JP3215048B2 - プロピオン酸誘導体及びその用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なプロピオン
酸誘導体に関するものであり、更に詳しくは、血糖低下
作用を有し、血中脂質低下作用も期待でき、糖尿病及び
その合併症の治療薬、高脂血症等の関連疾患の治療薬と
して有用な新規プロピオン酸誘導体及び該誘導体を含有
する医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術・発明が解決しようとする課題】一般に、
インシュリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の治療は、
食事療法、運動療法、インシュリン又は経口的に活性な
血糖低下剤投与との組み合わせで行われている。現在、
かかる経口的に活性な血糖低下剤としては、トルブタミ
ド、クロロプロパミド、アセトヘキサミド、グリベンク
ラミド、トラザミド等のようなスルホニル尿素系薬剤、
或いはフェンホルミン、ブホルミン、メトホルミン等の
ようなビグアナイド系薬剤が知られている。しかしなが
ら、スルホニル尿素系薬剤においては、強力な血糖低下
作用を有するが、しばしば重篤且つ遷延性の低血糖を引
き起こすことがあり、また慢性的に使用するとその有効
性を喪失することがある。また、ビグアナイド系薬剤
は、重篤な乳酸−アシドーシスを引き起こしやすい。す
なわちこれらの薬剤を使用するにあたっては十分な注意
が必要であった。

【０００３】一方、特開昭６１−８５３７２号公報に
は、５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］−２，４−チア
ゾリジンジオン等のチアゾリジンジオン誘導体が、血糖
低下作用を有することが記載されている。

【０００４】特開平３−１７０４７８号公報には、５−
［４−［２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール
−４−イル）エトキシ］ベンジル］−２，４−オキサゾ
リジンジオン等のオキサゾリジンジオン誘導体が、特開
平７−１６５７３５号公報には、５−［３−［４−
［（２−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル−５−メチル−
４−オキサゾリル）メトキシ］フェニル］プロピル］−
２，４−オキサゾリジンジオン等のオキサゾリジンジオ
ン誘導体が血糖低下作用及びコレステロール低下作用を
有することが記載されている。

【０００５】特表平５−５０７９２０号公報には、α−
メトキシ−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］ベンゼンプロパン酸及びα
−アセチルチオ−４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンゼンプロピオン
酸エチル等の３−アリール−２−ヒドロキシプロピオン
酸誘導体が血糖低下作用を有することが記載されてい
る。さらに同公報には、α−ヒドロキシ−４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンゼンプロパン酸エチルが中間体化合物として
記載されている。また特表平５−５０８６５４号公報に
は、Ｎ−［（メトキシカルボニル）オキシ］−Ｎ−
［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］ウレア等のヒ
ドロキシ尿素誘導体が、血糖低下作用を有することが記
載されている。

【０００６】ＷＯ９５／１８１２５号公報には、４−
［４−［２−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］ベンジル］−３，５−イソオキサゾ
リジンジオン等のイソオキサゾリジンジオン誘導体が血
糖低下作用を有することが記載されている。ＷＯ９４／
１３６５０号公報には、ジメチル ２−［４−［２−
［Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミ
ノ］エトキシ］フェニルメチル］プロパン−１，３−ジ
オエート及びジメチル ２−［４−［２−［Ｎ−（２−
ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ］
フェニルメチレン］プロパン−１，３−ジオエートが血
糖低下作用を有することが記載されている。

【０００７】特開平７−５３５５５号公報には、４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］けい皮酸エチルが中間体化合物として記
載されている。特開平７−１０１９４５号公報には、
（Ｅ）−４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エト
キシ］けい皮酸エチルが参考例化合物として記載されて
いる。

【０００８】上記した化合物は活性的に必ずしも充分満
足できるものではなく、又毒性等の副作用の面でもその
使用が懸念されるところがあった。また、上記文献に
は、本発明化合物のごときプロピオン酸誘導体を示唆す
る記載はみられない。

【０００９】さらに、ＷＯ９５／１８１２５号公報に
は、４−［４−［２−（２−フェニル−５−メチル−４
−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］−３，５−イソ
オキサゾリジンジオン等のイソオキサゾリジンジオン誘
導体の中間体として、ジメチル４−［２−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
リデンマロネート等のマロン酸ジエステル体が記載され
ている。しかし、これらマロン酸ジエステル体が血糖低
下作用を有するとの記載はなく、ましてや血糖低下作用
を示唆するデータも全く開示されていない。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、糖尿病及
びその合併症、並びに高脂血症治療薬に有効な化合物を
提供すべく鋭意検討した結果、優れた血糖低下作用と血
中脂質低下作用を有し、かつ低毒性の新規なプロピオン
酸誘導体を見い出し、本発明を完成するに至った。即ち
本発明は、下記（１）〜（３）に示す新規なプロピオン
酸誘導体及び（４）〜（７）に示す糖尿病治療剤をはじ
めとする医薬組成物に関する。

【００１１】（１）一般式（Ｉ）

【００１２】

【化１２】

【００１３】［式中、Ｒは

【００１４】

【化１３】

【００１５】または

【００１６】

【化１４】

【００１７】（式中、Ｒ’は置換されてもよい芳香族炭
化水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置
換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素
環基であり、Ｒ₅ は低級アルキル基である）で表される
基であり、Ｒ₄ は水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ₆ は水素原子又はＲ₉ と一緒になって二重結合を形成
し、Ｒ₇ はカルボキシ基、アシル基、置換されてもよい
アルコキシカルボニル基、置換されてもよい低級アルキ
ル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されても
よいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいア
ラルキルオキシカルボニル基又は一般式−Ｙ−Ｒ₈ （式
中、Ｙは−ＮＨ−又は酸素原子であり、Ｒ ₈ は置換され
てもよいアシル基又は置換されてもよいアルコキシカル
ボニル基である）で表される基であり、Ｒ₉ は水素原
子、置換されてもよい低級アルキル基又は置換されても
よい低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ₁₀はヒドロ
キシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい
低級アルコキシ基、置換されてもよい低級アルキル基、
置換されてもよいアリールオキシ基又は置換されてもよ
いアラルキルオキシ基、但し、Ｒ₇ がアルコキシカルボ
ニル基で、且つＲ₉ が水素原子である場合、Ｒ₁₀は低級
アルコキシ基ではない］で表される新規なプロピオン酸
誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００１８】（２）一般式（Ｉ）

【００１９】

【化１５】

【００２０】中のＲが

【００２１】

【化１６】

【００２２】（式中、Ｒ’は芳香族炭化水素基又は縮合
複素環基であり、Ｒ₅ は低級アルキル基である）で表さ
れる基であり、Ｒ₄ が水素原子であり、Ｒ₆ が水素原子
であり、Ｒ₇ がカルボキシ基、アシル基、アルコキシカ
ルボニル基、アルコキシカルボニル基で置換された低級
アルキル基、低級アルキル基、カルバモイル基、アルコ
キシアルキル基若しくはアシル基で置換されてもよいカ
ルバモイル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキ
ルオキシカルボニル基又は一般式−Ｙ−Ｒ₈ （式中、Ｙ
は−ＮＨ−又は酸素原子であり、Ｒ₈ はアシル基又はア
ルコキシカルボニル基である）で表される基であり、Ｒ
₉ が水素原子又はアルコキシカルボニル基で置換されて
もよい低級アルキル基であり、Ｒ₁₀がヒドロキシ基、低
級アルキル基で置換されてもよいアミノ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキル基、アリールオキシ基又はアラル
キルオキシ基である、但し、Ｒ₇ がアルコキシカルボニ
ル基で、且つＲ₉ が水素原子である場合、Ｒ₁₀は低級ア
ルコキシ基ではない上記（１）記載の新規なプロピオン
酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩。

【００２３】（３）２−メトキシカルボニル−３−［４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸、２−カルバモ
イル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
メチル、２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸、
２−メトキシカルボニルカルバモイル−３−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル］プロピオン酸メチル、２−メトキシ
カルボニル−２−メチル−３−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸、２−カルバモイル−２−メチル−
３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチ
ル、２−カルバモイル−２−メチル−３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオン酸及び２−ベンジルオキシ
カルボニル ３−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピ
オン酸からなる群より選ばれる上記（１）又は（２）記
載の新規なプロピオン酸誘導体又はその医薬上許容し得
る塩。

【００２４】（４）一般式（Ｉ’）

【００２５】

【化１７】

【００２６】［式中、Ｒは

【００２７】

【化１８】

【００２８】または

【００２９】

【化１９】

【００３０】（式中、Ｒ’は置換されてもよい芳香族炭
化水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置
換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素
環基であり、Ｒ₅ は低級アルキル基である）で表される
基であり、Ｒ₄ は水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ₆ は水素原子又はＲ₉ と一緒になって二重結合を形成
し、Ｒ₇ ’は水素原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
アシル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、
置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいカ
ルバモイル基、置換されてもよいアリールオキシカルボ
ニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル
基又は一般式−Ｙ−Ｒ₈ （式中、Ｙは−ＮＨ−又は酸素
原子であり、Ｒ₈ は置換されてもよいアシル基、置換さ
れてもよいアルコキシカルボニル基、アリールオキシカ
ルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基である）
で表される基であり、Ｒ₉ は水素原子、置換されてもよ
い低級アルキル基又は置換されてもよい低級アルコキシ
カルボニル基であり、Ｒ₁₀はヒドロキシ基、置換されて
もよいアミノ基、置換されてもよい低級アルコキシ基、
置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいア
リールオキシ基又は置換されてもよいアラルキルオキシ
基である］で表されるプロピオン酸誘導体又はその医薬
上許容し得る塩を含有する医薬組成物。

【００３１】（５）一般式（Ｉ’）

【００３２】

【化２０】

【００３３】中のＲが

【００３４】

【化２１】

【００３５】または

【００３６】

【化２２】

【００３７】（式中、Ｒ’は芳香族炭化水素基又は縮合
複素環基であり、Ｒ₅ は低級アルキル基である）で表さ
れる基であり、Ｒ₄ が水素原子であり、Ｒ₆ が水素原子
であり、Ｒ₇ ’が水素原子、ヒドロキシ基、カルボキシ
基、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカ
ルボニル基で置換された低級アルキル基、低級アルキル
基、カルバモイル基、アルコキシアルキル基若しくはア
シル基で置換されてもよいカルバモイル基、アリールオ
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又は
一般式−Ｙ−Ｒ₈ （式中、Ｙは−ＮＨ−又は酸素原子で
あり、Ｒ₈ はアシル基、アルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニ
ル基である）で表される基であり、Ｒ₉ が水素原子又は
アルコキシカルボニル基で置換されてもよい低級アルキ
ル基であり、Ｒ₁₀がヒドロキシ基、低級アルキル基、カ
ルバモイル基、アルコキシカルボニル基、アシル基若し
くは低級アルキルチオカルボニル基で置換されてもよい
アミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基又はア
ラルキルオキシ基である上記（４）記載のプロピオン酸
誘導体又はその医薬上許容し得る塩を含有する医薬組成
物。

【００３８】（６）２−メトキシカルボニル−３−［４
−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸、２−カルバモ
イル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
メチル、２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸、
２−メトキシカルボニルカルバモイル−３−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル］プロピオン酸メチル、Ｎ−［３−
［４−［２−（２−（ベンゾチオフェン−２−イル）−
５−メチル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］
プロピオニル］尿素、３−［４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル］プロピオン酸メチル、３−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオンアミド、Ｎ−［３−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル］プロピオニル］カルバミド酸メチル、Ｓ
−メチル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオ
ニル］チオカーバメイト、２−カルバモイル−２−メチ
ル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸、
２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］マロン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチルエステル、２−［４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベ
ンジル］マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルエステル及び
４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］ベンジルマロン酸ジエチルからなる群
より選ばれる上記（４）又は（５）記載のプロピオン酸
誘導体又はその医薬上許容し得る塩を含有する医薬組成
物。

【００３９】（７）糖尿病治療剤である上記（４）〜
（６）のいずれかに記載の医薬組成物。

【００４０】本明細書で使用されている各定義について
説明する。「芳香族炭化水素基」として、フェニル基、
ビフェニル基、ナフチル基、及びベンジル基等のアラル
キル基が例示される。好ましくは、フェニル基、ベンジ
ル基であり、特に好ましくはフェニル基である。

【００４１】「環式脂肪族炭化水素基」として、炭素原
子数３〜７個の環式脂肪族炭化水素基が挙げられ、具体
的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロ
プロペニル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル
基、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シ
クロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘ
プテニル基、シクロヘプタジエニル基等が例示される。
好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シク
ロペンチル基、シクロヘキシル基である。

【００４２】「複素環基」として、環を構成する原子と
して炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
ら選ばれる１〜３個の複素原子を含む５〜６員の複素環
基又は芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはチエニ
ル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾ
リル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリ
ル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チア
ジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジニ
ル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル
基、ジチアゾリル基、ジオキソラニル基、ジチオリル
基、ピロリジニル基、ジチアジアジニル基、チアジアジ
ニル基、モルホリニル基、オキサジニル基、チアジニル
基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピラニル基、チ
オピラニル基等が例示される。好ましくは、ピリジル
基、ピラジニル基、ピリミジニル基である。

【００４３】「縮合複素環基」として、環を構成する原
子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原
子から選ばれる１〜３個の複素原子を含む５〜６員の複
素環、芳香族複素環同士が縮合した環、又はこれら複素
環と、４〜６員の芳香族炭化水素環とが縮合した環が挙
げられる。具体的にはフロイソキサゾリル基、イミダゾ
チアゾリル基、チエノイソチアゾリル基、チエノチアゾ
リル基、チエノチアゾリル基、イミダゾピラゾリル基、
シクロペンタピラゾリル基、ピロロピロリル基、シクロ
ペンタチエニル基、チエノチエニル基、オキサジアゾロ
ピラジニル基、ベンゾフラザニル基、チアジアゾロピリ
ジニル基、トリアゾロチアジニル基、トリアゾロピリミ
ジニル基、トリアゾロピリジニル基、ベンゾトリアゾリ
ル基、オキサゾロピリミジニル基、オキサゾロピリジニ
ル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾロピリダジニル
基、チアゾロピリミジニル基、ベンゾイソチアゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ピラゾロトリアジニル基、ピ
ラゾロチアジニル基、イミダゾピラジニル基、プリニル
基、ピラゾロピリダジニル基、ピラゾロピリミニジル
基、イミダゾピリジニル基、ピラノピラゾリル基、ベン
ゾイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンゾオキサチオ
リル基、ベンゾジオキサリル基、ジチオロピリミジニル
基、ベンゾジチオリル基、インドリジニル基、インドリ
ル基、イソインドリル基、フロピリミジニル基、フロピ
リジニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル
基、チエノピラジニル基、チエノピリミジニル基、チエ
ノジオキシニル基、チエノピリジニル基、ベンゾチエニ
ル基、イソベンゾチエニル基、シクロペンタオキサジニ
ル基、シクロペンタフラニル基、ベンゾチアジアジニル
基、ベンゾトリアジニル基、ピリドオキサジニル基、ベ
ンゾオキサジニル基、ピリミドチアジニル基、ベンゾチ
アジニル基、ピリミドピリダジニル基、ピリミドピリミ
ジニル基、ピリドピリダジニル基、ピリドピリミジニル
基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル
基、ベンゾキサチイニル基、ベンゾジオキシニル基、ベ
ンゾジチイニル基、ナフチリジニル基、イソキノリニル
基、キノリニル基、ベンゾピラニル基、べンゾチオピラ
ニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニ
ル基等が例示される。好ましくは、ベンゾオキサゾリル
基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチエニル基であり、
特に好ましくはベンゾチエニル基である。

【００４４】「低級」とは基を構成する炭素原子の数が
１〜６個であることを意味し、好ましくは炭素原子数１
〜４個である。

【００４５】「低級アルキル基」とは、炭素原子数１〜
６個のアルキル基をいい、具体的にはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペ
ンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル
基等が挙げられる。好ましいものとしては、炭素原子数
１〜４個のアルキル基で、具体的にはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基であ
り、特に好ましくは、メチル基、エチル基である。

【００４６】「アシル基」は、具体的には、ホルミル
基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブ
チリル基、バレリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、
トリオイル基、サリチロイル基等が挙げられる。好まし
いものとしては、炭素原子数１〜４個のアシル基で、具
体的には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基である。

【００４７】「低級アルコキシ基」とは、炭素原子数１
〜６個のアルコキシ基をいい、具体的には、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ
−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等
が挙げられる。好ましいものとしては、炭素原子数１〜
４個のアルコキシ基で、具体的には、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ基である。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ
基、エトキシ基である。「アリールオキシ基」とは、具
体的には、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニ
ルオキシ基等が挙げられる。「アラルキルオキシ基」と
は、具体的には、ベンジルオキシ基等が挙げられる。

【００４８】「アルコキシカルボニル基」は、具体的に
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、
ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカル
ボニル基等が挙げられる。好ましいものとしては、炭素
原子数２〜５個のアルコキシカルボニル基で、具体的に
は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル基である。好ましくは、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基であり、特に好ましくは、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基である。「アリー
ルオキシカルボニル基」とは、具体的には、フェノキシ
カルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基、ビフェニ
ルオキシカルボニル基等が挙げられる。「アラルキルオ
キシカルボニル基」とは、具体的には、ベンジルオキシ
カルボニル基等が挙げられる。

【００４９】「置換されてもよい」とは、１〜３個の置
換基により置換されてもよいことを意味し、該置換基は
同一又は異なってもよい。置換基の具体例としては、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−
ブチル基等の低級アルキル基；メトキシ基、エトキシ
基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ
基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の低級アル
コキシ基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原
子等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；ホ
ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基、ナフトイ
ル基、トリオイル基、サリチロイル基等のアシル基；ホ
ルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキ
シ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ベン
ゾイルオキシ基等のアシルオキシ基；ベンジルオキシ
基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基等
のアラルキルオキシ基；メルカプト基；メチルチオ基、
エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブ
チルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等のアルキルチオ
基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロ
ピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基
等のアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルア
ミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ
基、ジブチルアミノ基等のジアルキルアミノ基；カルバ
モイル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル
基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニ
ル基、ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキ
シカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；メチルチ
オカルボニル基等のアルキルチオカルボニル基；アミド
基；トリフルオロメチル基；ホスホリル基；スルホニル
基；スルホニルオキシ基；スルファモイル基；メチルホ
スホンアミド基、エチルホスホンアミド基、プロピルホ
スホンアミド基、イソプロピルホスホンアミド基等のア
ルキルホスホンアミド基；メチレンジオキシ基；メトキ
シホスホリル基、エトキシホスホリル基、プロポキシホ
スホリル基、イソプロポキシホスホリル基等のアルコキ
シホスホリル基；メチルスルホニル基、エチルスルホニ
ル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチルスルホニル基等のアルキルスルホニル
基；メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミ
ノ基、プロピルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニル
アミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等のア
ルキルスルホニルアミノ基等である。

【００５０】Ｒ₇ における「置換されてもよい」置換基
として好ましいものは、低級アルキル基、アシル基、カ
ルバモイル基、アルコキシカルボニル基であり、Ｒ₇ '
における「置換されてもよい」置換基として好ましいも
のは、低級アルキル基、アシル基、カルバモイル基、ア
ルコキシカルボニル基であり、Ｒ₉ における「置換され
てもよい」置換基として好ましいものは、アルコキシカ
ルボニル基であり、Ｒ ₁₀における「置換されてもよい」
置換基として好ましいものは、低級アルキル基、アシル
基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、アルキ
ルチオカルボニル基である。

【００５１】「医薬上許容し得る塩」とは、上記一般式
（Ｉ）で示される新規プロピオン酸誘導体と無毒性の塩
を形成するものであればいかなるものであってもよい。
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；
マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属
塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等
の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩
等を挙げることができる。

【００５２】一般式（Ｉ’）

【００５３】

【化２３】

【００５４】［式中、Ｒは

【００５５】

【化２４】

【００５６】または

【００５７】

【化２５】

【００５８】（式中、Ｒ’は置換されてもよい芳香族炭
化水素基、置換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置
換されてもよい複素環基又は置換されてもよい縮合複素
環基であり、Ｒ₅ は低級アルキル基である）で表される
基であり、Ｒ₄ は水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｒ₆ は水素原子又はＲ₉ と一緒になって二重結合を形成
し、Ｒ₇ ’は水素原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、
アシル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、
置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいカ
ルバモイル基、置換されてもよいアリールオキシカルボ
ニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル
基又は一般式−Ｙ−Ｒ₈ （式中、ＹはＮＨ基又は酸素原
子であり、Ｒ₈ は置換されてもよいアシル基、置換され
てもよいアルコキシカルボニル基、アリールオキシカル
ボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基である）で
表される基であり、Ｒ₉ は水素原子、置換されてもよい
低級アルキル基又は置換されてもよい低級アルコキシカ
ルボニル基であり、Ｒ₁₀はヒドロキシ基、置換されても
よいアミノ基、置換されてもよい低級アルコキシ基、置
換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいアリ
ールオキシ基又は置換されてもよいアラルキルオキシ基
である］で表される誘導体（以下、誘導体（Ｉ’）とい
う）は、優れた血糖低下作用、血中脂質低下作用を有
し、糖尿病及び高脂血症の予防及び治療薬として有用で
あるばかりでなく、動脈硬化予防薬としての用途も期待
される。誘導体（Ｉ’）又はその医薬上許容し得る塩類
を、医薬製剤として用いる場合は、通常、それ自体公知
の薬理学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、増量
剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香
剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、そ
の他の添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又は
ベンジルアルコールのようなアルコール、ポリエチレン
グリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、
ラクトース、でんぷん等のような炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合
して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼
剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により
経口又は非経口的に投与することができる。投与量は、
疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、
患者の年齢、性別、体重等により変わり得るが、経口投
与の場合、通常、成人１日当たり誘導体（Ｉ’）を０．
０１〜１０００ｍｇ、特に０．０５〜１００ｍｇを投与
するのが好ましい。

【００５９】前記一般式（Ｉ）

【００６０】

【化２６】

【００６１】（式中、Ｒ、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₇ 、Ｒ₉ 及び
Ｒ₁₀は前記と同義。但し、Ｒ₇ がアルコキシカルボニル
基で、且つＲ₉ が水素原子である場合、Ｒ₁₀は低級アル
コキシ基ではない）で表される誘導体（以下、誘導体
（Ｉ）という）は、その水和物、その溶媒和物（例え
ば、エタノール、その他医薬品として許容し得る有機溶
媒等）、そのプロドラッグ（例えば、ピバロイルメチル
エステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルエ
ステル等）又はその活性代謝物等が存在するが、それら
のいずれも本発明の範囲に属するものである。また、誘
導体（Ｉ）は１個又は２個以上の不斉炭素を有してお
り、１個の場合は、純粋な光学活性体、その任意の割合
の混合物、或いはラセミ体が存在し、また２個以上の場
合には、光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ
体、或いはそれらの組み合わせ、及び比率が任意の混合
物が存在するが、そのいずれも本発明の範囲に属するも
のである。場合によっては水和物であってもよい。ま
た、誘導体（Ｉ）はその構造からして明らかなように、
当然ケト−エノール型互変異性体として存在しえるが、
そのいずれも本発明の範囲に属するものである。

【００６２】誘導体（Ｉ）は、例えば下記の方法によっ
て合成することができるが、本発明化合物の製造方法は
これらに限定されるものでないことはもちろんである。

【００６３】製法Ａ Ｒ₇ がカルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカル
ボニル基又は置換されてもよいカルバモイル基である化
合物を所望の場合、以下の工程により製造できる。

【００６４】

【化２７】

【００６５】

【化２８】

【００６６】

【化２９】

【００６７】

【化３０】

【００６８】（式中、Ｒ₁₁は低級アルキル基、ベンジル
基又はフェニル基を、Ｒ₁₁’は低級アルキル基、ベンジ
ル基、フェニル基、低級アルコキシ基、ベンジルオキシ
基、フェノキシ基又は置換されてもよいアミノ基を、Ｒ
₁₂は置換されてもよいアミノ基、低級アルキル基、ベン
ジル基又はフェニル基を、Ｒ₉₁は水素原子を、Ｒ₉₂は低
級アルキル基を意味し、Ｒ、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 及びＲ₉ は前述
のとおりである。）

【００６９】（工程ａ）化合物（ｃ）は、特開昭６３−
１３９１８２号公報あるいはＷＯ９５／１８１２５号公
報記載の方法に準じて合成された化合物（ａ）と化合物
（ｂ）とを、系中で酢酸とピペリジンより形成されたピ
ペリジニウムアセテート、エチレンジアンモニウムジア
セテート又は酢酸アンモニウム等の触媒を用い、トルエ
ン、ベンゼン等の有機溶媒中で水を系外に除去しなが
ら、加熱還流することにより合成することができる。反
応温度、反応時間等の反応条件は用いられる原料、溶媒
の種類によって異なるが、通常室温下〜加温下、好まし
くは加温下で数十分〜数時間反応させる。

【００７０】（工程ｂ）化合物（１）は、化合物（ｃ）
を、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロ
メタン、酢酸等の有機溶媒又はこれらの混合溶媒中、パ
ラジウム炭素、パラジウム黒等の触媒を用い、水素雰囲
気下にて常温〜加熱下で数時間反応することにより合成
することができる。

【００７１】（工程１）化合物（３）は、化合物（１）
をメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグラ
イム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、二硫化炭素、ピリジン、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の有機溶媒、水等の無機溶媒
又はこれらの混合物等の溶媒に溶解し、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を１当量加
えることにより合成することができる。反応温度、反応
時間等の反応条件は用いられる原料、溶媒の種類によっ
て異なるが、通常氷冷下〜加温下、好ましくは氷冷下〜
室温下で数分〜数十時間反応させる。

【００７２】（工程２）化合物（２）は、化合物（１）
をメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパ
ノール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコー
ル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグラ
イム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジ
クロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、
テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル、
ジメチルスルホキシド、二硫化炭素、ピリジン、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の有機溶媒又は水、塩酸等の
無機溶媒等に溶解し、リチウム ジイソプロピルアミ
ン、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、炭酸
カリウム等の脱プロトン剤を加えた後に、ヨウ化メチ
ル、ヨウ化エチル等のハロゲン化アルキル又はブロモ酢
酸エチル等のハロゲン化酢酸エステル等とを反応させる
ことにより合成することができる。反応温度、反応時間
等の反応条件は用いられる原料、溶媒の種類によって異
なるが、通常−８０℃〜加温下、好ましくは−８０℃〜
室温下で数分〜数十時間反応させる。

【００７３】（工程３）化合物（３）は、化合物（２）
を製法Ａの（工程１）と同様の方法に付すことにより合
成することができる。

【００７４】（工程４）化合物（４）は、化合物（３）
をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライ
ム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テト
ラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン
等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非
プロトン性極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホ
キシド、二硫化炭素、ピリジン、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等の有機溶媒に溶解するか、或いは無溶媒に
て、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩
化リン等のハロゲン化剤を加えた後、必要に応じて、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、
１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシメタン等のエ
ーテル類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン性極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、二硫化炭素、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の有機溶媒を加え、アンモニア水、メチルカーバ
メイト、尿素、アルキルアミン（例えば、メチルアミン
水溶液、ジメチルアミン等）、アセトアミド、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類又
はその他の求核剤とを反応させることにより合成するこ
とができる。反応温度、反応時間等の反応条件は用いら
れる原料、溶媒の種類によって異なるが、通常−７８℃
〜加温下、好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間
反応させる。

【００７５】また別法として、化合物（３）をジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、１，４−
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の
炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロ
トン性極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、二硫化炭素、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の有機溶媒に溶解した後、炭酸水素ナトリウム等
の塩基を加え、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等のハロゲ
ン化アルキル、ヨウ化ベンジル等のハロゲン化ベンジ
ル、ヨウ化フェニル等のハロゲン化フェニルを加えるこ
とにより合成することができる。反応温度、反応時間等
の反応条件は用いられる原料、溶媒の種類によって異な
るが、通常−７８℃〜加温下、好ましくは室温下〜加温
下で数分〜数十時間反応させる。

【００７６】さらに別法として、化合物（３）をジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、１，４
−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の
炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロ
トン性極性溶媒、塩化メチレン、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、二硫化炭素、ピリジン、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド中で、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル
カルボジイミドや水溶性カルボジイミド塩酸塩等を縮合
剤として用い、必要に応じてモレキュラーシーブス４Ａ
粉末等の脱水剤を加え、４−ジメチルアミノピリジン等
の塩基及びフェノール、メタノール、エタノール等のア
ルコール等の求核試剤とを反応させることにより合成す
ることができる。さらに本反応は、カルボン酸の反応性
誘導体、すなわち対応する活性エステル（例えば、Ｎ−
ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステル等）、酸アジドあるいは混合
酸無水物等を用いることにより、同様の反応を行うこと
ができる。反応温度、反応時間等の反応条件は用いられ
る原料、溶媒の種類によって異なるが、通常−７８℃〜
加温下、好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間反
応させる。

【００７７】（工程５）化合物（４）は、化合物（１）
又は（２）をメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等
のアルコール類、アンモニア含有アルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、１，４
−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチ
ル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極
性溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、二硫
化炭素、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の
有機溶媒又は水に溶解する、或いは無溶媒にて、アンモ
ニア水又はアルキルアミン（例えば、メチルアミン水溶
液、ジメチルアミン等）等のアミン又はその他の求核剤
と反応させることにより合成することができる。反応温
度、反応時間等の反応条件は用いられる原料、溶媒の種
類によって異なるが、通常０℃〜加温下、好ましくは室
温下〜加温下で数分〜数十時間反応させる。

【００７８】（工程６）化合物（５）は、化合物（４）
を製法Ａの（工程１）と同様の方法に付すことにより合
成することができる。また別法として、化合物（４）を
メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノ
ール、ブタノール、エチレングリコール等のアルコール
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライ
ム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶
媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ン、二硫化炭素、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、ギ酸、酢酸等の有機酸等の有機溶媒、水等の無機
溶媒又はこれらの混合物等の溶媒に溶解し、パラジウム
炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の触媒を用い、水素
雰囲気下で反応することによっても合成することができ
る。反応温度、反応時間等の反応条件は用いられる原
料、溶媒の種類によって異なるが、通常氷冷下〜加温
下、好ましくは室温下〜加温下で数分〜数時間反応させ
る。

【００７９】（工程７）化合物（６）は、化合物（５）
を製法Ａの（工程４）と同様の方法に付すことにより合
成することができる。

【００８０】（工程８）化合物（６）は、化合物（１）
を製法Ａの（工程５）と同様の方法に付すことによって
も合成することができる。

【００８１】製法Ｂ Ｒ₇ が水素原子である化合物を所望の場合、以下の工程
により製造できる。

【００８２】

【化３１】

【００８３】（式中、Ｒ₂₀は同一又は異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子、低級アルキル又はベンジル基を
意味し、Ｒ、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₉ 、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は前述の
とおりである。）

【００８４】（工程９）化合物（８）は、ＷＯ９５／１
８１２５号公報に記載の方法に準じて合成された化合物
（７）をＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド等の非プロトン
性極性溶媒、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の有機溶
媒又は水等の無機溶媒に溶解するか、或いは無溶媒に
て、塩化リチウム、塩化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム
等のハロゲン化アルキル金属、シアン化ナトリウム、シ
アン化カリウム等のシアン化アルカリ金属又は酢酸ナト
リウム、酢酸カリウム、酢酸テトラメチルアンモニウム
（Ｍｅ₄ ＮＯＡｃ）等の酢酸の無機塩を加え、加熱還流
することにより合成することができる。反応温度、反応
時間等の反応条件は用いられる原料、溶媒の種類によっ
て異なるが、通常室温下〜加温下、好ましくは室温下〜
２５０℃で数分〜数時間反応させる。

【００８５】（工程１０）化合物（９）は、化合物
（８）をメタノール、エタノール、プロパノール、イソ
プロパノール、ブタノール、エチレングリコール等のア
ルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジグライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシ
エタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ニトロベ
ンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化
炭素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ｎ−ヘキ
サン、シクロヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド、二硫化炭素、ピリジン、
ヘキサメチルリン酸トリアミド、ｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、ギ酸、酢酸等の有機溶媒、水、
塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機溶媒又はこれらの混合
物等の溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の塩基で処理することにより合成す
ることができる。反応温度、反応時間等の反応条件は用
いられる原料、溶媒の種類によって異なるが、通常０℃
〜加温下、好ましくは室温下〜加温下で数分〜数十時間
反応させる。

【００８６】（工程１１）化合物（９）は、化合物
（７）をテトラヒドロフラン、ジグライム、１，４−ジ
オキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、１，
２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等
のエステル類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化
水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン
性極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、
二硫化炭素、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ギ
酸、酢酸等の有機溶媒又は水、塩酸、硫酸、臭化水素酸
等の無機溶媒に溶解するか、或いは無溶媒にて合成する
ことができる。反応温度、反応時間等の反応条件は用い
られる原料、溶媒の種類によって異なるが、通常室温下
〜加温下、無溶媒の場合は加温下で、数分〜数時間反応
させる。

【００８７】（工程１２）化合物（１０）は、化合物
（９）を製法Ａの（工程４）と同様の方法に付すことに
より合成することができる。化合物（１０）はまた、化
合物（９）をメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ニト
ロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩
化炭素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ピ
リジン等の有機溶媒又は水等の無機溶媒に溶解する、或
いは無溶媒にて、四塩化スズ、四塩化チタン等のルイス
酸、ギ酸、酢酸等のカルボン酸又は塩酸等の酸の存在下
に、メチル イソシアネート等のシアン酸アルキル又は
メチル チオイソシアネート等のチオシアン酸アルキル
を反応させることによっても合成することができる。反
応温度、反応時間等の反応条件は用いられる原料、溶媒
の種類によって異なるが、通常氷冷下〜加温下、好まし
くは室温下〜加温下で数分〜数十時間反応させる。

【００８８】（工程１３）化合物（１０）は、化合物
（８）を製法Ａの（工程５）と同様の方法に付すことに
よっても合成することができる。

【００８９】製法Ｃ Ｒ₇ が−Ｙ−Ｒ₈ （式中、Ｙ及びＲ₈ は前述のとおりで
ある）で表される化合物を所望の場合、以下の工程によ
り製造できる。

【００９０】

【化３２】

【００９１】

【化３３】

【００９２】（式中、Ｚはｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、メタンスルホニル
オキシ基、ハロゲン原子等の脱離基を、Ｒ₁₃は水素原
子、ヒドロキシ基、アミノ基又は一般式−Ｙ−Ｒ₈ （式
中、Ｙ及びＲ₈ は前述のとおりである）を、Ｒ₁₃’は水
素原子、ヒドロキシ基又はアミノ基を、Ｒ₁₄は置換され
てもよい低級アルコキシ基を、Ｒ₁₅は置換されてもよい
アミノ基を意味し、Ｒ、Ｒ ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₀は前
述のとおりである。）

【００９３】（工程１４）化合物（１３）は、化合物
（１２）〔式中、Ｒ₁₃は水素原子、ヒドロキシ基又はア
ミノ基であり、他の記号は前記と同義〕をメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、１，４−
ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル
類、ベンゼン、トルエン、ニトロベンゼン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、
１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ｎ−ヘキサン、シクロ
ヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル、ジメチ
ルスルホキシド、スルホラン、二硫化炭素、ピリジン、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の有機溶媒等に溶解
し、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アル
カリ若しくはアルカリ土類金属、又はナトリウムメトキ
シド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属
のアルコラート、リチウムジイソプロピルアミド等のリ
チウムアルキルアミド等の塩基の存在下、ＷＯ９５／１
８１２５号公報記載の方法に準じて合成された化合物
（１１）とを反応させることにより合成することができ
る。反応温度、反応時間等の反応条件は用いられる原
料、溶媒の種類によって異なるが、通常−８０℃〜加温
下で数分〜数時間反応させる。

【００９４】（工程１５）化合物（１４）は、化合物
（１３）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
グライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ニトロベン
ゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭
素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、シクロヘ
キサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、アセトニト
リル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、二硫化炭
素、ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の有機
溶媒又は水等の無機溶媒等に溶解し、通常、ピリジン、
トリエチルアミン等の有機塩基若しくは水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、アセチルク
ロライド等の酸ハライド等、クロル炭酸メチル等のハロ
ゲン化炭酸エステル、無水酢酸等の酸無水物とを反応さ
せることにより合成することができる。反応温度、反応
時間等の反応条件は用いられる原料、溶媒の種類によっ
て異なるが、通常−８０℃〜加温下、好ましくは−８０
℃〜室温下で数分〜数十時間反応させる。

【００９５】（工程１６）化合物（１４）は、化合物
（１２）〔式中、Ｒ₁₃は一般式−Ｙ−Ｒ₈ （式中、Ｙ及
びＲ₈ は前述のとおりである）であり、他の記号は前記
と同義〕を用いる以外は、製法（Ｃ）の工程１４と同様
の方法に付すことにより合成することができる。

【００９６】（工程１７）化合物（１５）は、化合物
（１４）を製法Ａの（工程５）と同様の方法に付すこと
により合成することができる。

【００９７】（工程１８）化合物（１６）は、化合物
（１３）を製法Ａの（工程５）と同様の方法に付すこと
により合成することができる。

【００９８】（工程１９）化合物（１５）は、化合物
（１６）を製法Ｂの（工程１５）と同様の方法に付すこ
とにより合成することができる。

【００９９】製法Ｄ Ｒ₇ がカルボキシ基、Ｒ₁₀がヒドロキシ基である化合物
を所望の場合、以下の工程により製造できる。

【０１００】

【化３４】

【０１０１】（式中、Ｒ、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₁は
前述のとおりである。）

【０１０２】（工程２０）化合物（１８）は、ＷＯ９５
／１８１２５号公報記載の方法に準じて合成された化合
物（１７）をメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ニト
ロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩
化炭素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ｎ−
ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド、二硫化炭素、ピリジ
ン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の有機溶媒、水等
の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒に溶解し、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸
化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基で
処理することにより合成することができる。反応温度、
反応時間等の反応条件は用いられる原料、溶媒の種類に
よって異なるが、通常０℃〜加温下、好ましくは室温下
〜加温下で数分〜数十時間反応させる。また、化合物
（１８）〔式中、Ｒ₁₁はベンジル基であり、他の記号は
前記と同義〕は、ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方
法に準じて合成された化合物（１７）をメタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム、１，４−ジ
オキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ン、四塩化炭素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭
化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、二硫化炭素、
ピリジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ギ酸、酢酸
等の有機酸等の有機溶媒、水等の無機溶媒又はこれらの
混合物等の溶媒に溶解し、パラジウム炭素、酸化白金、
ラネーニッケル等の触媒を用い、水素雰囲気下、室温下
で反応することによっても合成することができる。反応
温度、反応時間等の反応条件は用いられる原料、溶媒の
種類によって異なるが、通常氷冷下〜加温下、好ましく
は室温下〜加温下で数分〜数時間反応させる。

【０１０３】製法Ｅ Ｒ₇ がカルボキシ基、Ｒ₁₀がアミノ基で表される化合物
を所望の場合、以下の工程により製造できる。

【０１０４】

【化３５】

【０１０５】（式中、Ｒ、Ｒ₄ 及びＲ₆ は前述のとおり
である。）

【０１０６】（工程２１）化合物（２０）は、ＷＯ９５
／１８１２５号公報記載の方法に準じて合成された化合
物（１９）をメタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン性極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、二硫化炭素、ピリジン、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、ギ酸、酢酸等の有機酸等の有機溶
媒、水等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒に溶解
し、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の触
媒を用い、水素雰囲気下、室温下で反応することにより
合成することができる。反応温度、反応時間等の反応条
件は用いられる原料、溶媒の種類によって異なるが、通
常氷冷下〜加温下、好ましくは室温下〜加温下で数分〜
数時間反応させる。

【０１０７】製法Ｆ Ｒ₇ がカルボキシ基で表される化合物を所望の場合、以
下の工程により製造できる。

【０１０８】

【化３６】

【０１０９】（式中、Ｒ、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₁₁、Ｒ₉₁及び
Ｒ₉₂は前述のとおりである。）

【０１１０】（工程２２）化合物（２２）は、製法Ａの
（工程１）に準じて合成された化合物（２１）を製法Ａ
の（工程２）と同様にして合成することができる。

【０１１１】製法Ｇ Ｒ₇ が置換されてもよいアルコキシカルボニル基、アリ
ールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニ
ル基で表される化合物をを所望の場合、以下の工程によ
り製造できる。

【０１１２】

【化３７】

【０１１３】（式中、Ｒ₁₆は塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等のハロゲン原子、カルボキシ基、アミノ基、低
級アルキル基、ニトロ基、低級アルコキシ基、アルコキ
シカルボニル基、アシル基、ベンジル基又はフェニル基
を意味し、Ｒ₁₂’は低級アルキル基、ベンジル基又はフ
ェニル基を意味し、Ｒ、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 及びＲ₉ は前述のと
おりである。）

【０１１４】（工程２３）化合物（２４）は、化合物
（２３）を製法Ａの（工程４）と同様の方法に付すこと
により合成することができる。

【０１１５】（工程２４）化合物（２５）は、化合物
（２４）と化合物（ａ）とを製法Ａの（工程ａ）と同様
の方法に付すことにより合成することができる。

【０１１６】（工程２５）化合物（２６）は、化合物
（２５）をメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等の
アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメ
タン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、テトラク
ロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロト
ン性極性溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、二硫化炭素、ピリジン、ヘキサメチル
リン酸トリアミド、ギ酸、酢酸等の有機酸等の有機溶
媒、水等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒に溶解
し、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の触
媒を用い、水素雰囲気下、室温下で反応することによっ
て合成することができる。反応温度、反応時間等の反応
条件は用いられる原料、溶媒の種類によって異なるが、
通常氷冷下〜加温下、好ましくは室温下〜加温下で数分
〜数時間反応させる。

【０１１７】製法Ｈ Ｒ₇ が置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基
で表される化合物を所望の場合、以下の工程により製造
できる。

【０１１８】

【化３８】

【０１１９】

【化３９】

【０１２０】（式中、Ｒ₁₇は低級アルキル基を意味し、
Ｒ、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 、Ｒ₉ 及びＲ₁₆は前述のとおりであ
る。）

【０１２１】（工程２６）化合物（２８）は、化合物
（２７）と化合物（ａ）とを製法Ａの（工程ａ）と同様
の方法に付すことにより合成することができる。

【０１２２】（工程２７）化合物（２９）は、化合物
（２８）を製法Ｇの（工程２５）と同様の方法に付すこ
とにより合成することができる。

【０１２３】（工程２８）化合物（３０）は、化合物
（２９）を製法Ａの（工程１）と同様の方法に付すこと
により合成することができる。

【０１２４】（工程２９）化合物（３１）は、化合物
（３０）を製法Ａの（工程４）と同様の方法に付すこと
により合成することができる。

【０１２５】（工程３０）化合物（３２）は、化合物
（３１）をジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
グライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエ
タン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ニトロベン
ゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、
ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭
素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ｎ
−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、塩化
メチレン、アセトニトリル等の有機溶媒、水、塩酸、硫
酸、臭化水素酸等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶
媒に溶解し、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸等の酸を加える、又はｐ−トルエンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフル
オロメタンスルホン酸、ギ酸あるいは酢酸中で反応させ
ることにより合成することができる。反応温度、反応時
間等の反応条件は用いられる原料、溶媒の種類によって
異なるが、通常０℃〜加温下、数分〜数時間反応させ
る。

【０１２６】製法Ｉ Ｒ₇ がカルボキシ基、Ｒ₁₀が低級アルコキシ基で表され
る化合物を所望の場合、以下の工程により製造できる。

【０１２７】

【化４０】

【０１２８】（式中、Ｒ₁₈は置換されてもよい低級アル
コキシ基を意味し、Ｒ、Ｒ₄ 、Ｒ₆ 及びＲ₉ は前述のと
おりである。）

【０１２９】（工程３１）化合物（３４）は、化合物
（３３）と化合物（ａ）とを製法Ａの（工程ａ）と同様
の方法に付すことにより合成することができる。

【０１３０】（工程３２）化合物（３５）は、化合物
（３４）を製法Ｇの（工程２５）と同様の方法に付すこ
とにより合成することができる。

【０１３１】（工程３３）化合物（３６）は、化合物
（３５）をメタノール、エタノール、プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール、エチレングリコール等の
アルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジグライム、１，４−ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ニト
ロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩
化炭素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、
シクロヘキサン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド、二硫化炭素、ピ
リジン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の有機溶媒、
水等の無機溶媒又はこれらの混合物等の溶媒中で、アル
コール類、アミン類又はそれらのシリル化された化合物
等の求核剤と反応させることにより合成することができ
る。反応温度、反応時間等の反応条件は用いられる原
料、溶媒の種類によって異なるが、通常０℃〜加温下、
数分〜数十時間反応させる。

【０１３２】以上の各工程は、必要に応じて、濾過、抽
出、洗浄、濃縮、乾燥、精製等の操作を行ってもよい。

【０１３３】以下本発明を実施例を用いて詳細に説明す
る。該実施例中％は断らない限り重量％である。なお、
本発明は下記実施例に限定されるものではない。

【０１３４】実施例１ ２−メトキシカルボニル−３−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸

【０１３５】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した２−［４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロ
ン酸ジメチル（８．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（８０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）の
混合物に溶解し、０℃にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１１ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。その後室温に
て、１．５時間攪拌した後、溶媒を留去し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで水
層を洗浄した。得られた水層に塩化ナトリウムを加え飽
和にした後、１Ｎ塩酸で酸性にした後、酢酸エチル（５
０ｍｌ）で３回抽出した。抽出した有機層を合わせ、食
塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固
することにより粗標題化合物（８．２ｇ、収率１００
％）を得た。得られた粗な化合物（７５０ｍｇ）を酢酸
エチル−ヘキサン（１：２）の混合溶媒から再結晶する
ことにより精製し、標題化合物（５４０ｍｇ）を白色固
体として得た。

【０１３６】

【化４１】

【０１３７】ｍｐ：126.0 - 127.1 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.5Hz), 3.19 (2H, d,
J=7.5Hz),3.65 (1H, t, J=7.5Hz), 3.71 (3H, s), 4.15
(2H, t, J=6.6Hz),6.79 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H,
d, J=8.4Hz), 7.42 (3H, m),7.95 (2H, m)

【０１３８】実施例２ ２−カルバモイル−３−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］
プロピオン酸メチル

【０１３９】実施例１で得られた２−メトキシカルボニ
ル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
（２．１０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）をベンゼン（２０ｍ
ｌ）に溶解し、室温にて塩化チオニル（３７５μｌ、
６．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物を１．５時間
加熱還流した後、溶媒を留去した。残渣をアセトン（２
ｍｌ）に溶解し、室温にて、２８％アンモニア水（５ｍ
ｌ）に加え、３０分間攪拌した後、溶媒を留去した。残
渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、有機層を食塩水で
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固することに
より粗標題化合物（１．８０ｇ、収率８６％）を得た。
得られた化合物（１．５０ｇ）を酢酸エチル−ヘキサン
（５：１）の混合溶媒から再結晶することにより、標題
化合物（７００ｍｇ、収率４０％）を白色粉末として得
た。

【０１４０】

【化４２】

【０１４１】ｍｐ：154.8 - 155.4 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.7Hz), 3.17 (2H, m),
3.47 (1H, dd, J=6.7 and 8.2Hz), 3.65 (3H, s), 4.21
(2H, t, J=6.7Hz),5.43 (1H, brs), 6.38 (1H, brs),
6.81 (2H, d, J=8.6Hz),7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.42
(3H, m), 7.97 (2H, m)

【０１４２】実施例３ ２−カルバモイル−３−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］
プロピオン酸

【０１４３】実施例２で得られた２−カルバモイル−３
−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル
（１．８０ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をメタノール（２０
ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、
室温にて、２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍ
ｌ、６．１６ｍｍｏｌ）を加え、１５時間攪拌した後、
溶媒を留去した。残渣に１０％水酸化ナトリウム水溶液
（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回洗
浄した。水層に塩化ナトリウムを加え飽和にした後、３
Ｎ塩酸で酸性にし、析出した白色固体を濾別、水洗し、
乾燥して標題化合物（１．７０ｇ、収率９８％）を得
た。

【０１４４】

【化４３】

【０１４５】ｍｐ：138.1 - 138.5 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：2.35 (3H, s), 2.92 (4H, m), 3.40 (1H, t, J=5.6
Hz),4.17 (2H, t, J=5.0Hz), 6.82 (2H, d, J=6.5Hz),
6.96 (1H, brs),7.09 (2H, d, J=6.5Hz), 7.40 (1H, br
s), 7.49 (3H, m), 7.91 (2H, m),12.39 (1H, brs)

【０１４６】実施例４ ２−カルバモイル−３−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］
プロピオン酸

【０１４７】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した４−［４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］
−３，５−イソオキサゾリジンジオン（１１．５ｇ、２
９．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２２０ｍｌ）
に溶解し、５％パラジウム炭素（１．１５ｇ）を加え、
室温にて、水素雰囲気下（常圧）で１３．５時間激しく
攪拌した。反応混合物にメタノール（１５０ｍｌ）を加
え、セライト濾過により触媒を除去し、溶媒を留去し
た。残渣を２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍ
ｌ）に懸濁し、酢酸エチルで洗浄した。水層に、０℃に
て１Ｎ塩酸（１５０ｍｌ）を加え、析出した白色固体を
濾別、水洗し、乾燥して、標題化合物（５．１０ｇ、収
率４４％）を得た。

【０１４８】

【化４４】

【０１４９】ｍｐ：138.1 - 138.5 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：2.35 (3H, s), 2.92 (4H, m), 3.40 (1H, t, J=5.6
Hz),4.17 (2H, t, J=5.0Hz), 6.82 (2H, d, J=6.5Hz),
6.96 (1H, brs),7.09 (2H, d, J=6.5Hz), 7.40 (1H, br
s), 7.49 (3H, m), 7.91 (2H, m),12.39 (1H, brs)

【０１５０】実施例５ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸

【０１５１】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した２−［４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロ
ン酸ジメチル（６．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をメタ
ノール（６０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍ
ｌ）に溶解し、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１７．７ｍｌ、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、６８時間
攪拌した後、溶媒を留去した。残渣に水（１００ｍｌ）
を加え、１Ｎ塩酸で酸性にした後、析出した白色固体を
濾別、水洗し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶するこ
とにより、標題化合物（３．００ｇ、収率５３％）を白
色粉末として得た。

【０１５２】

【化４５】

【０１５３】ｍｐ：173.3 - 174.6 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：2.34 (3H, s), 2.90 (4H, m), 3.49 (1H, d, J=8.0
Hz),4.16 (2H, t, J=6.8Hz), 6.83 (2H, d, J=8.4Hz),
7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.47 (3H, m), 7.89 (2H, m),

【０１５４】実施例６ ２−ジメチルカルバモイル−３−［４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フ
ェニル］プロピオン酸メチル

【０１５５】実施例１で得られた２−メトキシカルボニ
ル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
（５．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２
と同様にして、標題化合物を黄色油状物として得た。該
油状物にヘキサン−ジエチルエーテルを加え固化させ、
標題化合物（４．７７ｇ、収率８９％）を得た。

【０１５６】

【化４６】

【０１５７】ｍｐ：114.5 - 115.4 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.37 (3H, s), 2.82 (3H, s), 2.90 (3H, s), 2.96 (2
H, t, J=6.6Hz),3.17 (2H, d, J=7.8Hz), 3.69 (3H,
s), 3.83 (2H, t, J=7.4Hz),4.21 (2H, t, J=6.8Hz),
6.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (2H, d, J=8.4Hz),7.42
(3H, m), 7.97 (2H, m)

【０１５８】実施例７ ２−ジメチルカルバモイル−３−［４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フ
ェニル］プロピオン酸

【０１５９】実施例６で得られたＮ，Ｎ−ジメチル−２
−メトキシカルボニル−３−［４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル］プロピオンアミド（２．７５ｇ、６．３１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解し、室温にて２．
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．３ｍｌ、７．５７ｍ
ｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した後、溶媒を留去し
た。残渣に水を加え、該水層を酢酸エチルで洗浄した。
水層に塩化ナトリウムを加え飽和にした後、１Ｎ塩酸で
酸性にし、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層
を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し、これ
にジエチルエーテルを加え固化、濾別し標題化合物
（２．５０ｇ、収率９４％）を黄白色固体として得た。

【０１６０】

【化４７】

【０１６１】ｍｐ：48.5 - 49.7 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.38 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.89 (3H, s), 2.97 (2
H, t, J=6.8Hz),3.10 (2H, dd, J=10.2 and 13.2Hz),
3.25 (2H, dd, J=4.8 and 13.2Hz),3.78 (2H, dd, J=5.
0 and 10.4Hz), 4.22 (2H, t, J=6.8Hz),6.83 (2H, d,
J=8.7Hz), 7.06 (2H, d, J=8.7Hz), 7.43 (3H, m),7.97
(2H, m)

【０１６２】実施例８ ２−メトキシカルボニルカルバモイル−３−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル］プロピオン酸メチル

【０１６３】実施例１で得られた２−メトキシカルボニ
ル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
（２．００ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５ｍ
ｌ）に溶解し、室温にて塩化チオニル（３９２μｌ、
５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１．５時間加
熱還流した後、溶媒を留去した。残渣をトルエン（６ｍ
ｌ）に溶解し、室温にてメチルカーバメイト（４４０ｍ
ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、８０〜９０℃にて３０
分間攪拌した後、溶媒留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝３０：１）により精製し、さらに得ら
れた白色固体をメタノールから再結晶することにより、
標題化合物（１．４０ｇ、収率６１％）を得た。

【０１６４】

【化４８】

【０１６５】ｍｐ：119.5 - 120.2 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.7Hz), 3.19 (2H, m),
3.69 (3H, s),3.74 (3H, s), 4.20 (2H, t, J=6.7Hz),
4.32 (2H, t, J=7.9Hz),6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 7.13
(2H, d, J=8.6Hz), 7.41 (3H, m),7.92 (1H, brs), 7.
97 (2H, m)

【０１６６】実施例９ ２−エトキシカルボニルメチル−２−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］ベンジル］マロン酸ジベンジル

【０１６７】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した２−［４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロ
ン酸ジベンジル（２６．０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）をテ
トラヒドロフラン（２５０ｍｌ）に溶解し、０℃にて水
素化ナトリウム６０％油状物（２．２ｇ、５４．２ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応溶液
に、室温にて、ブロモ酢酸エチル（１５．３ｍｌ、１３
５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶
液を加えた。１時間攪拌した後、さらに水素化ナトリウ
ム６０％油状物（１．１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）及びブ
ロモ酢酸エチル（５．１ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）を加
え、１時間攪拌後、さらに水素化ナトリウム６０％油状
物（２．２ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌し
た。反応溶液に、水及び１Ｎ硫酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で３回抽出した。抽
出した有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し得られた残渣を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１→３：１）により精製し、油状物として標題
化合物（３０．２ｇ、収率１００％）を得た。

【０１６８】

【化４９】

【０１６９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.20 (3H, q, J=7.1Hz), 2.36 (3H, s),
2.85 (2H, s),2.95 (2H, t, J=6.7Hz), 3.33 (2H, s),
4.07 (2H, q, J=7.1Hz),4.18 (2H, t, J=6.7Hz), 5.10
(1H, d, J=13.1Hz),5.12 (1H, d, J=13.1Hz), 6.69 (2
H, d, J=8.7Hz),6.85 (2H, d, J=8.7Hz), 7.20 - 7.33
(10H, m), 7.41 (3H, m),7.98 (2H, m)

【０１７０】実施例１０ ２−エトキシカルボニルメチル−２−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］ベンジル］マロン酸

【０１７１】実施例９で得られた２−エトキシカルボニ
ルメチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸
ジベンジル（２９．５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（１５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（１５０ｍ
ｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（２．０ｇ）を加
え、室温にて、水素雰囲気下（３．３〜３．４気圧）に
て激しく６時間攪拌した。攪拌後、セライトを用いて触
媒を除去し、溶媒留去し標題化合物（２１．０ｇ、収率
９８％）を橙黄色固体として得た。

【０１７２】

【化５０】

【０１７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.17 (3H, q, J=7.1Hz), 2.41 (3H, s),
3.03 (2H, t, J=6.0Hz),3.14 (2H, s), 3.20 (2H, s),
4.07 (2H, q, J=7.1Hz),4.15 (2H, t, J=6.0Hz), 6.77
(2H, d, J=8.3Hz),7.07 (2H, d, J=8.3Hz), 7.45 (3H,
m), 7.94 (2H, m), 8.03 (1H, brs)

【０１７４】実施例１１ ２−エトキシカルボニルメチル−３−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル］プロピオン酸

【０１７５】実施例１０で得られた２−エトキシカルボ
ニルメチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン
酸（２１．０ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を、１５０℃にて
３０分間加熱した。該反応混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝４０：１→２０：１）により精製し、黄褐色油状物
として標題化合物（１５．０ｇ、収率７９％）を得た。

【０１７６】

【化５１】

【０１７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.37 (3H, s),2.
38 (1H, dd, J=4.8 and 16.8Hz), 2.55 - 2.78 (2H,
m),2.90 - 3.17 (4H, m), 4.09 (2H, q, J=7.1Hz), 4.2
0 (2H, t, J=6.6Hz),6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.07 (2
H, d, J=8.6Hz), 7.44 (3H, m),7.97 (2H, m)

【０１７８】実施例１２ ３−カルバモイル−４−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］
酪酸エチル

【０１７９】実施例１１で得られた２−エトキシカルボ
ニルメチル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピ
オン酸（４．５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、塩化チオニ
ル（３０ｍｌ、４１１．３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃に
て１時間加熱攪拌した。その後、反応液を濃縮し得られ
た残渣に、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を加え、０
℃にて２８％アンモニア水（１５ｍｌ）を加え、１０分
間攪拌した後、１Ｎ硫酸水素ナトリウムで酸性にし、析
出した固体（２．９３ｇ）を濾別し、その一部（１．３
０ｇ）を酢酸エチルから再結晶することにより、標題化
合物（０．７０ｇ、収率３５％）を得た。

【０１８０】

【化５２】

【０１８１】ｍｐ：141.8 - 142.3 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
1.23 (3H, q, J=7.2Hz), 2.38 (3H, s),2.42 (1H, dd,
J=3.8 and 16.7Hz), 2.60 - 2.90 (4H, m),2.97 (2H,
t, J=6.5Hz), 4.10 (2H, q, J=7.2Hz), 5.20 (1H, br
s),5.44 (1H, brs), 6.83 (2H, d, J=9.0Hz), 7.09 (2
H, d, J=9.0Hz),7.43 (3H, m), 7.97 (2H, m)

【０１８２】実施例１３ ３−［４−［２−（２−（ベンゾチオフェン−２−イ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸メチル

【０１８３】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した２−［４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロ
ン酸ジメチル（２．８３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）をジメ
チルスルホキシド（２５ｍｌ）に溶解し、室温にて塩化
リチウム（５００ｍｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）及び水
（２１２μｌ、１１．８２ｍｍｏｌ）を加え、４５分間
加熱還流した。該反応混合物を室温まで冷却し、水（５
０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で３回抽出し
た。抽出した有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）により精製し、標題化合物（１．９８ｇ、収率８０
％）を得た。

【０１８４】

【化５３】

【０１８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：2.39 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.4Hz),
2.88 (2H, t, J=7.8Hz),2.97 (2H, m), 3.65 (2H, s),
4.21 (2H, q, J=6.6Hz),6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.09
(2H, d, J=8.7Hz), 7.37 (2H, m),7.75 - 7.87 (3H, m)

【０１８６】実施例１４ ３−［４−［２−（２−（ベンゾチオフェン−２−イ
ル）−５−メチル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸

【０１８７】実施例１３で得られた３−［４−［２−
（２−（ベンゾチオフェン−２−イル）−５−メチル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
メチル（１．９０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をメタノール
（２０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶
解し、室温にて２．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．
２ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、１３時間攪拌した。
その後、溶媒留去して得られた残渣に水を加え、さらに
１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、析出した白色固体を濾別水
洗し、乾燥後、白色固体として標題化合物（１．８０
ｇ、収率９８％）を得た。

【０１８８】

【化５４】

【０１８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐ
ｍ，３００ＭＨｚ：2.37 (3H, s), 2.46 (2H, d, J=7.2
Hz), 2.73 (2H, d, J=7.7Hz),2.91 (2H, d, J=6.3Hz),
4.16 (2H, t, J=6.6Hz), 6.84 (2H, d, J=8.7Hz),7.11
(2H, d, J=8.7Hz), 7.43 (2H, m), 7.85 - 8.05 (3H,
m),12.07 (1H, brs)

【０１９０】実施例１５ Ｎ−［３−［４−［２−（２−（ベンゾチオフェン−２
−イル）−５−メチル−４−オキサゾリル）エトキシ］
フェニル］プロピオニル］尿素

【０１９１】実施例１４で得られた３−［４−［２−
（２−（ベンゾチオフェン−２−イル）−５−メチル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
（８５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル
（２ｍｌ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて４０
分間加熱攪拌した。その後、反応液を濃縮し得られた残
渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１０ｍｌ）を加え、
さらに尿素（２５０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、
１５０℃にて５時間加熱攪拌した。その後、さらに尿素
（２５０ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃に
て１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、析
出した固体を濾別（４５８ｍｇ）し、その一部（２６０
ｍｇ）を水、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（９：
１）、１０％水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、水及
びテトラヒドロフランで順次洗浄し、乾燥後、灰白色固
体として標題化合物（１１０ｍｇ、収率２１％）を得
た。

【０１９２】

【化５５】

【０１９３】ｍｐ：241.3 - 241.9 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：2.37 (3H, s), 2.53 (2H, d, J=7.8Hz), 2.75 (2H,
d, J=7.5Hz),2.91 (2H, d, J=6.6Hz), 4.16 (2H, t, J
=6.3Hz), 6.85 (2H, d, J=8.7Hz),7.10 (2H, d, J=8.7H
z), 7.16 (1H, brs), 7.43 (2H, m), 7.72 (1H, brs),
7.89 - 8.05 (3H, m), 10.11 (1H, brs)

【０１９４】実施例１６ ３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル

【０１９５】水素化ナトリウム６０％油状物（２．１１
ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、ｎ−ヘキサ
ン（１０ｍｌ）で２回洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５０ｍｌ）に懸濁し氷冷した。該溶液に３
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル（１
５．９ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。
１０分後水素の発泡が終わってから、２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）ｐ−トルエンスル
ホン酸エチル（２０．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を加えた。
室温にて、５時間攪拌後、酢酸エチル（５００ｍｌ）及
び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍｌ）を加え分
液した。得られた有機層を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和食
塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝８５：１５）により精製し、標題化合物（１４．０
ｇ、収率６８％）を白色固体として得た。

【０１９６】

【化５６】

【０１９７】ｍｐ：50.2 - 51.7 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.37 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.5Hz), 2.88 (2H, t,
J=7.5Hz),2.96 (2H, t, J=6.7Hz), 3.65 (3H, s), 4.22
(2H, t, J=6.7Hz),6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2H,
d, J=8.6Hz), 7.41 (3H, m),7.96 (2H, m) 元素分析 理論値（％）C;72.31, H;6.34, N;3.83 測定値（％）C;72.13, H;6.32, N;3.66

【０１９８】実施例１７ ３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸

【０１９９】実施例１６で得られた３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオン酸メチル（１３．０ｇ、３
５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍｌ）に溶解
し、攪拌下室温にて、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５
０ｍｌ）を加え、１５時間攪拌後溶媒を減圧留去した。
得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）及び水（２００
ｍｌ）を加え分液し、水層に１Ｎ塩酸を加え、酸性とし
た。析出した固体を濾取し、水（５０ｍｌ）で洗浄し、
減圧乾燥し、標題化合物（１２．０ｇ、収率９６％）を
白色固体として得た。

【０２００】

【化５７】

【０２０１】ｍｐ：141.8 - 144.0 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.37 (3H, s), 2.62 (2H, t, J=7.5Hz), 2.89 (2H, t,
J=7.5Hz),2.97 (2H, t, J=6.7Hz), 4.21 (2H, t, J=6.7
Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz),7.09 (2H, d, J=8.6Hz),
7.41 (3H, m), 7.96 (2H, m) 元素分析 理論値（％）C;71.05, H;6.08, N;3.95 測定値（％）C;71.22, H;5.83, N;3.63

【０２０２】実施例１８ ３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオンアミド

【０２０３】実施例１６で得られた３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオン酸メチル（６００ｍｇ、
１．６４ｍｍｏｌ）をアンモニア／メタノール（５０ｍ
ｌ）に加え、室温にて２４時間攪拌した。減圧下にて溶
媒留去し、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）及び
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え分液し
た。有機層を水（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し
て、標題化合物（４６４ｍｇ、収率８０％）を白色固体
として得た。

【０２０４】

【化５８】

【０２０５】ｍｐ：139.2 - 140.0 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.37 (3H, s), 2.48 (2H, t, J=7.5Hz), 2.90 (2H, t,
J=7.5Hz),2.97 (2H, t, J=6.7Hz), 4.22 (2H, t, J=6.7
Hz), 5.20 (2H, brs),6.82 (2H, d, J=8.5Hz), 7.10 (2
H, d, J=8.5Hz), 7.41 (3H, m),7.96 (2H, m) 元素分析 理論値（％）C;71.98, H;6.33, N;7.99 測定値（％）C;72.02, H;6.20, N;7.67

【０２０６】実施例１９ Ｎ−［３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオニ
ル］カルバミド酸メチル

【０２０７】実施例１７で得られた３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオン酸（１．００ｇ、２．８５
ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１．７ｍｌ）を加え、１０
０℃にて１時間加熱攪拌した。過剰の塩化チオニルを減
圧留去し、得られた残渣をベンゼン（２．３ｍｌ）に溶
解した。これにメチル カーバメイト（２１４ｍｇ、
２．８５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて５時間加熱攪拌
した。反応液に水（１０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）を加えて分液した。有機層を飽和食塩水（２０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１００：
１）により精製し、標題化合物（４３３ｍｇ、収率３７
％）を白色固体として得た。

【０２０８】

【化５９】

【０２０９】ｍｐ：127.7 - 132.3 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.36 (3H, s), 2.87 - 3.05 (6H, m), 3.74 (3H, s),4.
21 (2H, t, J=6.7Hz), 6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.11
(2H, d, J=8.6Hz),7.40 (3H, m), 7.65 (1H, brs), 7.9
7 (2H, m) 元素分析 理論値（％）C;67.63, H;5.92, N;6.86 測定値（％）C;64.96, H;5.51, N;6.14

【０２１０】実施例２０ Ｎ−［３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオニ
ル］尿素

【０２１１】実施例１７で得られた３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオン酸（１．００ｇ、２．８５
ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（１．７ｍｌ）を加え、１０
０℃にて１時間加熱攪拌した。過剰の塩化チオニルを減
圧留去し、得られた残渣に尿素（２５７ｍｇ、４．２８
ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１時間加熱攪拌した。
該反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により
精製し、標題化合物（５６０ｍｇ、収率５０％）を白色
固体として得た。

【０２１２】

【化６０】

【０２１３】ｍｐ：177.1 - 178.0 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.37 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.9Hz), 2.90 (2H, t,
J=7.9Hz),2.96 (2H, t, J=6.7Hz), 4.21 (2H, t, J=6.7
Hz), 5.27 (1H, brs),6.82 (2H, d, J=8.6Hz), 7.08 (2
H, d, J=8.6Hz), 7.40 (3H, m),7.96 (2H, m), 8.16 (1
H, brs), 8.56 (1H, brs) 元素分析 理論値（％）C;67.16, H;5.89, N;10.68 測定値（％）C;64.79, H;5.18, N; 8.95

【０２１４】実施例２１ Ｎ−アセチル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フ
ェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロ
ピオンアミド

【０２１５】実施例１７で得られた３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオン酸（１．５０ｇ、４．２７
ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２．０ｍｌ）を加え、１０
０℃にて１時間加熱攪拌した。過剰の塩化チオニルを減
圧留去し、得られた残渣にアセタミド（５０４ｍｇ、
８．５４ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃にて１時間加熱攪
拌した。反応液にメタノール（５ｍｌ）を加え１０分間
攪拌し、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）により精製し、標題化合物（５４１ｍ
ｇ、収率３２％）を白色固体として得た。

【０２１６】

【化６１】

【０２１７】ｍｐ：127.7 - 128.7 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=6.2Hz),
2.91 (2H, t, J=6.2Hz), 2.98 (2H, t, J=6.6Hz), 4.22
(2H, t, J=6.6Hz),6.83 (2H, d, J=8.6Hz), 7.10 (2H,
d, J=8.6Hz), 7.40 (3H, m),7.98 (2H, m)

【０２１８】実施例２２ Ｓ−メチル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピ
オニル］チオカーバメイト

【０２１９】実施例１７で得られた３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオン酸（５．００ｇ、１４．２
ｍｍｏｌ）にメチル チオイソシアネート（１．５６
ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（５．５
ｍｌ、７１．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて３日間加
熱攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）及び水
（５０ｍｌ）を加え分液した。有機層を１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（１００ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝９９：
１）により精製し、さらに酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗
浄することによって、標題化合物（１．２３ｇ、収率２
０％）を白色固体として得た。

【０２２０】

【化６２】

【０２２１】ｍｐ：127.8 - 128.3 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz),
2.95 (4H, m),4.22 (2H, t, J=6.7Hz), 6.82 (2H, d,
J=8.6Hz), 7.09 (2H, d, J=8.6Hz),7.40 (3H, m), 7.96
(2H, m), 8.09 (1H, brs) 元素分析 理論値（％）C;65.07, H;5.70, N;6.60 測定値（％）C;65.06, H;5.54, N;6.63

【０２２２】実施例２３ ２−カルバモイル−３−［４−［２−［２−（ベンゾチ
オフェン−２−イル）−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸

【０２２３】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した５−［４−［２−［２−（ベンゾチオフ
ェン−２−イル）−５−メチル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］ベンジル］−イソオキサゾリジン−３，５−ジ
オン（１．８０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム−炭素
（０．１８ｇ）の存在下、室温にて水素添加（３．５ａ
ｔｍ）した。４時間後触媒を濾去し、減圧下にて濾液を
濃縮し得られた残渣をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で
洗浄することによって標題化合物（１．５５ｇ、収率８
６％）を白色固体として得た。

【０２２４】

【化６３】

【０２２５】ｍｐ：148.2 - 149.0 ℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：2.36 (3H, s), 2.85 - 2.95 (4H, m), 3.39 (1H,
t, J=7.5Hz),4.15 (2H, t, J=6.6Hz), 6.82 (2H, d, J=
8.4Hz), 6.96 (1H, brs),7.09 (2H, d, J=8.4Hz), 7.40
- 7.45 (3H, m), 7.90 - 8.10 (3H, m)

【０２２６】実施例２４ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロンアミド

【０２２７】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成された２−［４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マ
ロン酸ジメチル（３．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）をメ
タノール−テトラヒドロフラン（１：１、１００ｍｌ）
に溶解し、２８％アンモニア水（２０ｍｌ）を加え、室
温にて５日間攪拌した。これに１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（３０ｍｌ）を加え、さらに１時間攪拌した後、減
圧下にて溶媒留去し得られた残渣をテトラヒドロフラン
−酢酸エチル（１：１、１００ｍｌ）及び水（５０ｍ
ｌ）で分液した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することに
よって、標題化合物（２．５０ｇ、収率９０％）を白色
固体として得た。

【０２２８】

【化６４】

【０２２９】ｍｐ：222.5 - 223.4 ℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：2.34 (3H, s), 2.80 - 2.92 (4H, m), 3.22 (1H,
t, J=7.5Hz),4.15 (2H, t, J=6.7Hz), 6.81 (2H, d, J=
8.4Hz), 6.96 (2H, brs),7.07 (2H, d, J=8.4Hz), 7.19
(2H, brs), 7.48 (3H, m), 7.90 (2H, m)

【０２３０】実施例２５ Ｎ−アセチル−２−カルバモイル−３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオンメチル

【０２３１】実施例１で得られた２−メトキシカルボニ
ル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
（２．６３ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル
（１．０ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間加熱攪拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、得られた残渣に
アセタミド（５０４ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を加え、
１２０℃にて３０分間加熱攪拌した。反応液に、テトラ
ヒドロフラン−酢酸エチル（１：１、１００ｍｌ）及び
水（５０ｍｌ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水
（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）により精製し、標題化合物（１．０８ｇ、収率３４
％）を白色固体として得た。

【０２３２】

【化６５】

【０２３３】ｍｐ：126.5 - 127.9 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.33 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz),
3.16 (2H, d, J=7.2Hz), 3.69 (3H, s), 3.78 (1H, t,
J=7.2Hz),4.20 (2H, t, J=6.6Hz), 6.81 (2H, d, J=8.7
Hz), 7.08 (2H, d, J=8.7Hz),7.40 (3H, m), 7.97 (2H,
m), 8.58 (1H, brs)

【０２３４】実施例２６ ２−メトキシカルボニル−２−メチル−３−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル］プロピオン酸

【０２３５】実施例１で得られた２−メトキシカルボニ
ル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
（４．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン（５０ｍｌ）溶液に、リチウム ジイソプロピルアミ
ド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、１５．０ｍｌ、２
２．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃にてアルゴン雰囲気下滴
下した。同温度で１時間攪拌後、ヨウ化メチル（２．５
ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに同温度で２時間
攪拌後、１０％塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を
加えた。有機層を分層し、水層を酢酸エチル（５０ｍ
ｌ）で抽出し、得られた有機層を合わせ、飽和食塩水
（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、標題化合物の粗生成物（４．７８ｇ）を得
た。

【０２３６】

【化６６】

【０２３７】実施例２７ ２−カルバモイル−２−メチル−３−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル］プロピオン酸メチル

【０２３８】実施例２６で得られた粗２−メトキシカル
ボニル−２−メチル−３−［４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル］プロピオン酸（４．６０ｇ）に塩化チオニル（１．
０ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間加熱攪拌した。過剰
の塩化チオニルを減圧留去し、得られた残渣をアセトン
（１０ｍｌ）に溶解し、２８％アンモニア水（２０ｍ
ｌ）に滴下した。室温にて、３０分間攪拌後、酢酸エチ
ル（１００ｍｌ）を加え分液した。有機層を飽和食塩水
（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：
３）により精製し、標題化合物（１．２２ｇ、収率２８
％）を白色固体として得た。

【０２３９】

【化６７】

【０２４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.41 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.96 (2H,
t, J=6.5Hz),3.03 (1H, d, J=13.5Hz), 3.27 (1H, d, J
=13.5Hz), 3.71 (3H, s),4.21 (2H, t, J=6.5Hz), 5.43
(1H, brs), 6.78 (2H, d, J=9.0Hz),6.86 (1H, brs),
7.02 (2H, d, J=9.0Hz), 7.43 (3H, m), 7.97 (2H, m)

【０２４１】実施例２８ ２−カルバモイル−２−メチル−３−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル］プロピオン酸

【０２４２】実施例２７で得られた２−カルバモイル−
２−メチル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピ
オン酸メチル（１．１７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール−テトラヒドロフラン（１：１、２０ｍｌ）に溶
解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加
え、室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え
て酸性とした後、水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１５
０ｍｌ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水（５０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
することによって、標題化合物（１．０２ｇ、収率９０
％）を白色固体として得た。

【０２４３】

【化６８】

【０２４４】ｍｐ：150.5 - 151.5 ℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：1.12 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.91 (2H, t, J=6.6
Hz), 3.00 (2H, s)4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 6.82 (2H,
d, J=8.7Hz), 7.06 (2H, d, J=8.7Hz),7.14 (1H, brs),
7.22 (1H, brs), 7.49 (3H, m), 7.90 (2H, m),12.36
(1H, brs)

【０２４５】実施例２９ Ｎ−［２−メトキシカルボニル−３−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル］プロピオニル］尿素

【０２４６】実施例１で得られた２−メトキシカルボニ
ル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
（４．１０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に塩化チオニル
（４．０ｍｌ）を加え、６０℃にて１時間加熱攪拌し
た。過剰の塩化チオニルを減圧留去し、得られた残渣に
尿素（９００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、１００
℃にて４５分間加熱攪拌した。反応液にクロロホルム
（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を加え分液した。有
機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）により精製し、標題化合物（３．
７１ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。

【０２４７】

【化６９】

【０２４８】ｍｐ：74.6 - 75.6 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.36 (3H, s), 2.95 (2H, d, J=6.6Hz), 3.16 (2H, d,
J=7.2Hz),3.55 (1H, t, J=7.2Hz), 3.68 (3H, s), 4.20
(2H, t, J=6.6Hz),5.32 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.06 (2H, d, J=8.4Hz),7.41 (3H, m), 7.96
(2H, m), 8.01 (1H, brs), 8.80 (1H, brs)

【０２４９】実施例３０ Ｎ，Ｎ’−ジメチル−２−［４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
ル］マロンアミド

【０２５０】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成された２−［４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マ
ロン酸ジメチル（３．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）をメ
タノール−テトラヒドロフラン（１：１、１００ｍｌ）
に溶解した後、４０％メチルアミン水溶液（５０ｍｌ）
を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた残渣を、メタノール（５００ｍｌ）で再結
晶することによって、標題化合物（１．８０ｇ、収率６
０％）を白色固体として得た。

【０２５１】

【化７０】

【０２５２】ｍｐ：217.2 - 218.8 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：2.31 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.87
(4H, m),3.15 (1H, t, J=7.2Hz), 4.12 (2H, t, J=6.6
Hz), 6.78 (2H, d, J=8.4Hz),7.01 (2H, d, J=8.4Hz),
7.46 (3H, m), 7.64 (2H, m), 7.87 (2H, m)

【０２５３】実施例３１ ２−メチルカルバモイル−３−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸メチル

【０２５４】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成された２−［４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マ
ロン酸ジメチル（３．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）をメ
タノール−テトラヒドロフラン（１：１、１００ｍｌ）
に溶解した後、４０％メチルアミン水溶液（５０ｍｌ）
を加え、室温にて０．５時間攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）により精製し、標題化合物（１．５０ｇ、収率５０
％）を白色固体として得た。

【０２５５】

【化７１】

【０２５６】ｍｐ：151.2 - 151.8 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.36 (3H, s), 2.77 (3H, d, J=4.5Hz), 2.96 (2H, d,
J=6.6Hz),3.16 (2H, m), 3.42 (1H, dd, J=6.0 and 7.8
Hz), 3.63 (3H, s),4.20 (2H, t, J=6.6Hz), 6.35 (1H,
brd), 6.80 (2H, d, J=8.7Hz),7.05 (2H, d, J=8.7H
z), 7.41 (3H, m), 7.98 (2H, m)

【０２５７】実施例３２ ２−メチルカルバモイル−３−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸

【０２５８】実施例３１で得られた２−メチルカルバモ
イル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
メチル（１．５０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をメタノール
−テトラヒドロフラン（１：１、４０ｍｌ）に溶解した
後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、
室温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸
性とした後に水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加え、分液した。有機層を飽和食塩水（５０ｍ
ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮す
ることによって、標題化合物（１．４０ｇ、収率９６
％）を白色固体として得た。

【０２５９】

【化７２】

【０２６０】ｍｐ：145.7 - 146.8 ℃（分解）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：2.33 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.88 (4H, m),3.35
(1H, dd, J=8.4 and 15.0Hz), 4.14 (2H, t, J=6.6Hz),
6.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.05 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46
(3H, m),7.88 (3H, m), 12.40 (1H, brs)

【０２６１】実施例３３ ２−アセチルアミノ−３−［４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル］プロピオン酸エチル

【０２６２】水素化ナトリウム６０％油状物（４４０ｍ
ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ｎ−ヘ
キサン（５ｍｌ）で２回洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷した。該懸濁
液にＮ−アセチル−Ｌ−チロシン エチル エステル
（２．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を１５分かけて加え
た。１０分後水素の発泡が終わってから、２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル ｐ−
トルエンスルホネート（３．５７ｇ、１０．０ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液
を加えた。８０℃にて、３時間攪拌後、水（５０ｍｌ）
及び酢酸エチル（１００ｍｌ×２）を加え分液した。得
られた有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジク
ロロメタン：メタノール＝９８：２）により精製し、標
題化合物（１．６３ｇ、収率３７％）を白色固体として
得た。

【０２６３】

【化７３】

【０２６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.25 (3H, t, J=7.1Hz), 1.97 (3H, s),
2.37 (3H, s),2.97 (2H, t, J=6.7Hz), 3.05 (2H, m),
4.16 (2H, q, J=7.1Hz),4.21 (2H, t, J=6.7Hz), 4.81
(1H, m), 5.86 (1H, brd, J=7.8Hz),6.82 (2H, d, J=8.
7Hz), 7.43 (3H, m), 7.97 (2H, m)

【０２６５】実施例３４ ２−アセチルアミノ−３−［４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル］プロピオンアミド

【０２６６】実施例３３で得られた２−アセチルアミノ
−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸エチ
ル（１．６３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を、メタノール−
テトラヒドロフラン（１：１、５０ｍｌ）に溶解した
後、２８％アンモニア水（２０ｍｌ）を加え、室温にて
２日間攪拌した。この反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（３０ｍｌ）を加え、１時間攪拌した後、減圧下に
て溶媒留去し、得られた残渣を、テトラヒドロフラン−
酢酸エチル（１：１、１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）
で分液した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた
残渣（１．００ｇ）を熱メタノールで洗浄することによ
り、標題化合物（５６０ｍｇ、収率３６％）を白色固体
として得た。

【０２６７】

【化７４】

【０２６８】ｍｐ：223.9 - 225.7 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ，３００ＭＨ
ｚ：1.73 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.63 (1H, dd, J=8.
4 and 12.9Hz),2.89 (3H, m), 4.15 (2H, t, J=6.6Hz),
4.32 (1H, m),6.81 (2H, d, J=8.4Hz), 6.97 (1H, br
s), 7.12 (2H, d, J=8.4Hz),7.37 (1H, brs), 7.48 (3
H, m), 7.80 - 8.00 (3H, m)

【０２６９】実施例３５ ２−ヒドロキシ−３−［４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プ
ロピオン酸メチル

【０２７０】水素化ナトリウム６０％油状物（２４７ｍ
ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて、ｎ−ヘ
キサン（５ｍｌ）で２回洗浄した後、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（５０ｍｌ）に懸濁し、氷冷した。該懸濁
液に３−（４−ヒドロキシフェニル）乳酸メチル（１．
１０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。１
０分後水素の発泡が終わってから、２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）メタンスルホン酸エ
チル（１．７４ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を加えた。８０℃に
て、３時間攪拌後、水（１００ｍｌ）及び酢酸エチル
（１００ｍｌ×２）を加え、分液した。得られた有機層
を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝７：３）により精製し、標題化合物（７５４
ｍｇ、収率３５％）を白色固体として得た。

【０２７１】

【化７５】

【０２７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：2.36 (3H, s), 2.66 (1H, d, J=6.3Hz),
2.87 - 3.08 (4H, m),3.76 (3H, s), 4.21 (2H, d, J=
6.7Hz), 4.41 (1H, m),6.82 (2H, d, J=8.7Hz), 7.09
(2H, d, J=8.7Hz), 7.42 (3H, m),7.97 (2H, m)

【０２７３】実施例３６ ２−ヒドロキシ−３−［４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プ
ロピオンアミド

【０２７４】実施例３５で得られた２−ヒドロキシ−３
−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル
（７５４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をメタノール−テト
ラヒドロフラン（１：１、６ｍｌ）に溶解した後、２８
％アンモニア水（３ｍｌ）を加え、室温にて２日間攪拌
した。これに１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を
加え、１時間攪拌した。反応液をテトラヒドロフラン−
酢酸エチル（１：１、３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で
分液した。有機層を飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、
標題化合物（７００ｍｇ、収率９６％）を白色固体とし
て得た。

【０２７５】

【化７６】

【０２７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐ
ｍ，３００ＭＨｚ：2.35 (3H, s), 2.61 (1H, dd, J=8.
1 and 13.8Hz),2.86 (1H, dd, J=3.6 and 13.8Hz), 2.9
0 (2H, t, J=6.6Hz),3.92 (1H, m), 4.16 (2H, t, J=6.
6Hz), 5.31 (1H, d, J=6.0Hz),6.82 (2H, d, J=8.7Hz),
7.06 - 7.13 (4H, m), 7.48 (3H, m),7.89 (2H, m)

【０２７７】実施例３７ ２−メトキシカルボニルオキシ−３−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル］プロピオンアミド

【０２７８】実施例３６で得られた２−ヒドロキシ−３
−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオンアミド（５
５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−テト
ラヒドロフラン（１：１、５０ｍｌ）溶液に、氷冷下に
て、クロロギ酸メチル及びトリエチルアミンを反応が完
結するまで当量ずつ加えた。さらに１時間攪拌後、反応
液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水、
１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝９８：
２）により精製し、標題化合物（１１０ｍｇ、収率１７
％）を白色固体として得た。

【０２７９】

【化７７】

【０２８０】ｍｐ：171.3 - 173.6 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.37 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz),3.09 (1H, dd,
J=6.6 and 14.5Hz), 3.20 (1H, dd, J=4.2 and 14.5H
z),3.76 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz),5.22 (1H, d
d, J=4.2 and 6.6Hz), 5.36 (1H, brs), 5.91 (1H, br
s),6.83 (2H, d, J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz),
7.41 (3H, m),7.97 (2H, m)

【０２８１】実施例３８ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸ジフェニル

【０２８２】ＷＯ９５／１８１２５号公報に記載の方法
に準じて、標題化合物を得た。

【０２８３】

【化７８】

【０２８４】実施例３９ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸ジベンジル

【０２８５】ＷＯ９５／１８１２５号公報に記載の方法
に準じて、標題化合物を得た。

【０２８６】

【化７９】

【０２８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：2.38 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6.7Hz),
3.20 (2H, d, J=7.9Hz),3.74 (1H, t, J=8.6Hz), 4.22
(2H, t, J=6.7Hz), 5.11 (4H, s),6.78 (2H, d, J=8.7H
z), 7.06 (2H, d, J=8.7Hz),7.15 - 7.35 (10H, m), 7.
42 (3H, m), 8.01 (2H, m)

【０２８８】実施例４０ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］マロン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルメチルエステル

【０２８９】［（５−メチル−２−フェニルオキサゾー
ル−４−イル）エトキシ］ベンズアルデヒド（４．０
ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、酢酸（０．
４１ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．６４ｍ
ｌ、６．５ｍｍｏｌ）及びマロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメ
チルエステル（２．８ｍｌ、１５．６ｍｍｏｌ）を加
え、ディーンスターク分留管で生成する水を留去しなが
ら、１．５時間加熱還流攪拌した。反応終了後トルエン
（３０ｍｌ）を加え水（２０ｍｌ×３）、飽和食塩水
（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７
５：２５）で精製することによって、淡黄色油状の標題
化合物（５．４ｇ、収率８９％、１：１の幾何異性体混
合物）を得た。

【０２９０】

【化８０】

【０２９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.52, 1.54 (9H, 2s), 2.37 (3H, s), 2.9
9 (2H, t, J=6.7Hz),3.82, 3.83 (3H, 2s), 4.27, 4.28
(2H, 2t, J=6.7Hz),6.88 (2H, 2d, J=8.8Hz), 7.34 -
7.48 (5H, m), 7.56, 7.57 (1H, 2s),7.98 (2H, m)

【０２９２】実施例４１ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸ｔｅｒｔ−
ブチルメチルエステル

【０２９３】１０％パラジウム炭素（１．１ｇ）のテト
ラヒドロフラン（４．０ｍｌ）懸濁液に実施例４０で得
られた２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］マロン酸
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエステルのメタノール−テトラ
ヒドロフラン混合溶液（２：１，３６．０ｍｌ）を加
え、水素加圧下（３気圧）室温で１４時間攪拌した。反
応終了後、パラジウム炭素触媒をセライト濾過し、濾液
を減圧濃縮し黄色油状の標題化合物（５．４ｇ、ｑｕａ
ｎｔ）を得た。

【０２９４】

【化８１】

【０２９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.39 (9H, s), 2.38 (3H, s), 3.00 (2H,
m), 3.10 (2H, d, J=7.8Hz),3.51 (1H, t, J=7.8Hz),
3.68 (3H, s), 4.23 (2H, m),6.80 (2H, d, J=8.3Hz),
7.09 (2H, d, J=8.3Hz), 7.42 (3H, m),8.01 (2H, m)

【０２９６】実施例４２ ２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ３−［４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸

【０２９７】実施例４１で得られた２−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンジル］マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチルエス
テル（５．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のメタノール（３
０．０ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３
ｍｌ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌
した。反応混合物に０℃で１Ｎ塩酸と水を加え、クロロ
ホルム（２０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水（５０
ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル＝８：２→クロロホルム：メタノール
＝９：１）で精製することにより、無色アモルファスの
標題化合物（４．５ｇ、収率８７％）を得た。

【０２９８】

【化８２】

【０２９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.40 (9H, s), 2.36 (3H, m), 2.96 (2H,
t, J=6.6Hz),3.14 (2H, d, J=7.4Hz), 3.56 (1H, t, J=
7.4Hz), 4.16 (2H, t, J=6.6Hz),6.79 (2H, d, J=8.4H
z), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.42 (3H, m),7.96 (2H,
m)

【０３００】実施例４３ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸ベンジルｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル

【０３０１】実施例４２で得られた２−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニル ３−［４−［２−（５−メチル−
２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニ
ル］プロピオン酸（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジメ
チルホルムアミド（８ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム
（７４４ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）とベンジルブロマイド
（０．２９ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日
間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加
え水（１５ｍｌ×３）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した後減圧濃縮した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製することに
よって無色結晶の標題化合物（１．１ｇ、収率９３％）
を得た。

【０３０２】

【化８３】

【０３０３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.33 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.96 (2H,
t, J=6.7Hz),3.11 (2H, d, J=7.9Hz), 3.56 (1H, t, J=
7.9Hz), 4.21 (2H, t, J=6.7Hz),5.07 (1H, d, J=12.3H
z), 5.14 (1H, d, J=12.3Hz),6.78 (2H, d, J=8.6Hz),
7.07 (2H, d, J=8.6Hz), 7.26 - 7.32 (5H, m),7.41 (3
H, m), 7.97 (2H, m)

【０３０４】実施例４４ ２−ベンジルオキシカルボニル ３−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル］プロピオン酸

【０３０５】実施例４３で得られた２−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンジル］マロン酸ベンジルｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル（２．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム
（３０ｍｌ）溶液に０℃でトリフルオロ酢酸（２１．５
ｍｌ、０．２８ｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌
した。反応混合物を減圧濃縮し、クロロホルム（１５０
ｍｌ）を加え、水（３０ｍｌ×４）、飽和食塩水（３０
ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃
縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８：２→ク
ロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することによ
って無色アモルファスの標題化合物（２．１ｇ、収率９
２％）を得た。

【０３０６】

【化８４】

【０３０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：2.32 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.5Hz),
3.15 (2H, d, J=7.7Hz),3.67 (1H, t, J=7.7Hz), 4.09
(2H, t, J=6.5Hz), 5.09 (2H, s),6.72 (2H, d, J=8.6H
z), 7.03 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19 - 7.25 (5H, m),7.3
6 (3H, m), 7.91 (2H, m)

【０３０８】実施例４５ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］マロン酸イソプ
ロピル ４−ニトロベンジルエステル （工程１） ４−ニトロベンジルイソプロピルマロネート

【０３０９】４−ニトロベンジルマロネートのマグネシ
ウム塩（２８ｇ、５６ｍｍｏｌ）に１Ｎ塩酸（２００ｍ
ｌ）、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え分液操作により
有機層をとり、有機層は飽和食塩水（５０ｍｌ×２）で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを留
去し白色固体（２３．２ｇ、収率８７％）を得た。得ら
れた固体（１３ｇ、５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン
（１００ｍｌ）に懸濁し、ジメチルホルムアミド（１ｍ
ｌ）を加えた後、氷冷下オキサリルクロライド（８．９
ｇ）をゆっくり加えた。室温下１．５時間攪拌した後、
溶媒を減圧下留去し黄色油状物（１５．５ｇ）を得た。
得られた油状物（７．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）をジク
ロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下イソプロピ
ルアルコール（１００ｍｌ）、次いでトリエチルアミン
（７．６ｍｌ、５４．６ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌
した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル（１００
ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）を加え、分液操作し
有機層をとり、有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧下
留去し、得られた茶色油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル（７
５：２５）〕で精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮す
ることにより標題化合物（６．６２ｇ、収率８６％）を
黄色油状物として得た。

【０３１０】

【化８５】

【０３１１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.25 (6H, d, J=6.0Hz), 3.44 (2H, s),
5.01 - 5.11 (1H, m),5.28 (2H, s), 7.54 (2H, d, J=
8.7Hz), 8.23 (2H, d, J=8.7Hz)

【０３１２】（工程２） ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］マロン酸イソプ
ロピル ４−ニトロベンジルエステル

【０３１３】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンズアルデヒド
（３．５９ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍ
ｌ）溶液に、工程１で得られた４−ニトロベンジルイソ
プロピルマロネート（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）、酢酸（３
５１ｍｇ）及びピペリジン（４９８ｍｇ）を加え、ディ
ーンスターク装置を用いて、水を系外に除去しながら加
熱還流した。２時間後、トルエンを減圧下留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル（６５：３５）〕で精製
し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標題
化合物（５．２４ｇ、収率６６％）を黄色油状物として
得た。

【０３１４】

【化８６】

【０３１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.20 - 1.30 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.9
9 (2H, t, J=6.8Hz),4.21 - 4.30 (2H, m), 5.11 - 5.2
9 (1H, m), 5.37 (2H, d, J=5.7Hz),6.79 - 6.92 (2H,
m), 7.28 - 7.57 (7H, m), 7.70 (1H, s),7.93 - 8.00
(2H, m), 8.18 - 8.26 (2H, m)

【０３１６】実施例４６ ２−イソプロポキシカルボニル ３−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］フェニル］プロピオン酸

【０３１７】実施例４５で得られた２−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンジリデン］マロン酸イソプロピル ４−ニト
ロベンジルエステル（５ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）をメタ
ノール−テトラヒドロフラン（４０ｍｌ−１５ｍｌ）混
合溶媒に溶かし、５％パラジウム炭素（１ｇ）を加え、
室温、加圧（３ｋｇｆ／ｃｍ² ）下、接触水添した。４
時間後、セライト濾過により触媒を除去し、濾液を減圧
濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔展開溶媒；クロロホルム：メタノール（９：１）混合
溶媒〕により溶出し、目的物を含む画分を減圧濃縮する
ことにより粗精製物（６００ｍｇ）を黄色油状物として
得た。これにイソプロピルエーテル（２ｍｌ）を加え、
析出した結晶を濾取、乾燥し標題化合物（４６９ｍｇ、
収率１２％）を白色結晶として得た。

【０３１８】

【化８７】

【０３１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.16 (3H, d, J=6.3Hz), 1.21 (3H, d, J=
6.3Hz), 2.36 (3H, s),2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 3.17
(2H, d, J=7.8Hz), 3.61 (1H, t, J=7.5Hz),4.16 (2H,
t, J=6.6Hz), 4.95 - 5.15 (1H, m), 6.79 (2H, d, J=
8.7Hz),7.11 (2H, d, J=8.7Hz), 7.35 - 7.47 (3H, m),
7.94 - 8.01 (2H, m)

【０３２０】実施例４７ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸ベンジルフ
ェニルエステル

【０３２１】室温下、ジクロロメタン（１２ｍｌ）に実
施例４４で得られた２−ベンジルオキシカルボニル ３
−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキ
サゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸（１ｇ、
２．０６ｍｍｏｌ）、フェノール（１９４ｍｇ、２．０
６ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド塩酸塩（４７４ｍ
ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（５
２ｍｇ）及びモレキュラーシーブス４Ａ粉末（１ｇ）を
加え、室温下にて１０時間攪拌した。反応混合液は減圧
濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル（７５：２５）〕で精製
し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標題化
合物（１．１ｇ、収率９５％）を無色油状物として得
た。

【０３２２】

【化８８】

【０３２３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：2.37 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=6.6Hz),
3.28 (2H, d, J=7.8Hz),3.89 (1H, t, J=8.0Hz), 4.22
(2H, t, J=6.6Hz), 5.19 (2H, s),6.80 - 6.89 (4H,
m), 7.10 - 7.45 (13H, m), 7.92 - 8.00 (2H, m)

【０３２４】実施例４８ ２−フェノキシカルボニル ３−［４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フ
ェニル］プロピオン酸

【０３２５】実施例４７で得られた２−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンジル］マロン酸ベンジルフェニルエステル
（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に
溶かし、５％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、室
温、常圧下接触水添した。７時間後、セライト濾過によ
り触媒を除去し、溶媒を減圧濃縮した。残渣にジエチル
エーテル（４ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取、乾燥
し標題化合物（６８０ｍｇ、収率７４％）を白色結晶と
して得た。

【０３２６】

【化８９】

【０３２７】ｍｐ：144.4 - 145.8 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
2.36 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6.5Hz), 3.29 (2H, d,
J=7.5Hz),3.88 (1H, t, J=7.7Hz), 4.16 (2H, t, J=6.6
Hz), 6.82 (2H, d, J=8.4Hz),6.97 (2H, d, J=7.2Hz),
7.16 - 7.42 (8H, m), 7.94 - 8.00 (2H, m)

【０３２８】実施例４９ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］マロン酸ジイソ
プロピルエステル

【０３２９】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンズアルデヒド
（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）
溶液にジイソプロピルマロネート（１．８８ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）、酢酸（３００ｍｇ）及びピペリジン（４２５
ｍｇ）を加え、ディーンスターク装置を用いて、水を系
外に除去しながら加熱還流した。８時間後、トルエンを
減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー〔展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル（７
５：２５）〕で精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮す
ることにより標題化合物（４．２ｇ、収率８８％）を黄
色油状物として得た。

【０３３０】

【化９０】

【０３３１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.29 (6H, d, J=6.0Hz), 1.30 (6H, d, J=
6.0Hz), 2.37 (3H, s),2.98 (2H, t, J=6.8Hz), 4.28
(2H, t, J=6.6Hz), 5.08 - 5.30 (2H, m),6.88 (2H, d,
J=8.7Hz), 7.35 - 7.46 (5H, m), 7.60 (1H, s),7.93
- 8.00 (2H, m)

【０３３２】実施例５０ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸ジイソプロ
ピルエステル

【０３３３】実施例４９で得られた２−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンジリデン］マロン酸ジイソプロピルエステル
（４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に
溶解し、５％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、室
温、加圧（３ｋｇｆ／ｃｍ² ）下接触水添した。８時間
後、セライト濾過により触媒を除去し、濾液を減圧濃縮
した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル（８：２）〕で精製し、
目的物を含む画分を減圧濃縮することにより標題化合物
（４ｇ、収率９９％）を淡黄色油状物として得た。

【０３３４】

【化９１】

【０３３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.16 (6H, d, J=6.0Hz), 1.20 (6H, d, J=
6.0Hz), 2.36 (3H, s),2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 3.11
(2H, d, J=8.1Hz), 3.52 (1H, t, J=7.7Hz),4.20 (2H,
t, J=6.6Hz), 4.93 - 5.05 (2H, m), 6.80 (2H, d, J=
8.7Hz),7.10 (2H, d, J=8.4Hz), 7.35 - 7.48 (3H, m),
7.93 - 8.01 (2H, m)

【０３３６】実施例５１ ３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］ペンタン−２，
４−ジオン

【０３３７】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンズアルデヒド
（３．０７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍｌ）
溶液に、２，４−ペンタンジオン（１．２ｇ、１２ｍｍ
ｏｌ）、酢酸（３００ｍｇ）及びピペリジン（４２５ｍ
ｇ）を加え、ディーンスターク装置を用いて、水を系外
に除去しながら加熱還流した。５時間後、トルエンを減
圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー〔展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル（１：
１）〕で精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮すること
により標題化合物（２．３ｇ、収率６０％）を黄色油状
物として得た。

【０３３８】

【化９２】

【０３３９】実施例５２ ３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］ペンタン−２，４−
ジオン

【０３４０】実施例５１で得られた３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンジリデン］ペンタン−２，４−ジオン（２
ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解
し、５％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、室温、
加圧（３ｋｇｆ／ｃｍ² ）下接触水添した。５時間後、
セライト濾過により触媒を除去し、濾液を減圧濃縮し
た。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル（３：２）〕で精製し、目
的物を含む画分を減圧濃縮することにより淡黄色油状の
標題化合物（１．７４ｇ、収率８７％）をケト−エノー
ル互変異性体（ケト体：エノール体＝３７：６３）とし
て得た。

【０３４１】

【化９３】

【０３４２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：2.06 (3.78H, s), 2.11 (2.22H, s), 2.37
(3H, s), 2.92 - 3.03 (2H, m),3.08 (0.74H, d, J=7.
8Hz), 3.57 (1.26H, s), 3.95 (0.37H, t, J=7.5Hz),4.
18 - 4.26 (2H, m), 6.78 - 6.94 (2H, m), 6.99 - 7.0
8 (2H, m),7.37 - 7.50 (3H, m), 7.93 - 8.01 (2H, m)

【０３４３】実施例５３ ３−メチル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］ペンタ
ノン−２，４−ジオン

【０３４４】実施例５２で得られた３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンジル］ペンタン−２，４−ジオン（７５０ｍ
ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をアセトン（２０ｍｌ）に溶解
し、室温下、炭酸カリウム（８００ｍｇ）及びヨウ化メ
チル（５ｍｌ）を加え加熱還流した。８時間後、不溶物
を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー〔展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル（７：３）〕で精製し、目的物を含む画分を減圧濃縮
することにより標題化合物（６７０ｍｇ、収率８６％）
を淡黄色油状物として得た。

【０３４５】

【化９４】

【０３４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.27 (3H, s), 2.09 (6H, s), 2.36 (3H,
s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz),3.10 (2H, s), 4.20 (2H,
t, J=6.6Hz), 6.78 (2H, d, J=8.4Hz),6.96 (2H, d, J=
8.4Hz), 7.38 - 7.44 (3H, m), 7.94 - 8.00 (2H, m)

【０３４７】実施例５４ ４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］ベンジリデンマロン酸ジエチル

【０３４８】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンズアルデヒド
（８．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、マロン酸ジエチル
（４．７９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）、酢酸１．０４ｍｌ
及びピペリジン１．０３ｍｌを加え、ディーンスターク
装置を用いて、水を系外に除去しながら加熱還流した。
３．５時間後、トルエンを留去し、得られた残渣を酢酸
エチル−ヘキサンより再結晶することにより、標題化合
物（９．５５ｇ、収率８２％）を淡茶白色結晶として得
た。

【０３４９】

【化９５】

【０３５０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.31 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.98 (2H,
t, J=6.6Hz),4.19 - 4.39 (6H, m), 6.88 (2H, d, J=8.
7Hz), 7.32 - 7.50 (5H, m),7.65 (1H, s), 7.97 (2H,
m)

【０３５１】実施例５５ ４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）エトキシ］ベンジルマロン酸ジエチル

【０３５２】実施例５４で得られた４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベ
ンジリデンマロン酸ジエチル（９．５５ｇ、２１．３ｍ
ｍｏｌ）をメタノール（４８ｍｌ）及びテトラヒドロフ
ラン（３２ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素１ｇを
加え、水素雰囲気下（３．１ｋｇｆ／ｃｍ² ）、常温で
激しく攪拌した。１．５時間後、触媒を濾去後、溶媒を
留去し粗固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶
することにより、標題化合物（５．２３ｇ、収率５５
％）を白色結晶として得た。

【０３５３】

【化９６】

【０３５４】ｍｐ：69.8 - 70.5 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
1.27 (6H, t, J=7.1Hz), 2.43 (3H, s), 3.02 (2H, t,
J=6.7Hz),3.20 (2H, d, J=7.8Hz), 3.64 (1H, t, J=7.8
Hz), 4.20 (2H, q, J=7.1Hz),4.21 (2H, q, J=7.1Hz),
4.27 (2H, t, J=6.8Hz), 6.87 (2H, d, J=8.6Hz),7.16
(2H, d, J=8.6Hz), 7.47 (3H, m), 8.04 (2H, m)

【０３５５】実施例５６ ２−エトキシカルボニル−３−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸

【０３５６】実施例５５で得られた４−［２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベ
ンジルマロン酸ジエチル（４．６０ｇ、１０．２ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（５０ｍｌ）及びテトラヒドロフラン
（２５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、室温にて１８時間攪
拌した後、溶媒を留去し粗固体を得た。水（２０ｍｌ）
及び１Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍｌ）を加え、粗固体
を溶解し１Ｎ塩酸を０℃で加えた後、酢酸エチル（３０
ｍｌ）で３回抽出した。抽出した有機層を食塩水で洗浄
した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固することに
より粗標題化合物（４．７ｇ）を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１００：１→５０：１）により精製、
濃縮し標題化合物を得た。これをさらに１Ｎ水酸化ナト
リウム（１０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（３０ｍｌ）
で２回洗浄した後、水層に１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加
え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で３回抽出した。抽出した
有機層を食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮乾固することにより標題化合物（２．９１ｇ、
収率６７％）を白色結晶として得た。

【０３５７】

【化９７】

【０３５８】ｍｐ：95.1 - 96.0 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
1.15 (6H, t, J=7.1Hz), 2.30 (3H, s), 2.90 (2H, t,
J=6.6Hz),3.12 (2H, d, J=7.6Hz), 3.58 (1H, t, J=7.6
Hz), 4.07 - 4.14 (4H, m),6.74 (2H, d, J=8.6Hz), 7.
05 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36 (3H, m),7.90 (2H, m)

【０３５９】実施例５７ ５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］ベンジリデン］マロン酸ジメチル

【０３６０】特開昭６３−１３９１８２号公報記載の方
法に準じて合成した５−［４−［２−（５−エチル−２
−ピリジル）］エトキシ］ベンズアルデヒド（８．０
ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、マロン酸ジメチル（６．２１
ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、酢酸１．０ｍｌ及びピペリジ
ン１．０ｍｌを加え、ディーンスターク装置を用いて、
水を系外に除去しながら加熱還流した。４０分後、トル
エンを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３→１：１→１：２）により精製、濃縮し標題化合物
（６．３１ｇ、収率５４％）を褐色油状物として得た。

【０３６１】

【化９８】

【０３６２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.26 (3H, t, J=7.6Hz), 2.64 (2H, q, J=
7.6Hz), 3.23 (2H, t, J=6.8Hz),3.83 (3H, s), 3.85
(3H, s), 4.38 (2H, t, J=6.6Hz),6.89 (2H, d, J=9.0H
z), 7.17 (1H, d, J=8.1Hz), 7.36 (2H, d, J=8.7Hz),
7.46 (1H, dd, J=2.1 and 8.1Hz), 7.69 (1H, s), 8.39
(1H, d, J=1.8Hz)

【０３６３】実施例５８ ５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）］エト
キシ］ベンジルマロン酸ジメチル

【０３６４】実施例５７で得られた５−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジリデ
ン］マロン酸ジメチル（６．３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）
をメタノール（３０ｍｌ）及びジオキサン（３０ｍｌ）
に溶解し、水酸化パラジウム１ｇを加え、水素雰囲気下
（３．５ｋｇｆ／ｃｍ² ）、常温で激しく攪拌した。
５．５時間後、触媒を濾去後、溶媒を留去し、粗固体を
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製、濃縮
し標題化合物（４．６０ｇ、収率７３％）を黄褐色油状
物として得た。

【０３６５】

【化９９】

【０３６６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.24 (3H, t, J=7.6Hz), 2.63 (2H, q, J=
7.5Hz), 3.14 (2H, d, J=7.5Hz),3.21 (2H, t, J=6.6H
z), 3.61 (1H, t, J=6.8Hz), 3.69 (6H, s),4.31 (2H,
t, J=6.8Hz), 6.81 (2H, d, J=9.6Hz), 7.08 (2H, d, J
=8.4Hz),7.18 (1H, d, J=8.1Hz), 7.45 (1H, dd, J=2.1
and 7.8Hz),8.39 (1H, d, J=2.1Hz)

【０３６７】実施例５９ ２−メチル−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン
酸ジメチル

【０３６８】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルマロン酸ジメ
チル（４．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジメチルホル
ムアミド（４０ｍｌ）に溶解し、０℃にて水素化ナトリ
ウム６０％油状物（４８０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を
加え、２時間攪拌した。反応溶液に室温下ヨウ化メチル
（０．９３ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。２．５
時間後、１Ｎ硫酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）を加
え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出した有機層を食塩
水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固す
ることにより粗標題化合物を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１→７：１→５：１）により精製、濃縮し
標題化合物（２．７１ｇ、収率６２％）を白色固体とし
て得た。

【０３６９】

【化１００】

【０３７０】ｍｐ：75.1 - 76.0 ℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３００ＭＨｚ：
1.32 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz),
3.15 (2H, s),3.71 (6H, s), 4.21 (2H, t, J=6.3Hz),
6.79 (2H, d, J=6.6Hz),6.99 (2H, d, J=6.6Hz), 7.43
(3H, m), 7.97 (2H, m)

【０３７１】実施例６０ ２−メトキシカルボニル ３−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸 （工程１） ５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］メルドラム酸

【０３７２】ＷＯ９５／１８１２５号公報記載の方法に
準じて合成した４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルベンズアルデ
ヒド（１５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２００
ｍｌ）溶液にメルドラム酸（６．４９ｇ、４５ｍｍｏ
ｌ）、酢酸（１．５ｇ）、ピペリジン（２．１ｇ）及び
モレキュラーシーブス３Ａ粉末（１０ｇ）を加え、室温
下攪拌した。５時間後、モレキュラーシーブス３Ａ粉末
を濾去し、濾液を１０％塩酸（５０ｍｌ）、飽和食塩水
（５０ｍｌ×３）にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（１００ｍ
ｌ）を加え、析出した結晶を濾取、乾燥することにより
標題化合物（１４．４ｇ、収率６７％）を黄色結晶とし
て得た。

【０３７３】

【化１０１】

【０３７４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.78 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.02 (2H,
t, J=6.8Hz),4.37 (2H, t, J=6.5Hz), 6.98 (2H, d, J=
8.7Hz), 7.35 - 7.46 (3H, m),7.94 - 8.01 (2H, m),
8.21 (2H, d, J=9Hz), 8.36 (1H, s)

【０３７５】（工程２） ５−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］メルドラム酸

【０３７６】工程１で得られた５−［４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
ベンジリデン］メルドラム酸（１４．４ｇ、３３ｍｍｏ
ｌ）をジオキサン−メタノール（１００ｍｌ−５０ｍ
ｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素（３ｇ）を加え、室
温、加圧下（３ｋｇｆ／ｃｍ² ）接触水添した。４時間
後、セライト濾過により触媒を除去し溶媒を減圧濃縮す
ることにより標題化合物（１４ｇ、収率９８％）を白色
固体として得た。

【０３７７】

【化１０２】

【０３７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ，３
００ＭＨｚ：1.46 (3H, s), 1.71 (3H, s), 2.36 (3H,
s), 2.96 (2H, t, J=6.8Hz),3.42 (2H, d, J=4.8Hz),
3.70 (1H, d, J=5.0Hz), 4.21 (2H, t, J=6.8Hz),6.82
(2H, d, J=8.7Hz), 7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 7.38 - 7.
46 (3H, m),7.93 - 8.00 (2H, m)

【０３７９】（工程３） ２−メトキシカルボニル ３−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェ
ニル］プロピオン酸

【０３８０】工程２で得られた５−［４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
ベンジル］メルドラム酸（１４．０ｇ、３４．２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解し、加熱還流下
１７時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、標題化合物
（１３．１ｇ）を白色固体として得た。

【０３８１】

【化１０３】

【０３８２】参考例１ ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸ジメチル

【０３８３】ＷＯ９５／１８１２５号公報に記載の実施
例１’に準じて、標題化合物を得た。

【０３８４】次に、化合物（Ｉ’）のインスリン感受性
亢進作用について試験した。

【０３８５】試験例１ ３Ｔ３−Ｌ１細胞を用いたインスリン感受性の評価 ３Ｔ３−Ｌ１細胞（American Type Culture Collection
から購入）をｎ＝ｘ＋３で購入して、ｎ＝ｘ＋８まで継
代後、液体窒素中で凍結保存したものを解凍し、さらに
ｎ＝ｘ＋１１まで継代した。０．０５％トリプシン−
０．５３ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を添
加して細胞を回収し、ダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ
ＭＥＭ）〔５％牛胎児血清（ＦＢＳ），５．６ｍＭグル
コースを含有する〕に懸濁後、２４穴プレートに０．５
×１０⁵ 細胞／ウェルの密度で播種し、培養した。２日
後、１μＭデキサメタゾン及び０．５ｍＭイソブチルメ
チルキサンチンを添加したＤＭＥＭ〔５％ＦＢＳ，５．
６ｍＭグルコースを含有する〕に交換し、さらに２日間
培養した。被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解
し、インスリン（１０ｎｇ／ｍｌ）を添加したＤＭＥＭ
〔２％ＦＢＳ，５．６ｍＭグルコースを含有する〕で１
０００倍に希釈し、最終濃度が０ｎＭ〜１０μＭになる
ように調製して細胞に添加し、４日間培養した。培養終
了後、１ウェルあたり２００μｌのイソプロパノールを
添加し、プローブ型超音波発生機で細胞を破砕した。ト
リグリセライド量はトリグリセライド測定キットを用い
測定した。化合物の活性は１０μＭのピオグリタゾン
（Pioglitazone）によるトリグリセライド蓄積量を１０
０％としたときのそれぞれの化合物の相対的なトリグリ
セライド増加量を算出し、トリグリセライドを５０％増
加させる用量（ＥＣ５０）で表示した。

【０３８６】被験化合物は、実施例１〜３、５、８、１
５、１６、１８、１９、２２、２８で得られた化合物、
参考例１で得られた化合物を用いた。また、対照化合物
として、下記の式で表される公知化合物を用いた。結果
を表１に示す。

【０３８７】対照化合物

【０３８８】

【化１０４】

【０３８９】

【表１】

【０３９０】上記試験は、３Ｔ３−Ｌ１細胞のインスリ
ン感受性が亢進したか否かをみる試験である。インスリ
ンが充分に放出しているにも関わらず、血糖を正常な範
囲に低下させない糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）
にとってインスリン感受性を亢進させることは、有効な
治療であると言われている。３Ｔ３−Ｌ１細胞にインス
リンを作用させると、糖を取り込むばかりでなく、細胞
内のトリグリセライドが蓄積することが知られている。
従って、インスリンを作用させた後、細胞を破壊し、ト
リグリセライドの量を測定すれば、インスリン作用の度
合及び感受性の度合をみることができる。よって、上記
試験結果から明らかなように本発明化合物は３Ｔ３−Ｌ
１細胞におけるインスリン感受性を顕著に増加させた。

【０３９１】次に、化合物（Ｉ’）の薬理活性作用につ
いて試験した。

【０３９２】試験例２ 糖尿病マウスを用いた血清グルコース値の評価 薬理試験には、遺伝的に肥満、高血糖、高インスリン、
高脂血症の病態を呈する糖尿病マウス（ＫＫ−Ａｙマウ
ス、雄、日本クレア、８週齢）を用いた。投与開始前に
エーテル軽麻酔下で眼窩静脈叢より約１００μｌずつの
血液を採取し、後述の方法で血清グルコースを測定し
た。この値と体重とを指標にして、群間に差が生じない
ように１群６匹に分けた。被験化合物は、実施例１、
５、参考例１で得られた化合物及び前記対照化合物を用
いた。これらの被験化合物をそれぞれエタノールに溶解
したもの（化合物ごとに３種類の濃度のもの）を粉末飼
料（ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母）に加え、均一にな
るよう分散混合した後エタノールを揮発させた。この飼
料を上記のマウスに４日間給餌し、被験化合物（各３用
量）を経口的に摂取させた。対照群には、通常の粉末Ｃ
ＲＦ−１飼料を給餌した。４日目に上記と同様の方法で
約２００μｌずつの血液を採取し、血清を分離（１２０
０回転、５分間）して測定に用いた。血清グルコース
を、ヘキソキナーゼ法（リキテックグルコース・ＨＫ・
テスト：ベーリンガーマンハイム山之内）で測定した。
測定機として、自動分析装置ＣＯＢＡＳ ＦＡＲＡＩＩ
（ロッシュ社）を用いた。４日目の対照群および被験化
合物投与群の血清グルコース値から各群のパーセント変
化を以下のごとく算出した。

【０３９３】

【数１】

【０３９４】さらに、血清グルコースパーセント変化を
縦軸に、被験化合物の投与量（ｍｇ／ｋｇ／日）を横軸
（対数）にプロットし、−５０％の変化に相当する投与
量を読みとり、この値を各被験化合物のＥＤ５０と定め
た。結果を表２に示す。

【０３９５】

【表２】

【０３９６】表２に示すように、本発明化合物は糖尿病
マウスの血清グルコース値を顕著に低下させた。

【０３９７】

【発明の効果】本発明の化合物及びその塩は、公知化合
物或いは他の糖尿病の治療薬に比べ、極めて強力且つ毒
性の少ない血糖低下作用を有している。また、糖尿病の
治療薬及び高脂血症治療薬として非常に有用であり、さ
らに、本発明の医薬組成物は、糖尿病合併症、とりわけ
動脈硬化の予防に対してもその有用性が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/04 Ｃ０７Ｄ 413/04 (56)参考文献 特開 平８−325263（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−325264（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−508030（ＪＰ，Ａ) 特表2000−507216（ＪＰ，Ａ) 特表2000−515133（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／19702（ＷＯ，Ａ１) 国際公開86／6069（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 263/00 - 263/32 C07D 213/00 - 213/30 C07D 413/00 - 413/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは 【化２】 または 【化３】 （式中、Ｒ’は置換されてもよい芳香族炭化水素基、置
   換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換されてもよ
   い複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基であり、
   Ｒ₅は低級アルキル基である）で表される基であり、Ｒ₄
   は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ₆は水素原子
   又はＲ₉と一緒になって二重結合を形成し、Ｒ₇はカルボ
   キシ基、アシル基、置換されてもよいアルコキシカルボ
   ニル基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されて
   もよいカルバモイル基、置換されてもよいアリールオキ
   シカルボニル基又は置換されてもよいアラルキルオキシ
   カルボニル基であり、Ｒ₉は水素原子、置換されてもよ
   い低級アルキル基又は置換されてもよい低級アルコキシ
   カルボニル基であり、Ｒ₁₀はヒドロキシ基、置換されて
   もよいアミノ基、置換されてもよい低級アルコキシ基、
   置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいア
   リールオキシ基又は置換されてもよいアラルキルオキシ
   基、但し、Ｒ₇がアルコキシカルボニル基で、且つＲ₉が
   水素原子である場合、Ｒ₁₀は低級アルコキシ基ではない
   を表し；上記Ｒ’、Ｒ ₇ 、Ｒ ₉ 及びＲ ₁₀ における置換され
   てもよい基の置換基は、低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、ア
   シル基、アシルオキシ基、アラルキルオキシ基、メルカ
   プト基、アルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ
   基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルコキシ
   カルボニル基、アルキルチオカルボニル基、アミド基、
   トリフルオロメチル基、ホスホリル基、スルホニル基、
   スルホニルオキシ基、スルファモイル基、アルキルホス
   ホンアミド基、メチレンジオキシ基、アルコキシホスホ
   リル基、アルキルスルホニル基及びアルキルスルホニル
   アミノ基からなる群から選ばれる少なくとも１つの基で
   ある］で表される新規なプロピオン酸誘導体又はその医
   薬上許容し得る塩。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化４】 中のＲが 【化５】 （式中、Ｒ’は芳香族炭化水素基又は縮合複素環基であ
   り、Ｒ₅は低級アルキル基である）で表される基であ
   り、Ｒ₄が水素原子であり、Ｒ₆は水素原子であり、Ｒ₇
   がカルボキシ基、アシル基、アルコキシカルボニル基、
   アルコキシカルボニル基で置換された低級アルキル基、
   低級アルキル基、カルバモイル基、アルコキシアルキル
   基若しくはアシル基で置換されたカルバモイル基、アリ
   ールオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニ
   ル基であり、Ｒ₉が水素原子又はアルコキシカルボニル
   基で置換されてもよい低級アルキル基であり、Ｒ₁₀がヒ
   ドロキシ基、低級アルキル基で置換されてもよいアミノ
   基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、アリールオキ
   シ基又はアラルキルオキシ基である、但し、Ｒ₇がアル
   コキシカルボニル基で、且つＲ₉が水素原子である場
   合、Ｒ₁₀は低級アルコキシ基ではない請求項１記載の新
   規なプロピオン酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
3. 【請求項３】 ２−メトキシカルボニル−３−［４−
   ［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
   ル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸、 ２−カルバモイル−３−［４−［２−（５−メチル−２
   −フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］
   プロピオン酸メチル、 ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
   キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸、 ２−メトキシカルボニルカルバモイル−３−［４−［２
   −（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
   トキシ］フェニル］プロピオン酸メチル、 ２−メトキシカルボニル−２−メチル−３−［４−［２
   −（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
   トキシ］フェニル］プロピオン酸、 ２−カルバモイル−２−メチル−３−［４−［２−（５
   −メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
   シ］フェニル］プロピオン酸メチル、 ２−カルバモイル−２−メチル−３−［４−［２−（５
   −メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
   シ］フェニル］プロピオン酸及び２−ベンジルオキシカ
   ルボニル−３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニ
   ル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオ
   ン酸からなる群より選ばれる請求項１又は２記載の新規
   なプロピオン酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ’） 【化６】 ［式中、Ｒは 【化７】 または 【化８】 （式中、Ｒ’は置換されてもよい芳香族炭化水素基、置
   換されてもよい環式脂肪族炭化水素基、置換されてもよ
   い複素環基又は置換されてもよい縮合複素環基であり、
   Ｒ₅は低級アルキル基である）で表される基であり、Ｒ₄
   は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ₆は水素原子
   又はＲ₉と一緒になって二重結合を形成し、Ｒ₇’は水素
   原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アシル基、置換さ
   れてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよい
   低級アルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、置
   換されてもよいアリールオキシカルボニル基又は置換さ
   れてもよいアラルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ₉
   は水素原子、置換されてもよい低級アルキル基又は置換
   されてもよい低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ₁₀
   はヒドロキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換され
   てもよい低級アルコキシ基、置換されてもよい低級アル
   キル基、置換されてもよいアリールオキシ基又は置換さ
   れてもよいアラルキルオキシ基を表し；上記Ｒ’、
   Ｒ' ₇ 、Ｒ ₉ 及びＲ ₁₀ における置換されてもよい基の置換
   基は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、アシル基、アシルオ
   キシ基、アラルキルオキシ基、メルカプト基、アルキル
   チオ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
   ノ基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、アル
   キルチオカルボニル基、アミド基、トリフルオロメチル
   基、ホスホリル基、スルホニル基、スルホニルオキシ
   基、スルファモイル基、アルキルホスホンアミド基、メ
   チレンジオキシ基、アルコキシホスホリル基、アルキル
   スルホニル基及びアルキルスルホニルアミノ基からなる
   群から選ばれる少なくとも１つの基である］で表される
   プロピオン酸誘導体又はその医薬上許容し得る塩を含有
   する医薬組成物。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ’） 【化９】 中のＲが 【化１０】 または 【化１１】 （式中、Ｒ’は芳香族炭化水素基又は縮合複素環基であ
   り、Ｒ₅は低級アルキル基である）で表される基であ
   り、Ｒ₄が水素原子であり、Ｒ₆が水素原子であり、
   Ｒ₇’が水素原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アシ
   ル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニル
   基で置換された低級アルキル基、低級アルキル基、カル
   バモイル基、アルコキシアルキル基若しくはアシル基で
   置換されたカルバモイル基、アリールオキシカルボニル
   基又はアラルキルオキシカルボニル基であり、Ｒ₉が水
   素原子又はアルコキシカルボニル基で置換されてもよい
   低級アルキル基であり、Ｒ₁₀がヒドロキシ基、低級アル
   キル基、カルバモイル基、アルコキシカルボニル基、ア
   シル基若しくは低級アルキルチオカルボニル基で置換さ
   れてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、アリールオキ
   シ基又はアラルキルオキシ基であるプロピオン酸誘導体
   又はその医薬上許容し得る塩を含有する請求項４記載の
   医薬組成物。
6. 【請求項６】 ２−メトキシカルボニル−３−［４−
   ［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
   ル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸、 ２−カルバモイル−３−［４−［２−（５−メチル−２
   −フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］
   プロピオン酸メチル、 ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
   キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸、 ２−メトキシカルボニルカルバモイル−３−［４−［２
   −（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
   トキシ］フェニル］プロピオン酸メチル、 Ｎ−［３−［４−［２−（２−（ベンゾチオフェン−２
   −イル）−５−メチル−４−オキサゾリル）エトキシ］
   フェニル］プロピオニル］尿素、 ３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
   キサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチ
   ル、 ３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
   キサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオンアミド、 Ｎ−［３−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
   ４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピオニ
   ル］カルバミド酸メチル、 Ｓ−メチル ３−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
   ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］プロピ
   オニルチオカーバメイト、 ２−カルバモイル−２−メチル−３−［４−［２−（５
   −メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
   シ］フェニル］プロピオン酸、 ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
   キサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］マロン酸ｔｅｒ
   ｔ−ブチルメチルエステル、 ２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
   キサゾリル）エトキシ］ベンジル］マロン酸ｔｅｒｔ−
   ブチルメチルエステル及び４−［２−（５−メチル−２
   −フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジルマ
   ロン酸ジエチルからなる群より選ばれるプロピオン酸誘
   導体又はその医薬上許容し得る塩を含有する請求項４又
   は５記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 糖尿病治療剤である請求項４〜６のいず
   れかに記載の医薬組成物。