TW202342420A

TW202342420A - 羧酸類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202342420A
Application number: TW112105851A
Authority: TW
Inventors: 樊興; 陳遠; 吳曉; 嚴晶晶; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2022-02-18
Filing date: 2023-02-17
Publication date: 2023-11-01
Also published as: WO2023155873A1

Abstract

本揭露關於羧酸類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的羧酸類化合物、其製備方法及含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)激動劑和/或激活劑的用途和在製備用於治療和/或預防藉由sGC介導的疾病或病症的藥物中的用途。

Description

羧酸類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，關於一種羧酸類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本揭露關於通式(I)所示的羧酸類化合物、其製備方法、含有該類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)激動劑和/或激活劑的用途和在製備用於治療和/或預防藉由sGC介導的疾病或病症的藥物中的用途。

隨著人口老齡化進程的加快和高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化等心血管疾病發病率的上升，心肌梗死和心衰竭的患病率也正在逐漸升高。心肌梗死是在冠狀動脈病變時，冠狀動脈的血流急劇減少或中斷，導致心肌出現嚴重且持久的缺血而壞死。心衰竭簡稱心衰，是由於心臟的收縮功能或者舒張功能發生障礙，而引起心臟循環障礙症候群。心衰竭不是一個獨立的疾病，而是多種心血管疾病的終末階段，幾乎所有的心血管疾病最終都會導致心衰的發生。心衰患者面臨著高死亡率的威脅，且嚴重影響了患者的生活質量，龐大的患者群體和相當高的死亡率給心衰治療提出了巨大的挑戰。

多年以來，心衰的藥物治療領域不斷取得進展，其中包括利尿藥物、減慢心率的β受體阻滯劑和血管緊張素受體阻滯藥物等。在心衰患者中，可以觀察到一氧化氮(NO)-可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)-環磷鳥苷(cGMP)通路的受損，該通路受損可導致心肌和血管功能下降，引起左室重構、纖維化和炎症，並最終導致心衰的發生和發展。

NO在心血管、神經、消化、代謝、免疫等多種系統都是重要的信號分子，特別是心血管系統和神經系統。sGC作為NO的受體，是NO信號轉導通路中的一個關鍵核心金屬酶，NO活化sGC後，催化三磷酸鳥苷酸(GTP)轉化為cGMP。cGMP是一種重要的二級信使分子，可以激活其下游多種效應分子，如環核苷酸門控離子通道(CNG)、磷酸二酯酶(PDE)和cGMP依賴蛋白激酶(PKG)等，進而引發一系列級聯反應，在血液循環系統和神經系統中發揮重要的生理功能，例如可以促進血管和平滑肌舒張，抑制血小板凝聚、血管重塑和炎症發生等。在哺乳動物體內，NO由一氧化氮合酶(NOS)合成，然後藉由脂質雙分子層擴散到細胞並與其受體蛋白sGC結合，從而產生大量的cGMP。然而當NO-sGC-cGMP信號通路發生異常就會引發血管內皮細胞功能紊亂，進而引發一系列的心血管疾病，如肺動脈高壓和心衰等。而sGC作為NO信號通路中的關鍵酶，作為多種疾病的藥物靶標受到越來越多的重視。

sGC遍佈於哺乳動物的細胞溶質中，是由一個α亞基和一個β亞基組成的含有血紅素輔基的異源二聚體，每個亞基都包含胺基端的HNOX結合域(Heme NO/Oxygen binding domain)、α-螺旋捲曲螺旋結構域和羧基端的催化域，單個亞基的表達並不具有催化活性，αβ異源二聚體是sGC行使催化活性所必需的。sGC有α1β1和α2β1兩種異構體，α2β1只存在於有限的組織當中，而α1β1則在組織中表達廣泛，在血管中sGC活性主要是由於α1β1的高豐度表達。

目前發現可直接作用於sGC的化合物可分為兩大類：激動劑和激活劑。sGC的激活是由於NO與β1亞基上HNOX結合域的亞鐵血紅素相結合，使sGC構象變化、催化域激活，從而將GTP轉化為cGMP。sGC激動劑是依賴於HNOX結合域的亞鐵血紅素並與NO氣體協同激活sGC的，它可以增強sGC對NO的敏感性，在心血管藥物的開發上有著重要的作用。但是人體內氧化壓力可以促使sGC血紅素從還原態轉化為氧化態，而在高血壓和高血脂等心血管疾病和II型糖尿病的人體中氧化態血紅素的含量也會增加，再或者因基因的突變，都會導致sGC對NO脫敏，此時sGC激動劑就不能協同NO對sGC進行激活，而sGC激活劑就應運而生。sGC激活劑是一類可作用於氧化態或脫血紅素態sGC的化合物，它不依賴與還原態血紅素而主要藉由結合到sGC血紅素腔內激活sGC，進而催化GTP轉化為cGMP，從而改善心肌和血管功能，降低心室重構、心肌肥厚、炎症和纖維化，延緩心衰進展。

公開的sGC相關的專利申請包括WO2012139888A1、US20140309307A1、US20160264515A1、WO2019105881 A1、WO2020020790 A1、WO2020020789A1、WO2020148379A1、CN112794848A、CN112384214A、CN111712247A和CN106459017B。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環A為苯基或6員雜芳基；

R¹和R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR⁷、羧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基取代；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR⁷、羧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR⁷、羧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、-OR^7a、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基取代；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-OR⁷、環烷基和雜環基；

R⁷和R^7a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

n為1、2、3或4；

m為0、1、2、3或4；且

p為0、1、2或3。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環A為苯基或吡啶基；較佳地，環A為苯基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R⁵和R⁶均為氫原子。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基；

q為0、1、2、3、4或5；

R¹、R³、R⁴、R^7a、m、n和p如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環B為6至10員芳基；更佳地，環B為苯基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

L為化學鍵或亞烷基；

R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基；

q為0、1、2、3、4或5；

R³、R⁴、R^7a、m、n和p如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

L為化學鍵或亞烷基；

q為0、1、2、3、4或5；

R³、R⁴、R^7a、m、n和p如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^3a選自鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR⁷、羧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基；

q為0、1、2、3、4或5；

R⁴、R⁷、R^7a、m和p如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

q為0、1、2、3、4或5；

R⁴、R⁷、R^7a、m和p如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基；R^7a如通式(I)中所定義。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^3a選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；較佳地，R^3a為鹵素；更佳地，R^3a為氯。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中q為0、1或2；較佳地，q為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，各個R^2a相同或不同，且各自獨立地為鹵素；更佳地，R^2a為氯原子。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中， q為0；或者各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基，且q為1、2、3、4或5；較佳地，q為0；或者各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基，且q為1或2；更佳地，R^2a為鹵素，且q為1；最佳地，R^2a為Cl，且q為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、羥C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、羥C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；較佳地，R^1a和R^1b不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基；更佳地，R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基；最佳地，R^1a為甲基；R^1b為三氟甲基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，m為0或1；較佳地，m為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R⁷為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R⁷為甲基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基，該C_1-6烷基視需要被一個或多個氰基取代；較佳地，各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和3至6員環烷基；更佳地，各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和環丙基；進一步佳地，各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自F、Cl、Br、甲基、丙基、第三丁基和環丙基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自F、Cl、Br、甲基、丙基、第三丁基、環丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙基和

。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，m為0；或者各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和3至6員環烷基，且m為1、2、3或4；較佳地，m為0；或者各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和3至6員環烷基，且m為1；更佳地，m為0；或者各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和環丙基，且m為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m為0；或者各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基，該C_1-6烷基視需要被一個或多個氰基取代；且m為1；較佳地，各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基，該C_1-6烷基視需要被一個或多個氰基取代；且m為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R¹和R²不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、羥基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中該C_1-6烷基、羥C_1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、羥C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基取代；

較佳地，R¹和R²不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中該C_1-6烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、羥C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基中的一個或多個取代基取代；

更佳地，R¹和R²不同，且各自獨立地選自C_1-6烷基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；其中該C_1-6烷基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基中的一個或多個取代基取代；

進一步佳地，R¹和R²不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或6至10員芳基；其中該C_1-6烷基或6至10員芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基中的一個或多個取代基取代；

進一步佳地，R¹和R²不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或苯基；其中該C_1-6烷基或苯基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基中的一個或多個取代基取代；

進一步佳地，R¹為C_1-6烷基；該C_1-6烷基視需要被氘原子或鹵素中的一個或多個取代基取代；R²為苯基；其中該苯基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基和鹵C_1-6烷基中的一個或多個取代基取代；

最佳地，R¹為C_1-6烷基；該C_1-6烷基視需要被一個或多個鹵素取代；R²為苯基；其中該苯基視需要被一個或多個鹵素取代。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R¹為

；L為化學鍵或C_1-6亞(伸)烷基；R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、羥C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基。

；L為化學鍵或C_1-6亞(伸)烷基；R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、羥C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；較佳地， R¹為

；R^1a和R^1b不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基；更佳地，R¹為

；R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

為

；環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基；L為化學鍵或C_1-6亞(伸)烷基；R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、羥C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；q為0；或者各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基，且q為1、2、3、4或5。

為

；環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基；L為化學鍵或C_1-6亞(伸)烷基；R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、C_1-6烷基、羥基、C_1-6烷氧基、羥C_1-6烷基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；q為0；或者各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基，且q為1、2、3、4或5；較佳地，

為

；環B為6至10員芳基；L為化學鍵或C_1-6亞(伸)烷基；R^1a和R^1b不同，且各自獨立地為C_1-6烷基或鹵C_1-6烷基；q為0；或者各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基，且q為1或2；更佳地，

為

；R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基；q為0；或者各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基，且q為1或2；進一步佳地，

為

；R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基；R^2a選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基；進一步佳地，

為

；R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基；R^2a為鹵素；最佳地，

為

；R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)或通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R¹為C_1-6烷基；該C_1-6烷基視需要被選自氘原子、鹵素、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6烷氧基、氘代C_1-6烷基、鹵C_1-6烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基取代；較佳地，R¹為C_1-6烷基；該C_1-6烷基視需要被一個或多個鹵素取代。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R²選自3至6員環烷基、3至6員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；較佳地，R²為6至10員芳基或5至10員雜芳基；更佳地，R²為6至10員芳基；最佳地，R²為苯基。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；較佳地，各個R³相同或不同，且各自獨立地為鹵素；更佳地，R³為Cl。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中n為1或2；較佳地，n為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基，且n為1或2；較佳地，R³為鹵素，且n為1；更佳地，R³為Cl，且n為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

為

；R³選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；較佳地，

為

；R³為鹵素；更佳地，

為

。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，p為0、1或2；較佳地，p為0或1；更佳地，p為1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L為化學鍵。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L為化學鍵；R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基；R^2a為鹵素；q為1；R³選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；n為1；R⁴選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基，該C_1-6烷基視需要被一個或多個氰基取代；m為0或1；且p為0或1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)或通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，L為化學鍵；R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基；q為0；或者各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基，且q為1或2；各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基，且n為1或2；m為0；或者各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和3至6員環烷基，且m為1；且p為0或1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基；R^2a為鹵素，且q為1；R^3a為鹵素；m為0；或者各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基和3至6員環烷基，且m為1；且p為0或1。

在本揭露的一些實施方案中，該通式(V)、通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基；R^2a為鹵素，且q為1；R^3a為鹵素；m為0；或者各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基，該C_1-6烷基視需要被一個或多個氰基取代，且m為1；p為0或1。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其鹽：

其中，

p為1、2或3；

環A、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m和n如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物或其鹽：

其中，

p為1、2或3；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、m和n如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其鹽：

其中，

p為1、2或3；

R³、R⁴、m和n如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(VA)所示的化合物或其鹽：

其中，

p為1、2或3；

R^3a、R⁴和m如通式(V)中所定義。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及通式(Ia)所示的化合物或其鹽：

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

環A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如通式(I)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIa)所示的化合物或其鹽：

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IIIa)所示的化合物或其鹽：

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

環B、R¹、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IVa)所示的化合物或其鹽：

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

L、R^1a、R^1b、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IV-1a)所示的化合物或其鹽：

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

L、R^1a、R^1b、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(IV-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(IV-2a)所示的化合物或其鹽：

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

L、R^1a、R^1b、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(IV-2)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(Va)所示的化合物或其鹽：

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(V-1a)所示的化合物或其鹽：

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及通式(V-2a)所示的化合物或其鹽：

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-2)中所定義。

表C本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IA)所示的化合物或其鹽和通式(IB)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIA)所示的化合物或其鹽和通式(IB)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如通式(II)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽和通式(IIIB)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環B、R¹、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(III)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽和通式(IVB)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L、R^1a、R^1b、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽和通式(IV-1B)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽和通式(IV-2B)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(VA)所示的化合物或其鹽和通式(VB)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(VA)所示的化合物或其鹽和通式(V-1B)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括：

通式(VA)所示的化合物或其鹽和通式(V-2B)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-2)中所定義。

通式(Ia)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

通式(IIa)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如通式(II)中所定義。

通式(IIIa)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

環B、R¹、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(III)中所定義。

通式(IVa)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

L、R^1a、R^1b、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(IV)中所定義。

通式(IV-1a)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

通式(IV-2a)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

通式(Va)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V)中所定義。

通式(V-1a)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-1)中所定義。

通式(V-2a)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-2)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備sGC激動劑和/或激活劑中的用途。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防藉由激動和/或激活sGC來減輕的疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自心血管疾病、腎病、肺動脈高壓、炎性疾病、糖尿病、青光眼、糖尿病性視網膜病變、肥胖、骨質疏鬆、纖維變性病、神經疾病、泌尿系統疾病和性功能障礙；較佳地，該疾病或病症選自心血管疾病、肺動脈高壓和腎病；更佳地，該腎病選自慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全和糖尿病腎病。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防疾病或病症的藥物中的用途，該疾病或病症選自心血管疾病、腎病、肺動脈高壓、炎性疾病、糖尿病、青光眼、糖尿病性視網膜病變、肥胖、骨質疏鬆、纖維變性病、神經疾病、泌尿系統疾病和性功能障礙；較佳地，該疾病或病症選自心血管疾病、肺動脈高壓和腎病；更佳地，該腎病選自慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全和糖尿病腎病。

本揭露進一步涉及一種激動和/或激活sGC的方法，其包括給予所需患者通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物。

本揭露進一步涉及一種治療和/或預防藉由激動和/或激活sGC來減輕的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其中該疾病或病症選自心血管疾病、腎病、肺動脈高壓、炎性疾病、糖尿病、青光眼、糖尿病性視網膜病變、肥胖、骨質疏鬆、纖維變性病、神經疾病、泌尿系統疾病和性功能障礙；較佳地，該疾病或病症選自心血管疾病、肺動脈高壓和腎病；更佳地，該腎病選自慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全和糖尿病腎病。

本揭露進一步涉及一種治療和/或預防疾病或病症的方法，其包括給予所需患者通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其中該疾病或病症選自心血管疾病、腎病、肺動脈高壓、炎性疾病、糖尿病、青光眼、糖尿病性視網膜病變、肥胖、骨質疏鬆、纖維變性病、神經疾病、泌尿系統疾病和性功能障礙；較佳地，該疾病或病症選自心血管疾病、肺動脈高壓和腎病；更佳地，該腎病選自慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全和糖尿病腎病。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作激動和/或激活sGC的藥物。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防藉由激動和/或激活sGC來減輕的疾病或病症的藥物，其中該疾病或病症選自心血管疾病、腎病、肺動脈高壓、炎性疾病、糖尿病、青光眼、糖尿病性視網膜病變、肥胖、骨質疏鬆、纖維變性病、神經疾病、泌尿系統疾病和性功能障礙；較佳地，該疾病或病症選自心血管疾病、肺動脈高壓和腎病；更佳地，該腎病選自慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全和糖尿病腎病。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用作治療疾病或病症的藥物，其中該疾病或病症選自心血管疾病、腎病、肺動脈高壓、炎性疾病、糖尿病、青光眼、糖尿病性視網膜病變、肥胖、骨質疏鬆、纖維變性病、神經疾病、泌尿系統疾病和性功能障礙；較佳地，該疾病或病症選自心血管疾病、肺動脈高壓和腎病；更佳地，該腎病選自慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全和糖尿病腎病。

本揭露進一步涉及通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於激動和/或激活sGC。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防藉由激動和/或激活sGC來減輕的疾病或病症，其中該疾病或病症選自心血管疾病、腎病、肺動脈高壓、炎性疾病、糖尿病、青光眼、糖尿病性視網膜病變、肥胖、骨質疏鬆、纖維變性病、神經疾病、泌尿系統疾病和性功能障礙；較佳地，該疾病或病症選自心血管疾病、肺動脈高壓和腎病；更佳地，該腎病選自慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全和糖尿病腎病。

本揭露進一步涉及一種通式(I)、通式(II)、通式(III)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-2)以及表A所示的化合物或其可藥用的鹽、或包括其的醫藥組成物，其用於治療疾病或病症，其中該疾病或病症選自心血管疾病、腎病、肺動脈高壓、炎性疾病、糖尿病、青光眼、糖尿病性視網膜病變、肥胖、骨質疏鬆、纖維變性病、神經疾病、泌尿系統疾病和性功能障礙；較佳地，該疾病或病症選自心血管疾病、肺動脈高壓和腎病；更佳地，該腎病選自慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全和糖尿病腎病。

較佳地，本揭露所述的心血管疾病選自高血壓、動脈粥樣硬化症、冠心病、腰椎管狹窄症、外周動脈疾病、間歇性跛行、重症下肢缺血、穩定或者不穩定心絞痛、心肌梗死、心衰竭、性腺機能減退、中風、冠狀動脈痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷和血栓栓塞性病症；更佳地，該心血管疾病選自高血壓、心肌梗死和心衰竭。

較佳地，本揭露所述的纖維變性病選自皮膚、肝、腎及肺的纖維變性病。

較佳地，本揭露所述的泌尿系統疾病選自膀胱過動症、良性前列腺增生和勃起功能障礙。

較佳地，本揭露所述的神經疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和神經性疼痛。

較佳地，本揭露所述的炎性疾病選自牛皮癬、多發性硬化、關節炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病和慢性阻塞性肺病。

進一步地，本揭露所述的纖維變性病選自皮膚、肝、腎及肺的纖維變性病；該泌尿系統疾病選自膀胱過動症、良性前列腺增生和勃起功能障礙；該神經疾病選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和神經性疼痛；該炎性疾病選自牛皮癬、多發性硬化、關節炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病和慢性阻塞性肺病。

較佳地，本揭露所述的外周動脈疾病選自血栓閉塞性脈管炎、外周動脈閉塞症、雷諾氏病和雷諾氏綜合症。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，藉由常規方法使用一種或多種藥學上可接受的載體來配製本揭露的組成物。因此，本揭露的活性化合物可以配製成用於口服給藥、注射(例如靜脈內、肌肉內或皮下)給藥，吸入或吹入給藥的各種劑型。本揭露的化合物也可以配製成持例如片劑、硬或軟膠囊、水性或油性混懸液、乳劑、注射液、可分散性粉末或顆粒、栓劑、錠劑或糖漿等劑型。

作為一般性指導，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

可藉由加入水來製備水混懸的可分散粉末和顆粒給予本揭露化合物。可藉由將活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“亞(伸)烷基”指二價烷基，其中烷基如上所定義，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20亞(伸)烷基)。該亞(伸)烷基較佳具有1至12個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-12亞(伸)烷基)，更佳具有1至6個碳原子的亞(伸)烷基(即C_1-6亞(伸)烷基)。非限制性的實例包括：-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH₂C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂CH₂-等。亞(伸)烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D 原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環全碳環(即單環環烷基)或多環系統(即多環環烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員環烷基)。該環烷基較佳具有3至12個環原子的環烷基(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個環原子的環烷基(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個環原子的環烷基(即3至6員環烷基)。

該單環環烷基，非限制性的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等。

該多環環烷基包括：螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個全碳環且連接點在該全碳環上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺環烷基)。該螺環烷基較佳具有6至14個環原子的螺環烷基(即6至14員螺環烷基)，更佳具有7至10個環原子的螺環烷基(即7至10員螺環烷基)。該螺環烷基包括單螺環烷基和多螺環烷基(如雙螺環烷基等)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員 /4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“稠環烷基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環環烷基上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠環烷基)。該稠環烷基較佳具有6至14個環原子的稠環烷基(即6至14員稠環烷基)，更佳具有7至10個環原子的稠環烷基(即7至10員稠環烷基)。該稠環烷基包括雙環稠環烷基和多環稠環烷基(如三環稠環烷基、四環稠環烷基等)，較佳雙環稠環烷基或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“橋環烷基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即5至20員橋環烷基)。該橋環烷基較佳具有6至14個碳原子的橋環烷基(即6至14員橋環烷基)，更佳具有7至10個碳原子的橋環烷基(即7至10員橋環烷基)。該橋環烷基包括雙環橋環烷基和多環橋環烷基(如三環橋環烷基、四環橋環烷基等)，較佳雙環橋環烷基或三環橋環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環雜環(即單環雜環基)或多環雜環系統(即多環雜環基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或 4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)。該雜環基較佳具有3至12個環原子的雜環基(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子的雜環基(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子的雜環基(即3至6員雜環基)；最佳具有5或6個環原子的雜環基(即5或6員雜環基)。

該單環雜環基，非限制性的實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。

該多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺雜環基)。該螺雜環基較佳具有6至14個環原子的螺雜環基(即6至14員螺雜環基)，更佳具有7至10個環原子的螺雜環基(即7至10員螺雜環基)。該螺雜環基包括單螺雜環基和多螺雜環基(如雙螺雜環基等)，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員 /3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠雜環基)。該稠雜環基較佳具有6至14個環原子的稠雜環基(即6至14員稠雜環基)，更佳具有7至10個環原子的稠雜環基(即7至10員稠雜環基)。該稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基(如三環稠雜環基、四環稠雜環基等)，較佳雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“橋雜環基”指環之間共用兩個不直接連接的原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，並且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員橋雜環基)。該橋雜環基較佳具有6至14個環原子的橋雜環基(即6至14員橋雜環基)，更佳具有7至10個環原子的橋雜環基(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環橋雜環基和多環橋雜環基(如三環橋雜環基、四環橋雜環基等)，較佳雙環橋雜環基或三環橋雜環基。非限制性的實例包括：

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環(即單環芳基)或多環芳環系統(即多環芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即6至14員芳基)。該芳基較佳具有6至10個環原子的芳基(即6至10員芳基)。該單環芳基，例如苯基。該多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。該多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系統中的環原子個數，非限制性的實例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環(即單環雜芳基)或多環雜芳環系統(即多環雜芳基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14個 (例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即5至14員雜芳基)。該雜芳基較佳具有5至10個環原子的雜芳基(即5至10員雜芳基)，更佳具有5或6個環原子的雜芳基(即5或6員雜芳基)。

該單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、吡嗪基、噠嗪基等。

該多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、哢唑基等。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。非限制性的實例包括：

等。

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基氧基”指環烷基-O-，其中環烷基如上所定義。

術語“雜環基氧基”指雜環基-O-，其中雜環基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基)或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。

本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺平衡實例如下所示：

如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²p、³³p、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

在本揭露化合物中，當一個位置被特別地指定為“氘”或“D”時，該位置應理解為氘的豐度比氘的天然豐度(其為0.015%)大至少1000倍(即，至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少1000倍(即，至少15%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少2000倍(即，至少30%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3000倍(即，至少45%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3340倍(即，至少50.1%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少3500倍(即，至少52.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4000倍(即，至少60%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少4500倍(即，至少67.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5000倍(即，至少75%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少5500倍(即，至少82.5%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6000倍(即，至少90%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6333.3倍(即，至少95%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6466.7倍(即，至少97%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6600倍(即，至少99%的氘摻入)。在一些實施方案中，每個被指定的氘原子的氘的豐度比氘的天然豐度大至少6633.3倍(即，至少99.5%的氘摻入)。

“視需要的”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“視需要被鹵素或者氰基取代的烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素和氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳1~6個，更佳1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IA)所示的化合物或其鹽和通式(IB)所示的化合物或其鹽在縮合劑和鹼的存在下發生醯胺化反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案二

本揭露通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIA)所示的化合物或其鹽和通式(IB)所示的化合物或其鹽在縮合劑和鹼的存在下發生醯胺化反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如通式(II)中所定義。

方案三

本揭露通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽和通式(IIIB)所示的化合物或其鹽在縮合劑和鹼的存在下發生醯胺化反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環B、R¹、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(III)中所定義。

方案四

本揭露通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽和通式(IVB)所示的化合物或其鹽在縮合劑和鹼的存在下發生醯胺化反應，得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

L、R^1a、R^1b、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(IV)中所定義。

方案五

本揭露通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽和通式(IV-1B)所示的化合物或其鹽在縮合劑和鹼的存在下發生醯胺化反應，得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案六

本揭露通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(IIIA)所示的化合物或其鹽和通式(IV-2B)所示的化合物或其鹽在縮合劑和鹼的存在下發生醯胺化反應，得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案七

本揭露通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(VA)所示的化合物或其鹽和通式(VB)所示的化合物或其鹽在縮合劑和鹼的存在下發生醯胺化反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V)中所定義。

方案八

本揭露通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(VA)所示的化合物或其鹽和通式(V-1B)所示的化合物或其鹽在縮合劑和鹼的存在下發生醯胺化反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-1)中所定義。

方案九

本揭露通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(VA)所示的化合物或其鹽和通式(V-2B)所示的化合物或其鹽在縮合劑和鹼的存在下發生醯胺化反應，得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-2)中所定義。

方案十

通式(Ia)所示的化合物或其鹽在鹼的作用下發生水解反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

方案十一

通式(IIa)所示的化合物或其鹽在鹼的作用下發生水解反應，得到通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如通式(II)中所定義。

方案十二

通式(IIIa)所示的化合物或其鹽在鹼的作用下發生水解反應，得到通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

環B、R¹、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(III)中所定義。

方案十三

通式(IVa)所示的化合物或其鹽在鹼的作用下發生水解反應，得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

L、R^1a、R^1b、R^2a、R³、R⁴、m、n、p和q如通式(IV)中所定義。

方案十四

通式(IV-1a)所示的化合物或其鹽在鹼的作用下發生水解反應，得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

方案十五

通式(IV-2a)所示的化合物或其鹽在鹼的作用下發生水解反應，得到通式(IV-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

方案十六

通式(Va)所示的化合物或其鹽在鹼的作用下發生水解反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V)中所定義。

方案十七

通式(V-1a)所示的化合物或其鹽在鹼的作用下發生水解反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-1)中所定義。

方案十八

通式(V-2a)所示的化合物或其鹽在鹼的作用下發生水解反應，得到通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

R^1a、R^1b、R^2a、R^3a、R⁴、m、p和q如通式(V-2)中所定義。

以上合成方案中所述的鹼包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀或1,8-二氮雜二環十一碳-7-烯，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎘、氫氧化鈉、一水合氫氧化鋰、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳地，方案一至方案九中所述的鹼為吡啶；方案十至方案十八中所述的鹼為氫氧化鋰。

以上合成方案中所述的縮合劑較佳為1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺。

上述步驟的反應較佳在溶劑中進行，所用的溶劑包括但不限於：吡啶、乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、甲苯、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1,2-二溴乙烷及其混合物。

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

[實施例]

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)。

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品、畢得醫藥、百靈威、阿達瑪斯、國藥等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-甲酸1

第一步

4'-氯-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-甲酸1c

將2-羧基苯硼酸1a(386mg，2.3mmol，畢得)溶於12mL的1,4-二噁烷和3mL水中，加入4-溴-1-氯-2-硝基苯1b(500mg,2.1mmol，畢得)，二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷絡合物(145mg，0.2mmol，百靈威)，磷酸鉀(1.4g，6.6mmol)，氬氣保護。油浴80℃攪拌反應6小時，停止反應。冷卻反應液，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1c(272mg，產率：22%)。

第二步

3'-胺基-4'-氯-[1,1'-聯苯]-2-甲酸1d

將化合物1c(128mg，0.4mmol)溶於10mL的甲醇中，加入10%鈀碳(13mg)，室溫氫化反應4小時後停止反應。過濾，濾液減壓濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物1d(81mg，產率：82%)。

第三步

將化合物1d(50mg，0.2mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，室溫加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(27mg，0.2mmol，畢得)，攪拌30分鐘。加入(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁酸1e(53mg，0.2mmol，採用文獻“Journal of Medicinal Chemistry,2021,64(9),5323-5344”揭露的方法製備而得)和吡啶(32mg，0.4mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，室溫攪拌30分鐘。濃縮後殘餘物用高效液相色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流動相：水(含0.1%的三氟醋酸)；乙腈；15分鐘梯度：65%-80%)純化，得到標題化合物1(3mg，產率：3%)。

MS m/z(ESI)：494.1[M-1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.18(s,1H),7.95(d,1H),7.61(s,1H),7.58-7.53(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.39-7.30(m,6H),7.06(d,1H),3.67(d,1H),3.32-3.29(m,1H),0.88(d,3H)。

實施例2

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸2

採用實施例1的合成路線，將第一步原料1a替換為2-(2-硼苯基)乙酸，製得標題化合物2(12mg，產率：6%)。

MS m/z(ESI)：512.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.22(s,1H),7.65(s,1H),7.40-7.25(m,9H),7.04(d,1H),3.70(d,1H),3.66(s,2H),3.34(dq,1H),0.95(d,3H)。

實施例3

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-6-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸3

第一步

2-(4'-氯-6-氟-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)-乙酸3c

將2-(2-溴-3-氟苯基)乙酸3a(464mg，2.0mmol，畢得)、(4-氯-3-硝基苯基)硼酸3b(444mg，2.2mmol，畢得)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷絡合物(118mg，0.16mmol，百靈威)和磷酸鉀(1.3g，6.1mmol)置於反應瓶中，抽換氮氣，隨後加入20mL的1,4-二噁烷和5mL水，再次抽換氮氣，油浴88℃攪拌反應6小時，停止反應。冷卻反應液，濃縮，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3c(75mg，產率：12%)。

第二步

2-(3'-胺基-4'-氯-6-氟-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸3d

將化合物3c(75mg，0.24mmol)溶於4mL的甲醇中，加入10%鈀碳(10mg)，室溫氫化反應4小時後停止反應。過濾，濾液減壓濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物3d(68mg，產率：90%)。

第三步

化合物3d(50mg，0.18mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，室溫加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(27mg，0.2mmol，畢得)，攪拌30分鐘。加入化合物1e(53mg，0.2mmol)和吡啶(32mg，0.4mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。室溫攪拌30分鐘。濃縮後殘餘物用高效液相色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流動相：水(含0.1%的三氟醋酸)；乙腈；15分鐘梯度：65%-80%)純化，得到標題化合物3(5mg，產率：5%)。

MS m/z(ESI)：529.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.54-7.45(m,4H),7.42-7.33(m,3H),7.20(s,1H),7.15-7.08(m,2H),4.02(d,1H),3.54(s,2H),3.22-3.11(m,1H),0.90(d,3H)。

實施例4

2-(4',6-二氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸4

採用實施例3的合成路線，將第一步原料3a替換為2-(2-溴-3-氯苯基)乙酸，製得標題化合物4(5mg，產率：4%)。

MS m/z(ESI)：545.9[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.51-7.44(m,4H),7.44-7.38(m,3H),7.37-7.30(m,2H),7.02(dd,1H),4.03(d,1H),3.51-3.42(m,3H),0.89(d,3H)。

實施例5

2-(4,4'-二氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸5

採用實施例3的合成路線，將第一步原料3a替換為2-(2-溴-5-氯苯基)乙酸，製得標題化合物5(4mg，產率：4%)。

MS m/z(ESI)：544.0[M-1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.55(s,1H),7.50-7.37(m,6H),7.34(d,1H),7.25(d,1H),7.14(d,1H),4.03(d,1H),3.65(s,2H),3.41-3.34(m,1H),0.90(d,3H)。

實施例6

2-(4',5-二氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸6

採用實施例3的合成路線，將第一步原料3a替換為2-(2-溴-4-氯苯基)乙酸，可製得標題化合物6(8mg，產率：7%)。

MS m/z(ESI)：546.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.21(s,1H),7.68(s,1H),7.41-7.25(m,8H),7.02(d,1H),3.71(d,1H),3.58(s,2H),3.41-3.31(m,1H),0.95(d,3H)。

實施例7

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸7

第一步

(2-溴-4-甲基苯基)甲醇7b

將2-溴-4-甲基苯甲醛7a(1.5g，7.54mmol，阿達瑪斯)溶於甲醇(50mL)，冰水浴條件下緩慢加入硼氫化鈉(573mg，15.1mmol)，攪拌反應2小時，加水(5mL)淬滅，濃縮後加入飽和食鹽水(15mL)，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合併有機相，乾燥後濃縮得到標題化合物7b(1g，產率：67%)。

第二步

2-溴-1-(溴甲基)-4-甲基苯7c

將化合物7b(1g，4.97mmol)分散於6mL的氫溴酸水溶液(48%)，加熱至100℃攪拌反應2小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，飽和食鹽水洗滌後乾燥，濃縮得到標題化合物7c(806mg，產率：62%)。

第三步

2-(2-溴-4-甲基苯基)乙腈7d

將化合物7c(800mg，3.03mmol)溶於乙腈(30mL)，加入三甲基氰矽烷(600mg，6.06mmol，阿達瑪斯)，四丁基氟化銨(6.06mL，1M，阿達瑪斯)，室溫攪拌反應18小時，加飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，乙酸乙酯(25mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(15mL)洗滌，乾燥後濃縮得到標題化合物7d(500mg，產率：79%)。

第四步

2-(2-溴-4-甲基苯基)乙酸甲酯7e

將化合物7d(500mg，2.38mmol)溶於甲醇(2mL)，加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL,4M，阿達瑪斯)，加熱至60℃攪拌反應8小時，冷卻後加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，乾燥後濃縮得到標題化合物7e(472mg，產率：82%)。

第五步

2-(4'-氯-5-甲基-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯7f

將化合物7e(340mg，1.40mmol)、化合物3b(366mg，1.82mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷絡合物(51mg，0.07mmol)和磷酸鉀(0.482g，3.50mmol)稱於反應瓶中，置換氮氣，隨後加入16mL的1,4-二噁烷和4mL水，再次置換氮氣，油浴加熱至85℃攪拌反應6小時，停止反應。冷卻後濃縮，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，乾燥後濃縮，使用矽膠管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物7f(250mg，產率：56%)。

第六步

2-(3'-胺基-4'-氯-5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯7g

將化合物7f(250mg，0.782mmol)溶於乙醇(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入氯化銨(125mg，2.34mmol)和還原鐵粉(131mg，2.34mmol)，加熱至60℃攪拌反應3小時，冷卻後過濾濃縮，使用矽膠管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物7g(207mg，產率：92%)。

MS m/z(ESI)：290.1[M+1]。

第七步

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯7h

將化合物1e(100mg，0.374mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(53mg，0.39mmol，畢得)，室溫攪拌30分鐘。加入化合物7g(108mg，0.374mmol)和吡啶(89mg，1.12mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，室溫攪拌30分鐘。濃縮後使用矽膠管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物7h(109mg，產率：52%)。

第八步

將化合物7h(109mg，0.2mmol)溶於甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(47mg，1.12mmol，畢得)，室溫攪拌反應8小時，反應液濃縮後殘餘物用乙腈溶解，過濾，隨後濾液用高效液相色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流動相：水(含0.1%的三氟醋酸)；乙腈；15分鐘梯度：65%-80%)純化，得到標題化合物7(40mg，產率：38%)。

MS m/z(ESI)：524.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.53(s,1H),7.51-7.43(m,3H),7.42-7.33(m,2H),7.24(d,1H),7.19-7.13(m,2H),7.07(s,1H),4.00(d,1H),3.54(s,2H),3.34-3.30(m,1H),2.36(s,3H),0.90(d,3H)。

實施例8

2-(5-溴-4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸8

第一步

2-(2-溴-4-((第三丁氧羰基)胺基)苯基)乙酸甲酯8b

將2-(4-胺基-2-溴苯基)乙酸甲酯8a(2.4g，9.83mmol，採用專利申請“WO2015049629A1中說明書第115頁實施例154”揭露的方法製備而得)溶於二氯甲烷(50mL)，加入三乙胺(2.99g，29.60mmol)，緩慢滴加二碳酸二第三丁酯(4.25g，19.68mmol)，室溫攪拌反應6小時，濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8b(3g，產率：88%)。

第二步

2-(5-((第三丁氧羰基)胺基)-4'-氯-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯8c

將化合物8b(3g，8.71mmol)、化合物3b(2.28g，11.32mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷絡合物(638mg，0.87mmol)和碳酸鉀(2.41g，17.46mmol)稱於反應瓶中，抽換氮氣，隨後加入1,4-二噁烷(50mL)和水(8mL)，再次抽換氮氣，油浴加熱至88℃攪拌反應6小時，停止反應。冷卻濃縮，加入飽和氯化銨水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，乾燥濃縮，使用矽膠管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8c(2.11g，產率：57%)。

第三步

2-(5-胺基-4'-氯-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯8d

將化合物8c(2.1g，4.99mmol)溶於二氯甲烷(50mL)，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(4mL)，室溫攪拌反應3小時，直接濃縮得到標題化合物8d(1.55g，產率：97%)。

第四步

2-(5-溴-4'-氯-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯8e

將化合物8d(500mg，1.56mmol)溶於乙腈(10mL)，冷卻至0℃，加入亞硝酸第三丁酯(196mg，1.90mmol，國藥)，低溫攪拌反應1小時，加入溴化亞銅(226mg,1.58mmol，畢得)和四丁基溴化銨(202mg，0.63mmol，畢得)，加熱至60℃攪拌反應6小時，加水(40mL)淬滅反應，用二氯甲烷和甲醇(V/V=49：1)的混合溶劑萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，乾燥後濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8e(220mg，產率：44%)。

第五步

2-(3'-胺基-5-溴-4'-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯8f

將化合物8e(120mg，0.31mmol)溶於乙醇(10mL)和水(2mL)的混合溶劑中，加入氯化銨(34mg，0.63mmol)和還原鐵粉(175mg，3.13mmol)，加熱至60℃攪拌反應3小時，將反應液冷卻後過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物8f(85mg，產率：77%)。

MS m/z(ESI)：354.9[M+1]。

第六步

2-(5-溴-4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯8g

將化合物1e(51mg，0.19mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(35mg，0.26mmol)，室溫攪拌30分鐘。加入化合物8f(68mg，0.19mmol)和吡啶(36mg，0.45mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，室溫攪拌30分鐘。濃縮後使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物8g(80mg，產率：69%)。

MS m/z(ESI)：601.9[M-1]。

第七步

將化合物8g(80mg，0.13mmol)溶於甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(20mg，0.47mmol)，室溫攪拌反應8小時，反應液濃縮後殘餘物用乙腈溶解，過濾，隨後濾液用高效液相色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流動相：水(含0.1%的三氟醋酸)；乙腈；15分鐘梯度：65%-80%)純化，得到標題化合物8(6mg，產率：7%)。

MS m/z(ESI)：590.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.56(d,1H),7.53-7.45(m,4H),7.43(d,1H),7.42-7.38(m,2H),7.30(d,1H),7.14(dd,1H),4.04(d,1H),3.57(s,2H),3.39-3.35(m,1H),0.90(d,3H)。

實施例9

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-環丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸9

第一步

2-(2-(苄氧基)-4-溴苯基)乙酸甲酯9b

將2-(4-溴-2-羥基苯基)乙酸甲酯9a(3g，12.24mmol，畢得醫藥)溶於乙腈(60mL)，加入碳酸鉀(3.4g，24.53mmol)，緩慢滴加溴化苄(2.1g，12.28mmol)，室溫攪拌反應6小時，過濾，將濾液濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物9b(3.8g，產率：92%)。

第二步

2-(2-(苄氧基)-4-環丙基苯基)乙酸甲酯9c

將化合物9b(336mg，1mmol)、環丙基硼酸(105mg，1.22mmol，韶遠)、醋酸鈀(23mg，0.1mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(53mg，0.11mmol，韶遠)和碳酸鉀(416mg，3mmol)稱於反應瓶中，抽換氮氣，加入1,4-二噁烷(10mL)，加熱至85℃攪拌反應6小時，將反應液過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物9c(280mg，產率：94%)。

MS m/z(ESI)：297.2[M+1]。

第三步

2-(4-環丙基-2-羥苯基)乙酸甲酯9d

將化合物9c(270mg，0.91mmol)和五甲基苯(390mg，2.63mmol，阿達瑪斯)溶於乾燥的二氯甲烷(10mL)，冷卻至-78℃，緩慢滴加三氯化硼(1.84mL，1.84mmol，1M in DCM，阿拉丁)，保持低溫攪拌反應4小時，加甲醇(5mL)淬滅，濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物9d(170mg，產率：90%)。

第四步

2-(4-環丙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)乙酸甲酯9e

將化合物9d(170mg，0.82mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(8mL)，加入2,6-二甲基吡啶(178mg，1.66mmol，阿達瑪斯)，冷卻至-78℃，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(257mg，0.91mmol，韶遠)，保持低溫，攪拌反應2小時後自然升至室溫，加飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(30mL)洗滌，乾燥後過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物9e(150mg，產率：54%)。

第五步

2-(4'-氯-5-環丙基-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯9f

將化合物9e(100mg，0.29mmol)、化合物3b(66mg，0.32mmol)、醋酸鈀(6mg，0.02mmol)、2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(13mg，0.03mmol)以及碳酸鉀(123mg，0.89mmol)稱於反應瓶中，抽換氮氣，隨後加入1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)，再次抽換氮氣，加熱至88℃攪拌反應6小時，停止反應。冷卻後濃縮反應液，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，乾燥後過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物9f(46mg，產率：45%)。

第六步

2-(3'-胺基-4'-氯-5-環丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯9g

將化合物9f(120mg，0.35mmol)溶於乙醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氯化銨(38mg，0.71mmol)和還原鐵粉(97mg，1.73mmol)，加熱至60℃攪拌反應3小時，反應液冷卻後過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物9g(90mg，產率：82%)。

MS m/z(ESI)：316.1[M+1]。

第七步

2-(4'-氯-3'-(2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁胺基)-5-環丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯9h

將化合物1e(84mg，0.32mmol)溶於二氯甲烷(2mL)，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(46mg，0.34mmol)，室溫攪拌30分鐘。加入化合物9g(90mg，0.28mmol)和吡啶(45mg，0.57mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，室溫攪拌30分鐘。濃縮後使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物9h(120mg，產率：74%)。

MS m/z(ESI)：564.1[M+1]。

第八步

將化合物9h(120mg，0.21mmol)溶於甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(45mg，1.05mmol)，室溫攪拌反應8小時，反應液濃縮後殘餘物用乙腈溶解，過濾，隨後濾液用高效液相色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流動相：水(含0.1%的三氟醋酸)；乙腈；15分鐘梯度：65%-80%)純化，得到標題化合物9(30mg，產率：26%)。

MS m/z(ESI)：549.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.52-7.38(m,5H),7.35(d,1H),7.24(d,1H),7.20(d,1H),7.03(d,1H),6.95(s,1H),4.00(d,1H),3.47(s,2H),3.38-3.32(m,1H),3.22-3.10(m,1H),0.98-0.93(m,2H),0.90(d,3H),0.71-0.66(m,2H)。

實施例10

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸10

採用實施例9的合成路線，將第二步中的原料環丙基硼酸替換為正丙基三氟硼酸鉀，可製得標題化合物10(8mg，產率：7%)。

MS m/z(ESI)：552.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.53(s,1H),7.50-7.38(m,5H),7.27(d,1H),7.18(d,1H),7.16(d,1H),7.07(s,1H),4.03(d,1H),3.55(s,2H),3.40-3.36(m,1H),2.62(t,2H),1.67(h,2H),0.97(t,3H),0.90(d,3H)。

實施例11

2-(5-(第三丁基)-4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸11

第一步

(2-溴-4-(第三丁基)苯基)甲醇11b

將2-溴-4-第三丁基苯甲酸11a(1g，3.89mmol，樂研)溶於四氫呋喃(15mL)，室溫條件下緩慢滴加硼烷的四氫呋喃溶液(7.8mL，1M)，攪拌反應8小時，加甲醇(5mL)淬滅，濃縮後加入飽和食鹽水(10mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相，乾燥後濃縮得到標題化合物11b(900mg，產率：95%)。

第二步

2-溴-1-(溴甲基)-4-(第三丁基)苯11c

將化合物11b(470mg，1.93mmol)分散於6mL的氫溴酸水溶液(48%)，加熱至100℃攪拌反應4小時，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，乾燥後濃縮得到標題化合物11c(450mg，產率：76%)。

第三步

2-(2-溴-4-(第三丁基)苯基)乙腈11d

將化合物11c(450mg，1.47mmol)溶於乙腈(12mL)，加入三甲基氰矽烷(292mg，2.94mmol)和四丁基氟化銨(2.94mL，1M)，室溫攪拌反應8小時，加飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(15mL)洗滌，有機相乾燥後濃縮得到標題化合物11d(350mg，產率：94%)。

第四步

2-(2-溴-4-(第三丁基)苯基)乙酸甲酯11e

將化合物11d(800mg，3.17mmol)溶於甲醇(5mL)，加入氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL，4M)，加熱至70℃攪拌反應8小時，冷卻後加飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)淬滅，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，乾燥後濃縮得到標題化合物11e(778mg，產率：86%)。

第五步

2-(5-(第三丁基)-4'-氯-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯11f

將化合物11e(350mg，1.23mmol)、化合物3b(297mg，1.47mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷絡合物(59mg，0.08mmol)和磷酸鉀(0.786g，3.69mmol)稱於反應瓶中，抽換氮氣，隨後加入20mL的1,4-二噁烷和 5mL水，再次抽換氮氣，油浴加熱至88℃攪拌反應6小時，停止反應。冷卻後濃縮，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，乾燥後濃縮，使用矽膠管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物11f(160mg，產率：36%)。

第六步

2-(3'-胺基-5-(第三丁基)-4'-氯-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯11g

將化合物11f(160mg，0.44mmol)溶於乙醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氯化銨(118mg，2.2mmol)和還原鐵粉(123mg，2.2mmol)，加熱至60℃攪拌反應3小時，冷卻後過濾，將濾液濃縮，使用矽膠管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物11g(131mg，產率：90%)。

MS m/z(ESI)：332.1[M+1]。

第七步

2-(5-(第三丁基)-4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯11h

將化合物1e(130mg，0.49mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(67mg，0.49mmol，畢得)，室溫攪拌30分鐘。加入化合物11g(150mg，0.45mmol)和吡啶(79mg，0.98mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，室溫攪拌30分鐘。濃縮後使用矽膠管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物11h(120mg，產率：46%)。

MS m/z(ESI)：582.1[M+1]。

第八步

將化合物11h(120mg，0.2mmol)溶於甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(47mg，1.12mmol，畢得)，室溫攪拌反應8小時，反應液濃縮後殘餘物用乙腈溶解，過濾，隨後濾液用高效液相色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流動相：水(含0.1%的三氟醋酸)；乙腈；15分鐘梯度：65%-80%)純化，得到標題化合物11(48mg，產率：43%)。

MS m/z(ESI)：566.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.53(s,1H),7.50-7.44(m,3H),7.43-7.38(m,3H),7.29(d,1H),7.26(s,1H),7.15(d,1H),4.03(d,1H),3.55(s,2H),3.40-3.34(m,1H),1.35(s,9H),0.90(d,3H)。

實施例12

2-(3,4'-二氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸12

採用實施例3的合成路線，將第一步原料3a替換為2-(2-溴-6-氯苯基)乙酸，製得標題化合物12(10mg，產率：5%)。

MS m/z(ESI)：543.9[M-1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.56(s,1H),7.51-7.45(m,4H),7.42-7.30(m,3H),7.23(d,1H),7.16(d,1H),4.03(d,1H),3.71(s,2H),3.40-3.31(m,1H),0.90(d,3H)。

實施例13

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸13

第一步

2-(2-(苄氧基)-4-(丙-1-烯-2-基)苯基)乙酸甲酯13a

將化合物9b(5g，14.92mmol)、異丙烯基硼酸頻哪醇酯(3g，17.85mmol，韶遠)、四(三苯基膦)鈀(862mg，0.746mmol)以及磷酸鉀(9.5g，44.75mmol)稱於反應瓶中，抽換氮氣，加入1,4-二噁烷(50mL)和水(10mL)，加熱至85℃攪拌反應6小時，將反應液過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物13a(3.8g，產率：90%)。

第二步

2-(2-羥基-4-異丙基苯基)乙酸甲酯13b

將化合物13a(3.8g，12.84mmol)溶於甲醇(70mL)，加入10%的鈀碳(1.36g，1.28mmol)，加熱至50℃，常壓氫化攪拌反應4小時，將反應液過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物13b(2.5g，產率：93%)。

第三步

2-(4-異丙基-2-(三氟甲基磺醯基)氧基)苯基)乙酸甲酯13c

將化合物13b(2.5g，12mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(40mL)，加入吡啶(2.8g，35.4mmol)，冷卻至-78℃，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(4.2g，14.8mmol)，保持低溫，攪拌反應2小時後自然升至室溫，加飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅反應，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，飽和食鹽水(30mL)洗滌，乾燥後濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物13c(3g，產率：75%)。

第四步

2-(4'-氯-5-異丙基-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯13d

將化合物13c(400mg，1.17mmol)、化合物3b(470mg，2.33mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷絡合物(86mg，0.12mmol)和磷酸鉀(753mg，3.55mmol)稱於反應瓶中，抽換氮氣，隨後加入1,4-二噁烷(10mL)和水(2mL)，再次抽換氮氣，加熱至88℃攪拌反應6小時，停止反應。反應液冷卻後濃縮，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合併有機相，乾燥後濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物13d(220mg，產率：54%)。

第五步

2-(3'-胺基-4'-氯-5-異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯13e

將化合物13d(140mg，0.4mmol)溶於乙醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氯化銨(43mg，0.8mmol)和還原鐵粉(113mg，2mmol)，加熱至60℃攪拌反應3小時，反應液冷卻後過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物13e(80mg，產率：61%)。

MS m/z(ESI)：318.1[M+1]。

第六步

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-異丙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯13f

將化合物1e(210mg，0.78mmol)溶於二氯甲烷(10mL)，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(137mg，1.02mmol)，室溫攪拌30分鐘。加入化合物13e(255mg，0.81mmol)和吡啶(187mg，2.36mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，室溫攪拌30分鐘。將反應液濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物13f(200mg，產率：45%)。

MS m/z(ESI)：566.0[M-1]。

第七步

將化合物13f(200mg，0.35mmol)溶於甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(74mg，1.75mmol)，室溫攪拌反應8小時，反應液濃縮後殘餘物用乙腈溶解，過濾，隨後濾液用高效液相色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流動相：水(含0.1%的三氟醋酸)；乙腈；15分鐘梯度：65%-80%)純化，得到標題化合物13(36mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：552.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.53(s,1H),7.50-7.37(m,5H),7.30-7.21(m,2H),7.15(d,1H),7.11(s,1H),4.03(d,1H),3.55(s,2H),3.39-3.33(m,1H),2.99-2.89(m,1H),1.27(d,6H),0.90(d,3H)。

實施例14

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-三氟甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸14

採用實施例3的合成路線，將第一步原料3a替換為2-溴-4-三氟甲基苯乙酸，製得標題化合物14(30mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：578.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.02(s,1H),7.73(d,1H),7.60(d,1H),7.58-7.35(m,7H),7.16(d,1H),4.18(d,1H),3.60(s,2H),3.41-3.31(m,1H),0.80(d,3H)。

實施例15

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸15

採用實施例3的合成路線，將第一步原料3a替換為2-溴-4-甲氧基苯乙酸，製得標題化合物15(12mg，產率：9%)。

MS m/z(ESI)：540.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.54(s,1H),7.50-7.37(m,5H),7.26(d,1H),7.16(d,1H),6.93(d,1H),6.80(s,1H),4.03(d,1H),3.81(s,3H),3.54(s,2H),3.40-3.36(m,1H),0.90(d,3H)。

實施例16

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-乙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸16

第一步

2-(2-(苄氧基)-4-乙烯基苯基)乙酸甲酯16a

將化合物9b(1.9g，5.67mmol)、乙烯基硼酸頻哪醇酯(1.13g，7.37mmol，韶遠)、四(三苯基膦)鈀(327mg，0.283mmol)以及磷酸鉀(2.4g，11.34mmol)稱於反應瓶中，抽換氮氣，加入1,4-二噁烷(40mL)和水(10mL)，加熱至85℃攪拌反應6小時，將反應液過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物16a(1.5g，產率：94%)。

MS m/z(ESI)：283.1[M+1]。

第二步

2-(4-乙基-2-羥基苯基)乙酸甲酯16b

將化合物16a(1.5g，5.31mmol)溶於甲醇(50mL)，加入10%的鈀碳(450mg，0.427mmol)，加熱至50℃，常壓氫化攪拌反應4小時，將反應液過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物16b(1.35g，產率：90%)。

第三步

2-(4-乙基-2-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)苯基)乙酸甲酯16c

將化合物16b(500mg，2.57mmol)溶於乾燥的二氯甲烷(20mL)，加入吡啶(509mg，6.44mmol)，冷卻至-78℃，緩慢滴加三氟甲磺酸酐(908mg，3.22mmol)，保持低溫，攪拌反應2小時後自然升至室溫，加飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅反應，二氯甲烷(30mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(30mL)洗滌，乾燥後濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物16c(588mg，產率：70%)。

第四步

2-(4'-氯-5-乙基-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯16d

將化合物16c(588mg，1.80mmol)、化合物3b(434mg，2.16mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷絡合物(98mg，0.14mmol)和碳酸銫(1.46g，4.5mmol)，抽換氮氣，隨後加入1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)，再次抽換氮氣，加熱至88℃攪拌反應6小時，停止反應。冷卻濃縮，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，乾燥後濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物16d(246mg，產率：41%)。

第五步

2-(3'-胺基-4'-氯-5-乙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯16e

將化合物16d(200mg，0.60mmol)溶於乙醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氯化銨(65mg，1.20mmol)和還原鐵粉(168mg，3.00mmol)，加熱至60 ℃攪拌反應3小時，冷卻後將反應液過濾，濃縮濾液，使用管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物16e(124mg，產率：68%)。

第六步

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-乙基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸甲酯16f

將化合物1e(101mg，0.38mmol)溶於二氯甲烷(5mL)，加入1-氯-N,N,2-三甲基丙烯胺(55mg，0.41mmol)，室溫攪拌30分鐘。加入化合物16e(100mg，0.33mmol)和吡啶(60mg，0.76mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，室溫攪拌30分鐘。濃縮後使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物16f(136mg，產率：75%)。

第七步

將化合物16f(136mg，0.25mmol)溶於甲醇(5mL)和水(1mL)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(53mg，1.25mmol)，室溫攪拌反應8小時，反應液濃縮後殘餘物用乙腈溶解，過濾，隨後濾液用高效液相色譜法(Waters 2545，色譜管柱：SharpSil-T C18 150*30mm，5μm；流動相：水(含0.1%的三氟醋酸)；乙腈；15分鐘梯度：65%-80%)純化，得到標題化合物16(20mg，產率：15%)。

MS m/z(ESI)：538.1[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.53(d,1H),7.50-7.36(m,5H),7.27(d,1H),7.21(dd,1H),7.15(d,1H),7.09(d,1H),4.03(d,1H),3.55(s,2H),3.41-3.34(m,1H),2.68(q,2H),1.26(t,3H),0.90(d,3H)。

實施例17

2-(4'-氯-3'-((2S,3R)-2-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-3-甲基丁醯胺基)-5-(2-氰基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸17

第一步

2-(3-溴-4-甲基苯基)-2-甲基丙腈17b

將2-(3-溴-4-甲基苯基)丙腈17a(10g，44.62mmol，採用專利申請“CN112239459”中說明書第73頁的實施例9揭露的方法製備而得)，碘甲烷(7.6g，53.55mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)，冷卻至0℃，隨後加入氫化鈉(2.14g，53.55mmol，純度60%)，室溫反應8小時，加水(50mL)淬滅，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合併有機相，濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得標題產物17b(1g，產率：89.4%)。

第二步

2-(3-溴-4-(二溴甲基)苯基)-2-甲基丙腈17c

將化合物17b(9.5g,39.90mmol)，N-溴丁二醯亞胺(16.33g,91.76mmol)溶於四氯化碳(100mL)，加入過氧二苯甲醯(247mg,3.99mmol)，加熱至90℃回流反應8小時，冷卻後加飽和亞硫酸鈉水溶液(20mL)淬滅，二氯甲烷(50mL×3)萃取，合併有機相，濃縮後得標題產物17c粗品，未經純化直接投下一步反應。

第三步

2-(3-溴-4-甲醯基苯基)-2-甲基丙腈17d

將化合物17c(16g，40.41mmol)溶於乙醇(80mL)，加入硝酸銀(15.79g，92.95mmol)的水溶液(20mL)，加熱回流攪拌反應2小時，冷卻後過濾，濾液濃縮，殘餘物中加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分離有機相，濃縮後使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得標題產物17d(9.8g，產率：96.2%)。

第四步

(E)-2-(3-溴-4-(2-甲氧基乙烯基)苯基)-2-甲基丙腈17e

將(甲氧基甲基)三苯基氯化磷(27.19g，79.33mmol，上海畢得醫藥有限公司)溶於乾燥的四氫呋喃(200mL)，加入第三丁醇鉀(13.35g，119mmol)，室溫攪拌反應1小時，加入化合物17d(10g，39.67mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液，室溫攪拌反應5小時，加飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮後使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得標題產物17e(9.8g，產率：81.9%)。

第五步

(E)-2-(4'-氯-6-(2-甲氧基乙烯基)-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基丙腈17f

將化合物17e(4g，14.28mmol)，化合物3b(3.17g，15.71mmol)，二氯[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷絡合物(578mg，0.71mmol)，碳酸鈉(3.03g，28.56mmol)置於反應瓶中，抽換氮氣，隨後加入1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)，再次抽換氮氣，加熱至88℃攪拌反應6小時，停止反應。冷卻後濃縮，加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，乾燥，濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物17f(3.5g，產率：68%)。

第六步

2-(4'-氯-3'-硝基-6-(2-側氧乙基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-2-甲基丙腈17g

將化合物17f(2.5g，7.01mmol)溶於四氫呋喃(25mL)，加入3M稀鹽酸(25mL，75mmol)，加熱至100℃，攪拌反應8小時，冷卻後緩慢滴加飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有機相乾燥後濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物17g(1.2g，產率：50%)。

第七步

2-(4'-氯-5-(2-氰基丙烷-2-基)-3'-硝基-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸17h

將化合物17g(1.2g，3.5mmol)溶於四氫呋喃(40mL)和水(30mL)，冷卻至0℃，依次加入胺基磺酸(1.02g，10.5mmol)，亞氯酸鈉(950mg，10.5mmol)的水溶液(10mL)，0℃攪拌反應20分鐘，加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，1M稀鹽酸(10mL)洗滌，有機相乾燥後濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物17h(1.2g，產率：95%)。

第八步

2-(3'-胺基-4'-氯-5-(2-氰基丙烷-2-基)-[1,1'-聯苯]-2-基)乙酸17i

將化合物17h(1.1g，3.07mmol)溶於乙醇(40mL)和水(5mL)的混合溶劑中，加入氯化銨(1.64g，30.66mmol)和還原鐵粉(1.71g，30.66mmol)，加熱至60℃攪拌反應3小時，冷卻後過濾，將濾液濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物17i(800mg，產率：79%)。

第九步

反應液1：將化合物1e(325mg,1.22mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(8.89mg,121.66μmol)溶於四氫呋喃(7mL)，隨後滴加草醯氯(200mg,1.58mmol)，室溫反應1小時；反應液2：將化合物17i(400mg,1.22mmol)，二異丙基乙胺(629mg,4.87mmol)溶於四氫呋喃(7mL)，滴加三乙基氯矽烷(239mg,1.58mmol)，室溫反應45分鐘；0℃條件下，將反應液2滴加到反應液1中，室溫攪拌反應8小時，加入乙酸乙酯(20mL)稀釋，有機相用鹽酸(10mL，4M)洗滌三次，乾燥後濃縮，使用管柱層析以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題產物17(0.52g，產率：74%)

MS m/z(ESI)：578.0[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ 7.56(d,1H),7.53(d,1H),7.50-7.45(m,3H),7.43(d,1H),7.42-7.37(m,3H),7.17(d,1H),4.04(d,1H),3.60(s,2H),3.40-3.34(m,1H),1.76(s,6H),0.90(d,3H)。

生物學評價

測試例1、本揭露化合物對過表達sGC的CHO-K1細胞產生cGMP的激動和/或激活效應。

以下方法用來測定本揭露化合物在血紅素-依賴性sGC抑制劑1H-1,2,4-噁二唑並-(4,3a)-喹喔啉-1-酮(ODQ)(sigma，O3636-5MG)存在時對過表達sGC的CHO-K1細胞產生cGMP的激動和/或激活效應。實驗方法簡述如下：

一、實驗材料及儀器

1. CHO-K1/sGC(上海恆瑞醫藥有限公司，NA)

2. cGMP試劑盒(cisbio，62GM2PEH)

3. 384孔板(Corning，4513)

4. U型底96孔板(Corning，3795)

5. Earle's平衡鹽溶液(EBSS)(上海源培生物科技股份有限公司，B610KJ)

6. 3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)(sigma，I7018-1G)

7. BSA(生工生物工程股份有限公司，9048-46-8)

8. MgCl₂(sigma，68475-100ML-F)

9. HEPES(Gibco，15630-080)

10. DMEM/F12培養基(GE，SH30023.01)

11. G418.Sulfate(ENZO，ALX-380-013-G005)

12. 潮黴素B(Hygromycin B)(Thermo，10687-010)

13. 酶標儀(BMG，PHERAsta)

14. 細胞計數儀(上海睿钰生物科技有限公司，IC1000)

二、實驗步驟

CHO-K1/sGC細胞培養在完全培養基(含10%FBS，1mg/mL G418，200μg/mL潮黴素B的DMEM/F12培養基)中，一週傳代2~3次，傳代比列1：8或1：15。傳代時，用胰酶消化細胞後轉至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，用完全培養基重新懸浮細胞。

實驗時，用胰酶消化細胞，離心棄去上清後，用實驗緩衝液(EBSS含有5mM MgCl₂，10mM HEPES，0.05%BSA，500μM IBMX)洗細胞一次，離心後棄去殘液，用實驗緩衝液重新懸浮細胞。用細胞計數儀計數後調整密度為2×10⁶細胞/mL，5μL/孔加入到384孔板中。然後在ODQ實驗孔中加入用實驗緩衝液稀釋至0.5mM的ODQ 2μL/孔，在37℃恆溫箱中孵育30分鐘。將待測樣品用DMSO稀釋至1.11mM，然後3倍梯度稀釋成10個濃度，並設置空白孔。取配製成梯度濃度的待測化合物溶液3μL加入到97μL的實驗緩衝液中配製成含化合物的實驗緩衝液。取3μL上述含化合物的實驗緩衝液加入到384孔板中，在37℃恆溫箱中孵育30分鐘。然後根據cGMP試劑盒說明書進行實驗。用PHERAstar酶標儀的HTRF程序讀取信號值，使用GraphPad軟體處理數據，試驗結果見表1。

表1本揭露化合物對過表達sGC的CHO-K1細胞產生的cGMP的激動和/或激活效應

註：MEC=最小的有效濃度

結論：本揭露化合物對過表達sGC的CHO-K1細胞產生了很強的cGMP的激動和/或激活效應。

測試例2、本揭露化合物在重組人肝細胞系HepG2中對細胞色素P450同工酶CYP3A4的誘導活性

核受體家族成員孕烷X受體(pregnane X receptor,PXR)是誘導細胞色素P450同工酶CYP3A4表達的主要轉錄調控因子，可被多種外源性物質激活。PXR藉由與視黃醛X受體(retinoid X receptor,RXR)結合形成異二聚體發揮功能，PXR-RXR與CYP3A4基因上游調控序列相結合，上調CYP3A4的表達。將CYP3A4基因的兩個啟動子選殖至螢光素酶基因的上游，藉由與含人PXR基因的質粒共同轉染人肝癌細胞系HepG2，構建螢光素酶報告基因系統，藉由測定螢光信號檢測化合物對CYP3A4的誘導活性。

實驗方法簡述如下：

一、試劑與儀器

(1)pcDNA3.1-hPXR質粒及pGL4.17-CYP3A4-5’promoter-luc質粒(內部構建，參考文獻為“Biochemical Pharmacology 2004,68(12),2347-2358”)

(2)胎牛血清(Fetal Bovine Serum,FBS)(Thermo Fisher Scientific,10099-141)

(3)0.25%胰蛋白酶-EDTA(1x)，酚紅(Thermo Fisher Scientific，25200-072)

(4)HepatoZYME-SFM(Thermo Fisher Scientific，17705-021)

(5)MEM(EBSS)(GE Healthcare Life Sciences，SH30024.01)

(6)Lipofectamine® 3000轉染試劑(Thermo Fisher Scientific，L3000001)

(7)ONE-Glo^TM Luciferase Assay System(Promega，E6110)

(8)DMSO(Shanghai titanchem，G75927B)

(9)HepG2(ATCC,HB8065)

(10)多聚-D-賴胺酸96孔微板，黑色/透明(BD，356692)

(11)96孔U底板(Corning,3795)

(12)Opti-MEM^TM I減血清培養基(Thermo Fisher Scientific，31985070)

(13)酶標儀(PerkinElmer，VICTOR3)

(14)利福平(Rifampicin)(Sigma,R3501)

二、實驗步驟

(1)細胞培養和鋪板

實驗第一天，將HepG2細胞用0.25%胰蛋白酶-EDTA充分消化，離心後重新懸浮成單細胞懸液，用細胞培養液(EMEM+10%FBS)調整活細胞密度至2×10⁵細胞/mL，以100μL/孔加入96孔細胞培養板(BD,356692)，在培養箱過夜培養(37℃，5% CO₂)。

(2)細胞轉染

細胞用Lipofectamine® 3000轉染試劑共同轉染CYP3A4質粒(pGL4.17-CYP3A4-5’promoter-luc)和PXR質粒(pcDNA3.1-hPXR)。取一支離心管，加入400μL Opti-MEM，再加入CYP3A4質粒6.4μg和PXR質粒1.6μg，加入16μL P3000試劑，輕輕上下吹打混勻。另取一支離心管，加入400μL Opti-MEM，再加入24μL Lipofectamine® 3000轉染試劑，充分混勻，室溫放置5min，將兩個離心管中的液體混合，室溫放置10min。取出細胞培養板，更換新鮮培養液(EMEM+10%FBS)100μL/孔，再加入10μL/孔上述質粒混合物，37℃，5% CO₂條件下培養24小時。

(3)樣品配製和加藥

以DMSO配製20mM濃度的陽性對照利福平以及受試化合物溶液；

分別取20mM濃度的陽性對照利福平以及受試化合物溶液10μL，加入96孔U底板中，再加入40μL DMSO，充分混勻，稀釋至4mM，再取10μL的4mM溶液至90μL DMSO中，充分混勻，稀釋至0.4mM，將上述4mM及0.4mM的溶液各取5μL到195μL的HepatoZYME-SFM培養基中，配製成濃度為100μM及10μM的10×化合物溶液。另外取5μL DMSO至96孔U底板中，再加入195μL HepatoZYME-SFM培養基，稀釋成2.5%DMSO。

取出細胞培養板，更換培養液為90μL/孔的HepatoZYME-SFM，再加入10μL/孔的10×化合物溶液，化合物終濃度為10μM和1μM，陽性對照為10μM利福平，陰性對照為0.25%DMSO。37℃，5% CO₂條件下培養24小時。

(4)讀板

在96孔細胞培養板中加入50μL/孔ONE-Glo試劑，室溫下在避光處放置5分鐘，置於酶標儀(PerkinElmer,VICTOR3)上讀取化學發光值。

(5)數據處理

數據在GraphPad Prism8軟體中處理，首先計算陰性對照(0.25% DMSO)化學發光(RLU)的平均值，將受試化合物各濃度的RLU平均值除以陰性對照RLU的平均值，求得誘導倍數(Fold of induction)，陽性對照10μM利福平的誘導倍數應大於等於7，將誘導倍數減去1得到誘導增加倍數(Fold increase above DMSO control)，將受試化合物各濃度的誘導增加倍數除以陽性對照10μM利福平的誘導增加倍數，再乘以100%，得到受試化合物各濃度的誘導增加倍數占10μM利福平誘導增加倍數的百分比，根據10μM化合物的誘導增加倍數百分比來判定化合物誘導能力，小於15%為無誘導(Negative)，大於等於15%小於40% 為微弱誘導(Weak)，大於等於40%小於69%為中等誘導(Moderate)，大於等於70%為強誘導(Strong)。

三、實驗結果

以10μM利福平為陽性對照，0.25% DMSO為陰性對照，使用HepG2螢光素酶報告基因系統對本受試化合物的體外PXR激活/CYP3A4誘導活性進行檢測。

化合物Runcaciguat(參考文獻“Journal of Medicinal Chemistry 2021,64(9),5323-5344”中化合物45)，結構為：

。

表2本揭露化合物的體外PXR激活/CYP3A4誘導活性

結論：本揭露化合物在HepG2螢光素酶報告基因系統中對CYP3A4無誘導，而Runcaciguat有中等程度誘導，提示本揭露化合物在藥物相互作用的評估上，對CYP3A4沒有潛在的誘導作用，在聯合使用經過CYP3A4代謝的藥物時具有更安全的優勢。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

其中，

環A為苯基或6員雜芳基；

R¹和R²相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、氘原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR⁷、羧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基取代；

各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR⁷、羧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR⁷、羧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；其中該烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、-OR^7a、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、羥基、氰基、胺基和硝基中的一個或多個取代基取代；

R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、-OR⁷、環烷基和雜環基；

R⁷和R^7a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

n為1、2、3或4；

m為0、1、2、3或4；且

p為0、1、2或3。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環A為苯基或吡啶基；較佳地，環A為苯基。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如請求項1中所定義。
如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R⁵和R⁶相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；較佳地，R⁵和R⁶均為氫原子。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

環B選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基；

q為0、1、2、3、4或5；

R¹、R³、R⁴、R^7a、m、n和p如請求項1中所定義。
如請求項5所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，環B為6至10員芳基或5至10員雜芳基；較佳地，環B為苯基。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基；

R^3a選自鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR⁷、羧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基；

q為0、1、2、3、4或5；

R⁴、R⁷、R^7a、m和p如請求項1中所定義。
如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V-1)或通式(V-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a和R^1b不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基；

R^3a選自鹵素、烷基、烯基、炔基、羥烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、-OR⁷、羧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；

各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素、烷基、-OR^7a、羥烷基、氘代烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、氰基、胺基和硝基；

q為0、1、2、3、4或5；

R⁴、R⁷、R^7a、m和p如請求項1中所定義。
如請求項7或8所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^3a選自鹵素、C_1-6烷基、鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基；較佳地，R^3a為鹵素。
如請求項5至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，q為0；或者各個R^2a相同或不同，且各自獨立地選自氘原子、鹵素和C_1-6烷基，且q為1或2；較佳地，R^2a為鹵素，且q為1。
如請求項7至10中任一項該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R^1a為C_1-6烷基；R^1b為鹵C_1-6烷基。
如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，m為0；或者各個R⁴相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基、C_1-6烷氧基和3至6員環烷基，該C_1-6烷基視需要被一個或多個氰基取代，且m為1。
如請求項1至6、10和12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，R¹為C_1-6烷基；該C_1-6烷基視需要被一個或多個鹵素取代。
如請求項1至6、10、12和13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，各個R³相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基，鹵C_1-6烷基和鹵C_1-6烷氧基，且n為1或2；較佳地，R³為鹵素，且n為1。
如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，p為0或1。
如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下任一化合物：
一種通式(IA)所示的化合物或其鹽，

其中，

p為1、2或3；

R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如請求項1中所定義。
一種通式(Ia)所示的化合物或其鹽，

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

環A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如請求項1中所定義。
一種化合物或其鹽，其選自以下任一化合物：
一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：

通式(IA)所示的化合物或其鹽和通式(IB)所示的化合物或其鹽發生醯胺化反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

環A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如請求項1中所定義。
一種製備如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，該方法包括以下步驟：

通式(Ia)所示的化合物或其鹽發生水解反應，得到通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R為C_1-6烷基；較佳地，R為甲基；

環A、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、m、n和p如請求項1中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項22所述的醫藥組成物在製備sGC激動劑和/或激活劑中的用途。
一種如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項22所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防藉由激動和/或激活sGC來減輕的疾病或病症的藥物中的用途，其中該疾病或病症選自心血管疾病、腎病、肺動脈高壓、炎性疾病、糖尿病、青光眼、糖尿病性視網膜病變、肥胖、骨質疏鬆、纖維變性病、神經疾病、泌尿系統疾病和性功能障礙；較佳地，該疾病或病症選自心血管疾病、肺動脈高壓和腎病；其中該腎病較佳選自慢性腎功能衰竭、慢性腎功能不全和糖尿病腎病；其中該心血管疾病較佳選自高血壓、動脈粥樣硬化症、冠心病、腰椎管狹窄症、外周動脈疾病、間歇性跛行、重症下肢缺血、穩定或者不穩定心絞痛、心肌梗死、心衰竭、性腺機能減退、中風、冠狀動脈痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷和血栓栓塞性病症，更佳選自高血壓、心肌梗死和心衰竭；其中該纖維變性病較佳選自皮膚、肝、腎及肺的纖維變性病；其中該泌尿系統疾病較佳選自膀胱過動症、良性前列腺增生和勃起功能障礙；其中該神經病症較佳選自阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和神經性疼痛；其中該炎性疾病較佳選自牛皮癬、多發性硬化、關節炎、哮喘、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病和慢性阻塞性肺病。