ES2623011T3 - Derivados de N-[3-(2-carboxietil)fenil]-piperidin-1-ilacetamida y su uso como activadores de la guanilato ciclasa soluble - Google Patents

Derivados de N-[3-(2-carboxietil)fenil]-piperidin-1-ilacetamida y su uso como activadores de la guanilato ciclasa soluble Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1A y R1B independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo o n-propilo o están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, R2A representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi o ciclopropiloxi, R2B representa hidrógeno o metilo o R2A y R2B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo o etilo, R4A y R4B independientemente entre sí representan metilo, trifluorometilo o etilo o están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, que puede estar sustituido hasta dos veces con flúor, y A representa un anillo de piperidina opcionalmente sustituido o condensado de fórmulas**Fórmula** en las que * designa el sitio de unión al resto de la molécula, R5A significa hidrógeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte hasta tres veces con flúor, R5B significa hidrógeno o metilo, o R5A y R5B están enlazados entre sí y junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo, y R6 significa hidrógeno, flúor, cloro, metilo o trifluorometilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de N-[3-(2-carboxietil)fenil]-piperidin-1-ilacetamida y su uso como activadores de la guanilato ciclasa soluble
La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de 2-(piperidin-1-il)acetamida sustituidos, a procedimientos para su preparacion, a su uso para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades asi como a su uso para la preparacion de farmacos para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiovasculares.
Uno de los sistemas de transmision celular mas importantes en celulas de mamiferos es el guanosin monofosfato ciclico (GMPc). Junto con el monoxido de nitrogeno (NO), que se libera del endotelio y transmite senales hormonales y mecanicas, forma el sistema NO/GMPc. Las guanilato ciclasas catalizan la biosintesis de GMPc a partir de guanosin trifosfato (GTP). Los representantes hasta ahora conocidos de esta familia pueden dividirse en dos grupos tanto segun las caracteristicas estructurales como segun el tipo de ligandos: las guanilato ciclasas individuales que pueden estimularse mediante peptidos natriureticos y las guanilato ciclasas solubles que pueden estimularse mediante NO. Las guanilato ciclasas solubles estan compuestas por dos subunidades y contienen un grupo hemo por heterodimero, que es una parte del centro regulador. Esto tiene un significado esencial para el mecanismo de activacion. NO puede unirse al atomo de hierro del grupo hemo y asi se eleva claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, las preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse mediante NO. Tambien el monoxido de carbono (CO) puede unirse al atomo central de hierro del grupo hemo, siendo claramente mas reducida la estimulacion mediante Co que la mediante NO.
Mediante la formacion de GMPc y la regulacion de las fosfodiesterasas, los canales internos y las proteinas cinasas que resulta de ello, la guanilato ciclasa desempena un papel decisivo en distintos procesos fisiologicos, particularmente en la relajacion y la proliferacion de celulas del musculo liso, la adhesion y agregacion plaquetaria, la transmision de senales neuronales asi como en enfermedades que se basan en una alteracion de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatologicas, el sistema NO/GMPc puede estar suprimido, lo que puede conducir por ejemplo a hipertension, una activacion de plaquetas, un aumento de la proliferacion celular, disfuncion endotelial, arteriosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, apoplejia e infarto de miocardio.
Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, que tenga como meta la influencia de la ruta de senalizacion de GMPc en organismos, para enfermedades de este tipo es un planteamiento prometedor debido a los efectos secundarios bajos y a la alta eficacia que ha de esperarse.
Para la estimulacion terapeutica de la guanilato ciclasa soluble se han usado hasta ahora exclusivamente compuestos tales como nitratos organicos, cuya accion se basa en NO. Este se forma mediante byconversion y activa la guanilato ciclasa soluble mediante el agarre al atomo central de hierro del grupo hemo. Ademas de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia pertenece a los inconvenientes decisivos de este modo de tratamiento [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
En los ultimos anos se han identificado sustancias que estimulan la guanilato ciclasa soluble directamente, es decir sin liberacion previa de NO. Con el derivado de indazol YC-1 se describio por primera vez un estimulador de GCs independiente de NO, sin embargo dependiente del grupo hemo [Evgenov et al., ibid.]. Partiendo de YC-1 se encontraron otras sustancias que tienen una potencia superior que YC-1 y no presenta inhibicion relevante de las fosfodiesterasas (PDE). Esto conduce a la identificacion de los derivados de pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 418543 y BAY 63-2521. Estos compuestos forman, junto con las sustancias CMF-1571 y A-350619 estructuralmente diversas, publicadas recientemente, la nueva clase de estimuladores de GCs [Evgenov et al., ibid.]. La caracteristica comun de esta clase de sustancias es una activacion selectiva e independiente de NO de la GCs que contiene grupo hemo. Ademas, los estimuladores de GCs en combinacion con NO muestran un efecto sinergico sobre la activacion de GCs que se basa en una estabilizacion del complejo nitrosilo-grupo hemo. Los sitios de union exactos de los estimuladores de GCs en la GCs es hasta el momento objeto de discusion. Si se elimina de la guanilato ciclasa soluble el grupo hemo, la enzima muestra todavia una actividad basal catalitica detectable, es decir se forma GMPc igual que antes. La actividad basal catalitica que permanece de la enzima libre de grupo hemo no puede estimularse mediante ninguno de los estimuladores mencionados anteriormente [Evgenov et al., ibid.].
Ademas se han identificado activadores de GCs independientes de NO y grupo hemo, con BAY 58-2667 como prototipo de esta clase. Las caracteristicas comunes de estas sustancias son que ejercen en combinacion con NO solo un efecto aditivo sobre la activacion enzimatica, y que la activacion de la enzima oxidada o libre de grupo hemo en comparacion con la enzima que contiene grupo hemo es claramente mas fuerte [Evgenov et al., ibidJ.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Ciertos estudios espectroscopicos pueden determinar que BAY 58-2667 desplaza el grupo hemo oxidado que esta unido a la GCs solo de manera debil mediante la debilitacion de la union de hierro-histidina. Tambien se demostro que el motivo de union GCs-grupo hemo caracteristico Tyr-x-Ser-x-Arg es necesario forzosamente tanto para la interaccion de los acidos propionicos cargados negativamente del grupo hemo como para la accion de BAY 58-2667. Ante este motivo se acepta que el sitio de union de BAY 58-2667 en la GCs es identico al sitio de union del grupo hemo [J.P. Stasch
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Los compuestos descritos en la presente invencion pueden activar ahora igualmente la forma libre de grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble. Esto se demuestra tambien porque estos activadores novedosos por un lado no muestran en la enzima que contiene grupo hemo ninguna accion sinergica con NO y por otro lado no puede bloquearse su accion mediante el inhibidor dependiente de grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble, 1H-1,2,4- oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ), sino que incluso se potencia mediante este [vease O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
Por consiguiente era objetivo de la presente invencion la facilitacion de nuevos compuestos que actuaran de la manera descrita anteriormente como activadores de la guanilato ciclasa soluble y pudieran usarse como tales en particular para el tratamiento y para la prevencion de enfermedades cardiovasculares.
En el documento WO 94/12181-A1 se divulgan compuestos de arilo sustituidos como antagonistas de receptor de fibrinogeno para la prevencion de trombosis y embolias, y en el documento EP 0 638 553-A1 se describen amidas de acido carboxflico con grupo carboxilo terminal como principios activos antitromboticos. Por el documento WO 02/36553-A2 se conocen acidos fenilalcanocarboxflicos sustituidos como inhibidores de la adhesion celular. En el documento WO 2006/066948-A1 se describen derivados de piperidina con accion anti-inflamatoria. En el documento EP 1 939 189-A1 se reivindican compuestos multicfclicos con actividad agonfstica de PPAR para el tratamiento de enfermedades del metabolismo de lfpidos. En el documento WO 2011/051165-A1 se divulgan acidos 3- fenilpropionicos sustituidos con fenilacetamido, que actuan como activadores de la guanilato ciclasa soluble.
Son objeto de la presente invencion compuestos de formula general (I)
imagen1
en la que
R1A y R1B independientemente entre si representan hidrogeno, metilo, etilo o n-propilo o
estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de 2A ciclopropilo o ciclobutilo,
R2A representa hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi o ciclopropiloxi,
R2B representa hidrogeno o metilo,
o
R2A y R2B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de
ciclopropilo o ciclobutilo,
R3 representa hidrogeno, fluor, cloro, metilo, trifluorometilo o etilo,
R4A y R4B independientemente entre si representan metilo, trifluorometilo o etilo o
estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo que puede estar sustituido hasta dos veces con fluor,
y
A representa un anillo de piperidina opcionalmente sustituido o condensado de formula
imagen2
en el que
* designa el sitio de union con el resto de la molecula,
R5A significa hidrogeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte hasta tres veces con fluor,
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R5B significa hidrogeno o metilo, o
r5A y r5B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de
ciclopropilo o ciclobutilo,
y
R6 significa hidrogeno, fluor, cloro, metilo o trifluorometilo,
asi como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son los compuestos de formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos comprendidos por la formula (I) de las formulas mencionadas a continuacion y sus sales, solvatos y solvatos de las sales asi como los compuestos mencionados a continuacion como ejemplos de realizacion, comprendidos por la formula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de la sales, en tanto que en caso de los compuestos mencionados a continuacion, comprendidos por la formula (I) no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Como sales se prefieren en el contexto de la presente invencion sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Estan comprendidas tambien sales que no son adecuadas por si mismas para las aplicaciones farmaceuticas, sin embargo por ejemplo pueden usarse para el aislamiento, purificacion o almacenamiento de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden sales de adicion de acido de acidos minerales, acidos carboxilicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales del acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido toluenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido citrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.
Las sales fisiologicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invencion comprenden tambien sales de bases habituales, tales como a modo de ejemplo y preferentemente sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales alcalinoterreas (por ejemplo sales de calcio y magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas organicas con 1 a 16 atomos de C, tal como a modo de ejemplo y preferentemente etilamina, dietilamina, trietilamina, W,W-diisopropiletilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, procaina, diciclohexilamina, dibencilamina, W-metilmorfolina, W-metilpiperidina, arginina, lisina y 1,2-etilendiamina.
Como solvatos se denominan, en el contexto de la invencion, aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invencion que forman un complejo en estado solido o liquido mediante coordinacion con moleculas de disolvente. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en los que se realiza la coordinacion con agua. Como solvatos se prefieren, en el contexto de la presente invencion, hidratos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden existir dependiendo de su estructura en distintas formas estereoisomericas, es decir en forma de isomeros de configuracion o eventualmente tambien como isomeros de conformacion (enantiomeros y/o diastereomeros, incluyendo aquellos en atropoisomeros). La presente invencion comprende, por tanto, los enantiomeros y diastereomeros y sus respectivas mezclas. De tales mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros pueden aislarse de manera conocida las partes constituyentes estereoisomericamente unitarias; preferentemente, para esto se usan procedimientos cromatograficos, en particular la cromatografia HPLC en fase aquiral o quiral.
Siempre que los compuestos de acuerdo con la invencion puedan aparecer en formas tautomericas, la presente invencion comprende todas las formas tautomericas.
La presente invencion tambien comprende todas las variantes isotopicas adecuadas de los compuestos de acuerdo con la invencion. Por una variante isotopica de un compuesto de acuerdo con la invencion se entiende a este respecto un compuesto en el que al menos un atomo dentro del compuesto de acuerdo con la invencion esta intercambiado por otro atomo del mismo numero atomico, pero con una masa atomica distinta a la masa atomica habitual o predominantemente presente en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que pueden incorporarse en un compuesto de acuerdo con la invencion son aquellos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxigeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, ^3S, 34S, 35S, 36S, 18F,
36 82 123 124 i2q 131 ' ' ' '
Cl, Br, I, I, I y I. Determinadas variantes isotopicas de un compuesto de acuerdo con la invencion, tal como en particular aquellas en las que estan incorporados uno o varios isotopos radiactivos, pueden ser de utilidad, por ejemplo, para la investigacion del mecanismo de accion o la distribucion de principio activo en el organismo; debido a la capacidad de preparacion y de deteccion comparativamente facil, para esto son en particular adecuados compuestos marcados con isotopos 3H o 14C. Ademas, la incorporacion de isotopos como, por ejemplo, de deuterio, puede conducir a determinadas ventajas terapeuticas como consecuencia de una mayor estabilidad metabolica del compuesto como, por ejemplo, a una prolongacion de la semivida en el organismo o a una reduccion de la dosis activa necesaria; por tanto, tales modificaciones de los compuestos de acuerdo con la invencion tambien pueden representar eventualmente una forma de realizacion preferente de la presente invencion. Las variantes isotopicas de
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los compuestos de acuerdo con la invencion pueden prepararse segun los procedimientos conocidos por el experto, de uso general, asf por ejemplo segun los procedimientos descritos mas adelante y las instrucciones reflejadas en los ejemplos de realizacion, usandose segun esto modificaciones isotopicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida respectivos.
Ademas se divulgan profarmacos de los compuestos de acuerdo con la invencion. El termino “profarmacos” designa segun esto compuestos que por sf mismos pueden ser biologicamente activos o inactivos, sin embargo durante su tiempo de permanencia en el organismo se transforman en compuestos de acuerdo con la invencion, por ejemplo, por vfa metabolica o hidrolttica.
En particular se divulgan como profarmacos derivados de esteres que pueden hidrolizarse de los acidos carboxflicos de acuerdo con la invencion de formula (I). Por esto se entiende esteres que en medios fisiologicos, en las condiciones de las pruebas biologicas descritas mas adelante y particularmente in vivo, pueden hidrolizarse de manera enzimatica o qmmica para dar los acidos carboxflicos libres como los compuestos biologicamente activos principalmente. Como esteres de este tipo se prefieren esteres alqrnlicos (C1-C4), en los que el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificado. Se prefieren especialmente ester metflico, etflico o ferc-butflico.
En el contexto de la presente invencion, los sustituyentes tienen el siguiente significado, a menos que se especifique de otro modo:
alquilo (C1-C4) representa en el contexto de la invencion un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 atomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, iso-butilo, sec-butilo y ferc-butilo.
En el contexto de la presente invencion se aplica que para todos los restos que aparecen multiples veces su significado sea independiente entre su Si los restos en los compuestos de acuerdo con la invencion estan sustituidos, los restos pueden estar sustituidos una o varias veces, en tanto que no se especifique lo contrario. Se prefiere una sustitucion con uno o con dos o tres sustituyentes iguales o distintos. Se prefiere especialmente la sustitucion con uno o con dos sustituyente iguales o distintos.
Se prefieren en el contexto de la presente invencion compuestos de formula (I), en la que R1A representa hidrogeno o metilo,
R representa hidrogeno,
o
R1A y R1B estan enlazados entre sf y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de
ciclopropilo o ciclobutilo,
R2A representa hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo,
R2B representa hidrogeno,
o
R2A y R2B estan enlazados entre sf y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de
ciclopropilo,
R3 representa fluor, cloro o metilo,
R4A representa metilo,
R4B representa trifluorometilo,
o
R4A y R4A estan enlazados entre sf y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de
ciclopentilo, que puede estar sustituido hasta dos veces con fluor,
y
A representa un anillo de piperidina opcionalmente sustituido o condensado de formula
imagen3
en el que
* designa el sitio de union con el resto de la molecula,
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R5A significa hidrogeno, metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo,
R5B significa hidrogeno,
o
r5A y r5B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de
ciclopropilo,
y
R6 significa hidrogeno o fluor,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Una forma de realizacion especial de la presente invencion comprende compuestos de formula (I), en la que R , R , R y R en cada caso representan hidrogeno,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion comprende compuestos de formula (I), en la que
R1A representa metilo,
R1B representa hidrogeno,
o
R1A y R1B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de
ciclopropilo,
y
R2A y R2B en cada caso representan hidrogeno,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion comprende compuestos de formula (I), en la que R2A representa metilo,
y
1A 1B 2B
R , R y R en cada caso representan hidrogeno, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion comprende compuestos de formula (I), en la que R4A representa metilo,
y
4B
R representa trifluorometilo,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion comprende compuestos de formula (I), en la que
R4A y R4B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de
ciclopentilo,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Otra forma de realizacion especial de la presente invencion comprende compuestos de formula (I), en la que A representa un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de formula
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en el que
* designa el sitio de union con el resto de la molecula,
R5A significa hidrogeno, metilo, trifluorometilo, etilo o ciclopropilo,
R5B significa hidrogeno, o
r5A y r5A estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Se prefieren especialmente en el contexto de la presente invencion compuestos de formula (I), en la que
R1A representa hidrogeno o metilo,
R1A representa hidrogeno,
o
R1B y R1A estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de
ciclopropilo,
R2A representa hidrogeno o metilo,
R2A representa hidrogeno,
R3 representa fluor o cloro,
R4A representa metilo,
R4A representa trifluorometilo,
y
B representa un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de formula
imagen5
en el que
* designa el sitio de union con el resto de la molecula,
R5B significa hidrogeno, metilo, trifluorometilo o etilo,
R5B significa hidrogeno, o
r5A y r5B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Las definiciones de restos indicadas en particular en las respectivas combinaciones o combinaciones preferentes de restos se sustituyen, independientemente de las combinaciones respectivas indicadas de los restos, de forma discrecional tambien por definiciones de restos de otras combinaciones. Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos de preferencia mencionados anteriormente.
Otro objeto de la invencion es un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion, caracterizado porque se acopla un acido a-aminocarboxflico protegido de formula (II)
imagen6
en la que R4B y R4A tienen los significados indicados anteriormente y
PG1 representa un grupo protector de amino adecuado tal como por ejemplo aliloxicarbonilo (Alloc), benciloxicarbonilo (Z), terc-butoxicarbonilo (Boc) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
en un disolvente inerte con ayuda de un agente de condensacion en presencia de una base con una amina de formula (III)
imagen7
1A 1R 2A 2R 3
en la que R , R , R , R y R tienen los significados indicados anteriormente
y
T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
5 para dar una amida de acido carboxflico de formula (IV)
imagen8
en la que PG1, R1A, R1R, R2A, R2R, R3, R4A, R4R y T1 tienen los significados indicados anteriormente, a continuacion mediante separacion del grupo protector PG1 se libera el compuesto de amina (V)
imagen9
10 en el que R1A, R1R, R2A, R2R, R3, R4A, R4R y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
este se hace reaccionar entonces en presencia de un agente de reduccion adecuado con un dialdehfdo de formula (VI)
imagen10
en la que R5A y R5R tienen los significados indicados anteriormente,
15 para dar una mezcla (con proporciones variables) de los dos productos de ciclacion (VII) y (VIII)
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en los que R1A, R1B, R2A, R2B, R°, Rw, RD, Ra esta mezcla se trata despues con un exceso de trietilsilano en acido trifluoroacetico para transformar asf tambien el producto de ciclacion “falso” (VIII) en el compuesto objetivo deseado (VII) y finalmente se separa el resto ester T1 mediante solvolisis basica o acida o en el caso de que T1 represente bencilo, tambien mediante hidrogenolisis con obtencion del acido carboxflico de formula (I-A)
->4A >4B r,5A
R5B y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
imagen12
y eventualmente los compuestos de formula (I-A) de acuerdo con la invencion asf preparados se separan segun procedimientos habituales en sus enantiomeros y/o diastereomeros y/o se transforman con los correspondientes (/) disolventes y/o (//) acidos o bases en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
Los disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (III) ^ (IV) [acoplamiento de amida] son por ejemplo eteres tales como dietileter, diisopropileter, metil-terc-butileter, 1,2-dimetoxietano, bis-(2-metoxietil)-eter, tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, pentano, hexano, heptano, ciclohexano o fracciones de petroleo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno o clorobenceno, o disolventes aproticos dipolares tales como acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, piridina, W,W-dimetilformamida (DMF), W,W-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), W-metilpirrolidinona (NMP) o tyW-dimetilpropilenurea (DMPU). Igualmente es posible usar mezclas de tales disolventes. Preferentemente se usa dimetilformamida o una mezcla de dimetilformamida y piridina.
Como agente de condensacion para esta reaccion de acoplamiento son adecuadas por ejemplo carbodiimidas tales como W,W-dietil-, W,W-dipropil-, W,W-diisopropil-, W,W-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de W-(3- dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno tales como W,W-carbonildiimidazol (CDI) o cloroformiato de isobutilo, compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, a- cloroenaminas tales como 1-cloro-2-metil-1-dimetilamino-1-propeno, compuestos de fosforo tales como anhfdrido de acido propanofosfonico, cianofosfonato de dietilo, cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio o hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), o compuestos de uronio tales como tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-W,W,W(W-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1- (2W)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W ',N'-tetrametil- uronio (HATU) o tetrafluoroborato de 0-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TCTU), eventualmente en combinacion con otros coadyuvantes tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), asf como bases carbonatos alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio o potasio, o bases de amina terciaria tales como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, W,W-diisopropiletilamina, piridina o 4-W,W-dimetilaminopiridina (DMAP). Preferentemente se usa hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W ,W-tetrametiluronio (HATU) en combinacion con piridina.
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La reaccion (II) + (III) ^ (IV) se realiza por regla general en un intervalo de temperatura de 0 °C a +60 °C, preferentemente a de +10 °C a +40 °C.
Como grupo protector PG1 en el compuesto (II) son adecuados grupos protectores de amino habituales tal como por ejemplo aliloxicarbonilo (Alloc), benciloxicarbonilo (Z), ferc-butoxicarbonilo (Boc) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), seleccionandose el grupo protector PG1 de modo que las condiciones de su separacion en la etapa de procedimiento
(IV) ^ (V) sean compatibles con el resto ester T1 usado en cada caso del compuesto (III) [vease por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Preferentemente se usa el grupo aliloxicarbonilo o el grupo benciloxicarbonilo. La separacion del grupo aliloxicarbonilo se realiza preferentemente con ayuda de dimedona (5,5-dimetilciclohexano-1,3-diona) en presencia del catalizador de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), mientras que el grupo benciloxicarbonilo se separa en general mediante hidrogenacion (hidrogenolisis) en presencia de paladio al 5-10 % sobre carbon activo.
Como agente de reduccion en la etapa de procedimiento (V) + (VI) ^ (VII) [+ (VIII)] son adecuados borohidruros alcalinos habituales, tales como borohidruro de litio, de sodio o de potasio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio. Preferentemente se usa cianoborohidruro de sodio. La reaccion se realiza por regla general en presencia de una mezcla de acido/base, tal como por ejemplo acido clorhidrico y trietilamina, en un disolvente alcoholico tal como metanol, etanol o isopropanol. La reaccion se realiza dependiendo de la reactividad de los componentes usados en cada caso en general en un intervalo de temperatura de -20 °C a +60 °C.
El producto de ciclacion “falso” de formula (VIII) que se produce en la reaccion mediada por borohidruro de amina
(V) y dialdehido (VI) en proporciones variables puede transformarse mediante reduccion posterior con trietilsilano en acido trifluoroacetico como disolvente igualmente en el producto de ciclacion deseado de formula (VII) [vease por ejemplo D.N. Kursanov ef al., Synthesis 1974, 633-651; U. Rosentreter, Synthesis 1985, 210-212], de manera que puede conseguirse como resultado un rendimiento mas alto de (VII). Esta transformacion puede realizarse eventualmente tras la separacion previa de los dos productos de ciclacion (VII) y (VIII) o esta puede realizarse ventajosamente, usando un exceso de trietilsilano, directamente con la mezcla de productos purificada, obtenida de la reaccion de ciclacion.
La separacion del grupo ester T1 en la etapa de procedimiento (VII) ^ (I-A) se realiza segun procedimientos habituales, tratandose el ester en un disolvente inerte con un acido o una base, transformandose en la ultima variante la sal producida en primer lugar, mediante la accion posterior de un acido, en el acido carboxilico libre. En el caso de los esteres ferc-butilicos se realiza la separacion de ester preferentemente con acidos. Los esteres bencilicos se separan preferentemente mediante hidrogenacion (hidrogenolisis) en presencia de un catalizador adecuado, tal como por ejemplo paladio sobre carbon activo.
Como disolventes inertes son adecuados para estas reacciones agua o los disolventes organicos habituales para una separacion de ester. A esto pertenecen preferentemente alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o ferc-butanol, o eteres tales como dietileter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o 1,2- dimetoxietano, u otros disolventes tales como acetona, acido acetico, diclorometano, W,W-dimetilformamida o dimetilsulfoxido. Igualmente es posible usar mezclas de estos disolventes. En el caso de una hidrolisis de ester basica se usan preferentemente mezclas de agua con dioxano, tetrahidrofurano, metanol y/o etanol. En el caso de la reaccion con acido trifluoroacetico se usa preferentemente diclorometano y en el caso de la reaccion con cloruro de hidrogeno preferentemente tetrahidrofurano, dietileter, dioxano, acido acetico y/o agua.
Como bases son adecuadas las bases inorganicas habituales. A ello pertenecen particularmente hidroxidos alcalinos o alcalinoterreos tales como por ejemplo hidroxido de litio, sodio, potasio o bario, o carbonatos alcalinos o alcalinoterreos tales como carbonato de sodio, potasio o calcio. Se prefieren hidroxido de litio, sodio o potasio.
Como acidos son adecuados para la separacion del ester en general acido sulfurico, cloruro de hidrogeno/acido clorhidrico, bromuro de hidrogeno/acido bromhidrico, acido fosforico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido toluenosulfonico, acido metanosulfonico o acido trifluorometanosulfonico o sus mezclas eventualmente con la adicion de agua. Se prefieren cloruro de hidrogeno o acido trifluoroacetico en el caso del ester ferc-butilico y acido clorhidrico o acido sulfurico en el caso del ester metilico o etilico.
La separacion del ester se realiza en general en un intervalo de temperatura de -20 °C a +100 °C, preferentemente a de 0 2C a +60 °C.
En el caso de que el grupo ester T1 en (VII) o bien (VIII) represente ferc-butilo, se realiza en las condiciones del tratamiento anteriormente descrito de (VIII) o de la mezcla de (VII) y (VIII) con trietilsilano y acido trifluoroacetico al mismo tiempo tambien una separacion de este grupo ester, de modo que se obtiene directamente en este caso el compuesto de formula (I-A) de acuerdo con la invencion.
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion pueden prepararse eventualmente tambien debido a que se alquila un acido a-aminocarboxilico de formula (IX)
imagen13
en la que R4A y R4B tienen los significados indicados anteriormente,
en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de formula (X)
imagen14
5 en la que R5A y R5B tienen los significados indicados anteriormente
y
X representa un grupo saliente adecuado tal como por ejemplo cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato o triflato, para dar un compuesto de formula (XI)
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imagen15
en la que R4A, R4B, R5A y R5B tienen los significados indicados anteriormente,
este se acopla a continuacion en un disolvente inerte con ayuda de un agente de condensacion en presencia de una base con una amina de formula (III)
imagen16
1A 1B 2A 2B 3
en la que R , R , R , R y R tienen los significados indicados anteriormente 15 y
T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
para dar una amida de acido carboxflico de formula (VII)
imagen17
en la que R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4A, R4B, R5A, R5B y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
y se separa el resto ester T1 entonces, tal como se ha descrito anteriormente, con obtencion del acido carboxflico de formula (I-A)
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en la que R1A, R1B, R2A, R2B
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La reaccion de alquilacion (IX) + (X) ^ (XI) se realiza preferentemente en agua o en mezclas de agua con disolventes organicos miscibles con agua, tales como metanol, etanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2- dimetoxietano, acetonitrilo, W,W-dimetilformamida o dimetilsulfoxido. Como base son adecuados en particular hidroxidos alcalinos, tal como por ejemplo hidroxido de litio, sodio o potasio o carbonatos alcalinos o alcalinoterreos, tales como carbonato de litio, sodio, potasio, calcio o cesio. Preferentemente se usa hidroxido de sodio o potasio. La reaccion se realiza en general en un intervalo de temperatura de +50 °C a +150 °C, preferentemente a de +80 °C a +120 °C.
La reaccion de acoplamiento (XI) + (III) ^ (VII) se realiza en condiciones analogas tal como se han descrito anteriormente para la reaccion (II) + (III) ^ (IV).
Los compuestos de formula (I) de acuerdo con la invencion, en la que R4A y R4B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclobutilo o ciclopentilo, pueden prepararse tambien debido a que se hace reaccionar un acido cicloalquenilboronico o ester de acido cicloalquenilboronico de formula (XII)
imagen19
en la que
n representa el numero 0 o 1 y
R7 representa hidrogeno o alquilo (C1-C4) o los dos restos R7 estan enlazados entre si y juntos forman un puente de -(CH2)2-, -C(CH3)2-C(CH3)2-, -(CH)3- o -CH2-C(CH3)2-CH2-,
en presencia de una base con acido glioxalico [OHC-COOH] y un derivado de piperidina de formula (XIII)
imagen20
en la que R5A y R5B tienen los significados indicados anteriormente, para dar un acido a-piperidinocarboxflico de formula (XIV)
imagen21
en la que n, R5A y R5B tienen los significados indicados anteriormente,
este se acopla a continuacion en un disolvente inerte con ayuda de un agente de condensacion en presencia de una base con una amina de formula (III)
imagen22
1A 1B 2A 2B 3
5 en la que R , R , R , R y R tienen los significados indicados anteriormente y
T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
para dar una amida de acido carboxflico de formula (XV)
imagen23
10 en la que n, R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R5A, R5B y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
despues se hidrogena en presencia de un catalizador adecuado de paladio o platino para dar un compuesto de formula (XVI)
15
imagen24
en la que n, R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R5A, R5B y T1 tienen los significados indicados anteriormente, y finalmente se separa el resto ester T1 mediante solvolisis basica o acida con obtencion del acido carboxflico de formula (I-B)
imagen25
en
la que n, R1A, R1
B r2A r2B R3 R5A
y R5B
tienen los significados indicados anteriormente.
La preparacion del acido a-piperidinocarboxflico (XIV) partiendo del boronato de cicloalquenilo (XII), acido glioxalico y el derivado de piperidina (XIII) se realiza de acuerdo con un procedimiento descrito en la bibliograffa [vease N.A. 5 Petasis y I.A. Zavialov, J. Am. Chem. Soc. 119, 445-446 (1997)]. Es ventajosa segun esto la adicion de una base de amina terciaria tal como por ejemplo trietilamina o W,W-diisopropiletilamina.
La hidrogenacion (XV) ^ (XVI) se realiza por regla general bajo una atmosfera de hidrogeno estacionaria con presion normal o ligeramente elevada. Como catalizador son adecuados en particular paladio o platino sobre carbon activo (como materiales de soporte) u oxido de platino(IV). La reaccion se realiza en un disolvente inerte habitual 10 para tales fines tal como por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano o acetato de etilo.
En el caso de que el grupo ester T1 en (XV) represente bencilo, se realiza en las condiciones de hidrogenacion al mismo tiempo tambien una separacion de este grupo ester, de modo que se obtiene directamente en este caso el compuesto de formula (I-B) de acuerdo con la invencion.
La reaccion de acoplamiento (XIV) + (III) ^ (XV) y la separacion del ester (XVI) ^ (I-B) se realizan en condiciones 15 analogas tal como se han descrito anteriormente para las reacciones (II) + (III) ^ (IV) o bien (VII) ^ (I-A).
Los compuestos de formula (I-C) de acuerdo con la invencion
imagen26
pueden prepararse de manera analoga, usandose en la secuencia de reaccion descrita anteriormente en lugar del 20 derivado de piperidina (XIII) una 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de formula (XVII)
imagen27
en la que R6 tiene el significado indicado anteriormente.
Los compuestos de formulas (I-A), (I-B) y (I-C), que pueden prepararse segun los procedimientos descritos anteriormente, representan en cada caso cantidades parciales de los compuestos de formula general (I) de acuerdo 25 con la invencion.
Los productos intermedios de acido a-aminocarboxflico de formula (IX)
5
10
15
20
25
imagen28
en la que R4A y R4B tienen los significados indicados anteriormente,
pueden obtenerse en parte comercialmente o se han descrito como tales en la bibliograffa, o pueden prepararse segun procedimientos conocidos por ejemplo debido a que se desprotona un ester de acido carboxflico p,p- disustituido de formula (XVIII)
imagen29
en la que R4A y R4B tienen los significados indicados anteriormente y
T2 representa alquilo (C1-C4) o bencilo,
en un disolvente inerte con ayuda de una base en posicion a, se transforma en el correspondiente ester de sililenol (cetenoacetal) y entonces se broma con W-bromosuccinimida para dar el derivado de a-bromo de formula (XIX)
imagen30
en la que R4A, R4B y T2 tienen los significados indicados anteriormente, a continuacion se hace reaccionar con azida sodica para dar el compuesto de formula (XX)
imagen31
en la que R4A, R4B y T2 tienen los significados indicados anteriormente,
este se reduce mediante hidrogenacion catafltica para dar el ester de a-aminoacido de formula (XXI)
imagen32
en la que R4A, R4B y T2 tienen los significados indicados anteriormente,
y finalmente se separa el resto ester T2 mediante solvolisis basica o acida o en el caso de que T2 represente bencilo, tambien mediante hidrogenolisis con obtencion del acido a-aminocarboxflico (IX).
Los productos intermedios de acido a-aminocarboxflico protegidos de formula (II)
imagen33
en la que R4A y R4B tienen los significados indicados anteriormente y
5
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15
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35
PG1 representa un grupo protector de amino tal como por ejemplo aliloxicarbonilo (Alloc), benciloxicarbonilo (Z), terc-butoxicarbonilo (Boc) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
son accesibles de manera sencilla mediante introduccion del respectivo grupo protector PG1 en la etapa del acido a- aminocarboxflico (IX) o del correspondiente ester (XXI) (con posterior separacion del resto T2).
Para la a-desprotonacion del ester de acido carboxflico (XVIII) son adecuadas en particular bases no nucleofilas, bases fuertes tal como por ejemplo terc-butilato de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, diisopropilamida de litio o bis(trimetilsilil)amida de litio, sodio o potasio; preferentemente se usa diisopropilamida de litio. Como disolventes inertes se usan habitualmente eteres tales como dietileter, diisopropileter, metil-terc-butileter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o bis-(2-metoxietil)-eter.
Tras la transformacion in situ del ester desprotonado en el ester de sililenol mediante adicion de cloruro de trimetilsililo se realiza la bromacion para dar (XIX) preferentemente por medio de W-bromosuccinimida (NBS). La secuencia de reaccion se realiza ventajosamente como procedimiento en un solo recipiente y tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de -80 °C a +25 °C.
La reaccion de sustitucion para dar el compuesto de azida (XX) se realiza segun procedimientos convencionales, por ejemplo mediante tratamiento con azida de sodio en un disolvente aprotico dipolar tal como W,W-dimetilformamida. La reduccion posterior para dar el ester de a-aminoacido (XXI) se realiza preferentemente mediante hidrogenacion en presencia de un catalizador de paladio sobre carbon activo en un disolvente alcoholico tal como metanol o etanol.
La separacion del grupo ester T2 en la etapa de procedimiento (XXI) ^ (IX) se realiza de manera analoga, tal como se ha descrito anteriormente para el resto ester T1. En el caso de que el grupo ester T2 en (XX) represente bencilo, se realiza en las condiciones de la hidrogenacion (XX) ^ (XXI) tambien en este caso una separacion simultanea de este grupo ester, de modo que el compuesto objetivo (IX) se obtiene directamente.
La introduccion del grupo protector PG1 en la etapa del acido a-aminocarboxflico (IX) o del correspondiente ester (XXI) se realiza segun procedimientos habituales generales [vease por ejemplo T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
Los productos intermedios de formula (III) pueden prepararse dependiendo de su patron de sustitucion por ejemplo debido a que o bien
[A-1] se hace reaccionar un ester de acido fosfonoacetico de formula (XXII)
en un disolvente inerte en una reaccion de olefinacion inducida por bases con un compuesto de 3-nitrobenzoflo de formula (XXIII)
imagen34
(XXII),
en la que R1A y T1 tienen los significados indicados anteriormente y
R8 representa alquilo (C1-C4),
,8
R'
,2A
imagen35
no2 (xxni),
en la que R2A y R3 tienen los significados indicados anteriormente, para dar un compuesto de formula (XXIV)
5
10
15
imagen36
1A 2A 3 1
en la que R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente,
y este se hidrogena entonces en presencia de un catalizador de paladio o de platino adecuado para dar un ester de acido 3-(3-aminofenil)propionico de formula (III-A)
1A 2A 3 1
imagen37
[A-2] se hace reaccionar un ester de acido fosfonoacetico de formula (XXII)
imagen38
en la que R1A y T1 tienen los significados indicados anteriormente y
R8 representa alquilo (C1-C4),
en un disolvente inerte en una reaccion de olefinacion inducida por bases con un compuesto de 3-aminobenzoflo protegido de formula (XXV)
imagen39
y
PG2 representa bencilo o 4-metoxibencilo como grupo protector de amino inerte, para dar un compuesto de formula (XXVI)
o
imagen40
2 1A 2A 3 1
en la que PG , R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente,
este entonces o bien (i) se reduce con magnesio en metanol para dar un compuesto de formula (XXVII)
imagen41
2 1A 2A 3 1
en la que PG , R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente,
y a continuacion se separan los grupos protectores de amino PG2 segun procedimientos habituales mediante hidrogenolisis o por via oxidativa con obtencion del ester de acido 3-(3-aminofenil)propionico de formula (III-A)
imagen42
10
1A 2A 3 1
en la que R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente,
o (/'/) se transforma el compuesto de formula (XXVI) en un procedimiento de una sola etapa mediante hidrogenacion en presencia de un catalizador de paladio o de platino adecuado en el ester de acido 3-(3-aminofenil)propionico de formula (III-A), o
[B] se acopla un derivado de ester de acido acrflico de formula (XXVIII)
imagen43
5
15
en la que R1A, R2A y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
en un disolvente inerte con catalisis con paladio con un bromuro de 3-amino- o 3-nitrofenilo de formula (XXIX)
imagen44
3
en la que R tiene el significado indicado anteriormente y
R9 representa amino o nitro,
para dar un compuesto de formula (XXX)
20
en la que R1A, R2A, R3, R9 y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
y este se reduce entonces con hidrogeno en presencia de un catalizador de paladio o de platino adecuado o en el caso de que R9 represente amino, como alternativa con magnesio en metanol para dar el ester de acido 3-(3- aminofenil)propionico de formula (III-A)
imagen45
5
10
15
imagen46
1 A 2A 3 1
en la que R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente, o
[C] se alquila un ester de acido carboxflico de formula (XXXI)
imagen47
en la que R1A, R1B y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
en un disolvente inerte tras la a-desprotonacion con un compuesto de 3-bromobencilo de formula (XXXII)
imagen48
2A 3
en la que R y R tienen los significados indicados anteriormente e
Y representa un grupo saliente adecuado tal como cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato, para dar un compuesto de formula (XXXIII)
imagen49
1 a 1 b ?A 3 1
en la que R , R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente,
a continuacion se hace reaccionar con bencilamina en presencia de una base y de un catalizador de paladio para dar un compuesto de formula (XXXIV)
imagen50
1 a 1 b ?A 3 1
en la que R , R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente,
y se separa el grupo W-bencilo entonces mediante hidrogenolisis con obtencion de un ester de acido 3-(3- 20 aminofenil)propionico de formula (III-B)
imagen51
en la que R1A, R1B, R2A o
R3 y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
[D] se hace reaccionar un ester de acido acrflico de formula (XXXV)
5
1A 2A 2B 1
en la que R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente,
en un disolvente inerte o bien (i) con catalisis con rodio(I) con un acido fenilboronico de formula (XXXVI)
imagen52
imagen53
3
en la que R tiene el significado indicado anteriormente 10 y
PG2 representa bencilo o 4-metoxibencilo como grupo protector de amino inerte,
o (/'/) con catalisis con cobre(I) con un compuesto de fenilmagnesio de formula (XXXVII)
Hal—Me
imagen54
en la que PG2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente 15 y
Hal representa cloro o bromo,
para dar un compuesto de formula (XXXVIII)
imagen55
2 1A 2A 2B 3 1
en la que PG , R , R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente, y a continuacion se separan los 20 grupos protectores de amino PG2 segun procedimientos habituales mediante hidrogenolisis o por via oxidativa con obtencion de un ester de acido 3-(3-aminofenil)propionico de formula (III-C)
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1A 2A 2R 3 1
en la que R , R , R , R y T tienen los significados indicados anteriormente.
Para la desprotonacion del fosfonoester (XXII) en las reacciones de olefinacion (XXII) + (XXIII) ^ (XXIV) y (XXII) + (XXV) ^ (XXVI) [reaccion de Horner-Wittig] son adecuadas en particular bases fuertes, no nucleofilas tal como por ejemplo hidruro de sodio o potasio, bis(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio o diisopropilamida de litio; preferentemente se usa hidruro de sodio. Como disolvente inerte se usan en esta reaccion preferentemente eteres tales como dietileter, diisopropileter, metil-terc-butileter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o bis-(2-metoxietil)-eter, eventualmente en mezcla con W,W-dimetilformamida, dimetilsulfoxido o hidrocarburos tales como pentano, hexano o heptano. La reaccion se realiza habitualmente en un intervalo de temperatura de -20 °C a +40 °C.
La hidrogenacion en las etapas de procedimiento (XXIV) ^ (III-A), (XXVI) ^ (III-A) y (XXX) ^ (III-A) se realiza por regla general bajo una atmosfera de hidrogeno estacionaria con presion normal o elevada. Como catalizador se usa segun esto preferentemente paladio o platino sobre carbon activo (como material de soporte). La separacion del (de los) grupo(s) protector(es) de amino en las transformaciones (XXVII) ^ (III-A), (XXXIV) ^ (III-R) y (XXXVIII) ^ (III-C) se realiza habitualmente mediante hidrogenolisis segun el mismo procedimiento; en el caso de que PG2 en (XXVII) o bien (XXXVIII) represente 4-metoxibencilo, puede realizarse esto como alternativa tambien por via oxidativa, por ejemplo con ayuda de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) o nitrato de cerio(IV) y amonio.
Como catalizador de paladio para la reaccion (XXVIII) + (XXIX) ^ (XXX) [reaccion de Heck] se usa preferentemente acetato de paladio(II) o tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0), en cada caso en combinacion con un ligando de fosfina tal como por ejemplo tri-terc-butilfosfina, trifenilfosfina o tri-2-tolilfosfina.
Para la a-desprotonacion del ester de acido carboxflico (XXXI) en la reaccion de alquilacion (XXXI) + (XXXII) ^ (XXXIII) son adecuadas en particular bases fuertes, no nucleofilas tal como por ejemplo terc-butilato de sodio o potasio, hidruro de sodio o potasio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio, o n-, sec- o terc-butil-litio; preferentemente se usa diisopropilamida de litio o n-butil-litio. Como disolvente inerte se usan en esta reaccion preferentemente eteres tales como dietileter, diisopropileter, metil-terc-butileter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o bis-(2-metoxietil)-eter, eventualmente en mezcla con ZV,W-dimetilformamida o hidrocarburos tales como pentano, hexano o heptano. La reaccion se realiza habitualmente en un intervalo de temperatura de -80 °C a +25 °C.
Para la transformacion (XXXIII) ^ (XXXIV) [acoplamiento de Buchwald-Hartwig con bencilamina] se usa preferentemente tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) como catalizador en compuesto con (±)-2,2'-bis(difenilfosfino)- 1, 1 '-binaftilo como ligandos de fosfina y terc-butilato de sodio o potasio como base [vease por ejemplo J. P. Wolfe y S. L. Ruchwald, Organic Syntheses, Coll. vol. 10, 423 (2004), Vol. 78, 23 (2002)].
Las reacciones de acoplamiento (XXXV) + (XXXVI) ^ (XXXVIII) y (XXXV) + (XXXVII) ^ (XXXVIII) se realizan de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliograffa [vease por ejemplo N. Miyaura et al., Organometallics 16, 4229 (1997); T. Hayashi, Synlett, Special Issue 2001,879-887; P. Knochel et al., Tetrahedron 56, 2727-2731 (2000), Angew. Chem. 120, 6907-6911 (2008)].
Las reacciones descritas anteriormente pueden realizarse con presion normal, con presion elevada o con presion reducida (por ejemplo en el intervalo de 50 kPa a 500 kPa); en general se trabaja en cada caso con presion normal.
Una separacion de los compuestos de acuerdo con la invencion en los correspondientes enantiomeros y/o diastereomeros puede realizarse eventualmente, dependiendo de la conveniencia, tambien ya en la etapa de los compuestos (II), (III), (IV), (V), (VII), (IX), (XI), (XIV), (XV), (XVI), (XXI), (XXVII), (XXXIII), (XXXIV) y/o (XXXVIII), que entonces se hacen reaccionar posteriormente en forma separada de manera correspondiente a las secuencias de procedimiento descritas anteriormente. Una separacion de este tipo de los estereoisomeros puede realizarse segun procedimientos habituales, conocidos por el experto. En el contexto de la presente invencion se usan preferentemente procedimientos cromatograficos en fases de separacion aquirales o quirales; en el caso de acidos carboxflicos como productos intermedios o finales puede realizarse como alternativa tambien una separacion a traves de sales diastereomericas.
Los compuestos de formulas (VI), (X), (XII), (XIII), (XVII), (XVIII), (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVIII), (XXIX), (XXXI), (XXXII), (XXXV), (XXXVI) y (xXxVII) o bien pueden obtenerse comercialmente o se han descrito como tales en la bibliograffa, o pueden prepararse de manera sabida para el experto de acuerdo con procedimientos publicados en la bibliograffa. Numerosas instrucciones detalladas asf como indicaciones bibliograficas para la preparacion de los materiales de partida se encuentran tambien en la parte experimental en la seccion para la preparacion de los
compuestos de partida y productos intermedios.
La preparacion de los compuestos de acuerdo con la invencion puede ilustrarse a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de reaccion:
Esquema 1
5
imagen57
Esquema 2a
LDA
tBuO
Bencilamina
tBuO
NaOtBu
Catalizador de Pd/
NHBn
Ligando de fosfina
[Bn = bencilo]
imagen58
5
imagen59
.OEt
NaH
tBuO
tBuO
OEt
N(PMB)
N(PMB)
Mg, MeOH tBu0
DDQ tBuO
N(PMB)
[PMB = 4-metoxibencilo] Esquema 3
imagen60
imagen61
1. n-BuLi
Catalizador de Rh(l)
2. (iPrOUB
KOH ac
N(PMB)
N(PMB)
DDQ
N(PMB)
[PMB = 4-metoxibencilo; R = metilo o bencilo]
Esquema 5
imagen62
Cata izador de Pd
tBuO
^ Ligando de fosfina
tBuO
H„ Pd/C
tBuO
H„ Pd/C
Mg. MeOH
Catalizador de Pd
0 R
tBuO
Ligando de fosfina
tBuO
5
imagen63
Esauema 7
imagen64
imagen65
imagen66
NaBH.CN
[PG = grupo protector de amino, p. ej. aliloxicarbomlo (Alloc) o benciloxicarbomlo (Z); R
etilo o ferc-butilo
HATU, piridina
Separacion de PG
Et3SiH / TFA (R = tBu)
0
1. Et3SiH / TFA
2. HO Ac / HCIac. (R = Et)
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Los compuestos de acuerdo con la invencion tienen propiedades farmacologicas valiosas y pueden usarse para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales.
Los compuestos de acuerdo con la invencion representan activadores potentes de la guanilato ciclasa soluble. Estos conducen a una relajacion vascular, a una inhibicion de la agregacion de trombocitos y a una reduccion de la tension arterial asi como a un aumento del flujo sanguineo coronario. Estas acciones estan mediadas a traves de una activacion directa, independiente del grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble y un aumento intracelular de GMPc.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion disponen de propiedades farmacocineticas ventajosas, en particular con respecto a su biodisponibilidad y/o tiempo de accion tras administracion intravenosa u oral.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados en medida especial para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, tromboembolicas y fibroticas.
Por tanto, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse en farmacos para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiovasculares tales como, por ejemplo, hipertension, insuficiencia cardiaca, cardiopatia coronaria, angina de pecho estable e inestable, hipertension pulmonar arterial (PAH) y otras formas de la hipertension pulmonar (PH), hipertension renal, enfermedades vasculares perifericas y cardiacas, arritmias, alteraciones del ritmo de las auriculas y los ventriculos asi como bloqueos auriculoventriculares tales como, por ejemplo, bloqueos auriculo-ventriculares de grado I-III, taquiarritmia supraventricular, fibrilacion auricular, aleteo auricular, fibrilacion ventricular, aleteo ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia de Torsade de pointes, extrasistoles de la auricula y del ventriculo, extrasistoles de la union AV, sindrome del seno enfermo, sincopes, taquicardia por reentrada de nodulo AV, sindrome de Wolff-Parkinson-White, sindrome coronario agudo (ACS), cardiopatias autoinmunitarias (pericarditis, endocarditis, valvulitis, aortitis, cardiomiopatias), cardiomiopatia de boxeador, aneurismas, choque tal como choque cardiogenico, choque septico y choque anafilactico, ademas para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades tromboembolicas e isquemias tales como isquemia de miocardio, infarto de miocardio, apoplejia, hipertrofia cardiaca, ataques transitorios e isquemicos, preeclampsia, enfermedades cardiovasculares inflamatorias, espasmos de las arterias coronarias y arterias perifericas, formacion de edema tal como, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema debido a insuficiencia cardiaca, alteraciones de la perfusion periferica, danos por reperfusion, trombosis arteriales y venosas, microalbuminuria, insuficiencia cardiaca, disfuncion endotelial, danos micro- y macrovasculares (vasculitis), asi como para el impedimento de reestenosis por ejemplo tras terapias de trombolisis, angioplastias transluminales percutaneas (PTA), angioplastias coronarias transluminales percutaneas (PTCA), trasplantes de corazon y operaciones de bypass.
En el sentido de la presente invencion, la expresion insuficiencia cardiaca comprende formas de manifestacion tanto agudas como cronicas de la insuficiencia cardiaca tal como tambien formas de la enfermedad especificas o relacionadas de esto, tales como insuficiencia cardiaca descompensada aguda, insuficiencia cardiaca derecha, insuficiencia cardiaca izquierda, insuficiencia global, cardiomiopatia isquemica, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrofica, cardiomiopatia idiopatica, defectos cardiacos congenitos, defectos de las valvulas cardiacas, insuficiencia cardiaca con defectos de las valvulas cardiacas, estenosis de la valvula mitral, insuficiencia de la valvula mitral, estenosis de la valvula aortica, insuficiencia de la valvula aortica, estenosis de la valvula tricuspide, insuficiencia de la valvula tricuspide, estenosis de la valvula pulmonar, insuficiencia de la valvula pulmonar, defectos combinados de las valvulas cardiacas, inflamacion del musculo cardiaco (miocarditis), miocarditis cronica, miocarditis aguda, miocarditis viral, insuficiencia cardiaca diabetica, cardiomiopatia toxica por alcohol, enfermedades de almacenamiento cardiacas asi como insuficiencia cardiaca diastolica y sistolica.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse tambien para el tratamiento y/o la prevencion de arteriosclerosis, alteraciones del metabolismo lipidico, hipolipoproteinemias, dislipidemias, hipertrigliceridemias, hiperlipidemias, hiperlipidemias combinadas, hipercolesterolemias, abetalipoproteinemia, sitosterolemia, xantomatosis, enfermedad de Tangier, adiposis (adiposidad), corpulencia (obesidad) asi como del sindrome metabolico.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse para el tratamiento y/o la prevencion de fenomenos primarios y secundarios de Raynaud, alteraciones de la microcirculacion, claudicacion, tinnitus, neuropatias perifericas y del sistema autonomo, microangiopatias diabeticas, retinopatia diabetica, ulceras diabeticas en las extremidades, gangrena, sindrome de CREST, eritematosis, onicomicosis asi como de enfermedades reumaticas.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse para impedir danos de organos o tejidos causados por isquemia y/o reperfusion y pueden usarse como aditivos para soluciones de perfusion y conservacion de organos, partes de organos, tejidos o partes de tejidos de origen humano o animal, en particular en intervenciones quirurgicas o en el sector de la medicina de trasplantes.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades renales, en particular de insuficiencia renal y fallo renal. En el sentido de la presente invencion, los terminos insuficiencia renal y fallo renal comprenden formas de manifestacion tanto agudas como cronicas de esto,
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al igual que enfermedades renales subyacentes o relacionadas con estas, tales como hipoperfusion renal, hipotonia intradialitica, uropatia obstructiva, glomerulopatias, glomerulonefritis, glomerulonefritis aguda, glomeruloesclerosis, enfermedades tubulointersticiales, enfermedades nefropaticas tales como enfermedad renal primaria y congenita, inflamacion renal, enfermedades renales inmunologicas tales como rechazo de trasplante renal y enfermedades renales inducidas por inmunocomplejos, nefropatia inducida por sustancias toxicas, nefropatia inducida por medios de contraste, nefropatia diabetica y no diabetica, pielonefritis, quistes renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y sindrome nefrotico, que pueden caracterizarse diagnosticamente, por ejemplo, mediante excrecion reducida de manera anomala de creatinina y/o agua, concentraciones elevadas en sangre de manera anomala de urea, nitrogeno, potasio y/o creatinina, actividad modificada de enzimas renales tales como, por ejemplo, glutamilsintetasa, osmolaridad de orina o cantidad de orina modificadas, microalbuminuria aumentada, macroalbuminuria, lesiones en glomerulos y arteriolas, dilatacion tubular, hiperfosfatemia y/o la necesidad de dialisis. La presente invencion comprende tambien el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la prevencion de secuelas de una insuficiencia renal, tales como por ejemplo hipertension, edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, alteraciones electroliticas (por ejemplo, hipercalcemia, hiponatremia) y alteraciones en el metabolismo oseo y de los hidratos de carbono.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades del sistema genitourinario, tales como por ejemplo sindrome prostatico benigno (BPS), hiperplasia benigna de prostata (BPH), aumento benigno de prostata (BPE), alteraciones del vaciado de la vejiga (BOO), sindrome de vias urinarias inferiores (LUTS), vejiga hiperactiva neurogena (OAB), incontinencia tal como, por ejemplo, incontinencia mixta, de urgencia, por esfuerzo o paradojica (MUI, UUI, SUI, OUI), dolores pelvicos asi como disfuncion erectil y disfuncion sexual femenina.
Los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados tambien para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades asmaticas, enfermedades de las vias respiratorias obstructivas cronicas (EPOC), del sindrome agudo de las vias respiratorias (ARDS) y de la lesion pulmonar aguda (ALI), de la deficiencia de alfa-1-antitripsina (AATD), de la fibrosis pulmonar, del enfisema pulmonar (por ejemplo, enfisema pulmonar inducido por humo de cigarrillos) y de la fibrosis quistica (FQ) asi como de hipertension arterial pulmonar (PAH) y otras formas de la hipertension pulmonar (PH), que comprenden hipertension pulmonar asociada con enfermedad del ventriculo izquierdo, VIH, anemia de celulas falciformes, tromboembolias, sarcoidosis, EPOC o fibrosis pulmonar.
Los compuestos descritos en la presente invencion representan tambien principios activos para combatir enfermedades en el sistema nervioso central que estan caracterizadas por alteraciones del sistema NO/GMPc. En particular son adecuados para mejorar la percepcion, el rendimiento de concentracion, el rendimiento de aprendizaje o el rendimiento de la memoria despues de alteraciones cognitivas, tales como aparecen en particular en situaciones/enfermedades/sindromes tales como “mild cognitive impairment’ (alteracion cognitiva leve), alteraciones del aprendizaje y la memoria asociadas a la edad, perdidas de memoria asociadas a la edad, demencia vascular, traumatismo craneoencefalico, apoplejia, demencia que aparece despues de apoplejia (“post stroke dementia"), traumatismo craneoencefalico post-traumatico, alteraciones generales de la concentracion, alteraciones de la concentracion en ninos con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneracion del lobulo frontal incluyendo el sindrome de Pick, enfermedad de Parkinson, paralisis nuclear progresiva, demencia con degeneracion corticobasal, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), enfermedad de Huntington, desmielinizacion, esclerosis multiple, degeneracion talamica, demencia de Creutzfeld- Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Tambien son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de ansiedad, tension y depresion, disfunciones sexuales debidas al sistema nervioso central y alteraciones del sueno asi como para la regulacion de alteraciones patologicas de la ingestion de alimentos, fruitivos y sustancias adictivas.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion tambien son adecuados para la regulacion de la perfusion cerebral y representan agentes eficaces para combatir la migrana. Tambien son adecuados para la profilaxis y para combatir las consecuencias de acontecimientos de infarto cerebral (apoplejia cerebral) tales como ictus, isquemias cerebrales y de traumatismo craneoencefalico. Asimismo, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse para combatir estados de dolor.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion poseen efecto antiinflamatorio y, por tanto, pueden usarse como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o la prevencion de septicemia (SIRS), fallo multiorganico (MODS, MOF), enfermedades inflamatorias del rinon, inflamaciones intestinales cronicas (IBD, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), pancreatitis, peritonitis, enfermedades reumatoides, enfermedades cutaneas inflamatorias y enfermedades oculares inflamatorias.
Ademas, los compuestos de acuerdo con la invencion son adecuados para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades fibroticas de los organos internos tales como, por ejemplo, del pulmon, del corazon, del rinon, de la medula osea y en particular del higado, asi como de fibrosis dermatologicas y enfermedades fibroticas del ojo. En el sentido de la presente invencion, la expresion enfermedades fibroticas comprende en particular aquellas enfermedades tales como fibrosis hepatica, cirrosis hepatica, fibrosis pulmonar, fibrosis endomiocardica, nefropatia, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, danos fibroticos como consecuencia de diabetes, fibrosis de la medula osea y enfermedades fibroticas similares, esclerodermia, morfea, queloides, formacion de cicatrices hipertroficas,
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nevus, retinopatia diabetica, vitrorretinopatia proliferativa y enfermedades del tejido conjuntivo (por ejemplo sarcoidosis). Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse tambien para fomentar la cicatrizacion, para combatir la formacion de cicatrices postoperatorias, por ejemplo tras operaciones de glaucoma, y para fines cosmeticos en piel que envejece y que cornifica.
Debido a su perfil de accion son adecuados los compuestos de acuerdo con la invencion en particular para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertension e hipertension pulmonar asi como de enfermedades tromboembolicas, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos de la microcirculacion, insuficiencia renal, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
Ademas se divulga el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invencion es el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion para la preparacion de un farmaco para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Ademas se divulga el uso de los compuestos de acuerdo con la invencion en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Ademas se divulga un procedimiento para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, usando una cantidad eficaz de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden usarse solos o en caso necesario en combinacion con otros principios activos. Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o varios principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o la prevencion de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinacion adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:
• nitratos organicos y donadores de NO, tal como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, asi como NO inhalatorio;
• compuestos que inhiben la degradacion de guanosin monofosfato ciclico (GMPc), tales como por ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2 y/o 5, en particular inhibidores de la PDE 5 tal como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
• estimuladores de la guanilato ciclasa independientes de NO, sin embargo dependientes del grupo hemo, tales como en particular riociguat asi como los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;
• agentes de accion antitrombotica, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinoliticas;
• principios activos que reducen la tension arterial, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas de receptores mineralocorticoides asi como de los diureticos; y/o
• principios activos que modifican el metabolismo lipidico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la sintesis de colesterol tales como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o de la sintesis de escualeno, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de la lipasa, adsorbedores polimericos del acido biliar, inhibidores de la reabsorcion del acido biliar y antagonistas de lipoproteina(a).
Por agentes de accion antitrombotica se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregacion de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinoliticas.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la agregacion de trombocitos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de trombina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin o clexane.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o
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abciximab.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor del factor Xa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3n2, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (LMW).
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de vitamina K, tal como, a modo de ejemplo y preferentemente, cumarina.
Por agentes que reducen la tension arterial se entiende, preferentemente, compuestos del grupo de los antagonistas de calcio, antagonistas de angiotensina II, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueadores de receptores alfa, bloqueadores de receptores beta, antagonistas del receptor de mineralocorticoides asi como de los diureticos.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipino, amlodipino, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un bloqueador de receptores alfa-1, tal como a modo de ejemplo y preferentemente prazosina.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un bloqueador de receptores beta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embursatan.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de ACE, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de renina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600 o SPP-800.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de receptores mineralocorticoides, tal como a modo de ejemplo y preferentemente espironolactona o epleronona.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un diuretico, tal como a modo de ejemplo y preferentemente furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clortiazida, hidroclortiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorfenamida, metazolamida, glicerina, isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno.
Por agentes que modifican el metabolismo lipidico se entiende preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la sintesis de colesterol tales como inhibidores de la HMG-CoA-reductasa o de la sintesis de escualeno, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorcion de colesterol, adsorbedores polimericos del acido biliar, inhibidores de la reabsorcion del acido biliar, inhibidores de la lipasa asi como de los antagonistas de lipoproteina(a).
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de CETP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 o vacuna de CETP (Avant).
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En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un agonista de receptores tiroideos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3'-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirome (CGS 26214). En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la HMG- CoA-reductasa de la clase de las estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la sintesis de escualeno, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BMS- 188494 o TAK-475.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de ACAT, tal como a modo de ejemplo y preferentemente avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 68-5042.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la absorcion de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un adsorbedor polimerico del acido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, colestaGel o colestimida.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un inhibidor de la reabsorcion del acido biliar, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT), tal como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realizacion preferente de la invencion se administran los compuestos de acuerdo con la invencion en combinacion con un antagonista de lipoproteina (a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente gemcabeno calcico (CI-1027) o acido nicotinico.
Otro objeto de la presente invencion son farmacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invencion, habitualmente junto con uno o varios coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados, asi como su uso para los fines mencionados anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden actuar sistemica y/o localmente. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntival, otica o como implante o endoprotesis vascular.
Para estas vias de administracion, los compuestos de acuerdo con la invencion pueden administrarse en formas de administracion adecuadas.
Para la administracion oral son adecuadas formas de administracion que suministran los compuestos de acuerdo con la invencion de manera rapida y/o modificada, que actuan de acuerdo con el estado de la tecnica, que contienen los compuestos de acuerdo con la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gastricos o que se disuelven de manera retardada o insolubles, que controlan la liberacion del compuesto de acuerdo con la invencion), comprimidos que se disgregan rapidamente en la cavidad bucal o peliculas/obleas, peliculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina duras o blandas), grajeas, granulos, microgranulos, polvo, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administracion parenteral puede efectuarse evitando una etapa de absorcion (por ejemplo por via intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o insertando una absorcion (por ejemplo por via intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Para la administracion parenteral son adecuadas como
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formas de administracion entre otras cosas preparaciones para inyeccion e infusion en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.
Para las otras vias de administracion son adecuadas por ejemplo formas farmaceuticas para inhalacion (entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores), pulverizaciones, soluciones o gotas nasales, comprimidos que van a administrarse por via lingual, sublingual o bucal, peliculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones oticas u oftalmicas, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lipofilas, pomadas, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endoprotesis vasculares.
Se prefieren la administracion oral o parenteral, en particular la administracion oral y la administracion intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden transformarse en las formas de administracion mencionadas. Esto puede efectuarse de manera en si conocida mediante mezclado con coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados. A estos coadyuvantes pertenecen entre otros vehiculos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles liquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polimeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo acido ascorbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorganicos tales como por ejemplo oxidos de hierro) y agentes correctores del sabor y/u olor.
En general ha resultado ventajoso administrar, en caso de administracion parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 mg/kg a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal para lograr resultados eficaces. En caso de administracion oral, la dosificacion asciende a de aproximadamente 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, preferentemente a de aproximadamente 0,01 mg/kg a 20 mg/kg y de manera muy especialmente preferente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal.
Aun asi puede ser necesario eventualmente desviarse de las cantidades mencionadas, y concretamente dependiendo del peso corporal, via de administracion, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de preparacion y momento en o intervalo con el que se realiza la administracion. Asi puede ser suficiente en algunos casos pasar con menos de las cantidades minimas mencionadas anteriormente, mientras que en otros casos deben superarse los limites superiores mencionados. En el caso de la administracion de cantidades superiores puede ser recomendable distribuir estas en varias administraciones individuales a lo largo del dia.
Los ejemplos de realizacion siguientes explican la invencion. La invencion no esta limitada a los ejemplos.
Los datos de porcentaje en las siguientes pruebas y ejemplos son, siempre que no se indique lo contrario, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de disolventes, proporciones de dilucion y datos de concentracion de soluciones lfquido/lfquido se refieren respectivamente al volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas y acronimos:
abs. absoluto
Ac acetilo
ac. acuoso, solucion acuosa
ATP adenosin-5'-trifosfato
Bn bencilo
Boc fec-butoxicarbonilo
Brij® polietilenglicoldodecileter
BSA albumina de suero bovina
ejm. ejemplo
Bu butilo
c concentracion
aprox. circa, aproximadamente
cat. catalitica
CI ionizacion quimica (en EM)
d dia(s)
CCF cromatografia de capa
DCI ionizacion quimica directa (en EM)
DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
de exceso diastereomerico
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfoxido
d. t. de la teoria (en rendimiento quimico)
DTT ditiotreitol
ee exceso enantiomerico
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EI ionizacion por choque de electrones (en EM) ent enantiomericamente puro, enantiomero
eq. equivalente(s)
ESI ionizacion por electropulverizacion (en EM)
Et etilo
Fmoc 9-fluorenilmetoxicarbonilo
CG cromatografia de gases
sat. saturada
GTP guanosin-5'-trifosfato
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio HOAc acido acetico
HOSu W-hidroxisuccinimida
HPLC cromatografia de liquidos de alta resolucion, a alta presion iPr isopropilo
conc. concentrada
CL-EM espectrometria de masas acoplada con cromatografia de liquidos LDA diisopropilamida de litio
Me metilo
min minuto(s)
EM espectrometria de masas
NBS W-bromosuccinimida
RMN espectroscopia de resonancia nuclear
p para
Pd/C paladio sobre carbon activo
Ph fenilo
PMB p-metoxibencilo (4-metoxibencilo)
Pr propilo
rac racemico, racemato
Rf indice de retencion (en CCF)
RP reverse phase (fase inversa, en HPLC)
TA temperatura ambiente
Rt tiempo de retencion (en HPLC)
v.a. vease anteriormente
tBu terc-butilo
TEA trietanolamina
TFA acido trifluoroacetico
THF tetrahidrofurano
TMS trimetilsililo
UV espectroscopia UV
v/v relacion volumen a volumen (de una solucion)
Z benciloxicarbonilo
junt. junto
Procedimientos de CG-EM y CL-EM:
Procedimiento 1 (CG-EM):
Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; columna: Restek RTX-35, 15 m x 200 pm x 0,33 pm; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; horno: 70 °C; entrada: 250 °C; gradiente: 70 °C, 30 °C/min ^ 310 °C (mantener 3 min).
Procedimiento 2 (CL-EM):
Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 p, 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,25 ml de acido formico al 99 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,25 ml de acido formico al 99 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 1,2 min 5 % de A ^ 2,0 min 5 % de A; flujo: 0,40 ml/min; horno: 50 °C; deteccion UV: 210-400 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM):
Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 p, 50 mm x 1 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A ^ 0,1 min 90 % de A ^ 1,5 min 10 % de A ^ 2,2 min 10 % de A; flujo: 0,33 ml/min; horno: 50 °C; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM):
Tipo de aparato de EM: Waters ZQ; tipo de aparato de HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 p, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 3,0 min 10 % de A ^ 4,0 min 10 % 5 de A ^ 4,1 min 100 % de A (flujo 2,5 ml/min); horno: 55 °C; flujo: 2 ml/min; deteccion UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (CL-EM):
Tipo de aparato de EM: Waters Micromass Quattro Micro; tipo de aparato de HPLC: Agilent 1100 Series; columna: Thermo Hypersil GOLD 3 p, 20 mm x 4 mm; eluyente A: 1 l de agua + 0,5 ml de acido formico al 50 %, eluyente B: 1 l de acetonitrilo + 0,5 ml de acido formico al 50 %; gradiente: 0,0 min 100 % de A ^ 3,0 min 10 % de A ^ 4,0 min 10 10 % de A ^ 4,01 min 100 % de A (flujo 2,5 ml/min) ^ 5,00 min 100 % de A; horno: 50 °C; flujo: 2 ml/min; deteccion
UV: 210 nm.
Compuestos de partida y productos intermedios:
Ejemplo 1A
1-(3-Bromo-4-fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo
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Se dispusieron 199,5 ml (1,42 mol) de diisopropilamina bajo argon en 1300 ml de THF seco y se enfriaron hasta -50 °C. Se anadieron gota a gota lentamente 569,1 ml (1,42 mol) de solucion de n-butil-litio (2,5 M en hexano). La mezcla resultante se calento hasta 0 °C y entonces se enfrio hasta -70 °C. La solucion de reaccion se mezclo con una solucion de 161,9 g (1,14 mol) del ciclopropancarboxilato de terc-butilo en 380 ml de THF, manteniendose la 20 temperatura por debajo de -60 °C. Tras 4 h de agitacion a -78 °C se anadio una solucion de 262 g (0,95 mol) de 2- bromo-4-(bromometil)-1-fluorobenceno en 480 ml de THF, manteniendose la temperatura de nuevo por debajo de - 60 °C. La mezcla de reaccion se calento entonces lentamente durante la noche hasta TA, antes de que se mezclara cuidadosamente con 1,5 litros de solucion acuosa saturada de cloruro de amonio y 3,0 litros de acetato de etilo. Tras la separacion de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron 25 con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en 3 kg de gel de sflice (eluyente ciclohexano/diclorometano 9:1, entonces 5:1). Se obtuvieron asf 189,9 g (50,4 % d. t.) del compuesto del tftulo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,86-0,92 (m, 2H), 1,06-1,12 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 2,81 (s, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,55-7,60 (m, 1H).
30 Ejemplo 2A
1 -[3-(Bencilamino)-4-fluorobencil]ciclopropancarboxilato de terc-butilo
imagen67
imagen68
Bajo argon y en condiciones secas se suspendieron 174,0 g (528,5 mmol) de 1-(3-bromo-4- fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo, 69,2 ml (634,2 mmol) de bencilamina, 4,84 g (5,29 mmol) de tris- 35 (dibencilidenacetona)dipaladio, 60,95 g (634,2 mmol) de terc-butilato de sodio asf como 3,29 g (5,29 mmol) de (+/-)- 2,2’-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo en 1218 ml de tolueno. La mezcla de reaccion se agito a continuacion durante 2,0 h a 110 °C. Tras enfriar se mezclo la mezcla de reaccion con 2,1 litros de acetato de etilo y 1,7 litros de solucion acuosa semisaturada de cloruro de amonio. Tras la separacion de fases se lavo la fase organica con solucion
saturada de cloruro de amonio y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en 3,7 kg de gel de sflice (eluyente eter de petroleo/acetato de etilo 20:1). Se obtuvieron asf 145,0 g (68,7 % d. t.) del compuesto del tftulo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,51-0,66 (m, 2H), 0,86-0,99 (m, 2H), 1,25 (m, 9H), 2,65 (s, 2H), 4,30 (d, 5 2H), 6,07 (t, 1H), 6,29-6,54 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,15-7,25 (m, 1H), 7,25-7,42 (m, 4H).
Ejemplo 3A
1-(3-Amino-4-fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo
imagen69
Se disolvieron 145,0 g (407,9 mmol) de 1-[3-(bencilamino)-4-fluorobencil]ciclopropancarboxilato de terc-butilo en 10 1450 ml de etanol y se mezclaron con 9,67 g de hidroxido de paladio (20 % sobre carbon). La suspension se agito a
TA durante 18 h bajo una atmosfera de hidrogeno con presion normal. La mezcla de reaccion se separo despues por filtracion con succion a traves de tierra de diatomeas y se concentro el filtrado. Tras secar a alto vacfo se mezclo el residuo con 500 ml de pentano, despues de lo cual precipito el producto como solido. La suspension se agito durante 1 h en un bano de hielo. El solido se separo entonces por filtracion con succion, se lavo dos veces con poco 15 pentano y se seco a alto vacfo. Se obtuvieron asf 88,5 g (73,6 % d. t.) del compuesto del tftulo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,70-0,80 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 2,68 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,28-6,45 (m, 1 H), 6,63 (dd, 1 H), 6,84 (dd, 1H).
Ejemplo 4A
20
(2£)-3-(4-Fluoro-3-nitrofenil)acrilato de terc-butilo
imagen70
A una suspension de 15,74 g (394 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) en 540 ml de THF se anadieron gota a gota a TA con ligero enfriamiento 99,23 g (394 mmol) de dietilfosfonoacetato de terc-butilo. Tras finalizar la adicion se agito posteriormente durante 30 min a TA y tras enfriar hasta 0 °C se anadio una solucion de
60,5 g (358 mmol) de 4-fluoro-3-nitrobenzaldehfdo en 324 ml de THF. La mezcla de reaccion se calento durante la 25 noche hasta TA y entonces se anadio a una solucion acuosa al 10 % de cloruro de sodio. Se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. El residuo se purifico mediante doble cromatograffa en gel de sflice (eluyente eter de petroleo/acetato de etilo 9:1). Se obtuvieron asf 82,0 g (84,9 % d. t.) del producto objetivo.
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 6,47 min; m/z = 211 (M-C4Hb)+.
30 RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,49 (s, 9H), 6,70 (d, 1H), 7,60-7,75 (m, 2H), 8,20 (ddd, 1 H), 8,51 (dd, 1H).
Ejemplo 5A
3-(3-Amino-4-fluorofenil)propanoato de terc-butilo
imagen71
Una solucion de 81,0 g (303 mmol) de (2£)-3-(4-fluoro-3-nitrofenil)acrilato de terc-butilo en una mezcla de 810 ml de THF y 810 ml de etanol se inertizo con argon y se mezclo con 8,1 g de paladio al 10 % sobre carbon. La suspension se agito a TA durante 9 h bajo una atmosfera de hidrogeno con presion normal. La mezcla de reaccion se separo despues por filtracion con succion a traves de tierra de diatomeas y se concentro el filtrado. El producto bruto se 5 purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente eter de petroleo/acetato de etilo 4:1). Se obtuvieron 66,0 g (91 % d. t.) del compuesto del tftulo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,36 (s, 9H), 2,42 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,33 (ddd, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,84 (dd, 1H).
Ejemplo 6A
10 (2£)-3-(4-Cloro-3-nitrofenil)acrilato de terc-butilo
imagen72
A una suspension de 23,71 g (593 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) en 1,0 litro de THF se anadieron gota a gota a 0 °C con enfriamiento 156,32 g (620 mmol) de dietilfosfonoacetato de terc-butilo. Tras finalizar la adicion se agito posteriormente durante 30 min a 0 °C y a continuacion se anadio una solucion de 100,0 g 15 (539 mmol) de 4-cloro-3-nitrobenzaldehfdo en 200 ml de THF. La mezcla de reaccion se calento durante la noche
hasta TA y entonces se mezclo con agua y acetato de etilo. La fase organica se separo, se seco con sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El residuo se recristalizo en isopropanol. Tras secar a alto vacfo se obtuvieron 144,0 g (94,2 % d. t.) del producto objetivo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,28 min; m/z = 269 (M-14)+.
20 Ejemplo 7A
3-(3-Amino-4-clorofenil)propanoato de terc-butilo
imagen73
A una solucion de 72,0 g (254 mmol) de (2£)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)acrilato de terc-butilo en 1,0 litros de acetato de etilo se anadieron bajo argon 5,4 g de paladio al 10 % sobre carbon. La suspension se agito a TA durante 7 h bajo 25 una atmosfera de hidrogeno con presion normal. La mezcla de reaccion se separo despues por filtracion con succion a traves de tierra de diatomeas y se concentro el filtrado. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 9:1). Se obtuvieron 38 g (58 % d. t.) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,14 min; m/z = 256 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,36 (s, 9H), 2,43 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 5,21 (s a, 2H), 6,39 (dd, 1 H), 6,62 (d, 30 1H), 7,05 (d, 1 H).
Ejemplo 8A
(E/Z)-3-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-2-metilprop-2-enoato de etilo
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Se suspendieron 3,17 g de hidruro de sodio (suspension al 60 % en aceite mineral, 79,36 mmol) en 90 ml de una mezcla de THF/DMF (2:1). La mezcla se enfrio hasta 0 °C y se mezclo gota a gota con una solucion de 19,76 g (82,96 mmol) de 2-fosfonopropionato de trietilo en 60 ml de THF/DMF (2:1). Tras 30 min se anadio gota a gota a 0 °C una solucion de 12,2 g (72,14 mmol) de 4-fluoro-3-nitrobenzaldehfdo en 60 ml de THF/DMF (2:1). Tras finalizar la adicion se calento la mezcla de reaccion lentamente hasta TA y se agito durante 2 h a esta temperatura. Despues se anadio la mezcla de reaccion a agua. Se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases organicas combinadas se concentraron a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 20:1). Se obtuvieron 15,2 g (83,2 % d. t.) del producto objetivo como mezcla de isomeros E/Z (E/Z 91:9).
CL-EM (procedimiento 2): Z-isomero: Rt = 1,11 min; m/z = 254 (M+H)+; E-isomero: Rt = 1,14 min; m/z = 254 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): E-isomero: 5 [ppm] = 1,28 (t, 3H), 4,22 (q, 2H), 7,59-7,73 (m, 2H), 7,92 (ddd, 1H), 8,24 (dd, 1H).
Ejemplo 9A
(+/-)-3-(3-Amino-4-fluorofenil)-2-metilpropanoato de etilo
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Se mezclaron 15,2 g (60,02 mmol) de (E/Z)-3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-2-metilprop-2-enoato de etilo (E/Z 91:9) en una mezcla de 100 ml de etanol y 100 ml de THF con paladio sobre carbon (10 %) y se agito fuertemente durante la noche bajo una atmosfera de hidrogeno con presion normal. La mezcla de reaccion se filtro entonces a traves de Celite, se lavo el residuo con etanol/diclorometano y los filtrados combinados se concentraron a vacfo. El producto se seco a alto vacfo. Se obtuvieron 13,34 g del producto objetivo (98,7 % d. t).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,98 min; m/z = 226 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,46-2,50 (m, 1H), 2,55-2,66 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 1 H), 4,01 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,18-6,35 (m, 1H), 6,55 (dd, 1 H), 6,84 (dd, 1H).
El racemato obtenido anteriormente se separo mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiomeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,15 ml; temperatura: 30 °C; eluyente: 90 % de isohexano / 10 % de etanol; flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 7,25 g de racemato se obtuvieron 3,43 g de enantiomero 1 (ejemplo 10A) y 3,35 g de enantiomero 2 (ejemplo 11A):
Ejemplo 10A
(+)-(2S)-3-(3-Amino-4-fluorofenil)-2-metilpropanoato de etilo
imagen76
Rendimiento: 3,43 g
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,97 min; m/z = 226 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,46-2,50 (m, 1H), 2,55-2,66 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 1 H), 4,01 (q, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,18-6,35 (m, 1H), 6,55 (dd, 1 H), 6,84 (dd, 1H).
[a]D20 = +18,3°, c = 0,465, cloroformo.
(-)-(2R)-3-(3-Amino-4-fluorofenil)-2-metilpropanoato de etilo
imagen77
Rendimiento: 3,35 g
5 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,97 min; m/z = 226 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,46-2,50 (m, 1H), 2,55-2,66 (m, 1H), 2,68-2,79 (m, 1H), 4,01 (q, 2H), 5,00 (s a, 2H), 6,30 (dd, 1H), 6,55 (dd, 1 H), 6,84 (dd, 1 H).
[a]D20 = -31,4°, c = 0,520, cloroformo.
Ejemplo 12A
10 (E/Z)-3-(4-Cloro-3-nitrofenil)-2-metilprop-2-enoato de etilo
imagen78
Se suspendieron 4,74 g de hidruro de sodio (suspension al 60 % en aceite mineral, 118,56 mmol) en 93 ml de una mezcla de THF/DMF (1:1). La mezcla se enfrio hasta 0 °C y se mezclo gota a gota con 26,6 ml (123,95 mmol) de 2- fosfonopropionato de trietilo. Tras 30 min se anadieron a 0 °C 20,0 g (107,78 mmol) de 4-cloro-3-nitrobenzaldehfdo. 15 Tras finalizar la adicion se calento la mezcla de reaccion lentamente hasta TA y se agito aun durante 3 h a esta temperatura. Entonces se anadio la mezcla de reaccion a agua. Se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases organicas combinadas se concentraron a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 70:1 ^ 50:1). Se obtuvieron 26,7 g (91,9 % d. t.) del producto objetivo como mezcla de isomeros E/Z (E/Z 91:9).
20 CL-EM (procedimiento 3): Z-isomero: Rt = 1,32 min; m/z = 255; E-isomero: Rt = 1,36 min; m/z = 270 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): E-isomero: 5 [ppm] = 1,28 (t, 3H), 2,06 (d, 3H), 4,22 (q, 2H), 7,56-7,67 (m, 1H), 7,757,87 (m, 2H), 8,17 (d, 1H).
Ejemplo 13A
(+/-)-3-(3-Amino-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de etilo
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Se disolvieron 10,0 g (37,08 mmol) de (E/Z)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)-2-metilprop-2-enoato de etilo (E/Z 91:9) en 25 ml de acetato de etilo y 25 ml de acido acetico y se mezclaron con paladio sobre carbon (10 %). La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante en total 6 h bajo una atmosfera de hidrogeno con presion normal, anadiendose tras 2 h otra vez 25 ml de acido acetico y otras porciones de paladio al 10 % sobre carbon. Se filtro entonces a traves de 30 Celite y se lavo el residuo con etanol/diclorometano. Los filtrados combinados se lavaron con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/ acetato de etilo 30:1 ^ 10:1). Se obtuvieron 4,01 g del producto objetivo (44,7 % d. t).
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CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,06 min; m/z = 242 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,35 (dd, 1 H), 6,58 (d, 1H), 7,05 (d, 1 H).
El racemato obtenido anteriormente se separo mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiomeros [columna: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,15 ml; temperatura: 35 °C; eluyente: 50 % de isohexano / 50 % de isopropanol; flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 10,3 g de racemato se obtuvieron 4,0 g de enantiomero 1 (ejemplo 14A) y 3,7 g de enantiomero 2 (ejemplo 15A):
Ejemplo 14A
(-)-(2R)-3-(3-Amino-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de etilo
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Rendimiento: 4,0 g
CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,27 min; m/z = 196/198.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,54-2,66 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,35 (dd, 1 H), 6,58 (d, 1H), 7,05 (d, 1 H).
[a]D20 = -35,8°, c = 0,560, cloroformo.
Ejemplo 15A
(+)-(2S)-3-(3-Amino-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de etilo
imagen81
Rendimiento: 3,7 g
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,47-2,50 (m, 1H), 2,56-2,67 (m, 1H), 2,67-2,81 (m, 1H), 4,02 (q, 2H), 5,23 (s a, 2H), 6,35 (dd, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
[a]D20 = +35,1 °, c = 0,525, cloroformo.
Ejemplo 16A
(2E/Z)-3-(4-Cloro-3-nitrofenil)but-2-enoato de terc-butilo
imagen82
Se suspendieron 2,87 g de hidruro de sodio (suspension al 60 % en aceite mineral, 71,65 mmol) en 80 ml de THF. La mezcla se enfrio hasta 0 °C y se mezclo gota a gota con 17,6 ml (74,9 mmol) de (dietoxifosforil)acetato de terc- butilo. Tras 30 min se anadieron a 0 °C 13,0 g (65,1 mmol) de 4-cloro-3-nitroacetofenona. Tras finalizar la adicion se calento la mezcla de reaccion lentamente hasta TA y se agito aun durante 1,5 h a TA, antes de que la mezcla se anadiera entonces a agua. Se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases organicas combinadas se concentraron a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de
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etilo 20:1 ^ 10:1). Se obtuvieron 17,03 g (87,8 % d. t.) del producto objetivo como mezcla de isomeros E/Z (E/Z aprox. 1:1).
CL-EM (procedimiento 5): isomero 1: Rt = 2,61 min; m/z = 255; isomero 2: Rt = 2,77 min; m/z = 224.
Ejemplo 17A
(+/-)-3-(3-Amino-4-clorofenil)butanoato de terc-butilo
imagen83
Se disolvieron 11,5 g (38,62 mmol) de (2E/Z)-3-(4-cloro-3-nitrofenil)but-2-enoato de terc-butilo (E/Z aprox. 1:1) en 60 ml de acetato de etilo y 60 ml de acido acetico y se mezclaron con paladio sobre carbon (10 %). La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante 6 h con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno. Se filtro entonces a traves de Celite y se lavo el residuo con acetato de etilo. Los filtrados combinados se lavaron con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 30:1). Se obtuvieron 3,90 g (37,4 % d. t.) del producto objetivo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,14 (d, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,38 (dd, 2H), 2,95 (q, 1H), 5,21 (s a, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,06 (d, 1H).
El racemato obtenido anteriormente se separo mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enantiomeros [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,15 ml; temperatura: 30 °C; eluyente: 90 % de isohexano / 10 % de etanol; flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 5,0 g de racemato se obtuvieron 2,1 g de enantiomero 1 (ejemplo 18A) y 1,8 g de enantiomero 2 (ejemplo 19A):
Ejemplo 18A
(+)-(3ft)-3-(3-Amino-4-clorofenil)butanoato de terc-butilo
imagen84
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,34 min; m/z = 270 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,14 (d, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,19-2,45 (m, 2H), 2,95 (q, 1H), 5,20 (s, 2H), 6,42 (dd, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 7,06 (d, 1H).
[a]D20 = +20,9°, c = 0,670, cloroformo.
Ejemplo 19A
(-)-(3S)-3-(3-Amino-4-clorofenil)butanoato de terc-butilo
imagen85
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,34 min; m/z = 214 (M+H-C4H8)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,14 (d, 3H), 1,31 (s, 9H), 2,38 (dd, 2H), 2,95 (q, 1H), 5,20 (s a, 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 7,06 (d, 1H).
5
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[a]D20 = -24,1 °, c = 0,570, cloroformo. Ejemplo 20A
2-Bromo-4-(bromometil)-1-clorobenceno
imagen86
Etapa 1:
Se disolvieron 199,0 g (0,845 mol) de acido 3-bromo-4-clorobenzoico en 2,5 litros de THF, se enfriaron hasta -10 °C y a esta temperatura se mezclaron con 1,69 litros (1,69 mol) de una solucion 1 M de borano en THF. La mezcla de reaccion se calento durante la noche hasta TA, antes de que se mezclara con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Tras la adicion de agua se extrajo dos veces con acetato de etilo, las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. Se obtuvieron como producto bruto 206 g (3-bromo-4- clorofenil)metanol, que se usaron sin purificacion adicional en la siguiente etapa.
Etapa 2:
Se disolvieron 260 g (aprox. 1,05 mol) de (3-bromo-4-clorofenil)metanol bruto en 2,86 litros de diclorometano, se enfriaron hasta -5 °C y se mezclaron lentamente con 127,1 g (44,6 ml, 460 mmol) de tribromuro de fosforo. Tras finalizar la adicion se agito aun durante 1 h a -5 °C, antes de que se diluyera con diclorometano y agua. La fase organica se separo, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. Se obtuvieron como producto bruto
280,5 g (aprox. 84 % d. t.) 2-bromo-4-(bromometil)-1-clorobenceno.
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 5,36 min; m/z = 281/283/285 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 4,71 (s, 2H), 7,49 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,89 (d, 1H).
Ejemplo 21A
1-(3-Bromo-4-clorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo
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Se disolvieron 140,2 ml (1,0 mol) de diisopropilamina bajo argon en 1200 ml de THF seco y se enfriaron hasta -30 °C. Se anadieron gota a gota 400 ml (1,0 mol) de solucion de n-butil-litio (2,5 M en hexano). La mezcla resultante se calento hasta 0 °C y entonces se enfrio hasta -70 °C. La solucion de reaccion se mezclo con una solucion de 94,8 g (0,667 mol) de ciclopropancarboxilato de terc-butilo en 750 ml de THF, manteniendose la temperatura por debajo de -60 °C. Tras 4 h de agitacion a -60 °C se anadio una solucion de 208,6 g (0,733 mol) de 2-bromo-4-(bromometil)-1- clorobenceno en 550 ml de THF, manteniendose la temperatura de nuevo por debajo de -60 °C. La mezcla de reaccion se calento lentamente durante la noche hasta TA, antes de que se mezclara cuidadosamente con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Tras la separacion de fases se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/diclorometano 4:1). Se obtuvieron 95,5 g (41,4 % d. t.) del compuesto del tftulo.
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 6,54 min; m/z = 288/290 (M-C4Hb)+.
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,65 min; m/z = 288/290 (M-C4Hb)+.
1-[3-(Bencilamino)-4-clorobencil]ciclopropancarboxilato de ferc-butilo
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Bajo argon se anadieron a 633 ml de tolueno seco sucesivamente 95,0 g (274,8 mmol) de 1-(3-bromo-4- 5 clorobencil)ciclopropancarboxilato de ferc-butilo, 36,0 ml (330,0 mmol) de bencilamina, 12,58 g (13,7 mmol) de tris(dibencilidenacetona)dipaladio, 31,69 g (329,8 mmol) de ferc-butilato de sodio asf como 6,85 g (5,29 mmol) de (+/-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. La mezcla de reaccion se agito durante 3,0 h a 110 °C y a continuacion durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se separo entonces por filtracion con succion a traves de tierra de diatomeas y se lavo el residuo exhaustivamente con tolueno y acetato de etilo. Los filtrados combinados se 10 concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente eter de petroleo/acetato de etilo 10:1). Se obtuvieron 50,0 g del compuesto del tftulo (48,9 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,48 min; m/z = 372 (M+H)+.
Ejemplo 23A
1-(3-Amino-4-clorobencil)ciclopropancarboxilato de ferc-butilo 15 * * * * 20 * * * * 25
15
Se disolvieron 50,0 g (134,4 mmol) de 1-[3-(bencilamino)-4-clorobencil]ciclopropancarboxilato de ferc-butilo en 1,5
litros de acetato de etilo y se mezclaron con 1,43 g (1,34 mmol) de paladio (10 % sobre carbon). La mezcla de
reaccion se agito a TA durante la noche bajo una atmosfera de hidrogeno con presion normal. La mezcla de
reaccion se separo despues por filtracion con succion a traves de tierra de diatomeas y se concentro el filtrado. El
20 producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente eter de petroleo/ acetato de etilo 10:1).
El producto obtenido se mezclo agitando en una mezcla de metanol/agua (70:30) y se aislo el solido. Se obtuvieron
24,3 g (64,1 % d. t.) del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,22 min; m/z = 282 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,74-0,82 (m, 2H), 1,02-1,09 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 2,69 (s, 2H), 5,21 (s a,
25 2H), 6,42 (dd, 1H), 6,67 (d, 1 H), 7,05 (d, 1H).
Ejemplo 24A
W-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diasfereomeros)
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Se introdujeron 15,0 g (72 mmol) de clorhidrato de D,L-4,4,4-trifluorovalina en porciones en 160 ml de solucion 30 acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se mezclo a TA con una solucion de 19,8 g (79 mmol) de N-(benciloxicarboniloxi)succinimida en 150 ml de dioxano. La mezcla de reaccion resultante se agito fuertemente
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durante 2 h. Despues se separo el dioxano en gran parte a vacfo. Tras la acidificacion con acido clorhfdrico 1 N hasta pH aprox. 2 se extrajo tres veces con diclorometano, y las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. El producto bruto se seco a alto vacfo y sin purificacion adicional se uso en siguientes reacciones. Se obtuvieron 26,0 g del producto objetivo (aprox. 80 % de pureza, aprox. 95 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,96 min; m/z = 306 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,09/1,12 (en cada caso d, juntos 3H), 2,82-3,05 (m, 1H), 4,30/4,59 (en cada caso dd, juntos 1H), 5,06/5,07 (en cada caso s, juntos 2H), 7,31 -7,39 (m, 5H), 7,77/7,83 (en cada caso d, juntos 1H).
Ejemplo 25A
W-[(Aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina ((mezcla racemica de diastereomeros)
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Se dispusieron 6,63 g (57,8 mmol) de succinimida en 100 ml de THF y se mezclaron a TA con 10,1 ml (72,6 mmol) de trietilamina. Tras enfriar hasta 0 °C se mezclo la mezcla gota a gota con una solucion de 6,98 g (57,8 mmol) de cloroformiato de alilo en 10 ml de THF. La mezcla se agito durante 1 h a 0 °C, antes de que se anadieran 10,1 ml (72,6 mmol) de trietilamina asf como 10,0 g (48,2 mmol) de clorhidrato de D,L-4,4,4-trifluorovalina. Tras finalizar la adicion se calento la mezcla de reaccion con agitacion fuerte lentamente hasta TA y tras 2 h se mezclo con agua. Tras la acidificacion con acido clorhfdrico 1 N hasta pH aprox. 2 se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 4:1 + 1 % de acido acetico). Se obtuvieron 9,15 g del producto objetivo (74,4 % d. t.).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,09/1,12 (en cada caso d, juntos 3H), 2,83-3,06 (m, 1H), 4,28/4,57 (en cada caso dd, juntos 1H), 4,45-4,53 (m, 2H), 5,14-5,23 (m, 1H), 5,25-5,34 (m, 1H), 5,79-5,96 (m, 1 h), 7,70/7,77 (en cada caso d, juntos 1H), 13,16 (s a, 1H).
Ejemplo 26A
(3R)-4,4,4-Trifluoro-3-metilbutanoato de etilo
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Se mezclaron 287 g (1,65 mol) de acido (3R)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoico [A. Gerlach y U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); n.° acceso CAS 142:179196] en 580 ml de etanol a temperatura ambiente lentamente con 133 ml (1,82 mol) de cloruro de tionilo. La solucion de reaccion se calento a continuacion hasta 80 °C y se agito durante 2 h a esta temperatura. Despues se enfrio hasta temperatura ambiente, se mezclo lentamente con 250 ml de agua y se extrajo tres veces con en cada caso 150 ml de terc-butilmetileter. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. Tras la filtracion se separo el disolvente a vacfo a 30 °C y una presion de 30 kPa. El producto bruto se destilo a continuacion a 10 kPa y una temperatura de cabeza de 65 °C. Se aislaron 225,8 g (113 mol, 74 % d. t.) del compuesto del tftulo como lfquido incoloro.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4,10 (2H, q), 2,88-2,72 (1H, m), 2,66-2,57 (1H, m), 2,46-2,36 (1H, m), 1,19 (3H, t), 1,11 (3H, d).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 1,19 min; m/z = 184 (M)+.
[a]D20 = +16,1°, c = 0,41, metanol.
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(3fi)-4,4,4-Trifluorovalinato de etilo (mezcla de diastereomeros)
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Etapa 1: (3S)-2-bromo-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diastereomeros)
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Una solucion enfriada hasta -40 °C de 32,0 ml (228 mmol) de diisopropilamina en 160 ml de THF abs. se mezclo con 91,2 ml (228 mmol) de solucion 2,5 M de n-butil-litio en hexano. La solucion de LDA resultante se agito aun durante 30 min a -40 °C y entonces se enfrio hasta -78 °C, antes de que se anadieran gota a gota 52,4 ml (413 mmol) de clorotrimetilsilano. Tras 5 min se anadieron gota a gota 40,0 g (217,2 mmol) de (+)-(3R)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoato de etilo, disuelto en 40 ml de THF absoluto, durante 1 h. La suspension resultante se mezclo a -78 °C en tres porciones con en total 40,59 g (228 mmol) de W-bromosuccinimida y entonces se calento lentamente durante la noche hasta TA. La mezcla de reaccion se mezclo cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo sucesivamente con acido clorhfdrico 1 N, solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y en el frfo se concentro a vacfo. La suspension resultante se mezclo con 130 ml de dietileter y se almaceno durante la noche a 4 °C. El solido no disuelto se separo despues por filtracion y se descarto. El filtrado se concentro en el frfo a vacfo y el residuo se seco brevemente a alto vacfo. Se aislaron asf 48,5 g de (3S)-2-bromo-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diastereomeros) como producto bruto.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,18-1,29 (m, 6H), 3,15-3,29 (m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 4,84-4,90 (m, 1H).
Etapa 2: (3fl)-2-azido-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diastereomeros)
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Se disolvieron 48,5 g de (3S)-2-bromo-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo bruto (mezcla de diastereomeros) en 130 ml de DMF y se mezclaron a TA con 17,98 g (276,55 mmol) de azida de sodio. La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante la noche a TA. Entonces se diluyo con 600 ml de acetato de etilo y con una mezcla 1:1 ajustada a pH 8 de solucion saturada de cloruro de sodio y agua. Tras la separacion de fases se volvio a extraer la fase acuosa con 200 ml de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron sucesivamente dos veces con en cada caso 100 ml y dos veces con en cada caso 50 ml de una mezcla 1:1 de solucion saturada de cloruro de sodio y agua, se secaron sobre sulfato de sodio y en el frfo se concentraron a vacfo. El residuo se seco brevemente a alto vacfo (cuidado en la ventilacion). Se obtuvieron 32,8 g de (3R)-2-azido-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo (mezcla de diastereomeros) como producto bruto, que directamente se hizo reaccionar posteriormente.
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Etapa 3: (3R)-4,4,4-trifluorovalinato de etilo (mezcla de diastereomeros)
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Se disolvieron 32,8 g de (3fi)-2-azido-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo bruto (mezcla de diastereomeros) en 110 ml de etanol y tras la inertizacion con argon se mezclaron con 6,98 g de paladio sobre carbon (al 5 %). La mezcla se agito durante la noche con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno, purgandose el recipiente de reaccion varias veces y llenandose de nuevo de manera fresca con hidrogeno. La mezcla de reaccion se separo entonces por filtracion a traves de Celite, el residuo de filtro se lavo con 50 ml de etanol y el filtrado se concentro a vacfo (hasta aprox. 20 mm de Hg). El lfquido ligeramente amarillento que queda se libero brevemente a alto vacfo de restos de disolvente. Se obtuvieron 23,5 g del compuesto objetivo como producto bruto aprox. al 70 %, que no se purifico posteriormente (rendimiento a traves de tres etapas aprox. 38 % d. t.).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 1,92 min y 2,01 min; en cada caso m/z = 126 (M-C3H5O2)+.
RMN-1 H (400 MHz, DMSO-d6): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 0,99-1,10 (m, 3H), 1,10-1,24 (m, 3H), 2,75-2,82 (m, 1H), 3,61/3,66 (en cada caso d, juntos 1H), 4,04-4,18 (m, 2H).
Ejemplo 28A
(3fi)-W-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalinato de etilo (mezcla de diastereomeros)
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Se disolvieron 23,5 g de (3R)-4,4,4-trifluorovalinato de etilo (mezcla de diastereomeros, producto bruto aprox. el 70 %) y 18,1 ml (130 mmol) de trietilamina en 235 ml de THF y se mezclaron con 32,3 g (130 mmol) de N-(benciloxi- carboniloxi)succinimida. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA y entonces se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se lavo sucesivamente con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, acido clorhfdrico 1 N y solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 6:1). Se obtuvieron 22,1 g del producto objetivo (aprox. 80 % d. t., proporcion de diastereomeros aprox. 2:1).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 6,02 min y 6,10 min; en cada caso m/z = 333 (M)+.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,13 min; m/z = 334 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,10 (2d, juntos 3H), 1,15-1,23 (m, 3H), 2,80-3,07 (m, 1H), 4,08-4,21 (m, 2H), 4,38/4,62 (en cada caso dd, juntos 1H), 5,03-5,10 (m, 2H), 7,21-7,44 (m, 5H), 7,99 (2d, juntos 1H).
Ejemplo 29A
(3R)-W-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla de diastereomeros)
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Se disolvieron 2,15 g (6,45 mmol) de (3R)-W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalinato de etilo (mezcla de diastereomeros) en una mezcla de en cada caso 8 ml de THF, metanol y agua y se mezclaron a 0 °C con 3,87 g (96,8 mmol) de hidroxido de sodio. Se retiro el enfriamiento con hielo, y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA. Despues se anadio la mezcla de reaccion a agua, se ajusto de manera acida con acido clorhidrico 5 semiconcentrado y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solution saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacio. Se obtuvieron 1,95 g del producto objetivo, que no se purifico posteriormente (99 % d. t., proportion de diastereomeros aprox. 2.8:1).
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 2,01 min; m/z = 306 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,09/1,11 (en cada caso d, juntos 3H), 2,79-3,06 10 (m, 1H), 4,31/4,61 (en cada caso dd, juntos 1H), 5,05-5,09 (m, 2H), 7,26-7,40 (m, aprox. 5H), 7,76/7,83 (en cada
caso d, juntos 1H), 12,63 (s a, 1H).
Ejemplo 30A
(3fl)-W-[(Aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalinato de etilo (mezcla de diastereomeros)
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15 A una solucion de 6,38 g (55,4 mmol) de succinimida en 90 ml de THF abs. se anadieron gota a gota 9,7 ml (69,3 mmol) de trietilamina. La suspension resultante se enfrio hasta 0 °C y se mezclo gota a gota con una solucion de 6,68 g (55,4 mmol) de cloroformiato de alilo en 10 ml de THF abs.. La mezcla se agito durante 1 h a 0 °C, antes de que se anadieran en tres porciones en total 9,2 g (aprox. 46 mmol) de (3R)-4,4,4-trifluorovalinato de etilo (mezcla de diastereomeros, producto bruto). La mezcla de reaccion se calento durante la noche hasta TA, entonces se diluyo 20 con acetato de etilo, se lavo con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia en gel de silice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ^ 4:1). Se obtuvieron 6,50 g del producto objetivo (aprox. 50 % d. t., proporcion de diastereomeros aprox. 2:1).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 3,96 min y 4,06 min; en cada caso m/z = 210 (M-C3H5O2)+.
25 RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,07-1,13 (m, 3H), 1,17-1,23 (m, 3H), 2,82-3,05 (m,
1H), 4,10-4,18 (m, 2H), 4,36/4,60 (en cada caso dd, juntos 1H), 4,48-4,54 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,825,98 (m, 1H), 7,84-7,96 (m, 1H).
Ejemplo 31A
30
(3R)-W-[(Aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla de diastereomeros)
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Se disolvieron 6,50 g (22,9 mmol) de (3R)-W-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalinato de etilo (mezcla de diastereomeros) en una mezcla de en cada caso 28 ml de THF, etanol y agua y se mezclaron a 0 °C con 13,77 g (344 mmol) de hidroxido de sodio. Se retiro el enfriamiento con hielo, y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se anadio despues a agua, se ajusto de manera acida con acido clorhidrico 35 semiconcentrado y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacio. Se obtuvieron 4,39 g del producto objetivo, que no se purifico posteriormente (75 % d. t., proporcion de diastereomeros de aprox. 2,5:1).
EM (DCI): m/z = 186 (M-CF3)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,07-1,11 (m, 3H), 2,83-3,03 (m, 1H), 4,28/4,57 (en 40 cada caso dd, juntos 1H), 4,47-4,53 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,83-5,98 (m, 1H), 7,70/7,78 (en cada caso d, juntos 1H).
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1 -[3-({W-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-fluorobencil]ciclopropancarboxilato de terc-butilo (mezcla racemica de diastereomeros)
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Se disolvieron 4,80 g (15,7 mmol) de W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diastereomeros) y 5,01 g (18,9 mmol) de 1-(3-amino-4-fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo en una mezcla de 40 ml de DMF y 10 ml de piridina y se mezclaron a TA con 6,58 g (17,3 mmol) de HATU. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA y entonces se anadio a agua. Se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases organicas combinadas se lavaron sucesivamente con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, acido clorhfdrico 1 N y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 20:1 ^ 10:1). Se obtuvieron 5,34 g del producto objetivo (61,5 % d. t., proporcion de diastereomeros de aprox. 2,5:1).
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 2,84 min; m/z = 497 (M-C4H7)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 0,80-0,86 (m, 2H), 1,03-1,09 (m, 2H), 1,12 (d, 3H), 1,28/1,29 (en cada caso s, juntos 9H), 2,78-2,83 (m, 2H), 2,97-3,07 (m, 1H), 4,67/4,84 (t y dd, juntos 1H), 5,07/5,08 (en cada caso s, juntos 2H), 7,02-7,10 (m, 1 h), 7,17 (dd, 1H), 7,28-7,40 (m, 5H), 7,62/ 7,67 (en cada caso dd, juntos 1H), 7,80-7,89 (m, 1H), 9,98/10,12 (en cada caso s, juntos 1H).
Ejemplo 33A
3-[3-({W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-fluorofenil]propanoato de terc-butilo (mezcla racemica de diastereomeros)
imagen102
Se disolvieron 10,30 g (33,7 mmol) de W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diastereomeros) y 9,69 g (40,5 mmol) de 3-(3-amino-4-fluorofenil)propanoato de terc-butilo en una mezcla de 40 ml de DMF y 10 ml de piridina y se mezclaron a TA con 16,68 g (43,9 mmol) de HATU. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA y entonces se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se lavo sucesivamente con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, acido clorhfdrico 1 N y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico previamente mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Las fracciones que contenfan producto se concentraron a vacfo y el residuo se mezclo mediante agitacion con ciclohexano/dietileter 5:1. El solido obtenido se separo por filtracion con succion y se seco a alto vacfo. Se obtuvieron 12,29 g del producto objetivo (69 % d. t., proporcion de diastereomeros de aprox. 2,5:1).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,29 min; m/z = 471 (M-C4H7)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,12 (d, 3H), 1,30-1,37 (m, 9H), 2,48 (t, aprox. 2H), 2,78 (t, 2H), 2,95-3,08 (m, 1H), 4,67/4,84 (t y dd, juntos 1H), 5,07/5,08 (en cada caso s, juntos 2H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,26-7,44 (m, 5H), 7,55-7,63 (m, 1H), 7,77-7,88 (m, 1H), 9,96/10,10 (en cada caso s, juntos 1H).
Instrucciones generales 1: acoplamiento de amida mediada por HATU de derivados de 4,4,4-trifluorovalina N- 5 protegidos con anilinas
A una solucion del respectivo derivado de 4,4,4-trifluorovalina N-protegido (aprox. de 0,8 a 1,5 eq., de 0,15 a 1,5 mol/l) y de una anilina (aprox. de 0,8 a 1,5 eq., de 0,15 a 1,5 mol/l) en una mezcla de DMF y piridina (proporcion de mezcla de aprox. 3:1 a 1.5:1) se anade a TA HATU (de 1,0 a 2,0 eq.). Como alternativa puede usarse en lugar de piridina tambien N,N-diisopropiletilamina (de 2,0 a 5,0 eq.). La mezcla resultante se agita durante de 4 h a 48 h a una 10 temperatura de TA a 60 °C. Eventualmente se anade tras 24 h una proporcion adicional de componente de anilina o de derivado de trifluorovalina y HATU. Tras finalizar la reaccion puede purificarse el producto bruto tras separar el disolvente a vacfo mediante RP-HPLC preparativa (eluyente: acetonitrilo/agua-gradiente) o como alternativa, tras el procesamiento acuoso de la mezcla de reaccion, mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyentes: mezclas de ciclohexano/dietileter, de eter de petroleo/acetato de etilo, de ciclohexano/acetato de etilo o de 15 diclorometano/metanol).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con las instrucciones generales 1:
Ejemplo
Nombre / estructura / productos de partida
Datos anali'ticos
34A
3-[3-({N-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4- trifluorovalil}amino)-4-clorofenil]propanoato de terc- butilo (mezcla racemica de diastereomeros)
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,52 min; m/z = 487 (M-C4H7)+.
35A
imagen103
RMN-'H (400 MHz, DMSO-de): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,15 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,79 (t, 2H), 3,02-3,18 (m, 1H), 4,65/4,85 (t y dd, juntos 1H), 5,03-5,16 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,27-7,43 (m, 6H), 7,49 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,75/9,89 (en cada caso s, juntos 1H). Proporcion de diastereomros aprox. 7:1
a partir de N-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diastereomeros) y 3-(3-amino-4- clorofenil)propanoato de terc-butilo
3-[3-({(3P)-N-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4- trifluorovalil}amino)-4-clorofenil]propanoato de terc- butilo (mezcla de diastereomeros)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,27 min; m/z = 487 (M-C4H7)+.
imagen104
a partir de (3R)-N-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4- trifluorovalina (mezcla de diastereomeros) y 3-(3- amino-4-clorofenil)propanoato de terc-butilo
RMN-’H (400 MHz, DMSOd): diastereomero principal 5 [ppm] = 1,15 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,49 (t, oculto, aprox. 2H), 2,79 (t, 2H), 4,85 (dd, 1H), 5,10 (d, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,27-7,44 (m, 7H), 7,49 (s, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 9,75 (s, 1H).
Ejemplo
Nombre / estructura / productos de partida
Datos anali'ticos
36A
(2S)-3-[3-({W-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)- 4-fluorofenil]-2-metil-propanoato de etilo (mezcla de isomeros)
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,40 min; m/z = 469 (M-C2H3O)+.
37A
38A
imagen105
RMN-'H (400 MHz, DMSO-de): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,00-1,16 (m, 9H), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,75-2,87 (m, 1 H), 2,97-3,08 (m, 1 H), 4,00 (q, 2H), 4,67/4,84 (t y dd, juntos 1H), 5,04-5,11 (m, 2H), 6,94-7,04 (m, 1H), 7,16 (dd, 1 H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,49-7,59 (m, 1H), 7,82 (d, 1H),
9,97/10,11 (en cada caso s, juntos 1H). Proporcion de diastereomros aprox. 3,8:1
a partir de W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diastereomeros) y (+)-(2S)-3-(3-amino-4- fluorofenil)-2-metil-propanoato de etilo
(2fl)-3-[3-({W-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)- 4-fluorofenil]-2-metil-propanoato de etilo (mezcla de isomeros)
o
imagen106
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,24 min; m/z = 511 (M-H)-. RMN-1H (400 MHz, DMSOd): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,03-1,15 (m, 9H), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,78-2,87 (m, 1 H), 2,97-3,08 (m, 1 H), 4,00 (q, 2H), 4,67/4,84 (t y dd, juntos 1H), 5,04-5,11 (m, 2H), 6,95-7,04 (m, 1 H), 7,16 (dd, 1 H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,49-7,59 (m, 1H), 7,82 (d, 1H),
9,97/10,11 (en cada caso s, juntos 1H). Proporcion de diastereomros aprox. 4,5:1
a partir de W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diastereomeros) y (-)-(2fl)-3-(3-amino-4- fluorofenil)-2-metil-propanoato de etilo
(2fl)-3-[3-({W-[(Aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4- clorofenil]-2-metil-propanoato de etilo (mezcla de isomeros)
o
imagen107
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,24 min; m/z = 479 (M+H)+. RmN-1H (400 MHz, DMSOd): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,05-1,17 (m, 9H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,78-2,90 (m, 1 H), 3,03-3,12 (m, 1H), 4,01 (q, 2H), 4,51 -4,56 (m, 2H), 4,63/4,83 (t y dd, juntos 1 H), 5,15-5,23 (m, 1H), 5,32 (dd, 1 H), 5,92 (ddd, 1H), 7,027,09 (m, 1 H), 7,37-7,49 (m, 2H), 7,75-7,82 (m, 1 H), 9,76/ 9,89 (en cada caso s, juntos 1H). Proporcion de diastereomros aprox. 8:1
a partir de N-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diastereomeros) y (-)-(2fl)-3-(3-amino-4- clorofenil)-2-metil-propanoato de etilo
Ejemplo
Nombre / estructura / productos de partida
Datos anali'ticos
39A
(2S)-3-[3-({W-[(Aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4- clorofenil]-2-metil-propanoato de etilo (mezcla de isomeros)
imagen108
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,23 min; m/z = 479 (M+H)+. RmN-1H (400 MHz, DMSOd): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,04-1,18 (m, 9H), 2,64-2,74 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, 1 H), 2,95-3,14 (m, 1H), 4,01 (q, 2H), 4,47-4,57 (m, 2H), 4,67/4,83 (en cada caso dd, juntos 1H), 5,15-5,39 (m, 2H), 5,84-5,99 (m, 1 H), 7,06 (dd,
1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 7,82/7,97 (en cada caso d, juntos 1H), 9,76 (s, 1H). Proporcion de diastereomros aprox. 4,2:1
a partir de N-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diastereomeros) y (+)-(2S)-3-(3-amino-4- clorofenil)-2-metil-propanoato de etilo
40A
(3fl)-3-[3-({W-[(Aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4- clorofenil]butanoato de terc-butilo (mezcla de isomeros)
imagen109
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,29 min; m/z = 507 (M+H)+. RmN-1H (400 MHz, DMSOd): diastereomero principal 5 [ppm] = 1,15 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,30 (s, 9H), 2,39-2,47 (m, aprox. 2H), 3,03-3,15 (m, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,84 (dd, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,92 (ddd, 1H), 7,14 (d,
1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,82 (d, 1 H), 9,76 (s, 1H).
a partir de N-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diastereomeros) y (+)-(3fl)-3-(3-amino-4- clorofenil)butanoato de terc-butilo
41A
(3S)-3-[3-({W-[(Aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4- clorofenil]butanoato de terc-butilo (mezcla de isomeros)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,33 min; m/z = 507 (M+H)+. RmN-1H (400
imagen110
MHz, DMSOd): diastereomero principal 5 [ppm] = 1,15 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,30 (s, 9H), 2,39-2,48 (m, aprox. 2H), 3,03-3,15 (m, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,84 (dd, 1H), 5,19 (dd, 1H), 5,32 (dd, 1 H), 5,85-5,99 (m, 1H), 7,14 (d, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 9,76 (s, 1H).
a partir de W-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla racemica de diastereomeros) y (-)-(3S)-3-(3-amino-4- clorofenil)butanoato de terc-butilo
Ejemplo
Nombre / estructura / productos de partida Datos anali'ticos
42A
(3S)-3-[3-({(3ft)-W-[(Aliloxi)carbonil]-4,4,4- trifluorovalil}amino)-4-clorofenil]butanoato terc-butilo (mezcla de diastereomeros) CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,30 min; m/z = 505 (M-H)-. RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): diastereomero principal 5 [ppm] = 1,14-1,21 (m, 6H), 1,30 (s, 9H), 2,39-2,48 (m, aprox. 2H), 3,02-3,15 (m, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,84 (dd, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,28-5,36 (m, 1 H), 5,83-5,99 (m, 1 H), 7,14 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (s, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 9,78 (s, 1 H).
CFL O CFL h3°j 3 n f H3C^^C>V------- HN\^0 ° H3C//, Jk ^\^ch2 3 'Y N O 2 H f^T^f F
a partir de (3R)-N-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla de diastereomeros) y (-)-(3S)-3-(3-amino-4- clorofenil)butanoato de terc-butilo
Ejemplo 43A
(2S)-3-[3-({(3ft)-W-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-fluorofenil]-2-metilpropanoato de etilo (mezcla de diastereomeros)
imagen111
Se disolvieron 0,87 g (2,85 mmol) de (3ft)-W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla de diastereomeros) y 0,77 g (3,42 mmol) de (+)-(2S)-3-(3-amino-4-fluorofenil)-2-metilpropanoato de etilo en una mezcla de 5 ml de DMF y
2,5 ml de piridina y se mezclaron a TA con 1,41 g (3,71 mmol) de HATU. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA y despues se diluyo con acetato de etilo. La mezcla se lavo sucesivamente con acido clorhfdrico 1 N,
10 solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 6:1). Se obtuvieron 1,27 g del producto objetivo (87,2 % d. t., proporcion de diastereomeros de aprox. 4,8:1).
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,41 min; m/z = 513 (M+H)+.
15 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,04-1,15 (m, 9H), 2,62-2,72 (m, aprox. 2H), 2,76
2,86 (m, 1H), 2,96-3,06 (m, 1H), 3,96-4,05 (m, 2H), 4,84 (dd, 1H), 5,07/5,08 (en cada caso s, juntos 2H), 7,01 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,27-7,41 (m, 5H), 7,50-7,59 (m, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 9,99/10,13 (en cada caso s, juntos 1H).
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(2S)-3-[3-({(3fi)-W-[(Benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-clorofenil]-2-metilpropanoato de etilo (mezcla de diastereomeros)
imagen112
Se disolvieron 1,26 g (76 % de pureza, aprox. 3,14 mmol) de (3fi)-W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla de diastereomeros) y 0,91 g (3,76 mmol) de (+)-(2S)-3-(3-amino-4-clorofenil)-2-metil-propanoato de etilo en una mezcla de 10 ml de DMF y 4 ml de piridina y se mezclaron a TA con 1,55 g (4,08 mmol) de HATU. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA y entonces se anadio a agua. Se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases organicas combinadas se lavaron sucesivamente con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, acido clorhfdrico 1 N y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. El solido producido se mezclo mediante agitacion en una mezcla de ciclohexano y dietileter (aprox. 3:1), se separo por filtracion con succion y se seco a alto vacfo. Se obtuvieron 0,99 g del producto objetivo (59,9 % d. t., proporcion de diastereomeros de aprox. 7:1).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,32 min; m/z = 529 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): diastereomero principal 5 [ppm] = 1,03-1,18 (m, 9H), 2,62-2,75 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,03-3,13 (m, 1H), 4,01 (q, 2H), 4,85 (dd, 1H), 5,04-5,16 (m, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,25-7,49 (m, aprox. 7H), 7,89 (d, 1 H), 9,75 (s, 1 H).
Ejemplo 45A
1 -[3-({(3R)-W-[(Aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-clorobencil]ciclopropancarboxilato de terc-butilo (mezcla de diastereomeros)
imagen113
Se disolvieron 398,5 mg (1,56 mmol) de (3R)-W-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalina (mezcla de diastereomeros) y 400 mg (1,42 mmol) de 1-(3-amino-4-clorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo en una mezcla de 4,7 ml de DMF y 1,6 ml de piridina y se mezclaron a TA con 647,8 mg (1,70 mmol) de HATU. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA. Se anadieron otros 400 mg (1,42 mmol) de 1-(3-amino-4-clorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo asf como 647,8 mg (1,70 mmol) de HATU, y la mezcla de reaccion se agito otra vez durante 4 h a 50 °C. Tras diluir con acetato de etilo se lavo la mezcla sucesivamente con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, acido clorhfdrico 1 N y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante RP-HPLC preparativa (eluyente acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 453 mg del producto objetivo (55,9 % d. t., proporcion de diastereomeros >8:1).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,31 min; m/z = 519 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 0,84 (q, 2H), 1,04-1,09 (m, 2H), 1,15 (d, 3H), 1,30 (s, 9H), 2,83 (s, 2H),
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3,02-3,11 (m, 1 H), 4,54 (d, 2H), 4,79-4,86 (m, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,28-5,35 (m, 1H), 5,84-5,99 (m, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,49-7,56 (m, 1H), 7,84 (d, 1 H), 9,78 (s, 1H).
Ejemplo 46A y Ejemplo 47A
(+/-)-1-{4-Fluoro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)amino]bencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo (diastereomero 1 y 2)
imagen114
Se disolvieron 5,31 g (9,61 mmol) de 1-[3-({N-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-fluoro- bencil]ciclopropancarboxilato de terc-butilo (ejemplo 32A, mezcla racemica de diastereomeros) en una mezcla de 100 ml de etanol y 20 ml de THF. La solucion se inertizo con argon y se mezclo con 511 mg de paladio sobre carbon (al 10 %). La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante la noche con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno. Tras filtrar a traves de tierra de diatomeas y lavar con etanol/THF se concentro el filtrado a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 50:1 ^ 4:1) y se separaron los diastereomeros:
Ejemplo 46A (diastereomero 1):
Rendimiento: 3,03 g (75,4 % d. t.)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,05 min; m/z = 419 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 0,80-0,86 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 5H), 1,30 (s, 9H), 2,75-2,87 (m, 2H), 2,923,04 (m, 1H), 3,80 (s a, 1H), 6,95-7,07 (m, 1H), 7,18 (dd, 1 H), 7,99 (dd, 1H), 10,01 (s a, aprox. 1 H).
Ejemplo 47A (diastereomero 2):
Rendimiento: 0,88 g (21,9 % d. t.)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,96 min; m/z = 419 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 0,79-0,85 (m, 2H), 1,04-1,10 (m, 2H), 1,18 (d, 3H), 1,30 (s, 9H), 2,81 (s, 2H), 2,86-2,97 (m, 1 H), 3,61 (s a, 1H), 6,93-7,04 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,93 (dd, 1H), 9,89 (s a, aprox. 1 H).
Ejemplo 48A y ejemplo 49A
(+/-)-3-{4-Fluoro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)amino]fenil}propanoato de terc-butilo (diastereomero 1 y 2)
imagen115
Se disolvieron 12,29 g (23,3 mmol) de 3-[3-({W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-fluorofenil]propanoato de terc-butilo (ejemplo 33A, mezcla racemica de diastereomeros) en una mezcla de 80 ml de etanol y 20 ml de THF. La solucion se inertizo con argon y se mezclo con 745 mg de paladio sobre carbon (al 10 %). La mezcla de reaccion
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se agito fuertemente durante la noche con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno. Tras filtrar a traves de tierra de diatomeas y lavar con etanol/THF se concentro el filtrado a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 20:1 ^ 4:1) y se separaron los diastereomeros:
Ejemplo 48A (diastereomero 1):
Rendimiento: 5,72 g (62,5 % d. t.)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,92 min; m/z = 393 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,49 (t, aprox. 2H, oculto), 2,78 (t, 2H), 2,92-3,04 (m, 1H), 3,80 (s a, 1H), 6,85-7,04 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1 H).
Ejemplo 49A (diastereomero 2):
Rendimiento: 2,61 g (28,5 % d. t.)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,87 min; m/z = 393 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,18 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,49 (t, aprox. 2H, oculto), 2,78 (t, 2H), 2,84-2,97 (m, 1H), 3,55-3,66 (m, 1 H), 7,00 (td, 1 H), 7,17 (dd, 1 H), 7,86 (dd, 1H).
Ejemplo 50A
(+)-3-(4-Fluoro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D-valil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo
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El diastereomero racemico 1 obtenido anteriormente de 3-{4-fluoro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)-amino]fenil}propanoato de terc-butilo (ejemplo 48A) se separo en los enantiomeros mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,25 ml; temperatura: 45 °C; eluyente: 80 % de isohexano / 20 % de etanol (+ 0,2 % de dietilamina); flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 5,70 g de racemato se aislaron 2,59 g del compuesto del titulo (como enantiomero 2).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,93 min; m/z = 393 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,49 (t, aprox. 2H, oculto), 2,78 (t, 2H), 2,92-3,04 (m, 1H), 3,80 (s a, 1H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,92 (dd, 1 H).
[a]D20 = +24,2°, c = 0,500, cloroformo.
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(+/-)-3-{4-Cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)amino]fenil}propanoato de terc-butilo (diastereomero 1 y 2)
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Se disolvieron 3,19 g (5,87 mmol) de 3-[3-({W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-clorofenil]propanoato de terc-butilo (ejemplo 34A, mezcla racemica de diastereomeros) en 50 ml de acetato de etilo. La solucion se inertizo con argon y se mezclo con 125 mg de paladio sobre carbon (al 5 %). La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante 3 h con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno. Tras filtrar a traves de tierra de diatomeas se concentro el filtrado a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 50:1 ^ 3:1) y se separaron los diastereomeros:
Ejemplo 51A (diastereomero 1):
Rendimiento: 1,73 g (72,1 % d. t.)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,09 min; m/z = 409 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,48-2,53 (m, aprox. 2H, oculto), 2,74-2,83 (m, 2H), 2,96-3,17 (m, 1 H), 3,82 (s a, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,00-8,16 (m, 1 H).
Ejemplo 52A (diastereomero 2):
Rendimiento: 0,193 g (8,0 % d. t.)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,99 min; m/z = 409 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,22 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,48-2,52 (m, aprox. 2H, oculto), 2,76-2,85 (m, 2H), 2,95-3,12 (m, 1 H), 3,61 (s a, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,05 (d, 1 H).
Ejemplo 53A
(+>3-(4-Cloro-3-{[(3R')-4,4,4-trifluoro-D-valil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo
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Se disolvieron 1,17 g (2,16 mmol) de 3-[3-({(3R)-W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-
clorofenil]propanoato de terc-butilo (ejemplo 35A, mezcla de diastereomeros) en 20 ml de acetato de etilo. La solucion se inertizo con argon y se mezclo con 229 mg de paladio sobre carbon (al 5 %). La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante 8 h con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno. Tras filtrar a traves de tierra de diatomeas se concentro el filtrado a vacfo. El residuo obtenido se disolvio de nuevo en 50 ml de acetato de etilo. Tras la inertizacion de la solucion con argon se anadieron de nuevo 230 mg de paladio sobre carbon (al 5 %) y la mezcla de reaccion se agito fuertemente durante otras 4 h con presion normal de hidrogeno. Tras filtrar a traves de
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tierra de diatomeas se concentro el filtrado a vacfo y se disolvio el residuo de nuevo en 20 ml de THF. Tras la inertizacion de la solucion con argon se anadieron otra vez 230 mg de paladio sobre carbon (al 5 %), y la mezcla de reaccion se agito fuertemente durante otras 3 h con presion normal de hidrogeno. Tras filtrar a traves de tierra de diatomeas se concentro el filtrado a vacfo, y el residuo obtenido se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 40:1 ^ 5:1) y se separo en los diastereomeros. Se obtuvieron asf 197 mg del compuesto del tftulo (22,4 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,08 min; m/z = 409 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,48-2,52 (m, aprox. 2H, oculto), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,80-3,86 (m, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,10-8,14 (m, 1H).
[a]D20 = +15,6°, c = 0,625, cloroformo.
Ejemplo 54A
(2S)-3-(4-Fluoro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)amino]fenil)-2-metilpropanoato de etilo (mezcla de diastereomeros 1)
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Se disolvieron 2,60 g (5,07 mmol) de (2S)-3-[3-((W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil)amino)-4-fluoro-fenil]-2- metilpropanoato de etilo (ejemplo 36A, mezcla de 4 isomeros) en una mezcla de 10,7 ml de etanol y 10,7 ml de THF. La solucion se inertizo con argon y se mezclo con 322 mg de paladio sobre carbon (al 10 %). La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante la noche con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno. Tras filtrar a traves de tierra de diatomeas y lavar con diclorometano/metanol se concentro el filtrado a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ^ 4:1) y se separo. Se obtuvieron 1,39 g del compuesto del tftulo como mezcla de diastereomeros 1 (72,4 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,60 min; m/z = 379 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,01-1,15 (m, 9H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,90-3,06 (m, 1H),
3,81 (s a, 1H), 4,01 (q, 2H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,88 (d, 1 H).
Ejemplo 55A
(+)-(2S)-3-(4-Fluoro-3-([(3R)-4,4,4-trifluoro-D-valil]amino)fenil)-2-metilpropanoato de etilo
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Procedimiento A:
La mezcla de diastereomeros 1 obtenida anteriormente de (2S)-3-(4-fluoro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)-amino]fenil}-2- metilpropanoato de etilo (ejemplo 54A) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,25 ml; temperatura: 45 °C;
eluyente: 30 % de isohexano / 70 % de etanol (+ 0,2 % de dietilamina); flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 1,39 g de mezcla de diastereomeros se aislaron 0,626 g del compuesto del tttulo (como enantiomero 2).
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,58 min; m/z = 379 (M+H)+.
5 RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,02-1,15 (m, 9H), 2,62-2,72 (m, 2H), 2,76-2,88 (m, 1H), 2,91-3,06 (m, 1H),
3.81 (s a, 1H), 3,97-4,04 (m, 2H), 6,88-7,00 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H).
[a]D20 = +54,1 °, c = 0,530, cloroformo.
Procedimiento B:
Se disolvieron 1,274 g (2,49 mmol) de (2S)-3-[3-({(3fl)-W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-fluorofenil]- 10 2-metilpropanoato de etilo (ejemplo 43A, mezcla de diastereomeros) en una mezcla de 10 ml de etanol y 10 ml de THF. La solucion se inertizo con argon y se mezclo con 132 mg de paladio sobre carbon (al 10 %). La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante la noche con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno. Tras filtrar a traves de tierra de diatomeas y lavar con diclorometano/metanol se concentro el filtrado a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 5:1 ^ 2:1) y se separo. Se 15 obtuvieron 713 mg del compuesto del titulo (75,9 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 0,93 min; m/z = 379 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,02-1,14 (m, 9H), 2,63-2,72 (m, 2H), 2,78-2,88 (m, 1H), 2,91-3,07 (m, 1H),
3.81 (s a, 1H), 3,94-4,05 (m, 2H), 6,91 -6,99 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H).
[a]D20 = +48,1 °, c = 0,525, cloroformo.
20 Ejemplo 56A
(2fi)-3-{4-Fluoro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)amino]fenil}-2-metilpropanoato de etilo (mezcla de diastereomeros 1)
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Se disolvieron 2,36 g (4,61 mmol) (2fl)-3-[3-({W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-fluoro-fenil]-2- metilpropanoato de etilo (ejemplo 37A, mezcla de 4 isomeros) en una mezcla de 9,8 ml de etanol y 9,8 ml de THF. 25 La solucion se inertizo con argon y se mezclo con 293 mg de paladio sobre carbon (al 10 %). La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante la noche con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno. Tras filtrar a traves de tierra de diatomeas y lavar con diclorometano/metanol se concentro el filtrado a vacfo y se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ^ 4:1) y se separo. Se obtuvieron 1,35 g del compuesto objetivo como mezcla de diastereomeros 1 (77,2 % d. t.).
30 CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,54 min; m/z = 379 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,91-3,06 (m, 1H), 3,81 (s a, 1H), 4,01 (q, 2H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H).
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La mezcla de diastereomeros 1 obtenida anteriormente de (2R)-3-{4-fluoro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)-amino]fenil}-2- 5 metilpropanoato de etilo (ejemplo 56A) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,4 ml; temperatura: 45 °C; eluyente: 80 % de isohexano / 20 % de etanol (+ 0,2 % de dietilamina); flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 1,35 g de mezcla de diastereomeros se aislaron 0,635 g del compuesto del tftulo (como diastereomero 2).
10 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,85 min; m/z = 379 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,77-2,88 (m, 1H), 2,91-3,04 (m, 1H), 3,81 (s a, 1H), 4,01 (q, 2H), 6,89-6,99 (m, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,88 (dd, 1H).
[a]D20 = +2,0°, c = 0,640, cloroformo.
Ejemplo 58A
15 (2fi)-3-{4-Cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)amino]fenil}-2-metilpropanoato de etilo (mezcla de diastereomeros 1)
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Se dispusieron 1,40 g (2,92 mmol) de (2R)-3-[3-({W-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-cloro-fenil]-2- metilpropanoato de etilo (ejemplo 38A, mezcla de 4 isomeros) y 3,28 g (23,4 mmol) de dimedona en 10 ml de THF abs.. La solucion se desoxigeno a TA mediante conduccion de argon durante 30 minutos. Entonces se anadieron
20 67,6 mg (0,058 mmol) de tetrakis(trifenil-fosfina)paladio(0), y la mezcla se agito durante la noche a TA. Tras diluir
con acetato de etilo se lavo la mezcla dos veces con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 40:1 ^ 20:1) y se separo. Se obtuvieron 844 mg del compuesto objetivo como mezcla de diastereomeros 1 (73,1 % d. t.).
25 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,99 min; m/z = 395 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,00-1,15 (m, 9H), 2,62-2,75 (m, 2H), 2,79-2,90 (m, 1H), 2,99-3,13 (m, 1H), 3,83 (s a, 1H), 4,01 (q, 2H), 6,98 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (t, 1H).
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La mezcla de diastereomeros 1 obtenida anteriormente de (2R)-3-{4-cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)-amino]fenil}-2- metilpropanoato de etilo (ejemplo 58A) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,40 ml; temperatura: 45 °C; eluyente: 80 % de isohexano / 20 % de etanol (+ 2 % de dietilamina); flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 840 mg mezcla de diastereomeros se aislaron 382 mg del compuesto del tftulo (como diastereomero 2).
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,05 min; m/z = 395 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,62-2,75 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,01-3,13 (m, 1H), 3,83 (s a, 1H), 4,01 (q, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (d, 1H).
[a]D20 = -5,9°, c = 0,500, cloroformo.
Ejemplo 60A
(2S)-3-{4-Cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)amino]fenil}-2-metilpropanoato de etilo (mezcla de diastereomeros 1)
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Se dispusieron 2,24 g (4,68 mmol) de (2S)-3-[3-({W-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-clorofenil]-2- metilpropanoato de etilo (ejemplo 39A, mezcla de 4 isomeros) y 5,25 g (37,4 mmol) de dimedona en 25 ml de THF abs.. La solucion se desoxigeno a TA mediante conduccion de argon durante 30 minutos. Entonces se anadieron 108,1 mg (0,094 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agito durante la noche a TA. Tras diluir con acetato de etilo se lavo la mezcla dos veces con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 40:1 ^ 20:1) y se purifico. Se obtuvieron 1,65 g del compuesto objetivo como mezcla de diastereomeros 1 (89,4 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,99 min; m/z = 395 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,07 (d, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,64-2,75 (m, 2H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,02-3,12 (m, 1 H), 3,83 (s a, 1H), 4,01 (q, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (d, 1 H), 8,07 (d, 1H).
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Procedimiento A:
La mezcla de diastereomeros 1 obtenida anteriormente de (2S)-3-{4-cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)-amino]fenil}-2- metilpropanoato de etilo (ejemplo 60A) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,25 ml; temperatura: 45 °C; eluyente: 80 % de isohexano / 20 % de etanol (+ 0,2 % de dietilamina); flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 1,65 g mezcla de diastereomeros se aislaron 0,78 g del compuesto objetivo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,99 min; m/z = 395 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,64-2,74 (m, 2H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,01-3,12 (m, 1H), 3,83 (s a, 1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,07 (d, 1H).
[a]D20 = +40,4°, c = 0,565, cloroformo.
Procedimiento B:
Se disolvieron 0,99 g (1,87 mmol) de (2S)-3-[3-({(3ft)-W-[(benciloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-clorofenil]-2- metilpropanoato de etilo (ejemplo 44A, mezcla de diastereomeros) en 50 ml de acetato de etilo. La solucion se inertizo con argon y se mezclo con 40 mg de paladio sobre carbon (al 5 %). La mezcla de reaccion se agito fuertemente durante 4 h con presion normal bajo una atmosfera de hidrogeno. Tras filtrar a traves de tierra de diatomeas se concentro el filtrado a vacfo y se purifico el residuo mediante cromatograffa en gel de silice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 20:1 ^ 5:1) y se separo. Se obtuvieron 444 mg del compuesto del titulo (60,1 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,95 min; m/z = 395 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,10 (t, 3H), 2,62-2,74 (m, 2H), 2,79-2,89 (m, 1H), 3,03-3,12 (m, 1 H), 3,83 (s a, 1H), 3,97-4,08 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (d, 1 H), 8,08 (d, 1H).
[a]D20 = +34,1 °, c = 0,525, cloroformo.
Ejemplo 62A
(3fi)-3-{4-Cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)amino]fenil}butanoato de terc-butilo (mezcla de diastereomeros 1)
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Se dispusieron 630 mg (1,24 mmol) de (3R)-3-[3-({W-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-
clorofeniljbutanoato de terc-butilo (ejemplo 40A, mezcla de 4 isomeros) y 1,394 g (9,94 mmol) de dimedona en 10 ml de THF abs.. La solucion se desoxigeno a TA mediante conduccion de argon durante 30 minutos. Entonces se anadieron 28,7 mg (0,025 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agito durante la noche a TA.
5 Tras diluir con acetato de etilo se lavo la mezcla dos veces con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 40:1 ^ 20:1) y se separo. Se obtuvieron 420 mg del compuesto objetivo como mezcla de diastereomeros 1 (79,9 % d. t.).
10 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,14 min; m/z = 423 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,04/1,05 (en cada caso d, juntos 3H), 1,19/ 1,20 (en cada caso d, juntos 3H), 1,29 (s, 9H), 2,35-2,48 (m, 2H), 2,97-3,16 (m, 2H), 3,83 (s a, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,43 (dd, 1H), 8,16 (d, 1 H).
Ejemplo 63A
15 (3S)-3-{4-Cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)amino]fenil}butanoato de terc-butilo (mezcla de diastereomeros 1)
imagen128
Se dispusieron 1,39 g (2,74 mmol) de (3S)-3-[3-({W-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-clorofenil]butanoato de terc-butilo (ejemplo 41A, mezcla de 4 isomeros) y 3,08 g (21,9 mmol) de dimedona en 9,4 ml de THF abs.. La solucion se desoxigeno a TA mediante conduccion de argon durante 30 minutos. Entonces se anadieron 63,4 mg 20 (0,055 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agito durante la noche a TA. Tras diluir con acetato
de etilo se lavo la mezcla dos veces con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 40:1 ^ 20:1) y se separo. Se obtuvieron 950 mg del compuesto objetivo como mezcla de diastereomeros 1 (81,9 % d. t.).
25 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,15 min; m/z = 423 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 1,04/1,05 (en cada caso d, juntos 3H), 1,19/ 1,20 (en cada caso d, juntos 3H), 1,29 (s, 9H), 2,29-2,48 (m, 2H), 2,99-3,16 (m, 2H), 3,83 (s a, 1H), 7,06 (dt, 1H), 7,43 (dd, 1H), 8,16 (d, 1 H).
Ejemplo 64A
30 (3S)-3-(4-Cloro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D-valil]amino}fenil)butanoato de terc-butilo
imagen129
Se dispusieron 1,30 g (2,56 mmol) de (3S)-3-[3-({(3R)-W-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4- clorofeniljbutanoato de terc-butilo (ejemplo 42A, mezcla de diastereomeros) y 2,88 g (20,5 mmol) de dimedona en 8,7 ml de THF abs.. La solucion se desoxigeno a TA mediante conduccion de argon durante 30 minutos. Entonces se anadieron 59,3 mg (0,051 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agito durante la noche a TA. 5 Tras diluir con acetato de etilo se lavo la mezcla dos veces con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1) y se separo. Se obtuvieron 591 mg del compuesto objetivo (54,5 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,14 min; m/z = 423 (M+H)+.
10 RMN-1H (400 MHz, DMSO-ak): 5 [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,29 (s, 9H), 2,38-2,48 (m, 2H), 3,02-3,16 (m,
2H), 3,83 (d, 1 H), 7,06 (dd, 1 H), 7,43 (d, 1H), 8,16 (d, 1H).
Ejemplo 65A
(+)-1-(4-Cloro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D-valil]amino}bencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo
imagen130
15 Se dispusieron 450 mg (0,867 mmol) de 1-[3-({(3R)-W-[(aliloxi)carbonil]-4,4,4-trifluorovalil}amino)-4-
clorobencil]ciclopropancarboxilato de terc-butilo (ejemplo 45A, mezcla de diastereomeros) y 972,4 mg (6,94 mmol) de dimedona en 3 ml de THF abs.. La solucion se desoxigeno a TA mediante conduccion de argon durante 30 minutos. Entonces se anadieron 20,0 mg (0,017 mmol) de tetrakis-(trifenilfosfina)paladio(0), y la mezcla se agito durante la noche a TA. Tras diluir con acetato de etilo se lavo la mezcla dos veces con solucion saturada de 20 hidrogenocarbonato de sodio y una vez con solucion saturada de cloruro de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 20:1) y se separo. Se obtuvieron 221,4 mg del compuesto objetivo (58,7 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,15 min; m/z = 435 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,82-0,87 (m, 2H), 1,04 (d, 3H), 1,06-1,10 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 2,77-2,90 25 (m, 2H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,83 (s a, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 8,12-8,23 (m, 1H).
[a]D20 = +16,1 °, c = 0,425, cloroformo.
Ejemplo 66A
3-(T rifluorometil)pentano-1,5-diol
imagen131
30 Se disolvieron 12,0 g (59,97 mmol) de acido 3-(trifluorometil)pentanodioico en 70 ml de THF abs. y tras enfriar hasta -10 °C se mezclaron gota a gota con 120 ml (120 mmol) de una solucion 1 M de hidruro de aluminio y litio en THF. Tras finalizar la adicion se calento la mezcla de reaccion durante la noche hasta TA. Tras enfriar hasta 0 °C se mezclo cuidadosamente y gota a gota en primer lugar con aprox. 10 ml de isopropanol y entonces con 20 ml de mezcla de isopropanol/agua (3:1). La suspension resultante se ajusto de manera acida mediante adicion de acido 35 clorhfdrico 1 N y se mezclo con Celite. Se filtro, y el filtrado obtenido se concentro a vacfo. Para separar restos de agua, se mezclo el aceite obtenido con acetonitrilo y de nuevo se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 4:1 ^ 1:1). Se obtuvieron 4,5 g del
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producto objetivo (43,6 % d. t.).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 2,76 min; m/z = 153 (M-H3O)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,49-1,57 (m, 2H), 1,67-1,75 (m, 2H), 2,30-2,48 (m, 1H), 3,47 (q, 4H), 4,61 (t, 2H).
Ejemplo 67A
3-Fenilpentano-1,5-diol
imagen132
Se disolvieron 3,0 g (14,4 mmol) de acido 3-fenilglutarico en 20 ml de THF abs., se enfriaron hasta -10 °C y se mezclaron gota a gota con 31,7 ml (31,7 mmol) de una solucion 1 M de hidruro de aluminio y litio en THF. Durante la adicion se anadieron otros 50 ml de THF abs.. La suspension resultante se calento lentamente hasta TA y se agito durante la noche a TA. Tras enfriar hasta 0 °C se mezclo cuidadosamente y gota a gota en primer lugar con isopropanol y entonces con una mezcla de isopropanol y agua (3:1). La suspension resultante se ajusto de manera acida mediante adicion de acido clorhfdrico 1 N y se mezclo con Celite. Se filtro a traves de Celite, se lavo posteriormente con isopropanol y el filtrado obtenido se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 2:1 ^ 1:1). Se obtuvieron 1,9 g del producto objetivo (73 % d. t.).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 5,53 min; m/z = 163 (M-OH)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 1,56-1,71 (m, 2H), 1,72-1,83 (m, 2H), 2,68-2,86 (m, 1H), 3,12-3,29 (m, 4H), 4,32 (t, 2H), 7,10-7,21 (m, 3H), 7,23-7,32 (m, 2H).
Otros pentano-1,5-dioles 3-sustituidos que no pueden obtenerse comercialmente pueden prepararse por ejemplo de manera analoga a la siguiente secuencia de tres etapas 68A - 69A - 70A:
Ejemplo 68A
3-Ciclopropilacrilato de etilo
imagen133
A una suspension de 2,59 g (64,85 mmol) de hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral) en 110 ml de THF abs. se anadieron gota a gota a 0 °C 13,0 ml (64,85 mmol) de dietilfosfonoacetato de etilo. Tras 30 min se calento la mezcla hasta TA y tras enfriar de nuevo hasta 0 °C se mezclo gota a gota con 5,3 ml (71,34 mmol) de ciclopropancarboxaldehfdo. Tras finalizar la adicion se calento la mezcla de reaccion hasta TA y se diluyo con 35 ml de DMF. La mezcla se agito durante la noche a TA y despues se anadio a agua. Se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se concentraron a vacfo y el producto bruto se purifico mediante filtracion en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ^ 6:1). Se obtuvieron 8,53 g del producto objetivo (93,8 % d. t.).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 2,83 min; m/z = 112 (M-C2H4)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,59-0,70 (m, 2H), 0,88-0,95 (m, 2H), 1,19 (t, 3H), 1,54-1,72 (m, 1H), 4,08 (q, 2H), 5,93 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H).
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3-Ciclopropilpentanodioato de dietilo
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A una solucion enfriada hasta -40 °C de 10,2 ml (72,8 mmol) de diisopropilamina en 35 ml de THF abs. se anadieron gota a gota 29,1 ml (72,8 mmol) de una solucion 2,5 M de n-butil-litio en hexano. Tras finalizar la adicion se agito posteriormente durante 30 min a -40 °C, entonces se enfrio hasta -78 °C y se mezclo gota a gota con una solucion de 7,1 ml (72,8 mmol) de acetato de etilo en 10 ml de THF abs.. La mezcla de reaccion se agito posteriormente durante 30 min a -78 °C, antes de que se anadiera gota a gota una solucion de 8,50 g (60,54 mmol) de 3- ciclopropilacrilato de etilo en poco THF. Tras 1 h a -78 °C se calento la mezcla lentamente hasta -40 °C, entonces hasta 0 °C y finalmente se mezclo con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Tras extraer con acetato de etilo se lavo la fase organica con acido clorhfdrico 1 N y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 30:1 ^ 6:1). Se obtuvieron 3,28 g del producto objetivo (23,7 % d. t.).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 4,56 min; m/z = 183 (M-C2H5O)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 0,07-0,13 (m, 2H), 0,32-0,41 (m, 2H), 0,62-0,75 (m, 1H), 1,15-1,22 (m, 6H), 1,41-1,52 (m, 1H), 2,33-2,46 (m, 4H), 4,00-4,10 (m, 4H).
Ejemplo 70A
3-Ciclopropilpentano-1,5-diol
imagen135
Se disolvieron 3,2 g (14,02 mmol) de 3-ciclopropilpentanodioato de dietilo en 24,7 ml de THF abs. y tras enfriar hasta -10 °C se mezclaron gota a gota con 25,2 ml (25,2 mmol) de una solucion 1 M de hidruro de aluminio y litio en THF. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA. Tras enfriar hasta 0 °C se anadieron gota a gota cuidadosamente 100 ml de isopropanol. La mezcla se ajusto de manera acida mediante adicion de acido clorhfdrico 1 N y se mezclo con Celite. Tras filtrar a traves de Celite y lavar posteriormente con acetato de etilo y agua se saturo el filtrado con cloruro de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1 ^ 2:1). Se obtuvieron 1,35 g del producto objetivo (66,8 % d. t.).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 3,98 min; m/z = 115 (M-C2H5)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,01-0,07 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 2H), 0,41-0,52 (m, 1H), 0,69-0,82 (m, 1H), 1,49 (q, 4H), 3,41 -3,54 (m, 4H), 4,24 (t, 2H).
Ejemplo 71A
3-Etilpentano-1,5-diol
imagen136
El compuesto del tftulo puede prepararse en analogfa al procedimiento de tres etapas descrito anteriormente 68A - 69A - 70A.
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 3,41 min; m/z = 114 (M-H2O)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,81 (t, 3H), 1,16-1,31 (m, 2H), 1,31-1,52 (m, 5H), 3,34-3,48 (m, 4H), 4,29 (t, 2H).
Instrucciones generales 2: Oxidacion de pentano-1,5-dioles 3-sustituidos para dar dialdehfdos (o bien sus acetales 5 cfclicos)
imagen137
Se disuelven 2,6 eq. de cloruro de oxalilo en diclorometano abs. (de 1,0 a 2,5 mol/l), se enfrfan hasta aprox. -50 °C y se mezclan gota a gota con una solucion de 5 eq. de DMSO en diclorometano abs. (aprox. 5 mol/l). Tras 10 min a aprox. -50 °C se anade gota a gota una solucion del respectivo diol (1,0 eq.) en diclorometano abs. (de 0,5 a 1,0 10 mol/l). Tras otros 10 min se enfrfa la mezcla de reaccion hasta -78 °C y se anade gota a gota una mezcla de trietilamina (aprox. 10,5 eq.) y diclorometano abs. (proporcion en volumen de 1:1 a 1:2). Tras finalizar la adicion se agita posteriormente durante 30 min a aprox. -78 °C y entonces se calienta lentamente (hasta -20 °C, 0 °C o TA), antes de que se diluya la mezcla de reaccion con diclorometano, se lava con solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacfo. El producto bruto producido no 15 se purifica posteriormente, sino que puede usarse directamente en reacciones posteriores.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con las instrucciones generales 2 y se usaron sin purificacion adicional (los dialdehfdos pudieron almacenarse por regla general como producto bruto a -20 °C bajo argon):
Ejemplo
Nombre / estructura / producto de partida Datos analfticos
72A
3-Metilpentanodial CG-EM (procedimiento 1): Rt = 2,22 min; m/z = 95 (M- HaO)+, 96 (M-H2O)+.
A 0<:::?Ss-^vCH3
a partir de 3-metilpentano-1,5-diol
73A
3-Etilpentanodial CG-EM (procedimiento 1): Rt = 2,68 min; m/z = 110 (M- H2O)+.
o o n CO
a partir de 3-etilpentano-1,5-diol
74A
3-(T rifluorometil)pentanodial CG-EM (procedimiento 1): Rt = 1,82 min; m/z = 148 (M- HF)+.
°^A|<f F
a partir de 3-(trifluorometil)pentano-1,5- diol
Ejemplo
Nombre / estructura / producto de partida Datos analiticos
75A
3-Ciclopropilpentanodial CG-EM (procedimiento 1): Rt = 3,26 min; m/z = 122 (M- H2O) + .
O
a partir de 3-ciclopropilpentano-1,5-diol
76A
3-Fenilpentanodial CG-EM (procedimiento 1): Rt = 5,04 min; m/z = 176 (M)+, 158 (M-H2O)+.
O
a partir de 3-fenilpentano-1,5-diol
Ejemplo 77A
Ciclopropilidenacetato de metilo
5
imagen138
Una suspension de 240 g (1,38 mol) de [(1-etoxiciclopropil)oxi](trimetil)silano, 598 g (1,79 mol) de (metoxicarbonilmetilen)trifenilfosforano y 21,9 g (0,179 mol) de acido benzoico en 3,94 litros de tolueno se agito durante la noche a 85 °C. Tras el enfriamiento se purifico la mezcla de reaccion directamente mediante cromatograffa en 4,8 kg de gel de sflice (eluyente: mezclas de eter de petroleo/diclorometano de 1:1 hasta 10 diclorometano puro). Las fracciones de producto se combinaron y se concentraron en ligero vacfo. Se obtuvieron 159 g del producto objetivo como aceite transparente, incoloro (producto bruto, que contiene aun restos de disolvente).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 1,84 min; m/z = 112 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,24-1,31 (m, 2H), 1,38-1,46 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 6,23-6,36 (m, aprox. 15 1H).
Ejemplo 78A
Metil-2,2'-ciclopropano-1,1-diildiacetato de etilo
imagen139
Se disolvieron 240 ml (1,70 mol) de diisopropilamina en 700 ml de THF abs., se enfriaron hasta -40 °C y se mezclaron lentamente con 681 ml (1,7 mol) de una solucion 2,5 M de n-butil-litio en hexano. La solucion se agito posteriormente durante 30 min a -40 °C, entonces se enfrio hasta -78 °C y se mezclo con una solucion de 166,6 ml (1,7 mol) de acetato de etilo p.a. en 200 ml de THF abs.. Tras finalizar la adicion se agito posteriormente durante 5 otros 30 min a -78 °C. A continuacion se anadieron gota a gota 159 g (producto bruto, aprox. 1,42 mol) de ciclopropilidenacetato de metilo, disueltos en poco THF abs.. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a -78 °C, entonces se calento lentamente de -40 °C hasta aprox. 0 °C y finalmente se mezclo con solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo con acetato de etilo, y la fase organica se lavo con acido clorhfdrico 1 N y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacfo. El residuo se purifico mediante 10 cromatograffa a traves de gel de sflice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 9:1). Se obtuvieron 109,5 g del compuesto objetivo, impurificado por derivado de ester dietflico, que no se purificaron posteriormente.
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 3,82 min; m/z = 168 (M-CH4O)+.
Ejemplo 79A
2,2'-Ciclopropano-1,1-diildietanol
15
Se disolvieron 109,5 g (producto bruto, aprox. 547 mmol) de metil-2,2'-ciclopropano-1,1-diildiacetato de etilo en 750 ml de THF p.a. y se mezclaron a -20 °C gota a gota con 984 ml (984 mmol) de una solucion 1 M de hidruro de aluminio y litio en THF. La mezcla de reaccion se calento durante la noche hasta TA y tras enfriar de nuevo hasta - 10 °C se mezclo cuidadosamente con 500 ml de isopropanol. La mezcla se ajusto de manera acida con acido 20 clorhfdrico 1 N y se separo por filtracion con succion a traves de Celite. El residuo se lavo posteriormente con acetato de etilo y agua. El filtrado se saturo con cloruro de sodio y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacfo. El residuo se recristalizo en acetonitrilo. Se obtuvieron 50,4 g del producto objetivo (70,8 % d. t.).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 3,48 min; m/z = 112 (M-H2O)+.
25 RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,21 (s, 4H), 1,37 (t, 4H), 3,46 (q, 4H), 4,28 (t, 2H).
Ejemplo 80A
2,2'-Ciclopropano-1,1-diildiacetaldehfdo
imagen140
imagen141
Se disolvieron 7,0 ml (79,9 mmol) de cloruro de oxalilo en 45 ml de diclorometano abs., se enfriaron hasta -50 °C y 30 se mezclaron gota a gota con una solucion de 10,9 ml (163,6 mmol) de DMSO en 45 ml de diclorometano abs.. Tras finalizar la adicion se agito aun durante 10 min a -50 °C y se anadieron lentamente 4,0 g (30,7 mmol) de 2,2'- ciclopropano-1,1-diildietanol, disueltos en 45 ml de diclorometano abs.. La suspension resultante se agito durante 10 min a -50 °C, despues se enfrio hasta -78 °C y se mezclo gota a gota con una solucion de 44,5 ml (320 mmol) de trietilamina en 75 ml de diclorometano abs.. Tras finalizar la adicion se agito la mezcla de reaccion durante 30 min a 35 -78 °C, a continuacion se calento lentamente hasta TA y entonces se lavo con solucion acuosa saturada de
hidrogenosulfato de sodio. La fase organica se seco sobre sulfato de sodio y se concentro a vacfo. Se obtuvieron 5,10 g del producto objetivo como aceite naranja (producto bruto aprox. al 70 %, aprox. 92 % d. t.).
CG-EM (procedimiento 1): Rt = 2,72 min; m/z = 108 (M-H2O)+, 107 (M-H3O)+.
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3-(4-Cloro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1 -il)butanoil]amino}-fenil)propanoato de terc-butilo (mezcla racemica de diastereomeros)
imagen142
Etapa 1:
Se mezclaron 300 mg (1,45 mmol) de clorhidrato de (+/-)-D,L-4,4,4-trifluorovalina en 6 ml de etanol con 705 mg (2,89 mmol) de 1,5-dibromo-3-metilpentano y 7,2 ml de solucion de hidroxido de sodio 1 N y se agito durante la noche a reflujo. Tras la adicion de otro 1,0 eq. de 1,5-dibromo-3-metilpentano y 5,0 eq. de hidroxido de sodio se agito la mezcla de nuevo durante 8 h con reflujo y entonces tras enfriar se concentro a vacfo. El residuo se suspendio en poca agua y se ajusto de manera neutra con acido clorhfdrico 1 N. La fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacfo. Se obtuvieron como producto bruto 270 mg de acido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoico (mezcla racemica de diastereomeros).
Etapa 2:
Se disolvieron 270 mg de acido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoico (producto bruto, mezcla racemica de diastereomeros) en 2,5 ml de piridina y 4,9 ml de DMF y se mezclaron a TA con 286 mg (1,12 mmol) de 3-(3-amino-4-clorofenil)propanoato de terc-butilo y 527 mg (1,37 mmol) de HATU. La mezcla se agito durante la noche a 40 °C. Se anadieron otros 0,5 eq. de HATU asf como 2 ml de W,W-diisopropiletilamina y la mezcla de reaccion se agito de nuevo durante 5 h a 50 °C y entonces se anadio a agua. Se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases organicas combinadas se lavaron con poco acido clorhfdrico 1 N, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacfo. El producto bruto se purifico mediante RP-HPLC preparativa (eluyente acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 50 mg del producto objetivo (9,6 % d. t.) como mezcla de diastereomeros (aprox. 3:2).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,53 min y 1,57 min; en cada caso m/z = 491 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSOd): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 0,86/0,87 (en cada caso d, juntos 3H), 0,96-1,05 (m, 1H), 1,07/1,10 (en cada caso d, juntos 3H), 1,12-1,24 (m, 1H), 1,24-1,34 (m, 1H), 1,35/1,36 (en cada caso s, juntos 9H), 1,51-1,65 (m, 2H), 2,00-2,17 (m, 1H), 2,43-2,48 (m, 1H), 2,64 (d, 1H), 2,76-2,83 (m, 2H), 2,84-3,10 (m, 3H), 3,52/3,59 (en cada caso d, juntos 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,47/7,55 (en cada caso d, juntos 1H), 9,58/9,68 (en cada caso s, juntos 1H).
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Instrucciones generales 3: preparacion de piperidinoacetanilidas sustituidas a partir de aminoacetanilidas de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:
imagen143
Etapa 1:
A una solucion del respectivo componente de aminoacetanilida (1,0 eq.) en metanol (aprox. de 0,05 mol/l a 1 mol/l) se anaden a TA trietilamina (de 1,5 a 2,0 eq.), acido clorhidrico 1 N (aprox. de 0,25 a 0,5 eq.), el respectivo dialdehido (o bien su forma de acetal ciclico, como mezcla bruta, aprox. de 2,0 a 4,0 eq.) y tras aprox. de 5 a 15 min cianoborohidruro de sodio (de 2,0 a 4,0 eq.). La mezcla se agita aprox. de 12 hasta 72 horas a TA, anadiendose eventualmente mientras tanto otras cantidades de trietilamina, acido clorhidrico 1 N, dialdehido y/o cianoborohidruro de sodio. Tras finalizar la reaccion se anade la mezcla de reaccion a agua. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, y las fases organicas combinadas se concentran a vacio. La mezcla de producto bruto obtenida puede usarse directamente en la siguiente etapa o (preferentemente) se purifica previamente mediante RP-HPLC preparativa (eluyente gradiente de acetonitrilo/agua).
Etapa 2:
La respectiva mezcla de producto intermedio de la etapa 1 (bruta o purificada) se disuelve a 0 °C o TA en acido trifluoroacetico (concentracion de aprox. 0,1 a 2,0 mol/l) y a continuacion a de 0 °C a TA se mezcla gota a gota con un gran exceso de trietilsilano (de 6 a 15 eq.). La mezcla se agita de 4 a 24 h a TA; eventualmente se calienta la mezcla hasta 40 °C, hasta que se haya conseguido la conversion completa. Despues se concentra la mezcla de reaccion a vacio. El residuo se suspende en acetato de etilo y se lava con agua y solucion de hidrogenocarbonato de sodio de manera aproximadamente neutra (pH 6-7). Tras concentrar a vacio puede purificarse el producto bruto mediante RP-HPLC preparativa (eluyente gradiente de acetonitrilo/agua o de metanol/agua), mediante cromatografia en gel de silice (eluyente mezclas de ciclohexano/acetato de etilo o de diclorometano/metanol) o mediante una combinacion de estos procedimientos o directamente se hace reaccionar posteriormente sin purificacion.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con las instrucciones generales 3:
82A
(2S)-3-(3-{[2-(6-Azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de etilo (mezcla de diastereomeros 1)
imagen144
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 3,02 min; m/z = 489 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,21 (s, 4H), 1,061,15 (m, 9H), 1,32 (s a, 4H), 2,60-2,76 (m, 4H), 2,53-2,58 (m, aprox. 2H), 2,782,88 (m, 1H), 3,07 (dd, 1 H), 3,56 (d, 1 H), 4,01 (q, 2H), 7,04 (dt, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,44 (t, 1 H), 9,60 (s, 1 H).
a partir de (2S)-3-{4-cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)- amino]fenil}-2-metilpropanoato de etilo (mezcla de diastereomeros 1) y 2,2'-ciclopropano-1,1- diildiacetaldehfdo
83A
(2S)-3-(4-Cloro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4- metilpiperidin-1 -il)butanoil]-amino}fenil)-2- metilpropanoato de etilo
imagen145
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,48 min; m/z = 477 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSOd): 5 [ppm] = 0,87-0,95 (m, aprox. 3H), 1,01-1,31 (m, aprox. 13H), 1,53-1,63 (m, 2H), 2,05 (t, 1H), 2,59-2,76 (m, 3H), 2,76-2,96 (m, 2H), 2,99-3,07 (m, 1H), 3,51 (d, 1 H), 3,95-4,05 (m, 2H), 7,03 (dd, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 9,60 (s, 1H).
a partir de (+)-(2S)-3-(4-cloro-3-{[(3ft)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo y 3- metilpentanodial
84A
(2S)-3-(3-{[(2ft,3fl)-2-(6-Azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)-2-metilpropanoato de etilo
imagen146
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,42 min; m/z = 473 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz,
DMsO-afe): 5 [ppm] = 0,160,23 (m, 4H), 1,05-1,16 (m, 9H), 1,29 (s a, 4H), 2,52-2,61 (m, aprox. 4H), 2,61-2,74 (m, 2H), 2,75-2,86 (m, 1H), 3,05 (dd, 1 H), 3,55 (d, 1H), 3,954,04 (m, 2H), 6,94-7,02 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 9,73 (s, 1H).
a partir de (+)-(2S)-3-(4-fluoro-3-{[(3fl)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo y 2,2'-ciclopropan-1,1- diildiacetaldehfdo
85A
86A
(2fi)-3-(4-Fluoro-3-{[(2R,3fi)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4- metilpiperidin-1 -il)butanoil]-amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo
imagen147
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 2,76 min; m/z = 461 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz,
DMsO-afe): 5 [ppm] = 0,86 (d,
3H), 0,96-1,05 (m, 1H), 1,051,13 (m, 9H), 1,13-1,36 (m, 2H), 1,57 (t, 2H), 1,96-2,07 (m, 1H), 2,35-2,45 (m, 1H), 2,59-2,73 (m, 3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 2,89 (d, 1H), 2,973,08 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,96-4,04 (m, 2H), 6,88-7,03 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,57 (dd, 1H), 9,71 (s, 1 H).
a partir de (+)-(2R)-3-(4-fluoro-3-{[(3fi)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo y 3-metilpentanodial
(2^)-3-(3-({[(2R,3fi)-2-(6-Azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)-2-metilpropanoato de etilo
imagen148
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,47 min; m/z = 489 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMsO-afe): 5 [ppm] = 0,21 (s a, 4H), 1,06-1,16 (m, 9H), 1,23-1,42 (m, 4H), 2,50-2,58 (m, aprox. 2H, oculto), 2,61 - 2,75 (m, 4H), 2,78-2,88 (m, 1H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 4,01 (q, 2H), 7,04 (dd, 1H), 7,35-7,47 (m, 2H), 9,61 (s, 1 H).
a partir de (-)-(2ft)-3-(4-cloro-3-{[(3ft)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo y 2,2'-ciclopropano-1,1- diildiacetaldehfdo
87A
(2S)-3-(4-Fluoro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4- metilpiperidin-1 -il)butanoil]-amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,39 min; m/z = 461 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz,
88A
imagen149
a partir de (+)-(2S)-3-(4-fluoro-3-{[(3fi)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo y 3-metilpentanodial
DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,97-1,05 (m, 1H), 1,051,13 (m, 9H), 1,13-1,35 (m, 2H), 1,57 (t, 2H), 2,02 (t, 1H), 2,39 (t, 1H), 2,59-2,73 (m, 3H), 2,75-2,93 (m, 2H), 2,953,10 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 3,93-4,06 (m, 2H), 6,98 (td, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 9,70 (s, 1H).
(2fi)-3-(4-Cloro-3-{[(2R,3fi)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4- CL-EM (procedimiento 2): Rt
metilpiperidin-1-il)butanoil]amino}-fenil)-2-metilpropanoato de etilo = 1,48 min; m/z = 477 _________________________________________________________ (M+H)+. RMN-1H (400 MHz,
89A
imagen150
a partir de (-)-(2ft)-3-(4-cloro-3-{[(3ft)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo y 3-metilpentanodial
DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,97-1,05 (m, 1H), 1,081,13 (m, 9H), 1,14-1,35 (m, 2H), 1,51-1,68 (m, 2H), 2,05 (t, 1H), 2,50-2,57 (m, aprox. 1H, oculto), 2,60-2,74 (m, 3H), 2,77-2,96 (m, 2H), 2,983,07 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 4,01 (q, 2H), 7,03 (dd, 1H>, 7,34-7,52 (m, 2H), 9,60 (s, 1H).
(2ftJ-3-(3-{[(2ft,3ft)-2-(6-Azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)-2-metilpropanoato de etilo
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,40 min; m/z = 473 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz,
imagen151
a partir de (+)-(2R)-3-(4-fluoro-3-{[(3fi)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo y 2,2'-ciclopropano-1,1- diildiacetaldehfdo
DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,20 (s a, 4H), 1,03-1,17 (m, 9H), 1,30 (s a, 4H), 2,52-2,62 (m, aprox. 4H, oculto), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,77-2,87 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 4,01 (q, 2H), 6,99 (td, 1 H>, 7,16 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,72 (s, 1H). [a]D20 = +5,0', c = 0,450, cloroformo.
90A
(2S)-3-[4-Cloro-3-(1(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4-
(trifluorometil)piperidin-1-il]-butanoil}amino)fenil]-2-metilpropanoato
de etilo
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,62 min; m/z = 531 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz,
imagen152
a partir de (+)-(2S)-3-(4-cloro-3-{[(3ft)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo y 3- (trifluorometil)pentanodial
DMSO-afe): 5 [ppm] = 1,041,15 (m, 9H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,44-1,58 (m, 1H), 1,721,87 (m, 2H), 2,11 (t, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,55-2,64 (m, 1H), 2,65-2,74 (m, 2H), 2,75-2,89 (m, 2H), 3,06 (d, 2H), 3,57 (d, 1H), 4,01 (q, 2H), 7,04 (dd, 1 H), 7,37-7,46 (m, 2H), 9,67 (s, 1H).
Ejemplo 91A
Acido rac-ciclopent-1 -en-1 -il(4-metoxipiperidin-1 -il)acetico
imagen153
5 Se dispusieron 50 mg (0,45 mmol) de acido ciclopent-1-en-1-ilboronico con 51 mg (0,45 mmol) de 4-metoxipiperidina y 41 mg (0,45 mmol) de acido glioxalico monohidratado en 2 ml de diclorometano y se mezclaron con 78 p,l (57 mg, 0,45 mmol) de W,W-diisopropiletilamina. La mezcla de reaccion se agito durante 2 dfas a TA y entonces se concentro a vacfo. El residuo se purifico a traves de HPLC preparativa (columna RP18; gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TfA, 10:90 ^ 95:5; tiempo de recorrido 38 min). Se obtuvieron 31 mg (29 % d. t.) del 10 compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,95 min; m/z = 240 (M+H)+.
Ejemplo 92A
Acido rac-ciclopent-1 -en-1 -il(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 AT)-il)acetico
imagen154
15 Se dispusieron 50 mg (0,45 mmol) de acido ciclopent-1-en-1-ilboronico con 59,5 mg (0,45 mmol) de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina y 41 mg (0,45 mmol) de acido glioxalico monohidratado en 2 ml de diclorometano y se mezclaron con 78 |j,l (57 mg, 0,45 mmol) de W,W-diisopropiletilamina. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA y entonces se concentro a vacfo. El residuo se purifico a traves de HPLC preparativa (columna RP18; gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA, 10:90 ^ 95:5; tiempo de recorrido 38 min). Se 20 obtuvieron 101 mg (91 % de pureza, 80 % d. t.) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,22 min; m/z = 258 (M+H)+. Ejemplo 93A
rac-1 -(3-{[Ciclopent-1 -en-1 -il(4-metoxipiperidin-1 -il)acetil]amino}-4-fluorobencil)-ciclopropancarboxilato de terc-butilo
imagen155
5 Se dispusieron 30,9 mg (0,13 mmol) de acido rac-ciclopent-1-en-1-il(4-metoxipiperidin-1-il)acetico en 0,87 ml de DMF/piridina (3:1), se mezclaron con 63,8 mg (0,17 mmol) de HATU y se agitaron durante 30 min a TA. A continuacion se anadieron 34,3 mg (0,13 mmol) de 1-(3-amino-4-fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo, y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA. Despues se diluyo la mezcla de reaccion con acetato de etilo, se lavo varias veces con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a 10 vacfo. El residuo se purifico a traves de HPLC preparativa (columna RP18; gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA, 10:90 ^ 95:5; tiempo de recorrido 38 min). Se obtuvieron 20,7 mg (33 % d. t.) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,85 min; m/z = 487,4 (M+H)+.
Ejemplo 94A
15 rac-1 -(3-1 {[Ciclopent-1 -en-1 -il(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 W)-il)acetil]amino}-4-fluorobencil)ciclopropancarboxilato de
terc-butilo
imagen156
Se dispusieron 100 mg (0,39 mmol) de acido rac-ciclopent-1-en-1-il(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 W)-il)acetico en 2,6 ml de DMF/piridina (3:1), se mezclaron con 192 mg (0,51 mmol) de HATU y se agitaron durante 30 min a TA. A 20 continuacion se anadieron 103 mg (0,39 mmol) de 1-(3-amino-4-fluorobencil)-ciclopropancarboxilato de terc-butilo, y la mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA. Despues se purifico la mezcla de reaccion directamente a traves de HPLC preparativa (columna RP18; gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA, 10:90 ^ 95:5; tiempo de recorrido 38 min). El producto asf obtenido se suspendio en acetato de etilo y se lavo varias veces con acido clorhfdrico 1 N. La fase organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro a vacfo. Se obtuvieron 25 103 mg (72 % de pureza, 37 % d. t.) del compuesto del tftulo que se hicieron reaccionar sin purificacion adicional.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 2,26 min; m/z = 505,3 (M+H)+.
rac-1 -(3-{[Ciclopentil(4-metoxipiperidin-1 -il)acetil]amino}-4-fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo
imagen157
Se dispusieron 20,7 mg (0,04 mmol) de rac-1-(3-{[ciclopent-1-en-1-il(4-metoxipiperidin-1-il)acetil]-amino}-4- 5 fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo en 3 ml de metanol, se mezclaron con 3 mg (0,01 mmol) de oxido de platino(IV) y se hidrogenaron durante 5 h a TA y presion normal. Despues se filtro la mezcla de reaccion a traves de tierra de diatomeas, se lavo posteriormente el residuo bien con metanol y el filtrado se concentro a vacfo. Se obtuvieron 19,5 mg (100 % de pureza, 94 % d. t.) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,92 min; m/z = 489,4 (M+H)+.
10 Ejemplo 96A
rac-1 -(3-{[Ciclopentil(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetil]amino}-4-fluorobencil)-ciclopropancarboxilato de terc-butilo
imagen158
Se dispusieron 102 mg (0,2 mmol, 72 % de pureza) de rac-1-(3-{[ciclopent-1-en-1-il(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il)acetil]amino}-4-fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo en 14,4 ml de metanol, se mezclaron con 14,4 mg 15 (0,06 mmol) de oxido de platino(IV) y se hidrogenaron durante 5 h a TA y presion normal. Despues se filtro la mezcla
de reaccion a traves de tierra de diatomeas, se lavo posteriormente el residuo bien con metanol y el filtrado se concentro a vacfo. Se obtuvieron 102 mg (36 % de pureza) del compuesto del tftulo que se hicieron reaccionar posteriormente sin purificacion.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,34 min; m/z = 507,2 (M+H)+.
20
Ejemplo 1
Acido 3-(4-cloro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1 -il)butanoil]amino}fenil)-propanoico (mezcla racemica de diastereomeros)
5
Se disolvieron 45,0 mg (0,092 mmol) de 3-(4-cloro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1- il)butanoil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo (mezcla racemica de diastereomeros) en 0,1 ml de diclorometano y se mezclaron a TA con 0,35 ml de acido trifluoroacetico. La mezcla de reaccion se agito durante la noche a TA y entonces se concentro a vacfo. El producto bruto se purifico mediante RP-HPLC preparativa (eluyente 10 acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 39,0 mg del producto objetivo como mezcla de diastereomeros (97,9 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,10 min y 1,21 min; en cada caso m/z = 435 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSOd): ambos diastereomeros 5 [ppm] = 0,86/0,87 (en cada caso dd, juntos 3H), 0,94-1,05 (m, 1H), 1,07/1,10 (en cada caso dd, juntos 3H), 1,13-1,35 (m, 2H), 1,49-1,65 (m, 2H), 2,00-2,16 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, aprox. 1H), 2,77-2,99 (m, aprox. 5H), 3,51/3,59 (en cada caso d, juntos 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,40/ 7,42 (en 15 cada caso d, juntos 1H), 7,45/7,54 (en cada caso d, juntos 1H), 9,61/9,71 (en cada caso s, juntos 1 h), 12,16 (s, 1H).
Instrucciones generales 4: preparacion de piperidinoacetanilidas sustituidas a partir de aminoacetanilidas de acuerdo con el siguiente esquema de reaccion:
imagen159
imagen160
Etapa 1:
A una solucion del respectivo componente de aminoacetanilida (1,0 eq.) en metanol (aprox. de 0,05 mol/l a 1 mol/l) se anaden a TA trietilamina (de 1,5 a 2,0 eq.), acido clorhfdrico 1 N (aprox. de 0,25 a 0,5 eq.), el respectivo dialdehfdo (o bien su forma de acetal cfclico, como mezcla bruta, aprox. de 2,0 a 4,0 eq.) y tras aprox. de 5 a 15 min 5 cianoborohidruro de sodio (de 2,0 a 4,0 eq.). La mezcla se agita aprox. de 12 hasta 72 horas a TA, anadiendose eventualmente mientras tanto otras cantidades de trietilamina, acido clorhfdrico 1 N, dialdehfdo y/o cianoborohidruro de sodio. Tras finalizar la reaccion se anade la mezcla de reaccion a agua. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo, y las fases organicas combinadas se concentran a vacfo. La mezcla de producto bruto obtenida puede usarse directamente en la siguiente etapa o (preferentemente) se purifica previamente mediante RP-HPLC 10 preparativa (eluyente gradiente de acetonitrilo/agua).
Etapa 2:
La respectiva mezcla de producto intermedio de la etapa 1 (bruta o purificada) se disuelve a 0 °C o TA en acido trifluoroacetico (concentracion de aprox. 0,1 a 2,0 mol/l) y a continuacion a de 0 °C a TA se mezcla gota a gota con un gran exceso de trietilsilano (de 10 a 20 eq.). La mezcla se agita de 4 a 24 h a TA; eventualmente se calienta la 15 mezcla hasta 40 °C, hasta que se haya conseguido la conversion completa. Despues se concentra la mezcla de reaccion a vacfo. El residuo se suspende en acetato de etilo y se lava con agua (que mediante adicion de poca solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio se ha ajustado de manera aproximadamente neutra (pH 6-7)). Tras concentrar a vacfo puede purificarse el producto bruto mediante RP-HPLC preparativa (eluyente gradiente de acetonitrilo/agua o de metanol/agua), mediante cristalizacion en acetonitrilo o mezclas de agua/acetonitrilo o 20 mediante una combinacion de estos procedimientos.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con las instrucciones generales 4:
Ejemplo
Nombre / estructura / productos de partida
Datos anali'ticos
2
Acido (+/-)-1 -(4-fluoro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(piperidin-1 - il)butanoil]amino}bencil)-ciclopropancarboxflico (diastereomero 1)
imagen161
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,07 min; m/z = 431 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,770,85 (m, 2H), 1,06-1,15 (m, 5H), 1,37 (d, 2H), 1,41-1,59 (m, 4H), 2,40-2,55 (m,
aprox. 4H, oculto), 2,84 (s, 2H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,45 (d, 1H), 7,00-7,09 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 9,70 (s, 1H), 12,16 (s a, 1H).
a partir de (+/-)-1-{4-fluoro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]bencil}ciclopropancarboxilato de terc-butilo (diastereomero 1) y glutardialdehfdo (como solucion al 50 % en agua)
imagen162
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,95 min; m/z = 431 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 0,79-0,86 (m, 2H), 1,02 (d, 3H), 1,09-1,14 (m, 2H), 1,31-1,52 (m, 6H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2,85 (s, 2H), 2,95 (dd, 1H), 3,55 (d, 1H), 7,05-7,21 (m, 2H), 7,64 (d, 1H), 9,76 (s, 1H), 12,16 (s, 1H).
4
5
a partir de (+/-)-1-{4-fluoro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]bencil}ciclopropancarboxilato de terc-butilo (diastereomero 2) y glutardialdehfdo (como solucion al 50 % en
agua)
Acido (+/-)-1 -(4-fluoro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1 - il)butanoil]amino}bencil)-ciclopropancarboxflico (diastereomero 1)
imagen163
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,18 min; m/z = 445 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 0,78-0,84 (m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,95-1,05 (m, 1H), 1,06-1,13 (m, 5H), 1,13-1,22 (m, 1H), 1,22-1,33 (m, 1H), 1,58 (t, 2H), 2,02 (t, 1H), 2,36-2,46 (m, 1H), 2,592,67 (m, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,85-2,92 (m, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 7,017,09 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 7,58-7,68 (m, 1H), 9,70 (s, 1H), 12,15 (s a, 1H).
a partir de (+/-)-1-{4-fluoro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]bencil}ciclopropancarboxilato de terc-butilo (diastereomero 1) y 3-metilpentanodial
Acido (+/-)-3-(4-fluoro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1- il)butanoil]amino}fenil)-propanoico (diastereomero 1)
imagen164
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,11 min; m/z = 419 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,95-1,06 (m, 1H), 1,10 (d, 3H), 1,12-1,22 (m, 1H), 1,221,33 (m, 1 H), 1,57 (t, 2H), 2,03 (t, 1H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,49-2,53 (m, aprox. 2H,
oculto), 2,63 (d, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,89 (d, 1H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 6,987,08 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 9,70 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).
imagen165
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,97 min; m/z = 419 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6): 5 [ppm] = 0,86 (d, 3H), 0,94-1,02 (m, 1H), 1,03 (d, 3H), 1,05-1,18 (m, 1H), 1,201,34 (m, 1H), 1,56 (t, 2H), 2,04 (t, 1H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (d, 2H), 2,89-2,99 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 7,01-7,09 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,77 (s, 1H), 12,14 (s, 1H).
a partir de (+/-)-3-{4-fluoro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]fenil}propanoato de terc-butilo (diastereomero 2) y 3-metilpentanodial
Acido (+)-3-(4-fluoro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4- metilpiperidin-1-il)butanoil]amino}fenil)-propanoico
imagen166
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,11 min; m/z = 419 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6): 5 [ppm] = 0,86 (d, 3H), 0,95-1,07 (m, 1H), 1,09 (d, 3H), 1,11-1,21 (m, 1H), 1,211,36 (m, 1H), 1,57 (t, 2H), 1,95-2,07 (m, 1H), 2,44 (t, aprox. 2H), 2,63 (d, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,88 (d, 1 H), 2,97-3,08 (m, 2H), 3,49 (d, 2H), 6,967,07 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,582 (dd, 1H), 9,70 (s, 1H). [a]D20 = +27,5°, c = 0,430, cloroformo.
a partir de (+)-3-(4-fluoro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo y 3-metilpentanodial
Acido (+/-)-1 -(3-{[2-(4-etilpiperidin-1 -il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-fluorobencil)-ciclopropancarboxflico (diastereomero 1)
imagen167
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,26 min; m/z = 459 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6): 5 [ppm] = 0,79-0,86 (m, 5H), 0,94-1,24 (m, 10H), 1,63 (t, 2H), 2,01 (t, 1H), 2,36-2,45 (m, 1 H), 2,65 (d, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,91 (d, 1H), 2,98-3,09 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 7,017,09 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,68 (s, 1H), 12,13 (s a, 1H).
7
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imagen168
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,15 min; m/z = 433 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 0,83 (t, 3H), 0,94-1,24 (m, 8H), 1,63 (t, 2H), 1,96-2,06 (m, 1H), 2,352,46 (m, 1H), 2,52-2,56 (m, aprox. 2H, oculto), 2,65 (d, 1 H), 2,79 (t, 2H), 2,91 (d, 1H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 6,98-7,07 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 9,70 (s, 1 H), 12,13 (s a, 1 H).
a partir de (+/-)-3-{4-fluoro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]fenil}propanoato de terc-butilo (diastereomero 1) y 3-etilpentanodial
Acido (+/-)-3-(3-{[2-(4-etilpiperidin-1 -il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)-propanoico (diastereomero 2)
imagen169
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,01 min; m/z = 433 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 0,83 (t, 3H), 0,94-1,23 (m, 8H), 1,53-1,69 (m, 2H), 2,04 (t, 1H), 2,36 (t, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,84-3,04 (m, 3H), 3,58 (d, 1H), 6,997,10 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,58-7,71 (m, 1H), 9,76 (s, 1H), 12,15 (s a, aprox. 1H).
a partir de (+/-)-3-{4-fluoro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]fenil}propanoato de terc-butilo (diastereomero 2) y 3-etilpentanodial
11
Acido (+/-)-3-(4-cloro-3-{[2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)-propanoico (diastereomero 1)
imagen170
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,29 min; m/z = 449 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 0,83 (t, 3H), 0,95-1,05 (m, 1H), 1,07-1,28 (m, 7H), 1,64 (dd, 2H), 2,002,14 (m, 1H), 2,39 (t, 2H), 2,53-2,57 (m, aprox. 1H,
oculto), 2,66 (d, 1H), 2,76 (t, 2H), 2,94 (d, 1H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,407,52 (m, 1H), 9,60 (s, 1H).
13
14
imagen171
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,20 min; m/z = 449 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 0,83 (t, 3H), 0,94-1,24 (m, 8H), 1,58-1,66 (m, 2H), 2,09 (t, 1H), 2,392,48 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,84-3,03 (m, 3H), 3,59 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,51-7,67 (m, 1H), 9,70 (s, 1H), 12,20 (s a, aprox. 1H).
a partir de (+/-)-3-{4-cloro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]fenil}propanoato de terc-butilo (diastereomero 2) y 3-etilpentanodial
Acido (+/-)-3-(4-cloro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1- il)butanoil]amino}fenil)-propanoico (diastereomero 1)
imagen172
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,21 min; m/z = 435 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,96-1,08 (m, 1H), 1,10 (d, 3H), 1,12-1,23 (m, 1H), 1,231,38 (m, 1H), 1,49-1,66 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,23 (t, 2H), 2,54-2,68 (m, aprox. 2H), 2,73 (t, 2H), 2,91 (d, 1H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,38-7,50 (m, 1H), 9,61 (s, 1H).
a partir de (+/-)-3-{4-cloro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]fenil}propanoato de terc-butilo (diastereomero 1) y 3-metilpentanodial
Acido (+/-)-3-[4-cloro-3-({4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4- (trifluorometil)piperidin-1-il]butanoil}amino)-fenil]propanoico (diastereomero 1)
imagen173
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,23 min; m/z = 489 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 1,11 (d, 3H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,69-1,88 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,74-2,85 (m, 3H), 3,05 (d, 2H), 3,56 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 9,67 (s, 1H), 12,16 (s a, 1H).
Acido (+/-)-3-(3-{[2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)-propanoico (diastereomero 1)
imagen174
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,26 min; m/z = 431 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6): 5 [ppm] = 0,20 (s, 4H), 1,14 (d, 3H), 1,30 (s a, 4H), 2,50-2,63 (m, aprox. 6H,
oculto), 2,78 (t, 2H), 3,02-3,13 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 7,027,08 (m, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,65 (d, 1H), 9,75 (s, 1H), 12,14 (s a, 1H).
a partir de (+/-)-3-{4-fluoro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]fenil}propanoato de terc-butilo (diastereomero 1) y 2,2'-ciclopropano-1,1-diildiacetaldehfdo
16
Acido (+)-3-(3-{[(2R,3R)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)propanoico
imagen175
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,14 min; m/z = 431 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6): 5 [ppm] = 0,20 (s, 4H), 1,13 (d, 3H), 1,21-1,41 (m, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,52-2,63 (m, aprox. 4H, oculto), 2,74 (t, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,53 (d, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 9,72 (s, 1H). [a]D20 = +23,2°, c = 0,435, cloroformo.
a partir de (+)-3-(4-fluoro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo y 2,2'-ciclopropano-1,1- diildiacetaldehfdo
17
Acido (-)-3-[4-cloro-3-({(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4- (trifluorometil)piperidin-1-il]butanoil}amino)-fenil]propanoico
imagen176
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,38 min; m/z = 489 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6): 5 [ppm] = 1,11 (d, 3H), 1,28-1,41 (m, 1H), 1,43-1,56 (m, 1H), 1,69-1,87 (m, 2H), 2,07-2,18 (m, 1H), 2,21-2,35 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,74-2,86 (m, 3H), 3,03-3,10 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 7,09 (dd, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,47 (d, 1H), 9,67 (s, 1 H), 12,16 (s a, 1H). [a]D20 = -5,1 °, c = 0,370, cloroformo.
a partir de (+)--3-(4-cloro-3-{[(3fi)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo y 3- (trifluorometil)pentanodial
Acido (+)-3-(3-{[(2R,3R)-2-(4-ciclopropilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro- 3-metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)propanoico
imagen177
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 2,39 min; m/z = 445 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6): 5 [ppm] = 0,04 (d, 2H), 0,33 (d, 2H), 0,51 (s a, 2H), 1,13 (d, 3H), 1,15-1,42 (m, aprox. 3H), 1,68 (t a, 2H), 2,32-2,46 (m, 1H), 2,64-2,85 (m, 3H), 2,96 (s a, 1H), 3,07 (s a, 1H), 6,97-7,08 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 9,76 (s a, 1H). [a]D20 = +32,9°, c = 0,385, metanol.
a partir de (+)-3-(4-fluoro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo y 3-ciclopropilpentanodial
19
Acido 3-(3-{[(2R,3R)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)-propanoico
imagen178
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,36 min; m/z = 447 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6): 5 [ppm] = 0,16-0,25 (m, 4H), 1,14 (d, 3H), 1,26-1,38 (m, 4H), 2,52-2,57 (m, aprox. 4H), 2,60-2,72 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,01-3,14 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,41 (d, 1 H), 7,48 (d, 1H), 9,62 (s, 1H), 12,16 (s a, 1H). [a]D20 = -7,8°, c = 0,370, cloroformo.
a partir de (+)-3-(4-cloro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo y 2,2'-ciclopropano-1,1 - diildiacetaldehfdo
20
Acido (3S)-3-(4-cloro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1- il)butanoil]amino}fenil)-butanoico (mezcla de diastereomeros 1)
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,25 min; m/z = 449 (M+H)+.
imagen179
Acido (3S)-3-(3-{[2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)-butanoico (mezcla de diastereomeros 1)
imagen180
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,28 min; m/z = 479 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 0,20 (s, 4H), 1,14 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,28-1,40 (m, 4H), 2,52-2,72 (m, 4H), 3,04-3,15 (m, 2H), 3,57 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 12,20 (s a, 1H).
a partir de (3S)-3-{4-cloro-3-[(4,4,4- trifluorovalil)amino]fenil}butanoato de terc-butilo (mezcla de diastereomeros 1) y 2,2'-ciclopropano-1,1-diil-diacetaldehfdo
22
Acido (+)-3-(4-fluoro-3-{[(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4- fenilpiperidin-1 -il)butanoil]amino}fenil)-propanoico
imagen181
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,22 min; m/z = 481 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 1,16 (d, 3H), 1,50-1,60 (m, 1H), 1,62-1,85 (m, 3H), 2,19 (t, 1H), 2,402,49 (m, 1H), 2,55-2,68 (m, aprox. 3H), 2,75-2,83 (m, 3H), 2,98-3,15 (m, 2H), 3,57 (d, 1H), 6,99-7,09 (m, 1H), 7,127,34 (m, 6H), 7,66 (dd, 1H), 9,78 (s, 1H), 12,18 (s a, aprox. 1H). [a]D20 = +49,3°, c = 0,535, cloroformo.
a partir de (+)-3-(4-fluoro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo y 3-fenilpentanodial
23
Acido (-)-(3S)-3-[4-cloro-3-({(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4- (trifluorometil)piperidin-1-il]-butanoil}amino)fenil]butanoico
imagen182
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,42 min; m/z = 503 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- de): 5 [ppm] = 1,11 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,28-1,41 (m, 1H), 1,44-1,58 (m, 1H), 1,711,89 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,21-2,38 (m, 2H), 2,562,68 (m, 1H), 2,79 (d, 1H), 3,00-3,21 (m, 4H), 3,57 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 9,68 (s, 1H). [a]D20 = -14,5°, c = 0,370, cloroformo.
Ejemplo
Nombre / estructura / productos de partida Datos anali'ticos
a partir de (3S)-3-(4-cloro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)butanoato de terc-butilo y 3- (trifluorometil)pentanodial
24
Acido (+)-3-[4-fluoro-3-({(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-[4- (trifluorometil)piperidin-1-il]butanoil}-amino)fenil]propanoico CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,17 min; m/z = 473 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO- d6): 5 [ppm] = 1,10 (d, 3H), 1,34 (qd, 1H), 1,48 (qd, 1H), 1.79 (t, 2H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,19-2,34 (m, 1H), 2,422,48 (m, 1H), 2,74-2,83 (m, 3H), 2,98-3,11 (m, 2H), 3,55 (d, 1H), 6,97-7,07 (m, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,64 (dd, 1H), 9.80 (s, 1 H).
O HN^.0 + Oy: F
a partir de (+)-3-(4-fluoro-3-{[(3R)-4,4,4-trifluoro-D- valil]amino}fenil)propanoato de terc-butilo y 3- (trifluorometil)pentanodial [a]D20 = +27,8°, c = 0,500, cloroformo.
Ejemplo 25
Acido 1-(3-{[(2R,3fi)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-
clorobencil)ciclopropancarboxflico
5
imagen183
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con las instrucciones generales 4 partiendo de (+)-1-(4-cloro-3-{[(3R)- 4,4,4-trifluoro-D-valil]amino}bencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo y 2,2'-ciclopropano-1,1-diildiacetaldehfdo. Rendimiento: 111,7 mg (63,8 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,25 min; m/z = 473 (M+H)+.
10 RMN-1H (400 MHz, DMSOd): 5 [ppm] = 0,21 (s, 4H), 0,82 (q, 2H), 1,12-1,17 (m, 5H), 1,31 (s a, 4H), 2,52-2,59 (m,
2H), 2,61-2,70 (m, 2H), 2,80-2,94 (m, 2H), 2,98-3,15 (m, 1H), 3,53 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 9,61 (s, 1 H).
Ejemplo 26
Acido 1-(4-cloro-3-{[(2fl,3fl)-2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}bencil)-ciclopropancarboxilico
imagen184
El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con las instrucciones generales 4 partiendo de (+)-1-(4-cloro-3-{[(3fi)- 5 4,4,4-trifluoro-D-valil]amino}bencil)ciclopropancarboxilato de ferc-butilo y 3-etilpentanodial. Rendimiento: 33 mg (39,7 % d. t.).
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,31 min; m/z = 475 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 [ppm] = 0,76-0,88 (m, 5H), 0,95-1,26 (m, aprox. 10H), 1,64 (t, 2H), 2,06 (t, 1H), 2,52-2,60 (m, aprox. 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,90-2,97 (m, 1H), 2,99-3,10 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 7,11 10 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,43-7,54 (m, 1H), 9,60 (s, 1H).
Instrucciones generales 5: separacion de esteres etilicos para dar los correspondientes acidos carboxilicos con una mezcla de acido clorhidrico o acido sulfurico con acido acetico
Una solucion del respectivo ester etilico en una mezcla (aprox. de 1:1 a 3:1) de acido acetico y acido clorhidrico concentrado o de acido acetico y acido sulfurico al 10 %, al 20 % o semiconcentrado se agita a temperaturas de 80 15 °C a 140 °C (eventualmente con reflujo) durante de 30 min hasta 12 h. Tras el enfriamiento o bien se concentra directamente la mezcla de reaccion a vacio o se anade a agua. La fase acuosa se neutraliza entonces de manera aproximada con solucion de hidroxido de sodio y se extrae con acetato de etilo o diclorometano, y las fases organicas combinadas se concentran a vacio. El residuo se suspende en acetato de etilo y se lava con agua (que mediante adicion de poca solucion saturada de hidrogenocarbonato de sodio se ha ajustado de manera 20 aproximadamente neutra (pH 6-7,5)). Tras concentrar a vacio puede purificarse el producto bruto mediante RP- HPLC preparativa (eluyente gradiente de acetonitrilo/agua o de metanol/agua), mediante cristalizacion en acetonitrilo o mezclas de agua/acetonitrilo o mediante una combinacion de estos procedimientos.
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con las instrucciones generales 5:
Ejemplo
Nombre / estructura / producto de partida Datos analiticos
27
Acido (+)-(2S)-3-(4-cloro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4- trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1- il)butanoil]amino}-fenil)-2-metilpropanoico CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,25 min; m/z = 449 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,97-1,07 (m, 4H), 1,11 (d, 3H), 1,15-1,36 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 2H), 1,972,13 (m, 1H), 2,54-2,69 (m, 4H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 9,60 (s, 1H), 12,17 (s a, 1H). [a]p20 = +11,9°, c = 0,340, cloroformo.
0 ch3 HN^O h3c*, F^P'F F 3 a partir de (2S)-3-(4-cloro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4- trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]- amino}fenil)-2-metilpropanoato de etilo
28
Acido (2S)-3-(3-{[(2ft,3ft)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4- trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)-2- metilpropanoico
imagen185
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,32 min; m/z = 445 (M+H)+. RmN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,16-0,26 (m, 4H), 1,05 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,30 (s a, 4H), 2,53-2,64 (m, aprox. 6H, oculto), 2,80-2,91 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 7,00 (td, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,74 (s, 1H), 12,18 (s a, 1H).
HISL
imagen186
a partir de (2S)-3-(3-{[(2ft,3fl)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)-2- metilpropanoato de etilo
29
Acido (-)-(2fl)-3-(3-{[(2ft,3fl)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-cloro-fenil)-2- metilpropanoico
imagen187
Cl
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,26 min; m/z = 461 (M+H)+. RmN-1H (400 MHz, DMSO-ak): 5 [ppm] = 0,21 (s a, 4H), 1,05 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,32 (s a, 4H), 2,55-2,70 (m, aprox. 6H), 2,802,94 (m, 1H), 3,02-3,12 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,29-7,49 (m, 2H), 9,63 (s, 1H). [a]D20 = -21,6°, c = 0,405, cloroformo.
HISL
imagen188
a partir de (2ft)-3-(3-{[(2ft,3ft)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)-2- metilpropanoato de etilo
30
31
32
Acido (+)-(2fl)-3-(4-fluoro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3- metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]amino}-fenil)-2- metilpropanoico
imagen189
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,17 min; m/z = 433 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-ak): 5 [ppm] = 0,86 (d, 3H), 0,96-1,07 (m, 4H), 1,09 (d, 3H), 1,12-1,21 (m, 1H), 1,23-1,33 (m, 1H), 1,57 (t, 2H), 2,02 (t, 1 H), 2,37-2,45 (m, 1H), 2,55-2,69 (m, aprox. 3H), 2,802,93 (m, 2H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 6,93-7,03 (m, 1H), 7,15 (dd, 1 H), 7,57 (dd, 1H), 9,71 (s, 1H). [a]o20 = +9,2°, c = 0,450, cloroformo.
a partir de (2fl)-3-(4-fluoro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3- metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]-amino}fenil)-2- metilpropanoato de etilo
Acido (-)-(2fl)-3-(4-cloro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3-metil- 2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]amino}-fenil)-2- metilpropanoico
imagen190
CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,54 min; m/z = 449 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,95-1,07 (m, 4H), 1,10 (d, 3H), 1,13-1,36 (m, 2H), 1,51-1,65 (m, 2H), 2,06 (t, 1H), 2,56-2,68 (m, 4H), 2,81 - 2,95 (m, 2H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,35-7,52 (m, 2H), 9,61 (s, 1 h), 12,19 (s a, aprox. 1H). [a]D = -23,6°, c = 0,425,
cloroformo.
a partir de (2R)-3-(4-cloro-3-{[(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3- metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]-amino}fenil)-2- metilpropanoato de etilo
Acido (+)-(2S)-3-(4-fluoro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3- metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]amino}-fenil)-2- metilpropanoico
imagen191
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,13 min; m/z = 433 (M+H)+. RMN-1H (400 MHz, DMSO-cfe): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,97-1,02 (m, 1H), 1,04 (d, 3H), 1,09 (d, 3H), 1,12-1,21 (m, 1H), 1,211,35 (m, 1H), 1,58 (t, 2H), 1,98-2,08 (m, 1 H), 2,35-2,47 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,80-2,93 (m, 2H), 2,95-3,11 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 6,95-7,04 (m, 1 H), 7,15 (dd, 1 H), 7,57 (dd, 1H), 9,72 (s, 1H), 12,17 (s a, 1H). [a]D20 = +42,6°, c = 0,430, cloroformo.
a partir de (2S)-3-(4-fluoro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3- metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]-amino}fenil)-2- metilpropanoato de etilo
33
Acido (+)-(2fi)-3-(3-{[(2R,3fi)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-fluoro-fenil)-2- metilpropanoico
imagen192
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,20 min; m/z = 445 (M+H)+. RmN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,21 (s, 4H), 1,05 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,30 (s a, 4H), 2,50-2,62 (m, aprox. 6H, oculto), 2,80-2,92 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 1H), 3,54 (d, 1H), 6,94-7,06 (m, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,74 (s, 1H), 12,17 (s a, 1H). [a]D20 = +5,0°, c = 0,450, cloroformo.
HI\L ,0
imagen193
a partir de (2ft)-3-(3-{[(2ft,3ft)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)- 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)-2- metilpropanoato de etilo
34
Acido (+)-(2S)-3-[4-cloro-3-({(2R,3A)-4,4,4-trifluoro-3-metil- 2-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]-butanoil}amino)fenil]-2- metilpropanoico
imagen194
imagen195
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,43 min; m/z = 503 (M+H)+. RmN-1H (400 MHz, DMSO-ak): 5 [ppm] = 1,04 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,24-1,41 (m, 1H), 1,42-1,61 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 2H), 2,05-2,18 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 1H), 2,52-2,74 (m, aprox. 3H), 2,75-2,92 (m, 2H), 3,00-3,11 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,36-7,53 (m, 2H), 9,68 (s, 1H), 12,26 (s a, aprox. 1H). [a]D20 = + 12,7°, c = 0,350, cloroformo.
imagen196
imagen197
a partir de (2S)-3-[4-cloro-3-({(2R,3A)-4,4,4-trifluoro-3- metil-2-[4-(trifluorometil)piperidin-1-il]-butanoil}amino)fenil]- 2-metilpropanoato de etilo
imagen198
5 La mezcla racemica obtenida anteriormente del acido 1-(4-fluoro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(piperidin-1- il)butanoil]amino}bencil)ciclopropancarboxflico (ejemplo 2, diastereomero racemico 1) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,50 ml; temperatura: 40 °C; eluyente: 75 % de isohexano / 25 % de isopropanol (+ 0,2 % de TFA + 1 % de H2O); flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 290 mg de mezcla se aislaron 127 mg del compuesto del 10 tftulo como enantiomero 2.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,09 min; m/z = 431 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,76-0,85 (m, 2H), 1,07-1,14 (m, 5H), 1,33-1,56 (m, 6H), 2,38-2,48 (m, 2H), 2,84 (s, 2H), 2,97-3,13 (m, 1H), 3,45 (d, 1H), 7,02-7,09 (m, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,63 (dd, 1H), 9,70 (s, 1H), 12,14 (s a, 1H).
15 [a]D20 = +21,2°, c = 0,550, cloroformo.
Ejemplo 36
Acido (+)-1-(4-fluoro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]amino}bencil)-ciclopropancarboxflico (enantiomero 2)
imagen199
20 La mezcla racemica obtenida anteriormente del acido 1-(4-fluoro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metil-piperidin-1- il)butanoil]amino}bencil)ciclopropancarboxflico (ejemplo 4, diastereomero racemico 1) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,30 ml; temperatura: 40 °C; eluyente: 75 % de isohexano / 25 % de isopropanol (+ 0,2 % de TFA + 1 % de H2O); flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 400 mg de mezcla se aislaron 271 mg del compuesto del 25 tftulo (enantiomero 2) como sal de acido trifluoroacetico. Esta sal se suspendio en poco agua/acetonitrilo, se neutralizo con agitacion con solucion de hidroxido de sodio 1 N y entonces se purifico otra vez mediante RP-HPLC preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron asf 60 mg del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,18 min; m/z = 445 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen200
La mezcla racemica obtenida anteriormente del acido 3-(4-fluoro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metil-piperidin-1- il)butanoil]amino}fenil)propanoico (ejemplo 6, diastereomero racemico 2) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,40 ml; temperatura: 25 °C; eluyente: 80 % de isohexano / 20 % de etanol (+ 0,2 % de TFA + 1 % de H2O); flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 58 mg de mezcla se aislaron 38 mg del compuesto del tftulo como enantiomero 2.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,95 min; m/z = 419 (M+H)+.
[a]D20 = +15,8°, c = 0,490, cloroformo.
Ejemplo 38 y ejemplo 39
Acido 1-(3-{[2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-fluorobencil)ciclopropancarboxflico
(enantiomero 1 y 2)
La mezcla racemica obtenida anteriormente del acido 1-(3-{[2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-fluorobencil)ciclopropancarboxflico (ejemplo 8, diastereomero racemico 1) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 1,5 ml; temperatura: TA; eluyente: 50 % de isohexano / 50 % de isopropanol; flujo: 18 ml/min; deteccion: 230 nm]. Partiendo de 275 mg de mezcla se aislaron 125 mg de enantiomero 1 (ejemplo 38) y 122 mg de enantiomero 2 (ejemplo 39):
Ejemplo 38
Acido (-)-1 -(3-{[(2S,3S)-2-(4-etilpiperidin-1 -il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-
fluorobencil)ciclopropancarboxflico (enantiomero 1)
imagen201
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,25 min; m/z = 459 (M+H)+.
5
10
15
20
25
imagen202
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,25 min; m/z = 459 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-ak): 5 [ppm] = 0,80-0,88 (m, aprox. 5H), 0,97-1,26 (m, aprox. 10H), 1,63 (t, 2H), 2,01 (t, 1H), 2,36-2,45 (m, 1H), 2,65 (d, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,91 (d, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 7,00-7,09 (m, 1H), 7,10-7,19 (m, 1H), 7,61 (dd, 1H), 9,68 (s, 1H), 12,12 (s a, 1H).
[a]D20 = +20,3°, c = 0,555, cloroformo.
Ejemplo 40 y ejemplo 41
Acido 3-(3-{[2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)propanoico (enantiomero 1 y 2)
La mezcla racemica obtenida anteriormente del acido 3-(3-{[2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)propanoico (ejemplo 9, diastereomero racemico 1) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 1,5 ml; temperatura: TA; eluyente: 60 % de isohexano / 40 % de isopropanol; flujo: 18 ml/min; deteccion: 230 nm]. Partiendo de 260 mg de mezcla se aislaron 101 mg de enantiomero 1 (ejemplo 40) y 92 mg de enantiomero 2 (ejemplo 41):
Ejemplo 40
Acido (-)-3-(3-{[(2S,3S)-2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-fluorofenil)propanoico
(enantiomero 1)
imagen203
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,18 min; m/z = 433 (M+H)+.
[a]D20 = -20,8°, c = 0,460, cloroformo.
5
10
15
20
25
imagen204
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,18 min; m/z = 433 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,83 (t, 3H), 0,96-1,26 (m, aprox. 8H), 1,63 (t, 2H), 1,97-2,06 (m, 1H), 2,362,45 (m, 1 H), 2,65 (d, 1H), 2,75-2,83 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 1H), 2,97-3,08 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 6,98-7,07 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 9,70 (s, 1H), 12,05 (s a, aprox. 1H).
[a]D20 = +22,4°, c = 0,575, cloroformo.
Ejemplo 42 y ejemplo 43
Acido 3-(4-cloro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]amino}fenil)propanoico (enantiomero 1 y 2)
La mezcla racemica obtenida anteriormente del acido 3-(4-cloro-3-{[4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metil-piperidin-1- il)butanoil]amino}fenil)propanoico (ejemplo 13, diastereomero racemico 1) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 1,0 ml; temperatura: 30 °C; eluyente: 70 % de isohexano / 30 % de isopropanol; flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 180 mg de mezcla se aislaron 77 mg de enantiomero 1 (ejemplo 42) y 85 mg de enantiomero 2 (ejemplo 43):
Ejemplo 42
Acido 3-(4-cloro-3-{[(2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]amino}fenil)-propanoico
(enantiomero 1)
imagen205
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,33 min; m/z = 435 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,96-1,08 (m, 1H), 1,10 (d, 3H), 1,12-1,23 (m, 1H), 1,23-1,37 (m, 1H), 1,51 -1,68 (m, 2H), 2,07 (t, 1 H), 2,26 (t, 2H), 2,55-2,60 (m, aprox. 1H), 2,64 (d, 1 H), 2,73 (t, 2H), 2,90 (d, 1 H), 2,97-3,12 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,35 (d, 1 H), 7,38-7,44 (m, 1H), 9,62 (s, 1 H).
5
10
15
20
25
imagen206
CL-EM (procedimiento 3): Rt = 1,33 min; m/z = 435 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,96-1,08 (m, 1H), 1,10 (d, 3H), 1,12-1,23 (m, 1H), 1,23-1,37 (m, 1 H), 1,51-1,66 (m, 2H), 2,01-2,16 (m, 1H), 2,28 (t, 2H), 2,52-2,60 (m, aprox. 1H), 2,64 (d, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,91 (d, 1 H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,50 (d, 1 H), 7,06 (dd, 1H), 7,36 (d, 1 H), 7,39-7,46 (m, 1H), 9,61 (s, 1 H).
[a]D20 = +6,5°, c = 0,400, cloroformo.
Ejemplo 44 y ejemplo 45
Acido 3-(4-cloro-3-{[2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}fenil)propanoico (enantiomero 1 y 2)
La mezcla racemica obtenida anteriormente del acido 3-(4-cloro-3-{[2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}fenil)propanoico (ejemplo 11, diastereomero racemico 1) se separo posteriormente mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 1,0 ml; temperatura: 30 °C; eluyente: 70 % de isohexano / 30 % de isopropanol; flujo: 15 ml/min; deteccion: 220 nm]. Partiendo de 151 mg de mezcla se aislaron 52,2 mg de enantiomero 1 (ejemplo 44) y 72,2 mg de enantiomero 2 (ejemplo 45):
Ejemplo 44
Acido (+)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3S)-2-(4-etilpiperidin-1-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-fenil)propanoico
(enantiomero 1)
imagen207
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,26 min; m/z = 449 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,84 (t, 3H), 0,94-1,26 (m, 8H), 1,56-1,71 (m, 2H), 2,05 (t, 1H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,52-2,58 (m, aprox. 1H), 2,66 (d, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,94 (d, 1H), 2,98-3,10 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,39 (d, 1 H), 7,41 -7,49 (m, 1H), 9,61 (s, 1 H).
[a]o20 = +1,6°, c = 0,350, cloroformo.
imagen208
5 CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,26 min; m/z = 449 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-ak): 5 [ppm] = 0,84 (t, 3H), 0,95-1,25 (m, 8H), 1,64 (dd, 2H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,42-2,48 (m, 2H), 2,52-2,58 (m, aprox. 1H), 2,66 (d, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,94 (d, 1H), 2,99-3,09 (m, 1H), 3,51 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,39 (d, 1 H), 7,44 (d, 1H), 9,61 (s, 1H).
[a]D20 = -0,7°, c = 0,340, cloroformo.
10 Ejemplo 46
Acido (+)-(2S)-3-(3-{[(2R,3fi)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)-2-
metilpropanoico (diastereomero 2)
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Partiendo de (2S)-3-(3-{[2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]-amino}-4-clorofenil)-2-
15 metilpropanoato de etilo (ejemplo 82A) se preparo segun las instrucciones generales 5 el correspondiente acido carboxflico como mezcla de diastereomeros. Esta mezcla de diastereomeros se separo posteriormente entonces mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 1,0 ml; temperatura: TA; eluyente: 60 % de isohexano / 40 % de isopropanol; flujo: 18 ml/min; deteccion: 230 nm]. Partiendo de 348 mg de mezcla de diastereomeros se aislaron 160 mg de diastereomero 2, que se purifico 20 posteriormente por medio de RP-HPLC preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron asf 113 mg del compuesto del tftulo puro.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,27 min; m/z = 461 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,21 (s, 4H), 1,05 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,32 (s a, 4H), 2,55-2,71 (m, aprox. 6H), 2,83-2,93 (m, 1H), 3,01-3,14 (m, 1H), 3,55 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,36-7,48 (m, 2H), 9,62 (s, 1H), 12,19 (s a, 25 1H).
[a]D20 = +14,0°, c = 0,405, cloroformo.
5
10
15
20
25
30
Acido (+)-(3ft)-3-(3-{[(2ft,3ft)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)butanoico (diastereomero 2)
imagen210
La mezcla de diastereomeros, preparada de acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 4 a partir de (3R)-3- {4-cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)-amino]fenil}butanoato de terc-butilo (ejemplo 62A) y 2,2'-ciclopropano-1,1-
diildiacetaldehfdo, de acido (3R)-3-(3-{[(2R,3R)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4- clorofenil)butanoico y acido (3R)-3-(3-{[(2S,3S)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4- clorofenil)butanoico se separo mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 |j,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,75 ml; temperatura: TA; eluyente: 70 % de isohexano / 30 % de isopropanol; flujo: 18 ml/min; deteccion: 230 nm]. Partiendo de 209 mg de mezcla de diastereomeros se aislaron 76 mg del compuesto del tftulo como diastereomero 2.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,25 min; m/z = 461 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,21 (s, 4H), 1,14 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,24-1,40 (m, 4H), 2,52-2,60 (m, aprox. 4H, oculto), 2,62-2,70 (m, 2H), 3,03-3,19 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 9,63 (s, 1 H).
[a]D20 = +5,7°, c = 0,363, cloroformo.
Ejemplo 48
Acido (+)-(3R)-3-(4-cloro-3-{[(2R,3R)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]-amino}fenil)butanoico
(diastereomero 2)
imagen211
La mezcla de diastereomeros, preparada de acuerdo con las instrucciones de trabajo generales 4 a partir de (3R)-3- {4-cloro-3-[(4,4,4-trifluorovalil)-amino]fenil}butanoato de terc-butilo (ejemplo 62A) y 3-metilpentanodial, de acido (3ft)- 3-(4-cloro-3-{[(2ft,3ft)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1 -il)-butanoil]amino}fenil)butanoico y acido (3R)-3-(4- cloro-3-{[(2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1 -il)butanoil]amino}fenil)butanoico se separo mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 p,m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 0,75 ml; temperatura: TA; eluyente: 70 % de isohexano / 30 % de isopropanol; flujo: 20 ml/min; deteccion: 230 nm]. Partiendo de 195 mg de mezcla de diastereomeros se aislaron 92 mg del compuesto del tftulo como diastereomero 2.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 2,47 min; m/z = 449 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 0,96-1,08 (m, 1H), 1,11 (d, 3H), 1,15-1,25 (m, 1H), 1,19 (d,
3H), 1,25-1,38 (m, 1H), 1,59 (t, 2H), 2,00-2,13 (m, 1H), 2,53-2,60 (m, aprox. 1H), 2,65 (d, 1H), 2,87-2,95 (m, 1H), 2,99-3,18 (m, 2H), 3,52 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,41 (d, 1 H), 7,47 (d, 1H), 9,60 (s, 1 H).
[a]D20 =+7,8°, c = 0,380, cloroformo.
Ejemplo 49
5 Acido (-)-(3S)-3-(4-cloro-3-{[(2fl,3fl)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]-amino}fenil)butanoico
(diastereomero 1)
imagen212
La mezcla obtenida anteriormente de acido (3S)-3-(4-cloro-3-{[(2fl,3Al)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metil-piperidin-1- il)butanoil]amino}fenil)butanoico y acido (3S)-3-(4-cloro-3-{[(2S,3S)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1 -
10 il)butanoil]amino}fenil)butanoico (ejemplo 20, mezcla de diastereomeros 1) se separo mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 1,2 ml; temperatura: TA; eluyente: 70 % de isohexano / 30 % de isopropanol; flujo: 20 ml/min; deteccion: 230 nm]. Partiendo de 182 mg de mezcla de diastereomeros se aislaron 77 mg del compuesto del tftulo como diastereomero 1.
CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,53 min; m/z = 449 (M+H)+.
15 RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,87 (d, 3H), 1,03-1,24 (m, 8H), 1,24-1,35 (m, 1H), 1,58 (t, 2H), 2,01-2,11 (m, 1 H), 2,54-2,60 (m, aprox. 1H), 2,65 (d, 1H), 2,86-2,96 (m, 1H), 2,98-3,18 (m, 2H), 3,52 (d, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 9,62 (s, 1H), 12,10 (s a, 1H).
[a]D20 = -22,1 °, c = 0,360, cloroformo.
Ejemplo 50
20 Acido (-)-(3S)-3-(3-{[(2ft,3fl)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)butanoico
(diastereomero 1)
imagen213
La mezcla obtenida anteriormente de acido (3S)-3-(3-{[(2fl,3fl)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)butanoico y acido (3S)-3-(3-{[(2S,3S)-2-(6-azaespiro[2.5]oct-6-il)-4,4,4-trifluoro-3- 25 metilbutanoil]amino}-4-clorofenil)butanoico (ejemplo 21, mezcla de diastereomeros 1) se separo mediante HPLC preparativa en fase quiral [columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm; volumen de inyeccion: 1,0 ml; temperatura: TA; eluyente: 10 % de isohexano / 90 % de isopropanol; flujo: 20 ml/min; deteccion: 230 nm]. Partiendo de 252 mg de mezcla de diastereomeros se aislaron 104 mg del compuesto del tftulo como diastereomero 1.
CL-EM (procedimiento 4): Rt = 2,61 min; m/z = 461 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,21 (s, 4H), 1,14 (d, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,22-1,40 (m, 4H), 2,50-2,58 (m, aprox. 4H, oculto), 2,61-2,72 (m, 2H), 2,99-3,19 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 9,64 (s, 1 H), 12,10 (s a, 1H).
[a]D20 * * * * 25 = -17,7°, c = 0,440, cloroformo.
5 Ejemplo 51
Acido 1-(4-cloro-3-{[(2ft,3P)-4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilpiperidin-1-il)butanoil]amino}bencil)-
cidopropancarboxflico
imagen214
El compuesto del tftulo se obtuvo de acuerdo con las instrucciones generales 4 partiendo de (+)-1-(4-cloro-3-{[(3P)- 10 4,4,4-trifluoro-D-valil]amino}bencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo (ejemplo 65A) y 3-metilpentanodial.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 1,24 min; m/z = 461 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,77-0,83 (m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,96-1,34 (m, 6H), 1,10 (d, 3H), 1,59 (t, 2H), 2,06 (t, 1 H), 2,60-2,68 (m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,87-2,94 (m, 1H), 2,98-3,11 (m, 1H), 3,49 (d, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,48 (d, 1 H), 9,62 (s, 1H), 11,85-12,54 (s a, 1 H).
15 [a]D20 = -4,7°, c = 0,325, cloroformo.
Ejemplo 52
Trifluoroacetato de acido rac-1 -(3-{{[ciclopentil(4-metoxipiperidin-1 -il)acetil]amino}-4-fluorobencil)ciclopropan-
carboxflico
imagen215
20 Se disolvieron 20,1 mg (0,04 mmol) de rac-1-(3-{[ciclopentil(4-metoxipiperidin-1-il)acetil]amino}-4-
fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo (ejemplo 95A) en 2,4 ml de acido trifluoroacetico al 20 % en
diclorometano y se agitaron durante 5 h a TA. Despues se concentro la mezcla de reaccion en un rotavapor y se
purifico el residuo a traves de HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion
del 0,1 % de TFA, 10:90 ^ 95:5; tiempo de recorrido 38 min). Se obtuvieron 6,8 mg (30 % d. t.) del compuesto del
25 tftulo.
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 0,86 min; m/z = 433,1 (M+H)+.
RMN-1 H (400 MHz, DMSO-de): 5 [ppm] = 0,80-0,86 (m, 2H), 1,10-1,16 (m, 2H), 1,35-1,73 (m, 8H), 1,79-2,07 (m, 4H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,86 (s a, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,29-3,35 (m, 2H), 4,06-4,15 (m, 1H), 7,12-7,27 (m, 2H), 7,67 (t, 1H), 9,61 (s a, 1H), 10,43-10,51 (m, 1H) [otras senales ocultas entre picos de disolvente].
5
10
15
20
25
Trifluoroacetato de acido rac-1 -(3-{[ciclopentil(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetil]amino}-4-
fluorobencil)ciclopropancarboxflico
imagen216
Se disolvieron 101 mg (0,2 mmol) de rac-1-(3-{[ciclopentil(3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)acetil]-amino}-4- fluorobencil)ciclopropancarboxilato de terc-butilo (ejemplo 96A) en 11,5 ml de acido trifluoroacetico al 20 % en diclorometano y se agitaron durante 5 h a TA. Despues se concentro la mezcla de reaccion en un rotavapor y se purifico el residuo a traves de HPLC (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua con adicion del 0,1 % de TFA, 10:90 ^ 95:5; tiempo de recorrido 38 min). Se obtuvieron 14,4 mg (13 % d. t.) del compuesto del tftulo.
CL-EM (procedimiento 2): Rt = 0,91 min; m/z = 451,3 (M+H)+.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-afe): 5 [ppm] = 0,79-0,87 (m, 2H), 1,07-1,14 (m, 2H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,51-1,69 (m, 5H),
I, 70-1,81 (m, 1H), 1,90-2,04 (m, 1H), 2,86 (s, 2H), 3,05-3,21 (m, 2H), 4,20-4,36 (m, 1H), 4,50-4,64 (m, 1 H), 7,02-7,37 (m, 6H), 7,63-7,73 (m, 1H) [otras senales ocultas entre picos de disolvente].
B. Evaluacion de la actividad farmacoloaica
La accion farmacologica de los compuestos de acuerdo con la invencion puede mostrarse en los siguientes ensayos: B-1. Estimulacion de la guanilato ciclasa soluble (GCs) recombinante in vitro
Los ensayos para la estimulacion de la guanilato ciclasa soluble (GCs) recombinante mediante los compuestos de acuerdo con la invencion con y sin nitroprusiato de sodio asf como con y sin el inhibidor de GCs dependiente del grupo hemo 1 H-1,2,4-oxadiazol-[4,3-a]-quinoxalin-1-ona (ODQ) se realizan segun el procedimiento descrito en detalle en la siguiente cita bibliografica: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer y
J. -P. Stasch, “Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide”, J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23. La guanilato ciclasa libre de grupo hemo se obtiene mediante adicion de Tween 20 al tampon de muestra (0,5 % en la concentracion final).
La activacion de la GCs mediante una sustancia de prueba se indica como estimulacion de x veces de la actividad basal. El resultado para el ejemplo 25 esta mostrado en la tabla 1:
Tabla 1: estimulacion (x veces) de la guanilato ciclasa soluble (GCs) recombinante in vitro mediante el ejemplo 25
Concentracion de ejemplo 25 E^M]
GCs que contiene grupo hemo GCs libre de grupo hemo
Basal (n=2)
+ DEA/NO 0,1 pM + ODQ 10 pM Basal (n=2)
0
1,0 ± 0,0 11,2 ± 5,0 3,6 ± 1,2 1,0 ± 0,0
0,01
0,9 ± 0,2 11,4 ± 3,9 2,3 ± 0,1 1,9 ± 0,8
0,1
0,9 ± 0,0 11,9 ± 4,2 2,7 ± 0,2 2,4 ± 0,8
1,0
2,8 ± 0,4 12,0 ± 3,9 10,5 ± 2,4 7,3 ± 3,6
10
8,6 ± 0,2 15,1 ± 2,9 32,5 ± 5,4 26,6 ± 7,3
[DEA/NO = 2-oxido de 2-(N,N-dietilamino)diazenolato; ODQ = 1H-1,2,4-oxadiazol-[4,3-a]-quinoxalin-1 -ona].
A partir de la tabla 1 es evidente que se alcanza una estimulacion tanto de la enzima que contiene el grupo hemo como de la enzima libre de grupo. Ademas, la combinacion del ejemplo 25 con 2-oxido de 2-(N,N- dietilamino)diazenolato (DEA/NO), un donador de NO, no muestra ningun efecto sinergico, es decir la accion de DEA/NO no se potencia, tal como se esperaria esto en caso de un activador de GCs que actua a traves de un 5 mecanismo dependiente del grupo hemo. Ademas no se bloquea la accion del activador de GCs de acuerdo con la invencion mediante 1 H-1,2,4-oxadiazol-[4,3-a]-quinoxalin-1-ona (ODQ), un inhibidor dependiente del grupo hemo de la guanilato ciclasa soluble ,sino que incluso aumenta. Por consiguiente, los resultados de la tabla 1 demuestran el mecanismo de accion de los compuestos de acuerdo con la invencion como activadores de la guanilato ciclasa soluble.
10 B-2. Accion en linea celular indicadora de guanilato ciclasa recombinante
Se determina la accion celular de los compuestos de acuerdo con la invencion en una linea celular indicadora de guanilato ciclasa recombinante, tal como se describe en F. Wunder et a/., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
En la siguiente tabla 2 estan expuestos valores representativos para los compuestos de acuerdo con la invencion:
Tabla 2: Accion de activacion de GCs en la celula indicadora CHO in vitro
15
N.° de ejemplo
MEC [nM]
1
20
2
20
3
60
4
5
5
30
6
60
7
60
8
0.3
9
10
10
30
11
10
12
30
13
30
14
30
N.° de ejemplo
MEC [nMl
15
10
16
50
17
3
18
30
19
3
22
300
23
3
24
100
25
1
26
1
27
10
28
20
29
30
30
300
N.° de ejemplo
MEC [nM]
43
10
44
1000
45
3
46
10
47
1
48
3
49
3
50
10
51
1
52
3000
53
100
N.° de ejemplo
MEC [nM]
31
100
32
30
33
300
34
10
35
30
36
2.3
37
200
38
300
39
0.3
40
1000
41
10
42
300
MEC= concentracion eficaz minima
B-3. Estimulacion de la actividad enzimatica de GCs
La guanilato ciclasa soluble (GCs) transforma con estimulacion GTP en GMPc y pirofosfato (PPi). PPi se detecta con 5 ayuda de la siguiente prueba descrita. La senal generada en la prueba aumenta con la transformacion progresiva y sirve como medida para determinar la actividad enzimatica de GCs con la estimulacion dada.
Para realizar la prueba se disponen 29 pl de solucion enzimatica [guanilato ciclasa soluble 0-10 nM (preparada segun Honicka et a/., J. Mol. Med. 77, 14-23 (1999)) en TEA 50 mM, MgCL 2 mM, 0,1 % de BSA (fraccion V), 0,005 % de Brij®, pH 7,5] en una microplaca y se anade 1 pl de la sustancia que va a someterse a prueba (como solucion 10 diluida en serie en DMSO). La mezcla de reaccion se incuba durante 10 min a temperatura ambiente. A continuacion se anaden 20 pl de mezcla de deteccion [luciferasa de luciernaga 1,2 nM (luciferesa de Photinus pyra/is, empresa Promega), deshidro-luciferina 29 pM (preparada segun Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72, 358 (1957)), luciferina 122 pM (empresa Promega), ATP 153 pM (empresa Sigma) y DTT 0,4 mM (empresa Sigma) en TEA 50 mM, MgCl2 2 mM, 0,1 % de BSA (fraccion V), 0,005 % de Brij®, pH 7,5]. La reaccion enzimatica se inicia mediante la 15 adicion de 20 pl de solucion de sustrato [guanosin-5'-trifosfato 1,25 mM (empresa Sigma) en TEA 50 mM, MgCL 2 mM, 0,1 % de BSA (fraccion V), 0,005 % de Brij®, pH 7,5] y se mide continuamente de manera luminometrica. La medida de la estimulacion mediante la sustancia que va a someterse a prueba puede determinarse con respecto a la senal de la reaccion no estimulada.
Mediante la adicion de 1 H-1,2,4-oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ) 25 pM a la solucion enzimatica e 20 incubacion posterior de 30 minutos se somete a ensayo la activacion de la guanilato ciclasa libre de grupo hemo y se compara con la estimulacion de la enzima nativa.
En la tabla 3 estan expuestos los resultados representativos para los compuestos de acuerdo con la invencion:
Tabla 3: accion de activacion en la enzima GCs in vitro
N.° de ejemplo
MEC [nM] CE50 [nM]
8
1,2 21
11
17 390
5
10
15
20
25
30
N.° de ejemplo
MEC [nM] CE50 [nM]
18
6,9 540
25
2,2 15
26
0,8 10
27
10,5 210
34
10,5 90
36
3 25
39
1,1 7,9
46
17 210
47
3,9 81
48
1,1 33
51
1,2 n.d.
53
160 840
(MEC = concentracion eficaz minima; CE50 = concentracion en el 50 % de la actividad maxima; n.d.= no determinado).
B-4. Accion relajante vascular in vitro
Se anestesian o se sacrifican conejos mediante inyeccion intravenosa de tiopental sodico (aproximadamente 50 mg/kg) y se desangran. Se extrae la arteria safena y se divide en anillos de 3 mm de ancho. Los anillos se montan individualmente en cada caso en un par de ganchos triangulares, abiertos en el extremo compuestos de alambre especial de 0,3 mm de grosor (Remanium®). Cada anillo se llevo con tension previa a banos de organos de 5 ml con solucion de Krebs-Henseleit gasificada con carbogeno, caliente a 37 °C de la siguiente composicion: NaCl 119 mM; KCl 4,8 mM; CaCl2 x 2 H2O 1 mM; MgSO4 x 7 H2O 1,4 mM; KH2PO4 1,2 mM; NaHCO3 25 mM; glucosa 10 mM; albumina serica bovina al 0,001 %. La fuerza de contraccion se determina con celulas Statham UC2, se refuerza y se digitaliza mediante transformadores A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments, Munich) asi como se registra de manera paralela en registradores de trazo continuo. Las contracciones se inducen mediante la adicion de fenilefrina.
Tras varios ciclos de control (generalmente 4) se anade la sustancia que va a someterse a ensayo en cada paso posterior en dosificacion creciente y se compara el nivel de la contraccion obtenida con la influencia de la sustancia de prueba con el nivel de la contraccion alcanzada en el ultimo paso previo. A partir de esto se calcula la concentracion que es necesaria para reducir la contraccion alcanzada en el control previo en un 50 % (valor CI50). El volumen de administracion convencional asciende a 5 pl. La proporcion de DMSO en la solucion del bano corresponde al 0,1 %.
B-5. Medicion radiotelemetrica de la tension arterial y frecuencia cardiaca en ratas SH despiertas
Para las mediciones descritas a continuacion en ratas SH despiertas se usa un sistema de telemetria que puede obtenerse en el comercio de la empresa Data Sciences International DSI, EE.UU.
El sistema esta constituido por 3 componentes principales: (1) emisores implantables, (2) receptores que estan unidos a traves de un multiplexor con un (3) ordenador de adquisicion de datos. La instalacion de telemetria posibilita un registro continuo de presion sanguinea y frecuencia cardiaca en animales despiertos en su habitat habitual.
Los ensayos se realizan en ratas hembras adultas, espontaneamente hipertensas (ratas SH) con un peso corporal de >200 g. Los animales de ensayo se mantienen tras la implantacion del emisor individualmente en jaulas de makrolon tipo 3. Tienen libre acceso a pienso convencional y agua. El ritmo de dia/noche en el laboratorio de ensayo se cambia por iluminacion ambiente a las 6:00 horas de la manana y a las 19:00 horas de la tarde.
Los emisores de telemetria usados (TAM PA-C40, DSI) se implantan quirurgicamente en condiciones asepticas en los animales de ensayo al menos 14 dias antes del primer uso de ensayo. Los animales asi instrumentalizados pueden usarse de manera repetida tras la cicatrizacion de la herida y la incorporacion del implante.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Para la implantacion se anestesian los animales en ayunas con pentobarbital (Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.) y se rasura de manera espaciosa y se desinfecta el lado abdominal. Tras abrir el espacio abdominal a lo largo de la linea alba se coloca el cateter de medicion del sistema relleno de liquido por encima de la bifurcacion postcraneal en la aorta descendente y se fija con adhesivo para tejidos (VetBonD™, 3M). La carcasa del emisor se fija intraperitonealmente a la musculatura de la pared abdominal y se cierra la herida por capas. De manera postoperatoria se administra un antibiotico para la profilaxis de infecciones (Tardomyocel COMP, Bayer AG, 1 ml/kg s.c.).
Procedimiento del ensayo:
Las sustancias que van a someterse a prueba se administran por via oral respectivamente a un grupo de animales (n = 6) por alimentacion forzada. De manera correspondiente a un volumen de administracion de 5 ml/kg de peso corporal se disuelven las sustancias de prueba en mezclas de disolventes adecuadas o se suspenden en tilosa al 0,5 %. Un grupo de animales tratado con disolvente se usa como control.
El dispositivo de medicion de telemetria esta configurado para 24 animales. Cada ensayo se registra con un numero de ensayo.
A las ratas instrumentalizadas que viven en el dispositivo se le asigna respectivamente una propia antena de recepcion (1010 Receiver, DSI). Los emisores implantados pueden activarse desde el exterior mediante un interruptor magnetico instalado y se conectan en caso de inicio de ensayo de emision. Las senales emitidas pueden registrarse en linea mediante un sistema de adquisicion de datos (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI) y pueden procesarse de manera correspondiente. El deposito de los datos se realiza respectivamente en una carpeta abierta para ello que lleva el numero de ensayo.
En el procedimiento convencional se miden durante cada 10 segundos de duracion: (1) tension arterial sistolica (TAS), (2) tension arterial diastolica (TAD), (3) tension media arterial (TAM) y (4) frecuencia cardiaca (FC).
El registro de los valores de medicion se repite de manera controlada por ordenador en intervalos de 5 minutos. Los datos de origen recogidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presion barometrica medida actualmente y se depositan en datos individuales. Otros detalles tecnicos se mencionan en la documentacion de la empresa productora (DSI).
La administracion de las sustancias de prueba se realiza en el dia del ensayo a las 9:00 horas. A continuacion de la administracion se miden los parametros descritos anteriormente durante 24 horas. Tras finalizar el ensayo se clasifican los datos individuales recogidos con el software de analisis (Dataquest™ A.R.T. Analysis). Como valor en blanco se acepta el momento 2 horas antes de la administracion de la sustancia, de modo que el registro seleccionado comprende el espacio de tiempo desde la 7:00 horas del dia de ensayo hasta las 9:00 horas del dia siguiente.
Los datos se ajustan durante un tiempo que puede fijarse previamente mediante la determinacion del valor promedio (valor promedio de 15 minutos, valor promedio de 30 minutos) y se transfieren a un soporte de datos como fichero de texto. Los valores de medicion asi clasificados previamente y comprimidos se transfieren en hojas de Excel y se representan en forma de tabla.
C. Ejemplos de realizacion para composiciones farmaceuticas
Los compuestos de acuerdo con la invencion pueden convertirse de la siguiente manera en preparaciones farmaceuticas:
Comprimido:
Composicion:
100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidon de maiz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso del comprimido 212 mg. Diametro 8 mm, radio de convexidad 12 mm.
Preparacion:
La mezcla del compuesto de acuerdo con la invencion, lactosa y almidon se granula con una solucion al 5 % (p/p) de PVP en agua. El granulado se mezcla despues del secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se comprime con una maquina prensadora de comprimidos habitual (vease anteriormente el formato del comprimido). Como norma para la operacion de prensado se usa una fuerza de prensado de 15 kN.
Suspension administrable por via oral:
Composicion:
1000 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel® (goma xantana de la empresa FMC, Pennsylvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
5 Una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion corresponde a 10 ml de suspension oral.
Preparacion:
Se suspende el Rhodigel en etanol, se anade el compuesto de acuerdo con la invencion a la suspension. Con agitacion se realiza la adicion de agua. Se agita durante aproximadamente 6 h hasta que termina el hinchamiento de Rhodigel.
10 Solucion administrable por via oral:
Composicion:
500 mg del compuesto de acuerdo con la invencion, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. Una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invencion corresponde a 20 g de solucion oral.
Preparacion:
15 El compuesto de acuerdo con la invencion se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitacion. El procedimiento de agitacion se continua hasta la disolucion completa del compuesto de acuerdo con la invencion.
Solucion i.v.:
El compuesto de acuerdo con la invencion se disuelve en una concentracion por debajo de la solubilidad de saturacion en un disolvente fisiologicamente compatible (por ejemplo solucion de cloruro de sodio isotonica, solucion 20 de glucosa al 5 % y/o solucion de PEG 400 al 30 %). La solucion se esteriliza por filtracion y se envasa en recipientes para inyeccion esteriles y libres de pirogenos.

Claims (8)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de formula (I)
    imagen1
    en la que
    R1A y R1B independientemente entre si representan hidrogeno, metilo, etilo o n-propilo o
    estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo o
    ciclobutilo,
    2A
    R representa hidrogeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, metoxi, etoxi o ciclopropiloxi,
    R2B representa hidrogeno o metilo
    o
    R2A y R2B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ci3clopropilo o ciclobutilo,
    R3 representa hidrogeno, fluor, cloro, metilo, trifluorometilo o etilo,
    R4A y R4B independientemente entre si representan metilo, trifluorometilo o etilo o
    estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, que puede estar sustituido hasta dos veces con fluor,
    y
    A representa un anillo de piperidina opcionalmente sustituido o condensado de formulas
    imagen2
    en las que
    * designa el sitio de union al resto de la molecula,
    R5A significa hidrogeno, alquilo (C1-C4), ciclopropilo, ciclobutilo, metoxi, etoxi o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) por su parte hasta tres veces con fluor,
    R5B significa hidrogeno o metilo,
    o
    r5A y r5B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo,
    y
    R6 significa hidrogeno, fluor, cloro, metilo o trifluorometilo, asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  2. 2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, en la que R1A representa hidrogeno o metilo,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1 R
    R representa hidrogeno
    o
    R1A y R1R estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo o ciclobutilo,
    R2A representa hidrOgeno, metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo,
    R2R representa hidrOgeno
    o
    R2A y R2R estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
    R3 representa fluor, cloro o metilo,
    R44AR representa metilo,
    R4R representa trifluorometilo
    o
    R4A y R4R estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopentilo que puede estar sustituido hasta dos veces con fluor
    y
    A representa un anillo de piperidina opcionalmente sustituido o condensado de formulas
    imagen3
    en las que
    * designa el sitio de uniOn con el resto de la molecula,
    R5A significa hidrOgeno, metilo, trifluorometilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo,
    R5R significa hidrOgeno,
    o
    r5A y r5R estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
    y
    R6 significa hidrOgeno o fluor,
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto de fOrmula (I) segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde
    R1A representa hidrOgeno o metilo,
    R1R representa hidrOgeno
    o
    R1A y R1R estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
    R2A representa hidrOgeno o metilo,
    R2R representa hidrOgeno,
    R3 representa fluor o cloro,
    R4A representa metilo,
    R4R representa trifluorometilo
    y
    A representa un anillo de piperidina opcionalmente sustituido de fOrmula
    5
    10
    15
    20
    25
    en el que
    imagen4
    * designa el sitio de union con el resto de la molecula, R5A significa hidrogeno, metilo, trifluorometilo o etilo, R5B significa hidrogeno
    o
    r5A y r5B estan enlazados entre si y junto con el atomo de carbono al que estan unidos forman un anillo de ciclopropilo,
    asf como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  4. 4. Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I), tal como se define en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se acopla un acido a-aminocarboxflico protegido de formula (II)
    imagen5
    en la que R4A y R4B tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y
    PG1 representa un grupo protector de amino adecuado tal como por ejemplo aliloxicarbonilo (Alloc), benciloxicarbonilo (Z), terc-butoxicarbonilo (Boc) o 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc),
    en un disolvente inerte con ayuda de un agente de condensacion en presencia de una base, a una amina de formula (III)
    imagen6
    1A 1B 2A 2B 3
    en la que R , R , R , R y R tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y
    T1 representa alquilo (C1-C4) o bencilo, para dar una amida de acido carboxflico de formula (IV)
    imagen7
    en la que PG1, R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4A, R4B y T1 tienen los significados indicados anteriormente, a continuacion mediante separacion del grupo protector PG1 se libera el compuesto de amina (V)
    imagen8
    en el que R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4A, R4B y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
    este se hace reaccionar entonces en presencia de un agente de reduccion adecuado con un dialdehfdo de formula
    (VI)
    imagen9
    en la que R5A y R5B tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3,
    para dar una mezcla (con proporciones variables) de los dos productos de ciclacion (VII) y (VIII)
    imagen10
    en los que R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4A, R4B, R5A, esta mezcla se trata despues con un exceso de trietilsilano en acido trifluoroacetico para transformar asf tambien el producto de ciclacion “falso” (VIII) en el compuesto objetivo (VII) deseado y finalmente se separa el resto ester T1 mediante solvolisis basica o acida o en el caso de que T1 represente bencilo, tambien mediante hidrogenolisis con obtencion del acido carboxflico de formula (I-A)
    10
    R5B y T1 tienen los significados indicados anteriormente,
    imagen11
    15 en la que R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4A, R4B, R5A y R5B tienen los significados indicados anteriormente,
    y dado el caso los compuestos de formula (I-A) de acuerdo con la invencion asf preparados se separan en sus enantiomeros y/o diastereomeros y/o se transforman con los correspondientes (/) disolventes y/o (/'/) acidos o bases
    5
    en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  5. 5. Compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades.
  6. 6. Uso de un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparacion de un farmaco 5 para el tratamiento y/o la prevencion de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertension, hipertension
    pulmonar, enfermedades tromboembolicas, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos de microcirculacion, insuficiencia renal, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
  7. 7. Farmaco que contiene un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinacion con uno o varios coadyuvantes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados.
    10 8. Farmaco que contiene un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinacion con
    uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo que esta constituido por nitratos organicos, donadores de NO, inhibidores de GMPc-PDE, estimuladores de la guanilato ciclasa, agentes de accion antitrombotica, agentes que reducen la tension arterial asi como agentes que modifican el metabolismo lipidico.
  8. 9. Farmaco segun las reivindicaciones 7 u 8 para el tratamiento y/o la prevencion de insuficiencia cardiaca, angina 15 de pecho, hipertension, hipertension pulmonar, enfermedades tromboembolicas, isquemias, enfermedades vasculares, trastornos de microcirculacion, insuficiencia renal, enfermedades fibroticas y arteriosclerosis.
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