JP2000516593A - 糖尿病及び肥満症の治療に用いられる選択的β▲下３▼作動物質としての置換スルホンアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明の置換スルホンアミドはアドレナリン性β₁及びβ₂受容体活性をきわめて僅かしか有しない選択的アドレナリン性β₃受容体作動物質であり、従って該化合物は細胞におけるリポリーシス及びエネルギー消費を促進し得る。即ち、本発明の化合物はII型糖尿病及び肥満症の治療において強力な活性を有する。本発明の化合物は、トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低下させ、または高密度リポタンパタ質レベルを上昇させることや、腸の自動運動性を低下させることにも用い得る。加えて、本発明の化合物を神経原性炎症軽減薬や抗鬱薬として用いることも可能である。本発明の化合物はアミノアルキルフェニル−スルホンアミドを、適宜置換したエポキシドとカップリングすることによって製造する。本発明の化合物を糖尿病及び肥満症の治療に用いるための組成物及び方法、並びにトリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低下させ、または高密度リポタンパク質レベルを上昇させたり、腸の自動運動性を低下させたりするための組成物及び方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称 糖尿病及び肥満症の治療に用いられる選択的β₃作動物質としての置換スルホン アミド発明の背景 アドレナリン性β受容体は１９６７年以来β₁とβ₂とに分類されている。心拍 数の増加はβ₁受容体刺激の主要な結果であり、一方気管支拡張及び平滑筋弛緩 は典型的にはβ₂刺激の結果として起こる。脂肪細胞でのリポリーシスは最初、 専らβ₁によって媒介される過程であると考えられた。しかし、最近の研究結果 は、受容体媒介性リポリーシスが事実上非定型的であることを示している。前記 リポリーシスを媒介する、後にアドレナリン性β₃受容体と呼称されるようにな った非定型受容体は白色脂肪細胞の表面にも褐色脂肪細胞の表面にも見出され、 これらの細胞表面上で該受容体が刺激されると、それによってリポリーシス（脂 肪の分解）とエネルギー消費との両方が促進される。 当分野では初期に、リポリーシスの刺激に関する作動物質活 性（β₃活性）が心房心拍数（ａｔｒｉａｌ ｒａｔｅ）（β₁）及び気管弛緩（ β₂）の刺激に関する作動物質活性を上回る化合物が開発された。初期に開発さ れた前記のような化合物として、Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ等の米国特許第４，４７８ ，８４９号及び同第４，３９６，６２７号にはフェニルエタノールアミンの誘導 体が開示されている。 上記化合物は、上述のようにアドレナリン性β₃受容体に対して選択性を有す ることで、潜在的に抗肥満症薬として有用であり得た。加えて、上記化合物はイ ンシュリン非依存型真性糖尿病の動物モデルにおいて抗過血糖作用を示すことも 報告されている。 慢性疾患をβ₃作動物質で治療することの主要な欠点の一つとして、他のβ受 容体が刺激され、後に副作用が現われる恐れの有ることが挙げられる。現われる 確率のきわめて高い副作用に、筋肉の震せん（β₂）及び心拍数の増加（β₁）が 含まれる。上記フェニルエタノールアミン誘導体は確かにβ₃選択性と言えるも のを有するが、有志被検者において前記のような副作用が観察されている。それ らの副作用がβ₁及び／またはβ₂の部分的作動に起因して現われたと考えること は理に適って いる。 当分野における比較的最近の開発点が、Ａｉｎｓｗｏｒｔｈ等の米国特許第５ ，１５３，２１０号、Ｃａｕｌｋｅｔｔ等の米国特許第４，９９９，３７７号、 Ａｌｉｇ等の米国特許第５，０１７，６１９号、Ｌｅｃｏｕｎｔ等のヨーロッパ 特許第４２７４８０号及びＢｌｏｏｍ等のヨーロッパ特許第４５５００６号に開 示されている。 これらの最近の開発点はβ₁及びβ₂活性を上回るβ₃選択性を有する化合物を 提供するとされてはいるが、前記選択性を有することは齧歯類、特にラットを試 験動物として用いて確認された。そのようなアッセイで最も高い前記選択性を有 すると確認された化合物ですらなお、ヒトで試験すると残留するβ₁及びβ₂作動 物質活性に起因する副作用の徴候を示すことから、齧歯類は優れたヒトβ₃選択 性予測モデルではないことが明らかとなった。 最近、ヒトにおいて考えられ得る作用をより正確に予測するアッセイが開発さ れた。それらのアッセイでは、チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現されたヒ トβ₃受容体をクローン化して用いる。Ｅｍｏｒｉｎｅ等，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２ ４５， ｐｐ．１１１８−１１２１，１９８９及びＬｉｇｇｅｔｔ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ ａｃｏｌ．４２，ｐｐ．６３４−６３７，１９９２を参照されたい。様々な化合 物が培養細胞に及ぼす作動物質作用及び拮抗物質作用によって、当該化合物がヒ トにおいて発揮する抗肥満症及び抗糖尿病作用が示される。発明の概要 本発明は、抗肥満症性及び抗糖尿病性化合物として有用である置換スルホンア ミドに係わる。即ち、本発明は前記のような化合物を開示することを目的とする 。本発明はまた、本発明の置換スルホンアミドの好ましい特定の立体異性体を開 示することも目的とする。更に本発明は、本発明の化合物の製造方法を開示する ことも目的とする。本発明の化合物を活性成分として用いる方法及び組成物の開 示も本発明の目的である。その他の目的は以下の記述を読めば明らかとなろう。発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉ 〔式中 ｎは０〜３であり、 ｍは１であり、 ｒは０〜２であり、 Ａはチアゾリル、イソオキサリル、インドリニル、インドリル、フロピリジル、 ７−アザインドリル及び７−アザインドリニルの中から選択され、 Ｒ¹は （1）ヒドロキシ、 （2）ハロゲン、 （3）シアノ、 （4）トリフルオロメチル、 （5）ＮＲ⁸Ｒ⁸、 （6）ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、 （7）ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、 （8）ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁸、または （9）ヒドロキシによって任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル であり、 Ｒ²及びＲ³はいずれも水素であり、 Ｘ−はＣＨ₂−であり、 Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はいずれも水素であり、 Ｒ⁷はＺ−（Ｒ^1a）_nであり、 Ｒ^1aは （1）ハロゲン、 （2）ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、または （3）オキソ及びＲ⁸の中から独立に選択された４個以下の基で任意に置換された 、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５員も しくは６員複素環 であり、 Ｚは （1）フェニル、 （2）ナフチル、 （3）酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５ 員もしくは６員複素環、 （4）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル環と縮合したベンゼン環、 （5）酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５ 員もしくは６員複素環と縮合したベンゼン環、 （6）酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５ 員もしくは６員複素環と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜 ４涸のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環、または （7）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル環と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択 された１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環 であり、 Ｒ⁸は （1）水素、 （2）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、 （3）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₀アルコキシ及びＺ（Ｚは１〜４個のハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたは Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシで任意に置換されている）の中から選択された１〜４個の 置換基を有するＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル であり、 Ｒ⁹はＮＲ⁸Ｒ⁸である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩を提供す る。 本発明の抗肥満症性及び抗糖尿病性化合物の代表的な例に、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（チアゾル−５−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オタチル−２−イミダゾリジノン−１− イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（チアゾル−５−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（チアゾル−５−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−（４−ヨード）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソ オキサゾル−５−イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（４−オク チルチアゾル−２−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロ フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルホニル アミノ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダ ゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチル プロピル）−５−テトラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（４−オクチル−５−テトラ ゾロン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４，５−トリフ ルオロベンジル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−［１−（４−フルオロ フェニル）−１−メトキシメチル］オキサゾル−５−イル］ベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（６−ヘキシルピリド−２− イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］ −１−［６−（３−シクロペンチルプロピル）ピリド−２−イル］−５−インド リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（６−オクチルピリド−２− イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（５−ペンチル−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（５−ヘプチル−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリニル）エチル］アミ ノ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−イン ドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチ ルチアゾル−２−イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリニル）エチル］アミ ノ］エチル］フェニル］−４−（５−ペンチル−［１，２，４］−オキサジアゾ ル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（５−ペンチル−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン−１−イル ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾロン−１−イル）ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５−テト ラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［６−（３−シクロペンチルプロピル）ピリド−２ −イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（６−オクチルピリド−２−イル］−５−インドリ ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−（７−アザ−５−インドリニル）−２−ヒドロキシエ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノ ン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−（７−アザ−５−インドリル）−２−ヒドロキシエチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン −１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（７−アザ−５−インドリル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル） −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（７−アザ−５−インドリル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（７−アザ−５−インドリル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾロン−１ −イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（７−アザ−５−インドリル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２−イル）− ５−インドリンスルホンアミド、及び Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニ ル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２− イル）−５−インドリンスルホンアミド が含まれる。 本発明の化合物はいずれも、構造式Ｉ中にアステリスクで示したように少なく とも１個の不斉中心を有する。化合物分子上の様々な置換基、特にＲ²及びＲ³の 性質次第では２個目からの不斉中心も当該分子上に存在し得る。これらの不斉中 心はそれぞれ２種の光学異性体をもたらし、そのような光学異性体は総て、分離 された純粋な光学異性体もしくは部分的に精製された光学異性体またはそれらの ラセミ混合物として本発明の範囲内に含まれるものとする。式Ｉにおいてアステ リスクで表わした不斉中心を有する本発明の化合物は、ヒドロキシ置換基が式Ｉ ａに示したように構造式平面の上側に位置するものの方が下側に位置するものよ り活性が高く、即ち好ましいことが判明した。 好ましい本発明の立体異性体は次の立体特異的構造 〔式中ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＸは先に式Ｉ に関して規定したとおりである〕によって表わされる。 次に挙げる諸語は本明細書中一貫して、述べたとおりの意味を有する。 先に特定した「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖状配置において示した長さ を有するアルキル基を包含するものとする。そのようなアルキル基の例に、メチ ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペン チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が有る。 先に特定した「アルコキシ基」は、直鎖または分枝鎖状配置において示した長 さを有するアルコキシ基を包含するものとする。そのようなアルコキシ基の例に 、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ 、ｔ−ブ トキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が有る。 「ハロゲン」という語は、ハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包 含するものとする。 Ｚ及びＲ^1aの５員並びに６員複素環及び縮合複素環の例には、ピリジル、キノ リニル、ピリミジニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベン ゾイミダゾリル、チアジアゾリル、イソオキサリル、ベンゾチアジアゾリル、イ ンドリル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチ オフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒ ドロキノリニル、フロピリジン、アザインドリル、アザインドリニル及びチエノ ピリジンが含まれる。 Ｚとして好ましいのは、フェニル、ナフチルであるか、酸素、硫黄及び窒素の 中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５員または６員複素環と縮合し たベンゼン環であるか、または酸素及び硫黄の中から独立に選択された１〜４個 のヘテロ原子及び／または１〜４個の窒素原子を有する複素環である。 Ｚとして更に好ましいのは、フェニル、ナフチル、キノリニル、チエニル、ベ ンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、イン ドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル、ベ ンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ ル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、トリアゾリル、テトラゾ リル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ リジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル 、テトラヒドロベンゾチアゾリル及びテトラヒドロキノリニルである。Ｚが−Ｎ ＳＯ₂（ＣＨ₂）_r−に結合する場合は、好ましいＺはフェニル、ナフチル、また は酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５員も しくは６員複素環と縮合したベンゼン環となる。ＺがＲ⁸の一部である場合に好 ましいＺは、フェニルであるか、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４ 個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環であるか、酸素、硫黄及び窒素 の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環と縮 合したベンゼン環であるか、またはＣ₃〜Ｃ₈シクロアルキル環 と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有 する５員もしくは６員複素環である。 Ｒ^1aとして好ましい複素環は、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テ トラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ ミダゾリジニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル及びピラゾリルであ る。 上述のように定義した語のうちのいずれかが上記式中の２個以上の基の規定に 用いられる場合が有るが、その際当該語の意味は個々に独立である。即ち、例え ばＮＲ⁸Ｒ⁸はＮＨ₂、ＮＨＣＨ₃、Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃等となり得る。 本明細書では、その全体を通じて次の略号を用いる。 Ｂｏｃ ：ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｃｂｚ ：カルホベンジルオキシ ＤＩＰ−Ｃｌ ：ジイソピノカンフェイルクロロボラン ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド ＨＰＬＣ ：高速液体クロマトグラフィー Ｍｅ ：メチル ＭＰＬＣ ：中速液体クロマトグラフィー Ｍｓ ：メタンスルホニル（メシル） ＮＢＳ ：Ｎ−ブロモスクシンイミド ＮＣＳ ：Ｎ−クロロスクシンイミド ｎＨｅｘ ：ｎ−ヘキシル ＴＢＡＦ ：テトラブチルアンモニウムフルオリド ＴＢＳ（ＴＢＤＭＳ）：ｔ−ブチルジメチルシリル ＴＦＡ ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン 本発明の化合物（Ｉ）は、式IIを有するようなエポキシド中間体及び式IIIを 有するようなアミン中間体から製造し得る。これらの中間体の製造は以下の反応 図式において説明する。 〔式中ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＸは先に規定 したとおりである〕。 化合物IIは参考文献から公知であり、または該化合物は当業者に良く知られた 様々な方法で好ましく製造可能である。通常の製造手順の一つを反応図式１に示 す。市販品であっても、また対応する酸から例えば塩化チオニルや塩化オキサリ ルでの処 理によって容易に製造したものであってもよいが酸塩化物１を用意し、これをジ エチルエーテルなどの溶媒中でジアゾメタンで処理する。得られたジアゾケトン を塩化水素で処理してクロロケトン２（Ｘ＝Ｃｌ）を得る。次に、ハロケトン２ をホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元する。得られたアルコール３を還流 アセトン中で炭酸カリウムなどの塩基で処理し、それによって所望のエポキシド IIを得る。ハロケトン２を（−）もしくは（＋）−ＤＩＰ−Ｃｌ、（Ｒ）もしく は（Ｓ）−Ａｌｐｉｎｅホラン、または（Ｒ）もしくは（Ｓ）−テトラヒドロ− １−メチル−３，３−ジフェニル−１Ｈ，３Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３ ，２］オキサザボロール−ポラン［（Ｒ）もしくは（Ｓ）−ＯＡＢ・ＢＨ₃］と いったキラル還元剤を用いて不斉還元すれば、エナンチオマーに富む（Ｒ）及び （Ｓ）エポキシドIIを容易に得ることができる。反応図式１ 所望のハロケトン２に達する代替手順を反応図式２に示す。メチルケトン４は 、Ｌａｒｏｃｋ，“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，”ｐｐ．３６９−３７２，ＶＨＣ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９に略述された、当業者に公知である様々な試薬を用いて対応するハロケ トンに変換することができる。好ましくは、メチルケトン４を酢酸中で塩素また はＮ−クロロスクシ ンイミドで処理し、その際付加的な酸源として塩化水素や塩化アルミニウムなど を用いる。２（Ｘ＝Ｂｒ）の合成には臭素、ジブロモバルビツル酸またはＮＢＳ を臭化水素または臭化アルミニウムと共に用い得る。場合によっては、クロロま たはブロモケトン２は市販品であってもよい。反応図式２ メチルケトン４の多くは市販されているか、または参考文献に記載された当業 者に公知の方法で容易に製造可能である。酸塩化物１またはメチルケトン４が有 する置換基Ｒ¹は、後に行なう操作の間保護しなければならない場合が有る。そ のような場合に用いる保護基についての記述を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ． Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎ ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１中に見出すことができる。 化合物IIIは当業者に良く知られた様々な方法で好ましく製造可能である。Ｒ⁶ が水素である化合物IIIを製造する好ましい手順の一つを反応図式３に示す。化 合物５を、例えば二炭酸ジ−ｔ−ブチルまたはカルボベンジルオキシクロリドで 選択的に保護して適当なカルバメート誘導体６とする。この化合物を−２０℃か ら５０℃、好ましくは０℃の温度で０．５〜２４時間、ジクロロメタンやクロロ ホルムといった無水溶媒中でハロゲン化スルホニル、好ましくは塩化スルホニル７ 、及びピリジンなどの塩基で処理し、それによってスルホンアミド８を得る。８ の保護基を、例えばＢｏｃの場合はトリフルオロ酢酸を用い、Ｃｂｚの場合は 接触水素化によって除去して所望のアミン９を得る。反応図式３ Ｒ⁶が水素でない化合物IIIは、反応図式４に示したように製造すると都合が好 い。上述のようにして製造したスルホンアミド８を塩基の存在下に適当なアルキ ル化剤１０でアルキル化してスルホンアミド１１を得る。上述と同様に保護基を 除去して、所望の化合物９ａを得る。反応図式４ その多くが市販されている塩化スルホニル７はまた、当業者に良く知られた幾 つかの方法で容易に製造可能でもある。適当な製法の一つではＳ．Ｎ．Ｂｈａｔ ｔａｃｈａｒｙａ等，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ），ｐｐ．１２６５−１２６ ７，１９６９の操作に従い、塩化スルフリルに有機リチウム試薬またはグリニャ ール試薬を添加する。別の好ましい方法では、Ｙ．Ｊ．Ｐａｒｋ等，Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｐｐ．１４８３−１４８６，１９９２の操作 に従ってチオールを塩化スルフリル及び硝酸の金属塩で処理する。スルホン酸を ＰＣｌ₅、ＰＣｌ₃またはＳＯＣｌ₂で処理し、それによって対応する塩化スルホ ニルに変換するのも好ましい一方法である（Ｊ．Ｍａｒｃｈ，“Ａｄｖａｎｃｅ ｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉ ｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２の第１２９７ページ及 び該書中に引用された参考文献参照）。芳香族化合物及び複素芳香環化合物をフ ィルスマイヤー試薬またはクロロスルホン酸で処理することにより直接クロロス ルホニル化してもよい（“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｉ，８）。 ジアミン５は市販されているか、または参考文献に記載され、もしくは当業者 に知られた方法で容易に製造される。Ｒ²またはＲ³がメチルである化合物５は、 Ｊ．Ｄ．Ｂｌｏｏｍ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，ｐｐ．３０８１−３０８ ４，１９９２の方法に従い対応するアミノ酸から製造し得る。Ｒ³がメチルの場 合は反応図式５に示したように、適当な（Ｒ）アミノ酸１２を、好ましくはメタ ノール性塩酸での処理によってエステル化し、次いで二炭酸ジ−ｔ−ブチルで処 理し て化合物１３を得る。エステル基をホウ水素化リチウムなどの水素化物源で還元 し、得られたアルコールをメシレートなどの離脱基に変換する。Ｂｏｃ保護基を 除去してジアミン１４を得る。この化合物に酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下 に接触水素化を施して所望のα−メチルアミン１５を得る。他方のエナンチオマ ーは、対応する（Ｓ）アミノ酸から出発して類似の手順で取得可能である。 反応図式５ Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−であり、かつｍが１であるジアミン５またはスルホンアミド アミン９も、参考文献に記載され、または当業者に知られた方法で容易に製造で きる。例えば、反応図式６に示したように４−ニトロフェノールのナトリウム塩１６ を１−ブロモ−２−クロロエタンで、好ましくは炭酸カリウムなどの塩基を 含有する還流２−ブタノン中でアルキル化し、それによってクロロ誘導体１７を 得る。この塩化物を、アジ化リチウムで処理し、次いで例えば水性テトラヒドロ フラン中のトリフェニルホスフィンで還元することにより対応するアミンに変換 する。得られたアミンを好ましくは二炭酸ジ−ｔ−ブチルでの処理により保護し て、そのｔ−ブチルカルバメート誘導体１８とする。１８のニトロ基を例えば接 触水素化により還元してアミン１９を得る。中間体１９を塩化スルホニル７でア シル化し、次いでトリフルオロ酢酸などの酸で脱保護して所望の中間体２０を得 る。反応図式６ あるいは他の場合には、Ｘが−ＣＨ₂Ｏ−であり、かつｍが１であるジアミン５ を中間体１９から、トリフルオロ酢酸での処理により得ることも可能である。 このようにして得られたジアミンは反応図式３に示したように改変し得る。 Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、かつｍが１であるジアミン５またはスルホンアミド アミン９も、参考文献に記載され、または当業者に知られた方法で容易に製造で きる。例えば、反応図式７に示したようにブロモ誘導体２１をシアン化ナトリウ ムで処理してニトリル２２を得る。ニトロ基を水素及び触媒パラジウムでの処理 により選択的に還元してアミン２３を得る。アミン２３を塩化スルホニル７でア シル化し、それによって対応するスルホンアミド２４を得る。化合物２４を塩化 コバルト及びホウ水素化ナトリウムで還元して所望のアミン２５を得る。反応図式７ あるいは他の場合には、Ｘが−ＣＨ₂ＣＨ₂−であり、かつｍが１であるジアミ ン５を中間体２３から、ニトリル基を例えば塩化コバルト及びホウ水素化ナトリ ウムで還元することにより得ることも可能である。このようにして得られたジア ミンは反応図式３に示したように改変し得る。 中間体II及びIIIをそのままで、またはメタノール、アセトニトリル、テトラ ヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリジノンといった極 性溶媒に加えて溶液としてから３０〜１５０℃の温度で２４時間加熱し、それに よって中間体IIとIIIとをカップリングして、反応図式８に示したように化合物 Ｉを得る。反応は好ましくは還流メタノール中で生起させる。あるいはまた、ア ミンIIIのトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩などの塩を用いることも可能である 。その場合には、反応混合物に重炭酸ナトリウムやジエチルイソプロピルアミン といった塩基を添加する。生成物を望ましくない副産物から、再結晶化、粉砕、 分取薄層クロマトグラフィー、Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ等，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． ４３，ｐ．２９２３，１９７８所載のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ フィー、中速液体クロマトグラフィー、またはＨＰＬＣによって精製する。ＨＰ ＬＣによって精製した化合物は対応する塩として単離し得る。中間体の精製は同 じ方法で行なう。反応図式８ 場合によっては、図式８に示した反応から得られたカップリング生成物Ｉを、 例えば保護基を除去し、または置換基、特にＲ¹及びＲ⁷を操作することによって 更に改変することも可能である。前記操作には、当業者に通常知られている還元 、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が非限定的に含まれ得る。 化合物Ｉを合成する代替方法の一つを反応図式９に示す。エポキシドIIをアミ ン５と、先に中間体IIとIIIとのカップリング（反応図式８）に関して述べたよ うにしてカップリングし、そ れによってアニリン誘導体２７を得る。この第二級アミンを、例えば二炭酸ジ− ｔ−ブチルでの処理により選択的に保護してカルバメート２９とする。あるいは 他の場合には、カップリング反応にニトロアミン２６を用いて２８を得る。上述 の保護の後、ニトロ基を例えばパラジウム触媒またはラネーニッケルを用いる接 触水素化により還元して中間体２９を得る。場合によっては他の基も付随的に還 元し得る。例えば、中間体２８のＲ¹がハロゲンである場合、中間体２９では該 基を水素に変換し得る。ピリジンなどの塩基の存在下に塩化スルホニルで処理し 、その後保護基を、ｔ−ブチルカルバメートであればトリフルオロ酢酸やメタノ ール性塩酸といった酸で除去することによってスルホンアミドＩを得る。反応図式９ 場合によっては、図式９に示した反応手順から得られた化合物Ｉを、例えば先 に述べたように保護基を除去し、または置換基、特にＲ¹及びＲ⁷を操作すること によって更に改変することも可能である。加えて、反応図式９に示した反応手順 で用い るいずれかの中間体の置換基を操作することも可能である。そのような操作の一 例を反応図式１０に示す。対応するエポキシドから反応図式９に関して述べたよ うにして製造した化合物３０を塩化スズ（II）を用いて還元し、それによって化 合物３１を得る。化合物Ｉの、当業者に通常知られた方法で還元して対応するア ミンとし得る置換基のその他の例にニトロ基、ニトリル及びアジ化物が含まれる 。 反応図式１０ 本発明の化合物（Ｉ）は、反応図式１１に示したように式IIIを有するアミン 中間体及び式２を有するハロケトン中間体からも製造できる。アミンIIIをハロ ケトン誘導体２で、好ましくは IIIと２との混合物をアセトニトリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドと いった極性溶媒中で炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基で処理する ことによりアルキル化する。得られたアミノケトン３２をメタノール中で、例え ばホウ水素化ナトリウムで還元して所望のアミノアルコールＩを得る。 反応図式１１ 場合によっては、図式１１に示した反応から得られた生成物Ｉを、例えば保護 基を除去し、または置換基、特にＲ¹及びＲ⁷ を操作することによって更に改変することも可能である。前記操作には、当業 者に通常知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が非 限定的に含まれ得る。 主要中間体２９を合成する代替方法の一つを反応図式１２に示す。アルコール 中間体３を保護して、例えばそのｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとし、即ち ＴＢＳ誘導体３３を得る。この化合物を２５〜１５０℃の温度で１〜７２時間、 溶媒、典型的にはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中でアミン５、及 びジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理する。典型的には、ヨウ化ナト リウムなどのヨウ化物源を添加して反応を促進する。次に、シリルエーテルの場 合は得られたアミン３４をテトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物 源で処理することにより保護基を除去する。第二級アミンを先に述べたように保 護して主要中間体２９を得る。あるいは他の場合には、シリル保護基を合成の間 中存続させ、最後の脱保護ステップで除去することも可能である。反応図式１２ 場合によっては、化合物Ｉを中間体２７から、第二級アミンの保護を行なわず に直接合成することも可能である。例えばＲ²及びＲ³が両方ともメチルである場 合、アニリン誘導体２７を−３０℃から５０℃、典型的には０℃の温度において ジクロロメタンなどの溶媒中で塩化スルホニル７及びピリジンなどの 塩基で処理して化合物Ｉを得る。 場合によっては、図式１３に示した反応から得られた生成物Ｉを、例えば先に 述べたように保護基を除去し、または置換基、特にＲ¹及びＲ⁷を操作することに よって更に改変することも可能である。 反応図式１３ Ｒ²及びＲ³が水素である本発明の化合物（Ｉ）を、反応図式１４に示した式３ ６ の酸中間体及び式３７のアミノアルコールから製造することも可能である。酸３６ は対応するエステル３５、典型的にはメチルまたはエチルエステルから、当 該エステルを塩化スルホニル７及びピリジンなどの塩基で処理し、次いで水性酸 または塩基で加水分解することにより得ることができる。酸３６を参考文献から 公知であるか、または当業者に知 られた方法で容易に製造できるアミン３７と、ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシ ートリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは１ −（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドメトヨージドな どのカップリング剤を用いてカップリングし、それによってアミド３８を得る。 このアミドを還元剤、典型的にはボランで処理して所望の化合物Ｉを得る。反応図式１４ 一般式Ｉの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはこれらの混 合物などの適当な溶媒からの分別結晶化により、エナンチオマーのジアステレオ イソマー対に分離し得る。 このようにして得られたエナンチオマー対は通常の手段で、即ち例えば分割剤と して光学活性酸を用いることによって個々の立体異性体に分離することができる 。 あるいは他の場合には、既知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質を用 いての立体特異的合成によって一般式Ｉの化合物のいずれかのエナンチオマーを 得ることも可能である。 本発明の化合物はその医薬に許容可能な酸付加塩の形態で単離し得、前記塩は 無機及び有機酸を用いることなどによって得られる。上記酸付加塩を得るべく用 い得る酸の例に、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、 プロピオン酸、マレイン酸、琥珀酸、マロン酸等が有る。加えて、カルボキシま たはテトラゾールなどの酸性官能基を有する幾つかの化合物はその無機塩の形態 でも単離可能であり、それらの無機塩の対イオンはナトリウム、カリウム、リチ ウム、カルシウム、マグネシウム等、並びに有機塩基の中から選択し得る。 先に指摘したように、本発明の化合物は有益な薬理特性を有する。 本発明は、治療用活性物質として用いられる一般式Ｉの化合物またはその医薬 に許容可能な塩も提供する。 本発明はその一構成において、ヒトまたはヒト以外の動物の肥満症の治療に用 いられる一般式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能なエステルもしくはその医 薬に許容可能な塩を提供する。 本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の過血糖症（糖尿病）の治療に用いられ る一般式Ｉの化合物またはその医薬に許容可能なエステルもしくはその医薬に許 容可能な塩も提供する。 真性糖尿病という疾患はグルコースの産生及び利用に生じる代謝的欠陥を特徴 とし、これらの欠陥が有ると血糖が適当なレベルに維持されない。前記欠陥によ って血糖値が上昇し、即ち過血糖症が誘発される。糖尿病治療の研究は空腹時及 び食後血糖レベルを正常化する試みに集中している。治療法には外因性インシュ リンの非経口投与、薬物の経口投与及び食事療法が含まれる。 糖尿病は現在、二つの主要形態が知られている。Ｉ型糖尿病即ちインシュリン 依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対 的欠乏の結果として起こる。II型糖尿病即ちインシュリン非依存性糖尿病はしば しば、インシュリンレベルが正常であるか、更には高いにもかかわらず発 生し、その病因は組織がインシュリンに対して適宜応答できないことに有ると考 えられる。II型糖尿病患者のほとんどは肥満症でもある。 本発明の化合物はまた、トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低 下させ、かつ高密度リポタンパク質レベルを上昇させ、従ってこのようなレベル 低下（及び上昇）が有効であると考えられる容体の克服に有用である。即ち、本 発明の化合物は冠状動脈、脳血管動脈及び末梢動脈などのアテローム性動脈硬化 性疾患、心血管疾患並びに関連状態の治療に加えて、高トリグリセリド血症、高 コレステロール血症、及びＨＤＬ（高密度リポタンパク質）レベルが低下する諸 状態の治療にも用い得る。 従って本発明は、その別の構成において、トリグリセリド及び／またはコレス テロールレベルを低下させ、及び／または高密度リポタンパク質レベルを上昇さ せる方法も提供し、この方法は前記のようなレベルの低下及び／または上昇を必 要とするヒトまたはヒト以外の動物に治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその 医薬に許容可能な塩を投与することを含む。本発明はその更に別の構成において 、アテローム性動脈硬化症を治療す る方法も提供し、この方法はそのような治療を必要とする動物に治療有効量の式 （Ｉ）の化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含む。糖尿病及 び肥満症の治療に関して後述するのと同じ一般的方法で組成物を調製し、投与す る。この組成物は、アテローム性動脈硬化症及び関連状態の治療への使用が知ら れている他の活性成分、例えばクロフィブレート、ベザフィブレートといったフ ィブレート及びジェムフィブロジル；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの コレステロール生合成抑制薬、例えばロバスタチン、シムバスタチン及びプラバ スタチン；コレステロール吸収抑制薬、例えばβ−シトステロール、及び（アシ ル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばメリナ ミド；アニオン交換樹脂、例えばコレスチラミン、コレスチポール、または架橋 デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；ニコチニルアルコール、ニコ チン酸またはニコチン酸塩；ビタミンＥ；及び甲状腺ホルモン様物質（ｔｈｙｒ ｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）も含有し得る。 本発明の化合物は腸の自動運動性を低下させる作用も有し、即ち過敏腸症候群 などの様々な胃腸障害の治療に補助的に用い ることができる。非括約筋性平滑筋収縮の自動運動性がアドレナリン性β₃受容 体に対する活性によって媒介されることは既に指摘されている。β₁及びβ₂受容 体に対して僅かな活性しか有しないβ₃特異的作動物質を用いることができれば 、心血管にまで同時に作用を及ぼすことなく腸の自動運動性を薬理学的に制御す る上での一助となる。本発明の化合物を糖尿病及び肥満症の治療に適用するのと 類似の用量で、通常後述のように投与する。 意外なことに、アドレナリン性β₃受容体に対して作動物質として作用する化 合物は胃腸障害、特に消化性潰瘍形成、食道炎、胃炎及び十二指腸炎（Ｈ．ｐｙ ｌｏｒｉによって誘発されるものを含む）、腸潰瘍形成（炎症性腸疾患、潰瘍性 大腸炎、クローン病及び直腸炎を含む）並びに胃腸潰瘍形成の治療に有用であり 得ることも判明した。 加えて、β₃受容体は肺の或る一定の感覚線維における神経ペプチド放出の抑 制に作用することも示されている。感覚神経は咳を含めた気道の神経原性炎症に おいて重要な役割を果たし得るので、本発明の特異的β₃作動物質は喘息などの 神経原性炎症の治療に有用であり得、しかもその際心肺系には最小限の 作用しか及ぼさない。 本発明のアドレナリン性β₃受容体作動物質はまた、脳のβ₃受容体を刺激する ことによって選択的抗鬱作用を発揮し得、即ち本発明の化合物を抗鬱薬として用 いることも考えられる。 本発明の活性化合物は、例えば不活性な稀釈剤や、同化可能な食用物質から成 るキャリヤと共に医薬組成物として経口投与し得、または硬カプセルもしくは軟 カプセルに封入したり、圧縮して錠剤に成形したり、食事の食物と直接混合した りすることが可能である。舌下投与を含めた経口治療投与の場合、本発明の活性 化合物は賦形剤と混合して錠剤、丸剤、カプセル剤、アンプル剤、分包散剤（ｓ ａｃｈｅｔｓ）、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤等の形態で用い得る。こ れらの組成物及び製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含有するべきである 。このような組成物中の活性化合物のパーセンテージは当然ながら様々となり得 、当該投与単位の重量の約２〜約６０％であれば都合が好い。治療に有用である 上記のような組成物中の活性化合物の量は、有効な投与が達成されるような量で ある。本発明の活性化合物は、例えば滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与するこ とも可能である。 用いる活性成分の有効用量は、用いる特定化合物、投与方式、治療する状態、 及び治療する状態の重篤度に応じて変化し得る。 真性糖尿病及び／または過血糖症を治療する場合、１日に動物の体重１ｋｇ当 たり約０．００１〜約１００ｍｇの本発明の化合物を好ましくは一度に、または ２〜６回に分けて、または徐放形態で投与すれば通常十分な結果が得られる。体 重７０ｋｇの成人の場合、１日当たりの総投与量は通常約０．０７〜約３５０ｍ ｇとする。この投与計画は最適の治療応答を実現するべく調節可能である。 肥満症を糖尿病及び／または過血糖症と一緒にかまたは単独で治療する場合は 、１日に動物の体重１ｋｇ当たり０．０１〜約１００ｍｇの本発明の化合物を好 ましくは一度に、または２〜６回に分けて、または徐放形態で投与すれば通常十 分な結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、１日当たりの総投与量は通常 約０．７〜約３５００ｍｇとする。この投与計画は最適の治療応答を実現するべ く調節可能である。 錠剤、丸剤、カプセル剤等には、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンス ターチまたはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーン スターチ、馬鈴薯澱粉、 アルギン酸といった崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；及びスク ロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤も含有させ得る。投与単位形 態をカプセル剤とする場合、該カプセル剤には上記のような物質に加えて脂肋油 などの液体キャリヤも含有させ得る。 他の様々な物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形状を変更す るべく存在させ得る。例えば、錠剤はシェラック、砂糖、またはこれらの両方で 被覆可能である。シロップ剤やエリキシル剤には、活性成分以外に甘味剤として のスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにチェ リーまたはオレンジフレーバーなどの香味付与剤も含有させ得る。 本発明の活性化合物は非経口投与も可能である。本発明の活性化合物を、ヒド ロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合した水に加えて溶液剤ま たは懸濁液剤を調製し得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び これらの油中混合物を分散媒とする分散液剤の調製も可能である。通常の貯蔵及 び使用条件下に、これらの製剤には微生物の増殖を防止する防腐剤を含有させる 。 注射用途に適した医薬形態には、滅菌水性溶液剤または分散液剤、及び注射可 能な滅菌溶液剤または分散液剤の用時調製に用いられる滅菌粉末が含まれる。い ずれの場合も当該形態は無菌でなければならず、かつ容易に注射可能な程度に流 動性でなければならない。製造及び貯蔵条件下に安定であること、並びに細菌及 び真菌などの微生物の汚染作用から保護されることも求められる。キャリヤは、 例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコー ル及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適当な混合物、及び植物油を含 めた溶媒または分散媒とし得る。 本発明がより良く理解されるように、以下の実施例を提示する。これらの実施 例が本発明を限定するとの解釈は一切為されるべきでない。実施例１ ５−（１−エトキシビニル）チアゾール ３．２８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の５−ブロモチアゾール （合成についてはＨ．Ｃ．Ｂｅｙｅｒｍａｎ，Ｐ．Ｈ．Ｂｅｒｂｅｎ及びＪ．Ｓ ．Ｂｏｎｔｅｋｏｅ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ． Ｃｈｊｍ．７３，ｐ．３２５，１９ ５４参照）、７．４３ｍｌ（２２．０ｍｍｏｌ）の（１−エトキシビニル）トリ ブチルスズ及び２８４ｍｇ（０．４０４ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ₂（ＰＰｈ₃）₂を ４０ｍｌのＤＭＦに加えた混合物を７０℃で３０時間加熱した。反応混合物を０ ℃に冷却し、これにフッ化カリウムの水溶液４０ｍｌと、４０ｍｌのジエチルエ ーテルとを添加した。４０分間攪拌後、沈澱物を濾過によって除去し、水性相と 有機相とを分離した。水性相を４×４０ｍｌのジエチルエーテルで再抽出した。 一つに合わせたエーテル相を２×７５ｍｌの水、１×１００ｍｌのブラインで洗 浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去した。フラッシュクロマトグ ラフィー（シリカゲル；２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、２．５８ｇ（ ８３％）の標記化合物を黄色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．６５（ｓ，１Ｈ）、７．８０ （ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、４．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ３Ｈｚ）、３．９１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１３．９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈ ｚ）。実施例２ ５−アセチルチアゾール ３１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の実施例１で得られた生成物を２０ｍｌのアセ トンに溶解させた溶液にＨＣｌの２Ｎ水溶液を６滴添加した。２０分問攪拌後、 〜５０％のアセトンを真空下に除去し、２５ｍｌのＣＨＣｌ₃と、ＮａＨ₂ＰＯ₄ の飽和溶液１０ｍｌと、３０ｍｌの水とを添加した。有機相を分離し、水性相を １５ｍｌのＣＨＣｌ₃で再抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し 、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を真空下に除去して、２３５ｍｇ（９３％） の標記化合物を黄色の固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．４１ （ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。実施例３ ５−（２−ブロモアセチル）チアゾール ４４４ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の実施例２で得られた生成物を１０ｍｌのＴ ＨＦに溶解させた溶液に、６９９ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）のジブロモバルビツ ル酸を１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液を添加した。得られた溶液を還流温度 で１９時間加熱した。室温に冷却後、５０ｍｌのジエチルエーテルを添加した。 混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液２５ｍｌで洗浄した。重炭酸ナトリウム 洗液を１５ｍｌのジエチルエーテルで逆抽出した。一つに合わせた有機相をブラ インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去した。フラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル；１５％ジエチルエーテル／ジクロロメタン）に よって、３００ｍｇ（４２％）の標記化合物を白色の結晶として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．５４ （ｓ，１Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）。実施例４ α−ブロモメチル−５−チアゾールメタノール ０℃において２０７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の実施例３で得られた生成物を２ ｍｌのメタノールに溶解させた溶液にホウ水素化ナトリウム（３８ｍｇ；１．０ ｍｍｏｌ）を一度に添加した。０．７５時問攪拌後、水を添加し、混合物をジエ チルエーテルで３回抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水 し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル；３０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１３０ｍｇ（６ ２％）の標記化合物を無色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．７８（ｓ，１Ｈ）、７．８３ （ｓ，１Ｈ）、５．２８〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １０．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ）、３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７． ９Ｈｚ）、２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。実施例５ チアゾル−５−イルオキシラン １２７ｍｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）の実施例４で得られた生成物を５ｍｌのア セトンに溶解させた溶液に炭酸カリウム（４２２ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ）を一 度に添加した。１４時間攪拌後、固体を濾過によって除去し、濾液を真空下に蒸 発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５％→１０％ジエチル エーテル／ジクロロメタン）によって、７１．２ｍｇ（９２％）の標記化合物を 無色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．７６（ｓ，１Ｈ）、７．９４ （ｓ，１Ｈ）、４．１９〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝ ５．０Ｈｚ，２．5Ｈｚ）、２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４．１Ｈ ｚ）、２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）。実施例６ ４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホニルク ロリド ５．００ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の１−フェニルイミダゾリジン−２−オンを ５０ｍｌのジメチルホルムアミド中に懸濁させた懸濁液を０℃に冷却し、これに １．４８ｇ（３７．０ｍｍｏｌ；１．２当量）の水素化ナトリウム（６０％油中 分散液）を添加した。４５分後、６．７ｍｌ（８．８８ｇ；３７．０ｍｍｏｌ； １．２当量）のヨウ化オクチルを添加した。混合物を室温まで漸次加温しながら 一晩攪拌した。ＴＬＣ分析は出発物質が存在することを示した。８３０ｍｇの水 素化ナトリウムを追加した。５時間後、ＴＬＣ分析がまたも出発物質の存在を示 したので、更に０．５ｇの水素化ナトリウムと６ｍｌのヨウ化オクチルとを添加 した。２時間後、反応が完了したことをＴＬＣ分析によって判定した。混合物を 真空下に濃縮し、２００ｍｌの酢酸エチルと５０ｍｌの水とに分配した。有機相 を各５０ｍｌの水で３回、ブラインで１回逐次洗浄し、硫酸マグ ネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ ゲル；１０％→２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して３．９７ｇ（４７ ％）の３−オクチル−１−フェニルイミダゾリジン−２−オンを得た。この物質 ３．９３ｇを塩／氷浴中の６ｍｌのクロロスルホン酸に４５分掛けて添加した。 攪拌を、ガス発生が止むまで（〜３時間）−５℃において継続した。反応混合物 を５０ｍｌの氷中へ注ぎ、各１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。一つに合 わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。フラッシュクロ マトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して２．４９ｇの標 記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．９４（ｄ，２Ｈ）、７．７６ （ｄ，２Ｈ）、３．８７（ｄｄ，２Ｈ）、３．５５（ｄｄ，２Ｈ）、３．３１（ ｔ，２Ｈ）、１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０． ８５（ｍ，３Ｈ）。実施例７ Ｎ−［４−（２−アミノエチル）フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダ ゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド １１８ｍｇ（０．４９９ｍｍｏｌ）の２−（４−アミノフェニル）エチルカル バミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（合成についてはＭ．Ｈ．Ｆｉｓｈｅ ｒ，Ｅ．Ｒ．Ｐａｒｍｅｅ，Ｍ．Ｒ．Ｍａｔｈｖｉｎｋ及びＡ．Ｅ．Ｗｅｂｅｒ のヨーロッパ特許出願公開第０ ６１１ ００３号参照）を５ｍｌのジクロロメ タンに溶解させた溶液を１９５．７ｍｇ（０．５２５ｍｍｏｌ）の実施例６で得 られた４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホ ニルクロリド及び４０μｌ（０．４９５ｍｍｏｌ）のピリジンで処理した。１６ 時間攪拌後、１．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を０．７５時 間攪拌した。揮発性成分 を真空下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５％→１０ ％（１０％アンモニア／メタノール）／塩化メチレン）によって、２０４ｍｇ（ ８６％）の標記化合物を白色の粉末として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ）、７．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８ ．６Ｈｚ）、６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．８０〜３．７６（ｍ ，２Ｈ）、３．５０〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４ ＨＺ）、２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６ ．９Ｈｚ）、１．６５〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．２３（ｍ，１０ Ｈ）、０．８５（ｍ，３Ｈ）。実施例８ Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（チアゾル−５−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オク チル−２−イミダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド ２０ｍｇ（０．１５７ｍｍｏｌ）の実施例５で得られた化合物を０．５ｍｌの メタノールに溶解させた溶液を、８９．２ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）の実施例 ７で得られた化合物を１ｍｌのメタノール中に懸濁させた懸濁液に添加した。混 合物を還流温度で１５時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ ル；５％→１０％メタノール／ジクロロメタン）によって、３３．２ｍｇ（３５ ％）の標記化合物をガラス状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７５ （ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ） 、７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．０７〜５．０５（ｍ，１Ｈ）、 ３．８５〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２５ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．８７〜２．７１（ｍ，６Ｈ）、１．５９〜 １．５５（ｍ，２Ｈ）、１．３３〜１．２９（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，３ Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。 実施例１〜８に述べた操作を踏襲して、表１に掲げた化合物を製造した。 実施例１１ ５−（２−ブロモアセチル）−３−メチルイソオキサゾール ０．４３ｇ（３．４３ｍｍｏｌ）の５−アセチル−３−メチルイソオキサゾー ル（合成についてはＳ．Ｃｈｉｍｉｃｈｉ及びＢ．Ｃｏｓｉｍｅｌｌｉ，Ｓｙｎ ｔｈ．Ｃｏｍｍ．２２，ｐｐ．２９０９−２９２０，１９９２参照）を１０ｍｌ のＴＨＦに溶解させた溶液を、６８８ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）のジブロモバル ビツル酸を１０ｍｌのＴＨＦに溶解させた溶液に添加した。得られた無色の溶液 を還流温度で２０時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの 飽和水溶液とに分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。 一つに合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を 真空下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；４０％→５０ ％ジクロロメタン／ヘキサン）によって３３７ｍｇ（４８％）の標記化合物を得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：６．８７（ｓ，１Ｈ）、４．３９ （ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。実施例１２ α−ブロモメチル−５−（３−メチルイソオキサゾール）メタノール ０℃において５３．８ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）の実施例１１で得られた生 成物を１ｍｌのメタノールに溶解させた溶液にホウ水素化ナトリウム（１０．０ ｍｇ；０．２６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。０℃で１時間攪拌後、ＮａＨ₂ ＰＯ₄の飽和水溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで２回抽出した。一つ に合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ₄）、かつ溶媒を真空 下に除去したところ、５４．４ｍｇ（１００％）の標記化合物が無色の油状物質 として残留した。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：６．１５（ｓ，１Ｈ）、５．０４ （ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，４．１Ｈｚ）、３． ６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，６．５Ｈｚ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。実施例１３ （３−メチル−５−イソオキサゾリル）オキシラン ３６７ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の実施例１２で得られた生成物を１５ｍｌの アセトンに溶解させた溶液に１．４０ｇの固体炭酸カリウムを添加した。得られ た混合物を還流温度で２４時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液 を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；５％→１ ０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１０２ｍｇ（４６％）の標記化合物を淡 黄色の液体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：６．０８（ｓ，１Ｈ）、３．９３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２．６Ｈｚ）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５ ．５Ｈｚ，４．１Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。実施例１４ Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−ヒドロキシ−２−（３− メチルイソオキサゾル−５−イル）エチルアミン １００ｍｇ（０．７９９ｍｍｏｌ）の実施例１３で得られた生成物を３ｍｌの メタノールに溶解させた溶液を、３３４μｌ（２．４０ｍｍｏｌ）のトリエチル アミン及び４８６ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）のｐ−ニトロフェネチルアミン塩酸 塩を８ｍｌのメタノールに加えた溶液に滴下し加えた。得られた橙色の溶液を還 流温度で１６時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下に除去した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル；１％→３％メタノール／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によ って、１１３ｍｇ（４９％）の標記化合物を無色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．０４（ｓ，１Ｈ）、４． ７９（ｍ，１Ｈ）、３．０８〜２．８０（ｍ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）。実施例１５ Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−ヒドロキシ−２−（３− メチルイソオキサゾル−５−イル）エチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチル エステル １１１ｍｇ（０．３８１ｍｍｏｌ）の実施例４で得られた生成物を８ｍｌのＴ ＨＦに溶解させた溶液に９９．８ｍｇ（０．４５７ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ− ブチルを一度に添加した。得られた溶液を４８時間攪拌し、その後溶媒を真空下 に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％→４０％酢酸 エチル／ヘキサン）によって、１４０ｍｇ（９４％）の標記化合物を無色の油状 物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃)δ：８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ ｚ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．９ ５（ｍ，２Ｈ）、３．６８〜３．２０（ｍ，４Ｈ）、３．００〜２．７２（ｍ， ２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。実施例１６ １−（４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−インドリンスルホニルクロリド ステップＡ ：５−ブロモインドリン−１−チオカルホキサミドの製造 ５−ブロモインドリン（１４．８ｇ；７５ｍｍｏｌ）を２００ｍｌの１Ｎ塩酸 に溶解させた溶液を、チオシアン酸カリウム（３４．０ｇ；３５０ｍｍｏｌ）を 徐々に加えることによって処理した。得られた混合物を還流温度で１時間加熱し 、その後室温に冷却した。沈澱物を回収し、水で洗浄し、かつ２−プロパノール から再結晶化して、１４．１ｇ（７３％）の５−ブロモインドリン−１−チオカ ルボキサミドを淡黄色の綿毛状固体として（２回に分けて）得た。ステップＢ ：５−ブロモ−１−（４−オクチルチアゾル−２− イル）−５−インドリンの製造 ステップＡで得られた生成物（３．４０ｇ；１３．２ｍｍｏｌ）及び１−クロ ロ−２−オクタノン（２．２８ｇ；１２．０ｍｍｏｌ）を７０ｍｌのジオキサン に加えた混合物を還流温度で１８時間加温した。室温に冷却後、溶媒を減圧下に 除去し、残留する粘稠な油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤とし て２％、次いで５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用）により精製して、２．８２ｇ （５９％）の５−ブロモ−１−（４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−イン ドリンをオフホワイトの固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．２〜１．４（１０Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、２ ．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ） 、４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、７．２８（ ２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。ステップＣ ：１−（４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−インドリンスルホ ニルクロリドの製造 ステップＢで得られた生成物（２．１７ｇ；５．５ｍｍｏｌ）を４０ｍｌの乾 燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を −７８℃に冷却した。得られた白色の懸濁液を、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ ヘキサン溶液３．８ｍｌ；６．１ｍｍｏｌ）を滴下し加えることによって処理し た。３０分後、黄色のアリールリチウム溶液上に二酸化硫黄ガス流を１０分間導 入した。得られた橙色の溶液を更に１５分間−７８℃で攪拌し、その後１時間掛 けて室温に加温した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエーテル：ヘキサンの １：１溶液で２回粉砕した。残留するスルフィン酸リチウム塩（２．３３ｇ）を 真空乾燥し、続いて１５ｍｌのジクロロメタン中に懸濁させた。懸濁液を０℃に 冷却し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．７７ｇ；５．７５ｍｍｏｌ）を数回に 分けて添加した。０℃で更に１５分間撹拌後、冷却浴を除去し、混合物を室温に 加温した。１５分後、更に４０ｍｌのジクロロメタンを添加し、混合物をＣｅｌ ｉｔｅパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマト グラフィー（溶離剤として２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用）により精製して １．６０ｇ（７０％）の鮮黄色の固体を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２０〜１．４０（１０Ｈ，ｍ）、１．６８（２Ｈ，ｍ） 、 ２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ ）、４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．４０（１Ｈ，ｓ）、７．７６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ及び２ ．１Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。実施例１７ Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル−１−（４−オクチルチアゾル−２− イル）−５−インドリンスルホンアミド ９．９ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）の実施例１５で得られた化合物及び４．４ μｌ（０．０５４４ｍｍｏｌ）のピリジンを１ｍｌのジクロロメタンに加えて得 られた溶液に１７．０ｍｇ（０．０４１２ｍｍｏｌ）の実施例１６で得られた５ −（１− （４−オクチルチアゾル−２−イル））インドリンスルホニルクロリドを添加し た。１２時間攪拌後、揮発性成分を真空下に除去した。フラッシュクロマトグラ フィー（シリカゲル；４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、１６．７ｍｇ（ ８３％）のＢｏｃ保護された標記化合物を無色の油状物質として得た。 １６．７ｍｇ（０．０２２６ｍｍｏｌ）の上記Ｂｏｃ保護された標記化合物を １ｍｌのトリフルオロ酢酸及び１ｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液を０． ７５時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１００％酢酸 エチル、１％アンモニア）によって、７．５ｍｇ（５２％）の標記化合物をガラ ス状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ， Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．４９（ｓ，１ Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝８．７Ｈｚ）、３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、２．９６〜２．６０ （ｍ，８Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１． ２０（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｍ，３Ｈ）。実施例１８ Ｎ−［４−［２−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５−イ ル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフ ェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミ ド １２．３ｍｇ（０．０７１５ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロフェニル酢酸及 び１３．７ｍｇ（０．０７１５ｍｍｏｌ）の１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を２．０ｍｌのジグリム中に懸濁させた懸 濁液を５分間攪拌し、これに４０．０ｍｇ（０．０７１５ｍｍｍｏｌ）のＮ−［ ４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−［２−ヒドロ キシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５−イル］エチル］アミノ］エチル］ フェニル］−４− （アミノオキシイミドメチル）ベンゼンスルホンアミド（実施例１５で得られた 生成物から実施例６３のステップＡ及びＢに述べた操作に従い製造）を添加した 。１４時間攪拌後、反応混合物を１００℃で２時間加熱した。ジグリムを真空下 に除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３０％→５０％酢酸 エチル／ヘキサン）によって、１９．０ｍｇ（３８％）のＢｏｃ保護された標記 化合物を無色のガラス状物質として得た。 １９．０ｍｇ（０．０２６８ｍｍｏｌ）の上記Ｂｏｃ保護された標記化合物を ３００μｌのトリフルオロ酢酸及び３００μｌのジクロロメタンに溶解させた溶 液を０．５時間攪拌した。揮発性成分を真空下に除去した。フラッシュクロマト グラフィー（シリカゲル；３％（１０％アンモニア／メタノール）／ジクロロメ タン）によって１０．２ｍｇ（６４％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ）、７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３６〜７．３１（ｍ，１ Ｈ）、７．２７〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．８２ （ｍ， １Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、２．９３〜２．６８（ｍ，６Ｈ）、２．７２（ ｓ，３Ｈ）。 実施例１１〜１８に述べた操作を踏襲して、表２に掲げた化合物を製造した。 実施例３０ １−アセチル−５−（ブロモアセチル）インドリン １０℃において１２．１ｇ（９０．５ｍｍｏｌ）の塩化アルミニウムを２６ｍ ｌの１，２−ジクロロエタンに加えた混合物を攪拌し、これに３．２４ｍｌ（３ ７．２ｍｍｏｌ）のブロモアセチルブロミドを一度に添加した。得られた混合物 を１０℃で２０分間攪拌し、これに、５ｇ（３１ｍｍｏｌ）の１−アセチルイン ドリンを２０ｍｌの１，２−ジクロロエタンに溶解させた溶液を１５分掛けて滴 下漏斗から添加した。添加完了後、 混合物を５０℃で１時間攪拌してから１５℃に冷却し、これを６５ｇの氷と６５ ｇの水との混合物に添加して温度を確実に２０℃より低く維持した。混合物を周 囲温度で２時間攪拌した後濾過し、得られた湿潤な固体を水で、最後の水性洗液 がｐＨ５となるまで洗浄した。その後、固体をヘキサンで洗浄し、かつ真空下に ５０℃で一晩乾燥して、６．７ｇ（７７％）の標記化合物をオフホワイトの固体 として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４ ２Ｈｚ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．２５（ｓ， ３Ｈ）。実施例３１ １−アセチル−α−（ブロモメチル）−５−インドリンメタノール，ジメチル− １，１−ジメチルエチルシリルエーテル ０℃において２．０４ｇ（７．２３ｍｍｏｌ）の実施例３０で得られたブロモ ケトンを４０ｍｌのメタノール中に懸濁させた懸濁液に２７５ｍｇ（７．２３ｍ ｍｏｌ）のホウ水素化ナトリウムを数回に分けて添加した。得られた混合物を周 囲温度で１時間攪拌し、その後４０ｍｌの水を添加して、攪拌を２０分間継続し た。混合物をジクロロメタンで２回抽出し、一つに合わせた有機相を水及びブラ インで１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮して、１．６５ｇ （５．８ｍｍｏ１）のアルコールを淡緑色の固体として得た。得られたアルコー ルをこれ以上精製せず、２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で１．３１ ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及び２．０ｇ（２９ ．４ｍｍｏｌ）のイミダゾールと化合させることにより保護した。周囲温度で４ ．５時間攪拌後、混合物を水中へ注ぎ、エチルエーテルで４回抽出した。一つに 合わせた有機相を水及びブラインで１回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し 、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％酢酸エ チル／ヘキサン）により精製して、７９０ｍｇ（全工程にわたる収率２７％）の 標記化合物を白色の固体として得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ）、７．１２（ｍ，２Ｈ）、４．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，４．４３ Ｈｚ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３ ．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｓ ，９Ｈ）、０．０８（ｓ，３Ｈ）、−０．０９（ｓ，３Ｈ）。実施例３２ Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−［（ジメチル−１，１− ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−（１−アセチル−５−インドリニル）エ チルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル ７５０ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）の実施例３１で得られた生成物を１５ｍｌのア セトニトリルに溶解させた溶液に７０５ｍｇ（４．７ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリ ウム、１．３ｍｌ（７．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン 及び７６２ｍｇ（３．７６ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェネチルアミン 塩酸塩を添加した。得られた混合物を密閉管内で還流温度で２０時間加熱し、そ の後真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２ ％メタノール／０．２％水酸化アンモニウム／ジクロロメタン）により精製して 、６７５ｍｇ（７４％）の第二級アミンを褐色の油状物質として得た。この生成 物を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、３９０ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の二 炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加した。周囲温度で４時間攪拌後、溶媒を真空下に除去 し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；５０％酢酸エ チル／ヘキサン）により精製して、７１２ｍｇ（８７％）の保護されたアミンを 暗褐色の油状物質として得た。このようにして得られたカルボネートを１５ｍｌ のメタノールに加え、水素雰囲気下に水酸化パラジウム−炭上で６時間攪拌した 。溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマト グラフィー（シリカゲル；２％メタノール／０．２％水酸化アンモニウム／塩化 メチレン）により精製して４００ｍｇ（６０％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ；回転異性体混合物）δ：８．０２（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６． ６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ， Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．５〜２．９５（ｍ，６Ｈ）、２．６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７ Ｈｚ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，４．９Ｈ）、１．４２（ｓ，４． １Ｈ）、０．８５（ｓ，９Ｈ）、０（ｓ，３Ｈ）、−０．１４（ｓ，１．７Ｈ） 、−０．１５（ｓ，１．３Ｈ）。実施例３３ Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリニル）エチル］アミ ノ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−イン ドリンスルホンアミド ０℃において８０ｍｇ（０．１４４ｍｍｏｌ）の実施例３２で得られた生成物 を２ｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液に５０μｌ（０．６２ｍｍｏｌ）の ピリジンを添加し、次いで６０ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）の実施例１６で得ら れた１− （４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−インドリンスルホニルクロリドを２ ｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度 で一晩攪拌し、その後真空下に濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（シリカゲル；５％メタ ノール／０．５％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）により精製して１１３ｍ ｇ（８４％）のスルホンアミドを得た。前記スルホンアミドの一部（６２ｍｇ； ０．０６７ｍｍｏｌ）を２ｍｌの２Ｎ塩酸中に取り、アセトニトリルを添加して 溶解させた。混合物を６０℃で一晩加熱し、その後濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（シ リカゲル；１０％メタノール／１．０％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）に より精製して１０ｍｇ（２２％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，５Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ）、６．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｄｄ， １Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３ ．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９ ５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．８５〜２．６５（ｍ，６Ｈ）、２．６３（ｔ ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｍ，１０Ｈ）、０．８ ９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。実施例３４ Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−インド リンスルホンアミド １０ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ）の実施例３３で得られた生成物を２ｍｌの新 たに蒸留したテトラヒドロフランに加えた混合物に、活性化した二酸化マンガン １３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪 拌し、その後Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅを、全生成物を確実に二酸 化マンガンから回収するべくメタノールで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、か つ分取ＴＬＣ（シリカゲル；１０％メタノール／酢酸エチル）により精製して３ ．４ｍｇ（３４％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７ ．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．０２（ｍ，５Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ ）、６．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ ｚ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８ Ｈｚ）、１．７（ｍ，２Ｈ）、１．３（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ ＝７．２Ｈｚ）。実施例３５ Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−［２− ［（ジメチル−１，１−ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−（１−アセチル −５−インドリニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−シアノベンゼ ンスルホンアミド ０℃において２００ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の実施例３２で得られた生成物 を４ｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液 に８０μｌ（０．９９ｍｍｏｌ）のピリジン、次いで８８ｍｇ（０．４４ｍｍｏ ｌ）の４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを添加した。得られた混合物を周 囲温度で４８時間攪拌し、その後真空下に濃縮した。分取ＴＬＣ（シリカゲル； ５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して２１４ｍｇ（８３％）の標記 化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．７８ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２〜６． ９４（ｍ，６Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、３．５５〜２．８５（ｍ，６Ｈ）、２．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２． ２２（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，４．５Ｈ）、１．３９（ｓ，４．５Ｈ）、０ ．８８（ｓ，９Ｈ）、０（ｓ，３Ｈ）、−０．１３（ｓ，１．７Ｈ）、−０．１ ５（ｓ，１．３Ｈ）。実施例３６ Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−［２− ［（ジメチル−１，１−ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−（１−アセチル −５−インドリニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（アミノオキ シイミドメチル）ベンゼンスルホンアミド 実施例６３のステップＢに述べた操作を踏襲し、ただし反応混合物を還流温度 で一晩加熱するところを６時間加熱することにして、実施例３５で得られたシア ノ誘導体を標記化合物に変換した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリ カゲル；５％メタノール／０．５％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）での精 製により、標記化合物を収率９１％で得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ；回転異性体混合物）δ：８．０２（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．２〜７．０（ｍ，２Ｈ）、 ６．９（ｍ，４Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ）、３．５５〜２．９（ｍ，６Ｈ）、２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ ）、１．４２（ｓ，４．２Ｈ）、１．３８（ｓ，４．８Ｈ）、０．８８（ｓ，９ Ｈ）、０（ｓ，３Ｈ）、−０．１３（ｓ，１．６Ｈ）、−０．１６（ｓ，１．４ Ｈ）。実施例３７ Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリニル）エチル］アミ ノ］エチル］フェニル］−４−（５−ペンチル］［１，２，４］−オキサジアゾ ル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド ９７ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ）の実施例３６で得られた生成物を１０ｍｌの ２−メトキシエチルエーテルに溶解させた溶液に２５ｍｇ（０．１２９ｍｍｏｌ ）の［１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド］塩酸塩 （ＥＤＣ）及び１６μｌ（０．１２９ｍｍｏｌ）のヘキサン酸を添加し、得られ た混合物を周囲温度で一晩攪拌した。ＴＬＣ（シリカゲル；１０％メタノール／ １％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）により反応が未完であることが示され たので、更に２５ｍｇのＥＤＣ及び１６μｌのヘキサン酸を添加し、かつ攪拌を 周囲温度で更に２４時間継続した。その後、混合物を１２ ０℃で４時間加熱し、真空下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ シリカゲル；３％メタノール／０．３％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）に より精製した。得られた６１ｍｇのオキサジアゾールを４ｍｌの２Ｎ塩酸中に取 り、完全に溶解するまでアセトニトリルを添加した。この混合物を６０℃で一晩 加熱し、その後濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（シリカケル；８％メタノール／０．８ ％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）により精製して３５ｍｇの標記化合物を 得た。総量収率は４３％であった。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ）、７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８〜６．９（ｍ，６Ｈ）、６． ６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝８Ｈｚ）、３．０〜２．９（ｍ，４Ｈ）、２．８６〜２．７（ｍ，６Ｈ）、１ ．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｍ，４Ｈ）、０．９５（ｍ，３Ｈ）。実施例３８ Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（５−ペンチルー［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル）ベンゼンスルホンアミド 実施例３４に述べた操作を踏襲して実施例３７の化合物から標記化合物を製造 した。分取ＴＬＣ（シリカゲル；１０％メタノール／２０％酢酸エチル／７０％ 塩化メチレン）による精製後の収率は２５％であった。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ， １Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．１〜７．０（ｍ ，５Ｈ）、６．４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．０〜 ２．８５（ｍ，６Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．８３（ｍ，２ Ｈ）、１．３８（ｍ，４Ｈ）、０．９３（ｍ，３Ｈ）。 実施例３０〜３８に述べた操作を踏襲して、表３に掲げた化合物を製造した。 実施例４６ ７−アザ−５−ブロモ−１−［（フェニルメトキシ）カルボニ ル］インドリン ０℃において９９０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の７−アザ−５−ブロモインドリンを 炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液３０ｍｌ中に懸濁させた懸濁液を攪拌し、これに１ ．９ｍｌ（１３．３ｍｍｏｌ）の塩化ベンゾイルを添加した。反応混合物を１時 間攪拌してから酢酸エチル（１００ｍｌ）で稀釈した。得られた溶液を重炭酸ナ トリウムの飽和水溶液（２×２０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）で洗浄し、酢酸エチル （２×３０ｍｌ）で逆抽出し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３３％酢 酸エチル／ヘキサン）により精製して１．０９ｇの標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．４５〜７．２７（ｍ，５Ｈ）、５ ．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１０〜４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜３．０３（ ｍ，２Ｈ）。実施例４７ ７−アザ−１−（フェニルメトキシ）カルボニル−５−ビニルインドリン 実施例４６で得られた化合物の一部分即ち２００ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）だけ を１．５ｍｌのトルエンに溶解させ、これにビニルトリブチルスズ（２６３μｌ ；０．９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ ３．８ｍｇ；０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後溶液を２時間還流下に加熱 した。冷却後、エーテル（１０ｍｌ）及びフッ化カリウムの溶液（１０ｍｌ）を 添加し、攪拌を２０分間継続してからエーテル（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ） で稀釈した。層を分離し、水性相をエーテル（３×１０ｍｌ）で逆抽出し、有機 相をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。フ ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；３３％酢酸エチル／ヘキサン）によ り精製して１４６．７ｍｇ（２ステップ分で５６．６％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、 ７．４７〜７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、６．６３ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ）、５．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝ １６．８Ｈｚ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈ ｚ）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） 。実施例４８ ７−アザ−α−（ブロモメチル）−１−（フェニルメトキシ）カルボニル−５− インドリンメタノール，ジメチル−１，１−ジメチルエチルシリルエーテル ３１８ｍｇ（１．１３６ｍｍｏｌ）の実施例４７で得られた化合物をメタノー ル（２０ｍｌ）に溶解させた溶液に臭化水素を０℃で２分間通気した。攪拌を１ ０分間継続し、続いて濃縮して臭化水素酸塩（４００ｍｇ）を得、これを水（９ ｍｌ）／テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシン イミド（２０７．７ｍｇ；１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１０分間継続し てから水（２０ｍｌ）で稀釈し、 クロロホルム（４×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し 、かつ濃縮して４４７ｍｇの粗なアルコールを得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホル ムアミド（５ｍｌ）に溶解させた。ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２５１ ｍｇ；１．６６５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３７８ｍｇ；５．５５ｍｍｏｌ ）を添加し、攪拌を４時間継続した後更に２００ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ）のｔ −ブチルジメチルシリルクロリドを添加して攪拌を１６時間継続した。反応混合 物をエーテル（２０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で稀釈した。分離後、水性相をエ ーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し、一つに合わせた有機相を水（１０ｍｌ）、ブ ライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル；２５％酢酸エチル／へキサン）により精製 して３１４ｍｇ（総量収率５６％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．４１（ｍ ，３Ｈ）、７．３８〜７．２６（ｍ，３Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．８０ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，４Ｈｚ）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３ ．４６〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、０．８６ （ｓ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、−０．９（ｓ，３Ｈ）。実施例４９ Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−［（ジメチル−１，１− ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−［７−アザ−１−（フェニルメトキシ） カルボニル−５−インドリニル］エチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエ ステル １５０ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）の実施例４８で得られた臭化物を２．４ｍ ｌのアセトニトリルに溶解させた溶液に１１４．７ｍｇ（０．７６５ｍｍｏｌ） のヨウ化ナトリウム、０．２１３ｍｌ（１．２２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン及び１２４ｍｇ（０．６１２ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェ ネチルアミン塩酸塩を添加した。得られた混合物を密閉管内で１１０℃で２０時 間加熱し、冷却し、メタノール（１０ｍｌ）で稀釈し、セライトで濾過し、その 後真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２％ メタノール／０．２％水酸化アンモニウム／ジクロロメタ ン）により精製して、１２１ｍｇ（６８％）の第二級アミンを褐色の油状物質と して得た。この生成物を３．５ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、これに５５． ６ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）の二炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加した。周囲温度で ２時間攪拌後、溶媒を真空下に除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラ フィー（シリカゲル；２％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１１ ８．６ｍｇ（８４％）の保護されたアミンを暗褐色の油状物質として得た。得ら れたカルボネートの一部（１５ｍｇ；０．０２２ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物 （２．６μｌ）及びラネーニッケルを０．５ｍｌのメタノールに加え、これを１ ０分間還流下に加熱し、冷却し、メタノール（５ｍｌ）で稀釈し、セライトで濾 過し、かつ濃縮して１３ｍｇ（９０％）の標記化合物を得た。前記化合物はこれ 以上精製しなかった。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ；回転異性体混合物）δ：８．０３（ｓ ，０．５Ｈ）、７．９６（ｓ，０．５Ｈ）、７．５６（ｓ，０．５Ｈ）、７．４ ９（ｓ，０．５Ｈ）、７．４７〜７．２８（ｍ，５Ｈ）、６．９２〜６．８５（ ｍ，２Ｈ）、６．６８〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．９ ９〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５３〜３ ．０３（ｍ，６Ｈ）、２．６６〜２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）、 ０． ８８（ｓ，９Ｈ）、０．０４（ｓ，３Ｈ）、−０．９１（ｓ，１．５Ｈ）、−０ ．９０（ｓ，１．５Ｈ）。実施例５０ Ｎ−［４−［２−［［２−（７−アザ−５−インドリニル）−２−ヒドロキシエ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノ ン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド ０℃において１３ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）の実施例４９で得られたアニリ ンを１ｍｌのジクロロメタンに溶解させた溶液に６．２μｌのピリジン、次いで ８．６ｍｇ（０．０２３ｍｍｏｌ）の実施例６で得られた４−（３−オクチル− ２−イミダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリドを添加した。得 られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後真空下 に濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（シリカゲル；３％メタノール／塩化メチレン）によ り精製して１７．４ｍｇ（９３％）のスルホンアミドを得た。この物質を２ｍｌ のメタノールに溶解させ、これにＰｄ（ＯＨ）₂を加えて水素雰囲気下に２時間 攪拌し、メタノール（１０ｍｌ）で稀釈し、セライトで濾過し、かつ濃縮して遊 離インドリンを得た（１３ｍｇ；８７％）。前記インドリンを１ｍｌの２Ｎ塩酸 中に取り、透明な溶液が得られるまでアセトニトリルを添加した。混合物を６０ ℃で一晩加熱し、その後濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（シリカゲル；１０％メタノー ル／１．０％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）により精製して５ｍｇ（６６ ％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：７．６６〜７．５９（ｍ，４Ｈ） 、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０８〜６．９７（ｍ，４ Ｈ）、４．５９〜４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．８６〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３ ．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５２〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２５ （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９０ 〜２．６７（ｍ，６Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２ ３（１０Ｈ）、０．９１〜０．８５（ｍ，３Ｈ）。実施例５１ Ｎ−［４−［２−［［２−（７−アザ−５−インドリル）−２−ヒドロキシエチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン −１−イル）ベンゼンスルホンアミド ５ｍｇ（７．９μｍｏｌ）の実施例５０で得られた上記インドリンを１ｍｌの 新たに蒸留したテトラヒドロフランに加えた混合物に、活性化した二酸化マンガ ン６．８ｍｇ（７．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩 攪拌し、その後セライトで濾過し、前記セライトを、全生成物を確実に二酸化マ ンガンから回収するべくメタノールで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、かつ分 取ＴＬＣ（シリカゲル；１０％メタノール／１．０％水酸化アンモニウム／塩化 メチレン）により精製して２．６ｍｇ（５２％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６６〜７．５９（ｍ，４Ｈ）、７ ．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．０８〜６．９８（ｍ，４Ｈ）、６．４７ （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、４．９０〜４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３． ７８（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ ＝８Ｈｚ）、２．９〜２．６９（ｍ，６Ｈ）、１．６０〜１．５０（ｍ，２Ｈ） 、１．３７〜１．２３（１０Ｈ）、０．９１〜０．８５（ｍ，３Ｈ）。実施例５２ Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−［２− ヒドロキシ−２−（１−アセチル−７−アザ−５−インドリニル）エチル］アミ ノ］エチル］フェニル］−４−シアノベンゼンスルホンアミド ０℃において３ｍｌのジクロロメタンに加えた１３１．２５ｍｇ（０．２２５ ｍｍｏｌ）のＮ−［２−［４−（アミノフェニル）］エチル］−２−［（ジメチ ル−１，１−ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−（１−アセチル−７−アザ −５−イ ンドリニル）エチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（実施例４７ 〜４９に述べた操作に従い１−アセチル−７−アザ−５−ブロモインドリンから 製造）に７２μｌ（０．９ｍｍｏｌ）のピリジン、次いで５４．４ｍｇ（０．２ ７ｍｍｏｌ）の４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを添加した。得られた混 合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後真空下に濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（シリカ ゲル；２％メタノール／０．２％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）により精 製して１３６．６ｍｇ（８４％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．０５（ｓ，０．５Ｈ）、７． ９９（ｓ，０．５Ｈ）、７．８２〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｓ，０． ５Ｈ）、７．５２（ｓ，０．５Ｈ）、７．０６〜６．９５（ｍ，４Ｈ）、４．９ ８〜４．９３（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜２． ９７（ｍ，６Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．６３（ｓ，３ Ｈ）、１．３６（ｓ，４．５Ｈ）、１．３５（ｓ，４．５Ｈ）、０．８６（ｓ， ９Ｈ）、０．０３（ｓ，３Ｈ）、−０．９０（ｓ，１．５Ｈ）、−０．８９（ｓ ，１．５Ｈ）。実施例５３ Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−［２− ［（ジメチル−１，１−ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−（１−アセチル −７−アザ−５−インドリニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ アミノオキシイミドメチル）ベンゼンスルホンアミド及びＮ−［４−［２−［Ｎ −（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−［２−［（ジメチル−１，１ −ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−（７−アザ−５−インドリニル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（アミノオキシイミドメチル）ベンゼン スルホンアミド 実施例６３のステップＢに述べた操作を踏襲し、ただし反応混合物を還流温度 で一晩加熱するところを６時間加熱することにして、実施例５２で得られたシア ノ誘導体を標記化合物に変換した。分取ＴＬＣ（シリカゲル；１０％メタノール ／１％ 水酸化アンモニウム／塩化メチレン）での精製により、１−アセチル誘導体とこ れに伴う遊離インドリンとを２：１混合物として得た（１２９ｍｇ；両化合物の 合計量の収率９０％）。実施例５４ Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−Ｎ−［２− ［（ジメチル−１，１−ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−（７−アザ−５ −インドリル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジ フルオロフェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンス ルホンアミド １２９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の実施例５３で得られた混合物を５ｍｌの２ −メトキシエチルエーテルに溶解させた溶液に４１．４ｍｇ（０．２１６ｍｍｏ ｌ）の［１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド］塩酸 塩（ＥＤ Ｃ）及び３７．２ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）の３，４−ジフルオロフェニル酢 酸を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、混合物を１２０ ℃で５時間加熱してオキサジアゾール環を結晶化したが、この結晶化に伴ってイ ンドリンの部分的酸化が起こった。混合物を真空下に濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（ シリカゲル；１０％メタノール／１％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）によ り精製して１５．７ｍｇ（１０％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１８〜８．０３（ｍ，３Ｈ） 、７．９３（ｓ，０．５Ｈ）、７．８６（ｓ，０．５Ｈ）、７．８０〜７．７４ （ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．１６（ｍ，４Ｈ）、７．０３〜６．９６（ｍ，４ Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、５．１１〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、 ４．３８（ｓ，２Ｈ）、３．５２〜２．５８（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，４． ５Ｈ）、１．２１（ｓ，４．５Ｈ）、０．８５〜０．７８（ｍ，９Ｈ）、−０． ９９（ｓ，３Ｈ）、−０．８３（ｓ，１．５Ｈ）、−０．８２（ｓ，１．５Ｈ） 。実施例５５ Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（７−アザ−５−インドリル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル） −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド 実施例５４で得られたインドール誘導体（１５．７ｍｇ；０．０１８５ｍｍｏ ｌ）を１ｍｌの２Ｎ塩酸中に取り、完全に溶解するまでアセトニトリルを添加し た。得られた混合物を６０℃で一晩加熱し、その後濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（シ リカゲル；１０％メタノール／１％水酸化アンモニウム／塩化メチレン）により 精製して１１．４ｍｇ（収率９７％）の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．１１ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝ ８Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、７．３６〜７．１３（ｍ，３Ｈ ）、 ７．０７〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、４．９ ０〜４．８３（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、２．９１〜２．７０（ｍ， ６Ｈ）。 実施例４６〜５５に述べたのと類似の操作に従い、Ｎ−Ｂｏｃ、Ｎ−Ｃｂｚ及 びＮ−アセテート保護インドリンから出発して表４に掲げた化合物を製造した。 実施例５９ ５−ビニルフロ［２，３−ｂ］ピリジン ジメチルスルホキシド（７．４ｍｌ）中のｏ−ヨードキシ安息香酸（１．０３ ６ｇ；３．７ｍｍｏｌ）にフロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−メタノール（５０ ０ｍｇ；３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を２．５時間継続してから水を添 加し、濾過し、濾液をエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機相をブ ライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。フラッシ ュクロマトグラフィー（シリカゲル；２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製 して５−ホルミル−フロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（２７０ｍｇ；５５％） 。この物質（２６０ｍｇ；１．７７ｍｍｏｌ）をトルエン／テトラヒドロフラン （各２ｍｌ）に加え、これを−７８℃において、メチルトリフェニル−ホスホラ ン（２．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）に溶解させた溶液に添加した。 攪拌を前記温度で１５分間継続し、その後１時間掛けて２０℃に加温した。エチ ルエーテルで稀釈し、その後セライトで濾過 し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２５％酢酸エチル ／ヘキサン）により精製して、２４１．５ｍｇ（収率９４％）の標記化合物を無 色の油状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９７（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８０（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ，１２Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５． ７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ）。実施例６０ α−（ブロモメチル）−５−フロ［２，３−ｂ］ピリジンメタノール，ジメチル −１，１−ジメチルエチルシリルエーテル 実施例５９で得られたオレフィン（２３０ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）を水（９ ｍｌ）／テトラヒドロフラン（４．５ｍｌ）に溶解させた。Ｎ−ブロモスクシン イミド（２９１ｍｇ；１．６３４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を３０分間継続して から水（２０ｍｌ）で稀釈し、クロロホルム（４×２０ｍｌ）で抽 出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮して４０１ｍｇの粗なア ルコールを得、これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた。 ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２５１ｍｇ；１．６６５ｍｍｏｌ）及びイ ミダゾール（３７４ｍｇ；５．５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を４時間継続してか ら更に１００ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを 添加し、攪拌を１６時間継続した。反応混合物をエーテル（２０ｍｌ）及び水（ ２０ｍｌ）で稀釈した。分離後、水性相をエーテル（２×２０ｍｌ）で抽出し、 一つに合わせた有機相を水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸 マグネシウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル ；１７％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して３８０ｍｇ（総量収率６８％） の標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、 ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５． １５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、 ０．９１（ｓ，９Ｈ）、０．１６（ｓ，３Ｈ）、−０．９２（ｓ，３Ｈ）。実施例６１ Ｎ−［２−［４−（ニトロフェニル）］エチル］−２−［（ジメチル−１，１− ジメチルエチルシリル）オキシ］−２−［５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニル］ エチルアミン ３７７ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の実施例６０で得られた臭化物を８．５ｍｌ のアセトニトリルに溶解させた溶液に３９８ｍｇ（２．６５ｍｍｏｌ）のヨウ化 ナトリウム、０．７４ｍｌ（４．２４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミン及び４３０ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の４−ニトロフェネチルアミン塩 酸塩を添加した。得られた混合物を密閉管内で１１０℃で２０時間加熱し、冷却 し、メタノール（２０ｍｌ）で稀釈し、セライトで濾過し、その後真空下に濃縮 した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２％メタノール／ジ クロロメタン）により精製して、３８０ｍｇ（８１％）の標記第二級アミンを油 状物質として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．１３（ ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８９（ｄ ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．９２（ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．０１〜４．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２ ．７５（ｍ，６Ｈ）、０．７９（ｓ，９Ｈ）、０．０２（ｓ，３Ｈ）、−０．８ ０（ｓ，３Ｈ）。実施例６２ Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニ ル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２− イル）−５−インドリンスルホンアミド 実施例６１で得られたアミン（３８０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの ジクロロメタンに溶解させ、これに２１２．６ｍｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）の二 炭酸ジ−ｔ−ブチルを添加 した。周囲温度で１６時間攪拌後、溶媒を真空下に除去して４４７．６ｍｇの粗 な保護されたアミンを得た。このアミンを１０ｍｌのメタノールに溶解させ、水 素雰囲気下に水酸化パラジウム−炭上で３時間攪拌した。溶液をセライトで濾過 し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル ；１％→２％メタノール／塩化メチレン）により精製して、５７ｍｇ（１３％） の所望のアニリンを３００ｍｇのジヒドロフラン類似体と共に得た。０℃におい て前記アニリン（５７ｍｇ；０．１１２ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジタロロメタンに 加え、これに３２μｌのピリジン、次いで５７ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）の実 施例１６で得られた１−（４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−インドリン スルホニルクロリドを添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その 後真空下に濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（シリカゲル；５％メタノール／塩化メチレ ン）により精製して、所望のスルホンアミドを含有する混合物５６ｍｇを得た。 この混合物を２ｍｌの２Ｎ塩酸中に取り、透明な溶液が得られるまでアセトニト リルを添加した。混合物を６０℃で１時間加熱し、その後濃縮し、かつ分取ＴＬ Ｃ（シリカゲル；１０％メタノール／１．０％水酸化 アンモニウム／塩化メチレン）により２回精製して１０ｍｇの標記化合物を得た 。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ ）、８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、 ７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０８〜６．９９（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、４．９１〜４．８５（ｍ，１Ｈ） 、４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈ ｚ）、２．９０〜２．５８（ｍ，８Ｈ）、１．７２〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１ ．３８〜１．２０（ｍ，１０Ｈ）、０．９１〜０．８５（ｍ，３Ｈ）。実施例６３ ステップＡ ：（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−シアノベンゼンスルホンアミドの製造 ７８０ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−Ｎ−［２−［４−（アミノフェニル ）］エチル］−２−ヒドロキシ−２−（ピリド−３−イル）エチルカルバミン酸 １，１−ジメチルエチルエステル（１９９５年１１月２日付公開の国際特許出願 公開第 ９５／２９１５９号参照）を１０ｍｌの塩化メチレンに溶解させた溶液に０．１ ６ｍｌのピリジン及び４５０ｍｇの４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを添 加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。シリカゲル上でのＴＬＣ（アセトン ２５％、塩化メチレン７５％）は主要高速移動スポット（Ｒ_f＝０．４８）の形 成を示した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；２５％アセトン／ジ クロロメタン）により精製して、７１６ｍｇの標記化合物を白色の固体として得 た。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．５３〜８．４４（ｍ，２Ｈ） 、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、 ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７． １〜６．９（ｍ，４Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、３．５〜２．６（ｍ，６Ｈ）、 １．４２（ｓ，９Ｈ）。ステップＢ ：（Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［Ｎ−（１，１−ジメチルエトキシカル ボニル）−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−３−イル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（アミノオキシイミドメチル）ベンゼンスルホンア ミドの製造 ステップＡで得られたシアノ化合物（２５０ｍｇ）、１７５ｍｇの塩酸ヒドロキ シルアミン及び４１４ｍｇの微粉状炭酸カリウムを１０ｍｌのエタノール中に懸 濁させ、これを還流温度で一晩加熱した。ＴＬＣ（４０：６０のアセトン／塩化 メチレン）はＲ_f値の小さい生成物（Ｒ_f＝０．１８）が新たに生じたことを示し た。混合物を濾過した。濾液を濃縮して標記化合物を得、これを更に精製するこ となく用いた。¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃）δ：８．４２〜８．３５（ｍ，２Ｈ） 、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，４Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６． ９５〜６．８（ｍ，４Ｈ）、５．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｍ，１Ｈ ）、３．２５〜３．０（ｍ，４Ｈ）、２．６〜２．５（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ ｓ，９Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4245 Ａ６１Ｋ 31/4245 31/426 31/426 31/427 31/427 31/4355 31/4355 31/437 31/437 31/4439 31/4439 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 25/24 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 261/08 Ｃ０７Ｄ 261/08 277/24 277/24 401/14 401/14 403/12 403/12 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 491/048 491/048 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｇ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ナイラー，エリザベス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 オーケイ，ユン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 パルメー，エマ・アール アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 シア，トーマス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 ウエバー，アン・イー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ 〔式中 ｎは０〜３であり、 ｍは１であり、 ｒは０〜２であり、 Ａはチアゾリル、イソオキサリル、インドリニル、インドリル、フロピリジル、 ７−アザインドリル及び７−アザインドリニルの中から選択され、 Ｒ¹は （1）ヒドロキシ、 （2）ハロゲン、 （3）シアノ、 （4）トリフルオロメチル、 （5）ＮＲ⁸Ｒ⁸、 （6）ＮＲ⁸ＳＯ₂Ｒ⁹、 （7）ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、 （8）ＮＲ⁸ＣＯ₂Ｒ⁸、または （9）ヒドロキシによって任意に置換されたＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル であり、 Ｒ²及びＲ³はいずれも水素であり、 Ｘ−はＣＨ₂−であり、 Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶はいずれも水素であり、 Ｒ⁷はＺ−（Ｒ^1a）_nであり、 Ｒ^1aは （1）ハロゲン、 （2）ＮＲ⁸ＣＯＲ⁹、または （3）オキソ及びＲ⁸の中から独立に選択された４個以下の基で任意に置換された 、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５員も しくは６員複素環 であり、 Ｚは （1）フェニル、 （2）ナフチル、 （3）酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５ 員もしくは６員複素環、 （4）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル環と縮合したベンゼン環、 （5）酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５ 員もしくは６員複素環と縮合したベンゼン環、 （6）酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜４個のヘテロ原子を有する５ 員もしくは６員複素環と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された１〜 ４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環、または （7）Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル環と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択 された１〜４個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員複素環 であり、 Ｒ⁸は （1）水素、 （2）Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、 （3）ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ及 びＺ（Ｚは１〜４個のハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₁₀アルコキシ で任意に置換されている）の中から選択された１〜４個の置換基を有するＣ₁〜 Ｃ₁₀アルキル であり、 Ｒ⁹はＮＲ⁸Ｒ⁸である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩。 ２． Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（チアゾル−５−イル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン −１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（チアゾル−５−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼン スルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（チアゾル−５−イル）エチル］ア ミノ］エチル］フェニル］−４−（４−ヨー ド）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２ −イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロ フェニル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニル アミノ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダ ゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］ −４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５−テトラゾロン−１−イル］ ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］ −４−（４−オクチル−５−テトラゾロン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド 、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４，５−トリフ ルオロベンジル）−［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［２−［１−（４−フルオロ フェニル）−１−メトキシメチル］オキサゾル−５−イル］ベンゼンスルホンア ミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（６−ヘキシルピリド−２− イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−［６−（３−シクロペンチル プロピル）ピリド−２−イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（６−オクチルピリド−２− イル）−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（５−ペンチル−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルイソオキサゾル−５− イル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（５−ヘプチル−［１，２， ４］−オキサジアゾル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリニル）エチル］アミ ノ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−イン ドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２−イル）−５−インド リンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリニル）エチル］アミ ノ］エチル］フェニル］−４−（５−ペンチル−［１，２，４］−オキサジアゾ ル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（５−ペンチル−［１，２，４］−オキサジアゾル −３−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベンゼンスル ホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン−１−イル ）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリ ル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾ ロン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［４−（３−シクロペンチルプロピル）−５−テト ラゾロン−１−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロベンジル）−［１，２ ，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−［６−（３−シクロペンチルプロピル）ピリド−２ −イル］−５−インドリンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−インドリル）エチル］アミノ ］エチル］フェニル］−１−（６−オクチルピリド−２−イル］−５−インドリ ンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−（７−アザ−５−インドリニル）−２−ヒドロキシエ チル］アミノ］エチル］フェニル］−４− （３−オクチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−（７−アザ−５−インドリル）−２−ヒドロキシエチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−オクチル−２−イミダゾリジノン −１−イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（７−アザ−５−インドリル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−［５−（３，４−ジフルオロフェニル） −［１，２，４］−オキサジアゾル−３−イル］ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（７−アザ−５−インドリル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（ヘキシルアミノカルボニルアミノ）ベ ンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（７−アザ−５−インドリル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−４−（３−ヘキシル−２−イミダゾロン−１ −イル）ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（７−アザ−５−インドリル）エチ ル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（４ −オクチルチアゾル−２−イル）−５−インドリンスルホンアミド、及び Ｎ−［４−［２−［［２−ヒドロキシ−２−（５−フロ［２，３−ｂ］ピリジニ ル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］−１−（４−オクチルチアゾル−２− イル）−５−インドリンスルホンアミド の中から選択される化合物。 ３． 構造式Ｉｃ 〔式中ｎ、ｍ、ｒ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＸは請求項１ に規定したとおりである〕を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ４． 糖尿病を治療する方法であって、糖尿病患者に請求項１に記載の化合物を 有効量で投与することを含む方法。 ５． 肥満症を治療する方法であって、肥満症患者に請求項１ に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 ６． トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低下させ、または高密 度リポタンパク質レベルを上昇させる方法であって、より低いトリグリセリドレ ベル及びコレステロールレベルまたはより高い高密度リポタンパク質レベルを必 要とする患者に請求項１に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 ７． 腸の自動運動性を低下させる方法であって、腸の自動運動性の低下を必要 とする患者に請求項１に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 ８． 気道の神経原性炎症を軽減する方法であって、前記神経原性炎症の軽減を 必要とする患者に請求項１に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 ９． 鬱病を軽減する方法であって、鬱病患者に請求項１に記載の化合物を有効 量で投与することを含む方法。 １０． 胃腸障害を治療する方法であって、胃腸障害患者に請求項１に記載の化 合物を有効量で投与することを含む方法。 １１． 糖尿病もしくは肥満症を治療し、またはトリグリセリドレベルもしくは コレステロールレベルを低下させ、または高 密度リポタンパク質レベルを上昇させ、または腸の自動運動性を低下させ、また は神経原性炎症を軽減し、または鬱病を治療し、または胃腸障害を治療するため の組成物であって、不活性キャリヤと、有効量の請求項１に記載の化合物とを含 有する組成物。