓下濃縮。將殘留物在高真空下乾 =且隨後用乙腈研製。將沈丨㈣固體喊。將過據液濃 將所得的殘留物用乙腈再次研製並分離另一批次 ^固體。重複此步驟—次並將全部固體批次合併。如此 得到總計553毫克(82.6%理論值)標題化合物之四種異 構物的混合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.18 分鐘；m/z = 466 (M+H)+。 實例66 - 68 將上面外消旋性非對掌異構物丨_(3 _ {[(4_氯苯 基)(2,2-二氟環戊基）乙醯基]胺基氟苯甲基)環丙羧 酸(實例65)所得的混合物在對掌性相上經由製備級 HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 x20毫米；注射體積：1〇微升；溫度：4〇〇c ;移動相： 80%異己烷/20% (異丙醇+ 0.2% TFA + 1%水）；流速： 307 201249782 15笔升/分鐘，偵測：22〇毫微米]進一步分離。54〇毫 克非對掌異構物混合物得到163毫克純的異構物丨（會 你異構物2及異構物3先得到為混合物其在對掌 性相上經由另一次製備級ΗΡΙχ [注射體積：10微升； 溫度.40°C ;移動相：85%異己烷/15% (異丙醇+() 2% TFA+ 1¾水）；流速：15毫升/分鐘；偵測：22〇毫微米] 分離。如此得到140毫克純的異構物2 (實與^7)及107 毫克純的異構物3 (穿余/姑）。 實例66 (異構物1 =非對掌異構物2之對掌異構物1): (-)-1-(3-{[(2及)-2-(4-氣苯基)_2_(2,2_二氟環戊基）乙醯基] 胺基]^-4-氟苯曱基)環丙敌酸
LC-MS (方法 4): Rt = 1.33 分鐘；m/z = 466 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-J6)： δ [ppm] = 0.73-0.81 (m, 2H)，1.05-1.12 (m，2H), 1.12-1.22 (m, 1H)，1.43-1.55 (m， 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.98-2.25 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.99-3.22 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.37-7.43 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.65-7.75 (m，1H)，9.84 (s，1H)，12.10 (br. s, 1H)。 308 201249782 [a]D2() = -79.1°，c = 〇_525，氣仿。 實例67 (異構物2 =非對掌異構物i之對掌異構物2): (+)-l-(3-{[(ZS>2-(4_氣苯基)_2-(2,2_二氣環戊基）乙醢基] 胺基}-4-氟笨甲基)環丙羧酸
LC-MS (方法 4): Rt = 1.33 分鐘；m/z = 466 (M+H)+。 •H-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ [ppm] = 〇 73.〇.81 (m, 2Η), 1.05-1.11 (m, 2Η), 1.11-1.22 (m, 1H), 1.45-1.53 (m, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.97-2.24 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 3.01-3.20 (m，1H)，4.01 (d，1H)，6.93-7.02 (m，1H), 7.09 (dd, 1H), 7.36-7.43 (m3 2H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.66-7.73 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 12.08 (br. s, 1H) ° [a]D20 = +89.6。，c = 0.480，氯仿。 實例沾（異構物3 =非對掌異構物2之對掌異構物2): (+)-1-(3-{[叫2-(4-氣苯基)_2_(2,2_二氟環戊基）乙酿基] 胺基氟苯甲基)環丙羧酸 201249782 LC-MS (方法 4): Rt = 1.32 分鐘；m/z = 466 (M+H)+。 iH-NMR (400 MHz, DMSO〇: δ [ppm] = 〇 75-0 82 (m 2H), 1.05-1.12 (m, 2H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 2H)，1.94-2.22 (m，3H)，2.80 (s，2H)，2.85-3.02 (m，1H)，’ 4.07 (d，1H)，6.96-7.05 (m, 1H), 7.07-7.15 (m，1H)’， ’ 7.34-7.40 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.63 (dd, 1H), 9.98 (s, 1H) 〇 5 [a]D20 = +96.2。，c = 0.460，氯仿。 1-(4-氯-3-{[(2&3/?)-2-(4-氣苯基^七七私三氟冬甲美丁 醯基]胺基}苯曱基)-2,2_二氟環丙羧酸 合物、
將1.80克(3.18毫莫耳）的幻外2 (4_ ，本基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酿基]胺基}笨曱基)_2,2_二 :環丙_三丁醋(非對掌異構物混合物)溶解在5毫 1”中，並在室溫加人4‘9毫升TFA。將反應混 二+在至孤攪拌卜^時且隨後在減壓下濃縮。將殘留物 =由層析法在鄉(軸相先是二氣g，然後二氯甲 H酸乙醋i〇:h5:1)上純化。如此得到125克標把 化合物（77.1%理論值）。 310 201249782 Λ LC-MS (方法 5): Rt= 1.20 分鐘；m/z= 510 (Μ+Η)+。 i-NMR (400 MHz, DMSO-A):兩禮#對裳姜褲# δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.81-1.94 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.65-2.75 (m，1H)，3.36-3.41 (m，1H)，4.11 (d, 1H)， 7.07 (dd，1H)，7.35-7.61 (m，6H)，9.85 (s，1H), 13.25 (br s，1H) 〇 實例7〇及實例71 將上面 1-(4-氯-3-{[(2&3幻-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 氟·3-曱基丁醯基]胺基}笨甲基)-2,2-二氟環丙羧酸(實例 69)所得的非對掌異構物混合物在對掌性相上經由製備 級 HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫 米X 20毫米；注射體積：0.08毫升；溫度：25〇C ;移 動相：90%異己烷/10%乙醇；流速：15毫升/分鐘；偵 d · 230毫微米]進一步分離。丨.25克非對掌異構物混合 物首先得到稍微摻雜形式之298毫克非對掌显構物j及 4〇〇毫克非對掌異構物2。經由製備級Rp Hp、 相曱醇/水)進-步純化後得到2〇〇毫克纯的 胸W毫克純的非對掌異構物2(=構 實例70 (+H _(4_ 氣-3 - {[(2 乂 3i〇-2-(4-丁酿基]胺基}苯曱基)_2,2·二 1) 氣環 201249782
LC-MS (方法 5): Rt = 1.20 分鐘；m/z = 510 (M+H)+。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.76-1.95 (m, 1H), 1.99-2.21 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01-7.11 (m, 1H), 7.30-7.56 (m, 6H)，9.86 (s，1H)，13.28 (br. s，1H)。 [a]D20 = +64_lo，c = 0.48，氯仿。 實例71 (+)-1-(4-氯-3-^2437^-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三 1-3-曱基 丁醯基]胺基}苯曱基)-2,2-二氟環丙羧酸（#對拿異痛# 2)
LC-MS (方法 5): Rt = 1.20 分鐘；m/z = 510 (M+H)+。 h-NMR (400 MHz，DMSO-A): δ [ppm] = 0.80 (d，3H)， 1.79-1.95 (m, 1H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.70 (d, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H,遮蔽)，4.11 (d, 1H)，7.07 (dd，1H)，7.39 312 201249782 (d，1H)，7.42-7.54 (m, 5H)，9.86 (s，1H)，13 s 1H)。 ， [a]D20 =+32.3。，c = 0.530，氣仿 0 實例72 - 75 1 (4-氣-3-{[(4_氣苯基)(3,3_二氟環戊基）乙酿基]胺基} 笨曱基)環丙羧酸(其## i - Θ
將340毫克(0.63毫莫耳）的1-(4-氯_3-{[(4-氣苯 基)(3,3-二氟環戊基）乙醯基]胺基}苯曱基)環丙羧酸(實 例35)之非對掌異構物混合物在對掌性相上經由製備 級 HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，25〇 宅 米X 20毫米；移動相：異己烷/乙醇80:20 (v/v);流速： 15毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：35〇C]進 一步分離。如此得到四種不同的異構物： 實例72 (異構物1): 產量：56毫克
Rt = 7.31 分鐘；化學純度>99%; >99% ee; >99% 扣 [管柱：DaicelChiralpakAD-H，5 微米，250 毫米 χ4·6 毫米；移動相：異己烷/乙醇80:20 (v/v);流速：1毫什 /分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：30°C]。 313 201249782 LC-MS (方法 5): Rt = 1.22 分鐘；m/z = 480/482 (M-H)-。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 2H), 1.52-1.71 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 1H), 1.97-2.31 (m, 3H), 2.76-2.93 (m, 1H), 2.82 (s, 2H), 3.77 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.38-7.49 (m, 5H), 9.77 (s，1H)，11.95-12.30 (br. s，1H)。 實例73 (異構物2): 產量：48毫克
Rt = 8.03 分鐘；化學純度 >98.5%; >99% ee; >98% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，；250 毫米 x 4.6 毫米；移動相：異己烷/乙醇80:20 (v/v);流速：1毫升 /分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：30°C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.23 分鐘；m/z = 480/482 (M-H)-。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm] = 0.76-0.84 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 2H), 1.12-1.36 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 1H), 1.83-2.20 (m, 3H), 2.26-2.43 (m, 1H), 2.75-2.91 (m, 1H), 2.83 (s, 2H), 3.74 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.39-7.50 (m，5H)，9.74 (s，1H)，11.90-12.38 (br. s, 1H)。 實例74 (異構物3): 產量：57毫克
Rt = 9.94 分鐘；化學純度 >99°/。； >99% ee; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 x 4.6 毫米；移動相：異己烷/乙醇80:20 (v/v);流速：1毫升 /分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：30°C]. 314 201249782 LC-MS (方法 5): Rt= 1.23 分鐘；m/z = 480/482 (M-H)—。 ^-NMR :見實例73。 實例75(異構物4): 產量：68毫克
Rt = 10.79 分鐘；化學純度 >99%; >99% ee; >99% de [管柱：〇&化61(：11如1卩&1<;八〇-11，5微米，250毫米又4.6 毫米；移動相：異己烷/乙醇80:20 (v/v);流速：1毫升 /分鐘；UV偵測：220毫微米；溫度：30°C]。 LC-MS (方法 5): Rt= 1.22 分鐘；m/z = 480/482 (M-H)-。 i-NMR :見實例72。 實例76-79 1-(3-{[(4-氣苯基)(3,3-二氟環戊基）乙醯基；]胺基卜4-氟 苯甲基)環丙羧酸（姜-句
將1310毫克(2.81毫莫耳）的1_(3_{[(4_氯苯基)(3,3-二氟環戊基）乙醯基]胺基}-4_氟苯曱基)環丙羧酸(實例 3 4)之非對掌異構物混合物在對掌性相上經由製備級 HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米 X 20毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+0 2%三氟醋酸+ i〇/〇 水）75:25 〇/¥);流速：15毫升/分鐘；]^偵測：220 315 201249782 毫微米；溫度：30〇C]進一步分離。在相同管柱上使用 移動相組成物異己烷/(乙醇+ 〇.2%三氟醋酸+ 1%水） 75:25 (v/v)在相同條件下再度分離波峰1及波峰2。如 此得到四種不同的異構物： 實例76 (異構物1): 產量：245毫克
Rt = 5.93 分鐘；化學純度 >99%; >99% ee; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 χ 4.6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1 %水) 75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：40°C]。
Rt = 6.39 分鐘；化學純度 >99%; >99% ee; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 χ 4.6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水） 75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：40°C]。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.35 分鐘；m/z = 464/466 (M-H)-。 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H)，1.95-2.04 (m，1H)，2.06-2.30 (m，2H)，2.76-2.92 (m， 1H), 2.81 (s, 2H), 3.77 (d, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.07-7.16 (m, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.61-7.67 (m, 1H), 9.94 (s, 1H)，11.70-12.50 (br. s，1H)。 實例77(異構物2): 316 201249782 產量：210毫克
Rt = 6.09 分鐘；化學純度 >99%; >99% ee; >98.5% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 x 4.6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1% 水）75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫 微米；溫度：40°C]。
Rt = 6.93 分鐘；化學純度 >99%; >99% ee; >98.5% de [管柱·· Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米 x 4.6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水) 75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：40°C]。 LC-MS (方法 4): Rt= 1.35 分鐘；m/z = 464/466 (M-H)-。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm] = 0.75-0.83 (m, 2H), 1.05-1.13 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 1H), 1.43-1.56 (m, 1H), 1.79-2.20 (m, 3H), 2.23-2.39 (m, 1H), 2.75-2.89 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 3.74 (d, 1H), 7.00-7.06 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.38-7.48 (m, 4H), 7.59-7.66 (m, 1H), 9.89 (s，1H)，11.44-12.68 (br. s，1H)。 實例78 (異構物3): 產量：224毫克
Rt = 6.65 分鐘；化學純度 >99%; >98.7% ee; >99% de [管柱·· Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 x 4.6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸+ 1% 水）75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫 317 201249782 微米；溫度：40°C]。
Rt = 6.35 分鐘；化學純度 >99%; >98.7% ee; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 x 4.6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+0.2%三氟醋酸+ 1%水) 75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：40°C]。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.35 分鐘；m/z = 464/466 (M-H)' W-NMR :見實例77。 實例79 (異構物4): 產量：276毫克
Rt = 8.81 分鐘；化學純度 >98.5%; >99% ee; >99% de [管柱：〇3匕61〇11以1卩&让八〇-11，5微米，250毫米\4.6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1% 水）75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫 微米；溫度：40°C]。
Rt = 7.20 分鐘；化學純度 99%; >98.7% ee; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 x 4.6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水） 75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：40°C]。 LC-MS (方法 4): Rt= 1.35 分鐘；m/z = 464/466 (M-H)~。 W-NMR :見實例76。 實例80及實例81 1_[3-({4,4,4-三氟-3-曱基-2-[4-(三氟甲基）苯基]丁醯基} 318
201249782 將120毫克(0.25毫莫耳）的l-[3-({4,4,4-三氟_3-曱 基-2-[4-(二氟甲基）苯基]丁醯基}胺基）苯甲基]環丙羧酸 (實例3 6)之非對掌異構物混合物在對掌性相上經由製 備級 HPLC [管柱：Daicel Chiralcel OD-H，5 微米，250 毫米x20毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+〇 2%三氟醋 酸+ 1%水）88:12 (v/v);流速：15毫升/分鐘；uv偵 測：220毫微米；溫度：30°C]進一步分離。如此得到兩 種不同的異構物： 實例80 (異構物1): 產量：40毫克
Rt = 6.10 分鐘；化學純度 >97%; >99% ee [管柱：Daicel Chiralcel OD-H, 5 微米，250 毫米 X 4.6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水) 90:10(v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度·· 30°C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.21 分鐘；m/z = 474 (M+H)+。 實例81 (異構物2): 產量·· 42毫克 319 201249782
Rt = 6.95 分鐘；化學純度 >99%; >98% ee [管柱：Daicel Chiralcel OD-H，5 微米，250 毫米 x 4.6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸+ 1% 水）90:10 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫 微米；溫度：30°C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.21 分鐘；m/z = 474 (M+H)+。 實例82及實例83 M4-氣-3-({4,4,4-三氟-3-甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙基）苯 基]丁醯基}胺基)苯曱基]環丙羧酸(對掌異##7及2)
將120毫克(0.23毫莫耳）的1-[4-氯-3-({4,4,4-三氟 冬曱基-2·[4-(2,2,2-三氟乙基）苯基]丁醯基}胺基)苯曱 基]環丙緩酸(實例46)之外消旋性混合物在對掌性相上 經由製備級 HPLC [管枉：Daicel Chiralpak ΑΥ-Η，5 微 米，250毫米x 2〇毫米；移動相：異己烷/乙醇85·ls (v/v);流速：15毫升/分鐘；uv偵測：220毫微米；溫 度：45°C]分離成對掌異構物： 紙 實例82(對掌異構物1): 產量：55毫克
Rt = 4.23 分鐘；化學純度 97.5%; 99% ee 320 201249782 [管柱：Daicel Chiralpak ΑΥ-Η, 5 微米，250 毫米 χ 4.6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水） 85:15 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：45°C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.20 分鐘；m/z = 520/522 (M-H)-。 [a]D20 = +85.3。，c = 0.3卜曱醇。 實例83 (對掌異構物2): 產量：56毫克
Rt = 7.45分鐘；化學純度99%; 99% ee [管柱：Daicel Chiralpak AY-H, 5 微米，250 毫米 χ 4.6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水） 85:15 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：45°C]。 LC-MS (方法 5): Rt= 1.20 分鐘；m/z = 520/522 (M-H)-。 [a]D20 = -78。，c = 0.255，曱醇。 實例84及實例85 1-(3-{[2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基]胺基}苯 甲基)環丙羧酸(#掌異褚及乃
將400毫克(0.91毫莫耳）的1-(3-{[2-(4-氣苯 321 201249782 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基]胺基}苯曱基)環兩竣酸 (實例4 5)之外消旋性混合物在對掌性相上經由製備^ HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，25〇 毫米 x20毫米；移動相：異己烷/(乙醇+〇.2〇/0三氟醋酸+ 水）90:1〇卜〜)；流速：15毫升/分鐘；1^偵測：22〇° 毫微米；溫度：30°C]分離成對掌異構物： 實例84(對掌異構物1): 產量：247毫克(仍然含有殘留的溶劑）
Rt = 7.42 分鐘；>99% ee [管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米 x 4 6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸+ ι%水） 90:10 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：25°C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.20 分鐘；m/z = 438/440 (M-Η)-。 [oc]D20 =+60.8。，c = 0.35，曱醇。 實例85 (對掌異構物2): 產量：288毫克(仍然含有殘留的溶劑）
Rt = 9.18 分鐘；>99%ee [管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米 X 4.6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水） 90:10(v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：25°C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.20 分鐘；m/z = 438/440 (M-H)-。 [a]D20 = -58.1。，c = 0.37，曱醇。 322 201249782 實例86及實例87 l-(3-{[4,4,4-三氟-3-甲基-2-(4-甲基苯基）丁醯基]胺基} 苯曱基)環丙羧酸（#掌異褚# i及2)
將339毫克(0.81毫莫耳）的1-(3-{[4,4,4-三氟-3-曱 基-2-(4-曱基苯基）丁醯基]胺基}苯曱基)環丙羧酸（實 例47)之外消旋性混合物在對掌性相上經由製備級 HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20毫米；移動相：異己烧/(異丙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1% 水）75:25 (v/v);流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220 毫微米；溫度·· 40°C]分離成對掌異構物： 實例86 (對掌異構物1): 產量：192毫克(仍然含有殘留的溶劑）
Rt = 4.40 分鐘；>99% ee [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 4·6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水) 75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：25°C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.16 分鐘；m/z = 418 (M-Η)—。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/5): δ [ppm] = 0.67-0.89 (m, 323 201249782 5H), 1.03-1.17 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.82 (s, 2H), 3.25-3.44 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.16 (d, 3H), 7.30 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 10.12 (s, 1H), 11.00-12.95 (br. s, 1H)。 實例87(對掌異構物2): 產量：168毫克(仍然含有殘留的溶劑）
Rt = 5.10 分鐘；>99% ee [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 4.6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1 %水) 75:25 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：25°C]。 LC-MS (方法 5): Rt= 1.16 分鐘；m/z = 418 (M-Η)—。 i-NMR :見實例86。 實例88 H(4-氯-3-{[(2乂3幻-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 醯基]胺基}苯基)-(曱氧基）曱基]環丙羧酸(#對拿異禮 物混合物、
將 151 毫克(0.269 毫莫耳）的 1-[(4-氯-3-{[(25·,3/〇- 324 201249782 2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁酿基]胺基}苯基)（甲 氧基）甲基]環丙羧酸第三丁酯（非對掌異構物混合物）溶 解在2.9毫升二氯曱烷中，並在室溫加入1.〇毫升tfa。 在室溫經30分鐘後，將反應混合物在減壓下濃縮並將 殘留物在減壓下濃縮。將此方法所得的粗產物經由 RP-HPLC (移動相乙腈/水)純化。如此得到87毫克(64% 理論值)標歡化合物。 LC-MS (方法 4): Rt = 1.44 分鐘；m/z = 521 (M+NH4)+。 i-NMR (400 MHz，DMSO〇:兩##對業姜: δ [ppm] = 0.37-0.45 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.82-1.05 (m, 3H)，3.13/3.14 (each s，together 3H), 4.13 (d，1H)，4.87 (s 1H)，6.98-7.16 (m，1H)，7.36-7.55 (m，6H)，9.91 (s，ih)。 實例89及實例90 (+)-l-[(4-氯-3-{[(25·，3/〇-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟 甲 基丁醯基]胺基}苯基)-(曱氧基）曱基]環丙羧酸(洋寿拿 異構物1及I)
將上面所得的1-[(4-氣氣苯 基)_4,4,4_二亂_3_甲基丁酿基]胺基}苯基)(甲氧基）甲 環丙羧酸(實例88)之非對掌異構物混合物在對掌性^ 325 201249782 十經由製備級 HPLC[管柱：DaicelChiralpakAD-H, 5 微米’ 250耄米χ 2〇毫米；注射體積：〇 4〇毫升；溫度： 25 C，移動相：9〇%異己烷/1〇%異丙醇；流速：15毫升 /分鐘；偵測：220毫微米]進一步分離。63毫克非對掌 異構物混合物得到26毫克非對掌異構物丨（實匈及 34毫克非對掌異構物2 (實匈如）。 實例89(非對掌異構物1): LC-MS (方法 5): Rt = 1.22 分鐘；m/z = 5〇2 (M_H)-。 !H-NMR (4〇〇 MHz, DMSO-^)： δ [ppm] = 〇.35.〇.50 (m, 1Η), 0.80 (d, 3H), 0.83-1.05 (m, 3H), 3.13 (s, 3H), 4.13 (d, 1H)，4.86 (s，1H)，7.10 (dd，1H)，7.38-7.54 (m，6H)，9.91 (s, 1H), 12.33 (br. s, 1H) ° [a]D20 = +28。，c = 0.255，氯仿。 實例90(非對掌異構物2): LC-MS (方法 5): Rt = 1.22 分鐘；m/z = 502 (M-Η)一。 A-NMR (400 MHz，DMSO-叫：δ [ppm] = 0.36-0.52 (m， 1H), 0.80 (d, 3H), 0.82-1.04 (m, 3H), 3.14 (s, 3H), 4.13 (d, 1H), 4.86 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.44-7.52 (m，5H)，9.91 (s，1H)，12.35 (br. s，1H)。 [a]D20 = +66。，c = 0.240，氯仿。 實例91 l-{(4-氯-3-((^(2437^)-2-(4-氯苯基)-4,4,4·三氟_3_ 曱基丁 醯基]胺基}苯基)(三氘曱氧基）甲基}環丙竣酸(羊摩掌姜 構物混合物、 326
201249782 將885毫克（1.57毫莫耳）的l-{(4-氯 -3-{[(2\3^-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基]胺 基}苯基)(三氘曱氧基）曱基}環丙羧酸第三丁酯（非對掌 異構物混合物）溶解在2毫升二氯曱烷中，並在室溫加 入2.4毫升TFA。將反應混合物在室溫攪拌2小時後在 減壓下濃縮，並將殘留物在高真空下乾燥。將此方法所 得的粗產物經由RP-HPLC (移動相曱醇/水)純化。如此 得到456毫克(57%理論值)標靶化合物。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.22 分鐘；m/z = 505/507 (Μ-Η)、 ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.41-0.49 (m, 1H)，0.80 (d，3H)，0.83-1.04 (m, 3H), 3.29-3.45 (m，1H， 經 H20 訊號部份遮蔽)，4.13 (d，1H)，4.86 (s，1H)， 7.07-7.12 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 6H), 9.91 (s, 1H), 12.21-12.51 (br. s, 1H)。 327 201249782 下面實例是根據一般方法8製備： 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 92 1-[(4-氯-3-{[(26·，3π)-2-(4-氯 LC-MS (方法 7): Rt = 苯基)-4,4,4-二氟-3-甲基丁 1.29 分鐘；m/z = 酿基]胺基}苯基)（乙氧基）曱 516/518 (M-H)-. 基]環丙羧酸(#對掌異## ^-NMR (400 MHz, 混合物、 DMSO-i/5): δ [ppm]= 0.39-0.49 (m, 1H), 0.80 H0Vrx (d，3H)，0.83-0.96 (m, 、CI HN 丫。 2H), 0.97-1.08 (m, 4H), 3.21-3.46 (m，3H，經 X (X h2o訊號部份遮蔽)， F 4.13 (d, 1H)，4.97 (d, 從 l-[(4-氯-3-{[(2&37?)-2-(4- 1H), 7.07-7.13 (m, 1H), 氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基 7.40 (d, 1H), 7.43-7.51 丁酿基]胺基}苯基)（乙氧基） (m, 5H), 9.90 (d, 1H), 曱基]環丙羧酸第三丁酯 12.22-12.42 (br. s, 1H). 328 201249782 實例 命名/結構/起始十質 分析數據 93 H(4-氣-3-{[(2&3 及).2-(4-氯 苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁 醯·基]胺基}苯基)(經基）甲 基]環丙羧酸(#势拿異廣场
HO 從 1-[(4-氣-3-{[(2*S，3 及)_2_(4· 氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基 丁醯基]胺基}苯基)(經基）甲 基]環丙羧酸第三丁自旨 或 H(4_氯-3-{[(2*S，3及)_2-(4_ 氯求基)-4,4,4-三氟-3 -甲基 丁酿基]胺基}笨基)（乙氧基） 甲基]環丙羧酸第三丁醋的 g解離之副產物 LC-MS (方法 7): Rt = 1.11 分鐘；m/z = 488/490 !H-NMR (400 MHz, DMSO-i/^)： δ [ppm]= 0.65-0.75 (m，1H), 0.80 (d, 3H), 0.88-0.96 (m, 1H), 0-96-1.05 (m, 2H), 3.28-3.45 (m，1H ’ 經 AO訊f虎部份遮蔽)， 411 (d，1H)，5,06 (S， 1H)，5.42 (屯 1H)，7,15 (dd，1H)，7.36 (dd，1H)， 7.43-7.50 (m，4H)，7 53 (dd，1H)，9 85 (s，lH)， 12.18 (s, 329 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 94 1-{(4-氯-3-{[(2&3/?)-2-(4-氯 LC-MS (方法 5): Rt = 苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 1_26 分鐘；m/z = 醯基]胺基}苯基)(三氘曱氧 519/521 (M-H)~. 基）曱基}環丁羧酸(#對拿 ^-NMR (400 MHz, 異構物混合物、 DMSO〇: δ [ppm]= > Π 0.80 (d5 3H), 1.28-1.41 U U U H0 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, o S^c, 1H), 1.98-2.30 (m, 4H), ΗΝγΟ H3C、 _ (JL 3.26-3.45 (m，1H，經 H20訊號部份遮蔽)， 4.15 (d, 1H), 4.38 (d, 從M(4-氯 1H), 7.08 (dd, 1H)， -3-{[(2&37?)-2-(4-氯苯 7.41-7.51 (m, 5H), 7.54 基）-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 基]胺基}苯基)(三氘曱氧基） 曱基}環丁羧酸第三丁酯 12.33 (br. s, 1H). 330 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 95 H(4-氯-3-{[(2&37?)-2-(4·氯 LC-MS (方法 5): Rt = 苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁 1.23 分鐘；m/z = 醯基]胺基}苯基)（曱氧基）甲 516/518 基]環丁羧酸（#势拿姜褚# ^-NMR (400 MHz, 混合物、 DMSO〇: δ [ppm]= 0 0^ II I 0.80 (d, 3H), 1.28-1.41 H0 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, Y^c, 1H), 1.97-2.30 (m, 4H), HN 丫。 3.13 (s, 3H), 3.26-3.45 hX〇l (m, 1H，經H20訊號部 F^F 份遮蔽)，4.15 (d，1H), 從 l-[(4-氯-3-{[(2&3^-2-(4- 4.38 (d, 1H), 7.08 (dd, 鼠本基)-4,4,4-二氣-3 -甲基 1H), 7.40-7.51 (m, 5H), 丁醯基]胺基}苯基)（甲氧基） 7.54 (d, 1H), 9.90 (s, 甲基]環丁羧酸第三丁酯 1H), 12.12-12.53 (br. s, 1H). 331 201249782 實例 " 命名/結構/起始物皙 分析數據 96 H(4_ 氣-3-{[(2幻外 2-(4·氣 LC-MS (方法 5): Rt = 本基)-4,4,4-三氟-3 -曱基丁 1.32 分鐘；m/z = 酷基]胺基}苯基)（乙氧基）甲 530/532 (M-H)~. 基]環丁羧酸(##/拿岸## ^-NMR (400 MHz, 昆合物、 DMSO-J5): δ [ppm]= § 广 ch3 0.80 (d, 3H), 1.03-1.10 H〇Vr\ (m, 3H), 1.27-1.41 (m, v SjAcl HN 1H)，1.56-1.70 (m，ih), n,NN^*U 1.97-2.29 (m, 4H), Γ Cl 3.23-3.46 (m，3H，經 H2〇訊號部份遮蔽） 從 l-[(4-氣-3-(1:(25,3^-2-(4- 4.14 (d，1H)，4 49 (d 氯苯基)-4,4,4-三-3 -曱基 1H)，7.09 (dd，iH)， 丁醯基]胺基}苯基)（乙氧基） 7.39-7.51 (m，5H)，756 曱基]環丁羧酸第三丁酯 (dd，1H)，9.89 (s，ijj) 12.27-12.39 (br. s. 1H) —— 332 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 97 1-(3-{[(26；3 幻-2-(4-氯苯 LC-MS (方法 5): Rt = 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 1.20 分鐘；m/z = 基]胺基}-4-環丙基苯曱基） 478/480 (M-H)-. 環丙羧酸 ^-NMR (400 MHz, y DMSO〇: δ [ppm]= Η0 δΎΊ 0.28-0.35 (m，1H), χα 0.39-0.47 (m，1H), 0.54-0.68 (m, 2H), 0.70-0.78 (m, 2H), 0.81 (d, 3H), 1.02-1.11 (m, 從 1-(3-{[(2&3^-2-(4-氯苯 2H), 1.60-1.70 (m, 1H), 基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯 2.79 (s, 2H), 3.28-3.45 基]胺基}-4-環丙基苯曱基） (m, 1H，經H20訊號部 環丙羧酸第三丁酯 份遮蔽)，4.01 (d，1H)， 6.80 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H)， 7.39-7.52 (m, 4H), 9.67 (s, 1H), 12.10 (br. s, 1H). 實例98 1-[1-(4-氯-3-{[(25；3幻-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基 丁醯基]胺基}苯基）丙基]環丙羧酸（##拿茗禮#浞合 物、 333 201249782
將 79 毫克(0.15 毫莫耳）的 l-[l-(4-氯-3-(1:(2437^-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基）丙基] 環丙羧酸曱酯（非對掌異構物混合物）溶解在3毫升醋酸 中，加入1.5毫升濃氫氯酸，將混合物加熱至100°C並 在此溫度攪拌12小時。然後使反應混合物冷卻至室 溫，用水稀釋並用二氣甲烷萃取三次。將合併的有機層 經由硫酸鎂乾燥並在減壓下濃縮。將所得的殘留物經由 製備級RP-HPLC (移動相曱醇/水7:3)純化。如此得到 36毫克標靶化合物(43%理論值）。 LC-MS (方法 7): Rt = 1.33 分鐘；m/z = 500/502 (M-Η)-。 h-NMR (400 MHz，DMSO-i/6):兩##势雾異祷# .· δ [ppm] = 0.47-0.58 (m, 1H), 0.68-0.77 (m, 4H), 0.80 (d, 3H), 0.93-1.06 (m, 2H), 1.65-1.89 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 1H)，3.27-3.45 (m, 1H，經 H20 訊號部份遮蔽），4.12 (d， 1H), 7.10 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.39-7.50 (m, 5H), 9.84 (s, 1H)，12.00-12.23 (br. s，1H)。 實例99及實例100 (+)-l-{(4-氯-3-^25,3^-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-曱 334 201249782 基丁醯基]胺基}苯基)(三氘曱氧基）曱基丨環丙羧酸 掌異構物1及2) f
將430毫克(0·76毫莫耳）的丨-丨㈠-氯 -3-{[(25,3及)-2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-曱基丁醯基]胺 基}苯基)(三氘曱氧基）曱基}環丙羧酸(實例91)之非對 掌異構物混合物在對掌性相上經由製備級HPLC [管 柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 20 毫米； 移動相：異己烷/異丙醇90:10(v/v);流速：20毫升/ 分鐘；UV偵測：230毫微米；溫度：25°C]進一步分離： 實例99 (非對掌異構物1): 產量：180毫克
Rt = 6.51 分鐘；化學純度 >99%; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 4 毫 米；移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸）90:10 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米，溫 度：250C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.18 分鐘；m/z = 505/507 (M-H)—。 335 201249782 ]H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.42-0.49 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.83-0.90 (m, 1H), 0.90-0.97 (m, 1H), 0.97-1.04 (m，1H)，3.30-3.47 (m, 1H，經 H20 訊號部份 遮蔽)，4.13 (d，1H), 4.85 (s，1H)，7.10 (dd，1H)，7.42 (d， 1H), 7.43-7.51 (m, 5H), 9.91 (s, 1H), 12.22-12.44 (br. s, 1H)。 [a]D20 = +54.0。，c = 0.51，氣仿。 實例100(非對掌異構物2): 產量：215毫克
Rt = 7.68 分鐘；化學純度 >99%; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 4 毫 米；移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸）90:10 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫 度：25〇C]。 LC-MS (方法 5): Rt= 1_18 分鐘；m/z = 505/507 (M-H)—。 iji-NMR (400 MHz，DMSO〇: δ [ppm] = 0.41-0.48 (m， 1H)，0.80 (d，3H)，0.83-0.96 (m，1H)，0.97-1.06 (m, 1H), 3.29_3.49 (m，1H ’ 經 Ηβ 訊號部份遮蔽)，《μ (d，1H)， 4.86 (s，1H)，7.09 (dd，1H)，7.41 (d，1H)，7.43-7.52 (m, 5H)，9.91 (s，1H)，12.08-12.54 (br. s，1H)。 [a]D20 = +96.4°，c = 0.47，氯仿。 實例101及實例102 l-[(4-氯-3-{[(2S，3i〇_2-(4-氣苯基)_4,4,4_ 三氟 _3·曱基丁 驢基]胺基}苯基)(乙氧基）曱基]環丙羧酸(券寿拿芩禮场 336 201249782 1及2)
將130毫克(0.25毫莫耳）的l-[(4-氯 -3-{[(2&3幻-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺 基}苯基)（乙氧基）曱基]環丙羧酸(實例92)之非對掌異構 物混合物在對掌性相上經由製備級HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5微米，250毫米X 20毫米；移動相： 異己烷/異丙醇93:7(v/v);流速：20毫升/分鐘；UV偵 測：230毫微米；溫度：25°C]進一步分離： 實例101 (非對掌異構物1): 產量：56毫克(仍然含有殘留的溶劑）
Rt = 5.79 分鐘；>99%de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 4 毫 米；移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸）90:10 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫 度：250C]。 LC-MS (方法 5):Rt=1.27 分鐘；m/z = 516/518(M-H)_。 h-NMR (400 MHz，DMSO-A): δ [ppm] = 0.41-0.50 (m， 1H), 0.80 (d, 3H), 0.83-0.89 (m, 1H), 0.89-0.96 (m, 1H), 337 201249782 0.97-1.07 (m，1H), 1.04 (t, 3H)，3.21-3.46 (m，3H，敏 H20 訊號部份遮蔽)，4.13 (d, 1H), 4.96 (s，1H)，7.10 (dd 1H), 7.40 (d, 1H), 7.43-7.51 (m，5H), 9.89 (s，1H)，i2 29 (br. s，1H)。 [a]D2G =+54.0°，c = 0.42，氣仿。 實例102(非對掌異構物2): 產量：77毫克(仍然含有殘留的溶劑）
Rt = 6.17 分鐘；>96%de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米又斗毫 米；移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸）9〇:1〇 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫 度：25°C]。 LC-MS (方法 5): Rt= 1.27 分鐘；m/z = 516/518 (M-H)-。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ [ppm] = 0.40-0.47 (m, 1H), 0.80 (d，3H)，0.83-0.95 (m，2H)，0.97-1.10 (m，1H)， 1.05 (t, 3H)，3.21-3.46 (m，3H，經 H20 訊號部份遮蔽)， 4.13 (d，1H)，4.97 (s，1H)，7.09 (dd，1H)，7.40 (d，1H)， 7.44-7.51 (m，5H)，9.90 (s，1H)，12.17-12.40 (br. s，1H)。 [a]D2(> = +93.6。，c = 0.405，氯仿。 實例103及實例104 l-[(4-氣-3-{[(25·，3/?)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三 1-3-曱基丁 醯基]胺基}笨基)(羥基）曱基]環丙羧酸(##掌姜## 7 及2) 338
201249782 將850毫克（1_73毫莫耳）的l-[(4-氯 -3-{似，3及)-2-(4_氣苯基)_4,4,4_三氟|甲基丁醯基]胺 基}苯基)(經基）甲基]環丙羧酸(實例％)之非對掌異構物 混合物在對掌性相上經由超臨界流體層析法(SFC)[管 柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米 ’ 250 毫米 χ 2〇 毫米； 移動相：一氧化碳/甲醇70:30 (v/v);流速：ι〇〇毫升/ 分鐘；壓力：120巴；溫度：40。<： ; UV偵測：210毫微 米]進一步分離： 實例103 (非對掌異構物1): 產量：271毫克
Rt = 11.44 分鐘；化學純度 >95%; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H, 5 微米，250 毫米 χ 4.6 毫米；移動相：異己烷/(曱醇+0.2%三氟醋酸）90:10 (v/v);流速：1.5毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米； 溫度：30°C]。 LC-MS (方法 4)·· Rt = 1.32 分鐘；m/z = 488/490 (M-H)' ^-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.65-0.74 (m, 1H)，0.80 (d，3H)，0.87-0.94 (m，1H)，0.96-1.05 (m，2H)， ίί 339 201249782 3.27-3.45 (m, 1H，經 H20 訊號部份遮蔽)，4.11 (d, 1H)， 5.06 (s，1H)，5.76 (s,約 1H)，7.15 (dd，1H)，7·36 (d，1H)， 7.41- 7.50 (m, 4H), 7.52 (d, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.75-12.64 (br. s，約 1H)。 [a]D20 =+96.1。，c = 0.47，氣仿。 實例104(非對掌異構物2): 產量：290毫克
Rt = 15.24 分鐘；化學純度 >96%; >99% de [管柱：1^〇61〇1^1卩&1(；八0-11，5微米，250 毫米\4,6 毫米；移動相：異己烷/(曱醇+0.2%三氟醋酸）90:10 (v/v);流速：1.5毫升/分鐘；UV偵測：210毫微米； 溫度：30°C]。 LC-MS (方法 4): Rt= 1.32 分鐘；m/z = 488/490 (M-H)-。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm] = 0.64-0.73 (m, 1H), 0.80 (d5 3H), 0.88-0.96 (m, 1H), 0.96-1.05 (m, 2H), 3.26-3.44 (m，1H ’ 經 H20 訊號部份遮蔽)，4.11 (山 1H)， 5.05 (s，1H)，5.76 (s，約 1H), 7.15 (dd，1H)，7.36 (d，1H)， 7.42- 7.50 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 9.85 (s, 1H), 11.52-12.80 (br. s，約 1H)。 [a]D20 = +57.3°，c = 0.465，氣仿。 實例105及實例i〇6 1_{(4-氯-3-{[(25*，3及)-2-(4-氣苯基)-4,4,4_三氣_3_甲基丁 醯基]胺基}笨基)(三氘曱氧基）曱基）環丁羧酸(恭鈐掌異 構物1及2) … 340 201249782
將 260 毫克(0.50 毫莫耳）的 氯·3·{[(2&3λ)_ 2-(4-氣苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯基]胺基}苯基)(三 氘曱氧基）甲基}環丁羧酸(實例94)之非對掌異構物混合 物在對掌性相上經由製備級HPLC [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5微米，250毫米X 20毫米；移動相： 異己烧/異丙醇92:8(v/v);流速：11毫升/分鐘；UV偵 測：220毫微米；溫度：23°C]進一步分離； 實例105 (非對掌異構物1): 產量：127毫克
Rt = 8.28 分鐘；化學純度 >99%; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫来 X 4.6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1 %水) 90:10(v/v);流速：0.8毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：25°C]。 LC-MS (方法 7): Rt= 1.29 分鐘；m/z = 519/521 (M-Η)一。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.99-2.20 (m5 3H), 2.20-2.30 (m，1H)，3.30-3.47 (m, 1H ’ 經 H20 訊號部份 341 201249782 遮蔽)，4.15 (d，1H)，4.38 (d，1H)，7.08 (dd，1H)，7.43 (d， 1H), 7.44-7.51 (m, 4H), 7.54 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 12.24-12.45 (br. s，1H)。 [a]D20 = +25.4。，c = 0.41，氯仿。 實例106 (非對掌異構物2): 產量：94毫克
Rt = 9.05 分鐘；化學純度 >99%; >98% de [管柱：Daicel Chiralpak AD-H，5 微米，250 毫米 X 4.6 毫米；移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸+ 1 %水) 90:10(v/v);流速：〇.8毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：25°C]。 LC-MS (方法 7): Rt = 1.29 分鐘；m/z = 519/521 (M-H)-。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.27-1.40 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.98-2.19 (m, 3H), 2.19-2.29 (m，1H)，3.27-3.50 (m，1H ’ 經 H20 訊號部份 遮敝），4.15 (d, 1H)，4.38 (d，1H)，7.09 (dd, 1H)，7.41-7.51 (m, 5H), 7.54 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 12.21-12.47 (br. s, 1H)。 ’ [a]D20 = +54.0°，c = 0.51，氣仿。 實例107及實例108 l-[(4-氯-3-{[(2&3Λ)·2-(4-氣笨基)_4,4,4_ 三氟·3•曱基丁 醯基]胺基}笨基)（曱氧基）甲基]環丁羧酸(恭寿掌異構匆 J Λ 2) 〜 342 201249782
將220毫克(0.44毫莫耳）的l-[(4-氯 -3-{[(2*S,3/?)-2-(4-氣笨基)·4,4,4-三氟-3-曱基丁 醯基]胺 基}苯基)(曱氧基）甲基]環丁羧酸(實例95)之非對掌異構 物混合物在對掌性相上經由製備級HPLC [管柱：Daicel Chiralpak 1C，5微米，250毫米X 20毫米；移動相：異 己烷/異丙醇92:8(v/v);流速：15毫升/分鐘；UV债 測：220毫微米；溫度：30°C]進一步分離； 實例107 (非對掌異構物1): 產量：113毫克
Rt = 5.59 分鐘；化學純度 >96.5%; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak 1C，5 微米，250 毫米 X 4_6 毫 米；移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸+ 1%水） 95:5 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：25°C]。 LC-MS (方法 4): Rt = 1·49 分鐘；m/z = 516/518 (M-H)—。 ’H-NMR (400 MHz，DMSO〇: δ [ppm] = 0.80 (d，3H)， 1.28-1.41 (m, 1H), 1.57-1.71 (m, 1H), 1.99-2.30 (m, 4H), 3.13 (s，3H)，3.29-3.46 (m，1H), 4·15 (d，1H)，4.38 (d, 1H), 343 s 201249782 7.08 (dd，1H), 7.41-7.51 (m, 5H)，7.54 (d，1H)，9.9〇 (s’ 1H)，12.03-12.68 (br. s，1H)。 [ct]D2() = +25.4°，c = 0.41，氯仿。 實例108(非對掌異構物2): 產量：98毫克
Rt = 6.27 分鐘；化學純度 >99%; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak 1C，5 微米，250 毫米 X 4 & 米；移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸+ 1<)/〇水） 95:5 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：22〇毫微 米；溫度：25°C]。 一 LC-MS (方法 4): Rt= 1.49 分鐘；m/z = 516/518 (W田 W-NMR (400 MHz，DMSO-A): δ [ppm] = 0.80 (山 3ίί)’ Λ ΐ-Γ^ 1.27-1.41 (m，1H)，1.57-1.71 (m，1H)，1.98-2.29 (讲， ’ 3.13 (s，3H)，3.27-3.45 (m，1H，經 H2〇 訊號部份遮蔽)， 4.15 (d，1H)，4.38 (d, 1H)，7.09 (dd，1H), 7.41-7.51 (m， 5H)，7.54 (d，1H)，9.90 (s, 1H)，12.02-12.62 (br. s，1H) ° [a]D20 = +54.0。，c = 0.51，氣仿。 實例109及實例110 l-[(4-氯-3-{[(2*S，3/?)-2-(4-氣笨基)_4,4,4-二氟-3 -曱基丁 醯基]胺基}苯基)(乙氧基）甲基]環丁羧酸(券鈐拿姜#鈐 1 A 2) 344
201249782 將255毫克(0.48毫莫耳）的从)_ 2-(4-氮本基)-4,4,4-二氟-3 -曱基丁酿基]胺基}苯基)（乙 氧基）甲基]環丁羧酸(實例9 6)之非對掌異構物混合物在 對掌性相上經由製備級HPLC [管柱：Chiracel OZ-H，5 微米’ 250毫米X 20毫米；移動相：異己烷/異丙醇95:5 (v/v);流速：15毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫 度：25°C]進一步分離； 實例109 (非對掌異構物1): 產量：77毫克
Rt= 5.35 分鐘；化學純度 >98%; >98.5% de [管柱：Chiralcel OZ-H, 5 微米，250 毫米 X 4.6 毫米； 移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸+ 1%水）95:5 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫 度：25°C]。 LC-MS (方法 5): Rt= 1.29 分鐘；m/z = 530/532 (M-H)—。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-J5)： δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.06 (t, 3H), 1.28-1.41 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 1H), 1.97-2.29 (m，4H)，3.28 (q，2H，經 H20 訊號部份遮蔽)， 345 201249782 3.33-3.45 (m，1H，經 H20 訊號部份遮蔽)，4·14 (d，1H)， 4.48 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 4H)，7.53-7.57 (m，1H)，9.89 (s，1H)，12.33 (br. s，1H)。 [α]〇20 =+38.7。，c = 0.51，氣仿。 實例110(非對掌異構物2): 產量：60毫克
Rt = 5.77 分鐘；化學純度 >98%; >97.8% de [管柱：Chiralcel OZ-H, 5 微米，250 毫米 X 4.6 毫米； 移動相：異己烷/(異丙醇+0.2%三氟醋酸+1%水）95:5 (v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；溫 度：25〇C]。 LC-MS (方法 5): Rt= 1.30 分鐘；m/z = 530/532 (M-H)-。 !H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.07 (t，3H)，1.27-1.40 (m，1H)，1.56-1.69 (m, 1H)， 1.96-2.29 (m，4H)，3.28 (q，2H，經 H2〇 訊號部份遮蔽), 3.32-3.47 (m，1H，經 H20 訊號部份遮蔽)，4.14 (d，1H)， 4.49 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.44-7.50 (m, 4H)，7.57 (d，1H)，9.89 (s，1H), 12.33 (br. s, 1H)。 [a]D20 = +109.3。，c = 0·415，氯仿。 下面兩個實例是根據一般方法8製備： 346 201249782 實例 命名/結構/起始物質 分析數據 111 1-[1-(4-氯-3-{[(25·,37?)-2-(4-氯 LC-MS (方法 5): Rt = 本基)-4,4,4-二氣-3 -甲基丁酿 1.12 分鐘；m/z = 基]胺基}苯基)-1-羥基乙基]環 502/504 两板緣人非對掌異構物混合物、 h-NMR (400 MHz， 〇 H3C OH DMSO-i/5): δ [ppm]= 0.80 (d，3H)，0.96-1.12 HN 丫。 χα (m, 3H), 1.20-1.31 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 3.28-3.45 (m, 1H，經 h2o訊號部份遮蔽)， 從 1-[1-(4-氯-3-^(25,370-2-(4- 4.11 (d, 1H), 4.64-5.51 氣苯基)-4,4,4-二說-3 -甲基丁 (br. s,約 1H)，7.25-7.36 醯基]胺基}苯基)-1-羥基乙基] (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 環丙羧酸第三丁酯（#對拿異 4H), 7.70-7.75 (m, 1H), 構物混合物、 9.83 (s, 1H), 11.40-12.40 (br.s，約 1H). 347 201249782 實例 112 」命名/結構/起始物質^ 1-[(4_ 基)·4,4,4_三氟-3·曱基丁醯基] 胺基}苯基)(環丙氧基）曱基]環 掌異構物混合
分析數據 LC-MS (方法 5): Rt 1_28 分鐘；m/z = 528/530 (M-H)'. 從 H(4-氣-3-{[似3/?)-2-(4- 氣苯基)-4,4,4-三氟_3_甲基丁 醯基]胺基}笨基)(環丙氧基）甲 基]環丙羧酸第三丁酯（#舞拿 異構物混 實例113及實例114 H(4-氣-3][⑽，从)·2_(4·氣苯 348
201249782 將58毫克(0.11毫莫耳）的H(4·氯-3-{[(25·,3及)_ 2-(4-氣苯基)_4,4,4-三氟冬曱基丁醯基]胺基}苯基)(環 丙氧基）甲基]環丙羧酸(實例112)之非對掌異構物混合 物在對掌性相上經由製備級HPLC [管柱：Daicel Chiracel OD-H, 5微米，250毫米X 20毫米；移動相： 異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸·+ 1%水）95:5 (v/v);流 速：25毫升/分鐘；UV偵測·· 230毫微米；溫度：25°C] 進一步分離： 實例113 (非對掌異構物1): 產量：12毫克
Rt = 4.61 分鐘；化學純度 >99%; >99% de [管柱：Daicel Chiralpak OD-H，5 微米，250 毫米 X 4.6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水） 90:10(v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：25°C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.26 分鐘；m/z = 528/530 (M-Η)一。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^)： 6 [ppm] = 0.27-0.42 (m, 3H), 0.43-0.50 (m, 1H), 0.55-0.63 (m, 1H), 0.76-0.83 (m, 349 201249782 1H), 0.80 (d, 3H), 0.88-0.95 (m, 1H), 0.96-1.04 (m, 1H), 3.08- 3.15 (m，1H)，3.31-3.45 (m，1H，經 H20 訊號部份 遮蔽)，4.14 (d，1H)，5.04 (s，1H)，7.13 (dd，1H)，7·42 (d， 1H), 7.44-7.51 (m, 5H), 9.92 (s, 1H), 12.10-12.55 (br. s, 約 1H)。 實例114(非對掌異構物2): 產量：10毫克
Rt = 5.09 分鐘；化學純度 >99%; >98.5% de [管柱：Daicel Chiralpak OD-H，5 微米，250 毫米 X 4.6 毫米；移動相：異己烷/(乙醇+ 0.2%三氟醋酸+ 1%水） 90:10(v/v);流速：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微 米；溫度：25°C]。 LC-MS (方法 5): Rt = 1.26 分鐘；m/z = 528/530 (M-H)—。 ^-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ [ppm] = 0.28-0.42 (m, 3H), 0.43-0.51 (m, 1H), 0.55-0.64 (m, 1H), 0.75-0.86 (m, 1H), 0.81 (d, 3H), 0.88-0.95 (m, 1H), 0.96-1.03 (m, 1H), 3.08- 3.16 (m，1H)，3.30-3.45 (m, 1H，經 H20 訊號部份 遮蔽)，4.14 (d，1H)，5.05 (s, 1H)，7.12 (dd，1H)，7.42 (d, 1H), 7.44-7.53 (m, 5H), 9.92 (s, 1H), 12.32 (br. s, 1H)= B. 評估藥學活性 根據本發明之化合物之藥學效應可以在下面的測 試法中證明： B-1.試管内再重組的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)之刺激 對於再重組的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)經由根據 350 201249782 本發明之化合物在有及無硝普鈉及有或無血紅素-相關 的sGC抑制劑1好_1，2,4-4二唑並|»]喳畤咁-1-酮 (ODQ)的刺激作用之研究是經由詳細揭示在下列參考 文獻之方法進行：Hoenicka，E.M. Becker, H. Apeler， T. Sirichoke, Η. Schroeder, R. Gerzer and J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", /. Mo/· Mec/. 77 (1999)，14-23。無血 紅素的鳥苷酸環化酶是經由添加Tween 20至樣本緩衝 液(最終濃度0.5%)而獲得。 sGC經由測試物質之活化作用是以基底活性之X· 倍刺激報導。結果例如50是列在表1A且例如99是列 在表1B : 351 201249782 表1A:再重組的可溶性鳥苷酸環化酶(sGC在試管内經 由實例5〇之刺激(1倍>| '玉
有血紅素的sGC 濃度實例 50 [微莫耳 濃度】
±0.8
+ 10微 莫耳濃 度 ODQ 9.0 ± 1.4 無血紅素的sGC 基底 (n=5) 1.0 ± 0.0 7.5 ± 1.8 ---- 9.2 ± 1.4 2.6 ± 0.8 7.6 ± 1.8 9.6 ± 1.5 7.1 ±2.4 9.0 ±2.0 12.7 土 27.2 ± 7.4 ~----- 1.5 13.3 土 21.5 土 2.2 _____ 2.2 41.2 ± 9.8 14.6 土 22.6 士 2.2 2.6 39.0 ± 9.1 352 201249782 濃度實例 99 [微莫耳 濃度】 0 基底 (n=3) 1.0 士 0.0 + 0.01 Μ 莫耳濃度 ΡΕΑ/ΝΟ 4.2 ± 0.8
有血紅素的sGC
3.7 ± 0.3 1·0士 0.01 0.1 1.0 土 0.0 1.5 土 0.2 4.0 士 4.3 ± 0.4 2.0 士 4.4 ± 0.8 5.7 ±0.3 5.2 ± 0.8 1.0 1.8 土 0.3 5.0 ± 1‘7 9.2 ±0,9 14.9 土 2.2 10 2.6 土 0.4 5.3 ± 1.8 10.3 土 1,3 19.4 ± 2.8 [DEA/NO = 2-(A^V·二乙胺基)二氮烯2_氧化物；〇DQ 1好-1，2,4-啐二唑並[4,3a]喳十林_丨_酮]。 從表1A及1B證明含血紅素及無血紅素的酶都達 成刺激作用。而且，實例50或實例99與NO供體的 二乙胺基)二氮烯2-氧化物(dea/n〇)之組合，顯 示沒有協同增效效應，也就是DEA/N〇之效應沒期 因為SGC活化劑經由血紅素相關的機制作㈣賦h 此外，根#本發_ sGC活化劑之效應，沒有被可溶 性鳥魏環化酶〇DQ之血紅素相_抑制劑之 353 201249782 1//-1，2,4-〇号二唾並[4,3&]11奎11号11林-1-酮（00(5)阻止，反而 事實上是增加。在表1A及1B中的結果據此證實根據 本發明之化合物作為可溶性鳥苷酸環化酶抑制劑作用 之機制。 B-2.在再重組的鳥普酸環化酶報導細胞系之作用 根據本發明化合物之細胞作用是在再重組的鳥苷 酸環化酶報導細胞系測定，例如揭示在F. Wunder et al.， /⑽/. 339，104-112 (2005)。 根據本發明化合物之代表性結果列在表2 : 表2 :在試管内CHO報導細胞之sGC-活化活性 實例編號 MEC [毫微莫耳濃度I 6 30 8 3 9 1 11 1 12 100 13 30 14 100 15 30 16 10 22 10 25 0.3 27 100 28 3 354 201249782 實例編號 MEC [毫微莫耳濃度】 30 0.3 32 2.3 33 3 34 10 35 10 37 0.1 38 0.3 39 0.3 40 0.3 41 1 42 3 43 3 44 0.3 46 1 49 30 50 0.4 51 0.3 52 10 53 10 62 1 63 0.3 64 200 65 5.3 355 201249782 實例編號 MEC [毫微莫耳濃度】 67 3 68 1 69 3 71 3 73 1.7 78 3 80 3 82 1.7 84 20 89 3 97 10 98 0.3 99 1 101 0.3 103 60 104 20 105 3 107 3 109 0.3 111 30 113 0.3 114 3 (MEC=最低有效濃度）。 356 201249782 在比較中，在此測試選自先前技藝及本文揭示的兩 種=合物1-(3-{[(2,4-二氣苯甲醯基)胺基]曱基}_4_曱氧 基苯曱基)環丙羧酸及2-(3-{[(2-氣-4-丙氧基苯曱醯基） 胺基]甲基丨·4-乙氧基苯曱基)四氫呋喃-2-羧酸[EP 1 452 521-A1的各實例u及實例73]作為ppAR激動劑各具 有MEC >10微莫耳濃度（也參龙歹面肩之结采）。 B-3. sGC酶活性之刺激作用 刺激GTP將可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)轉化成 cGMP及焦磷酸鹽(pp〇。Ppi是藉由下述的測試法偵 測。在測試法中產生的訊號隨著反應進行而增加並作為 特定刺激下的sGC酶活性之測量。 進行此測試法時’加入29微升酶溶液[在50毫莫 耳濃度TEA、2毫莫耳濃度MgCl2、0.1% BSA (德份V)、 0.005% Brij®，pH 7.5中的0-10毫微莫耳濃度可溶性鳥 苷酸環化酶(根據 Hijnicka et al.，J. Mo/. Mec/. 77, 14-23 (1999)製備)]先添加至微量滴定盤中，並加入i微升待 測試的物質(在DMSO中序列稀釋的溶液）。將混合物在 室溫培育10分鐘。然後加入20微升偵測混合物[在50 毫莫耳濃度TEA、2毫莫耳濃度MgCl2、0.1%BSA (餾 份V)、0.005% Brij®，pH 7.5中的1.2毫微莫耳濃度螢火 蟲營光素酶luciferase，Promega)、 29微 莫耳濃度脫氫螢光素(根據Bitler & McElroy，Ac/i. 历72, 358 (1957)製備）、122 微莫耳濃度 螢光素(Promega)、153微莫耳濃度ATP (Sigma)及0.4 357 201249782 亳莫耳濃度DTT (Sigma)]。經由加入20微升基質溶液 [在50毫莫耳濃度TEA、2毫莫耳濃度MgCl2、〇.l%BSA (餾份V)、〇.〇〇5%Brij®，pH7‘5中的1.25毫莫耳漠度鳥 苦5'-三麟酸腺苷（Sigma)]開始酶反應並在光度計中連 續測量。相對於未經刺激的反應之訊號，可以測定經由 待測物質刺激的程度。 經由將25微莫耳濃度的1/Μ，2,4_σ?二唑並[4,3a] °奎十林-1-酮(ODQ)添加至酶溶液且隨後培f %分鐘而 檢視無血紅素的鳥普酸環化酶之活化作用並 酶之刺激作用比較。 、、 根據本發明化合物之代表性結果列在表3 . 耳濃度] 多3 :試管内在匕作用 f例編號MEC丨毫度】 30 7.6
358 201249782 ECS0 [毫微莫耳濃度】
(_C =最低有效濃度；％。=在观最大功效的濃度）。 在比較中，在此測試選自先前技藝及本文揭示的兩 合物1-(3-{[(2,4-二氯苯甲醯基)胺基]甲基卜4_曱氧 =笨甲基)環丙綾酸及2_(3_{[(2_氣_4_丙氧基苯曱醯基） 『基]曱基乙氧基苯甲基)四氫吱喃-2-齡复[EP 1 452 52l_Al之各實例11及實例73]作為PPar激動劑各具 有MEC >10微莫耳濃度（也#名7*面表万之.结表）。 試管内血管鬆弛效應 經由靜脈注射硫喷妥鈉（約50毫克/公斤）將兔子麻 醉及殺死並放血。取出隱動脈並分成3毫米寬的環。在 各情形下將環單獨架在一對末端開口並用〇 3毫米厚特 殊電線製成之三角鉤(Remanium®)上。各環在最初張力 下放在37 C的5毫升Krebs-Henseleit溶液之器官浴中， 用carb〇gen脫氣並含有下面的組成物：NaCl 119毫莫 耳濃度、KC1 4.8毫莫耳濃度、CaCl2 X 2 H20 1毫莫耳 濃度、MgS〇4x7H2〇 1,4毫莫耳濃度、ΚΗ2Ρ〇4 1.2毫 莫耳濃度、NaHC〇3 25毫莫耳濃度、葡萄糖]K)毫莫耳 濃度、牛犢血清蛋白0.001%。用Statham UC2細胞偵 測收縮力，經由A/D轉化器（DAS-1802 HC，Keithley 359 201249782
Instruments，Munich)擴大並數位化，並在圖表記錄器上 並行記錄。經由加入苯腎上腺素引發收縮。 經數個（通常4個）對照週期後，在增加劑量下在各 後續操作中加入待研究的物質，且在測試物質影響下達 到的收縮私度與隶後前次操作達到的收縮程度比較。從 這些計异降低先前對照組達到的收縮之5〇%所需的濃 度(lew。標準應用體積是5微升。DMS〇在浴溶液中 的比例相當於0.1%。 根據本發明化合物代表性結果列在表4 : 4 :試管p血覽Ί他效應 _ 實例編號 微莫耳濃度1 30 606 50 145 101 685 109 338 B-5·無線電遙測有意識Sh大鼠的血壓及心跳 根據下述使用攸 Data Sciences International DSI， USA之商業化供應的遙測系統測量有意識SH大鼠。 該系統包括3個主要組件：（γ)植入式傳送器，（2) 接收器，其經由多工器連接至(3)數據擷取電腦。該遙測 系統使其可以在正常習慣下連續記錄有意識動物的血 壓及心跳。 在體重> 200克的成年雌性自發性高血壓大鼠(Sh 大鼠）進行調查。植入傳送器後，將實驗動物單獨關在 360 201249782 第3型Makrolon籠中。其可以自由得到標準飼料及水。 在上午6點及下午7點經由室内照明而改變實驗室的白 天/黑夜節奏。 在第一次實驗使用前至少14天，在實驗動物中在 無菌條件下手術植入使用的遙測傳送器（TAM pA-C40， DSI)。在傷口癒合且植入物固定後，在此方式下裝入儀 器的動物可以重複使用。 植入時’將禁食的動物用戊巴比妥(Nembutal, Sanofi，腹腔注射50毫克/公斤）麻醉並在其腹部大面積 到毛與消毒。沿著腹白線將腹腔打開後，將該系統充滿 液體之測量導管插入頭顱方向在分叉上面的降主動脈 並用組織膠(VetBonD™, 3M)固定。傳送器外殼是固定在 腹膜内的腹壁肌肉上，並進行分層封閉傷口。手術後投 藥抗生素(丁3『(1〇111>^610：01^，；8&3^八0，皮下注射1 毫升/公斤）以預防感染。 實驗概述： 在各情形下將待調查的物質經由灌胃口服投藥至 動物組(η = 6)。將測試物質溶解在合適的溶劑混合物 中’或懸浮在0.5%強度Tylose中，合適的投藥體積是 5毫升/公斤體重。使用經溶劑處理的組作為對照組。 遙測測量單元配置24隻動物。各實驗是在一個實 驗數量下記錄。生活在系統中的各裝上儀器的大鼠指定 —個分離的接收天線(1010 Receiver，DSI)。植入的傳送 态可以藉由納入雌性開關而從外部激發並在實驗進行 361 201249782 時切換至傳送。經由數據操取系統(Dataquest™ A.R.t for Windows，DSI)可以線上偵測發射的訊號並適當處 理。在各情形中將數據儲存在創立用於此目的並帶有實 驗編號之槽案爽。 在標準步驟中，在各情形下測量下列經秒期 間：（7)收縮壓（SBP) ’（2)舒張壓(DBP)，C?)平均動脈壓 (MAP)及（4)心跳(HR)。 在5分鐘期間在電腦控制下重複擷取測量值。以絕 對值得到的來源數據用目前測量的氣壓校正並儲存為 個別的數據。其他技術細節是在製造公司（DSI)提供的 文件中提供。 測試物質是在實驗當天的早上9點投藥。投藥後， 測量上述參數歷經24小時。實驗結束後，使用分析軟 體(Dataquest™ A.R.T. Analysis)排序擷取的個別數據。 空值是假定為物質投藥前2小時，所以選擇的數據組包 括從實驗當天的早上7點至隔天的晚上9點。 在可預置的時間經由測定平均值（15-分鐘平均值， 30-分鐘平均值)將數據平順化並以文件檔輸送至儲存媒 體。將在此方式預先排序及壓縮的測量值傳送至 模板並表格化。 B-6_細胞過氧化物酶體增殖物激活受體(pPAR)
化測試法（用於比較） W a)測試原理： 使用細胞測試法測試根據本發明化合物對於過氧 362 201249782 化物酶體增殖物激活受體的三種人類異構體(ppARoc、 ΡΡΑΙΙγ及PPAR5)之潛在激活性質。 因為哺乳動物細胞含有不同的内源性核受體其可 能將明確解釋的結果複雜化，使用一個建立的嵌合體系 統其中人類PPAR異構體之各配體結合區域是稠合至 酵母轉錄因子GAL4之DNA結合區域。所得的 GAL4-PPARcx、y及δ嵌合體是共同轉染且穩定表達在 具有報導體構造的CHO細胞中。 b) 克隆： GAL4-PPAR表達結構含有ppARa(胺基酸 167-468)、ΡΡΑΙΙγ (胺基酸 203-506)及 ΡΡΑΙΙδ (胺基酸 138-442)之配體結合區域其係PCR_擴大並克隆至載體 pcDNA3.1。各表達載體已經含有載體pFC2_dbd (Stratagene)之GAL4 DNA結合區域(胺基酸1-147)。報 導體結構’其在胸苷激酶促進體上游含有五份GAL4結 合位置’激/舌並結合GAL4-PPARa、γ或δ後表達螢火蟲 警先素辦(Photinus pyralis、。 c) 測試程序及評估： 測試前一天，將各穩定表達其中一種上述 GAL4-PPAR嵌合體及螢光素酶報導體基因結構之 CHO-K1細胞（中國倉鼠卵巢；ATCC CCL-61)在密度是 1 X 103個細胞下播種在96-槽微量滴定盤(Greiner)的介 質[Optimem (GIBCO)含2%活性碳純化的胎牛血清 (Hyclone)、1.35毫莫耳濃度丙酮酸納(GIBC〇)及0 2〇/〇 363 201249782 碳酸氫納(GIBCO)]中並放在細胞培養箱（96%大氣濕 度，5% v/vC〇2，37°C)内。測試當天，將待測物質溶解 在上述介質中，但沒有添加胎牛血清，並在不同濃度添 加至細胞中。經6小時的刺激期間後，使用攝影機測量 螢光素酶活性。測量的相對亮度單元，其為物質濃度之 函數，得到S形刺激曲線。使用電腦程式GraphPad PRISM (Version 3.02)計算EC50值。測試物質在各ppAR 測試法中的最大效應是與適當的參考化合物其最大效 應定義為100%比較之效應百分比測定。 此處選擇的參考化合物是化合物2-(3-{[(2·氣-4-丙 氧基苯曱酿基)胺基]甲基}-4·乙氧基苯曱基)四氫吱喃 -2-羧酸[EP 1 452 521-A1之實例73]其在先前的技藝中 揭示作為有效的；?⑽-PPAR激動劑。第二種比較物質 1-(3-{[(2,4-二氯苯曱醯基)胺基]曱基}-4·曱氧基苯甲基） 環丙緩酸[EP 1 452 521-A1之實例11 ]’在此測試中發 現是實質上無效。 下面表5列出各代表性舉例化合物及上述兩種比 較物質之EC50及功效值： 表5: 實例編號 PPARa EC5〇/ 功效 PPARy EC5〇/ 功效 PPAR5 ECS0/ 功效 30 > 10微莫耳濃 度；0% 2.3微莫耳濃 度；20% > 10微莫耳濃 度；0% 364 201249782 實例編號 PPARa ECs〇/ 功效 PPARy EC5〇/ 功效 PPAR5 ECs〇/ 功效 32 > 10微莫耳濃 度；0% 1.9微莫耳濃 度；30% > 10微莫耳濃 度；0% 33 > 10微莫耳濃 度；0% 4.0微莫耳濃 度；10% > 10微莫耳濃 度；0% 38 > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% 40 〉10微莫耳濃 度；0% 0.12微莫耳濃 度；10% > 10微莫耳濃 度；0% 42 > 10微莫耳濃 度；0% 2.0微莫耳濃 度；10% > 10微莫耳濃 度；0% 43 > 10微莫耳濃 度；0% 1.8微莫耳濃 度；10% > 10微莫耳濃 度；0% 44 > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% 50 > 10微莫耳濃 度；0% 3.0微莫耳濃 度；45% > 10微莫耳濃 度；0% 51 > 10微莫耳濃 度；0% 1.9微莫耳濃 度；20% > 10微莫耳濃 度；0% 68 〉10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% 71 > 10微莫耳濃 度；0% 0.46微莫耳濃 度；20% > 10微莫耳濃 度；0% 365 201249782 實例編號 PPARa EC5〇/ 功效 PPARy EC5〇/ 功效 PPAR6 ECs〇/ 功效 73 > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% 82 > 10微莫耳濃 度；0% 2.3微莫耳濃 度；20% > 10微莫耳濃 度；0% 89 > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% 99 〉10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% 101 > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% > 10微莫耳濃 度；0% 105 > 10微莫耳濃 度；0% 1.0微莫耳濃 度；10% > 10微莫耳濃 度；0% 107 > 10微莫耳濃 度；0% 2.0微莫耳濃 度；10% > 10微莫耳濃 度；0% EP 1 452 521 之實例11 > 1微莫耳濃 度；0% >1微莫耳濃 度；0% * ΙΓ >1微莫耳濃 度；10% EP 1 452 521 之實例73 0.0053微莫耳 濃度；100% 0.0089微莫耳 j農度；100% 0.0084微莫耳 濃度；100% 據此，根據這些研究，本發明化合物對於人類 PPARa及PPAR5文體沒有競爭性質。對於人類ppARy 受體之活性’其在部份情形中可以觀察到，是視為相當 輕微，且假設其不會有助於根據本發明sGC活化作用 366 201249782 之藥理活性情形，特別是血管作用。 c.醫藥組成物舉例之具體實施例 根據本發明之化合物可以在下面的方法中轉化成 醫藥製劑： 旋劑： 組成物： 10〇毫克根據本發明之化合物、50毫克乳糖(單水 合物）、50毫克玉米澱粉(本土）、1〇毫克聚乙烯基吡咯 酮(PVP 25)(從 BASF, Ludwigshafen，Germany)及 2 毫克 硬脂酸鎂。 錠劑重量212毫克，直徑8毫米，曲率半徑12毫 米。 生產： 將根據本發明之化合物、乳糖及澱粉之混合物用 PVP在水中的5°/。強度溶液(m/m)粒化。將顆粒乾燥且隨 後與硬爿曰酸鎮混合5分鐘。將此混合物在傳統錠劑沖壓 機中壓製(錠劑之規格見上述）。用於壓製之指引壓力是 15 kN 〇 可以口服投藥之懸浮液： 組成物： 1000毫克根據本發明之化合物、1000毫克乙醇 (96%)、400 毫克 Rhodigel® (黃原膠從 FMC， Pennsylvania, USA)及 99 克水。 1〇宅升口服懸浮液相當於單一劑量之100毫克根 367 201249782 據本發明之化合物。 生產： 將Rhodigel懸浮在乙醇中，並將根據本發明之化合 物添加至懸浮液中。攪拌並加入水。將混合物搜摔約6 小時直到Rhodigel完全膨脹。 可以口服投藥之溶液·· 組成物： 5〇〇笔克根據本發明之化合物、2 5克聚山梨醋及 97克聚乙二醇400。2〇克口服溶液相當於單一劑量之 毫克根據本發明之化合物。 生產： 將根據本發明之化合物懸浮在聚乙二醇與聚山梨 δ旨之混合物中並撥拌。持續跡直到根據本發明之化合 物完全溶解。 靜脈注射溶液： 將根據本發明之化合物溶解在濃度低於飽和溶解 度之生理上可耐受之溶劑(例如等滲性鹽水、5%葡萄糖 浴液及/或30% PEG 400溶液）中。經由過濾將溶液殺菌 並用於填入無菌且無熱原之注射容器中。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 益 4\\\ 368

Claims (1)

  1. 201249782 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴之化合物
    其中 R1A及R1B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式之環烷基
    R2 代表氫、甲基、乙基、乙烯基、羥基、甲氧基、 三氘曱氧基、三氟曱氧基、乙氧基或環丙氧基， R3 代表氮、曱基、乙基、異丙基或環丙基， R4 代表氫、氟、氯、溴、氰基、曱基、三氟曱基、 乙基、異丙基、環丙基、環丁基、甲氧基或三氟 甲氧基， R5 代表氫、氟、氯、曱基、三氟曱基或三氟曱氧基， R6 代表氫、氟、氯、甲基、三氟曱基或三氟曱氧基， R7A代表曱基或乙基， R7B代表三氟甲基， 369 201249782 或 r7A及尺78是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 隨意經二氟取代之下式的環戊基環
    R8 代表氟、氣、溴、硝基、氰基、三氟曱氧基、乙 醯基、2-氰基乙烯基、（CVCf)-烷基、（C2-C4)-烯基、 環丙基或環丁基，其中 (CrC4)-烷基及(C2-C4)-烯基可經氟至多取代三次， 且 環丙基及環丁基可經氟至多取代兩次， R9 代表氫、氟、氯、曱基、三氟甲基、乙基、甲氧 基或三氟甲氧基， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 2.根據申請專利範圍第1項式(I)之化合物，其中 R1A及R1B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式之環烷基
    R2 代表氫、曱基、乙基、羥基、甲氧基、三氘甲氧 基、乙氧基或環丙氧基， 370 201249782 R3 代表氫、曱基或乙基， R4 代表氫、氟、氯、曱基或環丙基， R5 代表氫、氟、氯或甲基， R6 代表氫、氟、氯或曱基， R7A代表曱基， R7B代表三氟曱基， 或 R7A及R7B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 隨意經二氟取代之下式的環戊基環
    R8 代表氟、氯、乙醯基、2-氰基乙烯基、（CrC4)-烷 基，（c2-c3)-烯基、環丙基或環丁基，其中（CVC4)-烷基及(c2-c3)-烯基可經氟至多取代三次， R9 代表氫、氟、氯、曱基、三氟甲基或曱氧基， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 3.根據申請專利範圍第1或2項式(I)之化合物，其中 R1A及R1B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式之環丙基環
    371 201249782 R2 代表氫或乙基， R3代表氫， R4 代表氫、氟或氣， R5 代表氫或敗， R6 代表氫， R7A代表甲基， R7B代表三氟曱基， 或 R7A& R7B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式經二氟取代之環戊基環
    R8 代表氯、甲基、三氟曱基、乙基、1，1-二氟乙基、 2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、1，1，1-三氟-2_ 曱基丙-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或環丙基， 且 R9 代表氫、氟、氣或曱氧基， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 4.根據申請專利範圍第1或2項式(I)之化合物，其中 R1A& R1B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式之環丙基或環丁基環 372
    201249782 R2 代表羥基、曱氧基、三氘曱氧基、乙氧基或環丙 氧基， R3 代表氫， R4 代表氩、氟或氯， R5 代表氫或氟， R6 代表氫， R7A代表曱基， R7B代表三氟甲基， 或 R7A及R7B是彼此連結並與和其連接之碳原子一起形成 下式經二氟取代之環戊基環
    R8 代表氯、甲基、三氟曱基、乙基、1，1-二氟乙基、 2,2,2-三氟乙基、異丙基、第三丁基、1，1，1-三氟-2-曱基丙-2-基、乙烯基、2,2-二氟乙烯基或環丙基， R9 代表氫、氟、氯或甲氧基， 及其鹽類、溶劑化物、及鹽類之溶劑化物。 373 201249782 5. —種製備根據申請專利範圍第1至4項中任一項式(I) 化合物之方法，其特徵是式(II)之羧酸
    其中R7A、R7B、R8及R9具有申請專利範圍第1至4項 中任一項提供的意義， 在惰性溶劑中藉助縮合劑或在鹼存在下經由對應的羰 醯氣之中間物與式(III)之胺偶合
    nh2 (ΠΙ), 其中R1A、R1B、R2、R3、R4、R5及R6具有申請專利範 圍第1至4項中提供的意義，且 T1 代表(crc4)-烷基或苯曱基， 得到式(IV)之羧醯胺
    374 201249782 R7B 、 R8 、 其中 r1a、r1b、r2、r3、r4、r5、r6、r7a R9及t1具有上述提供的意義， 热俊經錄性練性溶一 μ τΐ 代表笨甲基之情形下，也經由A解而得到式(1)之緩酸’ 且式(I)化合物係隨意地經由熟習該項技術者已知的方 法分離成其對掌異構物及/或非對掌異構物，及/或盘人 適的(0溶似/或⑼岐應而㈣其溶航物 '鹽^ 或鹽類之溶劑化物。 6·根據申請專利範圍第m項中任一項定義之化合 物，其用於治療及/或預防疾病。 7.-種根據申請專利範圍第丨至4項中任—項之化合物 之用途，其祕製造供治療及/或預防心臟衰竭、心绞 痛、局血麼、肺高血Μ、缺血、血f障礙、微猶環損傷、 血栓障礙、腎功能不足、纖維化障礙及動脈魏之華劑。 8·-^藥劑’其包含根據申請專利範㈣丨至4項中任 項定義之化合物並結合一或多種惰性、無毒、藥學上 合適的賦形劑。 9.一^藥劑，其包含根據申料利範H第1至4項中任 一項疋義之化合物並結合—或多種其他活性成份，該活 !·生成伤係選自由有機石肖酸鹽類、N〇供體、cGMj>-pDE 抑制㈣鳥抑練化酶的刺激劑、具有抗血栓活性的藥 劑、降低血Μ的藥劑、及改變脂f代謝的藥劑組成之群 組。 10.根據申5月專利圍第8或9項之藥劑，其係用於治 375 201249782 療及/或預防心臟衰竭、心絞痛、高血壓、肺高血壓、 缺血、血管障礙、微循環損傷、血栓障礙、腎功能不足、 纖維化障礙及動脈硬化。 376 201249782 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化 學式：
    R ⑴， 2
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