ES2312432T3 - Derivados del acido fenilpropionico sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Derivados de ácido fenilpropiónico sustituidos representados por la fórmula general (1) (Ver fórmula) [donde R 1 indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, R 2 indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R 3 indica un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de unión de la parte A indica -CH 2NHCH 2-, -COCH 2O-, -OCH 2CO-, -COCH 2NH- o -NHCH 2CO-], sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos.
Description
Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos.
La presente invención se refiere a derivados de
ácido fenilpropiónico sustituidos, eficaces para la terapia de
anormalidades del metabolismo lipídico como agonistas del receptor
activado por el proliferador de peroxisomas humano (abreviado como
PPAR), en particular, como agonistas de la isoforma PPAR\alpha
humana, sus sales de adición, procesos para prepararlos, y
composiciones medicinales que contienen estos compuestos.
El receptor activado por el proliferador de
peroxisomas (PPAR) es un factor de transcripción dependiente de
ligando que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares
tales como el receptor de esteroides, receptor de retinoides,
receptor tiroideo, etc. Se han identificado hasta ahora tres
isoformas (tipo \alpha, tipo \beta (o \delta) y tipo
\gamma) con diferente distribución histológica en seres humanos y
diversas especies animales (Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89,
4653). Entre ellos, el PPAR\alpha está distribuido en el hígado,
riñón, etc. con elevada capacidad catabólica de ácidos grasos y, en
particular está reconocida su elevada expresión en el hígado
(Endocrinology, 1995, 137, 354), que controla positiva o
negativamente las expresiones de genes relevantes para el
metabolismo y el transporte intracelular de ácidos grasos (por
ejemplo, enzima sintética de acil-CoA, proteína de
unión a ácido graso y lipoproteína lipasa) y genes de
apolipoproteína (AI, AII, CIII) relevantes para el metabolismo del
colesterol y triglicéridos. El PPAR\beta se expresa de forma
ubicua en los tejidos de organismos, incluyendo células nerviosas.
Actualmente, el significado fisiológico de PPAR\beta no está
claro. El PPAR\gamma se expresa de forma elevada en los adipocitos
y está implicado en la diferenciación de adipocitos (J. Lipid Res.,
1996, 37, 907). De este modo, cada isoforma de PPAR desempeña
funciones específicas en los órganos y tejidos particulares.
Además, se ha informado de que un ratón
knock-out de PPAR\alpha muestra
hipertrigliceridemia con la edad y llega a obesidad principalmente
por el aumento de los tejidos adiposos blancos (J. Biol. Chem.,
1998, 273, 29577), por tanto se sugiere en gran medida la
relevancia entre la activación de PPAR\alpha y la acción
decreciente del nivel de lípidos (colesterol y triglicéridos) en la
sangre.
Por otro lado, los fibratos y estatinas se usan
ampliamente hasta el momento como fármacos terapéuticos para la
hiperlipidemia. Sin embargo, los fibratos tienen solamente un débil
efecto decreciente del nivel de colesterol, mientras que las
estatinas tienen un débil efecto decreciente del nivel de ácidos
grasos libres y triglicéridos. Además, con respecto a los fibratos,
se presentan diversos efectos adversos tales como lesión
gastrointestinal, antema, cefalea, trastorno hepático, trastorno
renal y cálculos biliares. Se considera que la razón se debe a que
los fibratos muestran función farmacológica extensiva, por tanto se
desea el desarrollo de un fármaco terapéutico para la
hiperlipidemia con un mecanismo específico.
Cuando se considera la presente situación de
dichos fármacos terapéuticos convencionales para hiperlipidemia, y
el papel sobre el mecanismo de ajuste del metabolismo lipídico y la
conexión a la patología de hiperlipidemia del factor de
transcripción llamado PPAR\alpha, que ha quedado claro ahora, si
pudiera crearse un compuesto que se uniera directamente como
ligando de PPAR\alpha, en particular, PPAR\alpha humano y fuera
capaz de activar PPAR\alpha humano, se esperaría el uso medicinal
del mismo como un compuesto que muestre el efecto decreciente del
nivel de lípidos (tanto de colesterol como de triglicéridos) en la
sangre debido a un mecanismo muy específico.
Para compuestos que tienen afinidad por
PPAR\alpha como ligandos de PPAR\alpha, el grupo de eicosanoides
en HETE (ácido hidroxieicosatetraenoico) producido mediante
oxidación con citocromo P-450, en particular,
8-HETE, 8-HEPE, etc. se presentan
además de LTB4 como un metabolito del ácido araquidónico (Proc.
Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312). Sin embargo, estos derivados de
ácido graso insaturado endógenos son inestables metabólica y
químicamente y no pueden ofrecerse como fármacos medicinales.
Por otro lado, como compuestos con estructura
similar a los derivados de ácido fenilpropiónico sustituidos de la
invención, se presenta un grupo de compuestos mostrado a
continuación, etc.
Como derivados de ácido fenilpropiónico
\alpha-sustituidos con acción decreciente del
nivel de glucosa sanguínea y acción decreciente del nivel de
lípidos, en la Publicación de Patente No Examinada Japonesa Nº Hei
11-158144 (SS Pharmaceutical Co., Ltd.), se
presentan compuestos representados por la fórmula general (A)
(donde W indica un anillo lactama
(sustituido), A indica un grupo alquileno o grupo alquilenoxi, X
indica O, S, NH o CH_{2}, Y^{1} indica un grupo amino, grupo
hidroxilo o grupo alcoxi, R^{1} indica H, grupo alquilo, etc.,
R^{2} indica un grupo alquilo, grupo fenilo, etc., y R^{3}
indica un grupo alquilo, grupo alcoxi,
etc.).
Sin embargo, estos compuestos tienen diferente
estructura a la de los compuestos de la invención en que el grupo
carbonilo o grupo amida no está contenido en A siendo la parte de
conexión y en que el anillo lactama está contenido en W siendo el
sustituyente final, y no está descrito que estos compuestos tengan
la actividad de unión a PPAR\alpha humano y la función activadora
de la transcripción.
Como compuestos con acción reductora del nivel
de glucosa sanguínea, en la Publicación Internacional Número
WO98/28254 (Nippon Chemiphar Co., Ltd.), se presentan compuestos
representados por la fórmula general (B)
(donde A^{1} indica un grupo
arilo que puede tener sustituyentes o un grupo heterociclo, Y^{2}
indica una cadena alquileno con 1 a 5 átomos de carbono, X^{4}
indica un átomo de oxígeno o átomo de azufre junto al enlace,
W^{1} indica un anillo naftaleno que puede tener sustituyentes,
anillo quinolina, anillo indol, anillo bencisoxazol o anillo
benzo[b]tiofeno, R^{4} indica un átomo de hidrógeno
o grupo alquilo con 1 a 8 átomos de carbono, X^{5} indica un
átomo de oxígeno o átomo de azufre, y R^{5} indica un grupo
alquilo con átomos de carbono de 1 a 8 que puede tener
sustituyentes, grupo aralquilo o grupo
arilo).
Sin embargo, estos compuestos tienen diferente
estructura a la de los compuestos de la invención en que el grupo
carbonilo o grupo amida no está contenido en Y^{2} y X^{4}
siendo las partes de conexión y en que W^{1} para unirse a la
posición 3 del ácido propiónico es heterociclo, y no se describe que
estos compuestos tengan la actividad de unión a PPAR\alpha humano
y la función activadora de la transcripción.
Como derivados de ácido propanoico con acción
reductora del nivel de glucosa sanguínea y acción decreciente del
nivel de lípidos, en la Publicación Internacional Número WO98/07699
(Japan Tobacco Inc.), se presentan compuestos representados por la
fórmula general (C)
(donde R indica un sustituyente
representado por D_{1} o D_{2}, R^{1} indica un anillo
aromático, grupo cicloalquilo o anillo heteroaromático, R^{5}
indica un grupo alquilo, R^{4} indica un átomo de hidrógeno o
grupo alquilo, R^{6} indica un átomo de hidrógeno o puede estar
conectado a R^{9} para forma un doble enlace, R^{7} indica un
grupo carboxilo, grupo acilo, grupo alcoxicarbonilo que puede tener
sustituyentes, grupo alquilo, grupo ariloxicarbonilo, grupo
aralquiloxicarbonilo, grupo carbamoílo, grupo NHR^{8} o grupo
OR^{8}, R^{8} indica un grupo acilo que puede tener
sustituyentes o grupo alcoxicarbonilo, R^{9} indica un átomo de
hidrógeno, grupo alquilo o grupo alcoxicarbonilo, y R^{10} indica
un átomo de hidrógeno, grupo amino, grupo alcoxi, grupo alquilo,
grupo ariloxi o grupo
aralquiloxi).
Sin embargo, estos compuestos también tiene
diferente estructura a la de los compuestos de la invención en que
los sustituyentes en el anillo benceno son de forma disustituida en
la posición 1 y posición 4, y no se describe que estos compuestos
tengan la actividad de unión a PPAR\alpha humano y la función
activadora de la transcripción.
Como derivados de ácido carboxílico con función
de trabajo sobre el receptor de leucotrienos, en la Publicación de
Patente No Examinada Japonesa Nº Sho 63-91354
(Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.), se presentan compuestos
representados por la fórmula general (E)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(donde A indica un átomo de
hidrógeno o grupo fenilo, m indica un número entero de 3 a 10, n
indica un número entero de 1 a 6, X indica un grupo CONH o grupo
NHCO, y R indica un grupo carboxi alquilo inferior o grupo carboxi
alquil inferior-carbamoílo (sin embargo, cuando A es
un grupo fenilo, R es un grupo carboxi alquil
inferior-carbamoil alquilo
inferior)).
Sin embargo, como estos compuestos no tienen
sustituyente en la posición 2 del ácido propanoico y existen grupos
carbonilo en todas las partes del grupo R, la estructura difiere de
la de los compuestos de la invención, y no se describe que estos
compuestos tengan la actividad de unión a PPAR\alpha humano y la
función activadora de la transcripción.
Como derivados de ácido carboxílico con
antagonismo contra el receptor de fibrinógeno, en el
documento
US5227490 (Merck & Co., Inc.), se presentan compuestos representados por la fórmula general (F)
US5227490 (Merck & Co., Inc.), se presentan compuestos representados por la fórmula general (F)
\vskip1.000000\baselineskip
(donde R^{1} indica un átomo de
hidrógeno, grupo alquilo C_{1-6}, grupo
arilalquilo C_{4-10}, grupo arilo, grupo
carboxilo, grupo alcoxi C_{1-6}, grupo
carboxialquilo C_{0-6}, grupo carboxi alcoxi
C_{0-6}, grupo hidroxialquilo
C_{1-6}, grupo alquil C_{1-4}
sulfonilalquilo C_{0-6}, grupo alquil
C_{0-4} aminoalquilo C_{0-6},
grupo arilalquil C_{0-10} aminoalquilo
C_{0-6}, grupo acil C_{2-10}
aminoalquilo C_{0-6}, grupo carboalcoxi
C_{1-4} alquilo C_{0-6} o átomo
de halógeno, R^{2} indica de forma idéntica o diferente átomos de
hidrógeno, átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alcoxi
C_{1-6}, grupos arilalquilo
C_{0-4}, grupos arilalcoxi
C_{0-6} o grupos alquilo
C_{1-6}, que pueden tener sustituyentes, R^{3}
indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo
C_{1-6} o grupo arilalquilo
C_{1-10}, X indica un átomo de oxígeno, átomo de
azufre, grupo SO, grupo SO_{2}, grupo CO, grupo NR^{4}CO, grupo
CONR^{4}, grupo CH_{2}, grupo CH=CH o grupo NR^{4}CS, Y
indica un grupo alquilo C_{1-10} que está sin
sustituir o que puede tener sustituyentes, grupo cicloalquilo
C_{4-8}, grupo arilo, grupo alquil
C_{0-3} arilalquilo C_{0-3},
grupo alquil C_{0-3} arilalquil
C_{0-3} carbonilo, grupo alquil
C_{0-3} arilalquil C_{0-3}
carboxiamida, grupo alquil C_{0-3} ariloxialquilo
C_{0-3}, grupo CONH, grupo NHCO o grupo
(CH_{2})m-Q-(CH_{2})n (sin
embargo, Q indica un heterociclo de C_{3-8}
miembros que contiene de 1 a 3 tipos de heteroátomos seleccionados
entre oxígeno y azufre, y m y n indica de 0 a 4), y Z indica un
grupo NR^{4}R^{5} (sin embargo, R^{4} y R^{5} indican de
forma idéntica o diferente átomos de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1-6}, grupos arilalquilo
C_{1-10} en que el grupo alquilo está sin
sustituir o puede estar sustituido con un grupo alcoxi
C_{1-4}, grupo carboxialquilo
C_{0-6}, grupo hidroxilo, átomos de halógeno, o
anillo monocíclico o bicíclico de 4-9 miembros que
contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno,
oxígeno y azufre) o grupo guanidino que puede tener
sustituyentes).
Sin embargo, a partir del hecho de que estos
compuestos son derivados de aminoácidos que contienen
inevitablemente un grupo amino que puede tener sustituyentes, en
todas las partes del grupo Z, la estructura es diferente a la de
los compuestos de la invención, y no se describe que estos
compuestos tengan la actividad de unión a PPAR\alpha humano y la
función activadora de la transcripción.
Con respecto a patentes que presentan la función
de trabajo sobre PPAR\alpha, se presentan compuestos representados
por la fórmula general (G)
(donde R^{a} indica un grupo
2-benzoxazolilo o grupo 2-piridilo,
y R^{b} indica un grupo metoximetilo o grupo trifluorometilo), en
el documento Abierto Internacional Número WO97/25042 (SmithKline
Beecham pic.) como compuestos con funciones de trabajo sobre
PPAR\alpha y PPAR\gamma. Sin embargo, la estructura de estos
compuestos es diferente a la de los compuestos de la invención en
que los sustituyentes en el anillo benceno son de derivados
disustituidos en la posición 1 y posición 4, y adicionalmente no se
describe que tengan la actividad de unión a PPAR\alpha humano y
la función activadora de la
transcripción.
Como compuestos con función de trabajo sobre
PPAR\alpha, en la Publicación Internacional Número W097/36579
(Glaxo Welcome Corp.), se presentan compuestos representados por la
fórmula general (H)
(donde X indica un átomo de
hidrógeno o átomo de
flúor).
Sin embargo, la estructura es diferente a la de
los compuestos de la invención en que estos compuestos son
derivados de ácido fenoxiacético y en que la relación posicional de
los sustituyentes sobre el anillo benceno es de forma disustituida
en la posición 1 y la posición 4. Además, la función activadora de
la transcripción de PPAR\alpha nunca se satisface en fuerza.
La hiperlipidemia es un factor de riesgo de
esclerosis arterial y, desde el punto de vista de la prevención de
enfermedades arterioscleróticas, en particular, enfermedad
arteriosclerótica coronaria, es clínicamente deseable el desarrollo
de un fármaco terapéutico para la hiperlipidemia con eficacia y
elevada seguridad.
Además, se conoce en la técnica la conversión
catalizada por ácido polifosfórico de ácidos
3-(metoxifenil)propiónicos en derivados de
(3,3)metaciclofano-1,10-dionas
y 1-indanonas, véase Zhang et al., J. Org.
Chem. 1993, 58, 556. Además, el documento WO 01/25181 A1 describe
compuestos de ácido carboxílico útiles para la prevención o
tratamiento de la hiperglucemia e hiperlipemia.
\vskip1.000000\baselineskip
Como resultado de estudios diligentes poniendo
atención a dicho papel específico sobre el metabolismo lipídico de
PPAR\alpha humano, dirigiéndose a la creación de un fármaco
estructuralmente nuevo con eficacia y elevada seguridad como un
fármaco terapéutico para hiperlipidemia, se ha descubierto que
nuevos derivados de ácido fenilpropiónico sustituidos representados
por la siguiente fórmula general (1) tienen excelente actividad de
unión a PPAR\alpha humano y activación transcripcional y muestran
acción decreciente del nivel de lípidos (colesterol y
triglicéridos) en la sangre, lo que conduce a completar la
invención.
Concretamente, la invención se refiere a
derivados de ácido fenilpropiónico sustituidos representados por la
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3}
indica grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de unión
de la parte A indica -CH_{2}NHCH_{2}-, -COCH_{2}O-,
-OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-), sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus
hidratos.
hidratos.
Las sales de los compuestos representados por la
fórmula general (1) en la invención son de uso común y se mencionan
sales metálicas, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por
ejemplo, sal sódica, sal potásica, sal de litio, etc.), sales de
metales alcalino-térreos (por ejemplo, sal cálcica,
sal de magnesio, etc.), sal de aluminio, y otras sales
farmacológicamente aceptables. Además, en los compuestos
representados por la fórmula general (1) en la invención, pueden
existir compuestos capaces de componer sales de adición de ácidos.
Como ácidos en este caso, se mencionan ácidos inorgánicos
farmacológicamente aceptables, por ejemplo, ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico, ácido bromhídrico y ácido fosfórico, y ácidos
orgánicos, por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido
acético, ácido oxálico, ácido tartárico y ácido bencenosulfónico, y
similares.
Además, los compuestos representados por la
fórmula general (1) en la invención a veces incluyen isómeros
ópticos basados en la parte de ácido propanoico. Además, los
compuestos que se pueden obtener en el proceso de sintetizado de
los compuestos representados por la fórmula general (1) a veces
incluyen una mezcla de isómeros geométricos. Dichos isómeros y sus
mezclas están todos incluidos en el alcance de la invención.
Pueden prepararse isómeros ópticos respectivos a
través de un proceso sintético estereoselectivo. Además, también
pueden prepararse separando derivados de éster diastereoméricos o
derivados de oxazolidinona que se pueden obtener haciéndolos
reaccionar con derivados de alcohol ópticamente activos o derivados
de oxazolidinona ópticamente activos por una técnica de
cristalización fraccionaria o cromatografía, seguido de hidrólisis.
Además, también pueden prepararse por una técnica de cromatografía
que usa soporte quiral.
En la fórmula general (1) de la invención, para
"grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono", se
mencionan los de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de
carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo.
Para "grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos
de carbono", se mencionan los de cadena lineal o ramificada con
1 a 3 átomos de carbono tales como metoxi, etoxi, isopropoxi y
propoxi.
Para "átomos de halógeno", se mencionan
átomos de flúor, átomos de cloro, átomos de bromo y átomos de
yodo.
Para sustituyentes aceptables en "grupo fenilo
que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo fenoxi
que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo benciloxi
que está sin sustituir o puede tener sustituyentes", se
mencionan el grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono,
grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono, átomo de
halógeno, etc.
Generalmente, los compuestos de fórmula general
(1b), siendo el modo de unión de la parte A -CH_{2}CONH-, en los
compuestos de dicha fórmula general (1) pueden prepararse, por
ejemplo, a través de los siguientes procesos
(Esquema 1).
(Esquema 1).
\newpage
Esquema
1
Concretamente, los compuestos representados por
la fórmula general (1b)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi
inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], pueden prepararse
haciendo reaccionar (reacción de Wittig o reacción de
Horner-Emmons; primer proceso) compuestos
representados por la fórmula general
(2)
[donde R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], con compuestos
representados por la fórmula general
(6)
[donde R^{2} es como se ha
descrito anteriormente, R^{4} es un grupo alquilo inferior con 1 a
4 átomos de carbono, y X indica un grupo PPh_{3} o grupo
PO(OC_{2}H_{5})_{2}], en presencia de base, para
sintetizar compuestos representados por la fórmula general
(3)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], reduciendo e
hidrogenolizando (segundo proceso) estos compuestos, para obtener
compuestos representados por la fórmula general
(4)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], haciendo reaccionar (tercer
proceso) estos compuestos con compuestos representados por la
fórmula general
(7)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes], para obtener compuestos representados por la
fórmula general
(5)
[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se ha descrito anteriormente] e hidrolizando
(cuarto proceso) la posición COOR^{4} de estos
compuestos.
En la reacción del primer proceso, como base,
por ejemplo, puede usarse un hidruro de metal alcalino tal como
hidruro sódico, un compuesto organometálico tal como butillitio, una
amida metálica tal como diisopropilamida de litio, o un alcóxido
metálico tal como metóxido sódico o t-butóxido
potásico en un disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno,
dioxano o N,N-dimetilformamida. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de -20ºC a 150ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
La reacción de reducción del segundo proceso
puede realizarse a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a 491 kPa
en un disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano, acetato
de etilo o N,N-dimetilformamida en presencia de
catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, platino sobre
carbono, óxido de platino o rodio sobre alúmina. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a 100ºC,
preferiblemente de temperatura ambiente a 80ºC.
La reacción de condensación del tercer proceso
puede realizarse dejando un grupo carboxilo como tal o
convirtiéndolo en derivados reactivos.
Como "grupo derivado reactivo del grupo
carboxilo", se menciona cloruro de ácido, bromuro de ácido,
anhídrido de ácido, carbonilimidazol o similares. En el caso de que
la reacción use un derivado reactivo, la reacción puede realizarse
en un disolvente tal como dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia o ausencia de, por
ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico,
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de
metal alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina como base.
En el caso de realizar la reacción dejando una
forma de ácido carboxílico como tal, la reacción puede realizarse
en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia de un agente de
condensación en presencia o ausencia de base, y adicionalmente en
presencia o ausencia de aditivo.
Como agente de condensación, por ejemplo, puede
mencionarse diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, carbonildiimidazol
o similares. Como base, por ejemplo, puede mencionarse hidróxido de
metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de metal
alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina. Como aditivo, puede mencionarse
N-hidroxi-benzotriazol,
N-hidroxisuccinimida,
3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura de
reacción de -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC
a 50ºC.
a 50ºC.
La reacción de hidrólisis del cuarto proceso
puede realizarse en condiciones alcalinas. Para las condiciones
alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido
potásico o similares. La reacción puede realizarse a una
temperatura de reacción de 0ºC a 80ºC, preferiblemente de
temperatura ambiente a 60ºC.
Además, los compuestos de fórmula general (1b),
siendo el modo de unión de la parte A -CH_{2}CONH-, en los
compuestos de dicha fórmula general (1) pueden prepararse, por
ejemplo, a través de los siguientes procesos
(Esquema 2).
(Esquema 2).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\newpage
Concretamente, los compuestos representados por
la fórmula general (1b)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi
inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], pueden prepararse
haciendo reaccionar (quinto proceso) compuestos representados por
la fórmula general
(8)
[donde R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], con compuestos
representados por la fórmula general
(6)
[donde R^{2} es como se ha
descrito anteriormente, R^{4} es un grupo alquilo inferior con 1 a
4 átomos de carbono, y X indica PPh_{3} o PO
(OC_{2}H_{5})_{2}], en presencia de base, para
sintetizar compuestos representados por la fórmula general
(9)
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], reduciendo (sexto proceso)
estos compuestos, para sintetizar compuestos representados por la
fórmula general
(10)
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], nitrando (séptimo proceso)
estos compuestos para sintetizar compuestos representados por la
fórmula general
(11)
\newpage
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], reduciendo estos compuestos
para sintetizar compuestos representados por la fórmula general
(4)
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], haciendo reaccionar estos
compuestos con compuestos representados por la fórmula general
(7)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes], para sintetizar compuestos representados por
la fórmula general
(5)
[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se ha descrito anteriormente], e hidrolizando
(décimo proceso) la parte COOR^{4} de estos
compuestos.
En la reacción del quinto proceso, como base,
por ejemplo, puede usarse un hidruro de metal alcalino tal como
hidruro sódico, un compuesto organometálico tal como butillitio, una
amida metálica tal como diisopropilamida de litio, o un alcóxido
metálico tal como metóxido sódico o t-butóxido
potásico en un disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno,
dioxano o N,N-dimetilformamida. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de -20ºC a 150ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
La reacción del sexto proceso puede realizarse a
una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a 491 kPa en un disolvente tal
como etanol, metanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo o
N,N-dimetilformamida en presencia de catalizador
metálico tal como paladio sobre carbono, platino sobre carbono,
óxido de platino o rodio sobre alúmina. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a 100ºC,
preferiblemente de temperatura ambiente a 80ºC.
La reacción del séptimo proceso puede realizarse
en ácido nítrico o un disolvente mixto tal como ácido nítrico y
ácido sulfúrico o ácido nítrico y anhídrido acético. La reacción
puede llevarse a cabo a una temperatura de reacción de -20ºC a
150ºC, preferiblemente de 0ºC a 100ºC.
La reacción de reducción del octavo proceso
puede realizarse a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a 491 kPa
en un disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano, acetato
de etilo o N,N-dimetilformamida en presencia de
catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, platino sobre
carbono, óxido de platino o rodio sobre alúmina. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a 100ºC,
preferiblemente de temperatura ambiente a 80ºC.
La reacción de condensación del noveno proceso
puede realizarse dejando el grupo carboxilo como tal o
convirtiéndolo en derivados reactivos.
Como "grupo derivado reactivo de grupo
carboxilo", se menciona cloruro de ácido, bromuro de ácido,
anhídrido de ácido, carbonilimidazol o similares. En el caso de que
la reacción use derivado reactivo, la reacción puede realizarse en
un disolvente tal como dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia o ausencia de, por
ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico,
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de
metal alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina como base.
En el caso de realizar la reacción dejando la
forma de ácido carboxílico como tal, la reacción puede realizarse
en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia de un agente de
condensación en presencia o ausencia de base, y adicionalmente en
presencia o ausencia de un aditivo.
Como agente de condensación, por ejemplo, puede
mencionarse diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, carbonildiimidazol
o similares. Como base, por ejemplo, puede mencionarse hidróxido de
metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de metal
alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina. Como aditivo, puede mencionarse
N-hidroxi-benzotriazol,
N-hidroxisuccinimida,
3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura de
reacción de -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
La reacción de hidrólisis del décimo proceso
puede realizarse en condiciones alcalinas. Para las condiciones
alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido
potásico o similares. La reacción puede realizarse a una
temperatura de reacción de 0ºC a 80ºC, preferiblemente de
temperatura ambiente a 60ºC.
A continuación, los compuestos de fórmula
general (1c), siendo el modo de unión de la parte A -NHCOCH_{2}-,
en los compuestos de dicha fórmula general (1) pueden prepararse a
través de los siguientes procesos (Esquema 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
\newpage
Concretamente, los compuestos representados por
la fórmula general (1c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi
inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], pueden prepararse
haciendo reaccionar (decimoprimer proceso) compuestos representados
por la fórmula general
(8)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], con
2-cloro-2-metiltioacetato
de etilo conocido (por ejemplo, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 915),
para sintetizar compuestos representados por la fórmula general
(12)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{3} es como se ha
descrito anteriormente], hidrolizando estos compuestos y después
haciendo reaccionar (decimosegundo proceso) derivados de ácido
carboxílico obtenidos con bromuro de bencilo, para sintetizar
compuestos representados por la fórmula general
(13)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{3} es como se ha
descrito anteriormente], haciendo reaccionar (decimotercer proceso)
estos compuestos con compuestos representados por la fórmula
general
(6)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
[donde R^{2} es como se ha
descrito anteriormente, R^{4} indica un grupo alquilo inferior con
1 a 4 átomos de carbono, y X indica PPh_{3} o
PO(OC_{2}H_{5})_{2}], en presencia de base, para
sintetizar compuestos representados por la fórmula general
(14)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], retirando (decimocuarto
proceso) el grupo metiltio de estos compuestos, para sintetizar
compuestos representados por la fórmula general
(15)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], reduciendo e y hidrogenando
(decimoquinto proceso) estos compuestos, para sintetizar compuestos
representados por la fórmula general
(16)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], haciendo reaccionar
(decimosexto proceso) estos compuestos con compuestos representados
por la fórmula general
(18)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes], para sintetizar compuestos representados por
la fórmula general
(17)
[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se ha descrito anteriormente], e hidrolizando
(decimoséptimo proceso) la parte COOR^{4} de estos
compuestos.
La reacción de decimoprimer proceso puede
realizarse en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo
o nitrobenceno. Como ácido de Lewis, puede usarse cloruro de
aluminio, cloruro de estaño, trifluoruro de boro o similares. La
reacción puede realizarse a una temperatura de reacción de -20ºC a
150ºC, preferiblemente a temperatura de reflujo del disolvente.
En la reacción del decimosegundo proceso,
primero, la reacción de hidrólisis puede realizarse en condiciones
alcalinas. Para las condiciones alcalinas, se usa hidróxido de
litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o similares. La
reacción puede realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a
80ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a 60ºC. A
continuación puede realizarse la reacción de esterificación de
bencilo en un disolvente tal como dioxano,
N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido en presencia
o ausencia de, por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como
hidruro sódico, hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido
sódico, carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico, o
base orgánica tal como piridina o trietilamina como base. La
reacción puede realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a
150ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a 60ºC.
En la reacción del decimotercer proceso, como
base, por ejemplo, puede usarse hidruro de metal alcalino tal como
hidruro sódico, compuesto organometálico tal como butillitio, amida
metálica tal como diisopropilamida de litio, o alcóxido metálico
tal como metóxido sódico o t-butóxido potásico en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, dioxano o N,
N-dimetilformamida. La reacción puede realizarse a
una temperatura de reacción de -20ºC a 150ºC, preferiblemente de
0ºC a 50ºC.
La reacción del decimocuarto proceso puede
realizarse en un disolvente tal como ácido acético o ácido
clorhídrico haciendo reaccionar zinc metálico, una amalgama de zinc
o aleación de zinc-cobre. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de -10ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a temperatura ambiente.
La reacción de reducción del decimoquinto
proceso puede realizarse a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a
491 kPa en un disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano,
acetato de etilo o N,N-dimetilformamida en
presencia de catalizador metálico tal como paladio sobre carbono,
platino sobre carbono, óxido de platino o rodio sobre alúmina. La
reacción puede realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a
100ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a 80ºC.
La reacción de condensación del decimosexto
proceso puede realizarse dejando el grupo carboxilo como tal o
convirtiéndolo en derivados reactivos.
Como "grupo derivado reactivo de grupo
carboxilo", se menciona cloruro de ácido, bromuro de ácido,
anhídrido de ácido, carbonilimidazol o similares. En el caso de que
la reacción use derivado reactivo, la reacción puede realizarse en
un disolvente tal como dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia o ausencia de, por
ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico,
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de
metal alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina como base.
En el caso de realizar la reacción dejando la
forma de ácido carboxílico como tal, la reacción puede realizarse
en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia de un agente de
condensación en presencia o ausencia de base, y adicionalmente en
presencia o ausencia de un aditivo.
Como agente de condensación, por ejemplo, puede
mencionarse diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, carbonildiimidazol
o similares. Como base, por ejemplo, puede mencionarse hidróxido de
metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de metal
alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina. Como aditivo, puede mencionarse
N-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxisuccinimida,
3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura de
reacción de -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
La reacción de hidrólisis del decimoséptimo
proceso puede realizarse en condiciones alcalinas. Para las
condiciones alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico,
hidróxido potásico o similares. La reacción puede realizarse a una
temperatura de reacción de 0ºC a 80ºC, preferiblemente de
temperatura ambiente a 60ºC.
Además, los compuestos de fórmulas generales
(1d) y (1e), siendo los modo de unión de la parte A
-CH_{2}CH_{2}CO- y -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, en los
compuestos de dicha fórmula general (1) pueden prepararse, por
ejemplo, a través de los siguientes procesos (Esquema 4).
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Esquema
4
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Concretamente, los compuestos representados por
la fórmula general (1d)
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[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi
inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], y los compuestos
representados por la fórmula general
(1e)
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[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi
inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], pueden prepararse
haciendo reaccionar (decimoctavo proceso) compuestos representados
por la fórmula general
(10)
[donde R^{2} indica un átomo de
hidrógeno, grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o
grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3} indica
un grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{4}
indica un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono], con
cloruro de acetilo en presencia de ácido de Lewis, para sintetizar
compuestos representados por la fórmula general
(19)
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], haciendo reaccionar
(decimonoveno proceso) estos compuestos con carbonato de dietilo en
presencia de base, para sintetizar compuestos representados por la
fórmula general
(20)
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], haciendo reaccionar
(vigésimo proceso) estos compuestos con compuestos representados
por la fórmula general
(22)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes], en presencia de base, para sintetizar
compuestos representados por la fórmula general
(21)
[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se ha descrito anteriormente], e hidrolizando y
descarboxilando (vigésimo primer proceso) estos compuestos,
preparando de este modo compuestos representados por la fórmula
general (1d), y adicionalmente, hidrogenando (vigésimo segundo
proceso) compuestos representados por la fórmula general (1d),
preparando de este modo compuestos representados por la fórmula
general
(1e).
\newpage
La reacción del decimoctavo proceso puede
realizarse en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo
o nitrobenceno. Como ácido de Lewis, puede usarse cloruro de
aluminio, cloruro de estaño, trifluoruro de boro o similares. La
reacción puede realizarse a una temperatura de reacción de -20ºC a
150ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura de reflujo del
disolvente.
En la reacción del decimonoveno proceso, como
base, por ejemplo, puede usarse hidruro de metal alcalino tal como
hidruro sódico, compuesto organometálico tal como butillitio, amida
metálica tal como diisopropilamida de litio, o alcóxido metálico
tal como metóxido sódico o t-butóxido potásico en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, dioxano, etanol o
N,N-dimetilformamida, o un disolvente mixto de los
mismos. La reacción puede realizarse a una temperatura de reacción
de -20ºC a 150ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura de reflujo
del disolvente.
En la reacción del vigésimo proceso, como base,
por ejemplo, puede usarse hidruro de metal alcalino tal como
hidruro sódico, compuesto organometálico tal como butillitio, amida
metálica tal como diisopropilamida de litio, o alcóxido metálico
tal como metóxido sódico o t-butóxido potásico en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, tolueno, dioxano o N,
N-dimetilformamida. La reacción puede realizarse a
una temperatura de reacción de -20ºC a 150ºC, preferiblemente de
0ºC a temperatura de reflujo del disolvente.
La reacción del vigésimo primer proceso puede
realizarse en un disolvente tal como ácido acético, ácido
clorhídrico o ácido sulfúrico, o un disolvente mixto de los mismos,
o un disolvente mixto con disolvente orgánico tal como etanol. La
reacción puede realizarse a una temperatura de reacción de
temperatura ambiente a 150ºC.
La reacción de reducción del vigésimo segundo
proceso puede realizarse a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a
491 kPa en un disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano,
acetato de etilo o N,N-dimetilformamida en
presencia de catalizador metálico tal como paladio sobre carbono,
platino sobre carbono, óxido de platino o rodio sobre alúmina. La
reacción puede realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a
100ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a 80ºC.
Además, los compuestos de fórmula general (1f),
siendo el modo de unión de la parte A -CH_{2}CH_{2}O-, en los
compuestos de dicha fórmula general (1) pueden prepararse, por
ejemplo, a través de los siguientes procesos
(Esquema 5).
(Esquema 5).
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Esquema
5
Concretamente, los compuestos representados por
la fórmula general (1f)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi
inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], pueden prepararse
haciendo reaccionar (vigésimo tercer proceso) compuestos
representados por la fórmula general
(23)
[donde R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], con compuestos
representados por la fórmula general
(27)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes], para sintetizar compuestos representados por
la fórmula general
(24)
[donde R^{1} y R^{3} son como
se ha descrito anteriormente], haciendo reaccionar (vigésimo cuarto
proceso) estos compuestos con compuestos representados por la
fórmula general
(6)
[donde R^{2} es como se ha
descrito anteriormente, R^{4} indica un grupo alquilo inferior con
1 a 4 átomos de carbono, y X indica PPh_{3} o
PO(OC_{2}H_{5})_{2}], en presencia de base, para
sintetizar compuestos representados por la fórmula general
(25)
[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se ha descrito anteriormente], reduciendo (vigésimo
quinto proceso) el doble enlace de estos compuestos, para
sintetizar compuestos representados por la fórmula general
(26)
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[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se ha descrito anteriormente], e hidrolizando
(vigésimo sexto proceso) la parte COOR^{4} de estos
compuestos.
La reacción del vigésimo tercer proceso puede
realizarse en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano,
dioxano, benceno o tolueno, en presencia de base, trifenilfosfina,
tri(o-tolilfosfina) y azodicarboxilato de
dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo (reacción de Mitsunobu).
La reacción puede realizarse a una temperatura de reacción de -20ºC
a 150ºC, preferiblemente de 0ºC a 100ºC.
La reacción del vigésimo cuarto proceso puede
realizarse en un disolvente tal como éter, tetrahidrofurano o
dioxano en presencia de base. Como base, por ejemplo, puede usarse
hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico, compuesto
organometálico tal como butillitio, amida metálica tal como
diisopropilamida de litio, o alcóxido metálico tal como metóxido
sódico o t-butóxido potásico. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de -20ºC a 150ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
La reacción del vigésimo quinto proceso puede
realizarse a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a 491 kPa en un
disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano, acetato de
etilo o N,N-dimetilformamida en presencia de
catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, platino sobre
carbono, óxido de platino o rodio sobre alúmina. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a 100ºC,
preferiblemente de temperatura ambiente a 80ºC.
La reacción de hidrólisis del vigésimo sexto
proceso puede llevarse a cabo en condiciones alcalinas. Para las
condiciones alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico,
hidróxido potásico o similares. La reacción puede llevarse a cabo a
una temperatura de reacción de 0ºC a 80ºC, preferiblemente de
temperatura ambiente a 60ºC.
Generalmente, los compuestos de fórmula general
(1h), siendo el modo de unión de la parte A -CONHCH_{2}, en los
compuestos de dicha fórmula general (1) pueden prepararse, por
ejemplo, a través de los siguientes procesos (Esquema 6).
Además, de acuerdo con la invención, los
compuestos de fórmula general (1g), siendo el modo de unión de la
parte A -CH_{2}NHCH_{2}-, en los compuestos de dicha fórmula
general (1) pueden prepararse, por ejemplo, a través de los
siguientes procesos (Esquema 6).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
6
Concretamente, los compuestos representados por
la fórmula general (1g)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi
inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], pueden prepararse
haciendo reaccionar (vigésimo séptimo proceso) compuestos
representados por la fórmula general
(10)
[donde R^{2} indica un átomo de
hidrógeno, grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o
grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3} indica
un grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{4}
indica un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono], con
clorometil metil éter en presencia de ácido de Lewis, para
sintetizar compuestos representados por la fórmula general
(28)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{2} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo trifluoroetilo o
grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3} indica
un grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{4}
indica un grupo alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono],
haciendo reaccionar (vigésimo octavo proceso) estos compuestos con
hidroxilamina, para sintetizar compuestos representados por la
fórmula general
(29)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], reduciendo (vigésimo noveno
proceso) estos compuestos para sintetizar compuestos representados
por la fórmula general
(30)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], haciendo reaccionar
(trigésimo proceso) estos compuestos con compuestos representados
por la fórmula general
(22)
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[donde R^{1} es como se ha
descrito anteriormente], para sintetizar compuestos representados
por la fórmula general
(32)
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[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se ha descrito anteriormente], e hidrolizando
(trigésimo primer proceso) la parte COOR^{4} de estos
compuestos.
Además, los compuestos representados por la
fórmula general (1h)
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[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi
inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], pueden prepararse
haciendo reaccionar (trigésimo segundo proceso) compuestos
representados por la fórmula general
(30)
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\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{2}, R^{3} y R^{4}
son como se ha descrito anteriormente], con compuestos representados
por la fórmula general
(33)
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[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, átomo de halógeno, grupo
trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin
sustituir o puede tener sustituyentes, grupo fenoxi que está sin
sustituir o puede tener sustituyentes o grupo benciloxi que está
sin sustituir o puede tener sustituyentes], para sintetizar
compuestos representados por la fórmula general
(31)
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\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son como se ha descrito anteriormente], e hidrolizando
(trigésimo tercer proceso) la parte COOR^{4} de estos
compuestos.
La reacción del vigésimo séptimo proceso puede
realizarse en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo
o nitrobenceno. Como ácido de Lewis, puede usarse cloruro de
aluminio, cloruro de estaño, trifluoruro de boro, tetracloruro de
titanio o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura
de reacción de -50ºC a 150ºC, preferiblemente de -20ºC a
temperatura de reflujo del disolvente.
La reacción del vigésimo octavo proceso puede
realizarse en un disolvente tal como metanol, etanol,
tetrahidrofurano o dioxano en presencia de base de hidróxido de
metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de metal
alcalino tal como carbonato potásico, base orgánica tal como
piridina, o similares. La reacción puede realizarse a una
temperatura de reacción de -20ºC a 150ºC, preferiblemente de 0ºC a
100ºC.
La reacción del vigésimo noveno proceso puede
realizarse a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a 491 kPa en un
disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano, acetato de
etilo o N,N-dimetilformamida en presencia de
catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, platino sobre
carbono, óxido de platino o rodio sobre alúmina y en presencia o
ausencia de ácido tal como ácido clorhídrico o ácido acético. La
reacción puede realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a
100ºC, preferiblemente de temperatura ambiente a 80ºC.
En la reacción del trigésimo proceso, como base,
por ejemplo, puede usarse hidróxido de metal alcalino tal como
hidróxido sódico, carbonato de metal alcalino tal como carbonato
potásico, base orgánica tal como piridina en un disolvente tal como
etanol o N,N-dimetilformamida. La reacción puede
llevarse a cabo a una temperatura de reacción de -20ºC a 150ºC,
preferiblemente de 0ºC a temperatura de reflujo del disolvente.
La reacción de hidrólisis del trigésimo primer
proceso puede llevarse a cabo en condiciones alcalinas. Para las
condiciones alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico,
hidróxido potásico o similares. La reacción puede llevarse a cabo a
una temperatura de reacción de 0ºC a 80ºC, preferiblemente de
temperatura ambiente a 60ºC.
La reacción de condensación del trigésimo
segundo proceso puede realizarse dejando el grupo carboxilo como
tal o convirtiéndolo en derivados reactivos.
Como "grupo derivado reactivo de grupo
carboxilo", se menciona cloruro de ácido, bromuro de ácido,
anhídrido de ácido, carbonilimidazol o similares. En el caso de que
la reacción use derivado reactivo, la reacción puede realizarse en
un disolvente tal como dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia o ausencia de, por
ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como hidruro sódico,
hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de
metal alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina como base.
En el caso de realizar la reacción dejando la
forma de ácido carboxílico como tal, la reacción puede realizarse
en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia de un agente de
condensación en presencia o ausencia de base, y adicionalmente en
presencia o ausencia de un aditivo.
Como agente de condensación, por ejemplo, puede
mencionarse diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, carbonildiimidazol
o similares. Como base, por ejemplo, puede mencionarse hidróxido de
metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de metal
alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina. Como aditivo, puede mencionarse
N-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxisuccinimida,
3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura de
reacción de -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC
a 50ºC.
a 50ºC.
La reacción de hidrólisis del trigésimo tercer
proceso puede realizarse en condiciones alcalinas. Para las
condiciones alcalinas, se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico,
hidróxido potásico o similares. La reacción puede realizarse a una
temperatura de reacción de 0ºC a 80ºC, preferiblemente de
temperatura ambiente a 60ºC.
Además, las sustancias ópticamente activas (1b')
de los compuestos de fórmula general (1b), siendo el modo de unión
de la parte A -CH_{2}CONH-, en los compuestos de dicha fórmula
general (1) pueden prepararse, por ejemplo, a través de los
siguientes procesos (Esquema 7).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
7
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Concretamente, los compuestos ópticamente
activos representados por la fórmula general (1b')
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[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un grupo alquilo inferior con 1
a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de
carbono, y R^{3} indica un grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos
de carbono], pueden prepararse reduciendo (trigésimo cuarto proceso)
compuestos representados por la fórmula general
(2)
[donde R^{3} es como se ha
descrito anteriormente], para sintetizar compuestos representados
por la fórmula general
(34)
[donde R^{3} es como se ha
descrito anteriormente], bromando (trigésimo quinto proceso) estos
compuestos para sintetizar compuestos representados por la fórmula
general
(35)
[donde R^{3} es como se ha
descrito anteriormente], haciendo reaccionar (trigésimo sexto
proceso) estos compuestos con compuestos representados por la
fórmula general
(39')
[donde R^{2} es como se ha
descrito anteriormente, y Xp' indica una oxazolidinona quiral,
siendo la configuración absoluta (R), tal como un grupo
(R)-4-bencil-2-oxazolidinona-3-ilo,
grupo
(R)-4-isopropil-2-oxazolidinona-3-ilo
o grupo
(R)-4-fenil-2-oxazolidinona-3-ilo,
imidazolidinona quiral, ciclolactama quiral, sultama quiral o
similares], en presencia de base, para sintetizar compuestos
representados por la fórmula general
(36)
[donde R^{2}, R^{3} y Xp' son
como se ha descrito anteriormente], reduciendo (trigésimo séptimo
proceso) estos compuestos para sintetizar compuestos representados
por la fórmula general
(37)
[donde R^{2}, R^{3} y Xp' son
como se ha descrito anteriormente], haciendo reaccionar (trigésimo
octavo proceso) estos compuestos con compuestos representados por
la fórmula general
(7)
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[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes], para sintetizar compuestos representados por
la fórmula general
(38)
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[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
Xp' son como se ha descrito anteriormente], e hidrolizando
(trigésimo noveno proceso) la parte COXp' de estos
compuestos.
En la reacción del trigésimo cuarto proceso,
como agente reductor, por ejemplo, puede usarse hidruro de
diisobutilaluminio, borano, alquilborano, borohidruro sódico o
similares en un disolvente tal como tetrahidrofurano, éter dietílico
o hexano. La reacción puede realizarse a una temperatura de
reacción de -100ºC a 100ºC, preferiblemente de -80ºC a temperatura
ambiente.
La reacción del trigésimo quinto proceso puede
llevarse a cabo en un disolvente tal como cloruro de metileno,
benceno o tolueno, usando un agente de bromación tal como tribromuro
fosforoso, bromuro de tionilo, ácido bromhídrico o trifenilfosfina
y tetrabromuro de carbono. La reacción puede realizarse a una
temperatura de reacción de -20ºC a 150ºC, preferiblemente de 0ºC a
100ºC.
En la reacción del trigésimo sexto proceso, como
base, por ejemplo, puede usarse hidruro de metal alcalino tal como
hidruro sódico, compuesto organometálico tal como butillitio o amida
metálica tal como diisopropilamida de litio o
bis(trimetilsilil)amida sódica en un disolvente tal
como tetrahidrofurano, éter dietílico o hexano. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de -100ºC a temperatura
ambiente, preferiblemente de -80ºC
a 0ºC.
a 0ºC.
La reacción del trigésimo séptimo proceso puede
realizarse a una presión de hidrógeno de 98,1 kPa a 491 kPa en un
disolvente tal como etanol, metanol, tetrahidrofurano, acetato de
etilo o N,N-dimetilformamida en presencia de
catalizador metálico tal como paladio sobre carbono, platino sobre
carbono, óxido de platino o rodio sobre alúmina. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de 0ºC a 100ºC,
preferiblemente de temperatura ambiente a 80ºC.
La reacción del trigésimo octavo proceso puede
realizarse dejando el grupo carboxilo como tal o convirtiéndolo en
derivados reactivos. Como "grupo derivado reactivo de grupo
carboxilo", se menciona cloruro de ácido, bromuro de ácido,
anhídrido de ácido, carbonilimidazol o similares.
En el caso de que la reacción use derivado
reactivo, la reacción puede realizarse en un disolvente tal como
dioxano o N,N-dimetilformamida en presencia o
ausencia de, por ejemplo, hidruro de metal alcalino tal como
hidruro sódico, hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido
sódico, carbonato de metal alcalino tal como carbonato potásico, o
base orgánica tal como piridina o trietilamina como base.
En el caso de realizar la reacción dejando la
forma de ácido carboxílico como tal, la reacción puede realizarse
en un disolvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, dioxano o
N,N-dimetilformamida en presencia de un agente de
condensación en presencia o ausencia de base, y adicionalmente en
presencia o ausencia de un aditivo.
Como agente de condensación, por ejemplo, puede
mencionarse diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida,
cianofosfato de dietilo, azida difenilfosfórica, carbonildiimidazol
o similares. Como base, por ejemplo, puede mencionarse hidróxido de
metal alcalino tal como hidróxido sódico, carbonato de metal
alcalino tal como carbonato potásico, o base orgánica tal como
piridina o trietilamina. Como aditivo, puede mencionarse
N-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxisuccinimida,
3,4-dihidro-3-hidroxi-4-oxo-1,2,3-benzotriazina
o similares. La reacción puede realizarse a una temperatura de
reacción de -20ºC a 100ºC, preferiblemente de 0ºC
a 50ºC.
a 50ºC.
La reacción del trigésimo noveno proceso puede
realizarse en condiciones alcalinas. Para las condiciones alcalinas,
se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico, mezcla de hidróxido de
litio con peróxido de hidrógeno o similares. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de -20ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
Además, las sustancias ópticamente activas (1c')
de los compuestos de fórmula general (1c), siendo el modo de unión
de la parte A -NHCOCH_{2}-, en los compuestos de dicha fórmula
general (1) pueden sintetizarse, por ejemplo, a través de los
siguientes procesos (Esquema 8).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
Concretamente, los compuestos ópticamente
activos representados por la fórmula general (1c')
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un grupo alquilo inferior con 1
a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de
carbono, y R^{3} indica un grupo alcoxi inferior con 1 a 3 átomos
de carbono], pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos
representados por la fórmula general
(1c)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi inferior
con 1 a 3 átomos de carbono, grupo trifluorometilo, grupo
trifluorometoxi, grupo fenilo que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes, grupo fenoxi que está sin sustituir o puede tener
sustituyentes o grupo benciloxi que está sin sustituir o puede
tener sustituyentes, R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo
alquilo inferior con 1 a 4 átomos de carbono o grupo alcoxi
inferior con 1 a 3 átomos de carbono, y R^{3} indica un grupo
alcoxi inferior con 1 a 3 átomos de carbono], con cloruro de
pivaloílo en presencia de base, para sintetizar compuestos
representados por la fórmula general
(41)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se ha descrito anteriormente], haciendo reaccionar
(trigésimo noveno proceso) estos compuestos con compuestos
representados por la fórmula general
(42)
(42)Xp''-
H
[donde Xp'' indica un derivado de
oxazolidinona quiral ópticamente activo tal como un grupo
4-bencil-2-oxazolidinona-3-ilo
ópticamente activo, grupo
4-isopropil-2-oxazolidinona-3-ilo
o grupo
4-fenil-2-oxazolidinona-3-ilo,
derivado de amida, derivado de sultama o similares], en presencia
de base, para sintetizar compuestos representados por la fórmula
general
(39)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
Xp'' son como se ha descrito anteriormente], recristalizando o
fraccionando mediante cromatografía en columna cada diastereómero
de estos compuestos, para obtener compuestos representados por la
fórmula general
(40)
[donde R^{1}, R^{2}, R^{3} y
Xp'' son como se ha descrito anteriormente], e hidrolizando
(cuadragésimo proceso) la parte Xp'' de estos
compuestos.
En la reacción del trigésimo noveno proceso,
primero, la síntesis de los compuestos representados por la fórmula
general (41)
[donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se ha descrito anteriormente], puede llevarse a cabo en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o éter
dietílico, usando una amina terciaria tal como trietilamina,
diisopropiletilamina, etildimetilamina o piridina. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de -100ºC a temperatura
ambiente, preferiblemente de -40ºC a
0ºC.
\newpage
A continuación, la reacción de compuestos
representados por la fórmula general (41)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se ha descrito anteriormente], con fórmula general
(42)
(42)Xp''-
H
[donde Xp'' es como se ha descrito
anteriormente], puede llevarse a cabo en un disolvente tal como
tetrahidrofurano, cloruro de metileno o éter dietílico, haciendo
reaccionar la base de hidruro de metal alcalino tal como hidruro
sódico, compuesto organometálico tal como butillitio, amida metálica
tal como diisopropilamida de litio, alcóxido metálico tal como
metóxido sódico o t-butóxido potásico. La reacción
puede realizarse a una temperatura de reacción de -100ºC a
temperatura ambiente, preferiblemente de -40ºC a
0ºC.
La reacción del cuadragésimo proceso puede
realizarse en condiciones alcalinas. Para las condiciones alcalinas,
se usa hidróxido de litio, hidróxido sódico, mezcla de hidróxido de
litio con peróxido de hidrógeno o similares. La reacción puede
realizarse a una temperatura de reacción de -20ºC a 100ºC,
preferiblemente de 0ºC a 50ºC.
Como formas para administrar los nuevos
compuestos de la invención, pueden mencionarse composiciones
sólidas, composiciones líquidas y otras composiciones para
administración oral, e inyecciones, medicinas externas,
supositorios, etc. para administración parenteral. Las composiciones
sólidas para administración oral incluyen comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, etc. Las composiciones líquidas para
administración oral incluyen soluciones acuosas y no acuosas
asépticas, suspensiones, emulsiones, etc.
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A continuación, se ilustrará la invención en
base a ejemplos concretos, pero la invención no se limita a estos
ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
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En atmósfera de argón, agitando y enfriando con
hielo, se añadió gota a gota lentamente una solución de
2-fosfonobutirato de trietilo (5,00 g, 19,8 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) a una solución de hidruro sódico
(dispersión oleosa al 60%, 795 mg, 19,9 mmol) en tetrahidrofurano
anhidro (120 ml). Después de agitar durante 1 hora a 0ºC, se añadió
gota a gota una solución de
4-metoxi-3-nitrobenzaldehído
(3,26 g, 18,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml), y la
mezcla se agitó durante 1 hora a 0ºC y durante 3 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua en
hielo al residuo, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro,
y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo=8:1\rightarrow2:1 v/v)
para obtener 4,69 g (93%) de
2-etil-3-(4-metoxi-3-nitrofenil)acrilato
de etilo en forma de cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 281 (M^{+}).
\newpage
A continuación, se mezclaron
2-etil-3-(4-metoxi-3-nitrofenil)acrilato
de etilo (4,50 g, 16,0 mmol), paladio al 10% sobre carbono (1,50 g)
y un disolvente mixto 1:1 (150 ml) de tetrahidrofurano con etanol y
se realizó la hidrogenación a una presión inicial de 294,3 kPa a
temperatura ambiente. Después de completarse la reacción, se retiró
el catalizador por filtración y el filtrado se concentró para
producir 3,84 g (95%) del compuesto del título en forma de
cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 253 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 2 y
3
De forma similar al Ejemplo 1, se sintetizaron
los compuestos mostrados en la Tabla 1.
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Ejemplo
4
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A 100 ml de ácido nítrico concentrado, enfriado
con hielo, se añadió poco a poco ácido
4-metoxifenilpropanoico conocido públicamente [por
ejemplo Lebedev S. A. et al, J. Organo-met.
Chem., 1988, 253] (5,00 g, 25,7 mmol) con agitación. Después de
completarse la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 4
horas con enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se vertió
en agua en hielo, que se extrajo con cloruro de metileno. El
extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente cloruro de metileno\rightarrowcloruro de
metileno:metanol=15:1 v/v) para obtener 2,70 g (44%) del compuesto
del título en forma de un aceite ligeramente amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,64
(2H, t, J = 7,3 Hz), 2,95 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,67 (3H, s), 3,94
(3H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz),
7,70 (1H, d, J = 2,4 Hz).
\newpage
Ejemplo
5
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\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
4-metoxi-3-nitrofenilpropanoato
de metilo (2,70 g, 11,3 mmol), paladio al 10% sobre carbono (200
mg) y un disolvente mixto (100 ml) de acetato de etilo con etanol
(1:1 v/v) y se realizó la hidrogenación a una presión inicial de
294,3 kPa. Después de completarse la hidrogenación, se retiró el
catalizador por filtración y el filtrado se concentró para obtener
2,35 g (95%) del compuesto del título en forma de un producto
oleoso amarillo.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,58
(2H, t, J = 8,3 Hz), 2,82 (2H, t, J = 8,3 Hz), 3,67 (3H, s), 3,82
(3H, s), 6,53-6,57 (2H, m), 6,70 (1H, d, J = 8,3
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron ácido
4-trifluorometilfenilacético (316 mg, 1,50 mmol) y
2-metoxi-3-(3-amino-4-metoxifenil)propanoato
de metilo (253 mg, 0,999 mmol) en diclorometano (10 ml) y, después
de añadir
N-ciclohexil-carbodiimido-N'-metil
poliestireno (1,46 g, 2,26 mmol), la mezcla se agitó durante 30,5
horas a temperatura ambiente. Los extractos insolubles se retiraron
por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para
producir el producto del título cuantitativamente en forma de
cristales marrones.
Análisis de masas m/z 439 (M^{+}).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,25
(3H, t, J = 7,3 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 14,2, 7,8 Hz), 2,98 (1H, dd,
J = 14,2, 5,4 Hz), 3,33 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,80 (2H, s),
3,91-3,95 (1H, m), 4,19 (2H, c, J = 7,3 Hz), 6,74
(1H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,48 (2H, d, J
= 7,8 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 (1H, s), 8,25 (1H, d, J =
2,0 Hz).
\newpage
Ejemplos 7 a
38
De forma similar al Ejemplo 6, se obtuvieron los
compuestos de la Tabla 2.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
2-metoxi-3-[4-metoxi-3-[2-[4-(trifluorometil)-fenil]acetilamino]fenil]propanoato
de etilo (442 mg, 0,986 mmol), metanol (9 ml) y 1 mol/l de solución
acuosa de hidróxido sódico (5 ml). Después de agitar durante 5
horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a
presión reducida. El residuo se disolvió en agua, se lavó con éter,
y después se hizo ácido con ácido clorhídrico diluido. Los
precipitados producidos se filtraron y se secaron para producir 379
mg (93%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos
pálidos.
Punto de fusión 124-125ºC.
Análisis de masas m/z 411 (M^{+}).
Análisis elemental
C_{20}H_{20}F_{3}NO_{5}:
Calc. (%) C, 58,39; H, 4,90; N, 3,40.
Encontrado (%) C, 58,39; H, 4,83; N, 3,52.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 40 a
71
De forma similar al Ejemplo 39, se obtuvieron
los compuestos de la Tabla 3.
\newpage
Ejemplo
72
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-metoxibenzaldehído (7,46 g, 57,3 mmol) en cloruro
de metileno (250 ml), se añadió gota a gota lentamente una solución
de cloruro de estaño anhidro (IV) (6,49 ml, 54,7 mmol) en cloruro de
metileno (100 ml) en atmósfera de argón, agitando y enfriando con
hielo. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente,
se añadió gota a gota una solución de
2-cloro-2-metiltioacetato
de etilo (9,24 g, 54,8 mmol) en una solución mixta (50 ml) de
cloruro de metileno con tetracloruro de carbono (1:1). Después de
llevar a reflujo durante 24 horas, la mezcla de reacción se dejó en
reposo para que se enfriara. Ésta se vertió en agua en hielo y se
separó la capa orgánica. Después, se extrajo la capa acuosa con
cloruro de metileno. Las capas orgánicas respectivas se combinaron,
se lavaron con agua, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico anhidro,
y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo=5:1 v/v) para producir
7,59 g (52%) del compuesto del título en forma de un aceite
amarillo.
Análisis de masas m/z 268 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
2-metiltio-2-(5-formil-2-metoxifenil)acetato
de etilo (4,80 g, 17,9 mmol), etanol (30 ml) y una solución al 10%
de hidróxido sódico (20 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua en
hielo y se hizo ácido con ácido clorhídrico concentrado, que después
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró para
producir 4,00 g de ácido
2-metiltio-2-(5-formil-2-metoxifenil)acético
bruto en forma de cristales amarillos (este compuesto se usó para
la siguiente reacción sin purificación adicional). A continuación,
se mezclaron ácido
2-metiltio-2-(5-formil-2-metoxifenil)acético
(4,00 g, 16,4 mmol) y N,N-dimetilformamida (50 ml)
y, después de añadir carbonato potásico anhidro (3,71 g, 26,8 mmol)
y bromuro de bencilo (3,06 g, 17,9 mmol) a temperatura ambiente en
agitación, la mezcla se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción
se vertió en agua en hielo y se extrajo con éter. La solución
extraída se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre
sulfato sódico anhidro. La mezcla de reacción se concentró y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente n-hexano:acetato de etilo=6:1 v/v)
para producir 4,50 g (76%) del compuesto del título en forma de un
aceite marrón claro.
Análisis de masas m/z 330 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo
74
En atmósfera de argón, se disolvió
2-fosfonobutirato de trietilo (3,77 g, 14,9 mmol) en
tetrahidrofurano deshidratado (40 ml) y se añadió
terc-butóxido potásico (1,68 g, 15,0 mmol) en
agitación y enfriando con hielo. Después de completarse la adición,
la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de esto, se añadió
2-metiltio-2-(5-formil-2-metoxifenil)acetato
de bencilo (4,49 g, 13,6 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro
(30 ml) y la mezcla se agitó durante 6 horas a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua en
hielo, que se hizo ácida con 1 mol/l de ácido clorhídrico. La
mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y
después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo=9:1 v/v) para producir
4,55 g (78%) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
Análisis de masas m/z 428 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Se mezclaron
2-metiltio-2-[5-[1-(2-etoxicarbonil)butenil]-2-metoxifenil]acetato
de bencilo (2,14 g, 4,99 mmol) y ácido acético glacial (100 ml) y
se añadió polvo de zinc (13,0 g, 199 mmol) en agitación a
temperatura ambiente. Después de agitar durante 6 horas a
temperatura ambiente, los extractos insolubles se retiraron por
filtración y se concentró el filtrado. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua y salmuera, después se
secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para producir 1,86
g (97%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo
pálido.
Análisis de masas m/z 382 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Se mezclaron
2-[5-[1-(2-etoxicarbonil)butenil]-2-metoxifenil]-acetato
de bencilo (1,85 g, 4,84 mmol), paladio al 5% sobre carbono (400
mg), tetrahidrofurano (50 ml) y etanol (50 ml) y se realizó la
hidrogenación durante 8 horas a temperatura ambiente. El
catalizador se retiró por filtración y se concentró el filtrado para
producir 1,42 g (100%) del compuesto del título en forma de un
producto oleoso amarillo.
Análisis de masas m/z 294 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron ácido
2-[5-(2-etoxicarbonil)butil-2-metoxifenil]acético
(500 mg, 1,70 mmol), 4-trifluorometilanilina (300
mg, 1,86 mmol), trietilamina (260 \mul, 1,87 mmol) y
N,N-dimetilformamida anhidra (6 ml) y, en atmósfera
de argón, agitando y enfriando con hielo, se añadió cianofosfato de
dietilo (283 \mul, 1,87 mmol). Después de agitar durante 6 horas
a temperatura ambiente, la mezcla se dejó en reposo durante una
noche. Se añadió agua en hielo a la mezcla de reacción, que después
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente n-hexano:acetato de etilo=6:1v/v)
para producir 210 mg (28%) del compuesto del título en forma de un
aceite amarillo.
Análisis de masas m/z 437(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 78 a
87
De forma similar al Ejemplo 77, se obtuvieron
los compuestos de la Tabla 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
88
Se mezclaron
2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)-fenil]carbamoil]metil]fenil]propanoato
de etilo (206 mg, 0,471 mmol), etanol (5 ml) y solución acuosa al
10% de hidróxido sódico (3 ml) y la mezcla se agitó durante 6 horas
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua en
hielo y se hizo ácida con 1 mol/l de ácido clorhídrico, que después
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente n-hexano:acetato de
etilo=4:1 \rightarrow 1:1 v/v) y se recristalizó en un disolvente
mixto de n-hexano con acetato de etilo para producir
142 mg (73%) del compuesto del título en forma de un polvo
incoloro.
Punto de fusión 136-137ºC.
Análisis de masas m/z 409 (M+).
Análisis elemental C21H22F3NO4 (409,40):
Calc. C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.
Encontrado C, 61,48; H, 5,39; N, 3,51.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,96
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,73 (2H, m),
2,55-2,62 (1H, m), 2,74 (1H, dd, J = 14,2, 5,9 Hz),
2,88 (1H, dd, J = 14,2, 8,8 Hz), 3,68 (2H, s), 3,91 (3H, s), 6,87
(1H, d, J = 9,3 Hz), 7,11-7,14 (2H, m), 7,51 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,90 (1H, s).
Ejemplos 89 a
98
De forma similar al Ejemplo 88, se obtuvieron
los compuestos de la Tabla 5.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de argón, agitando y enfriando con
hielo, se añadió gota a gota una solución de
2-fosfonobutirato de trietilo (5,55 g, 22,0 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a una solución de
terc-butóxido potásico (2,47 g, 22,0 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (30 ml), y después la mezcla se agitó
durante 20 minutos. A continuación, después de añadir una solución
de p-anisaldehído (2,72 g, 20,0 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (5 ml), la mezcla se agitó durante 1 hora
enfriando con hielo y durante 4 horas a temperatura ambiente. Se
añadieron 0,5 mol/l de ácido clorhídrico enfriado (100 ml) a la
mezcla de reacción, que se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo=15:1 v/v) para producir
4,58 g (98%) del compuesto del título en forma de un producto oleoso
incoloro.
Análisis de masas m/z 234 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron
2-etil-3-(4-metoxifenil)acrilato
de etilo (4,58 g, 19,5 mmol), paladio al 5% sobre carbono (500 mg)
y acetato de etilo (100 ml) y se hidrogenaron durante 8 horas a
temperatura ambiente. Después de retirar el catalizador por
filtración, se concentró el filtrado para producir 4,63 g (100%) del
compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
Análisis de masas m/z 236 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
\vskip1.000000\baselineskip
En agitación y enfriando con hielo, se añadió
gota a gota cloruro de acetilo (1,00 ml, 14,1 mmol) a una suspensión
de cloruro de aluminio (III) (1,78 g, 13,3 mmol) en diclorometano
(30 ml), y después la mezcla se agitó durante 30 minutos. A
continuación, se añadió gota a gota una solución de
2-etil-3-(4-metoxifenil)propanoato
de etilo (2,10 g, 8,89 mmol) en diclorometano (10 ml). Después de
agitar durante 1 hora con enfriamiento con hielo, la mezcla se dejó
en reposo durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió en agua en hielo, se separó la capa de
diclorometano y se extrajo la capa acuosa con diclorometano. Las
capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua y salmuera, se
secaron sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentraron. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente n-hexano:acetato de etilo=6:1 v/v) para
producir 1,21 g (49%) del compuesto del título en forma de un
producto oleoso amarillo.
Análisis de masas m/z 278 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
A éter dietílico anhidro (20 ml), se añadió
hidruro sódico (dispersión oleosa al 60%, 1,27 g, 52,9 mmol) en
agitación y enfriando con hielo. Sucesivamente, después de añadir
carbonato de dietilo (2,25 g, 19,0 mmol), la mezcla se agitó
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de esto, se
añadió gota a gota una mezcla de
3-(3-acetil-4-metoxifenil)-2-etilpropanoato
de etilo (3,53 g, 12,7 mmol), éter dietílico anhidro (10 ml) y
etanol absoluto (0,24 ml) durante 20 minutos, y después la mezcla se
calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla de
reacción se añadió lentamente a una solución mixta de 2 mol/l de
ácido clorhídrico (45 ml) con acetato de etilo (80 ml) en agitación
y enfriando con hielo. La capa orgánica se separó, y se extrajo la
capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron
y se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico
anhidro, y después se concentraron. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo=9:1 v/v) para producir
2,59 g (58%) del compuesto del título en forma de un aceite
amarillo pálido.
Análisis de masas m/z 350 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
En atmósfera de argón, agitando y enfriando con
hielo, se añadió poco a poco hidruro sódico (dispersión oleosa al
60%, 296 mg, 7,40 mmol) a una solución de
3-[3-(2-etoxicarbonilacetil)-4-metoxifenil]-2-etilpropanoato
de etilo (2,59 g, 7,39 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), y
después la mezcla se agitó durante 20 minutos enfriando con hielo y
durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de esto, se
añadió gota a gota una solución de
4-(trifluorometil)bencilbromuro (1,77 g, 7,40 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Después de completarse la adición
gota a gota, la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. Después
de enfriar, se añadió una mezcla de 1 mol/l de ácido clorhídrico
(15 ml) con agua en hielo (100 ml) a la misma, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente n-hexano:acetato de etilo=8:1 v/v) para
producir 3,70 g (98%) del compuesto del título en forma de un aceite
amarillo pálido.
Análisis de masas m/z 508 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
etil-3-[3-[2-etoxicarbonil-3-[4-(trifluorometil)fenil]propionil]-4-metoxifenil]-2-etilpropanoato
(2,62 g, 5,15 mmol), ácido acético glacial (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua en hielo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente n-hexano:acetato de etilo:ácido acético=400:100:1,5 v/v/v) para producir 1,47 g (70%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
(2,62 g, 5,15 mmol), ácido acético glacial (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (5 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua en hielo, que se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente n-hexano:acetato de etilo:ácido acético=400:100:1,5 v/v/v) para producir 1,47 g (70%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo pálido.
Análisis de masas m/z 408 (M^{+}).
Análisis elemental C22H23F3O4 (408,41):
Calc. (%) C, 64,70; H, 5,68.
Encontrado (%) C, 64,42; H, 5,71.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,69 (2H, m),
2,54-2,61 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,7, 6,8 Hz),
2,92 (1H, dd, J = 13,7, 7,8 Hz), 3,06 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,31
(2H, t, J = 7,3 Hz), 3,85 (3H, s), 6,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,28
(1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,34 (2H, d, J = 7,8 Hz),
7,52-7,54 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de ácido
2-etil-3-[3-[3-[4-(trifluorometil)fenil]-propionil]-4-metoxifenil]propanoico
(224 mg, 0,548 mmol) en etanol (30 ml) se hidrogenó durante 7 horas
con paladio al 10% sobre carbono (250 mg) a temperatura ambiente a
una presión de hidrógeno de 392 kPa. El catalizador se retiró por
filtración y se concentró el filtrado. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice de capa fina
(eluyente: n-hexano: acetato de etilo:ácido
acético=200:100:2 v/v/v) para producir 185 mg (86%) del compuesto
del título en forma de un aceite amarillo.
Análisis de masas m/z 394 (M^{+}).
Análisis elemental C22H25F3O3 (394,43):
Calc. (%) C, 66,99; H, 6,39.
Encontrado (%) C, 66,92; H, 6,39.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,94
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,52-1,67 (2H, m),
1,87-1,94 (2H, m), 2,53-2,71 (6H,
m), 2,88(1H, dd, J = 7,8, 13,7 Hz), 3,78 (3H, s), 6,74 (1H,
d, J = 8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 8,3,
2,4 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de argón, agitando y enfriando a
-20ºC, se añadieron gota a gota cloruro de titanio (IV) (35,0 ml,
318 mmol) y diclorometil metil éter (13,4 ml, 148 mmol) en secuencia
a una solución de
2-etil-3-(4-metoxifenil)propanoato
de etilo (10,0 g, 42,3 mmol) en diclorometano (500 ml). La mezcla
se agitó durante 6 horas de -20ºC a -5ºC. La mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de hielo (600 g) con 3 mol/l de ácido
clorhídrico (400 ml) y se separó la capa de diclorometano, que se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y
después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente
n-hexano:acetato de etilo=4:1 v/v) para producir
10,9 g (97%) del compuesto del título en forma de un producto
oleoso marrón claro.
Análisis de masas m/z 264 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-etil-3-(3-formil-4-metoxifenil)-propanoato
de etilo (1,06 g, 4,01 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (293 mg,
4,22 mmol), piridina (1 ml) y etanol (20 ml) se calentó a reflujo
durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se concentró y el
residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con 1 mol/l de
ácido clorhídrico, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de
etilo =6:1 v/v) para producir 1,00 g (89%) del compuesto del título
en forma de un aceite amarillo pálido.
Análisis de masas m/z 279 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-etil-3-[3-(hidroxiimino)-4-metoxifenil]propanoato
de etilo (1,00 g, 3,58 mmol) en etanol (80 ml), se añadieron
paladio al 10% sobre carbono (500 mg) y ácido clorhídrico
concentrado (4 ml) y se realizó la hidrogenación durante 2 horas a
temperatura ambiente a presión de hidrógeno de 392 kPa. Después de
añadir agua (80 ml) a la mezcla de reacción, se retiró el
catalizador por filtración, que se lavó con etanol que contiene
agua al 50%. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se
suspendió en éter dietílico (20 ml). Los cristales se recogieron
por filtración, se lavaron con éter dietílico, y después se secaron
para producir 914 mg (85%) del compuesto del título en forma de
cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 265 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de ácido
4-(trifluorometil)benzoico (114 mg, 0,600 mmol) y
trietilamina (0,21 ml, 1,51 mmol) en diclorometano (3 ml), se
añadió clorocarbonato de etilo (0,063 ml, 0,659 mmol) en agitación y
enfriando con hielo, y la mezcla se agitó durante 20 minutos. A
continuación, después de añadir clorhidrato de
2-etil-3-[3-(aminometil)-4-metoxifenil]propanoato
de etilo (200 mg, 0,663 mmol), la mezcla se agitó durante 1 hora
con enfriamiento con hielo y durante 3 horas a temperatura
ambiente. Se añadió diclorometano (20 ml) a la mezcla de reacción,
que se lavó con 1 mol/l de ácido clorhídrico, solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, se secó sobre
sulfato sódico anhidro, y después se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: n-hexano:acetato de etilo=4:1 v/v) para
producir 245 mg (93%) del compuesto del título en forma de
cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 437(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 110 y
111
De forma similar al Ejemplo 109, se obtuvieron
los compuestos de la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
Ejemplo
112
Una mezcla de
2-etil-3-[3-[4-(trifluorometil)-benzoilaminometil]-4-metoxifenil]propanoato
de etilo (240 mg,
0,549 mmol), metanol (6 ml) y 2,5 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico (2 ml) se agitó durante 4 horas con calentamiento a 50ºC. Después de enfriar, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se hizo ácida con 1 mol/l de ácido clorhídrico, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró para producir 222 mg (99%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros. Además, éstos se recristalizaron en éter dietílico-n-hexano, produciendo de este modo 161 mg (72%) del compuesto del título purificado en forma de agujas incoloras.
0,549 mmol), metanol (6 ml) y 2,5 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico (2 ml) se agitó durante 4 horas con calentamiento a 50ºC. Después de enfriar, se añadió agua (20 ml) y la mezcla se hizo ácida con 1 mol/l de ácido clorhídrico, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró para producir 222 mg (99%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros. Además, éstos se recristalizaron en éter dietílico-n-hexano, produciendo de este modo 161 mg (72%) del compuesto del título purificado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión 132-1330ºC.
Análisis de masas m/z 409 (M^{+}).
Análisis elemental C21H22F3NO4 (409,40):
Calc. (%) C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.
Encontrado (%) C, 61,70; H, 5,56; N, 3,47.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,70 (2H, m),
2,51-2,59 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J = 13,7, 6,3 Hz),
2,88 (1H, dd, J = 13,7, 8,3 Hz), 3,85 (3H, s), 4,58 (2H, d, J = 5,9
Hz), 6,78-6,82 (2H, m), 7,10 (1H, dd, J = 8,3, 2,4
Hz), 7,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (2H,
d, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 113 y
114
De forma similar al Ejemplo 112, se sintetizaron
los compuestos mostrados en la Tabla 7.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de clorhidrato de
3-[3-(aminometil)-4-metoxifenil]-2-etilpropanoato
de etilo (203 mg, 0,673 mmol) en
N,N-dimetilformamida (4 ml), se añadieron carbonato
potásico (232 mg, 1,68 mmol) y bromuro de
4-(trifluorometil)bencilo (169 mg, 0,707 mmol), y después la
mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y durante 4
horas con calentamiento a 60ºC. Después de enfriar, la mezcla se
vertió en agua en hielo, que se extrajo con éter dietílico. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico
anhidro, y después se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano:acetato de etilo=2:1 v/v) para producir
92,3 mg (32%) del compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
Análisis de masas m/z 424 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-etil-3-[3-[4-(trifluorometil)-bencilaminometil]-4-metoxifenil]propanoato
de etilo (90,2 mg, 0,213 mmol), metanol (2 ml) y 2,5 mol/l de
solución acuosa de hidróxido sódico (2 ml) se agitó durante 5 horas
con calentamiento a 60ºC. Después de enfriar, se añadió agua en
hielo (20 ml) y la mezcla se hizo ácida con 1 mol/l de ácido
clorhídrico, que después se saturó con cloruro sódico y se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: diclorometano:metanol =10:1 v/v) para producir 78,0 mg
(85%) del compuesto del título en forma de un aceite marrón.
Análisis de masas Como
C_{21}H_{24}F_{3}NO_{3}, m/z 394
(M-1)^{+}.
Análisis elemental
C_{21}H_{24}F_{3}NO_{3}\cdotHCl (431,88):
Calc. (%) C, 58,40; H, 5,83; N, 3,24.
Encontrado (%) C, 58,48; H, 6,07; N, 3,03.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,99
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,54-1,61 (1H, m),
1,71-1,78 (1H, m), 2,52-2,57 (1H,
m), 2,71-2,83 (2H, m), 3,72 (3H, s),
3,88-3,98 (4H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,10
(1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,63 (2H, d, J
= 8,3 Hz), 7,71 (2H, d, J = 8,3 Hz).
\newpage
Ejemplo
117
En atmósfera de argón, agitando y enfriando con
hielo, se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (solución
de tolueno al 40%, 3,80 ml, 8,38 mmol) a una solución de
2-[4-(trifluorometil)fenil]etanol (1,59 g, 8,36 mmol),
isovanilina (1,28 g, 8,41 mmol) y trifenilfosfina (2,20 g, 8,39
mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Después de completarse
la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 1 hora con
enfriamiento con hielo, y después se dejó reposar durante una noche
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: n-hexano:acetato de etilo=6:1 v/v) para
producir 1,96 g (72%) del compuesto del título en forma de cristales
incoloros.
Análisis de masas m/z 324 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
En atmósfera de argón, agitando y enfriando con
hielo, se añadió gota a gota una solución de
2-fosfonobutirato de trietilo (555 mg, 2,20 mmol)
en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) a una solución de
terc-butóxido potásico (250 mg, 2,23 mmol) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml), y después la mezcla se agitó
durante 20 minutos. Después de esto, se añadió gota a gota una
solución de
4-metoxi-3-[2-[4-(trifluorometil)fenil]etoxi]benzaldehído
(650 mg, 2,00 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y después la
mezcla se agitó durante 1 hora con enfriamiento con hielo y durante
4 horas a temperatura ambiente. Se añadió 0,5 mol/l de ácido
clorhídrico enfriado (30 ml) a la mezcla de reacción, que se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de
etilo=6:1 v/v) para producir 842 mg (99%) del compuesto del título
en forma de un producto oleoso incoloro.
Análisis de masas m/z 422 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
Se mezclaron
2-etil-3-[4-metoxi-3-[2-[4-(trifluorometil)-fenil]etoxi]fenil]acrilato
de etilo (840 mg, 1,99 mmol), paladio al 5% sobre carbono (100 mg)
y acetato de etilo (50 ml), y se realizó la hidrogenación durante 6
horas a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por
filtración, y después el filtrado se concentró para producir 803 mg
(95%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.
Análisis de masas m/z 424 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-etil-3-[4-metoxi-3-[2-[4-(trifluorometil)fenil]etoxi]fenil]propanoato
de etilo (793 mg, 1,87
mmol), metanol (20 ml) y 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico (10 ml) se agitó durante 4 horas a 60ºC. Después de enfriar, se añadió agua en hielo (50 ml) y la mezcla se hizo ácida con 1 mol/l de ácido clorhídrico, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de etilo=4:1 v/v) para producir 654 mg (88%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros. Además, éstos se recristalizaron en éter dietílico-n-hexano, obteniendo de este modo 391 mg del compuesto del título purificado en forma de agujas incoloras.
mmol), metanol (20 ml) y 1 mol/l de solución acuosa de hidróxido sódico (10 ml) se agitó durante 4 horas a 60ºC. Después de enfriar, se añadió agua en hielo (50 ml) y la mezcla se hizo ácida con 1 mol/l de ácido clorhídrico, que después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de etilo=4:1 v/v) para producir 654 mg (88%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros. Además, éstos se recristalizaron en éter dietílico-n-hexano, obteniendo de este modo 391 mg del compuesto del título purificado en forma de agujas incoloras.
Punto de fusión 64-66ºC.
Análisis de masas m/z 396 (M^{+}).
Análisis elemental
C_{21}H_{23}F_{3}O_{4} (396,40):
Calc. (%) C, 63,63; H, 5,85.
Encontrado (%) C, 63,66; H, 5,80.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,51-1,68 (2H, m),
2,51-2,58 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J = 13,7, 6,8 Hz),
2,87 (1H, dd, J = 13,7, 7,8 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,82 (3H,
s), 4,20 (2H, t, J = 7,3 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,73 (1H,
dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (2H, d, J =
8,3 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
Se mezclaron el ácido
(\pm)-2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)-fenil]carbamoil]metil]fenil]propanoico
(compuesto del Ejemplo 88: 14,2 g, 34,7 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (100 ml) en atmósfera de argón, y se añadieron gota a gota trietilamina (4,86 ml, 35,0 mmol) y cloruro de pivaloílo (4,27 ml, 34,7 mmol) con agitación y enfriando con hielo. Después de ello, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente para sintetizar anhídrido de ácido mixto. Por otro lado, se mezclaron terc-butóxido potásico (4,67 g, 41,6 mmol) y tetrahidrofurano deshidratado (45 ml) con enfriamiento con hielo y en atmósfera de argón en otro recipiente, y se añadió gota a gota (S)-4-benciloxazolidina-2-ona (7,38 g, 41,6 mmol) disuelta en tetrahidrofurano deshidratado (60 ml). Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió gota a gota una suspensión del anhídrido de ácido mixto sintetizado previamente filtrado al mismo tiempo en atmósfera de argón. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla de reacción se concentró y después se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter isopropílico) para producir 2,65 g (13%) de (4S)-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]metil]fenil]-propanoil]-4-benciloxazolidina-2-ona con elevada polaridad en forma de un producto oleoso. Además, se obtuvieron 3,84 g (20%) de (4S)-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-metil]fenil]propanoil]-4-benciloxazolidina-2-ona con baja polaridad purificando por cromatografía en columna sobre gel de sílice, seguido de recristalización adicional en un disolvente mixto de n-hexano con éter isopropílico, en forma de un polvo incoloro.
(compuesto del Ejemplo 88: 14,2 g, 34,7 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (100 ml) en atmósfera de argón, y se añadieron gota a gota trietilamina (4,86 ml, 35,0 mmol) y cloruro de pivaloílo (4,27 ml, 34,7 mmol) con agitación y enfriando con hielo. Después de ello, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente para sintetizar anhídrido de ácido mixto. Por otro lado, se mezclaron terc-butóxido potásico (4,67 g, 41,6 mmol) y tetrahidrofurano deshidratado (45 ml) con enfriamiento con hielo y en atmósfera de argón en otro recipiente, y se añadió gota a gota (S)-4-benciloxazolidina-2-ona (7,38 g, 41,6 mmol) disuelta en tetrahidrofurano deshidratado (60 ml). Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después, se añadió gota a gota una suspensión del anhídrido de ácido mixto sintetizado previamente filtrado al mismo tiempo en atmósfera de argón. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla de reacción se concentró y después se vertió en agua, que se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico al 5%, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter isopropílico) para producir 2,65 g (13%) de (4S)-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]metil]fenil]-propanoil]-4-benciloxazolidina-2-ona con elevada polaridad en forma de un producto oleoso. Además, se obtuvieron 3,84 g (20%) de (4S)-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]-metil]fenil]propanoil]-4-benciloxazolidina-2-ona con baja polaridad purificando por cromatografía en columna sobre gel de sílice, seguido de recristalización adicional en un disolvente mixto de n-hexano con éter isopropílico, en forma de un polvo incoloro.
La
(4S)-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]metil]fenil]propanoil]-4-benciloxazolidina-2-ona
con elevada polaridad (2,65 g, 4,66 mmol) se disolvió en un
disolvente mixto (4:1 v/v) (23 ml) de tetrahidrofurano con agua, y
se enfrió con hielo después del remplazamiento con argón. Con
agitación, se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso al
30% (1,89 ml, 18,6 mmol) durante 5 minutos. Después de esto, se
añadió gota a gota hidróxido de litio monohidrato (313 mg, 7,46
mmol) disuelto en agua (7,8 ml) durante 5 minutos, y la mezcla se
agitó adicionalmente durante 4 horas con enfriamiento con hielo. A
la mezcla de reacción, se añadió gota a gota hidrogenosulfito
sódico al 64% (2,98 g, 18,6 mmol) disuelto en agua (12 ml). La
mezcla de reacción se concentró y el residuo se vertió en agua en
hielo, que se hizo ácido añadiendo ácido clorhídrico al 5%, y
después se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con
salmuera, después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. El residuo se disolvió en éter isopropílico con
calentamiento y se dejó reposar. Los cristales precipitados se
recogieron por filtración y se secaron. Además, después de la
concentración, el filtrado se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloruro de
metileno:metanol=20:1\rightarrow15:1 v/v) para producir 1,37 g
(72%) de ácido
(+)-2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)-fenil]carbamoil]metil]fenil]propanoico
en forma de un polvo cristalino incoloro.
Punto de fusión 119-120ºC.
Análisis de masas m/z 409 (M^{+}).
Análisis elemental (%)
C_{21}H_{22}F_{3}NO_{4} (409,40):
Calc. C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.
Encontrado C, 61,48; H, 5,46; N, 3,45.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,70 (2H, m),
2,56-2,61 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,7, 6,3 Hz),
2,88 (1H, dd, J = 13,7, 8,3 Hz), 3,67 (2H, s), 3,90 (3H, s), 6,86
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11-7,13 (2H, m), 7,50 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (1H, s a).
Rotación específica [\alpha]D^{26}
+21º(C 0,8, MeOH);
Pureza óptica 99% e.e. (Chiral Pak AD 0,0046 x
0,25 m, eluyente; n-hexano:isopropanol:ácido
trifluoroacético=95:5:0,2 v/v/v, longitud de onda de detección; 254
nm, temperatura de columna; 40ºC, caudal; 1,00 ml/min).
Por otro lado, usando
(4S)-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]metil]fenil]-propionil]-4-benciloxazolidina-2-ona
con baja polaridad (3,84 g, 6,75 mmol), se realizó una manipulación
similar a la hidrólisis de
(4S)-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)fenil]-carbamoil]metil]fenil]propionil]-4-benciloxazolidina-2-ona
con elevada polaridad para obtener ácido
(-)-2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]metil]-fenil]propanoico
(1,55 g, 56%) en forma de un polvo cristalino incoloro.
Punto de fusión 121-123ºC.
Análisis de masas m/z 409 (M^{+}).
Análisis elemental (%)
C_{21}H_{22}F_{3}NO_{4} (409,40):
Calc. C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.
Encontrado C, 61,51; H, 5,47; N, 3,50.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,95
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,55-1,70 (2H, m),
2,55-2,61 (1H, m), 2,73 (1H, dd, J = 13,7, 6,4 Hz),
2,88 (1H, dd, J = 13,7, 8,3 Hz), 3,67 (2H, s), 3,91 (3H, s), 6,86
(1H, d, J = 8,3 Hz), 7,11-7,13 (2H, m), 7,50 (2H,
d, J = 8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, s a).
Rotación específica [\alpha]D^{26}
-22º(C 0,8, MeOH);
Pureza óptica 98% e.e. (Chiral Pak AD 0,0046 x
0,25 m, eluyente; n-hexano:isopropanol:ácido
trifluoroacético=95:5:0,2 v/v/v, longitud de onda de detección; 254
nm, temperatura de columna; 40ºC, caudal; 1,00 ml/min).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
En atmósfera de argón y enfriando con hielo, se
añadió gota a gota complejo boranotetrahidrofurano (1,00 mol/l,
solución de tetrahidrofurano, 100 ml, 100 mmol) a una solución de
ácido
4-metoxi-3-nitrobenzoico
(15,3 g, 76,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) con
agitación. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla
se dejó en reposo durante una noche a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se enfrió con hielo de nuevo y se añadieron gota
a gota 6 mol/l de ácido clorhídrico (20 ml). Después de agitar
durante 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida. El
residuo se vertió en 1 l de agua en hielo y, después de agitar
durante 30 minutos, los precipitados producidos se recogieron por
filtración, se lavaron con agua y se secaron para producir 12,5 g
(90%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos
pálidos.
Análisis de masas m/z 183 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de argón y enfriando con hielo, se
añadió gota a gota tribromuro fosforoso (2,36 ml, 24,7 mmol) a una
solución de
(4-metoxi-3-nitrofenil)metanol
(12,2 g, 66,6 mmol) en éter anhidro (350 ml) con agitación, y la
mezcla se agitó durante 3,5 horas. Se añadió agua en hielo (300 ml)
a la mezcla de reacción. La capa orgánica se separó, se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después se
concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano:acetato de
etilo=2:1\rightarrow1:1 v/v) para producir 8,36 g (51%) del
compuesto del título en forma de cristales amarillos pálidos.
Análisis de masas m/z 245 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de argón, se añadió gota a gota
bis(trimetilsilil)-amida sódica (1,00 mol/l
de solución de tetrahidrofurano, 11,1 ml, 11,1 mmol) a una solución
de
(R)-3-(1-butiril)-4-benciloxazolidina-2-ona
(2,47 g, 9,99 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a -78ºC con
agitación, y después la mezcla se agitó durante 1 hora. Después de
esto, se añadió gota a gota una solución de
4-(bromometil)-2-nitroanisol (2,72
g, 11,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml), y la mezcla se
agitó durante 4 horas a una temperatura de -78ºC a -60ºC. Se añadió
solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml), que se
extrajo con acetato de etilo. La solución extraída se lavó con agua
y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente n-hexano:acetato de
etilo=4:1\rightarrow2:1 v/v) para producir 3,40 g (82%) del
compuesto del título en forma de cristales amarillos pálidos.
Análisis de masas m/z 412 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo
125
A
[3(2S),4R]-3-[2-etil-3-(4-metoxi-3-nitrofenil)-propanoil]-4-benciloxazolidina-2-ona
(3,39 g, 8,22 mmol), se añadieron un disolvente mixto (100 ml) de
tetrahidrofurano con etanol (1:1 v/v) y paladio al 10% sobre
carbono (0,34 g), y la mezcla se agitó durante 7,5 horas a
temperatura ambiente a una presión de hidrógeno de 294 kPa. El
catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para
producir el compuesto del título cuantitativamente en forma de un
material amorfo marrón amarillento.
Análisis de masas m/z 382 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
A una solución de ácido
4-(trifluorometil)fenilacético (0,889 g, 4,22 mmol) y
[3(2S),4R]-3-[2-etil-3-(3-amino-4-metoxifenil)propanoil]-4-benciloxazolidina-2-ona
(1,11 g, 2,82 mmol) en diclorometano (25 ml), se añadió
N-ciclohexil-carbodiimida-N'-metil
poliestireno HL (1,65 mmol/g; 3,84 g, 6,34 mmol), y la mezcla se
agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. Los extractos
insolubles se retiraron por filtración y se concentró el filtrado.
El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: n-hexano:acetato de etilo =2:1
v/v) para producir 1,57 g (98%) del compuesto del título en forma
de un material amorfo amarillo pálido.
Análisis de masas m/z 568 (M^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
A una solución de
[3(2S),4R]-3-[2-etil-3-[4-metoxi-3-[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetilamino]fenil]propanoil]-4-benciloxazolidina-2-ona
(1,55 g, 2,73 mmol) en tetrahidrofurano:etanol (4:1) (15 ml), se
añadieron gota a gota peróxido de hidrógeno acuoso al 30% (1,11 ml,
11,0 mmol) y sucesivamente solución acuosa de hidróxido de litio
monohidrato (5 ml) en agitación y enfriando con hielo. Después de
agitar durante 3,5 horas, se añadió gota a gota una solución acuosa
de hidrogenosulfito sódico (7 ml), la mezcla se agitó durante 10
minutos, y después se concentró. El residuo se extrajo con acetato
de etilo, se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato
sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: metanol\rightarrowdisolvente
mixto de metanol con 1 mol/l de ácido clorhídrico (9:1) que usa
resina de intercambio iónico (Amberlite IRA410) y cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente:
n-hexano:acetato de etilo=2:1\rightarrow1:2 v/v)
para producir 672 mg (60%) del compuesto del título en forma de un
material amorfo amarillo pálido.
Análisis de masas m/z 409 (M^{+}).
Análisis elemental
C_{21}H_{22}F_{3}NO_{4} (409,40):
Calc. (%) C, 61,61; H, 5,42; N, 3,42.
Encontrado (%) C, 61,39; H, 5,42; N, 3,46.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 0,93
(3H, t, J = 7,3 Hz), 1,50-1,69 (2H, m),
2,55-2,64 (1H, m), 2,69 (1H, dd, J = 13,7, 6,8 Hz),
2,90 (1H, dd, J = 13,7, 7,8 Hz), 3,74 (3H, s), 3,79 (3H, s), 6,72
(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,84 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,47 (2H, d, J
= 8,3 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, s a), 8,21 (1H, d, J
= 2,0 Hz).
Rotación específica [\alpha]D^{26}
+30º(C 0,80, MeCN);
Pureza óptica 99% e.e. (Chiralcel OJ, 0,0046 x
0,25 m, eluyente; n-hexano:isopropanol:ácido
trifluoroacético=
95:5:0,2, longitud de onda de detección; 254 nm, temperatura de columna; 40ºC, caudal; 1,00 ml/min).
95:5:0,2, longitud de onda de detección; 254 nm, temperatura de columna; 40ºC, caudal; 1,00 ml/min).
Ejemplo de ensayo
1
A células CHO cultivadas en un medio de Eagle
modificado por Dulbecco que contenía suero de ternera fetal
deslipidado al 10% (FCS/DMEM), se introdujeron por cotransfección el
plásmido receptor que expresa la proteína fusionada del dominio de
unión a ADN que es el factor de transcripción de levaduras con el
dominio de unión a ligando de PPAR\alpha tipo humano
(Biochemistry, 1993, 32, 5598), su plásmido informador (STRATAGENE
Corp.) y el plásmido de luciferasa de Renilla (Promega Corp.) como
patrón interno, con lipofectamina en el estado libre de suero.
Después de ello, se añadió compuesto de ensayo en el SFCS al
10%/DMEM y se midieron ambas actividades de luciferasa después de
24 horas, que se corrigieron con el patrón interno.
Los resultados se muestran en la Tabla 8. A
partir de estos resultados, se demostró que los compuestos de la
invención tenían potente actividad transcripcional sobre el receptor
activado por el proliferador de peroxisomas humano \alpha.
A partir de los resultados como se ha descrito
anteriormente, los derivados de ácido fenilpropiónico sustituidos
de la invención son un nuevo grupo de compuestos con excelente
actividad de unión a PPAR\alpha y activación transcripcional.
En base al hecho de que estos compuestos de la
invención tienen potente actividad de trabajo sobre PPAR\alpha,
puede decirse que son compuestos eficaces como fármacos que
disminuyen el nivel de lípidos mencionados anteriormente, en
particular, fármacos que disminuyen el nivel de lípidos en el
hígado, y fármacos supresores para el progreso de la esclerosis
arterial.
Claims (29)
1. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos representados por la fórmula general (1)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3}
indica un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de
unión de la parte A indica -CH_{2}NHCH_{2}-, -COCH_{2}O-,
-OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-], sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus
hidratos.
2. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo la configuración estérica del
sustituyente R^{2} como la fórmula general (1a)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o grupo
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3} indica un grupo alcoxi
con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de unión de la parte A
indica -CH_{2}CONH-, -NHCOCH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}O-, -CONHCH_{2}-, -CH_{2}NHCH_{2}-,
-COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o
-NHCH_{2}CO-].
3. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo R^{1} un grupo
trifluorometilo.
4. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo R^{1} un grupo benciloxi.
5. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo R^{1} un grupo fenoxi.
6. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo R^{1} un grupo
4-fluorofenoxi.
7. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo R^{2} un grupo etilo.
8. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo R^{2} un grupo
n-propilo.
9. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo R^{2} un grupo metoxi.
10. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetilamino]fenil]propiónico.
11. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[2-[4-(trifluorometil)fenil]acetilamino]fenil]propiónico.
12. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[2-(4-fenoxifenil)acetilamino]fenil]propiónico.
13. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[2-(4-fenoxifenil)acetilamino]fenil]propiónico.
14. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]acetilamino]fenil]propiónico.
15. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[2-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]acetilamino]fenil]propiónico.
16. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(trifluorometil)fenil]carbamoil]metil]fenil]propiónico.
17. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-(4-fenoxifenil)carbamoil]metil]fenil]propiónico.
18. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[[N-(4-fenoxifenil)carbamoil]metil]fenil]propiónico.
19. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-etil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]carbamoil]metil]fenil]propiónico.
20. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-n-propil-3-[4-metoxi-3-[[N-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]carbamoil]metil]fenil]propiónico.
21. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-etil-3-[3-[4-(trifluorometil)-benzoilaminometil]-4-metoxifenil]propiónico.
22. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-etil-3-[3-[4-(fenoxi)benzoilaminometil]-4-metoxifenil]propiónico.
23. Derivados de ácido fenilpropiónico
sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos
de la reivindicación 1, siendo uno de ellos ácido
2-etil-3-[3-[4-(4-fluorofenoxi)-benzoilaminometil]-4-metoxifenil]propió-
nico.
nico.
24. Un fármaco que disminuye el nivel de lípidos
que tiene al menos uno o más tipos de derivados de ácido
fenilpropiónico sustituidos representados por la fórmula general
(1)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3}
indica un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de
unión de la parte A indica -CH_{2}NHCH_{2}-,
-COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-], sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos, como ingredientes eficaces.
-COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-], sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos, como ingredientes eficaces.
25. Un agonista contra el receptor activado por
el proliferador de peroxisomas humano (PPAR)\alpha que
tiene al menos uno o más tipos de derivados de ácido
fenilpropiónico sustituidos representados por la fórmula general
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3}
indica un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de
unión de la parte A indica -CH_{2}NHCH_{2}-,
-COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-], sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos, como ingredientes eficaces.
-COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-], sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos, como ingredientes eficaces.
26. Un fármaco terapéutico para la esclerosis
arterial que tiene al menos uno o más tipos de derivados de ácido
fenilpropiónico sustituidos representados por la fórmula general
(1)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un átomo de hidrógeno, grupo alquilo con 1 a 4 átomos
de carbono o grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3}
indica un grupo alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de
unión de la parte A indica -CH_{2}NFCH_{2}-,
-COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-], sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos, como ingredientes eficaces.
-COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-], sus sales farmacéuticamente aceptables y sus hidratos, como ingredientes eficaces.
27. Un fármaco que disminuye el nivel de lípidos
que tiene al menos uno o más tipos de derivados de ácido
fenilpropiónico sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables
y sus hidratos de la reivindicación 1, siendo la configuración
estérica del sustituyente R^{2} como la fórmula general (1a)
\vskip1.000000\baselineskip
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o grupo
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3} indica un grupo alcoxi
con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de unión de la parte A
indica -CH_{2}CONH-, -NHCOCH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}O-, -CONECH_{2}-, -CH_{2}NHCH_{2}-, -COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NECH_{2}CO-], como ingredientes eficaces.
-CH_{2}CH_{2}O-, -CONECH_{2}-, -CH_{2}NHCH_{2}-, -COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NECH_{2}CO-], como ingredientes eficaces.
28. Un agonista contra el receptor activado por
el proliferador de peroxisomas humano (PPAR)\alpha que
tiene al menos uno o más tipos de derivados de ácido
fenilpropiónico sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables
y sus hidratos de la reivindicación 1, siendo la configuración
estérica del sustituyente R^{2} como la fórmula general (1a)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o grupo
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3} indica un grupo alcoxi
con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de unión de la parte A
indica -CH_{2}CONH-, -NHCOCH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}O-, -CONHCH_{2}-, -CH_{2}NHCH_{2}-, -COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-] como ingredientes eficaces.
-CH_{2}CH_{2}O-, -CONHCH_{2}-, -CH_{2}NHCH_{2}-, -COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-] como ingredientes eficaces.
29. Un fármaco terapéutico para la esclerosis
arterial que tiene al menos uno o más tipos de derivados de ácido
fenilpropiónico sustituidos, sus sales farmacéuticamente aceptables
y sus hidratos de la reivindicación 1, siendo la configuración
estérica del sustituyente R^{2} como la fórmula general (1a)
[donde R^{1} indica un grupo
alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, grupo alcoxi con 1 a 3 átomos
de carbono, grupo trifluorometilo, grupo trifluorometoxi, grupo
fenilo que está sin sustituir o puede tener sustituyentes, grupo
fenoxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes o grupo
benciloxi que está sin sustituir o puede tener sustituyentes,
R^{2} indica un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono o grupo
alcoxi con 1 a 3 átomos de carbono, R^{3} indica un grupo alcoxi
con 1 a 3 átomos de carbono, y el modo de unión de la parte A
indica -CH_{2}CONH-, -NHCOCH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}O-, -CONHCH_{2}-, -CH_{2}NHCH_{2}-, -COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-] como ingredientes eficaces.
-CH_{2}CH_{2}O-, -CONHCH_{2}-, -CH_{2}NHCH_{2}-, -COCH_{2}O-, -OCH_{2}CO-, -COCH_{2}NH- o -NHCH_{2}CO-] como ingredientes eficaces.
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