ES2469065T3 - ácidos alquilcarbox�licos sustituidos de manera oxo-heteroc�clica y uso de los mismos - Google Patents

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Volkhart Min-Jian Li
Eva-Maria Becker
Friederike Stoll
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Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que el anillo A representa un azaheterociclo unido a través de N, de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, oxo-sustituido, que (i) puede contener uno o dos heteroátomos adicionales de la serie N, O y/o S como miembros de anillo, que (ii) está sustituido con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo o que está benzocondensado, pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo y el anillo de fenilo condensado por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, y que (iii) además puede estar sustituido hasta dos veces, iguales o diferentes, con restos adicionales seleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, oxo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6), que pueden estar sustituidos en cada caso con ciano, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor, o representa cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C3-C7), que pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces, iguales o diferentes, con alquilo (C1-C4), trifluorometilo y alcoxilo (C1-C4) así como hasta cuatro veces con flúor, o representa oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, y L representa alcanodiílo (C3-C7) o alquenodiílo (C3-C7) lineales, que pueden estar sustituidos en cada caso hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, significando R4 flúor, trifluorometilo o alquilo (C1-C4) o dos restos R4 unidos al mismo átomo de carbono están enlazados entre sí y junto con este átomo de carbono forman un anillo de cicloalcano (C3-C6)-1,1-diílo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Description

�cidos alquilcarbox�licos sustituidos de manera oxo-heteroc�clica y uso de los mismos
La presente solicitud se refiere a nuevos ácidos alquilcarbox�licos con una estructura parcial azaheteroc�clica oxosustituida, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades as� como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Uno de los sistemas de transmisión celulares más importantes en células de mamífero es el guanosinmonofosfato cíclico (cGMP). Junto con monóxido de nitrógeno (NO), que se libera a partir del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, se forma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de cGMP a partir de guanosintrifosfato (GTP). Los representantes conocidos hasta el momento de esta familia pueden dividirse, tanto según sus características estructurales como según el tipo de ligandos, en dos grupos: las guanilatociclasas particuladas, que pueden estimularse por p�ptidos natriur�ticos y las guanilatociclasas solubles, que pueden estimularse por NO. Las guanilatociclasas solubles consisten en dos subunidades y contienen con toda probabilidad un grupo hemo por heterod�mero, que es una parte del centro regulador. éste tiene una gran importancia para el mecanismo de activación. NO puede unirse al átomo de hierro del grupo hemo y as� aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse por NO. También el monóxido de carbono (CO) puede atacar en el átomo central de hierro del grupo hemo, siendo la estimulaci�n por CO claramente menor que la estimulaci�n por NO.
Mediante la formación de cGMP y la regulaci�n resultante de ello de fosfodiesterasas, canales de iones y proteína quinasas, la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procesos fisiológicos, en particular en la relajación y la proliferaci�n de células del músculo liso, la agregación y la adhesión plaquetarias y la transmisión de señales neuronales as� como en enfermedades que se basan en una alteración de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatol�gicas puede estar suprimido el sistema NO/cGMP, lo que puede llevar por ejemplo a hipertensión arterial, a una activación plaquetaria, a una proliferaci�n celular multiplicada, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.
Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, dirigida a la influencia de la ruta de se�alizaci�n de cGMP en organismos, para enfermedades de este tipo es un planteamiento muy prometedor debido a la alta eficiencia que puede esperarse y a los pocos efectos secundarios.
Para la estimulaci�n terapéutica de la guanilatociclasa soluble se usaban hasta el momento exclusivamente compuestos tales como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en NO. éste se forma mediante bioconversi�n y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataques al átomo central de hierro del grupo hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia figura entre las desventajas determinantes de este modo de tratamiento [O.V. Evgenov y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
En los últimos años se identificaron sustancias que estimulan directamente la guanilatociclasa soluble, es decir, sin liberación previa de NO. Con el derivado indazol YC-1 se describieron por primera vez un estimulador independiente de NO, pero dependiente del grupo hemo de la sGC [Evgenov y col., ibid.]. A partir de YC-1 se descubrieron otras sustancias que presentan una potencia mayor que YC-1 y ninguna inhibición relevante de fosfodiesterasas (PDE). Esto llev� a la identificación de los derivados de pirazolopiridina BAY 41-2272, BAY 41-8543 y BAY 63-2521. Estos compuestos forman junto las sustancias recién publicadas, estructuralmente diversas, CMF-1571 y A-350619, la nueva clase de los estimuladores de sGC [Evgenov y col., ibid.]. La caracterización común de esta clase de sustancias es una activación independiente de NO y selectiva de la sGC que contiene el grupo hemo. Además los estimuladores de sGC en combinación con NO muestran un efecto sin�rgico sobre la activación de sGC, que se basa en una estabilizaci�n del complejo nitrosilo-hemo. El sitio de unión exacto de los estimuladores de sGC en la sGC es hasta el día de hoy objeto de discusión. Si se elimina el grupo hemo de la guanilatociclasa soluble, la enzima muestra aún una actividad basal catalítica detectable, es decir, al igual que antes, se forma cGMP. La actividad basal catalítica que permanece de la enzima libre de grupo hemo no puede estimularse por ninguno de los estimuladores mencionados anteriormente [Evgenov y col., ibid.].
Adem�s se identificaron activadores de sGC independientes de NO y del grupo hemo, con BAY 58-2667 como prototipo de esta clase. Características comunes de estas sustancias son que en combinación con NO ejercen sólo un efecto aditivo sobre la activación enzim�tica, y que la activación de la enzima oxidada o libre del grupo hemo en comparación con la enzima que contiene grupo hemo es claramente mayor [Evgenov y col., ibid.; J.P. Stasch y col., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552]. Ensayos espectroscópicos permiten reconocer que BAY 58-2667 desplaza al grupo hemo oxidado, que mediante la debilitaci�n del enlace hierro-histidina est� unido sólo débilmente a la sGC. También se mostr� que el motivo de unión sGC-hemo característico Tyr-x-Ser-x-Arg es necesario forzosamente tanto para la interacción de los ácidos propi�nicos con carga negativa del grupo hemo como para el efecto de BAY 58-2667. En este contexto se supone que el sitio de unión de BAY 58-2667 en la sGC es idéntico al sitio de unión del grupo hemo [J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
Los compuestos descritos en la presente invención pueden activar, al igual que los compuestos del documento WO 2009127338, la forma libre del grupo hemo de la guanilatociclasa soluble. Esto se prueba también porque estos activadores novedosos no muestran por un lado en la enzima que contiene grupo hemo ningún efecto sin�rgico con NO y por otro lado no puede bloquearse su efecto mediante el inhibidor dependiente del grupo hemo de la
5 guanilatociclasa soluble, 1H-1,2,4-oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-1-ona (ODQ), sino que se incluso se potencia por el mismo [véase O.V. Evgenov y col., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch y col., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
Por lo tanto, era objetivo de la presente invención proporcionar nuevos compuestos, que actúen de la manera descrita anteriormente como activadores de la guanilatociclasa soluble y puedan utilizarse como tal en particular
10 para el tratamiento y para la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Los compuestos de la presente invención se caracterizan estructuralmente por una agrupación de ácido alquilcarbox�lico terminal, que est� enlazada de la manera representada a continuación con un aza-heterociclo oxosustituido como grupo de cabeza.
En los documentos EP 0 719 763-A1, EP 0 779 279-A1 y EP 0 802 192-A1 se describen distintos derivados de
15 fenilacetamida con estructura parcial azaheteroc�clica como inhibidores de apolipoprote�na B para el tratamiento de aterosclerosis y cardiopat�as coronarias, y en el documento EP 0 608 709-A1 se dan a conocer fenilacetamidas 2oxoquinolinilmetil-sustituidas como antagonistas de angiotensina II para el tratamiento de hiperton�a arterial y aterosclerosis. En los documentos EP 0 842 943-A2, EP 0 842 944-A2, EP 0 842 945-A2, EP 0 918 059-A1 y WO 99/60015-A1 se reivindican, entre otros, ácidos alquilcarbox�licos sustituidos de manera oxo-heteroc�clica como
20 antagonistas de VLA-4 e inhibidores de la adhesión de leucocitos. As� mismo, en el documento WO 01/57002-A1 se describen determinados derivados de azol condensados como agentes de acción hipoglucemiante.
Son objeto de la presente invención compuestos de fórmula general (I)
en la que el anillo A representa un azaheterociclo unido a través de N de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente
25 insaturado, oxo-sustituido, que (i) puede contener uno o dos hetero�tomos adicionales de la serie N, O y/o S como miembros de anillo, que (ii) est� sustituido con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo o que est� benzocondensado, pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo y el anillo de fenilo condensado por su parte hasta dos veces, iguales
30 o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, y que (iii) además puede estar sustituido hasta dos veces, iguales o diferentes, con restos adicionales seleccionados de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, oxo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y
35 fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,
R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo,
R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo,
40 R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6), que pueden estar sustituidos en cada caso con ciano, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor,
o representa cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C3-C7), que pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces, iguales o diferentes, con alquilo (C1-C4), trifluorometilo y alcoxilo (C1-C4) as� como hasta cuatro veces con flúor,
45 o representa oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo,
y
L representa alcanodi�lo (C3-C7) o alquenodi�lo (C3-C7) lineal, que pueden estar sustituidos en cada caso
hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, significando
R4 flúor, trifluorometilo o alquilo (C1-C4)
o dos restos R4 unidos al mismo átomo de carbono est�n enlazados entre s� y junto con este átomo de carbono forman un anillo de cicloalcano (C3-C6)-1,1-di�lo, as� como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
Compuestos de acuerdo con la invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos abarcados por la fórmula (I) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales as� como los compuestos abarcados por la fórmula (I), mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos abarcados por la fórmula (I), mencionados a continuación, no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisom�ricas (enanti�meros, diastere�meros). La invención comprende por lo tanto los enanti�meros o diastere�meros y sus mezclas respectivas. A partir de tales mezclas de enanti�meros y/o diastere�meros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoisom�ricamente unitarios.
Siempre que los compuestos de acuerdo con la invención puedan existir en formas tautom�ricas, la presente invención comprende todas las formas tautom�ricas.
Como sales se prefieren en el contexto de la presente invención sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención. También se abarcan sales que no son adecuadas en s� para aplicaciones farmacéuticas, pero que, por ejemplo, pueden usarse para el aislamiento o la purificación de los compuestos de acuerdo con la invención.
Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden sales de adición de ácido de ácidos minerales, ácidos carbox�licos y ácidos sulf�nicos, por ejemplo sales del ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido sulfúrico, ácido fosf�rico, ácido metanosulf�nico, ácido etanosulf�nico, ácido toluenosulf�nico, ácido bencenosulf�nico, ácido naftalenodisulf�nico, ácido acético, ácido trifluoroac�tico, ácido propi�nico, ácido l�ctico, ácido tartárico, ácido m�lico, ácido cítrico, ácido fum�rico, ácido maleico y ácido benzoico.
Sales fisiológicamente inocuas de los compuestos de acuerdo con la invención comprenden también sales de bases habituales, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, sales de metal alcalino (por ejemplo sales de sodio y sales de potasio), sales de metal alcalinot�rreo (por ejemplo sales de calcio y sales de magnesio) y sales de amonio, derivadas de amoniaco o aminas orgánicas con 1 a 16 átomos de C, tales como, a modo de ejemplo y preferentemente, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, proca�na, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina y N-metilpiperidina.
Como solvatos se designan en el contexto de la invención aquellas formas de los compuestos de acuerdo con la invención que forman un complejo con moléculas de disolvente mediante coordinación en estado sólido o líquido. Los hidratos son una forma especial de los solvatos, en las que tiene lugar la coordinación con agua. Como solvatos se prefieren los hidratos en el contexto de la presente invención.
Adem�s, la presente invención describe también prof�rmacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término “prof�rmacos” designa en este sentido compuestos que pueden ser en s� biol�gicamente activos o inactivos, pero que durante su tiempo de permanencia en el organismo pueden reaccionar para dar compuestos de acuerdo con la invención (por ejemplo de manera metabólica o hidrol�tica).
En particular la presente invención describe derivados de éster hidrolizables de los ácidos carbox�licos de acuerdo con la invención de fórmula (I). Por estos se entienden ésteres que, en medios fisiológicos, en las condiciones de los ensayos biológicos descritos adicionalmente y en particular in vivo, de un modo enzim�tico o químico, pueden hidrolizarse para dar los ácidos carbox�licos libres, como los compuestos principalmente activos de manera biológica. Como ésteres de este tipo se prefieren ésteres alqu�licos (C1-C4), en los que el grupo alquilo puede ser de cadena lineal o ramificado. Se prefieren especialmente ésteres met�licos, etílicos o terc-but�licos.
En el contexto de la presente invención los sustituyentes, siempre que no se especifique otra cosa, tienen el siguiente significado:
Alquilo (C1-C6) y alquilo (C1-C4) en el contexto de la invención representan un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 6 o 1 a 4 átomos de carbono. Preferentemente es un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo y 2-hexilo y 3-hexilo.
Alquilo (C3-C6) en el contexto de la invención representa un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 6 átomos de carbono. Preferentemente es un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 5 átomos de carbono.
A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, n-hexilo, 2-hexilo y 3-hexilo.
Alquenilo (C3-C6) y alquenilo (C2-C4) en el contexto de la invención representan un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado con un doble enlace y de 3 a 6 o 2 a 4 átomos de carbono. Preferentemente es un resto alquenilo de cadena lineal o ramificado con 3 a 5 átomos de carbono o un resto alquenilo de cadena lineal con 2 o 3 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: vinilo, alilo, isopropenilo, n-but-2-en-1-ilo, 2metilprop-2-en-1-ilo y n-but-3-en-1-ilo.
Alcanodi�lo (C3-C7) y alcanodi�lo (C3-C6) en el contexto de la invención representan un resto alquilo de cadena lineal, !,∀-divalente,con 3 a 7 o 3 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: propano1,3-di�lo (1,3-propileno), butano-1,4-di�lo (1,4-butileno), pentano-1,5-di�lo (1,5-pentileno), hexano-1,6-di�lo (1,6hexilen) y heptano-1,7-diilo (1,7-heptileno).
Alquenodi�lo (C3-C7) y alquenodi�lo (C3-C6) en el contexto de la invención representan un resto alquenilo de cadena lineal, !,∀-divalente, con 3 a 7 o 3 a 6 átomos de carbono y un doble enlace. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: propeno-1,3-di�lo, but-2-eno-1,4-di�lo, pent-2-eno-1,5-di�lo, hex-2-eno-1,6-di�lo, hex-3-eno-1,6-di�lo, hept-2-eno-1,7-di�lo y hept-3-eno-1,7-di�lo.
Alcoxilo (C1-C4) en el contexto de la invención representa un resto alcoxilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 4 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo y terc-butoxilo.
Cicloalquilo (C3-C7) y cicloalquilo (C3-C6) en el contexto de la invención representan un grupo cicloalquilo monoc�clico, saturado con 3 a 7 o 3 a 6 átomos de carbono. Preferentemente es un resto cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Cicloalquenilo (C3-C7) y cicloalquenilo (C4-C6) en el contexto de la invención representan un grupo cicloalquilo monc�clico con 3 a 7 o 4 a 6 átomos de carbono de anillo y un doble enlace de anillo. Preferentemente es un resto cicloalquenilo con 4 a 6, de manera especialmente preferente con 5 o 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.
Cicloalcano-1,1-di�lo (C3-C6) en el contexto de la invención representa un grupo cicloalquilo 1,1-divalente monoc�clico, saturado, con 3 a 6 átomos de carbono. A modo de ejemplo y preferentemente se mencionan: ciclopropano-1,1-di�lo, ciclobutano-1,1-di�lo, ciclopentano-1,1-di�lo y ciclohexano-1,1-di�lo.
Heterociclilo de 4 a 7 miembros y heterociclilo de 4 a 6 miembros en el contexto de la invención representan un heterociclo monoc�clico, saturado, con en total 4 a 7 o 4 a 6 átomos de anillo, que contiene uno o dos hetero�tomos de anillo de la serie N, O y/o S y que est� unido a través de un átomo de carbono de anillo u dado el caso un átomo de nitrógeno de anillo. Preferentemente es heterociclilo de 4 a 6 miembros con uno o dos hetero�tomos de anillo de la serie N y/u O. A modo de ejemplo se mencionan: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidroazepinilo y hexahidro-1,4-diazepinilo. Preferentemente son azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y morfolinilo.
Hal�geno incluye en el contexto de la invención flúor, cloro, bromo y yodo. Preferentemente son cloro, flúor o bromo, de manera especialmente preferente flúor o cloro.
Un sustituyente oxo en el contexto de la invención representa un átomo de oxígeno que est� unido a través de un doble enlace a un átomo de carbono.
Cuando los restos en los compuestos de acuerdo con la invención est�n sustituidos, los restos, siempre que no se especifique otra cosa, pueden estar monosustituidos o polisustituidos. En el contexto de la presente invención es válido que, para todos los restos que aparecen varias veces, su significado sea independientemente entre s�. Se prefiere una sustitución con uno, dos o tres sustituyentes iguales o diferentes. Se prefiere especialmente la sustitución con uno o dos sustituyentes.
Son objeto de la presente invención en particular compuestos de fórmula (I), en la que
el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula o
en las que
R7A y R7B significan independientemente entre s� hidrógeno, flúor o cloro,
*
indica la posición de unión con la parte restante de la molécula,
R5
significa cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), heterociclo de 4 a 6 miembros o fenilo,
pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado
de la serie flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), vinilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,
R6
significa hidrógeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R5
y
as� como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
15 En el contexto de la presente invención se prefieren compuestos de fórmula (I), en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula
en las que
* indica la posición de unión con la parte restante de la molécula,
5 R5 significa cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,
R6 significa hidrógeno o tiene el significado mencionado previamente de R5
10 yR7A y R7B significan independientemente entre s� hidrógeno, flúor o cloro,
R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R2 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo,
R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6), que pueden estar sustituidos en cada caso con ciano, metoxilo, etoxilo o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor,
15 o representa cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C4-C6), que pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces, iguales o diferentes, con metilo, etilo y trifluorometilo as� como hasta cuatro veces con flúor, o representa oxetanilo,
20 y
L representa alcanodi�lo (C3-C6) o alquenodi�lo (C3-C6) lineal, que pueden estar sustituidos en cada caso hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, significando R4 flúor, trifluorometilo, metilo o etilo o
dos restos R4 unidos al mismo átomo de carbono est�n enlazados entre s� y junto con este átomo de carbono 25 forman un anillo de ciclopropano-1,1-di�lo o ciclobutano-1,1-di�lo,
as� como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
En el contexto de la presente invención se prefieren especialmente compuestos de fórmula (I), en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula en las que
* indica la posición de unión con la parte restante de la molécula,
R5 significa cloro, trifluorometilo o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, metilo y trifluorometilo,
5y R7A y R7B significan independientemente entre s� hidrógeno o flúor,
R1 representa hidrógeno,
R2 representa hidrógeno,
R3 representa propan-2-ilo, butan-2-ilo, pentan-2-ilo, 3,3,3-trifluoropropan-1-ilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 1,1,110 trifluorobutan-2-ilo, 4,4,4-trifluorobutan-2-ilo, 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-1-ilo, ciclopentilo o 3,3difluorociclopentilo,
y
L representa alcanodi�lo (C3-C6) o alquenodi�lo (C3-C6) lineal, que pueden estar sustituidos en cada caso hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, representando 15 R4 metilo
o dos restos R4 unidos al mismo átomo de carbono est�n enlazados entre s� y junto con este átomo de carbono forman un anillo de ciclopropano-1,1-di�lo, as� como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
20 Las definiciones de restos indicadas en detalle en las combinaciones respectivas o combinaciones de restos preferidas se sustituyen independientemente de las combinaciones indicadas respectivas de los restos aleatoriamente también por definiciones de restos de otras combinaciones.
Se prefieren muy especialmente combinaciones de dos o varios de los intervalos preferidos mencionados anteriormente.
25 Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula (I), caracterizado porque en primer lugar se convierte o bien
[A] un compuesto de fórmula (II)
en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente 30 y T1 representa alquilo (C1-C4), en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III) R3-X (III), en la que R3 tiene el significado indicado anteriormente 35 y X representa un grupo saliente tal como por ejemplo halógeno, mesilato, tosilato o triflato, en un compuesto de fórmula (IV)
en la que R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,
o bien
[B] un compuesto de fórmula (V)
en la que R3 y T1 tienen los significados indicados anteriormente, en un disolvente inerte, después de desprotonaci�n por medio de una base, con un compuesto de fórmula (VI)
en la que R1 y R2 tienen los significados indicados anteriormente 10 y Z representa cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador de paladio adecuado igualmente para dar un compuesto de fórmula (IV)
en la que R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, el compuesto de fórmula (IV) se broma entonces en un disolvente inerte con bromo elemental o con Nbromosuccinimida para dar un compuesto de fórmula (VII)
en la que R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, a continuación se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (VIII)
en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido, tal como se definió anteriormente, para dar un compuesto de fórmula (IX)
en la que el anillo A, R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, a continuación se escinde el resto éster T1 en (IX) en condiciones básicas o ácidas, el ácido carbox�lico resultante de fórmula (X)
en la que el anillo A, R1, R2 y R3 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, se acopla entonces en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación o a través de la etapa intermedia del cloruro de ácido carbox�lico correspondiente en presencia de una base con una amina de fórmula (XI)
en la que L tiene el significado indicado anteriormente 15 y
T2 representa alquilo (C1-C4), para dar un compuesto de fórmula (XII)
en la que el anillo A, R1, R2, R3, L y T2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y por último el resto éster T2 en (XII) se escinde mediante nueva solv�lisis básica o ácida para dar el ácido carbox�lico de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (I) se separan dado el caso de acuerdo con procedimientos conocidos por el experto en sus enanti�meros y/o diastere�meros y/u dado el caso se hacen reaccionar con los (i) disolventes correspondientes y/o (ii) bases o ácidos para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
En el caso de la secuencia de reacción descrita anteriormente puede ser conveniente dado el caso cambiar el orden de las transformaciones individuales. De este modo es por ejemplo posible convertir el compuesto de fórmula (VII-A) [T1 en (VII) = terc-butilo]
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente, en primer lugar mediante tratamiento con un ácido en un ácido carbox�lico de fórmula (XIII)
en la que R1, R2 y R3 tienen los significados indicados anteriormente, y a continuación acoplar el mismo en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación o a través de 10 la etapa intermedia del cloruro de ácido carbox�lico correspondiente en presencia de una base con una amina de fórmula (XI)
en la que L tiene el significado indicado anteriormente
15 yT2 representa alquilo (C1-C4), para dar un compuesto de fórmula (XIV)
en la que R1, R2, R3, L y T2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,
que entonces se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula 20 (VIII)
en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido, tal como se definió anteriormente, para dar el compuesto de fórmula (XII)
en la que el anillo A, R1, R2, R3, L y T2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y se convierte mediante escisión del resto éster T2 en (XII) en el ácido carbox�lico de fórmula (I).
Una separación de los compuestos de acuerdo con la invención en los enanti�meros y/o diastere�meros correspondientes puede tener lugar dado el caso, a conveniencia, también ya en la etapa de los compuestos (IX),
(X) o (XII), que se hacen reaccionar adicionalmente entonces en forma separada de manera correspondiente a los procedimientos descritos anteriormente. Una separación de este tipo de los estereois�meros puede llevarse a cabo de acuerdo con procedimientos habituales, conocidos por el experto; preferentemente se usan procedimientos cromatogr�ficos o una separación a través de sales diastereom�ricas.
Disolventes inertes para la etapa de procedimiento (II) + (III) → (IV) son por ejemplo �teres tales como dietil éter, metil-terc-butil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil éter o dietilenglicoldimetil éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o disolventes dipolares-apr�ticos tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulf�xido (DMSO), N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidinona (NMP). As� mismo es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usan tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos.
Como bases para la etapa de procedimiento (II) + (III) → (IV) son adecuadas bases inorgánicas u orgánicas fuertes habituales. Entre ellas figuran en particular alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de sodio o de potasio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o de potasio, o amidas tales como bis-(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio. Preferentemente se usa tercbutilato de potasio, hidruro de sodio o diisopropilamida de litio.
La reacción (II) + (III) → (IV) tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de 100 �C a +30 �C, preferentemente a de -78 �C a 0 �C.
La arilaci�n de éster en la etapa de procedimiento (V) + (VI) → (IV) se lleva a cabo preferentemente en tolueno o mezclas de tolueno/tetrahidrofurano en un intervalo de temperatura de +20 �C a +100 �C. Como base para la desprotonaci�n es adecuada para esta reacción en particular bis(trimetilsilil)amida de litio. Catalizadores de paladio adecuados son por ejemplo acetato de paladio (II) o tris-(dibencilidenaceton)-dipaladio en combinación con ligandos de fosfina ricos en electrones, de alta exigencia est�rica tales como 2-diciclohexilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo
o 2-diterc-butilfosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo [véase por ejemplo W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)].
La bromaci�n en la etapa de procedimiento (IV) → (VII) se lleva a cabo preferentemente en un hidrocarburo halogenado como disolvente, en particular en diclorometano o tetraclorometano, en un intervalo de temperatura de +40 �C a +100 �C. Como agente de bromaci�n son adecuados bromo elemental en presencia de luz as� como en particular N-bromosuccinimida (NBS) con la adición de !,!’-azobis(isobutironitrilo) (AIBN) o peróxido de dibenzo�lo como iniciador [véase por ejemplo R.R. Kurtz, D.J. Houser, J. Org. Chem. 46, 202 (1981); Z.-J. Yao y col., Tetrahedron 55, 2865 (1999)].
Disolventes inertes para las etapas de procedimiento (VII) + (VIII) → (IX) y (XIV) + (VIII) → (XII) son por ejemplo �teres tales como dietil éter, metil-terc-butil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil éter o dietilenglicoldimetil éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, clorobenceno o clorotolueno, u otros disolventes tales como dimetilformamida (DMF), dimetilsulf�xido (DMSO), N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU), N-metilpirrolidinona (NMP), acetonitrilo o piridina. As� mismo es posible utilizar mezclas de los disolventes mencionados. Preferentemente se usan tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos.
Como bases para estas reacciones son adecuadas las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Entre ellas figuran en particular hidr�xidos alcalinos tales como por ejemplo hidróxido de litio, de sodio o de potasio, carbonatos alcalinos tales como carbonato de litio, de sodio, de potasio o de cesio, alcoholatos alcalinos tales como metanolato de sodio o de potasio, etanolato de sodio o de potasio o terc-butilato de sodio o de potasio, hidruros alcalinos tales como hidruro de sodio o de potasio, o amidas tales como bis-(trimetilsilil)amida de litio, de sodio o de potasio o diisopropilamida de litio. Preferentemente se utiliza carbonato de cesio o hidruro de sodio.
Las reacciones (VII) + (VIII) → (IX) y (XIV) + (VIII) → (XII) tienen lugar en general en un intervalo de temperatura de 20 �C a +120 �C, preferentemente en el intervalo de 0 �C a +80 �C.
La escisión de los grupos éster T1 oT2 en las etapas de procedimiento (IX) → (X), (XII) → (I) y (VII-A) → (XIII) se lleva a cabo de acuerdo con procedimientos habituales, tratándose los ésteres en disolventes inertes con ácidos o bases, convirtiéndose en este último caso las sales generadas en primer lugar mediante tratamiento con ácido en los ácidos carbox�licos libres. En el caso de los ésteres terc-but�licos la escisión de éster tiene lugar preferentemente con ácidos.
Como disolventes inertes son adecuados para estas reacciones agua o los disolventes orgánicos habituales para una escisión de éster. Entre estos figuran preferentemente alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o terc-butanol, o �teres tales como dietil éter, tetrahidrofurano, dioxano o glicoldimetil éter, u otros disolventes tales como acetona, diclorometano, dimetilformamida o dimetilsulf�xido. As� mismo es posible, utilizar mezclas de los disolventes mencionados. En el caso de una hidrólisis de éster básica se utilizan preferentemente mezclas de agua con dioxano, tetrahidrofurano, metanol y/o etanol. En el caso de la reacción con ácido trifluoroac�tico se usa preferentemente diclorometano y en el caso de la reacción con cloruro de hidrógeno preferentemente tetrahidrofurano, dietil éter, dioxano o agua.
Como bases son adecuadas las bases inorgánicas habituales. Entre estas figuran en particular hidr�xidos alcalinos o alcalinot�rreos tales como por ejemplo hidróxido de litio, de sodio, de potasio o de bario, o carbonatos alcalinos o alcalinot�rreos tales como carbonato de sodio, de potasio o de calcio. Se prefieren hidróxido de litio, de sodio o de potasio.
Como ácidos son adecuados para la escisión de éster en general ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno / ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno /ácido bromh�drico, ácido fosf�rico, ácido acético, ácido trifluoroac�tico, ácido toluenosulf�nico, ácido metanosulf�nico o ácido trifluorometanosulf�nico o sus mezclas dado el caso con la adición de agua. Se prefieren cloruro de hidrógeno o ácido trifluoroac�tico en el caso del éster terc-but�lico y ácido clorhídrico en el caso del éster met�lico.
La escisión de éster tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de -20 �C a +100 �C, preferentemente a de 0 �C a +60 �C.
Disolventes inertes para las etapas de procedimiento (X) + (XI) → (XII) y (XIII) + (XI) → (XIV) [acoplamiento de amida] son por ejemplo �teres tales como dietil éter, terc-butil-metil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetil éter
o dietilenglicoldimetil éter, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloretano, tricloroetileno o clorobenceno, u otros disolventes tales como acetona, acetonitrilo, acetato de etilo, piridina, dimetilsulf�xido (DMSO), dimetilformamida (DMF), N,N’-dimetilpropilenurea (DMPU) o N-metilpirrolidinona (NMP). As� mismo es posible usar mezclas de los disolventes mencionados. Se prefieren diclorometano, tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos.
Como agente de condensación en estas reacciones de acoplamiento son adecuados por ejemplo carbodiimidas tales como N,N’-dietil-, N,N’-dipropil-, N,N’-diisopropil-, N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC) o clorhidrato de N-(3dimetilaminoisopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC), derivados de fosgeno tales como N,N’-carbonildiimidazol (CDI), compuestos de 1,2-oxazolio tales como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfato o perclorato de 2-terc-butil-5metilisoxazolio, compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o cloroformiato de isobutilo, anh�drido de ácido propanofosf�nico, éster diet�lico del ácido cianofosf�nico, cloruro de bis-(2-oxo-3oxazolidinil)-fosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU), hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3tetrametiluronio (TCTU), dado el caso en combinación con excipientes adicionales tales como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) o N-hidroxisuccinimida (HOSu), as� como, como bases, carbonatos alcalinos, por ejemplo carbonato de sodio
o de potasio, o bases orgánicas tales como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina o 4-N,N-dimetilaminopiridina. Preferentemente se utilizan hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (TBTU), en cada caso en combinación con piridina o N,N-diisopropiletilamina, o clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N’etilcarbodiimida (EDC) junto con 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) y trietilamina.
Los acoplamientos (X) + (XI) → (XII) y (XIII) + (XI) → (XIV) se llevan a cabo por regla general en un intervalo de temperatura de 0 �C a +60 �C, preferentemente a de +10 �C a +40 �C.
En el caso del uso de un cloruro de ácido carbox�lico correspondiente al compuesto (X) o (XIII), el acoplamiento con el componente de amina (XI) se lleva a cabo en presencia de una base auxiliar orgánica habitual tal como trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina, piridina, 4-N,N-dimetilaminopiridina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno (DBN). Preferentemente se usa trietilamina o N,N-diisopropiletilamina.
La reacción de la amina (XI) con el cloruro de ácido carbox�lico tiene lugar en general en un intervalo de temperatura de -20 �C a +60 �C, preferentemente en el intervalo de 0 �C a +40 �C.
La preparación de los propios cloruros de ácido carbox�lico tiene lugar de manera habitual mediante tratamiento de 5 los ácidos carbox�licos (X) o (XIII) con cloruro de tionilo.
Las reacciones mencionadas pueden llevarse a cabo a presión normal, a presión elevada o a presión reducida (por ejemplo de 0,5 a 5 bar (de 50 a 500 kPa)). En general se trabaja en cada caso a presión normal.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V), (VI), (VIII) y (XI) se encuentran comercialmente disponibles, se describen como tal en la bibliografía o pueden producirse de manera análoga a procedimientos habituales, conocidos de la 10 bibliografía [con respecto a compuestos de fórmula (XI) véanse también los siguientes esquemas de síntesis 3-5].
La preparación de los compuestos de acuerdo con la invención puede ilustrarse a modo de ejemplo mediante los siguientes esquemas de reacción:
Los compuestos de acuerdo con la invención tienen valiosas propiedades farmacol�gicas y pueden usarse para la prevención y el tratamiento de enfermedades en seres humanos y animales.
Los compuestos de acuerdo con la invención representan potentes activadores de la guanilatociclasa soluble. Llevan
5 a una relajación vascular, a una inhibición de la agregación de trombocitos y a una disminución de la tensión arterial as� como a un aumento del flujo sanguíneo coronario. Estos efectos est�n mediados por una activación directa, independiente del grupo hemo, de la guanilatociclasa soluble y un aumento de la cGMP intracelular.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizase por lo tanto en fármacos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como por ejemplo para el tratamiento de la hipertensión arterial y de la 10 insuficiencia cardiaca, angina de pecho estable e inestable, hiperton�a pulmonar, hiperton�a renal, enfermedades vasculares periféricas y cardiacas, arritmias, para el tratamiento de enfermedades tromboemb�licas e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía, ataques transitorios e isqu�micos, trastornos circulatorios periféricos, para evitar la reestenosis tales como después de terapias de trombolisis, angioplastias percut�neas-transluminales (PTA), angioplastias coronarias percut�neas-transluminales (PTCA) y derivación as� como para el tratamiento de
15 arteriosclerosis, enfermedades asmáticas, enfermedades del sistema genitourinario tales como por ejemplo hipertrofia de pr�stata, disfunción er�ctil, disfunción sexual femenina e incontinencia, de osteoporosis, glaucoma y gastroparesis.
Adem�s, los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse para el tratamiento de fenómenos de Raynaud primarios y secundarios, de trastornos de microcirculaci�n, claudicaci�n, neuropatías periféricas y autónomas,
20 microangiopat�as diab�ticas, retinopat�as diab�ticas, úlceras diab�ticas en las extremidades, síndrome de CREST, eritematosis, onicomicosis as� como de enfermedades reumáticas.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse además para la prevención de lesiones debidas a isquemia y/o reperfusi�n de órganos o tejidos as� como como aditivos para disoluciones para perfusi�n y conservación de órganos, partes de órganos, tejidos o partes de tejidos de origen humano o animal, en particular en
25 intervenciones quirúrgicas o en el campo de la medicina de trasplantes.
As� mismo, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento de síndromes de distr�s respiratorio y enfermedades de las vías respiratorias obstructivas crónicas (COPD), de insuficiencia renal aguda y crónica as� como para promover la cicatrización.
Los compuestos que se describen en la presente invención representan también principios activos para combatir
30 enfermedades en el sistema nervioso central, que se caracterizan por trastornos del sistema NO/cGMP. En particular son adecuados para la mejora de la percepción, capacidad de concentración, capacidad de aprendizaje o capacidad de memoria después de trastornos cognitivos, tal como aparecen en particular en situaciones/enfermedades/síndromes tales como “mild cognitive impairment” (deterioro cognitivo leve), trastornos de aprendizaje y de memoria asociados con la edad, pérdidas de memoria asociadas con la edad, demencia vascular,
35 traumatismo craneoencef�lico, accidente cerebrovascular, demencia, que aparece después de accidentes cerebrovasculares (“post stroke dementia”), traumatismo craneoencef�lico post-traumático, trastornos de concentración generales, trastornos de concentración en niños con problemas de aprendizaje y de memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal inclusive el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, parálisis nuclear progresiva, demencia con degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotr�fica (ELA), enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, degeneración tal�mica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por VIH, esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. Son adecuados también para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como estados de
5 terror, de tensión y de depresión, disfunciones sexuales relacionadas con el sistema nervioso central y trastornos del sueño as� como para la regulaci�n de trastornos patológicos de la toma de alimentos, estimulantes y sustancias adictivas.
Adem�s, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados también para la regulaci�n de la circulación cerebral y representan agentes valiosos para combatir la migra�a. También son adecuados para la profilaxis y para
10 combatir los siguientes infartos cerebrales (apoplejía cerebral) tales como accidente cerebrovascular, isquemias cerebrales y traumatismos craneoencef�licos. As� mismo los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse para combatir estados de dolor.
Adem�s los compuestos de acuerdo con la invención tienen efecto antiinflamatorio y pueden por lo tanto utilizarse como agentes inhibidores de la inflamación.
15 Por lo tanto puede concebirse el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
Otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
20 Se describe as� mismo el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente.
As� mismo se da a conocer un procedimiento posible para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, en particular de las enfermedades mencionadas anteriormente, con el uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención.
25 Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse solos o, según sea necesario, en combinación con otros principios activos. Otro objeto de la presente invención son fármacos, que contienen al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención y uno o varios principios activos adicionales, en particular para su uso en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas anteriormente. Como principios activos de combinación adecuados se mencionan a modo de ejemplo y preferentemente:
30 • nitratos orgánicos y donadores de NO, tales como por ejemplo nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, mononitrato de isosorbida, dinitrato de isosorbida, molsidomina o SIN-1, as� como NO inhalado;
• compuestos, que inhiben la degradación de guanosinmonofosfato cíclico (cGMP), tales como por ejemplo inhibidores de las fosfodiesterasas (PDE) 1, 2 y/o 5, en particular inhibidores de PDE 5 tales como sildenafilo, vardenafilo y tadalafilo;
35 • estimuladores de la guanilatociclasa independientes de NO, pero dependientes del grupo hemo, tal como en particular los compuestos descritos en los documentos WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 y WO 03/095451;
• agentes de acción antitromb�tica, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinol�ticas;
40 • principios activos reductores de la tensión arterial, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides as� como de los diuréticos; y/o
• principios activos modificadores del metabolismo lip�dico, a modo de ejemplo y preferentemente del grupo de
45 los agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de la síntesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de CETP, inhibidores de MTP, agonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de lipasa, adsorbedores polim�ricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorci�n de ácidos biliares y antagonistas de lipoprote�na(a).
50 Por agentes de acción antitromb�tica se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de la agregación de trombocitos, de los anticoagulantes o de las sustancias profibrinol�ticas.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la agregación de trombocitos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de trombina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ximelagatran, melagatran, bivalirudina o clexano.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de GPIIb/IIIa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente tirofiban o abciximab.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor del factor Xa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 o SSR-128428.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con heparina o un derivado de heparina de bajo peso molecular (low molecular weight) (LMW).
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de la vitamina K, tal como a modo de ejemplo y preferentemente coumarina.
Por los agentes reductores de la tensión arterial se entienden preferentemente compuestos del grupo de los antagonistas del calcio, antagonistas de angiotensina AII, inhibidores de ACE, antagonistas de endotelina, inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfa, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de receptores de mineralocorticoides as� como de los diuréticos.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista del calcio, tal como a modo de ejemplo y preferentemente nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueante de receptores alfa 1, tal como a modo de ejemplo y preferentemente prazosina.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un bloqueantes de receptores beta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol o bucindolol.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de angiotensina AII, tal como a modo de ejemplo y preferentemente losartan, candesartan, valsartan, telmisartan o embursatan.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACE, tal como a modo de ejemplo y preferentemente enalaprilo, captoprilo, lisinoprilo, ramiprilo, delaprilo, fosinoprilo, quinoprilo, perindoprilo o trandoprilo.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de endotelina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente bosentan, darusentan, ambrisentan o sitaxsentan.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de renina, tal como a modo de ejemplo y preferentemente aliskiren, SPP-600 o SPP
800.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de receptores de mineralocorticoides, tal como a modo de ejemplo y preferentemente espironolactona o eplerenona.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un diurético, tal como a modo de ejemplo y preferentemente furosemida.
Por los agentes modificadores del metabolismo lip�dico se entienden preferentemente compuestos del grupo de los inhibidores de CETP, agonistas de receptores tiroideos, inhibidores de la síntesis de colesterol tales como inhibidores de la síntesis de escualeno o HMG-CoA-reductasa, de los inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP, antagonistas de PPAR-alfa, PPAR-gamma y/o PPAR-delta, inhibidores de la absorción de colesterol, adsorbedores polim�ricos de ácidos biliares, inhibidores de la reabsorci�n de ácidos biliares, inhibidores de lipasa as� como de los antagonistas de lipoprote�na(a).
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de CETP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 o vacuna de CETP (Avant).
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de receptores tiroideos, tal como a modo de ejemplo y preferentemente D-tiroxina, 3,5,3’-triyodotironina (T3), CGS 23425 o axitirom (CGS 26214).
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa de la clase de las estatinas, tal como a modo de ejemplo y preferentemente lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina o pitavastatina.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la síntesis de escualeno, tal como a modo de ejemplo y preferentemente BMS188494 o TAK-475.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de ACAT, tal como a modo de ejemplo y preferentemente avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe o SMP-797.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de MTP, tal como a modo de ejemplo y preferentemente implitapide, BMS-201038, R103757 o JTT-130.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-gamma, tal como a modo de ejemplo y preferentemente pioglitazona o rosiglitazona.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un agonista de PPAR-delta, tal como a modo de ejemplo y preferentemente GW 501516 o BAY 685042.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la absorción de colesterol, tal como a modo de ejemplo y preferentemente ezetimiba, tiquesida o pamaquesida.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de lipasa, tal como a modo de ejemplo y preferentemente orlistat.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un adsorbedor polim�rico de ácidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un inhibidor de la reabsorci�n de ácidos biliares, tal como a modo de ejemplo y preferentemente inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como por ejemplo AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 o SC-635.
En una forma de realización preferida de la invención los compuestos de acuerdo con la invención se administran en combinación con un antagonista de lipoprote�na(a), tal como a modo de ejemplo y preferentemente Gemcabene cálcico (CI-1027) o ácido nicot�nico.
Otro objeto de la presente invención son fármacos que contienen al menos un compuesto de acuerdo con la invención, habitualmente junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos, farmac�uticamente adecuados, as� como su uso para los fines mencionados anteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden actuar de manera sist�mica y/o localizada. Para este fin pueden administrarse de manera adecuada, tal como por ejemplo por vía oral, por vía parenteral, por vía pulmonar, por vía nasal, por vía sublingual, por vía lingual, por vía bucal, por vía rectal, por vía d�rmica, por vía transd�rmica, por vía conjuntiva, por vía ética o como implante o endopr�tesis.
Para estos fines de administración, los compuestos de acuerdo con la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas formas de administración que funcionan de acuerdo con el estado de la técnica, que liberan los compuestos de acuerdo con la invención rápidamente y/o modificados, que contienen los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tal como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos o insolubles o que se disuelven de forma retardada, que controlan la liberación del compuesto de acuerdo con la invención), comprimidos que se descomponen rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, películas/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, gránulos, microgr�nulos, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.
La administración parenteral puede ocurrir evitando una etapa de reabsorci�n (por ejemplo por vía intravenosa, por
v�a intraarterial, por vía intracardiaca, por vía intraespinal o por vía intralumbar) o incluyendo una reabsorci�n (por ejemplo por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intracut�nea, por vía percut�nea o por vía intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las otras vías de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas de inhalaci�n (entre otras, inhaladores de polvo, nebulizadores), gotas nasales, soluciones nasales o pulverizadores nasales, comprimidos de administración lingual, sublingual o bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones para los oídos o los ojos, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitar), suspensiones lip�filas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transd�rmicos (por ejemplo parches), leches, pastas, espumas, polvos dispersables, implantes o endopr�tesis.
Se prefieren la administración oral o parenteral, en particular la administración oral y la administración intravenosa.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse en las formas de administración indicadas. Esto puede ocurrir de manera en s� conocida mediante mezclado con excipientes inertes, no tóxicos, farmac�uticamente adecuados. Entre estos excipientes figuran, entre otros, vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicoles líquidos), emulsionantes y agentes de dispersi�n o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitanoleato), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), pol�meros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tales como por ejemplo ácido asc�rbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o del olor.
En general ha resultado ser ventajoso administrar, en el caso de la administración parenteral, cantidades de aproximadamente 0,001 a 1 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 0,5 mg/kg de peso corporal para alcanzar resultados efectivos. En el caso de la administración oral, la dosificación asciende por ejemplo a de 0,01 a 100 mg/kg, preferentemente de aproximadamente 0,01 a 20 mg/kg y de manera muy especialmente preferente de 0,1 a 10 mg/kg de peso corporal.
Sin embargo, puede ser dado el caso necesario desviarse de las cantidades mencionadas, concretamente en función del peso corporal, vía de administración, comportamiento individual frente al principio activo, tipo de administración y momento o intervalo en el que tiene lugar la administración. De este modo, en algunos casos puede bastar con menos de la cantidad mínima mencionada anteriormente, mientras que en otros casos debe superarse el límite superior mencionado. En el caso de la administración de mayores cantidades puede ser recomendable distribuir ésta en varias dosis individuales a lo largo del día.
Los siguientes ejemplos de realización explican la invención. La invención no est� limitada a los ejemplos.
Los datos de porcentaje en los siguientes ensayos y ejemplos son, siempre que no se indique otra cosa, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las relaciones de disolventes, relaciones de dilución y datos de concentración de disoluciones líquido/líquido se refieren en cada caso al volumen.
A. Ejemplos
Abreviaturas y acr�nimos:
abs. absoluto Ac acetilo AIBN 2,2’-azobis-(2-metilpropionitrilo) ac. acuoso, solución acuosa ATP adenosin-5’-trifosfato Brij� polietilenglicol-dodecil éter BSA albúmina de suero bovino Ej. ejemplo Bu butilo
concentraci�n IQ ionizaci�n química (en EM) D día(s) DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno CCF cromatograf�a de capa fina IQD ionizaci�n química directa (en EM) DCM diclorometano
e.d.
exceso diastereom�rico DEAD dietilazodicarboxilato DIBAH hidruro de diisobutilaluminio DIEA diisopropiletilamina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulf�xido
d.
t. del teórico (en rendimiento) DTT ditiotreitol EDC clorhidrato de N’-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
e.e. exceso enantiom�rico
5 EI ionizaci�n por impacto electrónico (en EM) ent. enanti�mero, enantiom�ricamente puro eq. equivalente(s) ESI ionizaci�n por electropulverizaci�n (en EM) Et etilo
10 CG cromatograf�a de gases GTP guanosin-5’-trifosfato h hora(s) HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio HOBt 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidratado
15 HPLC cromatograf�a líquida de alta presión, de alta resoluci�niPr isopropilo KOtBu terc-butilato de potasio CL-EM espectroscop�a de masas acoplada a cromatograf�a líquida LDA diisopropilamida de litio
20 LiHDMS hexametildisilazida de litio [bis(trimetilsilil)amida de litio] Me metilo min minuto(s) EM espectroscop�a de masas NBS N-bromosuccinimida
25 RMN espectroscop�a de resonancia magnética nuclear Pd/C paladio sobre carbono activo PDC dicromato de piridinio Ph fenilo Pr propilo
30 rac rac�mico, racemato Rf índice de retención (en CCF) RP reverse phase (fase inveresa, en HPLC) TA temperatura ambiente tR tiempo de retención (en HPLC)
35 v.a. véase anterioremente tBu terc-butilo TBTU tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio TCTU tetrafluoroborato de O-(1H-6-clorobenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio TEA trietanolamina
40 TFA ácido trifluoroac�tico THF tetrahidrofurano UV espectroscop�a ultravioleta v/v relación de volumen con respecto a volumen (de una solución) junt. juntos
45 Procedimientos de CG-EM y CL-EM:
Procedimiento 1 (CG-EM)
Instrumento: Micromass GCT, GC 6890; Columna: Restek RTX-35, 1 m x 200 #m x 0,33 #m; flujo constante con helio: 0,88 ml/min; Horno: 70 �C; Entrada: 250 �C; Gradiente: 70 �C, 30 �C/min → 310 �C (mantener 3 min).
Procedimiento 2 (CL-EM)
50 Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; Tipo de aparato HPLC: Waters Alliance 2795; Columna: Phenomenex Synergi 2,5 # MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido f�rmico al 50 %, Eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido f�rmico al 50 %; gradiente: 0,0 min 90 % de A → 0,1 min 90 % de A → 3,0 min 5 % de A → 4,0 min 5 % de A → 4,01 min 90 % de A; Flujo: 2 ml/min; Horno: 50 �C; Detección UV: 210 nm.
Procedimiento 3 (CL-EM)
55 Instrumento: Micromass Quattro Premier con Waters UPLC Acquity; Columna: Thermo Hypersil GOLD 1,9 # 50 mm x 1 mm; Eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido f�rmico al 50 %, Eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido f�rmico al 50%; gradiente: 0,0min 90% de A → 0,1min 90% de A → 1,5min 10% de A → 2,2min 10% de A; Flujo: 0,33 ml/min; Horno:50 �C; Detección UV: 210 nm.
Procedimiento 4 (CL-EM)
Tipo de aparato EM: Micromass ZQ; Tipo de aparato HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Columna: Phenomenex Gemini 3 # 30 mm x 3,00 mm; Eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido f�rmico al 50 %, Eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido f�rmico al 50 %; Gradiente: 0,0 min 90 % de A → 2,5 min 30 % de A → 3,0 min 5 % de A → 4,5 min 5 % de A; Flujo: 0,0 min 1 ml/min → 2,5 min/3,0 min/4,5 min 2 ml/min; Horno: 50 �C; Detección UV: 210 nm.
Procedimiento 5 (CL-EM)
Instrumento: Waters Acquity SQD UPLC System; Columna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 #, 50 mm x 1 mm; Eluyente A: 1 1 de agua + 0,25 ml de ácido f�rmico al 99 %, Eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,25 ml de ácido f�rmico al 99 %; Gradiente: 0,0 min 90 % de A → 1,2 min 5 % de A → 2,0 min 5 % de A; Flujo: 0,40 ml/min; Horno: 50 �C; Detección UV: 210-400 nm.
Procedimiento 6 (CL-EM)
Tipo de aparato EM: Waters Micromass Quattro Micro; Tipo de aparato HPLC: Agilent 1100 Serie; Columna: Thermo Hypersil GOLD 3 # 20 mm x 4 mm; Eluyente A: 1 1 de agua + 0,5 ml de ácido f�rmico al 50 %, Eluyente B: 1 1 de acetonitrilo + 0,5 ml de ácido f�rmico al 50 %; Gradiente: 0,0 min 100 % de A → 3,0 min 10 % de A → 4,0 min 10 % de A → 4,01 min 100 % de A (Flujo 2,5 ml/min) → 5,00 min 100 % de A; Horno: 50 �C; Flujo: 2 ml/min; Detección UV: 210 nm.
Compuestos de partida y productos intermedios:
Ejemplo 1A
�ster terc-but�lico del ácido ciclopropanocarbox�lico
50,99 g (454,4 mmoles) de terc-butilato de potasio se disolvieron en 454 ml de THF abs. y se enfri� hasta 0 �C. La solución con agitaci�n fuerte se mezcl� gota a gota con 50 g (478,3 mmoles) de cloruro de ácido ciclopropanocarbox�lico, de modo que la temperatura de reacción no aumenta por encima de 50 �C (enfriamiento necesario). Tras finalizar la adición se agit� la suspensión generada durante 30 min más. Después de enfriar se concentr� la mezcla de reacción a vacío hasta aproximadamente un tercio del volumen inicial y entonces se a�adi� sobre 2 litros de solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de ajustarse el valor de pH a 8 mediante la adición de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio se extrae tres veces con dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío sin calentar (baño de agua fría). El residuo se destil� a aproximadamente 85 �C de temperatura de baño y 42 mbar (4,2 kPa). Se obtuvieron 43,1 g (63,2 % d. t.) del compuesto objetivo como líquido transparente.
CG-EM (Procedimiento 1): tR = 1,8 min. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 1,52-1,48 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,820,72 (m, 4H).
Ejemplo 2A
�ster terc-but�lico del ácido 1-(4-bromobutil)ciclopropanocarbox�lico
A una solución enfriada hasta -78 �C de 7,4 ml (52,7 mmoles) de diisopropilamina en 20 ml de THF abs. Se añadieron gota a gota 21,2 ml (52,7 mmoles) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en n-hexano, manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de -60 �C. Después de 30 min de agitaci�n a de -60 �C a -70 �C se a�adi� gota a gota esta solución A una solución enfriada hasta -78 �C de 5,0 g (35,2 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido ciclopropanocarbox�lico y 15,2 g (70,3 mmoles) de 1,4-dibromobutano en 20 ml de THF abs. Tras finalizar la adición se retir� el enfriamiento y la mezcla se calentó con agitaci�n lentamente hasta TA. Después de 5 h más de agitaci�n a TA se a�adi� la mezcla de reacción sobre solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo tres veces
con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/diclorometano 50:1). Se obtuvieron 4,62 g (44,6 % d. t.) del compuesto objetivo. EM (DCI): m/z = 294/296 (M+NH4)+. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,70 min; m/z = 220 (M-C4H8)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 3,54 (t, 2H), 1,72-1,65 (m, 2H), 1,57-1,42 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (m, 2H), 0,66 (m, 2H).
Ejemplo 3A
�ster terc-but�lico del ácido 6-bromo-2,2-dimetilhexanoico
El compuesto del título se obtuvo de manera análoga al ejemplo 2A partiendo de éster terc-but�lico del ácido 2metilpropanoico y 1,4-dibromobutano. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,25 min; m/z = 205 (M-75)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 3,54 (t, 2H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,35-1,28 (m,
15 2H), 1,08 (s, 6H).
Ejemplo 4A
�ster terc-but�lico del ácido (+/-)-1-(4-bromopentil)ciclopropanocarbox�lico
A una solución enfriada hasta -78 �C de 7,4 ml (52,7 mmoles) de diisopropilamina en 20 ml de THF abs. Se
20 añadieron gota a gota 21,2 ml (52,7 mmoles) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en n-hexano, manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de -60 �C. Después de 30 min de agitaci�n a de -60 �C a -70 �C se a�adi� gota a gota esta solución a una solución enfriada hasta -78 �C de 5,0 g (35,2 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido ciclopropanocarbox�lico y 16,2 g (70,3 mmoles) de 1,4-dibromopentano en 20 ml de THF abs. Tras finalizar la adición se retir� el enfriamiento y la mezcla se calentó con agitaci�n lentamente hasta TA. Después de 4 h más de
25 agitaci�n a TA se a�adi� la mezcla de reacción sobre solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (gradiente de eluyente ciclohexano/diclorometano de 50:1 a 5:1). Se obtuvieron en dos cargas juntas 5,73 g (53,6 % d. t.) del compuesto objetivo.
30 EM (DCI): m/z = 308/310 (M+NH4)+. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,82 min; m/z = 234 (M-C4H8)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 4,29 (q, 1H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,67 (d, 3H), 1,65-1,43 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).
Instrucciones generales 1: Preparación de azidas partiendo de bromuros alif�ticos
35 A una solución del bromuro correspondiente en DMF (aproximadamente de 0,2 a 1 moles/l) se añade a TA un exceso de azida de sodio (aproximadamente 4-6 eq.). La suspensión se agita enérgicamente a 50-80 �C durante 218 h. Después de enfriar hasta TA se diluye la mezcla de reacción (por ejemplo con acetato de etilo o diclorometano) y se lava sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. Después de concentrar cuidadosamente a vacío puede purificarse el producto bruto, en caso de que sea
40 necesario, mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (mezcla de eluyentes típica por ejemplo ciclohexano/acetato de etilo de 100:1 a 10:1).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con las instrucciones generales 1:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
5A
CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,01 min; m/z = 157 EM (DCI): m/z = 203 (M+NH4)+, 186 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 4,05 (q, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,29 (t, 2H), 1,58-1,49 (m, 4H), 1,47-1,39 (m, 2H), 1,18 (t, 3H).
6A
CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,63 min; m/z = 154 EM (DCI): m/z = 240 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 3,31 (m, 2H), 1,55-1,42 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 0,98 (m, 2H), 0,65 (m, 2H).
7A
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 3,32 (t, 2H), 1,53-1,41 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,06 (s, 6H).
8A
CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,74 min; m/z = 154 EM (DCI): m/z = 254 (M+H)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 3,54 (q, 1H), 1,51-1,40 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,19 (d, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,67 (m, 2H).
Ejemplo 9A
(+/-)-6-Azido-2-metilhexanoico éster etílico del ácido
A una solución enfriada hasta -78 �C de 0,32 ml (2,28 mmoles) de diisopropilamina en 2 ml de THF abs. Se añadieron gota a gota 0,91 ml (2,28 mmoles) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en n-hexano, manteniéndose la temperatura de reacción por debajo de -60 �C. Después de 30 min de agitaci�n a de -60 �C a -70 �C se a�adi� gota 10 a gota esta solución a una solución enfriada hasta -78 �C de 352 mg (1,9 mmoles) de éster etílico del ácido 6azidohexanoico en 2 ml de THF abs. Tras finalizar la adición se calentó la mezcla hasta -20 �C y se agit� posteriormente durante 20 min, antes añadirse gota a gota 0,18 ml (2,85 mmoles) de yoduro de metilo. Tras finalizar la adición se calentó la mezcla lentamente hasta TA y se agit� durante 2 h más. La mezcla de reacción se a�adi� entonces sobre solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo tres veces con diclorometano, se secaron
15 las fases orgánicas reunidas sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El producto se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/diclorometano 60:1). Se obtuvieron 96,4 mg (25,5 % d. t.) del compuesto objetivo. EM (DCI): m/z = 200 (M+H)+. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,05 min.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 4,05 (q, 2H), 3,31 (t, 2H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 4H), 1,34-1,28 (m, 2H), 1,19 (t, 3H), 1,07 (d, 3H).
Ejemplo 10A
�ster terc-but�lico del ácido 1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil]ciclopropanocarbox�lico
Se dispusieron previamente 4,2 g (15,15 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido 1-(4bromobutil)ciclopropanocarbox�lico bajo argón en 50 ml de DMF, se mezclaron con 3,34 g (22,72 mmoles) de ftalimida as� como 4,19 g (30,3 mmoles) de carbonato de potasio y se agit� durante 2 h a 90 �C. La mezcla de reacción se filtr� después, se diluyó el filtrado con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 10:1). Se obtuvieron 4,23 g (81,3 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,46 min; m/z = 342 (M-H)-. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,86 (m, 4H), 3,57 (t, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 1,27 (s, 9H), 0,94 (q, 2H), 0,64 (q, 2H).
Ejemplo 11A
�ster terc-but�lico del ácido 6-oxoheptanoico
Se dispusieron previamente 10,0 g (aproximadamente al 90 %, 62,4 mmoles) de ácido 6-oxoheptanoico en 71,8 ml de ciclohexano y se mezclaron con 20,46 g (93,6 mmoles) de 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo y 15 ml de diclorometano. A la solución se añadieron gota a gota a -10 �C lentamente 0,55 ml (6,24 mmoles) de ácido trifluorometanosulf�nico. La suspensión resultante se agit� durante la noche con calentamiento hasta TA. El precipitado insoluble se retir� entonces mediante filtración. El filtrado se lav� dos veces con solución de hidrogenocarbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 5:1). A partir del producto as� obtenido precipit� con el reposo durante la noche un sólido, que se retir� mediante aspiración y se desech�. El producto objetivo en forma del filtrado no se purificó adicionalmente. Se obtuvieron 4,51 g (36,1 % d. t.) del compuesto del título. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,1 min; m/z = 144 (M-C4H8)+. EM (DCI): m/z = 218 (M+NH4)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 2,46-2,42 (m, 2H), 2,20-2,15 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,47-1,40 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 12A
�ster terc-but�lico del ácido (+/-)6-aminoheptanoico
A una solución de 2,0 g (9,99 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido 6-oxoheptanoico en 10 ml de metanol se añadieron a TA 7,70 g (99,86 mmoles) de acetato de amonio y 941 mg (14,98 mmoles) de cianoborohidruro de
sodio. La mezcla se agit� durante la noche a TA y entonces se a�adi� sobre agua. Con ayuda de hidróxido de sodio al 10 % se ajust� el pH a aproximadamente 10 y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se reunieron las fases orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Después de secar a alto vacío se obtuvieron 1,95 g (aproximadamente 80 % de pureza, aproximadamente 78 % d. t.) del compuesto objetivo.
5 EM (DCI): m/z = 202 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6): ∃ = 2,95-2,89 (m, 1H), 2,19 (t, 2H), 1,52-1,43 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,35-1,25 (m, 4H), 1,04 (d, 3H).
Instrucciones generales 2: Reducción de azidas para dar aminas primarias
A una solución de la azida correspondiente en etanol o metanol (dado el caso con la adición de agua) se añade
10 catalizador de hidrogenación (por ejemplo paladio al 5 % o 10 % sobre carbono). La mezcla de reacción se agita enérgicamente hasta la conversión completa bajo una atmósfera de hidrógeno a presión normal y entonces se separ� por filtración a través de tierra de diatomeas. El residuo del filtro se lava con etanol o metanol, se reúnen los filtrados obtenidos, se concentran cuidadosamente a vacío y se seca el residuo brevemente a alto vacío. La amina as� obtenida puede utilizarse sin purificación adicional en las reacciones siguientes.
15 Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con las instrucciones generales 2:
Ejemplo
Estructura Datos analíticos
13A
CG-EM (Procedimiento 1): tR = 3,63 min; m/z = 173 (M)+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 4,04 (q, 2H), 3,15 (s. a., 2H), 2,39 (q, 1H), 1,57-1,21 (m, 6H), 1,19 (t, 3H), 1,05 (d, 3H).
14A
EM (DCI): m/z = 216 (M+H)+ .
15A
CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,31 min; m/z = 171 (MC4H8)+ .
16A
EM (DCI): m/z = 214 (M+H)+ .
Ejemplo 16A
�ster terc-but�lico del ácido 1-(4-aminobutil)ciclopropanocarbox�lico
20 El compuesto del título pudo prepararse como alternativa al procedimiento anterior también partiendo de éster tercbut�lico del ácido 1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)butil]ciclopropanocarbox�lico:
A una solución de 1,0 g (2,91 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido 1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il)butil]ciclo-propanocarbox�lico en 20 ml de etanol se añadieron a TA 0,29 g (5,8 mmoles) de hidrato de hidrazina. La mezcla se agit� durante 45 min a reflujo. La mezcla de reacción se filtr� después y el filtrado se concentr� a 20 �C
en el evaporador rotatorio. El residuo se llev� a diclorometano y se lav� dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentr� a 20 �C a vacío. Se obtuvieron 0,6 g (97,2 % d. t.) del compuesto objetivo. La sustancia se almacen� a -20 �C o se hizo reaccionar adicionalmente de forma directa. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,2 min; m/z = 138. EM (DCI): m/z = 214 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): ∃ = 2,69 (t, 2H), 1,44 (m, 15H), 1,25 (s, 2H), 1,1 (q, 2H), 0,6 (q, 2H).
Ejemplo 17A
Bromuro de [3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propil](trifenil)fosfonio
2,50 g (9,33 mmoles) de 2-(3-bromopropil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona en 25 ml de xileno se gasificaron con argón y se mezclaron con 2,45 g (9,33 mmoles) de trifenilfosfina. Se agit� durante 24 h a reflujo y se filtr� la mezcla a continuación a 70 �C. La torta del filtro se lav� posteriormente con, por ejemplo, di-etil éter y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 3,50 g (70,8 % d. t.) del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,86 (m, 7H), 7,76 (m, 12H), 3,76 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplos 18A
�ster etílico del ácido 1-formilciclopropanocarbox�lico
Una solución de 1,225 g (8,5 mmoles) de éster etílico del ácido 1-hidroximetil-ciclopropanocarbox�lico [preparación véase por ejemplo T.A. Ayers, Tetrahedron Lett. 40 (30), 5467-5470 (1999)] en 43 ml de diclorometano se mezcl� a 0 �C con 5,05 g (11,9 mmoles) de Reactivo de peryodinano de Dess-Martin y a continuación se agit� durante 6 h a TA. A la mezcla de reacción se a�adi� entonces una solución de 6,7 g (42,5 mmoles) de tiosulfato de sodio en 60 ml de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se agit� durante 20 min a TA y entonces se separaron las fases. La fase orgánica se lav� dos veces con agua, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a 20 �C a vacío. Se obtuvieron 1,139 g (80,0 % d. t.) del compuesto objetivo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 10,17 (s, 1H), 4,20 (q, 2H), 1,58 (q, 2H), 1,47 (q, 2H), 1,24 (t, 3H).
Ejemplo 19A
�ster etílico del ácido 1-[(1E/Z)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)but-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
Se dispusieron previamente bajo argón 600 mg (3,377 mmoles) de éster etílico del ácido 1formilciclopropanocarbox�lico y 1,79 g (3,377 mmoles) de bromuro de [3-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il)propil](trifenil)fosfonio en 12 ml de DMSO anhidro y se mezclaron a 6 �C con una solución de 379 mg (3,377 mmoles) de terc-butilato de potasio en 3 ml de DMSO. Se agit� durante 25 min a 6 �C, entonces se calentó hasta TA y se agit� posteriormente durante 4 h más. La mezcla de reacción se mezcl� después con 25 ml de agua y 35 ml de
�ster etílico del ácido acético y se extrajo. La fase orgánica se lav� respectivamente dos veces con agua y solución saturada de cloruro de sodio. Se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío. El producto se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/acetato de etilo 5:1). Se obtuvieron 504 mg (47,6 % d. t.) del compuesto del título como mezcla isom�rica E/Z (aproximadamente 1:2,5). CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,24 min; m/z = 314 (M+H)+.
Ejemplo 20A
�ster etílico del ácido 1-[(1E/Z)-4-aminobut-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
A una solución de 255 mg (0,18 mmoles) de éster etílico del ácido 1-[(1E/Z)4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)but-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico en 5,1 ml de etanol se añadieron 48 #l (0,99 mmoles) de hidrato de hidrazina y la mezcla se agit� durante 1 h a reflujo. El precipitado resultante se aspir�, se lav� posteriormente con etanol y se concentr� el filtrado a 20 �C a vacío. Se obtuvieron 220 mg del compuesto del título bruto (mezcla isom�rica E/Z), que se utilizó sin purificación adicional en reacciones siguientes. EM (DCI): m/z = 184 (M+H)+.
Ejemplo 21A
[1-(Prop-2-en-1-il)ciclopropil]acetato de metilo
45,69 g (222,2 mmoles) de complejo de bromro de cobre (I)-sulfuro de dimetilo y 9,42 g (222,2 mmoles) de cloruro de litio anhidro se disolvieron en 300 ml de THF, se enfri� hata -78 �C y se mezcl� lentamente con 100 ml (200 mmoles) de una solución 2 M de bromuro de alil-magnesio en dietil éter. A continuación se añadieron gota a gota a la solución de reacción sucesivamente 28,2 ml (222,2 mmoles) de clorotrimetilsilano y 11,21 g (100 mmoles) de acetato de metilciclopropilideno [N� de registro de CAS 110793-87-8] y se agit� posteriormente la mezcla durante aproximadamente 5 min (control de CCF, eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). La solución de reacción se mezcl� entonces con 50 ml de una solución acuosa de amoniaco/cloruro de amonio (1:9) y se filtr� a través de tierra de diatomeas. La fase orgánica se separ� y la fase acuosa se extrajo dos veces más con dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron a continuación con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió 100 ml de THF y se mezcl� con 222 ml (222 mmoles) de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF. La solución de reacción se agit� posteriormente durante 10 min más y entonces se concentr� hasta sequedad. El producto bruto obtenido se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se obtuvieron 6,92 g (45 mmoles, 45 % d. t.) del compuesto del título. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 2,48 min; m/z = 155 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 5,84-5,69 (1H, m), 5,02 (2H, d), 3,58 (3H, s), 2,24 (2H, s), 2,05 (2H, d), 0,45-0,35 (4H, m).
Ejemplo 22A
[1-(3-Bromopropil)ciclopropil]acetato de metilo
Se mezclaron bajo argón 1542 mg (10 mmoles) de [1-(prop-2-en-1-il)ciclopropil]acetato de metilo en 10 ml de THF anhidro a 0 �C gota a gota con 3,4 ml (3,4 mmoles) de solución de complejo de borano-THF (1 M en THF). Después de 30 min a 0 �C se agit� la mezcla madre durante 30 min más a TA y entonces se mezcl� con 22 #l (0,54 mmoles) de metanol. A -5 �C se añadieron gota a gota a continuación sucesivamente 0,62 ml (12 mmoles) de bromo as� como 2971 mg (16,5 mmoles) de solución de metilato de sodio (30 % en metanol) a la mezcla de reacción. Después
de que la mezcla madre hubiera alcanzado la temperatura ambiente, se agregaron 10 ml de solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se separ� la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo tres veces más con tercbutilmetil éter. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente a vacío se obtuvieron 683 mg (2,9 mmoles, 29 % d. t.) del compuesto del título como aceite amarillo. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,29 min; m/z = 205 (M-OCH3+H)+, 155 (M-Br)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 3,68 (3H, s), 3,41 (2H, t), 2,24 (2H, s), 2,01-1,91 (2H, m), 1,51-1,44 (2H, m), 0,50-0,38 (4H, m).
Ejemplo 23A
[1-(3-Azidopropil)ciclopropil]acetato de metilo
680 mg (2,89 mmoles) de [1-(3-bromopropil)ciclopropil]acetato de metilo y 1128 mg (17,35 mmoles) de azida de sodio en 5 ml de DMF se agitaron durante 2 h a 60 �C. La mezcla de reacción se concentr� entonces a vacío. El residuo se llev� a éster etílico del ácido acético y la solución se lav� con solución saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de eliminar el disolvente a vacío se obtuvieron 389 mg (1,97 mmoles, 68 % d. t.) del compuesto del título como aceite amarillo. EM (DCI): m/z = 198 (M+H)+, 215 (M+NH4)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 3,59 (3H, s), 3,30 (2H, t), 2,26 (2H, s), 1,64-1,53 (2H, m), 1,36-1,29 (2H, m), 0,43-0,30 (4H, m).
Ejemplo 24A
Clorhidrato de [1-(3-aminopropil)ciclopropil]acetato de metilo
Una mezcla de 389 mg (1,97 mmoles) de [1-(3-azidopropil)ciclopropil]acetato de metilo, 40 mg paladio al 10 % sobre carbono y 1,97 ml (1,97 mmoles) de ácido clorhídrico 1 M en 10 ml de etanol se hidrogen� durante la noche a temperatura ambiente a presión normal. Después de finalizar la reacción se filtr� la mezcla madre y el filtrado se concentr� hasta sequedad. Se obtuvieron 313 mg (1,51 mmoles, 76 % d. t.) del compuesto del título como aceite incoloro. EM (DCI): m/z = 172 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 3,60 (3H, s), 2,79-2,66 (2H, m), 2,26 (2H, s), 1,68-1,55 (2H, m), 1,39-1,27 (2H, m), 0,45-0,28 (4H, m).
Ejemplo 25A
�ster terc-but�lico del ácido 1-(prop-2-en-1-il)ciclopropanocarbox�lico
en 35 ml de THF se dispusieron previamente 9,9 ml (70,32 mmoles) de diisopropilamina, se mezclaron a -40 �C con 28,1 ml (70,32 mmoles) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en n-hexano y se agit� durante 30 min. Se enfri� la mezcla de reacción entonces hasta por debajo de -78 �C y se a�adi� gota a gota una solución de 10 g (70,32 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido ciclopropanocarbox�lico en 5 ml de THF. Se agit� durante 4 h a -78 �C y a continuación se a�adi� gota a gota una solución de 5,8 ml (66,81 mmoles) de bromuro de alilo en 5 ml de THF. La mezcla de reacción se calentó durante la noche lentamente hasta TA y entonces se mezcl� cuidadosamente con solución acuosa de cloruro de amonio. Se extrajo tres veces con terc-butil metil éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Se obtuvieron 10,7 g (83,5 % d. t.) del compuesto objetivo. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 2,5 min; m/z = 126 (M-C4H8)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 5,82 (m, 1H), 4,98 (d, 2H), 2,21 (d, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,99 (q, 2H), 0,69 (q, 2H).
Ejemplo 26A
�ster terc-but�lico del ácido 1-(2-oxoetil)ciclopropanocarbox�lico
4,0 g (21,9 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido 1-(prop-2-en-1-il)ciclopropanocarbox�lico se disolvieron en 70 ml de metanol y 30 ml de diclorometano. A -78 �C se condujo con ayuda de un generador de ozono durante 45 min ozono en la corriente de O2 a través de la solución de reacción. Después de que la solución se volviera ligeramente azul, se condujo oxígeno puro para el lavado a través de la solución de reacción, hasta que la solución se decolor� de nuevo. La solución de reacción se mezcl� entonces con 6,5 ml (88,9 mmoles) de sulfuro de dimetilo y se calentó lentamente hasta TA. Se concentr� en el evaporador rotatorio, y el residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (gradiente de eluyente ciclohexano/acetato de etilo 50:1, 30:1, 20:1, 10:1). Se obtuvieron 1,87 g (44,1 %
d. t.) del compuesto objetivo. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 3,3 min; m/z = 184 (M)+.
Ejemplo 27A
�ster terc-but�lico del ácido cis/trans-1-[4-metoxi-4-oxobut-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
Se dispusieron previamente 0,425 g (10,63 mmoles) de hidruro de sodio en 40 ml de THF y se mezclaron a 0 �C con 1,6 ml (11,11 mmoles) de éster trimet�lico del ácido fosfonoac�tico. Se agit� durante 1 h a 0 �C, entonces se mezcl� con 1,78 g (9,66 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido 1-(2-oxoetil)ciclopropanocarbox�lico y la mezcla de reacción lentamente se calentó hasta TA. Se agit� posteriormente durante 2 h a TA y la mezcla madre se mezcl� a continuación con agua y se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (gradiente de eluyente diclorometano/acetato de etilo 100:0 → 100:0,1). Se obtuvieron 1,32 g (56,7 % d. t.) del compuesto del título (isómero trans en claro exceso). CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,57 min, m/z = 184 (M-C4H8)+ isómero cis; tR = 4,82 min, m/z = 184 (M-C4H8)+ isómero trans. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 6,91 (dt, 1H), 6,88 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,37 (d, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,05 (q, 2H), 0,77 (q, 2H).
Ejemplo 28A
�ster terc-but�lico del ácido cis/trans-1-[4-hidroxibut-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
A una solución de 1,185 g (4,93 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido cis/trans-1-[4-metoxi-4-oxobut-2-en-1il]ciclo-propanocarbox�lico en 15 ml de diclorometano se añadieron gota a gota a -90 �C lentamente 9,7 ml (9,86 mmoles) de hidruro de diisobutil-aluminio como solución 1 M en hexano. Se agit� durante 2 h a -90 �C y entonces se añadieron gota a gota en frío aproximadamente 10 ml de solución acuosa al 20 % de tartrato de potasio. Se diluyó a continuación con agua y diclorometano, se extrajo después de la separación de fases la fase orgánica varias veces con agua y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se concentr� a vacío y se purificó el residuo mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (gradiente de eluyente ciclohexano / acetato de etilo 10:1, 8:1, 4:1, 2:1). Se obtuvieron 0,279 g (26,7 % d. t.) del compuesto objetivo (isómero trans en claro exceso). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 5,55 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 2,18 (d, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,97 (q, 2H), 0,68 (q, 2H).
Ejemplo 29A
�ster terc-but�lico del ácido cis/trans-1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)but-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
302,6 mg (1,43 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido cis/trans-1-[4-hidroxibut-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico se
5 disolvieron en 2 ml de THF y se mezclaron con 251,7 mg (1,71 mmoles) de ftalimida as� como 411,3 mg (1,57 mmoles) de trifenilfosfina. La mezcla de reacción se enfri� hasta -10 �C, y se añadieron gota a gota lentamente 713,7 mg (1,639 mmoles) de una solución al 40 % de azocarboxilato de dietilo en tolueno. A continuación se calentó hasta TA y se agit� posteriormente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se a�adi� entonces sobre agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentr� a vacío. El residuo se purificó
10 mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (gradiente de eluyente ciclohexano/acetato de etilo 6:1, 4:1, 2:1). Se obtuvieron 121 mg (24,8 % d. t.) del compuesto objetivo (isómero trans en claro exceso). CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,35 min; m/z = 364 (M+Na)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,89 (m, 4H), 5,61 (m, 1H), 5,5 (m, 1H), 4,14 (d, 2H), 2,14 (d, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,94 (q, 2H), 0,66 (q, 2H).
15 Ejemplo 30A
�ster terc-but�lico del ácido cis/trans-1-[4-aminobut-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
A una solución de 120 mg (0,351 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido cis/trans-1-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2Hisoindol-2-il)but-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico en 2,4 ml de etanol se añadieron a TA 34 #l (0,703 mmoles) de 20 hidrato de hidrazina. La mezcla se agit� durante 20 min a reflujo. La mezcla de reacción se filtr� entonces y el filtrado a 20 �C se concentr� en el evaporador rotatorio. El residuo se llev� a diclorometano y se lav� dos veces con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a 20 �C a vacío. Se obtuvieron 81,2 mg de producto bruto ligeramente impuro (aproximadamente 109 % d. t.; isómero trans en claro exceso). La sustancia se almacen� hasta su uso en reacciones siguientes en el
25 congelador. EM (DCI): m/z = 212 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): ∃ = 8,06 (q, 1H), 7,82 (q, 1H), 5,51 (m, 2H), 3,11 (d, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,97 (q, 2H), 0,67 (q, 2H).
Ejemplo 31A
30 5,5,5-Trifluoro-2-(4-metilfenil)pentanoato de terc-butilo
Con exclusión de oxígeno se dispusieron previamente 0,88 ml (6,3 mmoles) de diisopropilamina en 20 ml de THF, se enfri� hasta -78 �C y se mezcl� lentamente con 2,52 ml (6,3 mmoles) de una solución 2,5 M de n-butil-litio en hexano. A continuación se calentó la solución de reacción hasta -10 �C y se agit� posteriormente 10 min a esta temperatura. La solución de reacción se enfri� entonces de nuevo hasta -78 �C y se mezcl� lentamente con 1 g 5 (4,85 mmoles) de (4-metilfenil)acetato de terc-butilo, disuelto en 10 ml de THF. La solución de reacción se calentó a continuación lentamente hasta -30 �C y después se enfri� nuevamente hasta -78 �C. Después de alcanzar esta temperatura se añadieron gota a gota lentamente 0,62 ml (5,82 mmoles) de 3-bromo-1,1,1-trifluoro-propano. Después de finalizar la adición se calentó la solución lentamente hasta temperatura ambiente y se agit� durante la noche. Después del control de CCF (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 10:1) se mezcl� la mezcla
10 madre con solución saturada de cloruro de amonio y se llev� a éster etílico del ácido acético. La fase acuosa se extrajo dos veces con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio. Después de la filtración se elimin� el disolvente a vacío. El producto bruto se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/ éster etílico del ácido acético 10:1). Se aislaron 542 mg (1,79 mmoles, 37 % d. t.) de un aceite de color amarillento.
15 CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,41 min; m/z = 246 (M-C4H9+H)+.
Ejemplo 32A
3-Metil-2-(4-metilfenil)pentanoato terc-butilo
Se dispusieron previamente bajo argón 19,58 g (174,5 mmoles) de terc-butilato de potasio en 200 ml de DMF, se
20 enfri� hasta 0 �C, se mezcl� lentamente con 30 g (145,4 mmoles) de (4-metilfenil)acetato de terc-butilo, disueltos en 50 ml de DMF, y a continuación se agit� durante 30 min a 0 �C. A continuación se añadieron gota a gota lentamente 18,95 ml (174,5 mmoles) de 2-bromobutano y se agit� posteriormente la solución durante 4 h a 0 �C. Después se mezcl� la solución de reacción con 200 ml de agua y 200 ml de dietil éter. La fase acuosa se extrajo dos veces con dietil éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración se elimin� el
25 disolvente a vacío. El producto bruto se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se aislaron 15,5 g (59,1 mmoles, 40,6 % d. t.) de un líquido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 7,17 (2H, d), 7,11 (2H, d), 3,11 (1H, d), 2,27 (3H, s), 2,04-1,90 (1H, m), 1,55-1,42 (1H, m), 1,35 (9H, s), 1,24-1,10 (1H, m), 0,99-0,86 (3H, m), 0,77-0,51 (3H, m). CG-EM (Procedimiento 1): tR = 5,04 min; m/z = 206 (M-C4H9+H)+.
30 De manera análoga se obtuvo el compuesto expuesto en la siguiente tabla:
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
33A
Ciclopentil(4-metilfenil)acetato de terc-butilo RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 7,19 (2H, d), 7,11 (2H, d), 3,12 (1H, d), 2,45-2,29 (1H, m), 2,27 (3H, s), 1,89-1,71 (1H, m), 1,67-1,45 (3H, m), 1,44-1,15 (3H, m), 1,36 (9H, s), 1,02-0,84 (1H, m). EM (DCI): m/z = 292 (M+NH4)+; CG-EM (Procedimiento 1): tR = 5,89 min; m/z = 218 (M-C4H9+H)+ .
Ejemplo 34A
4,4,4-Trifluoro-3-metil-2-(4-metilfenil)butanoato de etilo
Se dispusieron previamente bajo argón 196,9 mg (0,88 mmoles) de acetato de paladio (II) y 724,8 mg (1,84 mmoles)
5 de 2-di-ciclohexil-fosfino-2’-(N,N-dimetilamino)bifenilo en 50 ml de tolueno anhidro. La solución de reacción se mezcl� a continuación lentamente con 43,8 ml (43,8 mmoles) de una solución 1 M de hexametildisilazida de litio en THF y se agit� durante 10 min a temperatura ambiente. A continuación se enfri� la solución de reacción hasta -10 �C, se mezcl� lentamente con 7 g (38,0 mmoles) de 4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo y se agit� posteriormente durante 10 min a -10 �C. Después se añadieron gota a gota 5 g (29,2 mmoles) de 4-bromotolueno,
10 disueltos en 50 ml de tolueno, y se calentó la solución de reacción primero hasta temperatura ambiente y entonces hasta 80 �C. La mezcla se agit� durante 2 h a esta temperatura, entonces se enfri� hasta temperatura ambiente y se agit� posteriormente durante la noche. Después de realizarse la reacción (control de CCF, eluyente ciclohexano/diclorometano 2:1) se filtr� la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas, se lav� el residuo varias veces con éster etílico del ácido acético y diclorometano y se concentraron a vacío los filtrados reunidos. El
15 producto bruto obtenido se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente éter de petróleo/diclorometano 4:1
→ 3:1). Se aislaron 3,91 g (14,3 mmoles, 48,8 % d. t.) del compuesto del título como líquido incoloro. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 7,26 (2H, d), 7,20-7,12 (2H, m), 4,17-3,95 (2H, m), 3,74 (0,25H, d), 3,66 (0,75H, d), 3,35-3,07 (1H, m), 2,29 (2,25H, s), 2,28 (0,75H, s), 1,17 (0,75H, d), 1,11 (3H, t), 0,76 (2,25H, d) (mezcla de diastere�meros).
20 CG-EM (Procedimiento 1): tR = 4,20 min, m/z = 275 (M+H)+ (diastere�mero 1); tR = 4,23 min, m/z = 275 (M+H)+ (diastere�mero 2).
Ejemplo 35A
2-[4-(Bromometil)fenil]-5,5,5-trifluoropentanoato de terc-butilo
25 540 mg (1,79 mmoles) de 5,5,5-trifluoro-2-(4-metilfenil)pentanoato de terc-butilo, 333,8 mg (1,78 mmoles) de Nbromosuccinimida y 14,7 mg (0,09 mmoles) de 2,2’-azobis-2-metilpropanonitrilo en 10 ml de tetraclorometano se agitaron durante 2 h a reflujo. Después de completarse la reacción se separ� por filtración la succinimida y se lav� posteriormente el residuo del filtro con diclorometano. El filtrado se concentr� a vacío. El producto bruto se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 10:1). Se aislaron 659 mg
30 (1,72 mmoles, 97 % d. t.) de un aceite de color amarillento. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 5,91 min; m/z = 301 (M-Br)+.
Ejemplo 36A
2-[4-(Bromometil)fenil]-3-metilpentanoato de terc-butilo
15 g (59,1 mmoles) de 3-metil-2-(4-metilfenil)pentanoato de terc-butilo, 11 g (62 mmoles) de N-bromosuccinimida y
5 97 mg (0,59 mmoles) de 2,2’-azobis-2-metilpropanonitrilo en 150 ml de diclorometano se agitaron durante 2 h a reflujo. Después de completarse la reacción se elimin� el disolvente a vacío. El producto bruto se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se aislaron 16,22 g (47,5 mmoles, 80 % d. t.) de un aceite incoloro. CG-EM (Procedimiento 1): tR = 6,41 min; m/z = 261 (M-Br)+.
10 EM (DCI): m/z = 358/360 (M+NH4)+.
De manera análoga se obtuvo el compuesto expuesto en la siguiente tabla:
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
37A
[4-(Bromometil)fenil](ciclopentil)-acetato de tercbutilo RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 7,39 (2H, d), 7,30 (2H, d), 4,68 (2H, s), 3,21 (1H, d), 2,45-2,31 (1H, m), 1,89-1,74 (1H, m), 1,69-1,45 (3H, m), 1,44-1,16 (3H, m), 1,35 (9H, s), 1,02-0,88 (1H, m). EM (DCI): m/z = 370/372 (M+NH4)+ .
Ejemplo 38A
2-[4-(Bromometil)fenil]-4,4,4-trifluoro-3-metilbutanoato de etilo
2,25 g (8,2 mmoles) de 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-(4-metilfenil)butanoato de etilo, 1,53 g (8,6 mmoles) de Nbromosuccinimida y 67 mg (0,41 mmoles) de 2,2’-azobis-(2-metilpropanonitrilo) en 36 ml triclorometano se agitaron durante la noche a reflujo. Después de completarse la reacción se separ� por filtración la succinimida y el residuo del filtro se lav� posteriormente con diclorometano. El filtrado se concentr� a vacío. El producto bruto se purificó por
20 cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 40:1). Se aislaron 2,667 g (7,5 mmoles, 92 % d. t.) de un aceite de color amarillento.
CG-EM (Procedimiento 1): tR = 5,72 min, m/z = 373 (M-Br)+ (diastere�mero 1); tR = 5,74 min, m/z = 373 (M-Br)+ (diastere�mero 2).
Ejemplo 39A
N’-(2-cloroacetil)bencenocarbohidrazida
Una suspensión de 500 g (3,67 moles) de bencenocarbohidrazida en 3,75 litros de THF se calentó a reflujo, disolviéndose la bencenocarbohidrazida. A esta solución se añadieron gota a gota 497,7 g (4,41 moles) de cloruro de cloroacetilo, disueltos en 125 ml THF, y se agit� posteriormente la solución durante 30 min a reflujo. Después de completarse la reacción (control de CCF, eluyente diclorometano/metanol 9:1) se mezcl� la mezcla madre con 22,5 litros de agua y 10 litros de éster etílico del ácido acético y se ajust� con hidrogenocarbonato de sodio sólido a pH 7. La fase acuosa se extrajo una vez con 2,5 litros de éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secaron y la solución se concentr� a continuación a vacío hasta sequedad. El sólido blanco obtenido se disolvió en una mezcla 1:1 de diclorometano y metanol y se colocó sobre 3 kg de gel de sílice. En dos porciones de gel de sílice (en cada caso 8 kg) se sometió a cromatograf�a en primer lugar con 50 litros de diclorometano/éster etílico del ácido acético 7:3 y entonces con 125 litros de diclorometano/éster etílico del ácido acético 1:1 como eluyente. Después de concentrar las fracciones de producto se obtuvieron 424 g (1,99 moles, 54 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 10,56-10,32 (2H, ancho), 7,88 (2H, d), 7,58 (1H, t), 7,50 (2H, t), 4,21 (2H, s). EM (DCI): m/z = 213 (M+H)+, 230 (M+NH4)+.
Ejemplo 40A
2-Fenil-4H-1,3,4-oxadiazin-5(6H)-ona
812 g (3,82 moles) de N’-(2-cloroacetil)bencenocarbohidrazida se disolvieron en 13 litros de DMF anhidra y se mezclaron con 384,95 g (4,58 moles) de hidrogenocarbonato de sodio. A continuación se calentó la solución de reacción hasta 100 �C y se agit� durante la noche a esta temperatura. Después de completarse la reacción (control de CCF, eluyente diclorometano/éster etílico del ácido acético 9:1) se enfri� la solución de reacción hasta temperatura ambiente, se vertió sobre 65 litros de agua y se extrajo tres veces con en cada caso 17,5 litros de éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con 13,8 litros de solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secaron y se concentraron a vacío hasta sequedad. El sólido obtenido se disolvió en una mezcla 9:1 de diclorometano y metanol y se colocó sobre 17 kg de gel de sílice. En dos porciones de gel de sílice (en cada caso 8 kg) se sometió a cromatograf�a con 260 litros de diclorometano/éster etílico del ácido acético
9:1 como eluyente. Las fracciones de producto reunidas se concentraron, y el sólido obtenido se agit� con 3 litros de dietil éter. Después de la filtración se obtuvieron 247 g (1,40 moles, 35 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 11,04 (1H, s), 7,78 (2H, d), 7,53-7,41 (3H, m), 4,79 (2H, s). EM (DCI): m/z = 177 (M+H)+.
Ejemplo 41A
6-Fenilpiridazin-3(2H)-ona
19,6 g (162,95 mmoles) de 1-feniletanona y 5 g (54,32 mmoles) de ácido oxoac�tico monohidratado se agitaron durante 2 horas a 100 �C. La solución de reacción se enfri� a continuación hasta 40 �C y se mezcl� con 20 ml de agua y 4 ml de amoniaco. A continuación se extrajo la mezcla dos veces con 50 ml de diclorometano. La fase acuosa obtenida se mezcl� entonces con 2,64 ml (53,32 mmoles) de hidrazina monohidratada y se agit� durante 2 horas a 100 �C. Después de la reacción se enfri� la solución de reacción hasta temperatura ambiente. Los cristales precipitados se aspiraron, se lavaron con agua y se secaron durante la noche en la estufa de vacío a 50 �C. Se obtuvieron 4,3 g (24,97 mmoles, 15 % d. t.) del compuesto del título como cristales incoloros. CL-EM (Procedimiento 4): tR = 1,39 min; m/z = 173 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 13,2 (s, 1 H), 8,04 (d, 1 H), 7,86 (d, 2 H), 7,53-7,41 (m, 3 H), 7,00 (d, 1 H).
Ejemplo 42A
Ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetato de terc-butilo
Procedimiento de preparación 1:
9,9 g (28,0 mmoles) de [4-(bromometil)fenil](ciclopentil)acetato de terc-butilo, 5,92 g (33,6 mmoles) de 2-fenil-4H1,3,4-oxadiazin-5(6H)-ona y 13,70 g (42,03 mmoles) de carbonato de cesio se agitaron en 100 ml de DMF durante 12 h a 60 �C. Después del enfriamiento se a�adi� la mezcla madre sobre agua helada y se extrajo con dietil éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se obtuvieron 6,6 g (14,7 mmoles, 52 % d. t.) del compuesto del título.
Procedimiento de preparación 2:
8,16 g (23,1 mmoles) de [4-(bromometil)fenil](ciclopentil)acetato de terc-butilo, 3,7 g (21 mmoles) de 2-fenil-4H-1,3,4oxadiazin-5(6H)-ona y 7,53 g (23,1 mmoles) de carbonato de cesio se agitaron en 147 ml de DMF durante 12 h a temperatura ambiente. A continuación se mezcl� la solución de reacción con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo dos veces con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentr� a vacío hasta sequedad. El producto bruto obtenido se purificó por cromatograf�a sobre gel de sílice (eluyente ciclohexano/éster etílico del ácido acético 5:1). Se obtuvieron 6,51 g (14,5 mmoles, 69 % d. t.) del compuesto del título.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 7,76 (2H, d), 7,55-7,42 (3H, m), 7,31 (4H, s), 4,94 (2H, s), 4,87 (2H, s), 3,19 (1H, d), 2,45-2,31 (1H, m), 1,88-1,74 (1H, m), 1,69-1,46 (3H, m), 1,45-1,15 (3H, m), 1,34 (9H, s), 1,03-0,89 (1H, m). CL-EM (Procedimiento 4): tR = 3,27 min; m/z = 449 (M+H)+.
De manera análoga se obtuvieron los compuestos expuestos en la siguiente tabla: (continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
43A
5,5,5-Trifluoro-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}-pentanoato de terc-butilo CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,69 min; m/z = 477 (M+H)+ .
44A
3-Metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin4-il)metil]fenil}-pentanoato de terc-butilo CL-EM (Procedimiento 4): tR = 3,24 min; m/z = 437 (M+H)+ .
45A
Ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenil-piridazin-1(6H)il)metil]fenil}acetato de terc-butilo CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,68 min; m/z = 467 (M+Na)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 8,08 (1H, d), 7,91-7,85 (2H, m), 7,53-7,42 (3H, m), 7,3 0 (4H, s), 7,09 (1H, d), 5,21 (2H, s), 3,18 (1H, d), 2,44-2,30 (1H, m), 1,85-1,74 (1H, m), 1,65-1,45 (3H, m), 1,44-1,35 (1H, m), 1,34 (9H, s), 1,30-1,15 (2H, m), 1,00-0,88 (1H, m).
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
46A
4,4,4-Trifluoro-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]-fenil}butanoato de etilo CG-EM (Procedimiento 1): tR = 9,98 min; m/z = 449 (M+H)+ .
Ejemplo 47A y Ejemplo 48A
Ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil}acetato de terc-butilo (enanti�mero 1 y 2)
7,42 g (16,69 mmoles) del ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil}acetato de terc-butilo rac�mico (Ejemplo 45A) se separaron por medio de HPLC preparativa en fase quiral en los enanti�meros [Columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 #m, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 75:25 (v/v); flujo: 15 ml/min; detección UV: 220 nm; temperatura: 30 �C]:
10 Ejemplo 47A (enanti�mero 1):
Rendimiento: 4,1 g
tR 5,28 min; Pureza >99 %; >99 % e.e. [Columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 #m, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 75:25 (v/v); flujo: 1 ml/min; Detección UV: 220 nm; temperatura: 40 �C].
15 Ejemplo 48A (enanti�mero 2):
Rendimiento: 2,8 g
tR, 5,84 min; Pureza >98 %; >96 % e.e. [Columna: Daicel Chiralpak AS-H, 5 #m, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 75:25 (v/v); flujo: 1 ml/min; Detección UV: 220 nm; temperatura: 40 �C].
Ejemplo 49A
�cido rac-ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acético
Una solución de 6,6 g (14,7 mmoles) de ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4
5 il)metil]fenil}acetato de terc-butilo en 90 ml de diclorometano se mezcl� a temperatura ambiente lentamente con 22,67 ml (294,3 mmoles) de ácido trifluoroac�tico y se agit� la mezcla durante la noche. Después se elimin� el disolvente a vacío, se llev� el residuo a 100 ml de éster etílico del ácido acético y se extrajo agitando con 50 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la filtración se elimin� el disolvente a vacío. Se obtuvieron 4,8 g (12,23 mmoles, 83 % d. t.) de un sólido incoloro.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 12,35-12,15 (1H, s. a.), 7,78 (2H, d), 7,54-7,40 (3H, m), 7,29 (4H, s), 4,91 (2H, s), 4,83 (2H, s), 3,22 (1H, d), 2,48-2,35 (1H, m), 1,89-1,76 (1H, m), 1,68-1,46 (3H, m), 1,45-1,32 (1H, m), 1,321,14 (2H, m), 1,01-0,89 (1H, m). CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,75 min; m/z = 393 (M+H)+.
De manera análoga se obtuvieron los compuestos expuestos en la siguiente tabla:
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
50A
ácido 5,5,5-trifluoro-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}pentanoico RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 13,0-12,0 (1H, s. a.), 7,77 (2H, d), 7,55-7,41 (3H, m), 7,35 (2H, d), 7,26 (2H, d), 4,92 (2H, s), 4,87 (2H, s), 3,67-3,53 (1H, m), 2,31-1,95 (3H, m), 1,89-1,74 (1H, m). CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,47 min; m/z = 421 (M+H)+ .
(continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura Datos analíticos
51A
ácido 3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}pentanoico CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,15 min; m/z = 381 (M+H)+ .
52A
ácido ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)il)metil]fenil}acético (enanti�mero 1) CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,11 min; m/z = 389(M+H)+ . [!]D 20 = +37,3�, c = 0,315, metanol. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 12,15-12,31 (s. a., 1H), 8,09 (d, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,257,34 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,21 (d, 1H), 2,34-2,47 (m, 1H), 1,751,89 (m, 1H), 1,32-1,66 (m, 4H), 1,151,31 (m, 2H), 0,87-0,99 (m, 1 H).
53A
ácido ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)il)metil]fenil}acético (enanti�mero 2) CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,11 min; m/z = 389 (M+H)+ . [!]D 20 = -21,0�, c = 0,265, metanol.
Ejemplo 54A y Ejemplo 55A
�cido ent-ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acético (enanti�mero 1 y 2)
75 g (191,1 mmoles) de ácido ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acético
5 rac�mico (Ejemplo 49A) se separaron por medio de HPLC preparativa en fase quiral en los enanti�meros [Columna: fase de gel de sílice quiral a base del selector poli-(N-metacriloil-L-isoleucin-3-pentilamida), 430 mm x 40 mm; eluyente: isohexano/acetato de etilo 1:1 (v/v); flujo: 50 ml/min; temperatura: 24 �C; detección UV: 270 nm]:
Ejemplo 54A (enanti�mero 1):
Rendimiento: 35 g
10 CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,75 min; m/z = 393 (M+H)+
tR 5,73 min; Pureza >99 %; >99 % e.e. [Columna: fase de gel de sílice quiral a base del selector poli(N-metacriloil-L-isoleucin-3-pentilamida), 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/acetato de etilo 1:1 (v/v); flujo: 2 ml/min; temperatura: 24 �C; detección UV: 270 nm].
15 Ejemplo 55A (enanti�mero 2):
Rendimiento: 32 g
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 12,35-12,15 (1H, s ancho), 7,78 (2H, d), 7,54-7,40 (3H, m), 7,29 (4H, s), 4,91 (2H, s), 4,83 (2H, s), 3,22 (1H, d), 2,48-2,35 (1H, m), 1,89-1,76 (1H, m), 1,68-1,46 (3H, m), 1,45-1,32 (1H, m), 1,32-1,14 (2H, m), 1,01-0,89 (1H, m).
20 CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,75 min; m/z = 393 (M+H)+
tR 6,86 min; Pureza >99 %; >99 % e.e. [Columna: fase de gel de sílice quiral a base del selector poli(N-metacriloil-L-isoleucin-3-pentilamida), 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/acetato de etilo 1:1 (v/v); flujo: 2 ml/min; temperatura: 24 �C; detección UV: 270 nm].
25 [!]D20 = +37,6�, c = 0,445, metanol.
Ejemplos 56A -59A
�cido 3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}pentanoico (Isómero 1 -4)
11,8 g (31,02 mmoles) de la mezcla de isómeros de ácido 3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin
5 4-il)metil]fenil}pentanoico (Ejemplo 51A) se separaron por medio de HPLC preparativa en fase quiral en primer lugar en los diastere�meros [Columna: fase de gel de sílice quiral a base del selector poli(N-metacriloil-D-valin-3pentilamida), 500 mm x 75 mm; eluyente: isohexano/éster etílico del ácido acético 30:70 (v/v); flujo: 200 ml/min; detección UV: 290 nm; temperatura: 25 �C]. Se obtuvieron 4,11 g o 5,2 g de los dos diastere�meros.
Separaci�n de diastere�mero 1:
10 4,11 g del diastere�mero 1 se separaron por medio de HPLC preparativa en fase quiral en los enanti�meros (Isómeros 1 y 2) [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 95:5 (v/v); flujo: 25 ml/min; detección UV: 230 nm; temperatura: 24 �C]:
Ejemplo 56A (Isómero 1):
Rendimiento: 865 mg
15 tR 7,36 min; Pureza >91 %; >93 % e.e. [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 4 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 80:20 (v/v); flujo: 1 ml/min; detección UV: 230 nm; temperatura: 25 �C].
CL-EM (Procedimiento 2): R, = 2,16 min; m/z = 381 (M+H)+.
Ejemplo 57A (Isómero 2):
20 Rendimiento: 1662 mg
tR 7,91 min; pureza >99 %; >97 % e.e. [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 4 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 80:20 (v/v); flujo: 1 ml/min; detección UV: 230 nm; temperatura: 25 �C]. CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,53 min; m/z = 381 (M+H)+.
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 12,35-12,15 (1H, s. a.), 7,78 (2H, d), 7,54-7,40 (3H, m), 7,31 (4H, q), 4,92 (2H, s), 4,86 (2H, s), 3,19 (1H, d), 2,09-1,95 (1H, m), 1,59-1,43 (1H, m), 1,25-1,09 (1H, m), 0,89 (3H, t), 0,58 (3H, d).
[!]D20 = +21,7�, c = 0,525, metanol.
Separaci�n de diastere�mero 2:
30 5,2 g del diastere�mero 2 se separaron por medio de HPLC preparativa en fase quiral en los enanti�meros (Isómeros 3 y 4) [Columna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 #m, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 95:5 (v/v); flujo: 25 ml/min; detección UV: 230 nm; temperatura: 24 �C]:
Ejemplo 58A (Isómero 3):
Rendimiento: 2970 mg
tR 7,21 min; pureza >94 %; >99 % e.e. [Columna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 #m, 250 mm x 4 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 80:20 (v/v); flujo: 1 ml/min; detección UV: 230 nm; temperatura: 25 �C].
CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,53 min; m/z = 381 (M+H)+.
5 Ejemplo 59A (Isómero 4): Rendimiento: 1350 mg tR 7,77 min; pureza >90 %; >84 % e.e.
[Columna: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 #m, 250 mm x 4 mm; eluyente: isohexano/isopropanol 80:20 (v/v); flujo: 1 ml/min; detección UV: 230 nm; temperatura: 25 �C]. 10 CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,17 min; m/z = 381 (M+H)+.
Ejemplo 60A
�cido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]-fenil}butanoico
Una solución de 1283 mg (2,86 mmoles) de 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin
15 4-il)metil]fenil}butanoato de etilo en 10 ml dioxano se agit� con 11,4 ml (11,4 mmoles) de hidróxido de sodio 1 N y se agit� durante la noche a 80 �C. Después de completarse la reacción se extrajo el dioxano a vacío, se diluyó la solución restante con agua y a continuación se ajust� con ácido clorhídrico 1 M a pH 2. El sólido precipitado se separ� por filtración, se lav� con agua y se secó durante la noche a vacío a 45 �C. Se obtuvieron 1058 mg (2,52 mmoles, 88 % d. t.) del compuesto del título como mezcla de isómeros.
20 CL-EM (Procedimiento 5): tR = 1,12 min, m/z = 421 (M+H)+ (diastere�mero 1); tR = 1,13 min, m/z = 421 (M+H)+ (diastere�mero 2).
Ejemplos 61A -64A
�cido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]-fenil}butanoico (Isómero 1 4)
5 630 mg (1,50 mmoles) de la mezcla de isómeros de ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}butanoico se separaron por medio de HPLC preparativa en fase quiral en los isómeros [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 20 mm; eluyente: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroac�tico + 1 % de agua) 75:25 (v/v); flujo: 15 ml/min; detección UV: 220 nm; temperatura: 30 �C]:
Ejemplo 61 A (Isómero 1):
10 Rendimiento: 26 mg
tR 6,17 min; Pureza >99 %; >99 % e.e. [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroac�tico + 1 % agua) 75:25 (v/v); flujo: 1 ml/min; detección UV: 220 nm; temperatura: 25 �C].
Ejemplo 62A (Isómero 2):
15 Rendimiento: 35 mg
tR 6,57 min; pureza >98 %; >99 % e.e. [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroac�tico + 1 % de agua) 75:25 (v/v); flujo: 1 ml/min; detección UV: 220 nm; temperatura: 25 �C].
Ejemplo 63A (Isómero 3):
20 Rendimiento: 236 mg
tR 8,03 min; Pureza >99 %; >99 % e.e. [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroac�tico + 1 % de agua) 75:25 (v/v); flujo: 1 ml/min; Detección UV: 220 nm; temperatura: 25 �C].
25 CL-EM (Procedimiento 5): tR = 1,12 min; m/z = 421 (M+H)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 12,60-12,81 (1H, s. a.), 7,78 (2H, d), 7,41-7,53 (3H, m), 7,37 (4H, s), 4,93 (2H, s), 4,89 (2H, s), 3,61 (1H, d), 3,18-3,32 (1H, m), 0,77 (3H, d). [!]D20 = +45,6�, c = 0,565, metanol. 30 Ejemplo 64A (Isómero 4):
Rendimiento: 247 mg tR 9,17 min; Pureza >99 %; >98 % e.e. [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/(isopropanol + 0,2 % ácido trifluoroac�tico + 1 % de agua) 75:25 (v/v); flujo: 1 ml/min; detección UV: 220 nm; temperatura: 25 �C].
35 [!]D20 = -45,8�, c = 0,305, metanol.
Ejemplo 65A
�ster terc-but�lico del ácido (+/-)-ciclopentil{4-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acético
2,035 g (15,3 mmoles) de 1-oxoindolina en 12 ml de DMF se mezclaron a 0 �C con 611,3 mg (15,3 mmoles, al 60 %)
5 de hidruro de sodio. Se agit� durante 25 min y entonces a 0 �C se añadieron 6,0 g (12,7 mmoles, aproximadamente 75 % de pureza) de éster terc-but�lico del ácido (+/-)-[4-(bromometil)fenil]( ciclopentil)acético. Se agit� la mezcla de reacción durante 4 h más con calentamiento lento hasta TA, se mezcl� entonces con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto bruto se trat� en el baño de ultrasonidos con dietil éter y
10 se aspir� el sólido y se secó. Se obtuvieron 3,40 g (65,2 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 4): tR = 1,05 min; m/z = 406 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,73 (d, 1H), 7,63-7,48 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,18 (d, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,65-1,36 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,95 (m, 1H).
Ejemplo 66A
15 éster terc-but�lico del ácido (+)-ciclopentil{4-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acético
El racemato obtenido en el Ejemplo 65A se separ� mediante HPLC preparativa en fase quiral en los enanti�meros [Columna: Daicel Chiralpak IA-H, 5 #m, 250 mm x 20 mm; flujo: 15 ml/min; detección UV: 220 nm; volumen de inyección: 0,25 ml; temperatura: 30 �C; eluyente: 20 % acetonitrilo / 80 % metil-terc-butil éter]. Partiendo de 3,40 g de
20 racemato se obtuvieron 1,50 g del (+)-enanti�meros (el otro enanti�mero no se aisl� de forma pura). CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,58 min; m/z = 350 (M-C4H8+H)+, 406 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,73 (d, 1H), 7,63-7,48 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 3,18 (d, 1H), 2,47 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,65-1,36 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,95 (m, 1H). [!]D20 = + 8,2�, c = 0,38, cloroformo.
Ejemplo 67A
�cido (+)-ciclopentil{4-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}etanoico
A una solución de 300 mg (0,740 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido (+)-ciclopentil{4-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H
5 isoindol-2-il)metil]fenil}etanoico en 1,5 ml de diclorometano se añadieron gota a gota 640 #l (7,4 mmoles) de ácido trifluoroac�tico. Después de 1 h de agitaci�n se concentr� la mezcla de reacción a vacío y se secó el residuo a alto vacío. Se obtuvieron 267 mg (100 % d. t.) del compuesto del título. CL-EM (Procedimiento 5): tR = 1,05 min; m/z = 350 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,73 (d, 1H), 7,57 (q, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 4,71 (s, 2H),
10 4,37 (s, 2H), 3,22 (d, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,65-1,16 (m, 6H), 0,94 (m, 1H).
Ejemplo 68A
�ster terc-but�lico del ácido 6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}heptanoico (mezcla de diastere�meros)
15 A una solución de 100 mg (0,255 mmoles) de ácido (+)-ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}acético y 76,9 mg (0,382 mmoles) de éster terc-but�lico (+/-)-6-aminoheptanoico en 0,3 ml de DMF se añadieron a TA 41,3 mg (0,306 mmoles) de HOBt y 126 #l (0,764 mmoles) de DIEA. La mezcla resultante se enfri� hasta 0 �C, antes de agregarse 116,3 mg (0,306 mmoles) de HATU. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA, se agit� posteriormente durante 1 h a TA y entonces se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se
20 lav� con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se concentr� a vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 118 mg (aproximadamente el 83 % de pureza, aproximadamente el 67 % d. t.) del compuesto objetivo como mezcla de diastere�meros.
CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,59 min; m/z = 576 (M+H)+.
Ejemplo 69A
�ster terc-but�lico del ácido (+)-1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}butil)ciclopropanocarbox�lico
A una solución de 545,8 mg (1,39 mmoles) de ácido (+)-ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin4-il)metil]fenil}acético y 445 mg (aproximadamente 2,09 mmoles, material bruto) de éster terc-but�lico del ácido 1-(4aminobutil)ciclopropanocarbox�lico en aproximadamente 5 ml de DMF se añadieron a TA 266 #l (1,53 mmoles) de DIEA. La mezcla resultante se enfri� hasta 0 �C, antes de agregarse en cuatro porciones en total 687,4 mg (2,09 mmoles) de HATU. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA, se agit� posteriormente durante 1 h a TA y entonces se a�adi� sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó previamente en primer lugar mediante cromatograf�a sobre gel de sílice (gradiente de eluyente ciclohexano/acetato de etilo 5:1 a 3:1). Después de RP-HPLC preparativa posterior (gradiente de acetonitrilo/agua) se obtuvieron 378 mg (46,2 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,73 min; m/z = 588 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,94 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,10 (d, 1H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,65-1,28 (m, 11H), 1,35 (s, 9H), 1,22-1,15 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,94-0,86 (m, 1 H), 0,56 (m, 2H). [!]D20 = +5,4�, c = 0,525, cloroformo.
Ejemplo 70A
�ster terc-but�lico del ácido (+)-6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}-2,2-dimetilhexanoico
A una solución de 328,1 mg (0,836 mmoles) de ácido (+)-ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin4-il)metil]fenil}acético y 270 mg (aproximadamente 1,25 mmoles, material bruto) de éster terc-but�lico del ácido 6amino-2,2-dimetilhexanoico en 3 ml de DMF se añadieron a TA 160 #l (0,919 mmoles) de DIEA. La mezcla resultante se enfri� hasta 0 �C, antes de agregarse en cuatro Porciones en total 413,2 mg (1,09 mmoles) de HATU. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA, se agit� posteriormente 16 h a TA y entonces se a�adi� sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Después de purificación por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua) del residuo se obtuvieron 179,8 mg (36,5 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,68 min; m/z = 590 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,94 (t, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,11 (d, 1H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,60-1,07
(m, 12H), 1,36 (s, 9H), 1,22-1,15 (m, 1H), 0,98 (s, 6H), 0,92-0,85 (m, 1H). [!]D20 = +9,6�, c = 0,570, cloroformo.
Ejemplo 71A
�ster etílico del ácido 6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil]amino}2-metilhexanoico (mezcla de diastere�meros)
A una solución de 148 mg (0,377 mmoles) de ácido (+)-ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}acético y 98 mg (aproximadamente 0,66 mmoles, material bruto) de éster etílico del ácido 6-amino-2metilhexanoico en 1,0 ml de DMF se añadieron a TA 72 #l (0,415 mmoles) de DIEA. La mezcla resultante se enfri� hasta 0 �C, antes de agregarse en cuatro porciones en total 186,4 mg (0,49 mmoles) de HATU. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA, se agit� posteriormente durante 16 h a TA y entonces se a�adi� sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Después de purificación por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua) del residuo se obtuvieron 134,0 mg (64,9 % d. t.) del compuesto objetivo como mezcla de diastere�meros. CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,51 min; m/z = 548 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,93 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 4,02 (q, 2H), 3,10 (d, 1H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 2,20 (q, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,62-1,39 (m, 5H), 1,36-1,25 (m, 4H), 1,20-1,12 (m, en el mismo t, junt. 5H), 0,99 (d, 3H), 0,930,85 (m, 1H).
Ejemplo 72A y Ejemplo 73A
�ster etílico del ácido 6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil]amino}2-metilhexanoico (diastere�mero 1 y 2)
La mezcla de diastere�meros obtenida anteriormente (95 mg) se separ� mediante HPLC preparativa en fase quiral [Columna: Daicel Chiralpak IA, 5 #m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 3 ml; eluyente: 90 % de terc-butilmetil éter / 10 % de metanol; flujo: 25 ml/min; temperatura: TA; detección: 260 nm]:
Ejemplo 72A (diastere�mero 1):
Rendimiento: 24 mg CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,51 min; m/z = 548 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∃ = 7,82 (d, 2H), 7,48-7,30 (m, 7H), 5,48 (t, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,11 (q, 2H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,94 (d, 1H), 2,61-2,55 (m, 1 H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 4H), 1,20-1,10 (m, en el mismo t, junt. 5H), 1,10 (d, 3H), 0,99-0,84 (m,
2H). [!]D20 = +2�, c = 0,280, cloroformo.
Ejemplo 73A (diastere�mero 2):
Rendimiento: 23 mg
5 CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,51 min; m/z = 548 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∃ = 7,83 (d, 2H), 7,47-7,30 (m, 7H), 5,48 (t, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,30-3,23 (m, 1H), 3,11-3,05 (m, 1H), 2,92 (d, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,65-1,58 (m, 2H), 1,48-1,35 (m, 4H), 1,20-1,10 (m, en el mismo t, junt. 5H), 1,10 (d, 3H), 1,00-0,84 (m, 2H).
10 [!]D20 = +13�, c = 0,30, cloroformo.
Ejemplo 74A
�ster terc-but�lico del ácido 1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}pentil)ciclopropanocarbox�lico (mezcla de diastere�meros)
15 A una solución de 517,9 mg (1,32 mmoles) de ácido (+)-ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}acético y 450 mg (aproximadamente 1,98 mmoles, material bruto) de éster terc-but�lico del ácido 1-(4aminopentil)ciclopropanocarbox�lico en 2,5 ml de DMF se añadieron a TA 253 #l (1,45 mmoles) de DIEA. La mezcla resultante se enfri� hasta 0 �C, antes de agregarse en cuatro porciones en total 186,4 mg (0,49 mmoles) de HATU. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA, se agit� posteriormente durante 16 h a TA y entonces se
20 a�adi� sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Después de purificación por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua) del producto bruto se obtuvieron 540,0 mg (68,0 % d. t.) del compuesto objetivo como mezcla de diastere�meros. CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,79 min, m/z = 602 (M+H)+ y tR = 2,83 min, m/z = 602 (M+H)+.
25 Ejemplo 75A y Ejemplo 76A
�ster terc-but�lico del ácido 1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}pentil)ciclopropanocarbox�lico (diastere�mero 1 y 2)
La mezcla de diastere�meros obtenida anteriormente (536 mg) se separ� mediante HPLC preparativa en fase quiral 30 [Columna: Daicel Chiralpak IA, 5 #m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 2 ml; eluyente: 90 % de terc-butilmetil éter / 10 % de metanol; flujo: 20 ml/min; temperatura: TA; detección: 260 nm]:
Ejemplo 75A (diastere�mero 1):
Rendimiento: 253 mg CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,87 min; m/z = 602 (M+H)+. 5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,80-7,75 (m, 3H), 7,54-7,43 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,91 (s,
2H), 4,84 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,09 (d, 1 H), 2,52-2,43 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,55-1,28 (m, en el mismo s, junt. 19H), 1,27-1,17 (m, 1H), 0,98 (s, 2H), 0,97-0,85 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,62 (d, 2H). [!]D20 = +3,3�, c = 0,550, cloroformo.
Ejemplo 76A (diastere�mero 2):
10 Rendimiento: 273 mg CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,82 min; m/z = 602 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,80-7,72 (m, 3H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 4,90 (s,
2H), 4,84 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,63-1,57 (m, 1H), 1,56-1,10 (m, en el mismo s, junt. 20H), 1,01 (d, 3H), 0,95-0,85 (m, 1H), 0,82 (d, 2H), 0,39 (dq, 2H). 15 [!]D20 = +5,2�, c = 0,555, cloroformo.
Ejemplo 77A
�ster terc-but�lico del ácido (-)-1-(4-{[3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}pentanoil]amino}butil)ciclopropanocarbox�lico
20 A una solución de 210 mg (0,552 mmoles) de ácido (+)-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}pentanoico (Isómero 2) y 177 mg (0,828 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido 1-(4aminobutil)ciclopropanocarbox�lico en 2,0 ml de DMF se añadieron a TA 106 #l (0,607 mmoles) de DIEA. La mezcla resultante se enfri� hasta 0 �C, antes de agregarse en cuatro porciones en total 273 mg (0,718 mmoles) de HATU. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta TA, se agit� posteriormente durante 16 h a TA y entonces se
25 a�adi� sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. Después de purificación por RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua) del residuo se obtuvieron 264,0 mg (83,1 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,75 min; m/z = 576 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,94 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,49 (q, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,27 (q, 4H), 4,90 (s, 2H),
30 4,83 (s, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,39-1,23 (m, 15H), 1,08 (m, 1H), 0,90 (s, 2H), 0,86 (t, 3H), 0,53 (m, 5H). [!]D20 = -1,4�, c = 0,5, cloroformo.
Ejemplo 78A
�ster etílico del ácido 1-[(1E/Z)-4-{[-2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}but-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
5 200 mg (0,51 mmoles) de ácido (+)-ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)-metil]fenil}acético se dispusieron previamente en 0,5 ml de DMF y 0,31 ml (3,82 mmoles) de piridina, se mezclaron con 213,2 mg (0,561 mmoles) de tetrafluoroborato de 1-[dis-(dimetilamino)metilen]-5-cloro-3-oxi-1H-benzotriazol-1-io as� como 93,4 mg (0,51 mmoles) de éster etílico del ácido 1-[(1E/Z)-4-aminobut-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico y se agit� a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó después con poco acetonitrilo y se purificó directamente a través
10 de RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 123 mg (41,8 % d. t.) del compuesto objetivo como mezcla isom�rica E/Z (aproximadamente 1:4). CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,51 min; m/z = 558 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 8,00 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,28 (q, 4H), 5,47 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,09 (d, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,12 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,64-1,36 (m, 4H), 1,34-1,07 (m,
15 7H), 0,89 (m, 1H), 0,80 (d, 2H).
Ejemplo 79A
�ster terc-but�lico del ácido (+)-1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetil]amino}butil)ciclopropanocarbox�lico
20 A una solución de 260 mg (0,744 mmoles) de ácido (+)-ciclopentil{4-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il)metil]fenil}etanoico y 120,7 mg (0,893 mmoles) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidratado en 2 ml de DMF se añadieron a 0 �C bajo argón 390 #l (2,232 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina, 206,3 mg (0,967 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido 1-(4-aminobutil)ciclopropanocarbox�lico y entonces se añadieron en porciones en total 339,5 mg (0,893 mmoles) de HATU. Se agit� en primer lugar durante 1 h a 0 �C y a continuación durante 2 h a TA. La
25 mezcla de reacción se vertió entonces sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron en el evaporador rotatorio. El residuo se mezcl� con poco acetonitrilo y se purificó a través de RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 325 mg (80,3 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,51 min; m/z = 545 (M+H)+.
30 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,93 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,67 (q, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,09 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 1,62-1,24 (m, 21 H), 1,18 (m, 1H),
0,90 (q, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,57 (q, 2H). [!]D20 = +20,7�, c = 0,345, cloroformo.
Ejemplo 80A
�ster terc-but�lico del ácido cis/trans-1-[4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino} but-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
A una solución de 107,2 mg (0,273 mmoles) de ácido (+)-ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin4-il)metil]fenil}etanoico y 44,3 mg (0,328 mmoles) de 1-hidroxi-1H-benzotriazol hidratado en 1,5 ml de DMF se añadieron a 0 �C bajo argón 143 #l (0,819 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina, 75,0 mg (aproximadamente 0,35 10 mmoles, material bruto) de éster terc-but�lico del ácido cis/trans-1-[(2E/Z)-4-aminobut-2-en-1il]ciclopropanocarbox�lico y se a�adi� entonces en porciones en total 124,9 mg (0,328 mmoles) de HATU. Se agit� en primer lugar durante 1 h a 0 �C y a continuación durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se vertió entonces sobre agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. El residuo se mezcl� con poco acetonitrilo y se purificó a través de RP-HPLC
15 preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 121 mg (75,5 % d. t.) del compuesto objetivo (isómero trans en claro exceso). CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,63 min; m/z = 530 (M-C4H8+H)+.
Ejemplo 81A
�ster terc-but�lico del ácido trans-1-[(2E)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)20 metil]fenil}acetil]amino}but-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
La mezcla de isómeros cis/trans obtenida anteriormente (120 mg) se separ� mediante HPLC preparativa [Columna: Kromasil 100 C 18, 5 #m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 2 ml; eluyente: 70 % de acetonitrilo / 30 % de ácido f�rmico acuoso (0,2 %); flujo: 25 ml/min; temperatura: 35 �C; detección: 210 nm]:
Rendimiento: 67 mg
CL-EM (Procedimiento 5): tR = 1,43 min; m/z = 530 (M-C4H8+H)+, 608 (M+Na)+.
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 8,11 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53-7,42 (m, 4H), 7,34-7,26 (m, 4H), 5,50-5,41 (m, 1H), 5,39-5,30 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,14 (d, 1H), 2,542,45 (m, 1H), 2,11 (d, 2H), 1,87-1,37 (m, 6H), 1,35 (s, 9H), 1,34-1,15 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), 0,93-0,85 (m, 1H), 0,60 (m, 2H).
Ejemplo 82A
�ster etílico del ácido cis/trans-1-[4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil}acetil]-amino}but-1en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
200 mg (0,515 mmoles) de ácido (+)-(2S)-ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]-fenil}etanoico se
10 disolvieron en 1,2 ml de DMF, se enfri� hasta 0 �C y se mezcl� sucesivamente con 83,5 mg (0,618 mmoles) de HOBt, 0,27 ml (1,55 mmoles) de DIEA, 113,2 mg (aproximadamente 0,618 mmoles, material bruto) de éster etílico del ácido 1-[(1E/Z)-4-aminobut-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico as� como en porciones con en total 234,9 mg (0,618 mmoles) de HATU. La mezcla de reacción se agit� durante 1 h a 0 �C y a continuación se calentó lentamente hasta TA. La mezcla de reacción entonces se a�adi� sobre agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases
15 orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por medio de RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 160 mg (56. 1 % d. t.) del compuesto objetivo como mezcla de isómeros cis/trans. CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,41 min, m/z = 554 (M+H)+ y tR = 2,45 min, m/z = 554 (M+H)+.
Ejemplo 83A
20 éster etílico del ácido trans-1-[(1E)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-(6H)-il)metil]fenil}acetil]-amino}but-1en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
La mezcla de isómeros cis/trans obtenida anteriormente se separ� mediante HPLC preparativa [Columna: Kromasil 100 C 18, 5 #m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 0,5 ml; eluyente: 75 % de acetonitrilo / 25 % de agua; flujo:
25 25 ml/min; temperatura: 34,5 �C; detección: 210 nm]. Partiendo de 160 mg de mezcla se obtuvieron 11 mg del isómero trans y 95 mg del isómero cis (véase el Ejemplo 84A). CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,46 min; m/z = 554 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∃ = 7,78 (d, 2H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,02 (d, 1H), 5,59 (t, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,22 (dt, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (d, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,55-1,38 (m, 5H), 1,35 (s, 2H), 1,24 (t, 3H), 1,24-1,18 (m, 2H), 0,99-0,87 (m, 3H).
Ejemplo 84A
�ster etílico del ácido (-)-cis-1-[(1Z)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil}acetil]-amino}but1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
CL-EM (Procedimiento 5): tR = 1,31 min; m/z = 554 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 8,08 (d, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,51-7,43 (m, 3H), 7,32-7,27 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 5,49-5,43 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 3,99 (q, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,152,10 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,52-1,11 (m, 8H), 1,10 (t, 3H), 0,91-0,82 (m, 1H), 0,79 (m, 2H).
10 [!]D20 = -21,1�, c = 0,520, cloroformo.
Ejemplo 85A
(1-{3-[(Ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]-fenil}acetil)amino]propil} ciclopropil)acetato de metilo
15 Una solución de 591 mg (1,51 mmoles) de ácido ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}acético (enanti�mero 2), 376 mg (1,81 mmoles) de clorhidrato de [1-(3-aminopropil)ciclopropil]acetato de metilo, 859 mg (2,26 mmoles) de HATU y 1 ml de N,N-diisopropiletilamina en 10 ml de DMF se agit� durante la noche a temperatura ambiente. Después de finalizar la reacción se vertió la mezcla madre sobre agua helada, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con terc-butil-metil éter. Las fases orgánicas reunidas se
20 secaron sobre sulfato de sodio, y después de la filtración se elimin� el disolvente a vacío hasta sequedad. El producto bruto obtenido se purificó a través de RP-HPLC preparativa. Se obtuvieron 233 mg (0,43 mmoles, 28,5 %
d. t.) del compuesto del título como aceite incoloro. CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,41 min; m/z = 546 (M+H)+.
Ejemplo 86A
1-{4-[(Ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil}acetil)amino]butil}ciclopropanocarboxilato de terc-butilo
Una solución de 113 mg (0,29 mmoles) de ácido ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)-metil]fenil}acético
5 (enanti�mero 1), 75 mg (0,35 mmoles) de 1-(4-aminobutil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo, 167 mg (0,44 mmoles) de HATU y 0,15 ml (0,88 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 3,5 ml de DMF se agit� durante la noche a temperatura ambiente. Después de finalizar la reacción se vertió la mezcla madre sobre agua helada, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con terc-butil-metil éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, y después de la filtración se elimin� el disolvente a vacío hasta sequedad. Se
10 obtuvieron 197 mg del compuesto del título bruto, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente reacción. CL-EM (Procedimiento 5): tR = 1,42 min; m/z = 584 (M+H)+, 528 (M-C4H8+H)+.
Ejemplo 87A
7-[(Ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil)amino]heptanoato de metilo
15 Una solución de 72 mg (0,18 mmoles) de ácido ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil] fenil}acético (enanti�mero 2), 30 mg (0,15 mmoles) de clorhidrato de 7-aminoheptanoato de metilo, 87 mg (0,23 mmoles) de HATU y 0,8 ml de piridina en 3,2 ml de DMF se agit� durante la noche a temperatura ambiente. Después de finalizar la reacción se vertió la mezcla madre sobre agua helada, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con terc-butil-metil éter. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio, y
20 después de la filtración se elimin� el disolvente a vacío hasta sequedad. El producto bruto obtenido se purificó a través de RP-HPLC preparativa. Se obtuvieron 13 mg (0,02 mmoles, 13 % d. t.) del compuesto del título como aceite incoloro. CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,79 min; m/z = 534 (M+H)+.
De manera análoga al Ejemplo 85A se obtuvieron los compuestos expuestos en la siguiente tabla:
Ejemplo
Nombre / Estructura / Eductos Datos analíticos
88A
4-[(Ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}-acetil)amino]butanoato de metilo (a partir de ácido ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}acético (enanti�mero 2) y clorhidrato de 4aminobutanoato de metilo) CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,62 min; m/z = 492 (M+H)+ .
89A
5-[(Ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}-acetil)amino]pentanoato de metilo (a partir de ácido ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}acético (enanti�mero 2) y clorhidrato de 5aminopentanoato de metilo) CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,62 min; m/z = 506 (M+H)+ .
90A
6-[(Ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}-acetil)amino]hexanoato de metilo (a partir de ácido ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}acético (enanti�mero 2) y clorhidrato de 6aminohexanoato de metilo) CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,70 min; m/z = 520 (M+H)+ .
(continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura / Eductos Datos analíticos
91�
6-[(5,5,5-Trifluoro-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}-pentanoil)amino]hexanoato de metilo (a partir de ácido 5,5,5-trifluoro-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}pentanoico y clorhidrato de 6-aminohexanoato de metilo) CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,24 min; m/z = 548 (M+H)+ .
92A
1-{4-[(4,4,4-Trifluoro-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]-fenil}butanoil)amino]butil}ciclopropanocarboxilato de terc-butilo (a partir de ácido 4,4,4-trifluoro-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-butanoico (Isómero 3)y 1-(4aminobutil)ciclopropanocarboxilato de terc-butilo) CL-EM (Procedimiento 5): tR = 1,39 min; m/z = 616 (M+H)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 8,11 (1H, t), 7,77 (2H, d), 7,40-7,54 (3H, m), 7,33 (4H, s), 4,93 (2H, s), 4,88 (2H, s), 3,55 (1H, d), 3,17-3,29 (1H, m), 2,99-3,10 (1H, m), 2,76-2,88 (1H, m), 1,30-1,39 (2H, m), 1,35 (9H, s), 1,21-1,30 (4H, m), 0,87-0,96 (2H, m), 0,71 (3H, d), 0,51-0,60 (2H, m).
Ejemplos de realización:
Instrucciones generales 3: Escisión de ésteres terc-but�licos para dar los ácidos carbox�licos correspondientes
5 A una solución del éster terc-but�lico en diclorometano (concentración de 0,1 a 1,0 moles/l; adicionalmente de manera opcional una gota de agua) se agrega a de 0 �C a TA gota a gota ácido trifluoroac�tico (TFA), hasta que se ha alcanzado una relación de diclorometano/TFA de aproximadamente 2:1 a 1:2. La mezcla de reacción se agita durante 1-18 h a TA (dado el caso se calienta la mezcla hasta 40 �C, hasta que se ha alcanzado la conversión completa) y se concentra entonces a vacío. El producto de reacción puede, en caso de que sea necesario,
10 purificarse mediante cristalización en mezclas de agua/acetonitrilo o mediante RP-HPLC preparativa (eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua).
Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con las instrucciones generales 3:
Ejemplo
Nombre / Estructura / Material de partida Datos analíticos
1
ácido (+)-1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino} butil)ciclopropanocarbox�lico a partir de éster terc-but�lico del ácido (+)-1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}acetil]amino}butil)ciclopropanocarbox�lico CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,15 min; m/z = 532 (M+H)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 11,98 (s, 1H), 7,93 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,10 (d, 1H), 3,09-3,01 (m, 1H), 2,882,80 (m, 1H), 2,51-2,45 (m, 1H), 1,76-1,26 (m, 12H), 1,24-1,15 (m, 1H), 0,98 (d, 2H), 0,95-0,85 (m, 1H), 0,60 (d, 2H). [!]D 20 = +11,5�, c = 0,500, cloroformo.
Ejemplo
Nombre / Estructura / Material de partida Datos analíticos
2
ácido (+)-6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil]amino}-2,2-dimetilhexanoico CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,37 min; m/z = 534 (M+H)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): ∃ = 12,00 (s. a., 1H), 7,95 (t, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,11 (d, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 2,88-2,80 (m, 1 H), 2,51-2,45 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 1H), 1,63-1,24 (m, 10H), 1,23-1,09 (m, 4H), 1,01 (s, 6H), 0,95-0,80 (m, 2H).
a partir de éster terc-but�lico del ácido (+)-6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}-2,2-dimetilhexanoico
[!]D 20 = +15,2�, c = 0,520, cloroformo.
(continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura / Material de partida Datos analíticos
3
ácido 1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}pentil)ciclopropanocarbox�lico CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,22 min; m/z = 546 (M+H)+ . H-RMN(400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 11,99 (s, 1H), 7,80-7,75 (m, 3H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,66-1,28 (m, 11H), 1,25-1,15 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,94-0,85 (m, 1H), 0,89 (d, 3 H), 0,64 (m, 2H).
a partir de éster terc-but�lico de ácido (+)-1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}pentil)ciclopropanocarbox�lico (diastere�mero 1)
Ejemplo
Nombre / Estructura / Material de partida Datos analíticos
4
ácido (+)-1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}pentil)ciclopropanocarbox�lico a partir de éster terc-but�lico del ácido (+)-1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}pentil)ciclopropanocarbox�lico (diastere�mero 2) CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,25 min; m/z = 546 (M+H)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 11,92 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 3H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,09 (d, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 1,751,65 (m, 1H), 1,62-1,10 (m, 12H), 0,99 (d, 3H), 0,940,85(m, 1H), 0,87 (s, 2H), 0,59(dq, 2H). [!]D 20 = +22,1�, c = 0,490, cloroformo.
5
ácido (+)-1-(4-{[3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}pentanoil]amino}butil)ciclopropanocarbox�lico CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,15 min; m/z = 520 (M+H)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,96 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,47 (m, 3H), 7,28 (t, 4H), 4,90 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,06 (m, 1), 1,47 (m, 1 H), 1,36 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,09 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,87 (t, 3H), 0,56 (m,5H).
a partir de éster terc-but�lico del ácido (+)-1-(4-{[3-metil-2-{4-[(5-oxo2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}pentanoil]amino}butil)ciclopropanocarbox�lico
[!]D 20 = +5,5�, c = 0,495, cloroformo.
Ejemplo
Nombre / Estructura / Material de partida Datos analíticos
6
(+)-1-(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il)metil]fenil}acetil]amino}butil)-ciclopropanocarbox�lico ácido CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,21 min; m/z = 489 (M+H)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6): ∃ = 11,97 (s, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,09 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,62-1,24 (m, 10H), 1,17 (m, 2H), 0,96 (d, 2H),0,88 (m, 1H), 0,59 (d, 2H).
a partir de éster terc-but�lico del ácido (+)-1-(4-{[2-ciclopentil-2{4-[(1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]fenil}acetil]amino}butil)ciclopropanocarbox�lico
7
ácido 6-{[(2S)-2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil]amino}heptanoico (mezcla de diastere�meros) a partir de éster terc-but�lico del ácido 6-{[(2S)-2-ciclopentil-2-{4[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}heptanoico (mezcla de diastere�meros) CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,30 min, m/z = 520 (M+H)+ y tR = 1,31 min, m/z = 520(M+H)+ .
Ejemplo 8 y Ejemplo 9
�cido (+)-6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]-fenil}acetil]amino}heptanoico (diastere�mero 1 y 2)
5 La mezcla de diastere�meros obtenida en el Ejemplo 7 (50 mg) se separ� mediante HPLC preparativa en fase quiral [Columna: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 #m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 0,6 ml; eluyente: 70 % de isohexano / 30 % de etanol; flujo: 20 ml/min; temperatura: TA; detección: 230 nm]:
Ejemplo 8 (diastere�mero 1):
Rendimiento: 21,8 mg 10 CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,32 min; m/z = 520 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 11,91 (s. a., 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,52-7,42 (m, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,27
(d, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,10 (d, 1H), 2,52-2,46 (m, 1H), 2,00 (t, 2H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,65-1,25 (m, 10H), 1,05-0,98 (m, 2H), 1,00 (d, 3H), 0,93-0,82 (m, 1H). [!]D20 = +13,0�, c = 0,250, cloroformo.
15 Ejemplo 9 (diastere�mero 2): Rendimiento: 22,7 mg CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,53 min; m/z = 520 (M+H)+. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∃ = 7,83 (d, 2H), 7,48-7,29 (m, 7H), 5,22 (d. a., 1H), 4,93 (s, 2H), 4,78 (s, 2H),
3,92 (m, 1H), 2,98 (d, 1H), 2,58-2,50 (m, 1H), 1,95-1,88 (m, 1H), 1,70-1,51 (m, 5H), 1,50-1,37 (m, 4H), 1,3320 1,20 (m, 4H), 1,00 (d, 3H), 1,00-0,95 (m, 1H). [!]D20 = +5,0�, c = 0,265, cloroformo.
Instrucciones generales 4: Hidrólisis de ésteres met�lico o etílicos para dar los ácidos carbox�licos correspondientes A una solución del éster met�lico o etílico en THF, THF/metanol o THF/etanol (concentración aproximadamente de 0,05 a 0,5 moles/l) se añaden a de 0 �C a TA de 1,5 a 5 eq. de hidróxido de litio. La mezcla se agita durante un
25 periodo de tiempo de 0,5-18 h (a este respecto, calentamiento hasta TA) y entonces se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N o se acidifica ligeramente. A este respecto, si se produce la precipitación de un sólido, el producto puede aislarse mediante filtración, lavado con agua y secado a alto vacío. Como alternativa se aísla el compuesto objetivo directamente a partir del producto bruto o después de tratamiento extractivo con diclorometano o acetato de etilo mediante RP-HPLC preparativa (eluyente: gradiente de agua/acetonitrilo).
30 Los siguientes ejemplos se prepararon de acuerdo con las instrucciones generales 4:
Ejemplo
Nombre / Estructura / Material de partida Datos analíticos
10
ácido (+)-6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil]amino}-2-metilhexanoico (diastere�mero 1) CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,51 min; m/z = 520 (M+H)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,00 (s. a., 1H), 7,95 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,53-7,43 (m, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,11 (d, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,62-1,15 (m, 12H),0,99 (d, 3H), 0,95-0,84 (m,1H).
a partir de éster etílico del ácido (+)-6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}-2-metilhexanoico (diastere�mero 1)
[!]D 20 = +11 �, c = 0,405, cloroformo.
Ejemplo
Nombre / Estructura / Material de partida Datos analíticos
11
ácido (+)-6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil]amino}-2-metilhexanoico (diastere�mero 2) CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,12 min; m/z = 520 (M+H)+ . RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): ∃ = 7,85 (d, 2H), 7,48-7,23 (m, 7H), 5,50 (s. a., 1H), 4,94 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,28-3,12 (m, 2H), 2,99 (d, 1H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,001,91 (m, 1H), 1,68-1,31 (m, 8H), 1,30-1,05 (m, 6H), 1,040,93 (m,1H).
a partir de éster etílico del ácido (+)-6-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil]amino}-2metilhexanoico (diastere�mero 2)
[!]D 20 = +20�, c = 0,255, cloroformo.
Ejemplo 12
�cido cis/trans-1-[(4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)-metil]fenil}acetil]amino} but-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
5 A una solución de 120 mg (0,215 mmoles) de éster etílico del ácido cis/trans-1-[4-{[(+)-2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}but-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico en 0,23 ml de THF y 0,56 ml de etanol se añadieron 86 mg (2,15 mmoles) de hidróxido de sodio. La suspensión se agit� durante 20 min a TA y entonces se acidific� débilmente con ácido clorhídrico 1 N. Se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secaron sobre
10 sulfato de magnesio y se concentraron a vacío. Se aislaron 112 mg del compuesto objetivo como mezcla de isómeros cis/trans.
La mezcla cis/trans obtenida se separ� a continuación mediante HPLC preparativa [Columna: Kromasil 100 C 18, 5 #m, 250 mm x 20 mm; volumen de inyección: 0,7 ml; eluyente: 40 % de ácido trifluoroac�tico al 0,2 % / 60 % de acetonitrilo; flujo: 25 ml/min; temperatura: 40 �C; detección: 210 nm]. Partiendo de 112 mg de mezcla de
15 estereois�meros se obtuvieron 66 mg del isómero cis (véase el Ejemplo 13) y 11 mg del isómero trans (véase el Ejemplo 14).
Ejemplo 13
�cido cis-1-[(1Z)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)-metil]fenil}acetil]amino}but1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,52 min; m/z = 530 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,98 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,28 (q, 4H), 5,50 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,09 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,62-1,34 (m, 4H), 1,28 (m, 1H), 1,22 (q, 2H), 1,16 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,77 (q, 2H).
Ejemplo 14
�cido trans-1-[(1E)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)-metil]fenil}acetil]amino} but-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
5 CL-EM (Procedimiento 4): tR = 2,50 min; m/z = 530 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 7,91 (t, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,28 (q, 4H), 5,99 (d, 1H), 5,17 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,03 (q, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,62-1,26 (m, 5H), 1,20 (d, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,85 (q, 2H).
Ejemplo 15
10 ácido (-)-trans-1-[(2E)-4-{[(2-ciclopentil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)-metil]fenil}acetil] amino}but-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico
A una solución de 61 mg (0,104 mmoles) de éster terc-but�lico del ácido (-)-trans-1-[(2E)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(5oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil]amino}but-2-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico en 0,1 ml
15 de diclorometano se añadieron gota a gota a TA 0,12 ml de ácido trifluoroac�tico. La mezcla se agit� durante 1 h a TA y después se agregaron 0,12 ml más de ácido trifluoroac�tico. Después de 2 h más a TA se concentr� la mezcla de reacción a vacío y el residuo se purificó mediante RP-HPLC preparativa (gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtuvieron 42 mg (76,2 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,33 min; m/z = 530 (M+H)+.
20 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 12,08 (s. a., 1H), 8,09 (t, 1H), 7,88 (d, 2H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 4H), 5,53-5,45 (m, 1H), 5,38-5,30 (m, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,70-3,60 (m, 1H), 3,49-3,40 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,12 (d, 2H), 1,77-1,15 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,96-0,86 (m, 1 H), 0,62 (m, 2H). [!]D20 = -1,1 �, c = 0,53, cloroformo.
Ejemplo 16
�cido (-)-cis-1-[(1Z)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil}-acetil]amino}but-1-en-1il]ciclopropanocarbox�lico
90 mg (0,163 mmoles) de éster etílico del ácido cis-1-[(1Z)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil}acetil] amino}but-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico se disolvieron en una mezcla de 100 #l de agua, 100 #l de THF y 100 #l de metanol y se mezclaron a 0 �C con 17,1 mg (0,406 mmoles) de hidróxido de litio. La mezcla se calentó hasta TA. Dado que no pudo detectarse reacción alguna, se mezcl� la mezcla de reacción con un mayor exceso de hidróxido de sodio y se agit� durante la noche a TA. La mezcla de reacción se a�adi� entonces sobre agua helada y se acidific� débilmente con ácido clorhídrico 1 N. El sólido precipitado se aspir�, se lav� varias veces con agua y se secó a alto vacío. Se obtuvieron 78 mg (91,3 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 5): tR = 1,13 min; m/z = 526 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 12,09 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,337,26 (m, 4H), 7,08 (d, 1H), 5,52-5,48 (m, 1H), 5,43-5,35 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 2H), 1,74-1,23 (m, 6H), 1,21 (m, 2H), 1,20-1,12 (m, 1H), 0,91-0,84 (m, 1H), 0,78 (m, 2H). [!]D20 = -22,9�, c = 0,520, cloroformo.
Ejemplo 17
�cido (-)-trans-1-[(1E)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil}-acetil]amino}but-1-en-1il]ciclopropanocarbox�lico
11,0 mg (0,020 mmoles) de éster etílico del ácido trans-1-[(1E)-4-{[2-ciclopentil-2-{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil} acetil]amino}but-1-en-1-il]ciclopropanocarbox�lico se disolvieron en una mezcla de 50 #l de agua, 50 #l de THF y 50 #l de metanol y se mezclaron con 8 mg (0,2 mmoles) de hidróxido de sodio. La mezcla de reacción se agit� durante 3 h a TA, antes de diluirse con agua y ajustarse con ácido clorhídrico 1 N a pH 2. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a vacío. El residuo se llev� a aproximadamente 0,5 ml de 1,4-dioxano, se congel� a -78 �C y se liofilizó a alto vacío. Se obtuvieron 9,6 mg (91,9 % d. t.) del compuesto objetivo. CL-EM (Procedimiento 5): tR = 1,12 min; m/z = 526 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): ∃ = 12,18 (s. a., 1H), 8,07 (d, 1H), 7,95-7,88 (m, 3H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,34-7,27 (m, 4H), 7,09 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,18 (dt, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 3,07 (d, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,542,46 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,75-1,24 (m, 8H), 1,24-1,16 (m, 2H), 0,91-0,82 (m, 3H). [!]D20 = -12,0�, c = 0,235, cloroformo.
Ejemplo 18
�cido (1-{3-[(ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil)amino]propil}ciclopropil) acético
5 Una solución de 230 mg (0,42 mmoles) de (1-{3-[(ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-di-hidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}acetil)amino]propil}ciclopropil)acetato de metilo en 2,8 ml de THF y 1,4 ml de agua se mezcl� con 71 mg (1,69 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado y se agit� durante la noche a TA. Después de completarse la reacción se extrajo el THF a vacío, se diluyó la solución de reacción con agua y se ajust� a continuación con ácido clorhídrico 1 M a pH 2. El sólido precipitado se separ� por filtración, se lav� con agua y se secó durante la noche a
10 vacío a 45 �C. Se obtuvieron 217 mg (0,41 mmoles, 97 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco. CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,14 min; m/z = 532 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 12,20-11,80 (1H, s. a.), 7,92 (1H, t), 7,77 (2H, d), 7,53-7,42 (3H, m), 7,28 (4H, q), 4,90 (2H, s), 4,83 (2H, s), 3,09 (1H, d), 3,06-2,97 (1H, m), 2,88-2,77 (1H, m), 2,56-2,44 (1H, m), 2,07 (2H, s), 1,75-1,65 (1H, m), 1,64-1,25 (7H, m), 1,23-1,10 (3H, m), 0,94-0,82 (1H, m), 0,34-0,25 (2H, m), 0,20-0,11 (2H, m).
15 Ejemplo 19
�cido 6-[(ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}acetil)-amino]hexanoico
Una solución de 160 mg (0,31 mmoles) de 6-[(ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}acetil)amino]hexanoato de metilo en 4 ml de THF y 4 ml de agua se mezcl� con 15 mg (0,62 mmoles) de
20 hidróxido de litio monohidratado y se agit� durante la noche a 60 �C. La mezcla madre se ajust� después con ácido clorhídrico 1 M a pH 4 y se extrajo dos veces con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron a vacío hasta sequedad. Se obtuvieron 120 mg (0,24 mmoles, 77 % d. t.) del compuesto del título como sólido blanco.
CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,26 min; m/z = 506 (M+H)+.
25 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 11,96 (1H, s), 7,92 (1H, t), 7,77 (2H, d), 7,54-7,41 (3H, m), 7,28 (4H, q), 4,90 (2H, s), 4,83 (2H, s), 3,10 (1H, d), 3,07-2,99 (1H, m), 2,89-2,77 (1H, m), 2,52-2,41 (1H, m), 2,12 (2H, t), 1,761,65 (1H, m), 1,65-1,25 (9H, m), 1,25-1,10 (3H, m), 0,95-0,82 (1H, m).
Ejemplo 20
�cido 1-{4-[(ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenilpiridazin-1(6H)-il)metil]fenil}acetil)amino]butil}-ciclopropanocarbox�lico
A una solución de 197 mg (0,34 mmoles) de 1-{4-[(ciclopentil{4-[(6-oxo-3-fenil-piridazin-1(6H
5 il)metil]fenil}acetil)amino]butil}ciclopropanocarboxilato de terc-butilo en 10 ml de diclorometano se añadieron gota a gota 0,52 ml (6,74 mmoles) de ácido trifluoroac�tico y se agit� la mezcla durante la noche a TA. A continuación se concentr� la solución de reacción a vacío hasta sequedad. El residuo se purificó a través de RP-HPLC preparativa. Se obtuvieron 99 mg (0,19 mmoles, 56 % d. t.) del compuesto del título. CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,31 min; m/z = 528 (M+H)+.
10 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 12,10-11,75 (1H, s. a.), 8,07 (1H, d), 7,95-7,85 (3H, m), 7,53-7,42 (3H, m), 7,28 (4H, q), 7,08 (1H, d), 5,29 (2H, s), 3,09 (1H, d), 3,07-2,97 (1H, m), 2,89-2,76 (1H, m), 2,52-2,39 (1H, m), 1,751,64 (1H, m), 1,64-1,24 (11H, m), 1,21-1,10 (1H, m), 0,99-0,93 (2H, m), 0,93-0,82 (1H, m), 0,62-0,50 (2H, m).
De manera análoga se obtuvieron los compuestos expuestos en la siguiente tabla:
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
21
ácido 4-[(ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin4-il)metil]fenil}acetil)amino]-butanoico (a partir de 4-[(ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil)amino]butanoato de metilo) CL-EM (Procedimiento 2): tR = 1,94 min; m/z = 478 (M+H)+ .
22
ácido 5-[(ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin- CL-EM (Procedimiento 2): tR =
4-il)metil]fenil}acetil)amino]-pentanoico
1,98 min; m/z = 492 (M+H)+ . H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 11,97 (1H, s), 7,96 (1H, t), 7,77 (2H, d), 7,53-7,42 (3H, m), 7,28 (4H, q), 4,91 (2H, s), 4,83 (2H, s), 3,14-3,02 (2H, m), 2,88-2,77 (1H, m), 2,522,41 (1H, m), 2,16 (2H, t), 1,77-1,65 (1H, m), 1,65-1,25 (9H, m), 1,25-1,10 (1H, m), 0,95-0,82 (1H, m).
(a partir de 5-[(ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4
oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil)amino]pentanoato de metilo)
(continuación)
Ejemplo
Nombre / Estructura / Educto Datos analíticos
23
ácido 7-[(ciclopentil{4-[(S-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin4-il)metil]fenil}acetil)amino]-heptanoico (a partir de 7-[(ciclopentil{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4oxadiazin-4-il)metil]fenil}-acetil)amino]heptanoato de metilo) CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,10 min; m/z = 520 (M+H)+ .
24
ácido 1-{4-[(4,4,4-trifluoro-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}butanoil)amino]butil}ciclopropanocarbox�lico CL-EM (Procedimiento 3): tR = 1,31 min; m/z = 560 (M+H)+ . RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6, ∃/ppm): 11,97 (1H, s. a.), 8,09 (1H, t), 7,77 (2H, d), 7,417,54 (3H, m), 7,31 (4H, s), 4,92 (2H, s), 4,87 (2H, s), 3,55 (1H, d), 3,17-3,30 (1H, m), 2,973,08 (1H, m), 2,75-2,87 (1H, m), 1,31-1,41 (2H, m), 1,201,31 (4H, m), 0,91-1,00 (2H, m), 0,71 (3H, d), 0,51-0,61 (2H, m).
(a partir de 1-{4-[(4,4,4-trifluoro-3-metil-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}butanoil)amino]butil}ciclopropan-carboxilato de terc-butilo)
Ejemplo 25
�cido (+/-)-6-[(5,5,5-trifluoro-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]-fenil}pentanoil)amino] hexanoico
Una solución de 109 mg (0,20 mmoles) de 6-[(5,5,5-trifluoro-2-(4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil)pentanoil)amino]hexanoato de metilo en 2 ml de THF y 1 ml de agua se mezcl� con 33 mg (0,80 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado y se agit� durante la noche a TA. La mezcla madre se ajust� después 10 con ácido clorhídrico 1 M a pH 2 y se extrajo dos veces con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas
reunidas se secaron sobre sulfato de magnesio y a continuación se concentraron a vacío hasta sequedad. El producto bruto se purificó a través de RP-HPLC preparativa. Se obtuvieron 59 mg (0,11 mmoles, 56 % d. t.) del compuesto del título como aceite incoloro. CL-EM (Procedimiento 2): tR = 2,00 min; m/z = 534 (M+H)+.
5 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 12,20-11,75 (1H, s. a.), 8,04 (1H, t), 7,77 (2H, d), 7,53-7,41 (3H, m), 7,347,25 (4H, m), 4,91 (2H, s), 4,85 (2H, s), 3,48 (1H, t), 3,09-2,98 (1H, m), 2,97-2,85 (1H, m), 2,18-2,00 (5H, m), 1,841,71 (1H, m), 1,47-1,36 (2H, m), 1,36-1,27 (2H, m), 1,21-1,10 (2H, m).
Ejemplo 26 y Ejemplo 27
�cido 6-[(5,5,5-trifluoro-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4-il)metil]fenil}-pentanoil)amino]hexanoico 10 (enanti�mero 1 y 2)
52 mg (0,097 mmoles) del ácido (+/-)-6-[(5,5,5-trifluoro-2-{4-[(5-oxo-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3,4-oxadiazin-4il)metil]fenil}pentanoil)amino]hexanoico rac�mico obtenido anteriormente se separaron adicionalmente por medio de HPLC preparativa en fase quiral [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 20 mm; eluyente:
15 isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroac�tico + 1 % de agua) 75:25 (v/v); flujo: 15 ml/min; detección UV: 220 nm; temperatura: 30 �C]:
Ejemplo 26 (enanti�mero 1):
Rendimiento: 10 mg
tR 6,78 min; pureza >99 %; >99 % e.e.
20 [Columna: Daicel Chiralpak AD-H, 5 #m, 250 mm x 4,6 mm; eluyente: isohexano/(isopropanol + 0,2 % de ácido trifluoroac�tico + 1 % de agua) 75:25 (v/v); flujo: 2 ml/min; detección UV: 220 nm; temperatura: 25 �C]
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6, ∃/ppm): 12,20-11,75 (1H, s. a.), 8,04 (1H, t), 7,77 (2H, d), 7,53-7,41 (3H, m), 7,34-7,25 (4H, m), 4,91 (2H, s), 4,85 (2H, s), 3,48 (1H, t), 3,09-2,98 (1H, m), 2,97-2,85 (1H, m), 2,182,00 (5H, m), 1,84-1,71 (1H, m), 1,47-1,36 (2H, m), 1,36-1,27 (2H, m), 1,21-1,10(2H,m).
25 Ejemplo 27 (enanti�mero 2):
Rendimiento: 26 mg
tR 7,41 min; pureza >98 %; >99 % e.e. (columna analítica, v.a.)
CL-EM (Procedimiento 6): tR = 2,28 min; m/z = 534 (M+H)+.
B. Evaluación de la eficacia farmacol�gica
30 El efecto farmacol�gico de los compuestos de acuerdo con la invención puede mostrarse en los siguientes ensayos:
B-1. Efecto relajante vascular in vitro:
Se anestesian o se sacrifican conejos mediante inyección intravenosa de tiopental sádico (aproximadamente 50 mg/kg) y se extrae su sangre. Se extrae la arteria safena y se corta en anillos de 3 mm de anchura. Los anillos se montan individualmente en, respectivamente, un par de ganchos, triangulares, abiertos en el extremo, de 0,3 mm de 35 alambre especial fuerte (Remanium�). Cada anillo se lleva con pretensado a baños de órganos de 5 ml con solución de Krebs-Henseleit, calentada a 37 �C, burbujeada con carb�geno de la siguiente composición: NaCl 119 mM; KCl 4,8 mM; CaCl2 x 2 H2O 1 mM; MgSO4 x 7 H2O 1,4 mM; KH2PO4 1,2 mM; NaHCO3 25 mM; glucosa 10 mM; albúmina de suero bovino 0,001 %. La fuerza de la concentración de detecta con células Statham UC2, se intensifica y se digitaliza a través de codificadores A/D (DAS-1802 HC, Keithley Instruments, M�nich) as� como se registra en
40 paralelo a registradores de curvas. Las concentraciones se inducen mediante la adición de fenilefrina.
Despu�s de varios (en general 4) ciclos de control, se añade la sustancia que va a examinarse en cada paso adicional en una dosificación creciente y se compara el nivel de la concentración obtenida bajo la influencia de la sustancia de ensayo con el nivel de la concentración obtenida en el último paso anterior. A partir de esto se calcula la concentración que es necesaria para reducir al 50 % (valor de CI50) la concentración obtenida en el control previo. El volumen de administración convencional asciende a 5 #l. El porcentaje de DMSO en la solución del baño corresponde al 0,1 %.
Resultados representativos para los compuestos de acuerdo con la invención est�n expuestos en la tabla 1:
Tabla 1: Efecto relajante vascular in vitro
N� de Ejemplo
CI50 [nM]
1
284
5
297
20
70
10 B-2. Estimulaci�n de la guanilatociclasa soluble recombinante (sGC) in vitro:
Los ensayos para la estimulaci�n de la guanilatociclasa soluble recombinante (sGC) mediante los compuestos de acuerdo con la invención con y sin nitroprusiato de sodio as� como con y sin el inhibidor de sGC dependiente del grupo hemo 1H-1,2,4-oxadiazol-(4,3a)-quinoxalin-1-ona (ODQ) se llevan a cabo según el procedimiento descrito en detalle en la siguiente referencia bibliográfica: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R.
15 Gerzer y J.-P. Stasch, “Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide”, J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23. La guanilatociclasa libre de grupo hemo se obtiene mediante la adición de Tween 20 al tampón de muestra (0,5 % en la concentración final).
La activación de la sGC mediante una sustancia de prueba se indica como una estimulaci�n de n veces de la actividad basal. El resultado para el Ejemplo 55 se muestra en la tabla 2:
20 Tabla 2: Estimulaci�n (n veces) de la guanilatociclasa soluble recombinante (sGC) in vitro mediante el Ejemplo 1
sGC que contiene grupo hemo Basal + 0,1 #M DEA/NO + 10 #M ODQ
Concentraci�n Ejemplo 1 [ M]
sGC libre de grupohemo basal
0
1,0 22,2 3,0 1,0
0,1
1,5 21,9 3,0 1,4
1
1,4 19,3 3,7 1,7
10
2,6 20,0 10,3 8,4
100
14,0 37,8 46,6 111,8
[DEA/NO = 2-(N,N-dietilamino)diazenolato-2-óxido; ODQ = 1H-1,2,4-oxadiazolo[4,3-a]chinoxa-lin-1ona].
A partir de la tabla 2 puede apreciarse que se consigue una estimulaci�n tanto de la enzima que contiene grupo hemo como de la enzima libre de grupo hemo. Además, la combinación del Ejemplo 1 y 2-(N,Ndietilamino)diazenolato-2-óxido (DEA/NO), un donador de NO, no muestra ningún efecto sin�rgico, es decir no se
25 potencia el efecto de DEA/NO, tal como cabría esperar en el caso de un activador de sGC que actúa a través de un mecanismo dependiente de grupo hemo. Además, el efecto del activador de sGC de acuerdo con la invención no se bloquea mediante el inhibidor dependiente de grupo hemo de la guanilatociclasa soluble ODQ, sino que incluso se aumenta. Los resultados de la tabla 2 prueban por lo tanto el mecanismo de acción de los compuestos de acuerdo con la invención como activadores de la guanilatociclasa soluble.
30 B-3. Efecto sobre línea celular indicadora de la guanilatociclasa recombinante
El efecto celular de los compuestos de acuerdo con la invención se determina en una línea celular indicadora de la guanilatociclasa recombinante, tal como se describe en F. Wunder y col., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
Resultados representativos con respecto a los compuestos de acuerdo con la invención se exponen en la tabla 3:
Tabla 3: Efecto de activación de sGC en la célula indicadora CHO in vitro
N� de Ejemplo
MEC [nM]
1
10
5
6,5
10
100
11
100
is
20
18
30
19
100
20
3
24
1
(CME = concentración mínima eficaz).
B-4. Estimulaci�n de la actividad enzim�tica de sGC
La guanilatociclasa soluble (sGC) se convierte con estimulaci�n GTP en cGMP y pirofosfato (PPi). PPi se detecta 5 con ayuda del ensayo que se describe a continuación. La señal generada en el ensayo aumenta con la reacción progresiva y sirve como medida de la actividad enzim�tica de sGC con la estimulaci�n dada.
Para la realización del ensayo se disponen previamente 29 #l de solución enzim�tica [guanilatociclasa soluble 0-10 nM (preparada según H�nicka y col., J. Mol. Med. 77,14-23 (1999)) en TEA 50 mM, MgCl2 2 mM, BSA al 0,1 % (fracción V), Brij� al 0,005 %, pH 7,5] en una microplaca y se agrega 1 #l de la sustancia que va a someterse a 10 ensayo (como solución diluida en serie en DMSO). La mezcla madre se incuba durante 10 min a temperatura ambiente. A continuación se añaden 20 #l de mezcla de detección [luciferasa de luciérnaga 1,2 nM (luciferasa Photinus pyralis, empresa Promega), deshidro-luciferina 29 #M (preparada según Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72, 358 (1957)), luciferina 122 #M (empresa Promega), ATP 153 #M (empresa Sigma) y DTT 0,4 mM (empresa Sigma) en TEA 50 mM, MgCl2 2 mM, BSA al 0,1 % (fracción V), Brij� al 0,005 %, pH 7,5]. La reacción
15 enzim�tica se inicia mediante la adición de 20 #l de solución de sustrato [guanosin-5’-trifosfato 1,25 mM (empresa Sigma) en TEA 50 mM, Mach 2 mM, BSA al 0,1 % (fracción V), Brij� al 0,005 %, pH 7,5] y se midió mediante luminometr�a de manera continua. La medida de la estimulaci�n mediante la sustancia que va a someterse a ensayo puede determinarse con respecto a la señal de la reacción no estimulada.
Mediante la adición de 1H-1,2,4-oxadiazolo[4,3-a]chinoxalin-1-ona 25 mM (ODQ) 25 #M a la solución enzim�tica y 20 posterior incubaci�n de 30 minutos se somete a ensayo la activación de la guanilatociclasa libre de grupo hemo y se compara con la estimulaci�n de la enzima nativa.
Resultados representativos con respecto a los compuestos de acuerdo con la invención se exponen en la tabla 4:
Tabla 4: Efecto de activación en la enzima de sGC in vitro
N� de Ejemplo
CME [nM] CE50 [nM]
1
51 n.d.
5
58 1500
20
13 650
24
5,5 184
(CME = concentración mínima eficaz; CE50 = concentración al 50 % de la eficacia máxima; n.d. = no determinado).
25 B-5. Medición radiotelem�trica de la tensión arterial y frecuencia cardiaca en ratas SH despiertas
Para las mediciones que se describen a continuación en ratas SH despiertas se utiliza un sistema telemétrico comercialmente disponible de la empresa Data Sciences International DSI, EE.UU.
El sistema se compone de 3 componentes principales: (1) emisores implantables, (2) receptores, que est�n conectados a través de un multiplexor con un (3) ordenador de adquisición de datos. La instalación telemétrica
30 permite un registro continuo de la tensión arterial y frecuencia cardiaca en animales despiertos en su h�bitat habitual.
Los ensayos se llevan a cabo en ratas espontáneamente hipertensas (ratas SH), hembra, adultas, con un peso corporal de >200 g. Los animales de ensayo se mantienen, después del implante del emisor, individualmente en jaulas de Makrolon de tipo 3. Tienen libre acceso a alimentación convencional y agua. El ritmo día/noche en el laboratorio de ensayos se cambia por la iluminación de la sala a las 6:00 h de la mañana y a las 19:00 h de la tarde.
Los emisores telemétricos utilizados (TAM PA-C40, DSI) se implantan quirúrgicamente en condiciones asépticas en los animales de ensayo al menos 14 días antes del primer uso de ensayo. Los animales as� instrumentados pueden utilizarse repetidamente después de cicatrizar la herida y encarnarse el implante.
Para el implante se anestesian los animales en ayunas con pentobarbital (Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.) y se afeitan extensamente y se desinfectan en el lado del abdomen. Después de abrir la cavidad abdominal a lo largo de la línea alba se introduce el catéter de medición lleno de líquido del sistema por encima de la bifurcación después de la craneal hacia la aorta descendente y se sujeta con adhesivo para tejidos (VetBonD™, 3M). La carcasa del emisor se fija de manera intraperitoneal a la musculatura de la pared abdominal y se cierra la herida con puntos. Después de la operación, para la profilaxis de infección, se administra un antibiótico (Tardomyocel COMP, Bayer AG, 1 ml/kg s.c.).
Desarrollo del ensayo:
Las sustancias que van a someterse a ensayo se administran por vía oral en cada caso a un grupo de animales (n = 6) por sonda nasog�strica. De manera correspondiente a un volumen de administración de 5 ml/kg de peso corporal se disuelven las sustancias de ensayo en mezclas de disolventes adecuadas o se suspenden en tilosa al 0,5 %. Un grupo de animales tratado con disolvente se utiliza como control.
El dispositivo de medición telemétrica est� configurado para 24 animales. Cada ensayo se registra con un número de ensayo.
A las ratas instrumentadas que viven en la instalación est� asociada en cada caso una antena receptora propia (1010 Receiver, DSI). Los emisores implantados pueden activarse desde el exterior a través de un interruptor magnético incorporado y se conectan para emitir en el avance del ensayo. Las señales emitidas pueden registrarse en línea por un sistema de adquisición de datos (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI) y procesarse correspondientemente. El archivo de los datos tiene lugar en cada caso en una carpeta abierta para ello, que lleva el número de ensayo.
En el desarrollo convencional se miden durante duraciones de 10 segundos en cada caso: (1) tensión arterial sistólica (TAS), (2) tensión arterial diast�lica (TAD), (3) tensión arterial media (TAM) y (4) frecuencia cardiaca (FC).
El registro de valores de medición se repite controlado por ordenador a espacios de 5 minutos. Los datos fuente obtenidos como valor absoluto se corrigen en el diagrama con la presión barométrica medida actualmente y se archivan los datos individuales. Otros detalles técnicos se representan en la documentación de la empresa fabricante (DSI).
La administración de las sustancias de prueba tiene lugar el día de ensayo a las 9:00 h. A continuación de la administración se miden los parámetros descritos anteriormente durante 24 horas. Después del final del ensayo se clasifican los datos individuales obtenidos con el software de análisis (Dataquest™ A.R.T. Analysis). Como valor en vacío se considera el momento 2 horas antes de la administración de sustancia, de modo que el conjunto de datos seleccionado comprende el espacio de tiempo desde las 7:00 h del día de ensayo hasta las 9:00 h del día siguiente.
Los datos se suavizan durante un tiempo preestablecible mediante determinación del valor medio (valor medio a los 15 minutos, valor medio a los 30 minutos) y se transmiten como datos de texto a un soporte de datos. Los valores de medición as� preclasificados y comprimidos se transmiten a plantillas de Excel y se representan en tablas.
C. Ejemplos de realización para composiciones farmacéuticas
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden convertirse de la siguiente manera en preparaciones farmacéuticas:
Comprimido:
Composici�n:
100 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 50 mg de lactosa (monohidratada), 50 mg de almidón de maíz (nativo), 10 mg de polivinilpirrolidona (PVP 25) (empresa BASF, Ludwigshafen, Alemania) y 2 mg de estearato de magnesio.
Peso de comprimido 212 mg. Diámetro 8 mm, radio de curvatura 12 mm.
Preparaci�n:
La mezcla de compuesto de acuerdo con la invención, lactosa y almidón se granula con una solución al 5 % (m/m) de la PVP en agua. El granulado se mezcla después del secado con el estearato de magnesio durante 5 minutos. Esta mezcla se prensa con una prensa para comprimidos habitual (formato del comprimido, véase anteriormente). Como valor orientativo para la compresión se usa una fuerza de prensado de 15 kN.
Suspensi�n que puede administrarse por vía oral:
Composici�n:
1000 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 1000 mg de etanol (96 %), 400 mg de Rhodigel� (goma xantana de la empresa FMC, Pensilvania, EE.UU.) y 99 g de agua.
A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención le corresponden 10 ml de suspensión oral.
Preparaci�n:
El Rhodigel se suspende en etanol, el compuesto de acuerdo con la invención se añade a la suspensión. Con agitaci�n tiene lugar la adición del agua. Hasta finalizar el hinchamiento del Rhodigel se agita aproximadamente durante 6 h.
Soluci�n que puede administrarse por vía oral:
Composici�n:
500 mg del compuesto de acuerdo con la invención, 2,5 g de polisorbato y 97 g de polietilenglicol 400. A una dosis individual de 100 mg del compuesto de acuerdo con la invención le corresponden 20 g de solución oral. Preparación: El compuesto de acuerdo con la invención se suspende en la mezcla de polietilenglicol y polisorbato con agitaci�n.
El proceso de agitaci�n se continúa hasta la disolución completa del compuesto de acuerdo con la invención.
Soluci�n i.v.:
El compuesto de acuerdo con la invención se disuelve en una concentración por debajo de la solubilidad de saturación en un disolvente fisiológicamente compatible (por ejemplo solución salina isot�nica, solución de glucosa al 5 % y/o solución de PEG 400 al 30 %). La solución se somete a filtración estéril y se carga en recipientes para inyección estériles y libres de pir�genos.

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula (I)
    en la que
    5 el anillo A representa un azaheterociclo unido a través de N, de 5 a 7 miembros, saturado o parcialmente insaturado, oxo-sustituido, que (i) puede contener uno o dos hetero�tomos adicionales de la serie N, O y/o S como miembros de anillo, que (ii) est� sustituido con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo o que est� benzocondensado,
    10 pudiendo estar sustituido el sustituyente fenilo y el anillo de fenilo condensado por su parte hasta dos veces, iguales
    o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, y que (iii) además puede estar sustituido hasta dos veces, iguales o diferentes, con restos adicionales seleccionados
    15 de la serie flúor, cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, oxo, cicloalquilo (C3-C7), heterociclilo de 4 a 7 miembros y fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,
    R1 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo,
    20 R2 representa hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6), que pueden estar sustituidos en cada caso con ciano, alcoxilo (C1-C4) o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor,
    o representa cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquenilo (C3-C7), que pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces,
    25 iguales o diferentes, con alquilo (C1-C4), trifluorometilo y alcoxilo (C1-C4) as� como hasta cuatro veces con flúor, o representa oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, y
    L representa alcanodi�lo (C3-C7) o alquenodi�lo (C3-C7) lineales, que pueden estar sustituidos en cada caso 30 hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, significando
    R4 flúor, trifluorometilo o alquilo (C1-C4)
    o dos restos R4 unidos al mismo átomo de carbono est�n enlazados entre s� y junto con este átomo de carbono forman un anillo de cicloalcano (C3-C6)-1,1-di�lo,
    35 as� como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  2. 2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula
    5 en la que
    * indica la posición de unión con la parte restante de la molécula, R5 significa cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6), heterociclo de 4 a 6 miembros o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo (C1-C4), vinilo, trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo,
    10 R6 significa hidrógeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R5 y R7A y R7B significan independientemente entre s� hidrógeno, flúor o cloro,
    as� como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  3. 3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que 15 el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula en la que
    * indica la posición de unión con la parte restante de la molécula,
    5 R5 significa cloro, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o diferentes, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) y trifluorometoxilo, R6 significa hidrógeno o tiene el significado mencionado anteriormente de R5
    10 yR7A y R7B significan independientemente entre s� hidrógeno, flúor o cloro, R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), R2 representa hidrógeno, flúor, cloro o trifluorometilo, R3 representa alquilo (C3-C6) o alquenilo (C3-C6), que pueden estar sustituidos en cada caso con ciano, metoxilo, etoxilo o trifluorometoxilo y hasta seis veces con flúor,
    15 o representa cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquenilo (C4-C6), que pueden estar sustituidos en cada caso hasta dos veces, iguales o diferentes, con metilo, etilo y trifluorometilo as� como hasta cuatro veces con flúor, o representa oxetanilo,
    20 y
    L representa alcanodi�lo (C3-C6) o alquenodi�lo (C3-C6) lineales, que pueden estar sustituidos en cada caso hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, significando
    R4 flúor, trifluorometilo, metilo o etilo
    o 25 dos restos R4 unidos al mismo átomo de carbono est�n enlazados entre s� y junto con este átomo de carbono forman un anillo de ciclopropano-1,1-di�lo o ciclobutano-1,1-di�lo,
    as� como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  4. 4. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido de fórmula
    o en la que
    * indica la posición de unión con la parte restante de la molécula,
    R5 significa cloro, trifluorometilo o fenilo, pudiendo estar sustituido fenilo por su parte hasta dos veces, iguales o 5 diferentes, con un resto seleccionado de la serie flúor, cloro, metilo y trifluorometilo,
    y R7A y R7B significan independientemente entre s� hidrógeno o flúor,
    R1 representa hidrógeno, R2 representa hidrógeno,
    10 R3 representa propan-2-ilo, butan-2-ilo, pentan-2-ilo, 3,3,3-trifluoropropan-1-ilo, 1,1,1-trifluoropropan-2-ilo, 1,1,1-trifluorobutan-2-ilo, 4,4,4-trifluorobutan-2-ilo, 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-1-ilo, ciclopentilo o 3,3difluorociclopentilo,
    y
    L representa alcanodi�lo (C3-C6) o alquenodi�lo (C3-C6) lineal, que pueden estar sustituidos en cada caso 15 hasta cuatro veces, iguales o diferentes, con un resto R4, representando
    R4 metilo
    o dos restos R4 unidos al mismo átomo de carbono est�n enlazados entre s� y junto con este átomo de carbono forman un anillo de ciclopropano-1,1-di�lo,
    20 as� como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.
  5. 5. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque en primer lugar se convierte o bien
    [A] un compuesto de fórmula (II)
    en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y T1 representa alquilo (C1-C4), en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III)
    en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y
    X representa un grupo saliente tal como por ejemplo halógeno, mesilato, tosilato o triflato,
    en un compuesto de fórmula (IV)
    en la que R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,
    o bien
    [B] un compuesto de fórmula (V)
    en la que R3 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y T1 representa alquilo (C1-C4), en un disolvente inerte, después de desprotonaci�n por medio de una base, con un compuesto de fórmula (VI)
    en la que R1 y R2 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4 y Z representa cloro, bromo o yodo, en presencia de un catalizador de paladio adecuado igualmente para dar un compuesto de fórmula (IV)
    en la que R1, R2, R3 y T’ tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, el compuesto de fórmula (IV) se broma entonces en un disolvente inerte con bromo elemental o con Nbromosuccinimida para dar un compuesto de fórmula (VII)
    en la que R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, a continuación se hace reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (VIII)
    en la que el anillo A representa un azaheterociclo oxo-sustituido, tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto de fórmula (IX)
    en la que el anillo A, R1, R2, R3 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, a continuación se escinde el resto éster T1 en (IX) en condiciones básicas o ácidas, el ácido carbox�lico resultante de fórmula (X)
    en la que el anillo A, R1, R2 y R3 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, se acopla entonces en un disolvente inerte en presencia de un agente de condensación o a través de la etapa intermedia del cloruro de ácido carbox�lico correspondiente en presencia de una base con una amina de fórmula (XI)
    en la que L tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y T2 representa alquilo (C1-C4),
    para dar un compuesto de fórmula (XII)
    en la que el anillo A, R1, R2, R3, L y T2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y por último el resto éster T2 en (XII) se escinde mediante nueva solv�lisis básica o ácida para dar el ácido carbox�lico de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (I) se separan dado el caso de acuerdo con procedimientos conocidos por el experto en sus enanti�meros y/o diastere�meros y/u dado el caso se hacen reaccionar con los (i) disolventes correspondientes y/o (ii) bases o ácidos para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.
  6. 6.
    Compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.
  7. 7.
    Compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para su uso en un procedimiento para el
    tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hiperton�a, hiperton�a pulmonar, isquemias, 5 enfermedades vasculares, enfermedades tromboemb�licas y arteriosclerosis.
  8. 8. Uso de un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hiperton�a, hiperton�a pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboemb�licas y arteriosclerosis.
  9. 9. Fármaco que contiene un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con 10 uno o varios excipientes inertes, no tóxicos, farmac�uticamente adecuados.
  10. 10. Fármaco que contiene un compuesto, tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de cGMP-PDE, estimuladores de la guanilatociclasa, agentes de acción antitromb�tica, agentes reductores de la tensión arterial as� como agentes modificadores del metabolismo lip�dico.
    15 11. Fármaco de acuerdo con las reivindicaciones 9 o 10 para su uso en el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hiperton�a, hiperton�a pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboemb�licas y arteriosclerosis.
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