JP6138243B2 - 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用 - Google Patents
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Description
R1AおよびR1Bは互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはn−プロピルを表す、または互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R2Aは水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
R2Bは水素またはメチルを表す、
またはR2AおよびR2Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R3は水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
R4AおよびR4Bは互いに独立に、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表す、または互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成し、これらの環はフッ素によって最大で2回置換されていてもよく、
Aは式
の置換されいてもよいまたは縮合していてもよいピペリジン環を表し、
R5Aは水素、(C1〜C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシまたはフェニルを表し、その一部について(C1〜C4)−アルキルはフッ素によって最大で3回置換されていてもよく、
R5Bは水素またはメチルを表す、
またはR5AおよびR5Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R6は水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す)
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
本発明の文脈において、(C1〜C4)−アルキルは1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。好ましい例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。
(式中、
R1Aは水素またはメチルを表し、
R1Bは水素を表す、
またはR1AおよびR1Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R2Aは水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R2Bは水素を表す、
またはR2AおよびR2Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、
R3はフッ素、塩素またはメチルを表し、
R4Aはメチルを表し、
R4Bはトリフルオロメチルを表す、
またはR4AおよびR4Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、この環はフッ素によって最大で2回置換されていてもよく、
Aは式
の置換されいてもよいまたは縮合していてもよいピペリジン環を表し、
R5Aは水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R5Bは水素を表す、
またはR5AおよびR5Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、
R6は水素またはフッ素を表す)
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が好ましい。
R1A、R1B、R2AおよびR2Bがそれぞれ水素を表す
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
R1Aがメチルを表し、
R1Bが水素を表す、
またはR1AおよびR1Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、
R2AおよびR2Bがそれぞれ水素を表す
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
R2Aがメチルを表し、
R1A、R1BおよびR2Bがそれぞれ水素を表す
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
R4Aがメチルを表し、
R4Bがトリフルオロメチルを表す
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
R4AおよびR4Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロペンチル環を形成する
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
Aが式
の置換されいてもよいピペリジン環を表し、
R5Aが水素、メチル、トリフルオロメチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R5Bが水素を表す、
またはR5AおよびR5Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成する
式(I)の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を含む。
(式中、
R1Aは水素またはメチルを表し、
R1Bは水素を表す、
またはR1AおよびR1Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、
R2Aは水素またはメチルを表し、
R2Bは水素を表し、
R3はフッ素または塩素を表し、
R4Aはメチルを表し、
R4Bはトリフルオロメチルを表し、
Aは式
の置換されいてもよいピペリジン環を表し、
R5Aは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
R5Bは水素を表す、
またはR5AおよびR5Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成する)
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物が特に好ましい。
PG1は適当なアミノ保護基、例えば、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)または9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)を表す)
の保護α−アミノカルボン酸を、塩基の存在下、縮合剤を用いて不活性溶媒中で式(III)
T1は(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す)
のアミンとカップリングして式(IV)
のカルボキサミドを得て、次いで、保護基PG1を除去することによって、アミン化合物(V)
を遊離して、次いで、これを適当な還元剤の存在下で式(VI)
のジアルデヒドと反応させて2つの環化物(VII)および(VIII)
のカルボン酸を得て、得られた式(I−A)の化合物を場合により慣用的方法によってエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離するならびに/あるいは適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその溶媒和物、塩および/または塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、本発明による式(I)の化合物を調製する方法を提供する。
1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TCTU)など)である。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)をピリジンと組み合わせて使用することが好ましい。
のα−アミノカルボン酸を不活性溶媒中、塩基の存在下で式(X)
Xは適当な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トシレートまたはトリフレートを表す)
の化合物を用いてアルキル化して式(XI)
の化合物を得て、次いで、これを不活性溶媒中、塩基の存在下で、縮合剤を用いて式(III)
T1は(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す)
のアミンとカップリングして式(VII)
のカルボン酸を得ることによって調製することもできる。
R7は水素または(C1〜C4)−アルキルを表す、または2個の基R7が互いに結合しておよび一緒に−(CH2)2−、−C(CH3)2−C(CH3)2−、−(CH2)3−または−CH2−C(CH3)2−CH2−架橋を形成する)
のシクロアルケニルボロン酸またはエステルを塩基の存在下でグリオキサル酸[OHC−COOH]および式(XIII)
のピペリジン誘導体と反応させて、式(XIV)
のα−ピペリジノカルボン酸を得て、次いで、これを不活性溶媒中、塩基の存在下で、縮合剤を用いて式(III)
のアミンとカップリングして式(XV)
のカルボキサミドを得て、次いで、適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下で水素化して式(XVI)
の化合物を得て、最後に塩基性または酸性加溶媒分解によってエステル基T1を開裂して式(I−B)
のカルボン酸を得ることによって調製することもできる。
は、上記反応順序において、ピペリジン誘導体(XIII)の代わりに式(XVII)
の1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを使用することによって類似の様式で調製することができる。
のα−アミノカルボン酸中間体のいくつかは商業的に入手可能であるもしくは文献にそれ自体として記載されている、またはこれらは既知の方法によって、例えば、式(XVIII)
のβ,β−二置換カルボン酸エステルを不活性溶媒中で塩基を用いてα位で脱プロトン化して、生成物を対応するシリルエノールエステル(ケテンアセタール)に変換し、次いで、N−ブロモスクシンイミドを用いて臭素付加して式(XIX)
のα−ブロモ誘導体を得て、その後アジ化ナトリウムと反応させて式(XX)
の化合物を得て、これを接触水素化によって式(XXI)
のα−アミノ酸エステルに還元し、最後に塩基性もしくは酸性加溶媒分解によって、またはT2がベンジルを表す場合には、水素化分解によってエステル基T2を除去してα−アミノカルボン酸(IX)を得ることによって調製することができる。
の保護α−アミノカルボン酸中間体は、α−アミノカルボン酸(IX)または対応するエステル(XXI)(T2基のその後の除去により)の段階でそれぞれの保護基PG1を導入することによって容易に入手可能である。
[A−1]式(XXII)
R8は(C1〜C4)−アルキルを表す)
のホスホノ酢酸エステルを不活性溶媒中、塩基誘導オレフィン化反応で、式(XXIII)
の3−ニトロベンゾイル化合物と反応させて式(XXIV)
の化合物を得て、次いで、これを適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下で水素化して式(III−A)
の3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得る、または
[A−2]式(XXII)
R8は(C1〜C4)−アルキルを表す)
のホスホノ酢酸エステルを不活性溶媒中、塩基誘導オレフィン化反応で、式(XXV)
PG2は不活性アミノ保護基としてのベンジルまたは4−メトキシベンジルを表す)
の保護3−アミノベンゾイル化合物と反応させて式(XXVI)
の化合物を得て、次いで(i)メタノール中マグネシウムにより還元して式(XXVII)
の化合物を得て、次いで、水素化分解によりまたは酸化的に慣用的方法によってアミノ保護基PG2を除去して式(III−A)
の3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得る、または
(ii)式(XXVI)の化合物を適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下で水素化によってワンステッププロセスで式(III−A)の3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルに変換する、または
[B]式(XXVIII)
のアクリル酸エステル誘導体を不活性溶媒中、パラジウム触媒作用下で式(XXIX)
R9はアミノまたはニトロを表す)
の3−アミノ−または3−ニトロフェニルブロミドとカップリングして式(XXX)
の化合物を得て、次いで、これを適当なパラジウムまたは白金触媒の存在下で水素によって、またはR9がアミノを表す場合には、メタノール中マグネシウムによって還元して式(III−A)
の3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得る、または
[C]式(XXXI)
のカルボン酸エステルを、式(XXXII)
Yは適当な脱離基、例えば、塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す)
の3−ブロモベンジル化合物によるα脱プロトン化後に不活性溶媒中でアルキル化して式(XXXIII)
の化合物を得て、その後塩基およびパラジウム触媒の存在下でベンジルアミンと反応させて式(XXXIV)
の化合物を得て、次いで、水素化分解によってN−ベンジル基を除去して式(III−B)
の3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得る、または
[D]式(XXXV)
のアクリル酸エステルを不活性溶媒中で(i)ロジウム(I)触媒作用により不活性アミノ保護基としての式(XXXVI)
PG2は不活性アミノ保護基としてのベンジルまたは4−メトキシベンジルを表す)
のフェニルボロン酸と、または
(ii)銅(I)触媒作用により式(XXXVII)
Halは塩素または臭素を表す)
のフェニルマグネシウム化合物と反応させて、
式(XXXVIII)
の化合物を得て、次いで、水素化分解によりまたは酸化的に慣用的方法によってアミノ保護基PG2を除去して式(III−C)
の3−(3−アミノフェニル)プロピオン酸エステルを得る。
スキーム1
有機硝酸塩およびNOドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO;
環状グアノシン一リン酸(cGMP)の破壊を抑制する化合物、例えばホスホジエステラーゼ(PDE)1、2および/または5の阻害剤、特にPDE5阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル;
グアニル酸シクラーゼのNO非依存性であるがヘム依存性の刺激物質、例えば特にリオシグアトならびに国際公開第00/06568号パンフレット、国際公開第00/06569号パンフレット、国際公開第02/42301号パンフレットおよび国際公開第03/095451号パンフレットに記載されている化合物;
例としておよび好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維溶解促進物質からなる群から選択される抗血栓剤;
例としておよび好ましくはカルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤からなる群から選択される降圧有効成分;および/または
例としておよび好ましくは甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤(好ましい例はHMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤である)、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPAR−α、PPAR−γおよび/またはPPAR−δ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤からなる群から選択される脂質代謝を変える活性化合物。
略語および頭字語
abs. 無水
Ac アセチル
Alloc アリルオキシカルボニル
aq. 水性、水溶液
ATP アデノシン−5’−三リン酸
Bn ベンジル
Boc tert−ブトキシカルボニル
Brij(登録商標) ポリエチレングリコールドデシルエーテル
BSA ウシ血清アルブミン
Ex. 実施例
Bu ブチル
c 濃度
cat. 触媒
CI 化学イオン化(MSにおける)
d 日
TLC 薄層クロマトグラフィー
DCI 直接化学イオン化(MSにおける)
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
de ジアステレオマー過剰
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
ee エナンチオマー過剰
EI 電子衝撃イオン化(MSにおける)
ent エナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー
eq. 当量
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSにおける)
Et エチル
Fmoc 9−フルオレニルメトキシカルボニル
GC ガスクロマトグラフィー
sat. 飽和
GTP グアノシン−5’−三リン酸
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOAc 酢酸
HOSu N−ヒドロキシスクシンイミド
HPLC 高圧高速液体クロマトグラフィー
iPr イソプロピル
conc. 濃縮
LC-MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
Me メチル
min 分
MS 質量分析
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴分光法
p パラ
Pd/C パラジウム活性炭
Ph フェニル
PMB p−メトキシベンジル(4−メトキシベンジル)
Pr プロピル
rac ラセミ、ラセミ体
Rt 保持指標(TLCにおける)
RP 逆相(HPLCにおける)
RT 室温
Rt 保持時間(HPLCまたはGCにおける)
tBu tert−ブチル
TEA トリエタノールアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMS トリメチルシリル
UV 紫外分光法
v/v (溶液の)体積比
Z ベンジルオキシカルボニル
tog. 一緒に
GC−MSおよびLC−MS法:
装置:Micromass GCT、GC6890;カラム:Restek RTX−35、15m×200μm×0.33μm;一定ヘリウム流量:0.88ml/分;オーブン:70℃;入口:250℃;勾配:70℃、30℃/分→310℃(3分間維持)。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ、50mm×1mm;移動相A:水1l+99%ギ酸0.25ml、溶離液B:アセトニトリル1l+99%ギ酸0.25ml;勾配:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;流量:0.40ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210〜400nm。
装置:Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ、50mm×1mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;勾配:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;流量:0.33ml/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
MS装置型:Waters ZQ;HPLC装置型:Agilent 1100シリーズ;UV DAD;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ、20mm×4mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.1分100%A(流量2.5ml/分);オーブン:55℃;流量:2ml/分;UV検出:210nm。
MS装置型:Waters(Micromass) Quattro Micro;HPLC装置型:Agilent 1100シリーズ;カラム:Thermo Hypersil GOLD 3μ、20mm×4mm;移動相A:水1l+50%濃度ギ酸0.5ml、移動相B:アセトニトリル1l+50%ギ酸0.5ml;勾配:0.0分100%A→3.0分10%A→4.0分10%A→4.01分100%A(流量2.5ml/分)→5.00分100%A;オーブン:50℃;流量:2ml/分;UV検出:210nm。
実施例1A
tert−ブチル1−(3−ブロモ−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86-0.92 (m, 2H)、1.06-1.12 (m, 2H)、1.30 (s, 9H)、2.81 (s, 2H)、7.27-7.33 (m, 2H)、7.55-7.60 (m, 1H).
tert−ブチル1−[3−(ベンジルアミノ)−4−フルオロベンジル]シクロプロパンカルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.51-0.66 (m, 2H)、0.86-0.99 (m, 2H)、1.25 (m, 9H)、2.65 (s, 2H)、4.30 (d, 2H)、6.07 (t, 1H)、6.29-6.54 (m, 2H)、6.88 (dd, 1H)、7.15-7.25 (m, 1H)、7.25-7.42 (m, 4H).
tert−ブチル1−(3−アミノ−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.70-0.80 (m, 2H)、1.00-1.10 (m, 2H)、1.30 (s, 9H)、2.68 (s, 2H)、4.98 (s, 2H)、6.28-6.45 (m, 1H)、6.63 (dd, 1H)、6.84 (dd, 1H).
tert−ブチル(2E)−3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)アクリレート
GC−MS(方法1):Rt=6.47分;m/z=211(M−C4H8)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49 (s, 9H)、6.70 (d, 1H)、7.60-7.75 (m, 2H)、8.20 (ddd, 1H)、8.51 (dd, 1H).
tert−ブチル3−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)プロパノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 9H)、2.42 (t, 2H)、2.64 (t, 2H)、5.00 (s, 2H)、6.33 (ddd, 1H)、6.59 (dd, 1H)、6.84 (dd, 1H).
tert−ブチル(2E)−3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)アクリレート
LC−MS(方法2):Rt=1.28分;m/z=269(M−14)+。
tert−ブチル3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)プロパノエート
LC−MS(方法2):Rt=1.14分;m/z=256(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 9H)、2.43 (t, 2H)、2.65 (t, 2H)、5.21 (br. s, 2H)、6.39 (dd, 1H)、6.62 (d, 1H)、7.05 (d, 1H).
エチル(E/Z)−3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)−2−メチルプロパ−2−エノエート
LC−MS(方法2):Z異性体:Rt=1.11分;m/z=254(M+H)+;E異性体:Rt=1.14分;m/z=254(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): E isomer: δ [ppm] = 1.28 (t, 3H)、4.22 (q, 2H)、7.59-7.73 (m, 2H)、7.92 (ddd, 1H)、8.24 (dd, 1H).
エチル(+/−)−3−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパノエート
LC−MS(方法2):Rt=0.98分;m/z=226(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H)、1.12 (t, 3H)、2.46-2.50 (m, 1H)、2.55-2.66 (m, 1H)、2.66-2.78 (m, 1H)、4.01 (q, 2H)、5.00 (s, 2H)、6.18-6.35 (m, 1H)、6.55 (dd, 1H)、6.84 (dd, 1H).
エチル(+)−(2S)−3−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパノエート
LC−MS(方法2):Rt=0.97分;m/z=226(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H)、1.12 (t, 3H)、2.46-2.50 (m, 1H)、2.55-2.66 (m, 1H)、2.66-2.78 (m, 1H)、4.01 (q, 2H)、5.00 (s, 2H)、6.18-6.35 (m, 1H)、6.55 (dd, 1H)、6.84 (dd, 1H).
[α]D 20=+18.3°、c=0.465、クロロホルム。
エチル(−)−(2R)−3−(3−アミノ−4−フルオロフェニル)−2−メチルプロパノエート
LC−MS(方法2):Rt=0.97分;m/z=226(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H)、1.12 (t, 3H)、2.46-2.50 (m, 1H)、2.55-2.66 (m, 1H)、2.68-2.79 (m, 1H)、4.01 (q, 2H)、5.00 (br. s, 2H)、6.30 (dd, 1H)、6.55 (dd, 1H)、6.84 (dd, 1H).
[α]D 20=−31.4°、c=0.520、クロロホルム。
エチル(E/Z)−3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)−2−メチルプロパ−2−エノエート
LC−MS(方法3):Z異性体:Rt=1.32分;m/z=255;E異性体:Rt=1.36分;m/z=270(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): E isomer: δ [ppm] = 1.28 (t, 3H)、2.06 (d, 3H)、4.22 (q, 2H)、7.56-7.67 (m, 1H)、7.75-7.87 (m, 2H)、8.17 (d, 1H).
エチル(+/−)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノエート
LC−MS(方法2):Rt=1.06分;m/z=242(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H)、1.12 (t, 3H)、2.47-2.50 (m, 1H)、2.56-2.67 (m, 1H)、2.67-2.78 (m, 1H)、4.02 (q, 2H)、5.23 (s, 2H)、6.35 (dd, 1H)、6.58 (d, 1H)、7.05 (d, 1H).
エチル(−)−(2R)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノエート
LC−MS(方法4):Rt=2.27分;m/z=196/198。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H)、1.12 (t, 3H)、2.47-2.50 (m, 1H)、2.54-2.66 (m, 2H)、2.68-2.80 (m, 1H)、4.02 (q, 2H)、5.23 (s, 2H)、6.35 (dd, 1H)、6.58 (d, 1H)、7.05 (d, 1H).
[α]D 20=−35.8°、c=0.560、クロロホルム。
エチル(+)−(2S)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)−2−メチルプロパノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H)、1.12 (t, 3H)、2.47-2.50 (m, 1H)、2.56-2.67 (m, 1H)、2.67-2.81 (m, 1H)、4.02 (q, 2H)、5.23 (br. s, 2H)、6.35 (dd, 1H)、6.58 (d, 1H)、7.05 (d, 1H).
[α]D 20=+35.1°、c=0.525、クロロホルム。
tert−ブチル(2E/Z)−3−(4−クロロ−3−ニトロフェニル)ブタ−2−エノエート
LC−MS(方法5):異性体1:Rt=2.61分;m/z=255;異性体2:Rt=2.77分;m/z=224。
tert−ブチル(+/−)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)ブタノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H)、1.31 (s, 9H)、2.38 (dd, 2H)、2.95 (q, 1H)、5.21 (br. s, 2H)、6.42 (dd, 1H)、6.65 (d, 1H)、7.06 (d, 1H).
(+)−tert−ブチル(3R)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)ブタノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H)、1.31 (s, 9H)、2.19-2.45 (m, 2H)、2.95 (q, 1H)、5.20 (s, 2H)、6.42 (dd, 1H)、6.65 (d, 1H)、7.06 (d, 1H).
[α]D 20=+20.9°、c=0.670、クロロホルム。
(−)−tert−ブチル(3S)−3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)ブタノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H)、1.31 (s, 9H)、2.38 (dd, 2H)、2.95 (q, 1H)、5.20 (br. s, 2H)、6.42 (dd, 1H)、6.65 (d, 1H)、7.06 (d, 1H).
[α]D 20=−24.1°、c=0.570、クロロホルム。
2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−クロロベンゼン
3−ブロモ−4−クロロ安息香酸199.0g(0.845mol)をTHF2.5lに溶解し、溶液を−10℃に冷却し、ボランのTHF中1M溶液1.69l(1.69mol)をこの温度で添加した。反応混合物を一晩室温に加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより(3−ブロモ−4−クロロフェニル)メタノール206gが粗製生成物として得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
粗製(3−ブロモ−4−クロロフェニル)メタノール260g(約1.05mol)をジクロロメタン2.86lに溶解し、溶液を−5℃に冷却し、三臭化リン127.1g(44.6ml、460mmol)をゆっくり添加した。添加が完了した後、混合物を−5℃でさらに1時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を除去し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、2−ブロモ−4−(ブロモメチル)−1−クロロベンゼン280.5g(理論値の約84%)が粗製生成物として得られた。
GC−MS(方法1):Rt=5.36分;m/z=281/283/285(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.71 (s, 2H)、7.49 (dd, 1H)、7.63 (d, 1H)、7.89 (d, 1H).
tert−ブチル1−(3−ブロモ−4−クロロベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
GC−MS(方法1):Rt=6.54分;m/z=288/290(M−C4H8)+。
LC−MS(方法3):Rt=1.65分;m/z=288/290(M−C4H8)+。
tert−ブチル1−[3−(ベンジルアミノ)−4−クロロベンジル]シクロプロパンカルボキシレート
LC−MS(方法2):Rt=1.48分;m/z=372(M+H)+。
tert−ブチル1−(3−アミノ−4−クロロベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC−MS(方法2):Rt=1.22分;m/z=282(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.74-0.82 (m, 2H)、1.02-1.09 (m, 2H)、1.30 (s, 9H)、2.69 (s, 2H)、5.21 (br. s, 2H)、6.42 (dd, 1H)、6.67 (d, 1H)、7.05 (d, 1H).
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリン(ラセミジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=1.96分;m/z=306(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.09/1.12 ((in each case d, tog. 3H)、2.82-3.05 (m, 1H)、4.30/4.59 (in each case dd, tog. 1H)、5.06/5.07 (in each case s, tog. 2H)、7.31-7.39 (m, 5H)、7.77/7.83 (in each case d, tog. 1H).
N−[(アリルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリン(ラセミジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.09/1.12 ((in each case d, tog. 3H)、2.83-3.06 (m, 1H)、4.28/4.57 ((in each case dd, tog. 1H)、4.45-4.53 (m, 2H)、5.14-5.23 (m, 1H)、5.25-5.34 (m, 1H)、5.79-5.96 (m, 1H)、7.70/7.77 (in each case d, tog. 1H)、13.16 (br. s, 1H).
エチル(3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.10 (2H, q)、2.88-2.72 (1H, m)、2.66-2.57 (1H, m)、2.46-2.36 (1H, m)、1.19 (3H, t)、1.11 (3H, d).
GC−MS(方法1):Rt=1.19分;m/z=184(M)+。
[α]D 20=+16.1°、c=0.41、メタノール。
エチル(3R)−4,4,4−トリフルオロバリネート(ジアステレオマー混合物)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.18-1.29 (m, 6H)、3.15-3.29 (m, 1H)、4.15-4.25 (m, 2H)、4.84-4.90 (m, 1H).
GC−MS(方法1):Rt=1.92分および2.01分;各場合でm/z=126(M−C3H5O2)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 0.99-1.10 (m, 3H)、1.10-1.24 (m, 3H)、2.75-2.82 (m, 1H)、3.61/3.66 (in each case d, tog. 1H)、4.04-4.18 (m, 2H).
エチル(3R)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリネート(ジアステレオマー混合物)
GC−MS(方法1):Rt=6.02分および6.10分;各場合でm/z=333(M)+。
LC−MS(方法2):Rt=1.13分;m/z=334(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.10 (2d, tog. 3H)、1.15-1.23 (m, 3H)、2.80-3.07 (m, 1H)、4.08-4.21 (m, 2H)、4.38/4.62 (in each case dd, tog. 1H)、5.03-5.10 (m, 2H)、7.21-7.44 (m, 5H)、7.99 (2d, tog. 1H).
(3R)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリン(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=2.01分;m/z=306(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.09/1.11 (in each case d, tog. 3H)、2.79-3.06 (m, 1H)、4.31/4.61 (in each case dd, tog. 1H)、5.05-5.09 (m, 2H)、7.26-7.40 (m, about 5H)、7.76/7.83 (in each case d, tog. 1H)、12.63 (br. s, 1H).
エチル(3R)−N−[(アリルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリネート(ジアステレオマー混合物)
GC−MS(方法1):Rt=3.96分および4.06分;各場合でm/z=210(M−C3H5O2)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.07-1.13 (m, 3H)、1.17-1.23 (m, 3H)、2.82-3.05 (m, 1H)、4.10-4.18 (m, 2H)、4.36/4.60 (in each case dd, tog. 1H)、4.48-4.54 (m, 2H)、5.19 (d, 1H)、5.30 (d, 1H)、5.82-5.98 (m, 1H)、7.84-7.96 (m, 1H).
(3R)−N−[(アリルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリン(ジアステレオマー混合物)
MS(DCI):m/z=186(M−CF3)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.07-1.11 (m, 3H)、2.83-3.03 (m, 1H)、4.28/4.57 (in each case dd, tog. 1H)、4.47-4.53 (m, 2H)、5.19 (d, 1H)、5.30 (d, 1H)、5.83-5.98 (m, 1H)、7.70/7.78 (in each case d, tog. 1H).
tert−ブチル1−[3−({N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリル}アミノ)−4−フルオロベンジル]シクロプロパンカルボキシレート(ラセミジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法5):Rt=2.84分;m/z=497(M−C4H7)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 0.80-0.86 (m, 2H)、1.03-1.09 (m, 2H)、1.12 (d, 3H)、1.28/1.29 (in each case s, tog. 9H)、2.78-2.83 (m, 2H)、2.97-3.07 (m, 1H)、4.67/4.84 (t and dd, tog. 1H)、5.07/5.08 (in each case s, tog. 2H)、7.02-7.10 (m, 1H)、7.17 (dd, 1H)、7.28-7.40 (m, 5H)、7.62/ 7.67 (in each case dd, tog. 1H)、7.80-7.89 (m, 1H)、9.98/10.12 (in each case s, tog. 1H).
tert−ブチル3−[3−({N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリル}アミノ)−4−フルオロフェニル]プロパノエート(ラセミジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法2):Rt=1.29分;m/z=471(M−C4H7)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.12 (d, 3H)、1.30-1.37 (m, 9H)、2.48 (t, about 2H)、2.78 (t, 2H)、2.95-3.08 (m, 1H)、4.67/4.84 (t and dd, tog. 1H)、5.07/5.08 (in each case s, tog. 2H)、7.00-7.08 (m, 1H)、7.16 (dd, 1H)、7.26-7.44 (m, 5H)、7.55-7.63 (m, 1H)、7.77-7.88 (m, 1H)、9.96/10.10 (in each case s, tog. 1H).
室温で、HATU(1.0〜2.0当量)を、当該N−保護4,4,4−トリフルオロバリン誘導体(約0.8〜1.5当量、0.15〜1.5mol/l)およびアニリン(約0.8〜1.5当量、0.15〜1.5mol/l)のDMFとピリジンの混合物(混合比約3:1〜1.5:1)中溶液に添加する。あるいは、ピリジンの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0〜5.0当量)を用いることも可能である。得られた混合物を室温〜60℃の温度で4時間〜48時間攪拌する。適当であれば、24時間後に、さらなる部分のアニリン成分またはトリフルオロバリン誘導体およびHATUを添加する。反応が完了した後、粗製生成物を、減圧下での溶媒の除去後に、分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水勾配)によって、あるいは反応混合物の水性後処理後にシリカゲル上クロマトグラフィー(移動相:シクロヘキサン/ジエチルエーテル、石油エーテル/酢酸エチル、シクロヘキサン/酢酸エチルまたはジクロロメタン/メタノール混合物)によって精製することができる。
エチル(2S)−3−[3−({(3R)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリル}アミノ)−4−フルオロフェニル]−2−メチルプロパノエート(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法3):Rt=1.41分;m/z=513(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.04-1.15 (m, 9H)、2.62-2.72 (m, about 2H)、2.76-2.86 (m, 1H)、2.96-3.06 (m, 1H)、3.96-4.05 (m, 2H)、4.84 (dd, 1H)、5.07/5.08 (in each case s, tog. 2H)、7.01 (td, 1H)、7.17 (dd, 1H)、7.27-7.41 (m, 5H)、7.50-7.59 (m, 1H)、7.82-7.88 (m, 1H)、9.99/10.13 (in each case s, tog. 1H).
エチル(2S)−3−[3−({(3R)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリル}アミノ)−4−クロロフェニル]−2−メチルプロパノエート(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法2):Rt=1.32分;m/z=529(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): main diastereomer δ [ppm] = 1.03-1.18 (m, 9H)、2.62-2.75 (m, 2H)、2.80-2.90 (m, 1H)、3.03-3.13 (m, 1H)、4.01 (q, 2H)、4.85 (dd, 1H)、5.04-5.16 (m, 2H)、7.06 (dd, 1H)、7.25-7.49 (m, about 7H)、7.89 (d, 1H)、9.75 (s, 1H).
tert−ブチル1−[3−({(3R)−N−[(アリルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリル}アミノ)−4−クロロベンジル]シクロプロパンカルボキシレート(ジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法2):Rt=1.31分;m/z=519(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (q, 2H)、1.04-1.09 (m, 2H)、1.15 (d, 3H)、1.30 (s, 9H)、2.83 (s, 2H)、3.02-3.11 (m, 1H)、4.54 (d, 2H)、4.79-4.86 (m, 1H)、5.19 (d, 1H)、5.28-5.35 (m, 1H)、5.84-5.99 (m, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.40-7.45 (m, 1H)、7.49-7.56 (m, 1H)、7.84 (d, 1H)、9.78 (s, 1H).
(+/−)−tert−ブチル1−{4−フルオロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]ベンジル}シクロプロパンカルボキシレート(ジアステレオマー1および2)
収率:3.03g(理論値の75.4%)
LC−MS(方法2):Rt=1.05分;m/z=419(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80-0.86 (m, 2H)、1.00-1.10 (m, 5H)、1.30 (s, 9H)、2.75-2.87 (m, 2H)、2.92-3.04 (m, 1H)、3.80 (br. s, 1H)、6.95-7.07 (m, 1H)、7.18 (dd, 1H)、7.99 (dd, 1H)、10.01 (br. s, about 1H).
収率:0.88g(理論値の21.9%)
LC−MS(方法2):Rt=0.96分;m/z=419(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.79-0.85 (m, 2H)、1.04-1.10 (m, 2H)、1.18 (d, 3H)、1.30 (s, 9H)、2.81 (s, 2H)、2.86-2.97 (m, 1H)、3.61 (br. s, 1H)、6.93-7.04 (m, 1H)、7.17 (dd, 1H)、7.93 (dd, 1H)、9.89 (br. s, about 1H).
(+/−)−tert−ブチル3−{4−フルオロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}プロパノエート(ジアステレオマー1および2)
収率:5.72g(理論値の62.5%)
LC−MS(方法2):Rt=0.92分;m/z=393(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H)、1.35 (s, 9H)、2.49 (t, about 2H, obscured)、2.78 (t, 2H)、2.92-3.04 (m, 1H)、3.80 (br. s, 1H)、6.85-7.04 (m, 1H)、7.18 (dd, 1H)、7.92 (dd, 1H).
実施例49A(ジアステレオマー2):
収率:2.61g(理論値の28.5%)
LC−MS(方法2):Rt=0.87分;m/z=393(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 3H)、1.35 (s, 9H)、2.49 (t, about 2H, obscured)、2.78 (t, 2H)、2.84-2.97 (m, 1H)、3.55-3.66 (m, 1H)、7.00 (td, 1H)、7.17 (dd, 1H)、7.86 (dd, 1H).
(+)−tert−ブチル3−(4−フルオロ−3−{[(3R)−4,4,4−トリフルオロ−D−バリル]アミノ}フェニル)プロパノエート
LC−MS(方法2):Rt=0.93分;m/z=393(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H)、1.35 (s, 9H)、2.49 (t, about 2H, obscured)、2.78 (t, 2H)、2.92-3.04 (m, 1H)、3.80 (br. s, 1H)、6.95-7.03 (m, 1H)、7.19 (dd, 1H)、7.92 (dd, 1H).
[α]D 20=+24.2°、c=0.500、クロロホルム。
(+/−)−tert−ブチル3−{4−クロロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}プロパノエート(ジアステレオマー1および2)
収率:1.73g(理論値の72.1%)
LC−MS(方法2):Rt=1.09分;m/z=409(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H)、1.35 (s, 9H)、2.48-2.53 (m, about 2H, obscured)、2.74-2.83 (m, 2H)、2.96-3.17 (m, 1H)、3.82 (br. s, 1H)、7.02 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、8.00-8.16 (m, 1H).
収率:0.193g(理論値の8.0%)
LC−MS(方法2):Rt=0.99分;m/z=409(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H)、1.35 (s, 9H)、2.48-2.52 (m, about 2H, obscured)、2.76-2.85 (m, 2H)、2.95-3.12 (m, 1H)、3.61 (br. s, 1H)、7.01 (dd, 1H)、7.41 (d, 1H)、8.05 (d, 1H).
(+)−tert−ブチル3−(4−クロロ−3−{[(3R)−4,4,4−トリフルオロ−D−バリル]アミノ}フェニル)プロパノエート
LC−MS(方法2):Rt=1.08分;m/z=409(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H)、1.35 (s, 9H)、2.48-2.52 (m, about 2H, obscured)、2.76-2.84 (m, 2H)、3.02-3.12 (m, 1H)、3.80-3.86 (m, 1H)、7.02 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、8.10-8.14 (m, 1H).
[α]D 20=+15.6°、c=0.625、クロロホルム。
エチル(2S)−3−{4−フルオロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパノエート(ジアステレオマー混合物1)
LC−MS(方法5):Rt=1.60分;m/z=379(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.01-1.15 (m, 9H)、2.62-2.72 (m, 2H)、2.78-2.88 (m, 1H)、2.90-3.06 (m, 1H)、3.81 (br. s, 1H)、4.01 (q, 2H)、6.90-7.00 (m, 1H)、7.18 (dd, 1H)、7.88 (d, 1H).
(+)−エチル(2S)−3−(4−フルオロ−3−{[(3R)−4,4,4−トリフルオロ−D−バリル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパノエート
上で得られたエチル(2S)−3−{4−フルオロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパノエート(実施例54A)のジアステレオマー混合物1を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入体積:0.25ml;温度:45℃;移動相:30%イソヘキサン/70%エタノール(+0.2%ジエチルアミン);流量:15ml/分;検出:220nm]によってさらに分離した。ジアステレオマー混合物1.39gにより標記化合物0.626g(エナンチオマー2として)が得られた。
LC−MS(方法5):Rt=1.58分;m/z=379(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02-1.15 (m, 9H)、2.62-2.72 (m, 2H)、2.76-2.88 (m, 1H)、2.91-3.06 (m, 1H)、3.81 (br. s, 1H)、3.97-4.04 (m, 2H)、6.88-7.00 (m, 1H)、7.18 (dd, 1H)、7.88 (dd, 1H).
[α]D 20=+54.1°、c=0.530、クロロホルム。
エチル(2S)−3−[3−({(3R)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリル}アミノ)−4−フルオロフェニル]−2−メチルプロパノエート(実施例43A、ジアステレオマー混合物)1.274g(2.49mmol)を、エタノール10mlとTHF10mlの混合物に溶解した。溶液をアルゴンで不活性化し、パラジウム炭素(10%)132mgを添加した。反応混合物を水素雰囲気下標準圧力で一晩激しく攪拌した。珪藻土を通して濾過し、ジクロロメタン/メタノールで洗浄した後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(移動相シクロヘキサン/酢酸エチル5:1→2:1)によって精製し、分離した。これにより標記化合物713mg(理論値の75.9%)が得られた。
LC−MS(方法3):Rt=0.93分;m/z=379(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02-1.14 (m, 9H)、2.63-2.72 (m, 2H)、2.78-2.88 (m, 1H)、2.91-3.07 (m, 1H)、3.81 (br. s, 1H)、3.94-4.05 (m, 2H)、6.91-6.99 (m, 1H)、7.18 (dd, 1H)、7.89 (dd, 1H).
[α]D 20=+48.1°、c=0.525、クロロホルム。
エチル(2R)−3−{4−フルオロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパノエート(ジアステレオマー混合物1)
LC−MS(方法5):Rt=1.54分;m/z=379(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H)、1.07 (d, 3H)、1.11 (t, 3H)、2.61-2.72 (m, 2H)、2.77-2.88 (m, 1H)、2.91-3.06 (m, 1H)、3.81 (br. s, 1H)、4.01 (q, 2H)、6.92-7.00 (m, 1H)、7.18 (dd, 1H)、7.88 (d, 1H).
(+)−エチル(2R)−3−(4−フルオロ−3−{[(3R)−4,4,4−トリフルオロ−D−バリル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパノエート
LC−MS(方法2):Rt=0.85分;m/z=379(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H)、1.07 (d, 3H)、1.11 (t, 3H)、2.64-2.70 (m, 2H)、2.77-2.88 (m, 1H)、2.91-3.04 (m, 1H)、3.81 (br. s, 1H)、4.01 (q, 2H)、6.89-6.99 (m, 1H)、7.18 (dd, 1H)、7.88 (dd, 1H).
[α]D 20=+2.0°、c=0.640、クロロホルム。
エチル(2R)−3−{4−クロロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパノエート(ジアステレオマー混合物1)
LC−MS(方法2):Rt=0.99分;m/z=395(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00-1.15 (m, 9H)、2.62-2.75 (m, 2H)、2.79-2.90 (m, 1H)、2.99-3.13 (m, 1H)、3.83 (br. s, 1H)、4.01 (q, 2H)、6.98 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、8.07 (t, 1H).
エチル(2R)−3−{4−クロロ−3−{[(3R)−4,4,4−トリフルオロ−D−バリル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパノエート
LC−MS(方法3):Rt=1.05分;m/z=395(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H)、1.07 (d, 3H)、1.11 (t, 3H)、2.62-2.75 (m, 2H)、2.80-2.90 (m, 1H)、3.01-3.13 (m, 1H)、3.83 (br. s, 1H)、4.01 (q, 2H)、6.98 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、8.07 (d, 1H).
[α]D 20=−5.9°、c=0.500、クロロホルム。
エチル(2S)−3−{4−クロロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパノエート(ジアステレオマー混合物1)
LC−MS(方法2):Rt=0.99分;m/z=395(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H)、1.07 (d, 3H)、1.11 (t, 3H)、2.64-2.75 (m, 2H)、2.80-2.90 (m, 1H)、3.02-3.12 (m, 1H)、3.83 (br. s, 1H)、4.01 (q, 2H)、6.98 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、8.07 (d, 1H).
(+)−エチル(2S)−3−(4−クロロ−3−{[(3R)−4,4,4−トリフルオロ−D−バリル]アミノ}フェニル)−2−メチルプロパノエート
上で得られたエチル(2S)−3−{4−クロロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}−2−メチルプロパノエート(実施例60A)のジアステレオマー混合物1を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入体積:0.25ml;温度:45℃;移動相:80%イソヘキサン/20%エタノール(+0.2%ジエチルアミン);流量:15ml/分;検出:220nm]によってさらに分離した。ジアステレオマー混合物1.65gにより標的化合物0.78gが得られた。
LC−MS(方法2):Rt=0.99分;m/z=395(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H)、1.08 (d, 3H)、1.10 (t, 3H)、2.64-2.74 (m, 2H)、2.80-2.88 (m, 1H)、3.01-3.12 (m, 1H)、3.83 (br. s, 1H)、3.97-4.05 (m, 2H)、6.98 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、8.07 (d, 1H).
[α]D 20=+40.4°、c=0.565、クロロホルム。
エチル(2S)−3−[3−({(3R)−N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−4,4,4−トリフルオロバリル}アミノ)−4−クロロフェニル]−2−メチルプロパノエート(実施例44A、ジアステレオマー混合物)0.99g(1.87mmol)を、酢酸エチル50mlに溶解した。溶液をアルゴンで不活性化し、パラジウム炭素(5%)40mgを添加した。反応混合物を水素雰囲気下標準圧力で4時間激しく攪拌した。珪藻土を通して濾過した後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上クロマトグラフィー(移動相シクロヘキサン/酢酸エチル20:1→5:1)によって精製し、分離した。これにより標記化合物444mg(理論値の60.1%)が得られた。
LC−MS(方法2):Rt=0.95分;m/z=395(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H)、1.08 (d, 3H)、1.10 (t, 3H)、2.62-2.74 (m, 2H)、2.79-2.89 (m, 1H)、3.03-3.12 (m, 1H)、3.83 (br. s, 1H)、3.97-4.08 (m, 2H)、6.98 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、8.08 (d, 1H).
[α]D 20=+34.1°、c=0.525、クロロホルム。
tert−ブチル(3R)−3−{4−クロロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}ブタノエート(ジアステレオマー混合物1)
LC−MS(方法2):Rt=1.14分;m/z=423(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.04/1.05 (in each case d, tog. 3H)、1.19/ 1.20 (in each case d, tog. 3H)、1.29 (s, 9H)、2.35-2.48 (m, 2H)、2.97-3.16 (m, 2H)、3.83 (br. s, 1H)、7.06 (dt, 1H)、7.43 (dd, 1H)、8.16 (d, 1H).
tert−ブチル(3S)−3−{4−クロロ−3−[(4,4,4−トリフルオロバリル)アミノ]フェニル}ブタノエート(ジアステレオマー混合物1)
LC−MS(方法2):Rt=1.15分;m/z=423(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 1.04/1.05 (in each case d, tog. 3H)、1.19/ 1.20 (in each case d, tog. 3H)、1.29 (s, 9H)、2.29-2.48 (m, 2H)、2.99-3.16 (m, 2H)、3.83 (br. s, 1H)、7.06 (dt, 1H)、7.43 (dd, 1H)、8.16 (d, 1H).
tert−ブチル(3S)−3−(4−クロロ−3−{[(3R)−4,4,4−トリフルオロ−D−バリル]アミノ}フェニル)ブタノエート
LC−MS(方法2):Rt=1.14分;m/z=423(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H)、1.19 (d, 3H)、1.29 (s, 9H)、2.38-2.48 (m, 2H)、3.02-3.16 (m, 2H)、3.83 (d, 1H)、7.06 (dd, 1H)、7.43 (d, 1H)、8.16 (d, 1H).
(+)−tert−ブチル1−(4−クロロ−3−{[(3R)−4,4,4−トリフルオロ−D−バリル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC−MS(方法2):Rt=1.15分;m/z=435(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.82-0.87 (m, 2H)、1.04 (d, 3H)、1.06-1.10 (m, 2H)、1.29 (s, 9H)、2.77-2.90 (m, 2H)、3.02-3.12 (m, 1H)、3.83 (br. s, 1H)、7.04 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、8.12-8.23 (m, 1H).
[α]D 20=+16.1°、c=0.425、クロロホルム。
3−(トリフルオロメチル)ペンタン−1,5−ジオール
GC−MS(方法1):Rt=2.76分;m/z=153(M−H3O)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.49-1.57 (m, 2H)、1.67-1.75 (m, 2H)、2.30-2.48 (m, 1H)、3.47 (q, 4H)、4.61 (t, 2H).
3−フェニルペンタン−1,5−ジオール
GC−MS(方法1):Rt=5.53分;m/z=163(M−OH)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.56-1.71 (m, 2H)、1.72-1.83 (m, 2H)、2.68-2.86 (m, 1H)、3.12-3.29 (m, 4H)、4.32 (t, 2H)、7.10-7.21 (m, 3H)、7.23-7.32 (m, 2H).
商業的に入手可能ではないさらなる3−置換ペンタン−1,5−ジオールは、例えば、以下の3ステップ順序68A−69A−70Aと同様に調製することができる。
エチル3−シクロプロピルアクリレート
GC−MS(方法1):Rt=2.83分;m/z=112(M−C2H4)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.59-0.70 (m, 2H)、0.88-0.95 (m, 2H)、1.19 (t, 3H)、1.54-1.72 (m, 1H)、4.08 (q, 2H)、5.93 (d, 1H)、6.39 (dd, 1H).
ジエチル3−シクロプロピルペンタンジオエート
GC−MS(方法1):Rt=4.56分;m/z=183(M−C2H5O)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.07-0.13 (m, 2H)、0.32-0.41 (m, 2H)、0.62-0.75 (m, 1H)、1.15-1.22 (m, 6H)、1.41-1.52 (m, 1H)、2.33-2.46 (m, 4H)、4.00-4.10 (m, 4H).
3−シクロプロピルペンタン−1,5−ジオール
GC−MS(方法1):Rt=3.98分;m/z=115(M−C2H5)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.01-0.07 (m, 2H)、0.32-0.40 (m, 2H)、0.41-0.52 (m, 1H)、0.69-0.82 (m, 1H)、1.49 (q, 4H)、3.41-3.54 (m, 4H)、4.24 (t, 2H).
3−エチルペンタン−1,5−ジオール
GC−MS(方法1):Rt=3.41分;m/z=114(M+H2O)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.81 (t, 3H)、1.16-1.31 (m, 2H)、1.31-1.52 (m, 5H)、3.34-3.48 (m, 4H)、4.29 (t, 2H).
メチルシクロプロピリデンアセテート
GC−MS(方法1):Rt=1.84分;m/z=112(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24-1.31 (m, 2H)、1.38-1.46 (m, 2H)、3.66 (s, 3H)、6.23-6.36 (m, about 1H).
エチルメチル2,2’−シクロプロパン−1,1−ジイルジアセテート
GC−MS(方法1):Rt=3.82分;m/z=168(M−CH4O)+。
2,2’−シクロプロパン−1,1−ジイルジエタノール
GC−MS(方法1):Rt=3.48分;m/z=112(M−H2O)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.21 (s, 4H)、1.37 (t, 4H)、3.46 (q, 4H)、4.28 (t, 2H).
2,2’−シクロプロパン−1,1−ジイルジアセトアルデヒド
GC−MS(方法1):Rt=2.72分;m/z=108(M−H2O)+、107(M−H3O)+。
tert−ブチル3−(4−クロロ−3−{[4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}フェニル)プロパノエート(ラセミジアステレオマー混合物)
1,5−ジブロモ−3−メチルペンタン705mg(2.89mmol)および1N水酸化ナトリウム水溶液7.2mlをエタノール6ml中(+/−)−D,L−4,4,4−トリフルオロバリン塩酸塩300mg(1.45mmol)に添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。さらに1,5−ブロモ−3−メチルペンタン1.0当量および水酸化ナトリウム5.0当量を添加した後、混合物をもう一度還流下で8時間攪拌し、次いで、冷却後、減圧下で濃縮した。残渣をわずかな水に溶解し、1N塩酸で中和した。水相を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタン酸(ラセミジアステレオマー混合物)270mgが粗製生成物として得られた。
4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタン酸(粗製生成物、ラセミジアステレオマー混合物)270mgをピリジン2.5mlおよびDMF4.9mlに溶解し、tert−ブチル3−(3−アミノ−4−クロロフェニル)プロパノエート286mg(1.12mmol)およびHATU527mg(1.37mmol)を室温で添加した。混合物を40℃で一晩攪拌した。さらにHATU0.5当量およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン2mlを添加し、反応混合物をもう一度50℃で5時間攪拌し、次いで、水に添加した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相をわずかな1N塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取RP−HPLC(移動相:アセトニトリル/水)によって精製した。これにより標的生成物50mg(理論値の9.6%)がジアステレオマー混合物(約3:2)として得られた。
LC−MS(方法2):Rt=1.53分および1.57分;各場合でm/z=491(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 0.86/0.87 (in each case d, tog. 3H)、0.96-1.05 (m, 1H)、1.07/1.10 (in each case d, tog. 3H)、1.12-1.24 (m, 1H)、1.24-1.34 (m, 1H)、1.35/1.36 (in each case s, tog. 9H)、1.51-1.65 (m, 2H)、2.00-2.17 (m, 1H)、2.43-2.48 (m, 1H)、2.64 (d, 1H)、2.76-2.83 (m, 2H)、2.84-3.10 (m, 3H)、3.52/3.59 (in each case d, tog. 1H)、7.04-7.12 (m, 1H)、7.41 (dd, 1H)、7.47/7.55 (in each case d, tog. 1H)、9.58/9.68 (in each case s, tog. 1H).
室温で、トリエチルアミン(1.5〜2.0当量)、1N塩酸(約0.25〜0.5当量)、当該ジアルデヒド(またはその環状アセタール型、粗製混合物として、約2.0〜4.0当量)、および約5〜15分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0〜4.0当量)を、当該アミノアセトアニリド成分(1.0当量)のメタノール(約0.05mol/l〜1mol/l)中溶液に添加する。混合物を室温で約12〜72時間攪拌し、この時間の間、さらなる量のトリエチルアミン、1N塩酸、ジアルデヒドおよび/またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを必要であれば添加する。反応が完了した後、反応混合物を水に添加する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮する。得られた粗製生成物を次のステップに直接使用することができる、または(好ましくは)分取RP−HPLC(移動相アセトニトリル/水勾配)によって事前に精製する。
0℃または室温で、ステップ1からのそれぞれの中間体混合物(粗製のまたは精製したもの)をトリフルオロ酢酸(濃度約0.1〜2.0mol/l)に溶解し、次いで、大過剰のトリエチルシラン(6〜15当量)を0℃〜室温で滴加する。混合物を室温で4〜24時間攪拌し、必要であれば、混合物を完全な変換が達成されるまで40℃で加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、ほぼ中性(pH6〜7)になるまで水および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。減圧下での濃縮後、粗製生成物を、分取RP−HPLC(移動相アセトニトリル/水もしくはメタノール/水)、シリカゲル上クロマトグラフィー(移動相シクロヘキサン/酢酸エチルもしくはジクロロメタン/メタノール混合物)、またはこれらの方法の組み合わせによって精製することができる、あるいはこれをさらに精製することなく直接反応させる。
rac−シクロペンタ−1−エン−1−イル(4−メトキシピペリジン−1−イル)酢酸
LC−MS(方法5):Rt=0.95分;m/z=240(M+H)+。
rac−シクロペンタ−1−エン−1−イル(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)酢酸
LC−MS(方法5):Rt=1.22分;m/z=258(M+H)+。
rac−tert−ブチル1−(3−{[シクロペンタ−1−エン−1−イル(4−メトキシピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC−MS(方法5):Rt=1.85分;m/z=487.4(M+H)+。
rac−tert−ブチル1−(3−{[シクロペンタ−1−エン−1−イル(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC−MS(方法5):Rt=2.26分;m/z=505.3(M+H)+。
rac−tert−ブチル1−(3−{[シクロペンチル(4−メトキシピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC−MS(方法5):Rt=1.92分;m/z=489.4(M+H)+。
rac−tert−ブチル1−(3−{[シクロペンチル(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボキシレート
LC−MS(方法5):Rt=1.34分;m/z=507.2(M+H)+。
実施例1
3−(4−クロロ−3−{[4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸(ラセミジアステレオマー混合物)
LC−MS(方法2):Rt=1.10分および1.21分;各場合でm/z=435(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): both diastereomers δ [ppm] = 0.86/0.87 (in each case dd, tog. 3H)、0.94-1.05 (m, 1H)、1.07/1.10 (in each case dd, tog. 3H)、1.13-1.35 (m, 2H)、1.49-1.65 (m, 2H)、2.00-2.16 (m, 1H)、2.56-2.68 (m, about 1H)、2.77-2.99 (m, about 5H)、3.51/3.59 (in each case d, tog. 1H)、7.05-7.15 (m, 1H)、7.40/ 7.42 (in each case d, tog. 1H)、7.45/7.54 (in each case d, tog. 1H)、9.61/9.71 (in each case s, tog. 1H)、12.16 (s, 1H).
室温で、トリエチルアミン(1.5〜2.0当量)、1N塩酸(約0.25〜0.5当量)、当該ジアルデヒド(またはその環状アセタール型、粗製混合物として、約2.0〜4.0当量)、および約5〜15分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.0〜4.0当量)を、当該アミノアセトアニリド成分(1.0当量)のメタノール(約0.05mol/l〜1mol/l)中溶液に添加する。混合物を室温で約12〜72時間攪拌し、この時間の間、さらなる量のトリエチルアミン、1N塩酸、ジアルデヒドおよび/またはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを必要であれば添加する。反応が完了した後、反応混合物を水に添加する。水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮する。得られた粗製生成物を次のステップに直接使用することができる、または(好ましくは)分取RP−HPLC(移動相アセトニトリル/水勾配)によって事前に精製する。
0℃または室温で、ステップ1からのそれぞれの中間体混合物(粗製のまたは精製したもの)をトリフルオロ酢酸(濃度約0.1〜2.0mol/l)に溶解し、次いで、大過剰のトリエチルシラン(10〜20当量)を0℃〜室温で滴加する。混合物を室温で4〜24時間攪拌し、必要であれば、混合物を完全な変換が達成されるまで40℃で加熱する。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する(わずかな飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによってほぼ中性(pH6〜7)に調整する)。減圧下での濃縮後、粗製生成物を、分取RP−HPLC(移動相アセトニトリル/水もしくはメタノール/水勾配)、アセトニトリルもしくは水/アセトニトリル混合物からの結晶化、またはこれらの方法の組み合わせによって精製することができる。
1−(3−{[(2R,3R)−2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−クロロベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=1.25分;m/z=473(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.21 (s, 4H)、0.82 (q, 2H)、1.12-1.17 (m, 5H)、1.31 (br. s, 4H)、2.52-2.59 (m, 2H)、2.61-2.70 (m, 2H)、2.80-2.94 (m, 2H)、2.98-3.15 (m, 1H)、3.53 (d, 1H)、7.11 (dd, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.50 (d, 1H)、9.61 (s, 1H).
1−(4−クロロ−3−{[(3R,2R)−2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=1.31分;m/z=475(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.88 (m, 5H)、0.95-1.26 (m, about 10H)、1.64 (t, 2H)、2.06 (t, 1H)、2.52-2.60 (m, about 1H)、2.63-2.72 (m, 1H)、2.86 (s, 2H)、2.90-2.97 (m, 1H)、2.99-3.10 (m, 1H)、3.50 (d, 1H)、7.11 (dd, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.43-7.54 (m, 1H)、9.60 (s, 1H).
当該エチルエステルの酢酸と濃塩酸または酢酸と10%濃度、20%濃度もしくは半濃硫酸の混合物(約1:1〜3:1)中溶液を、80℃〜140℃の温度で(場合により還流下で)30分〜最大12時間攪拌する。冷却後、反応混合物を減圧下で直接濃縮するか、または水に添加する。次いで、水相を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてほぼ中性に調整し、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する(わずかな飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによってほぼ中性(pH6〜7.7)に調整する)。減圧下での濃縮後、粗製生成物を、分取RP−HPLC(移動相アセトニトリル/水もしくはメタノール/水勾配)、アセトニトリルもしくは水/アセトニトリル混合物からの結晶化、またはこれらの方法の組み合わせによって精製することができる。
(+)−1−(4−フルオロ−3−{[4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(ピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー2)
LC−MS(方法2):Rt=1.09分;m/z=431(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.76-0.85 (m, 2H)、1.07-1.14 (m, 5H)、1.33-1.56 (m, 6H)、2.38-2.48 (m, 2H)、2.84 (s, 2H)、2.97-3.13 (m, 1H)、3.45 (d, 1H)、7.02-7.09 (m, 1H)、7.14 (dd, 1H)、7.63 (dd, 1H)、9.70 (s, 1H)、12.14 (br. s, 1H).
[α]D 20=+21.2°、c=0.550、クロロホルム。
(+)−1−(4−フルオロ−3−{[4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー2)
LC−MS(方法2):Rt=1.18分;m/z=445(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.74-0.83 (m, 2H)、0.87 (d, 3H)、0.96-1.36 (m, 7H)、1.57 (t, 2H)、2.02 (t, 1H)、2.35-2.47 (m, 1H)、2.63 (d, 1H)、2.84 (s, 2H)、2.99 (d, 1H)、2.98-3.08 (m, 1H)、3.47 (d, 1H)、7.01-7.09 (m, 1H)、7.09-7.19 (m, 1H)、7.61 (dd, 1H)、9.70 (s, 1H).
[α]D 20=+22.7°、c=0.460、クロロホルム。
(+)−3−(4−フルオロ−3−{[4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸トリフルオロ酢酸塩(エナンチオマー2)
LC−MS(方法2):Rt=0.95分;m/z=419(M+H)+。
[α]D 20=+15.8°、c=0.490、クロロホルム。
1−(3−{[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー1および2)
上で得られた1−(3−{[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(実施例8、ラセミジアステレオマー1)のラセミ混合物を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入体積:1.5ml;温度:室温;移動相:50%イソヘキサン/50%イソプロパノール;流量:18ml/分;検出:230nm]によってさらに分離した。混合物275mgによりエナンチオマー1(実施例38)125mgおよびエナンチオマー2(実施例39)122mgが得られた。
(−)−1−(3−{[(2S,3S)−2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0.88 (m, about 5H)、0.97-1.26 (m, about 10H)、1.63 (t, 2H)、1.97-2.05 (m, 1H)、2.36-2.45 (m, 1H)、2.65 (d, 1H)、2.84 (s, 2H)、2.88-2.96 (m, 1H)、2.96-3.10 (m, 1H)、3.47 (d, 1H)、7.00-7.10 (m, 1H)、7.10-7.22 (m, 1H)、7.61 (dd, 1H)、9.68 (s, 1H)、12.12 (br. s, 1H).
[α]D 20=−19.5°、c=0.545、クロロホルム。
(+)−1−(3−{[(2R,3R)−2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸(エナンチオマー2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80-0.88 (m, about 5H)、0.97-1.26 (m, about 10H)、1.63 (t, 2H)、2.01 (t, 1H)、2.36-2.45 (m, 1H)、2.65 (d, 1H)、2.84 (s, 2H)、2.91 (d, 1H)、2.98-3.08 (m, 1H)、3.47 (d, 1H)、7.00-7.09 (m, 1H)、7.10-7.19 (m, 1H)、7.61 (dd, 1H)、9.68 (s, 1H)、12.12 (br. s, 1H).
[α]D 20=+20.3°、c=0.555、クロロホルム。
3−(3−{[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1および2)
上で得られた3−(3−{[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)プロパン酸(実施例9、ラセミジアステレオマー1)のラセミ混合物を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入体積:1.5ml;温度:室温;移動相:60%イソヘキサン/40%イソプロパノール;流量:18ml/分;検出:230nm]によってさらに分離した。混合物260mgによりエナンチオマー1(実施例40)101mgおよびエナンチオマー2(実施例41)92mgが得られた。
(−)−3−(3−{[(2S,3S)−2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83 (t, 3H)、0.96-1.25 (m, about 8H)、1.63 (t, 2H)、1.96-2.09 (m, 1H)、2.35-2.46 (m, 1H)、2.65 (d, 1H)、2.79 (t, 2H)、2.87-2.94 (m, 1H)、2.97-3.08 (m, 1H)、3.49 (d, 1H)、6.95-7.08 (m, 1H)、7.15 (dd, 1H)、7.59 (dd, 1H)、9.70 (s, 1H).
[α]D 20=+20.8°、c=0.460、クロロホルム。
(+)−3−(3−{[(2R,3R)−2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−フルオロフェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83 (t, 3H)、0.96-1.26 (m, about 8H)、1.63 (t, 2H)、1.97-2.06 (m, 1H)、2.36-2.45 (m, 1H)、2.65 (d, 1H)、2.75-2.83 (m, 2H)、2.88-2.95 (m, 1H)、2.97-3.08 (m, 1H)、3.49 (d, 1H)、6.98-7.07 (m, 1H)、7.15 (dd, 1H)、7.59 (dd, 1H)、9.70 (s, 1H)、12.05 (br. s, about 1H).
[α]D 20=+22.4°、c=0.575、クロロホルム。
3−(4−クロロ−3−{[4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸(エナンチオマー1および2)
上で得られた3−(4−クロロ−3−{[4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸(実施例13、ラセミジアステレオマー1)のラセミ混合物を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入体積:1.0ml;温度:30℃;移動相:70%イソヘキサン/30%イソプロパノール;流量:15ml/分;検出:220nm]によってさらに分離した。混合物180mgによりエナンチオマー1(実施例42)77mgおよびエナンチオマー2(実施例43)85mgが得られた。
3−(4−クロロ−3−{[(2S,3S)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H)、0.96-1.08 (m, 1H)、1.10 (d, 3H)、1.12-1.23 (m, 1H)、1.23-1.37 (m, 1H)、1.51-1.68 (m, 2H)、2.07 (t, 1H)、2.26 (t, 2H)、2.55-2.60 (m, about 1H)、2.64 (d, 1H)、2.73 (t, 2H)、2.90 (d, 1H)、2.97-3.12 (m, 1H)、3.50 (d, 1H)、7.06 (dd, 1H)、7.35 (d, 1H)、7.38-7.44 (m, 1H)、9.62 (s, 1H).
(+)−3−(4−クロロ−3−{[(2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H)、0.96-1.08 (m, 1H)、1.10 (d, 3H)、1.12-1.23 (m, 1H)、1.23-1.37 (m, 1H)、1.51-1.66 (m, 2H)、2.01-2.16 (m, 1H)、2.28 (t, 2H)、2.52-2.60 (m, about 1H)、2.64 (d, 1H)、2.74 (t, 2H)、2.91 (d, 1H)、2.99-3.09 (m, 1H)、3.50 (d, 1H)、7.06 (dd, 1H)、7.36 (d, 1H)、7.39-7.46 (m, 1H)、9.61 (s, 1H).
[α]D 20=+6.5°、c=0.400、クロロホルム。
3−(4−クロロ−3−{[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸(エナンチオマー1および2)
上で得られた3−(4−クロロ−3−{[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸(実施例11、ラセミジアステレオマー1)のラセミ混合物を、キラル相での分取HPLC[カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250mm×20mm;注入体積:1.0ml;温度:30℃;移動相:70%イソヘキサン/30%イソプロパノール;流量:15ml/分;検出:220nm]によってさらに分離した。混合物151mgによりエナンチオマー1(実施例44)52.2mgおよびエナンチオマー2(実施例45)72.2mgが得られた。
(+)−3−(4−クロロ−3−{[(2S,3S)−2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸(エナンチオマー1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (t, 3H)、0.94-1.26 (m, 8H)、1.56-1.71 (m, 2H)、2.05 (t, 1H)、2.39-2.48 (m, 2H)、2.52-2.58 (m, about 1H)、2.66 (d, 1H)、2.78 (t, 2H)、2.94 (d, 1H)、2.98-3.10 (m, 1H)、3.51 (d, 1H)、7.08 (dd, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.41-7.49 (m, 1H)、9.61 (s, 1H).
[α]D 20=+1.6°、c=0.350、クロロホルム。
(−)−3−(4−クロロ−3−{[(2R,3R)−2−(4−エチルピペリジン−1−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}フェニル)プロパン酸(エナンチオマー2)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 (t, 3H)、0.95-1.25 (m, 8H)、1.64 (dd, 2H)、2.00-2.11 (m, 1H)、2.42-2.48 (m, 2H)、2.52-2.58 (m, about 1H)、2.66 (d, 1H)、2.78 (t, 2H)、2.94 (d, 1H)、2.99-3.09 (m, 1H)、3.51 (d, 1H)、7.08 (dd, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.44 (d, 1H)、9.61 (s, 1H).
[α]D 20=−0.7°、c=0.340、クロロホルム。
(+)−(2S)−3−(3−{[(2R,3R)−2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−クロロフェニル)−2−メチルプロパン酸(ジアステレオマー2)
LC−MS(方法2):Rt=1.27分;m/z=461(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.21 (s, 4H)、1.05 (d, 3H)、1.14 (d, 3H)、1.32 (br. s, 4H)、2.55-2.71 (m, about 6H)、2.83-2.93 (m, 1H)、3.01-3.14 (m, 1H)、3.55 (d, 1H)、7.05 (dd, 1H)、7.36-7.48 (m, 2H)、9.62 (s, 1H)、12.19 (br. s, 1H).
[α]D 20=+14.0°、c=0.405、クロロホルム。
(+)−(3R)−3−(3−{[(2R,3R)−2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−クロロフェニル)ブタン酸(ジアステレオマー2)
LC−MS(方法2):Rt=1.25分;m/z=461(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.21 (s, 4H)、1.14 (d, 3H)、1.20 (d, 3H)、1.24-1.40 (m, 4H)、2.52-2.60 (m, about 4H, obscured)、2.62-2.70 (m, 2H)、3.03-3.19 (m, 2H)、3.56 (d, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、7.49 (d, 1H)、9.63 (s, 1H).
[α]D 20=+5.7°、c=0.363、クロロホルム。
(+)−(3R)−3−(4−クロロ−3−{[(2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}フェニル)ブタン酸(ジアステレオマー2)
LC−MS(方法5):Rt=2.47分;m/z=449(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H)、0.96-1.08 (m, 1H)、1.11 (d, 3H)、1.15-1.25 (m, 1H)、1.19 (d, 3H)、1.25-1.38 (m, 1H)、1.59 (t, 2H)、2.00-2.13 (m, 1H)、2.53-2.60 (m, about 1H)、2.65 (d, 1H)、2.87-2.95 (m, 1H)、2.99-3.18 (m, 2H)、3.52 (d, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.41 (d, 1H)、7.47 (d, 1H)、9.60 (s, 1H).
[α]D 20=+7.8°、c=0.380、クロロホルム。
(−)−(3S)−3−(4−クロロ−3−{[(2R,3R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}フェニル)ブタン酸(ジアステレオマー1)
LC−MS(方法4):Rt=2.53分;m/z=449(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 (d, 3H)、1.03-1.24 (m, 8H)、1.24-1.35 (m, 1H)、1.58 (t, 2H)、2.01-2.11 (m, 1H)、2.54-2.60 (m, about 1H)、2.65 (d, 1H)、2.86-2.96 (m, 1H)、2.98-3.18 (m, 2H)、3.52 (d, 1H)、7.12 (dd, 1H)、7.42 (d, 1H)、7.46 (d, 1H)、9.62 (s, 1H)、12.10 (br. s, 1H).
[α]D 20=−22.1°、c=0.360、クロロホルム。
(−)−(3S)−3−(3−{[(2R,3R)−2−(6−アザスピロ[2.5]オクタ−6−イル)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチルブタノイル]アミノ}−4−クロロフェニル)ブタン酸(ジアステレオマー1)
LC−MS(方法4):Rt=2.61分;m/z=461(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.21 (s, 4H)、1.14 (d, 3H)、1.20 (d, 3H)、1.22-1.40 (m, 4H)、2.50-2.58 (m, about 4H, obscured)、2.61-2.72 (m, 2H)、2.99-3.19 (m, 2H)、3.56 (d, 1H)、7.13 (dd, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)、9.64 (s, 1H)、12.10 (br. s, 1H).
[α]D 20=−17.7°、c=0.440、クロロホルム。
1−(4−クロロ−3−{[(3R,2R)−4,4,4−トリフルオロ−3−メチル−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)ブタノイル]アミノ}ベンジル)シクロプロパンカルボン酸
LC−MS(方法2):Rt=1.24分;m/z=461(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 2H)、0.87 (d, 3H)、0.96-1.34 (m, 6H)、1.10 (d, 3H)、1.59 (t, 2H)、2.06 (t, 1H)、2.60-2.68 (m, 1H)、2.85 (d, 2H)、2.87-2.94 (m, 1H)、2.98-3.11 (m, 1H)、3.49 (d, 1H)、7.11 (dd, 1H)、7.39 (d, 1H)、7.48 (d, 1H)、9.62 (s, 1H)、11.85-12.54 (br. s, 1H).
[α]D 20=−4.7°、c=0.325、クロロホルム。
rac−1−(3−{[シクロペンチル(4−メトキシピペリジン−1−イル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法5):Rt=0.86分;m/z=433.1(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80-0.86 (m, 2H)、1.10-1.16 (m, 2H)、1.35-1.73 (m, 8H)、1.79-2.07 (m, 4H)、2.08-2.21 (m, 1H)、2.86 (br. s, 2H)、3.26 (s, 3H)、3.29-3.35 (m, 2H)、4.06-4.15 (m, 1H)、7.12-7.27 (m, 2H)、7.67 (t, 1H)、9.61 (br. s, 1H)、10.43-10.51 (m, 1H) [further signals hidden under solvent peaks].
rac−1−(3−{[シクロペンチル(3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル)アセチル]アミノ}−4−フルオロベンジル)シクロプロパンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩
LC−MS(方法2):Rt=0.91分;m/z=451.3(M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.79-0.87 (m, 2H)、1.07-1.14 (m, 2H)、1.38-1.50 (m, 1H)、1.51-1.69 (m, 5H)、1.70-1.81 (m, 1H)、1.90-2.04 (m, 1H)、2.86 (s, 2H)、3.05-3.21 (m, 2H)、4.20-4.36 (m, 1H)、4.50-4.64 (m, 1H)、7.02-7.37 (m, 6H)、7.63-7.73 (m, 1H) [further signals hidden under solvent peaks].
本発明の化合物の薬理学的有効性を以下のアッセイで示すことができる:
B−1インビトロでの組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激
ニトロプルシドナトリウムを用いたおよび用いない、ならびにヘム非依存性sGC阻害剤1H−1,2,4−オキサジアゾロ[4,3−a]キノキサリン−1−オン(ODQ)を用いたまたは用いない、本発明による化合物による組換え可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)の刺激についての調査を、以下の参考文献に記載されている方法によって行う:M. Hoenicka、E. M. Becker、H. Apeler、T. Sirichoke、H. Schroeder、R. GerzerおよびJ. -P. Stasch、「Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide」、J. Mol. Med. 77(1999)、14〜23。Tween 20を試料緩衝液(最終濃度0.5%)に添加することにより、ヘムを含まないグアニル酸シクラーゼを得る。
F. Wunder等、Anal. Biochem. 339、104〜112(2005)に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて本発明による化合物の細胞活性を決定する。
可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)は、刺激によりGTPをcGMPおよびピロリン酸(PPi)に変換する。PPiを以下に記載されるアッセイを用いて検出する。アッセイで産生されるシグナルは反応が進行するにつれて増加するので、所与の刺激下でのsGC酵素活性の尺度として働く。
ウサギをチオペンタールナトリウムの静脈内注射により麻酔するまたは屠殺して(約50mg/kg)失血させる。動脈伏在静脈を取り出し、3mm幅の輪に分割する。輪を、0.3mmの強力な特別のワイヤー(Remanium(登録商標))でできた端部が開いた1対の三角形フックにそれぞれマウントする。初荷重下、各輪を以下の組成を有する37℃の温かいカーボゲン通気クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に移す:NaCl119mM;KCl4.8mM;CaCl2×2H2O1mM;MgSO4×7H2O1.4mM;KH2PO41.2mM;NaHCO325mM;グルコース10mM;ウシ血清アルブミン0.001%。収縮力を、Statham UC2細胞により測定し、A/Dトランスデューサー(DAS−1802HC、Keithley Instruments Munich)を用いて増幅およびデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。フェニレフリンを添加して収縮を誘導する。
Data Sciences International DSI、USA製の商業的に入手可能な遠隔測定システムを以下に記載される意識のあるSHラットの測定に使用する。
試験する物質を各場合で動物の群(n=6)に経管栄養により経口投与する。5ml/kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解させる、または0.5%チロースに懸濁させる。溶媒処理群の動物を対照として使用する。
本発明による化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる。
組成:
本発明による化合物100mg、乳糖(一水和物)50mg、コーンスターチ(天然)50mg、ポリビニルピロリドン(PVP25)(BASF、Ludwigshafen、ドイツ)10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5%溶液(w/w)を用いて顆粒化する。顆粒を乾燥させ、次いで、5分間ステアリン酸マグネシウムと混合する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する(錠剤のフォーマットについては上記参照)。圧縮に使用する案内値は15kNの押圧力とする。
組成:
本発明による化合物1000mg、エタノール(96%)1000mg、Rhodigel(登録商標)(FMC、ペンシルバニア、米国製のキサンタンガム)400mgおよび水99g。
経口懸濁剤10mlは、本発明による化合物100mgの1回用量に相当する。
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了する前に混合物を約6時間攪拌する。
組成:
本発明による化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400 97g。経口液剤20gは、本発明による化合物100mgの1回用量に相当する。
本発明による化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで攪拌操作を続ける。
本発明による化合物を、生理学的に許容される溶媒(例えば、等張生理食塩水、ブドウ糖液5%および/またはPEG 400溶液30%)に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。溶液を滅菌濾過に供し、滅菌およびパイロジェンフリー注射容器に分注する。
Claims (9)
- 一般式(I)
R1AおよびR1Bは互いに独立に、水素、メチル、エチルまたはn−プロピルを表す、または互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R2Aは水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシまたはシクロプロピルオキシを表し、
R2Bは水素またはメチルを表す、
またはR2AおよびR2Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R3は水素、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
R4AおよびR4Bは互いに独立に、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表す、または互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル環を形成し、これらの環はフッ素によって最大で2回置換されていてもよく、
Aは式
の置換されいてもよいまたは縮合していてもよいピペリジン環を表し、
R5Aは水素、(C1〜C4)−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシまたはフェニルを表し、その一部について(C1〜C4)−アルキルはフッ素によって最大で3回置換されていてもよく、
R5Bは水素またはメチルを表す、
またはR5AおよびR5Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R6は水素、フッ素、塩素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す)
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。 - 請求項1に記載の式(I)
(式中、
R1Aは水素またはメチルを表し、
R1Bは水素を表す、
またはR1AおよびR1Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルまたはシクロブチル環を形成し、
R2Aは水素、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R2Bは水素を表す、
またはR2AおよびR2Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、
R3はフッ素、塩素またはメチルを表し、
R4Aはメチルを表し、
R4Bはトリフルオロメチルを表す、
またはR4AおよびR4Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロペンチル環を形成し、この環はフッ素によって最大で2回置換されていてもよく、
Aは式
の置換されいてもよいまたは縮合していてもよいピペリジン環を表し、
R5Aは水素、メチル、トリフルオロメチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルを表し、
R5Bは水素を表す、
またはR5AおよびR5Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、
R6は水素またはフッ素を表す)
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。 - 請求項1または2に記載の式(I)
(式中、
R1Aは水素またはメチルを表し、
R1Bは水素を表す、
またはR1AおよびR1Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成し、
R2Aは水素またはメチルを表し、
R2Bは水素を表し、
R3はフッ素または塩素を表し、
R4Aはメチルを表し、
R4Bはトリフルオロメチルを表し、
Aは式
の置換されいてもよいピペリジン環を表し、
R5Aは水素、メチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
R5Bは水素を表す、
またはR5AおよびR5Bが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピル環を形成する)
の化合物、ならびにその塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物。 - 式(II)
PG1は適当なアミノ保護基、例えば、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキシカルボニル(Z)、tert−ブトキシカルボニル(Boc)または9−フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)を表す)
の保護α−アミノカルボン酸を、塩基の存在下、縮合剤を用いて不活性溶媒中で式(III)
T1は(C1〜C4)−アルキルまたはベンジルを表す)
のアミンとカップリングして式(IV)
のカルボキサミドを得て、次いで、保護基PG1を除去することによって、アミン化合物(V)
を遊離して、次いで、これを適当な還元剤の存在下で式(VI)
のジアルデヒドと反応させて2つの環化物(VII)および(VIII)
の混合物(種々の割合を有する)を得て、次いで、この混合物を、前記「間違った」環化物(VIII)も前記所望の標的化合物(VII)に変換されるようにトリフルオロ酢酸中過剰のトリエチルシランで処理し、塩基性もしくは酸性加溶媒分解によってまたはT1がベンジルを表す場合には水素化分解によって前記エステル基T1を最後に除去して、式(I−A)
のカルボン酸を得て、本発明による前記得られた式(I−A)の化合物を場合によりエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離するならびに/あるいは適当な(i)溶媒および/または(ii)塩基もしくは酸を用いてその前記溶媒和物、塩および/または前記塩の溶媒和物に変換することを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に定義される式(I)の化合物を調製する方法。 - 疾患を治療および/または予防するための請求項1から3のいずれか一項に定義される化合物。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化を治療および/または予防するための医薬品を製造するための、請求項1から3のいずれか一項に定義される化合物の使用。
- 請求項1から3のいずれか一項に定義される化合物を、1種または複数の不活性で非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて含む、医薬品。
- 請求項1から3のいずれか一項に定義される化合物を、有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、グアニル酸シクラーゼの刺激物質、抗血栓剤、降圧剤および脂質代謝修飾剤からなる群から選択される1種または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、医薬品。
- 心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、血栓塞栓性障害、虚血、血管障害、微小循環障害、腎機能不全、線維性障害および動脈硬化を治療および/または予防するための、請求項7または8に記載の医薬品。
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