JP2000516593A - 糖尿病及び肥満症の治療に用いられる選択的β▲下3▼作動物質としての置換スルホンアミド - Google Patents
糖尿病及び肥満症の治療に用いられる選択的β▲下3▼作動物質としての置換スルホンアミドInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明の置換スルホンアミドはアドレナリン性β1及びβ2受容体活性をきわめて僅かしか有しない選択的アドレナリン性β3受容体作動物質であり、従って該化合物は細胞におけるリポリーシス及びエネルギー消費を促進し得る。即ち、本発明の化合物はII型糖尿病及び肥満症の治療において強力な活性を有する。本発明の化合物は、トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低下させ、または高密度リポタンパタ質レベルを上昇させることや、腸の自動運動性を低下させることにも用い得る。加えて、本発明の化合物を神経原性炎症軽減薬や抗鬱薬として用いることも可能である。本発明の化合物はアミノアルキルフェニル−スルホンアミドを、適宜置換したエポキシドとカップリングすることによって製造する。本発明の化合物を糖尿病及び肥満症の治療に用いるための組成物及び方法、並びにトリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低下させ、または高密度リポタンパク質レベルを上昇させたり、腸の自動運動性を低下させたりするための組成物及び方法も開示する。
Description
【発明の詳細な説明】発明の名称
糖尿病及び肥満症の治療に用いられる選択的β3作動物質としての置換スルホン
アミド発明の背景
アドレナリン性β受容体は1967年以来β1とβ2とに分類されている。心拍
数の増加はβ1受容体刺激の主要な結果であり、一方気管支拡張及び平滑筋弛緩
は典型的にはβ2刺激の結果として起こる。脂肪細胞でのリポリーシスは最初、
専らβ1によって媒介される過程であると考えられた。しかし、最近の研究結果
は、受容体媒介性リポリーシスが事実上非定型的であることを示している。前記
リポリーシスを媒介する、後にアドレナリン性β3受容体と呼称されるようにな
った非定型受容体は白色脂肪細胞の表面にも褐色脂肪細胞の表面にも見出され、
これらの細胞表面上で該受容体が刺激されると、それによってリポリーシス(脂
肪の分解)とエネルギー消費との両方が促進される。
当分野では初期に、リポリーシスの刺激に関する作動物質活
性(β3活性)が心房心拍数(atrial rate)(β1)及び気管弛緩(
β2)の刺激に関する作動物質活性を上回る化合物が開発された。初期に開発さ
れた前記のような化合物として、Ainsworth等の米国特許第4,478
,849号及び同第4,396,627号にはフェニルエタノールアミンの誘導
体が開示されている。
上記化合物は、上述のようにアドレナリン性β3受容体に対して選択性を有す
ることで、潜在的に抗肥満症薬として有用であり得た。加えて、上記化合物はイ
ンシュリン非依存型真性糖尿病の動物モデルにおいて抗過血糖作用を示すことも
報告されている。
慢性疾患をβ3作動物質で治療することの主要な欠点の一つとして、他のβ受
容体が刺激され、後に副作用が現われる恐れの有ることが挙げられる。現われる
確率のきわめて高い副作用に、筋肉の震せん(β2)及び心拍数の増加(β1)が
含まれる。上記フェニルエタノールアミン誘導体は確かにβ3選択性と言えるも
のを有するが、有志被検者において前記のような副作用が観察されている。それ
らの副作用がβ1及び/またはβ2の部分的作動に起因して現われたと考えること
は理に適って
いる。
当分野における比較的最近の開発点が、Ainsworth等の米国特許第5
,153,210号、Caulkett等の米国特許第4,999,377号、
Alig等の米国特許第5,017,619号、Lecount等のヨーロッパ
特許第427480号及びBloom等のヨーロッパ特許第455006号に開
示されている。
これらの最近の開発点はβ1及びβ2活性を上回るβ3選択性を有する化合物を
提供するとされてはいるが、前記選択性を有することは齧歯類、特にラットを試
験動物として用いて確認された。そのようなアッセイで最も高い前記選択性を有
すると確認された化合物ですらなお、ヒトで試験すると残留するβ1及びβ2作動
物質活性に起因する副作用の徴候を示すことから、齧歯類は優れたヒトβ3選択
性予測モデルではないことが明らかとなった。
最近、ヒトにおいて考えられ得る作用をより正確に予測するアッセイが開発さ
れた。それらのアッセイでは、チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現されたヒ
トβ3受容体をクローン化して用いる。Emorine等,Science 2
45,
pp.1118−1121,1989及びLiggett,Mol.Pharm
acol.42,pp.634−637,1992を参照されたい。様々な化合
物が培養細胞に及ぼす作動物質作用及び拮抗物質作用によって、当該化合物がヒ
トにおいて発揮する抗肥満症及び抗糖尿病作用が示される。発明の概要
本発明は、抗肥満症性及び抗糖尿病性化合物として有用である置換スルホンア
ミドに係わる。即ち、本発明は前記のような化合物を開示することを目的とする
。本発明はまた、本発明の置換スルホンアミドの好ましい特定の立体異性体を開
示することも目的とする。更に本発明は、本発明の化合物の製造方法を開示する
ことも目的とする。本発明の化合物を活性成分として用いる方法及び組成物の開
示も本発明の目的である。その他の目的は以下の記述を読めば明らかとなろう。発明の詳細な説明
本発明は、式I
〔式中
nは0〜3であり、
mは1であり、
rは0〜2であり、
Aはチアゾリル、イソオキサリル、インドリニル、インドリル、フロピリジル、
7−アザインドリル及び7−アザインドリニルの中から選択され、
R1は
(1)ヒドロキシ、
(2)ハロゲン、
(3)シアノ、
(4)トリフルオロメチル、
(5)NR8R8、
(6)NR8SO2R9、
(7)NR8COR9、
(8)NR8CO2R8、または
(9)ヒドロキシによって任意に置換されたC1〜C10アルキル
であり、
R2及びR3はいずれも水素であり、
X−はCH2−であり、
R4、R5及びR6はいずれも水素であり、
R7はZ−(R1a)nであり、
R1aは
(1)ハロゲン、
(2)NR8COR9、または
(3)オキソ及びR8の中から独立に選択された4個以下の基で任意に置換された
、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5員も
しくは6員複素環
であり、
Zは
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5
員もしくは6員複素環、
(4)C3〜C8シクロアルキル環と縮合したベンゼン環、
(5)酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5
員もしくは6員複素環と縮合したベンゼン環、
(6)酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5
員もしくは6員複素環と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜
4涸のヘテロ原子を有する5員もしくは6員複素環、または
(7)C3〜C8シクロアルキル環と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択
された1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員複素環
であり、
R8は
(1)水素、
(2)C1〜C10アルキル、
(3)ヒドロキシ、ハロゲン、C3〜C8シクロアルキル、C1
〜C10アルコキシ及びZ(Zは1〜4個のハロゲン、C1〜C10アルキルまたは
C1〜C10アルコキシで任意に置換されている)の中から選択された1〜4個の
置換基を有するC1〜C10アルキル
であり、
R9はNR8R8である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩を提供す
る。
本発明の抗肥満症性及び抗糖尿病性化合物の代表的な例に、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(チアゾル−5−イル)エチル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オタチル−2−イミダゾリジノン−1−
イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(チアゾル−5−イル)エチル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベンゼン
スルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(チアゾル−5−イル)エチル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−(4−ヨード)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソ
オキサゾル−5−イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(4−オク
チルチアゾル−2−イル)−5−インドリンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4−ジフルオロ
フェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスルホンア
ミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカルホニル
アミノ)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダ
ゾリジノン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[4−(3−シクロペンチル
プロピル)−5−テトラゾロン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(4−オクチル−5−テトラ
ゾロン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4,5−トリフ
ルオロベンジル)−[1,2,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスル
ホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[2−[1−(4−フルオロ
フェニル)−1−メトキシメチル]オキサゾル−5−イル]ベンゼンスルホンア
ミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(6−ヘキシルピリド−2−
イル)−5−インドリンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]
−1−[6−(3−シクロペンチルプロピル)ピリド−2−イル]−5−インド
リンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(6−オクチルピリド−2−
イル)−5−インドリンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(5−ペンチル−[1,2,
4]−オキサジアゾル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−
イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(5−ヘプチル−[1,2,
4]−オキサジアゾル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリニル)エチル]アミ
ノ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−イン
ドリンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ
]エチル]フェニル]−1−(4−オクチ
ルチアゾル−2−イル)−5−インドリンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリニル)エチル]アミ
ノ]エチル]フェニル]−4−(5−ペンチル−[1,2,4]−オキサジアゾ
ル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ
]エチル]フェニル]−4−(5−ペンチル−[1,2,4]−オキサジアゾル
−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ
]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベンゼンスル
ホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ
]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノン−1−イル
)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ
]エチル]フェニル]−4−(3−ヘキシル−2−イミダゾロン−1−イル)ベ
ンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ
]エチル]フェニル]−4−[4−(3−シクロペンチルプロピル)−5−テト
ラゾロン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ
]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4−ジフルオロベンジル)−[1,2
,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ
]エチル]フェニル]−1−[6−(3−シクロペンチルプロピル)ピリド−2
−イル]−5−インドリンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ
]エチル]フェニル]−1−(6−オクチルピリド−2−イル]−5−インドリ
ンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−(7−アザ−5−インドリニル)−2−ヒドロキシエ
チル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノ
ン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−(7−アザ−5−インドリル)−2−ヒドロキシエチ
ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノン
−1−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(7−アザ−5−インドリル)エチ
ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4−ジフルオロフェニル)
−[1,2,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(7−アザ−5−インドリル)エチ
ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベ
ンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(7−アザ−5−インドリル)エチ
ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−ヘキシル−2−イミダゾロン−1
−イル)ベンゼンスルホンアミド、
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(7−アザ−5−インドリル)エチ
ル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−
5−インドリンスルホンアミド、及び
N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−フロ[2,3−b]ピリジニ
ル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2−
イル)−5−インドリンスルホンアミド
が含まれる。
本発明の化合物はいずれも、構造式I中にアステリスクで示したように少なく
とも1個の不斉中心を有する。化合物分子上の様々な置換基、特にR2及びR3の
性質次第では2個目からの不斉中心も当該分子上に存在し得る。これらの不斉中
心はそれぞれ2種の光学異性体をもたらし、そのような光学異性体は総て、分離
された純粋な光学異性体もしくは部分的に精製された光学異性体またはそれらの
ラセミ混合物として本発明の範囲内に含まれるものとする。式Iにおいてアステ
リスクで表わした不斉中心を有する本発明の化合物は、ヒドロキシ置換基が式I
aに示したように構造式平面の上側に位置するものの方が下側に位置するものよ
り活性が高く、即ち好ましいことが判明した。
好ましい本発明の立体異性体は次の立体特異的構造
〔式中n、m、r、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びXは先に式I
に関して規定したとおりである〕によって表わされる。
次に挙げる諸語は本明細書中一貫して、述べたとおりの意味を有する。
先に特定した「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖状配置において示した長さ
を有するアルキル基を包含するものとする。そのようなアルキル基の例に、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が有る。
先に特定した「アルコキシ基」は、直鎖または分枝鎖状配置において示した長
さを有するアルコキシ基を包含するものとする。そのようなアルコキシ基の例に
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ
、t−ブ
トキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が有る。
「ハロゲン」という語は、ハロゲン原子のフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包
含するものとする。
Z及びR1aの5員並びに6員複素環及び縮合複素環の例には、ピリジル、キノ
リニル、ピリミジニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、チアジアゾリル、イソオキサリル、ベンゾチアジアゾリル、イ
ンドリル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチ
オフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒ
ドロキノリニル、フロピリジン、アザインドリル、アザインドリニル及びチエノ
ピリジンが含まれる。
Zとして好ましいのは、フェニル、ナフチルであるか、酸素、硫黄及び窒素の
中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5員または6員複素環と縮合し
たベンゼン環であるか、または酸素及び硫黄の中から独立に選択された1〜4個
のヘテロ原子及び/または1〜4個の窒素原子を有する複素環である。
Zとして更に好ましいのは、フェニル、ナフチル、キノリニル、チエニル、ベ
ンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、イン
ドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニル、ベ
ンゾフラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾ
リジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリル
、テトラヒドロベンゾチアゾリル及びテトラヒドロキノリニルである。Zが−N
SO2(CH2)r−に結合する場合は、好ましいZはフェニル、ナフチル、また
は酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5員も
しくは6員複素環と縮合したベンゼン環となる。ZがR8の一部である場合に好
ましいZは、フェニルであるか、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4
個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員複素環であるか、酸素、硫黄及び窒素
の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員複素環と縮
合したベンゼン環であるか、またはC3〜C8シクロアルキル環
と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有
する5員もしくは6員複素環である。
R1aとして好ましい複素環は、チエニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリジニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジル及びピラゾリルであ
る。
上述のように定義した語のうちのいずれかが上記式中の2個以上の基の規定に
用いられる場合が有るが、その際当該語の意味は個々に独立である。即ち、例え
ばNR8R8はNH2、NHCH3、N(CH3)CH2CH3等となり得る。
本明細書では、その全体を通じて次の略号を用いる。
Boc :t−ブチルオキシカルボニル
Cbz :カルホベンジルオキシ
DIP−Cl :ジイソピノカンフェイルクロロボラン
DMF :ジメチルホルムアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
HPLC :高速液体クロマトグラフィー
Me :メチル
MPLC :中速液体クロマトグラフィー
Ms :メタンスルホニル(メシル)
NBS :N−ブロモスクシンイミド
NCS :N−クロロスクシンイミド
nHex :n−ヘキシル
TBAF :テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBS(TBDMS):t−ブチルジメチルシリル
TFA :トリフルオロ酢酸
THF :テトラヒドロフラン
本発明の化合物(I)は、式IIを有するようなエポキシド中間体及び式IIIを
有するようなアミン中間体から製造し得る。これらの中間体の製造は以下の反応
図式において説明する。
〔式中n、m、r、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びXは先に規定
したとおりである〕。
化合物IIは参考文献から公知であり、または該化合物は当業者に良く知られた
様々な方法で好ましく製造可能である。通常の製造手順の一つを反応図式1に示
す。市販品であっても、また対応する酸から例えば塩化チオニルや塩化オキサリ
ルでの処
理によって容易に製造したものであってもよいが酸塩化物1を用意し、これをジ
エチルエーテルなどの溶媒中でジアゾメタンで処理する。得られたジアゾケトン
を塩化水素で処理してクロロケトン2(X=Cl)を得る。次に、ハロケトン2
をホウ水素化ナトリウムなどの還元剤で還元する。得られたアルコール3を還流
アセトン中で炭酸カリウムなどの塩基で処理し、それによって所望のエポキシド
IIを得る。ハロケトン2を(−)もしくは(+)−DIP−Cl、(R)もしく
は(S)−Alpineホラン、または(R)もしくは(S)−テトラヒドロ−
1−メチル−3,3−ジフェニル−1H,3H−ピロロ[1,2−c][1,3
,2]オキサザボロール−ポラン[(R)もしくは(S)−OAB・BH3]と
いったキラル還元剤を用いて不斉還元すれば、エナンチオマーに富む(R)及び
(S)エポキシドIIを容易に得ることができる。反応図式1 所望のハロケトン2に達する代替手順を反応図式2に示す。メチルケトン4は
、Larock,“Comprehensive Organic Trans
formations,”pp.369−372,VHC:New York,
1989に略述された、当業者に公知である様々な試薬を用いて対応するハロケ
トンに変換することができる。好ましくは、メチルケトン4を酢酸中で塩素また
はN−クロロスクシ
ンイミドで処理し、その際付加的な酸源として塩化水素や塩化アルミニウムなど
を用いる。2(X=Br)の合成には臭素、ジブロモバルビツル酸またはNBS
を臭化水素または臭化アルミニウムと共に用い得る。場合によっては、クロロま
たはブロモケトン2は市販品であってもよい。反応図式2 メチルケトン4の多くは市販されているか、または参考文献に記載された当業
者に公知の方法で容易に製造可能である。酸塩化物1またはメチルケトン4が有
する置換基R1は、後に行なう操作の間保護しなければならない場合が有る。そ
のような場合に用いる保護基についての記述を、T.W.Greene及びP.
G.M.Wuts,“Protective Groups in Organ
ic Synthesis,”2nd Ed.,John Wiley and
Sons,New York,1991中に見出すことができる。
化合物IIIは当業者に良く知られた様々な方法で好ましく製造可能である。R6
が水素である化合物IIIを製造する好ましい手順の一つを反応図式3に示す。化
合物5を、例えば二炭酸ジ−t−ブチルまたはカルボベンジルオキシクロリドで
選択的に保護して適当なカルバメート誘導体6とする。この化合物を−20℃か
ら50℃、好ましくは0℃の温度で0.5〜24時間、ジクロロメタンやクロロ
ホルムといった無水溶媒中でハロゲン化スルホニル、好ましくは塩化スルホニル7
、及びピリジンなどの塩基で処理し、それによってスルホンアミド8を得る。8
の保護基を、例えばBocの場合はトリフルオロ酢酸を用い、Cbzの場合は
接触水素化によって除去して所望のアミン9を得る。反応図式3 R6が水素でない化合物IIIは、反応図式4に示したように製造すると都合が好
い。上述のようにして製造したスルホンアミド8を塩基の存在下に適当なアルキ
ル化剤10でアルキル化してスルホンアミド11を得る。上述と同様に保護基を
除去して、所望の化合物9aを得る。反応図式4 その多くが市販されている塩化スルホニル7はまた、当業者に良く知られた幾
つかの方法で容易に製造可能でもある。適当な製法の一つではS.N.Bhat
tacharya等,J.Chem.Soc.(C),pp.1265−126
7,1969の操作に従い、塩化スルフリルに有機リチウム試薬またはグリニャ
ール試薬を添加する。別の好ましい方法では、Y.J.Park等,Chemi
stry Letters,pp.1483−1486,1992の操作
に従ってチオールを塩化スルフリル及び硝酸の金属塩で処理する。スルホン酸を
PCl5、PCl3またはSOCl2で処理し、それによって対応する塩化スルホ
ニルに変換するのも好ましい一方法である(J.March,“Advance
d Organic Chemistry,”4th Ed.,John Wi
ley and Sons,New York,1992の第1297ページ及
び該書中に引用された参考文献参照)。芳香族化合物及び複素芳香環化合物をフ
ィルスマイヤー試薬またはクロロスルホン酸で処理することにより直接クロロス
ルホニル化してもよい(“Organic Synthesis,”I,8)。
ジアミン5は市販されているか、または参考文献に記載され、もしくは当業者
に知られた方法で容易に製造される。R2またはR3がメチルである化合物5は、
J.D.Bloom等,J.Med.Chem.35,pp.3081−308
4,1992の方法に従い対応するアミノ酸から製造し得る。R3がメチルの場
合は反応図式5に示したように、適当な(R)アミノ酸12を、好ましくはメタ
ノール性塩酸での処理によってエステル化し、次いで二炭酸ジ−t−ブチルで処
理し
て化合物13を得る。エステル基をホウ水素化リチウムなどの水素化物源で還元
し、得られたアルコールをメシレートなどの離脱基に変換する。Boc保護基を
除去してジアミン14を得る。この化合物に酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下
に接触水素化を施して所望のα−メチルアミン15を得る。他方のエナンチオマ
ーは、対応する(S)アミノ酸から出発して類似の手順で取得可能である。
反応図式5 Xが−CH2O−であり、かつmが1であるジアミン5またはスルホンアミド
アミン9も、参考文献に記載され、または当業者に知られた方法で容易に製造で
きる。例えば、反応図式6に示したように4−ニトロフェノールのナトリウム塩16
を1−ブロモ−2−クロロエタンで、好ましくは炭酸カリウムなどの塩基を
含有する還流2−ブタノン中でアルキル化し、それによってクロロ誘導体17を
得る。この塩化物を、アジ化リチウムで処理し、次いで例えば水性テトラヒドロ
フラン中のトリフェニルホスフィンで還元することにより対応するアミンに変換
する。得られたアミンを好ましくは二炭酸ジ−t−ブチルでの処理により保護し
て、そのt−ブチルカルバメート誘導体18とする。18のニトロ基を例えば接
触水素化により還元してアミン19を得る。中間体19を塩化スルホニル7でア
シル化し、次いでトリフルオロ酢酸などの酸で脱保護して所望の中間体20を得
る。反応図式6 あるいは他の場合には、Xが−CH2O−であり、かつmが1であるジアミン5
を中間体19から、トリフルオロ酢酸での処理により得ることも可能である。
このようにして得られたジアミンは反応図式3に示したように改変し得る。
Xが−CH2CH2−であり、かつmが1であるジアミン5またはスルホンアミド
アミン9も、参考文献に記載され、または当業者に知られた方法で容易に製造で
きる。例えば、反応図式7に示したようにブロモ誘導体21をシアン化ナトリウ
ムで処理してニトリル22を得る。ニトロ基を水素及び触媒パラジウムでの処理
により選択的に還元してアミン23を得る。アミン23を塩化スルホニル7でア
シル化し、それによって対応するスルホンアミド24を得る。化合物24を塩化
コバルト及びホウ水素化ナトリウムで還元して所望のアミン25を得る。反応図式7 あるいは他の場合には、Xが−CH2CH2−であり、かつmが1であるジアミ
ン5を中間体23から、ニトリル基を例えば塩化コバルト及びホウ水素化ナトリ
ウムで還元することにより得ることも可能である。このようにして得られたジア
ミンは反応図式3に示したように改変し得る。
中間体II及びIIIをそのままで、またはメタノール、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルスルホキシドまたはN−メチルピロリジノンといった極
性溶媒に加えて溶液としてから30〜150℃の温度で24時間加熱し、それに
よって中間体IIとIIIとをカップリングして、反応図式8に示したように化合物
Iを得る。反応は好ましくは還流メタノール中で生起させる。あるいはまた、ア
ミンIIIのトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩などの塩を用いることも可能である
。その場合には、反応混合物に重炭酸ナトリウムやジエチルイソプロピルアミン
といった塩基を添加する。生成物を望ましくない副産物から、再結晶化、粉砕、
分取薄層クロマトグラフィー、W.C.Still等,J.Org.Chem.
43,p.2923,1978所載のシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー、中速液体クロマトグラフィー、またはHPLCによって精製する。HP
LCによって精製した化合物は対応する塩として単離し得る。中間体の精製は同
じ方法で行なう。反応図式8 場合によっては、図式8に示した反応から得られたカップリング生成物Iを、
例えば保護基を除去し、または置換基、特にR1及びR7を操作することによって
更に改変することも可能である。前記操作には、当業者に通常知られている還元
、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が非限定的に含まれ得る。
化合物Iを合成する代替方法の一つを反応図式9に示す。エポキシドIIをアミ
ン5と、先に中間体IIとIIIとのカップリング(反応図式8)に関して述べたよ
うにしてカップリングし、そ
れによってアニリン誘導体27を得る。この第二級アミンを、例えば二炭酸ジ−
t−ブチルでの処理により選択的に保護してカルバメート29とする。あるいは
他の場合には、カップリング反応にニトロアミン26を用いて28を得る。上述
の保護の後、ニトロ基を例えばパラジウム触媒またはラネーニッケルを用いる接
触水素化により還元して中間体29を得る。場合によっては他の基も付随的に還
元し得る。例えば、中間体28のR1がハロゲンである場合、中間体29では該
基を水素に変換し得る。ピリジンなどの塩基の存在下に塩化スルホニルで処理し
、その後保護基を、t−ブチルカルバメートであればトリフルオロ酢酸やメタノ
ール性塩酸といった酸で除去することによってスルホンアミドIを得る。反応図式9 場合によっては、図式9に示した反応手順から得られた化合物Iを、例えば先
に述べたように保護基を除去し、または置換基、特にR1及びR7を操作すること
によって更に改変することも可能である。加えて、反応図式9に示した反応手順
で用い
るいずれかの中間体の置換基を操作することも可能である。そのような操作の一
例を反応図式10に示す。対応するエポキシドから反応図式9に関して述べたよ
うにして製造した化合物30を塩化スズ(II)を用いて還元し、それによって化
合物31を得る。化合物Iの、当業者に通常知られた方法で還元して対応するア
ミンとし得る置換基のその他の例にニトロ基、ニトリル及びアジ化物が含まれる
。
反応図式10 本発明の化合物(I)は、反応図式11に示したように式IIIを有するアミン
中間体及び式2を有するハロケトン中間体からも製造できる。アミンIIIをハロ
ケトン誘導体2で、好ましくは
IIIと2との混合物をアセトニトリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドと
いった極性溶媒中で炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基で処理する
ことによりアルキル化する。得られたアミノケトン32をメタノール中で、例え
ばホウ水素化ナトリウムで還元して所望のアミノアルコールIを得る。
反応図式11 場合によっては、図式11に示した反応から得られた生成物Iを、例えば保護
基を除去し、または置換基、特にR1及びR7
を操作することによって更に改変することも可能である。前記操作には、当業
者に通常知られている還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が非
限定的に含まれ得る。
主要中間体29を合成する代替方法の一つを反応図式12に示す。アルコール
中間体3を保護して、例えばそのt−ブチルジメチルシリルエーテルとし、即ち
TBS誘導体33を得る。この化合物を25〜150℃の温度で1〜72時間、
溶媒、典型的にはアセトニトリルなどの極性非プロトン性溶媒中でアミン5、及
びジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理する。典型的には、ヨウ化ナト
リウムなどのヨウ化物源を添加して反応を促進する。次に、シリルエーテルの場
合は得られたアミン34をテトラブチルアンモニウムフルオリドなどのフッ化物
源で処理することにより保護基を除去する。第二級アミンを先に述べたように保
護して主要中間体29を得る。あるいは他の場合には、シリル保護基を合成の間
中存続させ、最後の脱保護ステップで除去することも可能である。反応図式12 場合によっては、化合物Iを中間体27から、第二級アミンの保護を行なわず
に直接合成することも可能である。例えばR2及びR3が両方ともメチルである場
合、アニリン誘導体27を−30℃から50℃、典型的には0℃の温度において
ジクロロメタンなどの溶媒中で塩化スルホニル7及びピリジンなどの
塩基で処理して化合物Iを得る。
場合によっては、図式13に示した反応から得られた生成物Iを、例えば先に
述べたように保護基を除去し、または置換基、特にR1及びR7を操作することに
よって更に改変することも可能である。
反応図式13 R2及びR3が水素である本発明の化合物(I)を、反応図式14に示した式3 6
の酸中間体及び式37のアミノアルコールから製造することも可能である。酸36
は対応するエステル35、典型的にはメチルまたはエチルエステルから、当
該エステルを塩化スルホニル7及びピリジンなどの塩基で処理し、次いで水性酸
または塩基で加水分解することにより得ることができる。酸36を参考文献から
公知であるか、または当業者に知
られた方法で容易に製造できるアミン37と、ベンゾトリアゾリル−N−オキシ
ートリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートまたは1
−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドメトヨージドな
どのカップリング剤を用いてカップリングし、それによってアミド38を得る。
このアミドを還元剤、典型的にはボランで処理して所望の化合物Iを得る。反応図式14 一般式Iの化合物は、例えばメタノールもしくは酢酸エチルまたはこれらの混
合物などの適当な溶媒からの分別結晶化により、エナンチオマーのジアステレオ
イソマー対に分離し得る。
このようにして得られたエナンチオマー対は通常の手段で、即ち例えば分割剤と
して光学活性酸を用いることによって個々の立体異性体に分離することができる
。
あるいは他の場合には、既知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質を用
いての立体特異的合成によって一般式Iの化合物のいずれかのエナンチオマーを
得ることも可能である。
本発明の化合物はその医薬に許容可能な酸付加塩の形態で単離し得、前記塩は
無機及び有機酸を用いることなどによって得られる。上記酸付加塩を得るべく用
い得る酸の例に、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
プロピオン酸、マレイン酸、琥珀酸、マロン酸等が有る。加えて、カルボキシま
たはテトラゾールなどの酸性官能基を有する幾つかの化合物はその無機塩の形態
でも単離可能であり、それらの無機塩の対イオンはナトリウム、カリウム、リチ
ウム、カルシウム、マグネシウム等、並びに有機塩基の中から選択し得る。
先に指摘したように、本発明の化合物は有益な薬理特性を有する。
本発明は、治療用活性物質として用いられる一般式Iの化合物またはその医薬
に許容可能な塩も提供する。
本発明はその一構成において、ヒトまたはヒト以外の動物の肥満症の治療に用
いられる一般式Iの化合物またはその医薬に許容可能なエステルもしくはその医
薬に許容可能な塩を提供する。
本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物の過血糖症(糖尿病)の治療に用いられ
る一般式Iの化合物またはその医薬に許容可能なエステルもしくはその医薬に許
容可能な塩も提供する。
真性糖尿病という疾患はグルコースの産生及び利用に生じる代謝的欠陥を特徴
とし、これらの欠陥が有ると血糖が適当なレベルに維持されない。前記欠陥によ
って血糖値が上昇し、即ち過血糖症が誘発される。糖尿病治療の研究は空腹時及
び食後血糖レベルを正常化する試みに集中している。治療法には外因性インシュ
リンの非経口投与、薬物の経口投与及び食事療法が含まれる。
糖尿病は現在、二つの主要形態が知られている。I型糖尿病即ちインシュリン
依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対
的欠乏の結果として起こる。II型糖尿病即ちインシュリン非依存性糖尿病はしば
しば、インシュリンレベルが正常であるか、更には高いにもかかわらず発
生し、その病因は組織がインシュリンに対して適宜応答できないことに有ると考
えられる。II型糖尿病患者のほとんどは肥満症でもある。
本発明の化合物はまた、トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低
下させ、かつ高密度リポタンパク質レベルを上昇させ、従ってこのようなレベル
低下(及び上昇)が有効であると考えられる容体の克服に有用である。即ち、本
発明の化合物は冠状動脈、脳血管動脈及び末梢動脈などのアテローム性動脈硬化
性疾患、心血管疾患並びに関連状態の治療に加えて、高トリグリセリド血症、高
コレステロール血症、及びHDL(高密度リポタンパク質)レベルが低下する諸
状態の治療にも用い得る。
従って本発明は、その別の構成において、トリグリセリド及び/またはコレス
テロールレベルを低下させ、及び/または高密度リポタンパク質レベルを上昇さ
せる方法も提供し、この方法は前記のようなレベルの低下及び/または上昇を必
要とするヒトまたはヒト以外の動物に治療有効量の式(I)の化合物またはその
医薬に許容可能な塩を投与することを含む。本発明はその更に別の構成において
、アテローム性動脈硬化症を治療す
る方法も提供し、この方法はそのような治療を必要とする動物に治療有効量の式
(I)の化合物またはその医薬に許容可能な塩を投与することを含む。糖尿病及
び肥満症の治療に関して後述するのと同じ一般的方法で組成物を調製し、投与す
る。この組成物は、アテローム性動脈硬化症及び関連状態の治療への使用が知ら
れている他の活性成分、例えばクロフィブレート、ベザフィブレートといったフ
ィブレート及びジェムフィブロジル;HMG−CoAレダクターゼ阻害剤などの
コレステロール生合成抑制薬、例えばロバスタチン、シムバスタチン及びプラバ
スタチン;コレステロール吸収抑制薬、例えばβ−シトステロール、及び(アシ
ル−CoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害剤、例えばメリナ
ミド;アニオン交換樹脂、例えばコレスチラミン、コレスチポール、または架橋
デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体;ニコチニルアルコール、ニコ
チン酸またはニコチン酸塩;ビタミンE;及び甲状腺ホルモン様物質(thyr
omimetics)も含有し得る。
本発明の化合物は腸の自動運動性を低下させる作用も有し、即ち過敏腸症候群
などの様々な胃腸障害の治療に補助的に用い
ることができる。非括約筋性平滑筋収縮の自動運動性がアドレナリン性β3受容
体に対する活性によって媒介されることは既に指摘されている。β1及びβ2受容
体に対して僅かな活性しか有しないβ3特異的作動物質を用いることができれば
、心血管にまで同時に作用を及ぼすことなく腸の自動運動性を薬理学的に制御す
る上での一助となる。本発明の化合物を糖尿病及び肥満症の治療に適用するのと
類似の用量で、通常後述のように投与する。
意外なことに、アドレナリン性β3受容体に対して作動物質として作用する化
合物は胃腸障害、特に消化性潰瘍形成、食道炎、胃炎及び十二指腸炎(H.py
loriによって誘発されるものを含む)、腸潰瘍形成(炎症性腸疾患、潰瘍性
大腸炎、クローン病及び直腸炎を含む)並びに胃腸潰瘍形成の治療に有用であり
得ることも判明した。
加えて、β3受容体は肺の或る一定の感覚線維における神経ペプチド放出の抑
制に作用することも示されている。感覚神経は咳を含めた気道の神経原性炎症に
おいて重要な役割を果たし得るので、本発明の特異的β3作動物質は喘息などの
神経原性炎症の治療に有用であり得、しかもその際心肺系には最小限の
作用しか及ぼさない。
本発明のアドレナリン性β3受容体作動物質はまた、脳のβ3受容体を刺激する
ことによって選択的抗鬱作用を発揮し得、即ち本発明の化合物を抗鬱薬として用
いることも考えられる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性な稀釈剤や、同化可能な食用物質から成
るキャリヤと共に医薬組成物として経口投与し得、または硬カプセルもしくは軟
カプセルに封入したり、圧縮して錠剤に成形したり、食事の食物と直接混合した
りすることが可能である。舌下投与を含めた経口治療投与の場合、本発明の活性
化合物は賦形剤と混合して錠剤、丸剤、カプセル剤、アンプル剤、分包散剤(s
achets)、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤等の形態で用い得る。こ
れらの組成物及び製剤は少なくとも0.1%の活性化合物を含有するべきである
。このような組成物中の活性化合物のパーセンテージは当然ながら様々となり得
、当該投与単位の重量の約2〜約60%であれば都合が好い。治療に有用である
上記のような組成物中の活性化合物の量は、有効な投与が達成されるような量で
ある。本発明の活性化合物は、例えば滴剤または噴霧剤として鼻腔内投与するこ
とも可能である。
用いる活性成分の有効用量は、用いる特定化合物、投与方式、治療する状態、
及び治療する状態の重篤度に応じて変化し得る。
真性糖尿病及び/または過血糖症を治療する場合、1日に動物の体重1kg当
たり約0.001〜約100mgの本発明の化合物を好ましくは一度に、または
2〜6回に分けて、または徐放形態で投与すれば通常十分な結果が得られる。体
重70kgの成人の場合、1日当たりの総投与量は通常約0.07〜約350m
gとする。この投与計画は最適の治療応答を実現するべく調節可能である。
肥満症を糖尿病及び/または過血糖症と一緒にかまたは単独で治療する場合は
、1日に動物の体重1kg当たり0.01〜約100mgの本発明の化合物を好
ましくは一度に、または2〜6回に分けて、または徐放形態で投与すれば通常十
分な結果が得られる。体重70kgの成人の場合、1日当たりの総投与量は通常
約0.7〜約3500mgとする。この投与計画は最適の治療応答を実現するべ
く調節可能である。
錠剤、丸剤、カプセル剤等には、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンス
ターチまたはゼラチンなどの結合剤;リン酸二カルシウムなどの賦形剤;コーン
スターチ、馬鈴薯澱粉、
アルギン酸といった崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤;及びスク
ロース、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤も含有させ得る。投与単位形
態をカプセル剤とする場合、該カプセル剤には上記のような物質に加えて脂肋油
などの液体キャリヤも含有させ得る。
他の様々な物質をコーティングとして、または投与単位の物理的形状を変更す
るべく存在させ得る。例えば、錠剤はシェラック、砂糖、またはこれらの両方で
被覆可能である。シロップ剤やエリキシル剤には、活性成分以外に甘味剤として
のスクロース、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、色素、並びにチェ
リーまたはオレンジフレーバーなどの香味付与剤も含有させ得る。
本発明の活性化合物は非経口投与も可能である。本発明の活性化合物を、ヒド
ロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適宜混合した水に加えて溶液剤ま
たは懸濁液剤を調製し得る。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び
これらの油中混合物を分散媒とする分散液剤の調製も可能である。通常の貯蔵及
び使用条件下に、これらの製剤には微生物の増殖を防止する防腐剤を含有させる
。
注射用途に適した医薬形態には、滅菌水性溶液剤または分散液剤、及び注射可
能な滅菌溶液剤または分散液剤の用時調製に用いられる滅菌粉末が含まれる。い
ずれの場合も当該形態は無菌でなければならず、かつ容易に注射可能な程度に流
動性でなければならない。製造及び貯蔵条件下に安定であること、並びに細菌及
び真菌などの微生物の汚染作用から保護されることも求められる。キャリヤは、
例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコー
ル及び液体ポリエチレングリコール)、これらの適当な混合物、及び植物油を含
めた溶媒または分散媒とし得る。
本発明がより良く理解されるように、以下の実施例を提示する。これらの実施
例が本発明を限定するとの解釈は一切為されるべきでない。実施例1 5−(1−エトキシビニル)チアゾール
3.28g(20.0mmol)の5−ブロモチアゾール
(合成についてはH.C.Beyerman,P.H.Berben及びJ.S
.Bontekoe,Rec.Trav. Chjm.73,p.325,19
54参照)、7.43ml(22.0mmol)の(1−エトキシビニル)トリ
ブチルスズ及び284mg(0.404mmol)のPdCl2(PPh3)2を
40mlのDMFに加えた混合物を70℃で30時間加熱した。反応混合物を0
℃に冷却し、これにフッ化カリウムの水溶液40mlと、40mlのジエチルエ
ーテルとを添加した。40分間攪拌後、沈澱物を濾過によって除去し、水性相と
有機相とを分離した。水性相を4×40mlのジエチルエーテルで再抽出した。
一つに合わせたエーテル相を2×75mlの水、1×100mlのブラインで洗
浄し、脱水し(MgSO4)、溶媒を真空下に除去した。フラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル;20%酢酸エチル/ヘキサン)によって、2.58g(
83%)の標記化合物を黄色の油状物質として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.65(s,1H)、7.80
(s,1H)、4.61(d,1H,J=3Hz)、4.24(d,1H,J=
3Hz)、3.91(q,2H,J=7Hz)、13.9(t,3H,J=7H
z)。実施例2 5−アセチルチアゾール
310mg(2.0mmol)の実施例1で得られた生成物を20mlのアセ
トンに溶解させた溶液にHClの2N水溶液を6滴添加した。20分問攪拌後、
〜50%のアセトンを真空下に除去し、25mlのCHCl3と、NaH2PO4
の飽和溶液10mlと、30mlの水とを添加した。有機相を分離し、水性相を
15mlのCHCl3で再抽出した。一つに合わせた有機層をブラインで洗浄し
、脱水し(MgSO4)、かつ溶媒を真空下に除去して、235mg(93%)
の標記化合物を黄色の固体として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.98(s,1H)、8.41
(s,1H)、2.61(s,3H)。実施例3 5−(2−ブロモアセチル)チアゾール
444mg(3.49mmol)の実施例2で得られた生成物を10mlのT
HFに溶解させた溶液に、699mg(2.44mmol)のジブロモバルビツ
ル酸を10mlのTHFに溶解させた溶液を添加した。得られた溶液を還流温度
で19時間加熱した。室温に冷却後、50mlのジエチルエーテルを添加した。
混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液25mlで洗浄した。重炭酸ナトリウム
洗液を15mlのジエチルエーテルで逆抽出した。一つに合わせた有機相をブラ
インで洗浄し、脱水し(MgSO4)、溶媒を真空下に除去した。フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカゲル;15%ジエチルエーテル/ジクロロメタン)に
よって、300mg(42%)の標記化合物を白色の結晶として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:9.04(s,1H)、8.54
(s,1H)、4.34(s,2H)。実施例4 α−ブロモメチル−5−チアゾールメタノール
0℃において207mg(1.0mmol)の実施例3で得られた生成物を2
mlのメタノールに溶解させた溶液にホウ水素化ナトリウム(38mg;1.0
mmol)を一度に添加した。0.75時問攪拌後、水を添加し、混合物をジエ
チルエーテルで3回抽出した。一つに合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水
し(MgSO4)、溶媒を真空下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(
シリカゲル;30%→40%酢酸エチル/ヘキサン)によって、130mg(6
2%)の標記化合物を無色の油状物質として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.78(s,1H)、7.83
(s,1H)、5.28〜5.24(m,1H)、3.70(dd,1H,J=
10.6Hz,3.9Hz)、3.61(dd,1H,J=10.6Hz,7.
9Hz)、2.95(d,1H,J=4.3Hz)。実施例5 チアゾル−5−イルオキシラン
127mg(0.610mmol)の実施例4で得られた生成物を5mlのア
セトンに溶解させた溶液に炭酸カリウム(422mg;3.05mmol)を一
度に添加した。14時間攪拌後、固体を濾過によって除去し、濾液を真空下に蒸
発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;5%→10%ジエチル
エーテル/ジクロロメタン)によって、71.2mg(92%)の標記化合物を
無色の油状物質として得た。1
H NMR(500MHz;CDCl3)δ:8.76(s,1H)、7.94
(s,1H)、4.19〜4.17(m,1H)、3.26(dd,1H,J=
5.0Hz,2.5Hz)、2.99(dd,1H,J=5.0Hz,4.1H
z)、2.95(d,1H,J=4.3Hz)。実施例6 4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノン−1−イル)ベンゼンスルホニルク ロリド
5.00g(30.8mmol)の1−フェニルイミダゾリジン−2−オンを
50mlのジメチルホルムアミド中に懸濁させた懸濁液を0℃に冷却し、これに
1.48g(37.0mmol;1.2当量)の水素化ナトリウム(60%油中
分散液)を添加した。45分後、6.7ml(8.88g;37.0mmol;
1.2当量)のヨウ化オクチルを添加した。混合物を室温まで漸次加温しながら
一晩攪拌した。TLC分析は出発物質が存在することを示した。830mgの水
素化ナトリウムを追加した。5時間後、TLC分析がまたも出発物質の存在を示
したので、更に0.5gの水素化ナトリウムと6mlのヨウ化オクチルとを添加
した。2時間後、反応が完了したことをTLC分析によって判定した。混合物を
真空下に濃縮し、200mlの酢酸エチルと50mlの水とに分配した。有機相
を各50mlの水で3回、ブラインで1回逐次洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル;10%→25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して3.97g(47
%)の3−オクチル−1−フェニルイミダゾリジン−2−オンを得た。この物質
3.93gを塩/氷浴中の6mlのクロロスルホン酸に45分掛けて添加した。
攪拌を、ガス発生が止むまで(〜3時間)−5℃において継続した。反応混合物
を50mlの氷中へ注ぎ、各150mlの酢酸エチルで3回抽出した。一つに合
わせた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して2.49gの標
記化合物を得た。1
H NMR(500MHz;CDCl3)δ:7.94(d,2H)、7.76
(d,2H)、3.87(dd,2H)、3.55(dd,2H)、3.31(
t,2H)、1.56(m,2H)、1.36〜1.21(m,10H)、0.
85(m,3H)。実施例7 N−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダ ゾリジノン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
118mg(0.499mmol)の2−(4−アミノフェニル)エチルカル
バミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(合成についてはM.H.Fishe
r,E.R.Parmee,M.R.Mathvink及びA.E.Weber
のヨーロッパ特許出願公開第0 611 003号参照)を5mlのジクロロメ
タンに溶解させた溶液を195.7mg(0.525mmol)の実施例6で得
られた4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノン−1−イル)ベンゼンスルホ
ニルクロリド及び40μl(0.495mmol)のピリジンで処理した。16
時間攪拌後、1.5mlのトリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を0.75時
間攪拌した。揮発性成分
を真空下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;5%→10
%(10%アンモニア/メタノール)/塩化メチレン)によって、204mg(
86%)の標記化合物を白色の粉末として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:7.65(d,2H,J=9.2
Hz)、7.58(d,2H,J=9.2Hz)、7.03(d,2H,J=8
.6Hz)、6.96(d,2H,J=8.5Hz)、3.80〜3.76(m
,2H)、3.50〜3.46(m,2H)、3.26(t,2H,J=7.4
HZ)、2.88(t,2H,J=6.8Hz)、2.65(t,2H,J=6
.9Hz)、1.65〜1.60(m,2H)、1.29〜1.23(m,10
H)、0.85(m,3H)。実施例8 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(チアゾル−5−イル)エチル]ア ミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オク チル−2−イミダゾリジノン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
20mg(0.157mmol)の実施例5で得られた化合物を0.5mlの
メタノールに溶解させた溶液を、89.2mg(0.190mmol)の実施例
7で得られた化合物を1mlのメタノール中に懸濁させた懸濁液に添加した。混
合物を還流温度で15時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル;5%→10%メタノール/ジクロロメタン)によって、33.2mg(35
%)の標記化合物をガラス状物質として得た。1
H NMR(500MHz;CD3OD)δ:8.89(s,1H)、7.75
(s,1H)、7.63(m,4H)、7.06(d,2H,J=8.5Hz)
、7.00(d,2H,J=8.5Hz)、5.07〜5.05(m,1H)、
3.85〜3.81(m,2H)、3.53〜3.50(m,2H)、3.25
(t,2H,J=7.3Hz)、2.87〜2.71(m,6H)、1.59〜
1.55(m,2H)、1.33〜1.29(m,10H)、0.88(t,3
H,J=6.7Hz)。
実施例1〜8に述べた操作を踏襲して、表1に掲げた化合物を製造した。 実施例11 5−(2−ブロモアセチル)−3−メチルイソオキサゾール
0.43g(3.43mmol)の5−アセチル−3−メチルイソオキサゾー
ル(合成についてはS.Chimichi及びB.Cosimelli,Syn
th.Comm.22,pp.2909−2920,1992参照)を10ml
のTHFに溶解させた溶液を、688mg(2.41mmol)のジブロモバル
ビツル酸を10mlのTHFに溶解させた溶液に添加した。得られた無色の溶液
を還流温度で20時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの
飽和水溶液とに分配した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出した。
一つに合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、溶媒を
真空下に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;40%→50
%ジクロロメタン/ヘキサン)によって337mg(48%)の標記化合物を得
た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:6.87(s,1H)、4.39
(s,2H)、2.38(s,3H)。実施例12 α−ブロモメチル−5−(3−メチルイソオキサゾール)メタノール
0℃において53.8mg(0.264mmol)の実施例11で得られた生
成物を1mlのメタノールに溶解させた溶液にホウ水素化ナトリウム(10.0
mg;0.264mmol)を一度に添加した。0℃で1時間攪拌後、NaH2
PO4の飽和水溶液を添加し、混合物をジエチルエーテルで2回抽出した。一つ
に合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、かつ溶媒を真空
下に除去したところ、54.4mg(100%)の標記化合物が無色の油状物質
として残留した。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:6.15(s,1H)、5.04
(m,1H)、3.77(dd,1H,J=10.7Hz,4.1Hz)、3.
68(dd,1H,J=10.7Hz,6.5Hz)、2.29(s,3H)。実施例13 (3−メチル−5−イソオキサゾリル)オキシラン
367mg(1.78mmol)の実施例12で得られた生成物を15mlの
アセトンに溶解させた溶液に1.40gの固体炭酸カリウムを添加した。得られ
た混合物を還流温度で24時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液
を真空下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;5%→1
0%酢酸エチル/ヘキサン)によって、102mg(46%)の標記化合物を淡
黄色の液体として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:6.08(s,1H)、3.93
(dd,1H,J=4.1Hz,2.6Hz)、3.17(dd,1H,J=5
.5Hz,4.1Hz)、3.11(dd,1H,J=5.5Hz,2.6Hz
)、2.27(s,3H)。実施例14 N−[2−[4−(アミノフェニル)]エチル]−2−ヒドロキシ−2−(3− メチルイソオキサゾル−5−イル)エチルアミン
100mg(0.799mmol)の実施例13で得られた生成物を3mlの
メタノールに溶解させた溶液を、334μl(2.40mmol)のトリエチル
アミン及び486mg(2.40mmol)のp−ニトロフェネチルアミン塩酸
塩を8mlのメタノールに加えた溶液に滴下し加えた。得られた橙色の溶液を還
流温度で16時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を真空下に除去した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル;1%→3%メタノール/CH2Cl2)によ
って、113mg(49%)の標記化合物を無色の油状物質として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.14(d,2H,J=8.6
Hz)、7.33(d,2H,J=8.6Hz)、6.04(s,1H)、4.
79(m,1H)、3.08〜2.80(m,6H)、2.26(s,3H)。実施例15 N−[2−[4−(アミノフェニル)]エチル]−2−ヒドロキシ−2−(3− メチルイソオキサゾル−5−イル)エチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチル エステル
111mg(0.381mmol)の実施例4で得られた生成物を8mlのT
HFに溶解させた溶液に99.8mg(0.457mmol)の二炭酸ジ−t−
ブチルを一度に添加した。得られた溶液を48時間攪拌し、その後溶媒を真空下
に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;30%→40%酢酸
エチル/ヘキサン)によって、140mg(94%)の標記化合物を無色の油状
物質として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.14(d,1H,J=8.3H
z)、7.28(d,2H,J=8.3Hz)、6.12(s,1H)、4.9
5(m,2H)、3.68〜3.20(m,4H)、3.00〜2.72(m,
2H)、2.26(s,3H)、1.40(s,9H)。実施例16 1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−インドリンスルホニルクロリド ステップA
:5−ブロモインドリン−1−チオカルホキサミドの製造
5−ブロモインドリン(14.8g;75mmol)を200mlの1N塩酸
に溶解させた溶液を、チオシアン酸カリウム(34.0g;350mmol)を
徐々に加えることによって処理した。得られた混合物を還流温度で1時間加熱し
、その後室温に冷却した。沈澱物を回収し、水で洗浄し、かつ2−プロパノール
から再結晶化して、14.1g(73%)の5−ブロモインドリン−1−チオカ
ルボキサミドを淡黄色の綿毛状固体として(2回に分けて)得た。ステップB
:5−ブロモ−1−(4−オクチルチアゾル−2− イル)−5−インドリンの製造
ステップAで得られた生成物(3.40g;13.2mmol)及び1−クロ
ロ−2−オクタノン(2.28g;12.0mmol)を70mlのジオキサン
に加えた混合物を還流温度で18時間加温した。室温に冷却後、溶媒を減圧下に
除去し、残留する粘稠な油状物質をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤とし
て2%、次いで5% EtOAc/ヘキサン使用)により精製して、2.82g
(59%)の5−ブロモ−1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−イン
ドリンをオフホワイトの固体として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ(ppm):0.86(3H,t,
J=7.0Hz)、1.2〜1.4(10H,m)、1.70(2H,m)、2
.64(2H,t,J=7.0Hz)、3.23(2H,t,J=8.6Hz)
、4.04(2H,t,J=8.6Hz)、6.25(1H,s)、7.28(
2H,m)、7.89(1H,d,J=8.5Hz)。ステップC
:1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−インドリンスルホ ニルクロリドの製造
ステップBで得られた生成物(2.17g;5.5mmol)を40mlの乾
燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を
−78℃に冷却した。得られた白色の懸濁液を、n−ブチルリチウム(1.6M
ヘキサン溶液3.8ml;6.1mmol)を滴下し加えることによって処理し
た。30分後、黄色のアリールリチウム溶液上に二酸化硫黄ガス流を10分間導
入した。得られた橙色の溶液を更に15分間−78℃で攪拌し、その後1時間掛
けて室温に加温した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をエーテル:ヘキサンの
1:1溶液で2回粉砕した。残留するスルフィン酸リチウム塩(2.33g)を
真空乾燥し、続いて15mlのジクロロメタン中に懸濁させた。懸濁液を0℃に
冷却し、N−クロロスクシンイミド(0.77g;5.75mmol)を数回に
分けて添加した。0℃で更に15分間撹拌後、冷却浴を除去し、混合物を室温に
加温した。15分後、更に40mlのジクロロメタンを添加し、混合物をCel
iteパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をフラッシュクロマト
グラフィー(溶離剤として20% EtOAc/ヘキサン使用)により精製して
1.60g(70%)の鮮黄色の固体を得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ(ppm):0.86(3H,t,
J=6.8Hz)、1.20〜1.40(10H,m)、1.68(2H,m)
、
2.67(2H,t,J=7.2Hz)、3.35(2H,t,J=8.8Hz
)、4.17(2H,t,J=8.8Hz)、6.40(1H,s)、7.76
(1H,d,J=2.1Hz)、7.90(1H,dd,J=8.7Hz及び2
.1Hz)、8.25(1H,d,J=8.7Hz)。実施例17 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル−1−(4−オクチルチアゾル−2− イル)−5−インドリンスルホンアミド
9.9mg(0.274mmol)の実施例15で得られた化合物及び4.4
μl(0.0544mmol)のピリジンを1mlのジクロロメタンに加えて得
られた溶液に17.0mg(0.0412mmol)の実施例16で得られた5
−(1−
(4−オクチルチアゾル−2−イル))インドリンスルホニルクロリドを添加し
た。12時間攪拌後、揮発性成分を真空下に除去した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル;40%酢酸エチル/ヘキサン)によって、16.7mg(
83%)のBoc保護された標記化合物を無色の油状物質として得た。
16.7mg(0.0226mmol)の上記Boc保護された標記化合物を
1mlのトリフルオロ酢酸及び1mlのジクロロメタンに溶解させた溶液を0.
75時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;100%酢酸
エチル、1%アンモニア)によって、7.5mg(52%)の標記化合物をガラ
ス状物質として得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:7.96(d,1H,J=8.5
Hz)、7.56(m,1H)、7.55(s,1H)、7.07(d,2H,
J=8.6Hz)、7.02(d,2H,J=8.6Hz)、6.49(s,1
H)、6.14(s,1H)、4.82(m,1H)、4.06(t,2H,J
=8.7Hz)、3.23(t,2H,J=8.7Hz)、2.96〜2.60
(m,8H)、2.23(s,3H)、1.69(m,2H)、1.45〜1.
20(m,10H)、0.88(m,3H)。実施例18 N−[4−[2−[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−イ ル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4−ジフルオロフ ェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスルホンアミ ド
12.3mg(0.0715mmol)の3,4−ジフルオロフェニル酢酸及
び13.7mg(0.0715mmol)の1−(3−ジメチルアミノプロピル
)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を2.0mlのジグリム中に懸濁させた懸
濁液を5分間攪拌し、これに40.0mg(0.0715mmmol)のN−[
4−[2−[N−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−N−[2−ヒドロ
キシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5−イル]エチル]アミノ]エチル]
フェニル]−4−
(アミノオキシイミドメチル)ベンゼンスルホンアミド(実施例15で得られた
生成物から実施例63のステップA及びBに述べた操作に従い製造)を添加した
。14時間攪拌後、反応混合物を100℃で2時間加熱した。ジグリムを真空下
に除去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;30%→50%酢酸
エチル/ヘキサン)によって、19.0mg(38%)のBoc保護された標記
化合物を無色のガラス状物質として得た。
19.0mg(0.0268mmol)の上記Boc保護された標記化合物を
300μlのトリフルオロ酢酸及び300μlのジクロロメタンに溶解させた溶
液を0.5時間攪拌した。揮発性成分を真空下に除去した。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル;3%(10%アンモニア/メタノール)/ジクロロメ
タン)によって10.2mg(64%)の標記化合物を得た。1
H NMR(500MHz;CD3OD)δ:8.10(d,2H,J=8.4
Hz)、7.82(d,2H,J=8.4Hz)、7.36〜7.31(m,1
H)、7.27〜7.17(m,2H)、7.09(d,2H,J=8.3Hz
)、7.01(d,2H,J=8.3Hz)、6.15(s,1H)、4.82
(m,
1H)、4.36(s,2H)、2.93〜2.68(m,6H)、2.72(
s,3H)。
実施例11〜18に述べた操作を踏襲して、表2に掲げた化合物を製造した。 実施例30 1−アセチル−5−(ブロモアセチル)インドリン
10℃において12.1g(90.5mmol)の塩化アルミニウムを26m
lの1,2−ジクロロエタンに加えた混合物を攪拌し、これに3.24ml(3
7.2mmol)のブロモアセチルブロミドを一度に添加した。得られた混合物
を10℃で20分間攪拌し、これに、5g(31mmol)の1−アセチルイン
ドリンを20mlの1,2−ジクロロエタンに溶解させた溶液を15分掛けて滴
下漏斗から添加した。添加完了後、
混合物を50℃で1時間攪拌してから15℃に冷却し、これを65gの氷と65
gの水との混合物に添加して温度を確実に20℃より低く維持した。混合物を周
囲温度で2時間攪拌した後濾過し、得られた湿潤な固体を水で、最後の水性洗液
がpH5となるまで洗浄した。その後、固体をヘキサンで洗浄し、かつ真空下に
50℃で一晩乾燥して、6.7g(77%)の標記化合物をオフホワイトの固体
として得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.24(d,1H,J=8.4
2Hz)、7.83(m,2H)、4.40(s,2H)、4.13(t,2H
,J=8.6Hz)、3.24(t,2H,J=8.6Hz)、2.25(s,
3H)。実施例31 1−アセチル−α−(ブロモメチル)−5−インドリンメタノール,ジメチル− 1,1−ジメチルエチルシリルエーテル
0℃において2.04g(7.23mmol)の実施例30で得られたブロモ
ケトンを40mlのメタノール中に懸濁させた懸濁液に275mg(7.23m
mol)のホウ水素化ナトリウムを数回に分けて添加した。得られた混合物を周
囲温度で1時間攪拌し、その後40mlの水を添加して、攪拌を20分間継続し
た。混合物をジクロロメタンで2回抽出し、一つに合わせた有機相を水及びブラ
インで1回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮して、1.65g
(5.8mmo1)のアルコールを淡緑色の固体として得た。得られたアルコー
ルをこれ以上精製せず、25mlのN,N−ジメチルホルムアミド中で1.31
g(8.7mmol)のt−ブチルジメチルシリルクロリド及び2.0g(29
.4mmol)のイミダゾールと化合させることにより保護した。周囲温度で4
.5時間攪拌後、混合物を水中へ注ぎ、エチルエーテルで4回抽出した。一つに
合わせた有機相を水及びブラインで1回ずつ洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し
、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;50%酢酸エ
チル/ヘキサン)により精製して、790mg(全工程にわたる収率27%)の
標記化合物を白色の固体として得た。
1H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.13(d,1H,J=8.1
Hz)、7.12(m,2H)、4.77(dd,J=7.73Hz,4.43
Hz)、4.05(t,2H,J=8.46Hz)、3.39(m,2H)、3
.18(t,2H,J=8.46Hz)、2.20(s,3H)、0.86(s
,9H)、0.08(s,3H)、−0.09(s,3H)。実施例32 N−[2−[4−(アミノフェニル)]エチル]−2−[(ジメチル−1,1− ジメチルエチルシリル)オキシ]−2−(1−アセチル−5−インドリニル)エ チルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル
750mg(1.88mmol)の実施例31で得られた生成物を15mlのア
セトニトリルに溶解させた溶液に705mg(4.7mmol)のヨウ化ナトリ
ウム、1.3ml(7.46mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン
及び762mg(3.76mmol)の4−ニトロフェネチルアミン
塩酸塩を添加した。得られた混合物を密閉管内で還流温度で20時間加熱し、そ
の後真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;2
%メタノール/0.2%水酸化アンモニウム/ジクロロメタン)により精製して
、675mg(74%)の第二級アミンを褐色の油状物質として得た。この生成
物を20mlのジクロロメタンに溶解させ、390mg(1.8mmol)の二
炭酸ジ−t−ブチルを添加した。周囲温度で4時間攪拌後、溶媒を真空下に除去
し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;50%酢酸エ
チル/ヘキサン)により精製して、712mg(87%)の保護されたアミンを
暗褐色の油状物質として得た。このようにして得られたカルボネートを15ml
のメタノールに加え、水素雰囲気下に水酸化パラジウム−炭上で6時間攪拌した
。溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル;2%メタノール/0.2%水酸化アンモニウム/塩化
メチレン)により精製して400mg(60%)の標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD;回転異性体混合物)δ:8.02(d
,1H,J=8.3Hz)、7.1(m,2H)、6.88(m,2H)、6.
65(d,2H,J=7Hz)、4.85(m,1H)、4.12(t,2H,
J=8.5Hz)、3.5〜2.95(m,6H)、2.6(t,2H,J=7
Hz)、2.2(s,3H)、1.44(s,4.9H)、1.42(s,4.
1H)、0.85(s,9H)、0(s,3H)、−0.14(s,1.7H)
、−0.15(s,1.3H)。実施例33 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリニル)エチル]アミ ノ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−イン ドリンスルホンアミド
0℃において80mg(0.144mmol)の実施例32で得られた生成物
を2mlのジクロロメタンに溶解させた溶液に50μl(0.62mmol)の
ピリジンを添加し、次いで60mg(0.145mmol)の実施例16で得ら
れた1−
(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−インドリンスルホニルクロリドを2
mlのジクロロメタンに溶解させた溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度
で一晩攪拌し、その後真空下に濃縮し、かつ分取TLC(シリカゲル;5%メタ
ノール/0.5%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)により精製して113m
g(84%)のスルホンアミドを得た。前記スルホンアミドの一部(62mg;
0.067mmol)を2mlの2N塩酸中に取り、アセトニトリルを添加して
溶解させた。混合物を60℃で一晩加熱し、その後濃縮し、かつ分取TLC(シ
リカゲル;10%メタノール/1.0%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)に
より精製して10mg(22%)の標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:7.8(d,1H,J=8Hz)
、7.55(m,2H)、7.0(m,5H)、6.9(d,1H,J=8Hz
)、6.6(d,1H,J=8Hz)、6.49(s,1H)、4.6(dd,
1H,J=8.0Hz,6.4Hz)、4.05(t,2H,J=8Hz)、3
.45(t,2H,J=8Hz)、3.22(t,2H,J=8Hz)、2.9
5(t,2H,J=8Hz)、2.85〜2.65(m,6H)、2.63(t
,2H,J=8Hz)、1.7(m,2H)、1.33(m,10H)、0.8
9(t,3H,J=7.2Hz)。実施例34 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−インド リンスルホンアミド
10mg(0.015mmol)の実施例33で得られた生成物を2mlの新
たに蒸留したテトラヒドロフランに加えた混合物に、活性化した二酸化マンガン
13mg(0.15mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪
拌し、その後Celiteで濾過した。Celiteを、全生成物を確実に二酸
化マンガンから回収するべくメタノールで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、か
つ分取TLC(シリカゲル;10%メタノール/酢酸エチル)により精製して3
.4mg(34%)の標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:7.98(d,1H,J=8Hz
)、7.55(d,1H,J=8Hz)、7.5(d,2H,J=8Hz)、7
.21(d,1H,J=4Hz)、7.02(m,5H)、6.48(s,1H
)、6.4(d,1H,J=4Hz)、4.8(dd,1H,J=8Hz,4H
z)、4.05(t,2H,J=8Hz)、3.22(t,2H,J=8Hz)
、2.85(m,4H)、2.72(m,2H)、2.62(t,2H,J=8
Hz)、1.7(m,2H)、1.3(m,10H)、0.88(t,3H,J
=7.2Hz)。実施例35 N−[4−[2−[N−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−N−[2− [(ジメチル−1,1−ジメチルエチルシリル)オキシ]−2−(1−アセチル −5−インドリニル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−シアノベンゼ ンスルホンアミド
0℃において200mg(0.36mmol)の実施例32で得られた生成物
を4mlのジクロロメタンに溶解させた溶液
に80μl(0.99mmol)のピリジン、次いで88mg(0.44mmo
l)の4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを添加した。得られた混合物を周
囲温度で48時間攪拌し、その後真空下に濃縮した。分取TLC(シリカゲル;
5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して214mg(83%)の標記
化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:8.03(m,1H)、7.78
(d,2H,J=8Hz)、7.68(d,2H,J=8Hz)、7.2〜6.
94(m,6H)、4.85(m,1H)、4.12(t,2H,J=8Hz)
、3.55〜2.85(m,6H)、2.68(t,2H,J=7Hz)、2.
22(s,3H)、1.44(s,4.5H)、1.39(s,4.5H)、0
.88(s,9H)、0(s,3H)、−0.13(s,1.7H)、−0.1
5(s,1.3H)。実施例36 N−[4−[2−[N−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−N−[2− [(ジメチル−1,1−ジメチルエチルシリル)オキシ]−2−(1−アセチル −5−インドリニル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(アミノオキ シイミドメチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例63のステップBに述べた操作を踏襲し、ただし反応混合物を還流温度
で一晩加熱するところを6時間加熱することにして、実施例35で得られたシア
ノ誘導体を標記化合物に変換した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル;5%メタノール/0.5%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)での精
製により、標記化合物を収率91%で得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD;回転異性体混合物)δ:8.02(d
,1H,J=8Hz)、7.65(m,4H)、7.2〜7.0(m,2H)、
6.9(m,4H)、4.85(m,1H)、4.12(t,2H,J=8Hz
)、3.55〜2.9(m,6H)、2.68(m,2H)、2.2(s,3H
)、1.42(s,4.2H)、1.38(s,4.8H)、0.88(s,9
H)、0(s,3H)、−0.13(s,1.6H)、−0.16(s,1.4
H)。実施例37 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリニル)エチル]アミ ノ]エチル]フェニル]−4−(5−ペンチル][1,2,4]−オキサジアゾ ル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド
97mg(0.129mmol)の実施例36で得られた生成物を10mlの
2−メトキシエチルエーテルに溶解させた溶液に25mg(0.129mmol
)の[1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド]塩酸塩
(EDC)及び16μl(0.129mmol)のヘキサン酸を添加し、得られ
た混合物を周囲温度で一晩攪拌した。TLC(シリカゲル;10%メタノール/
1%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)により反応が未完であることが示され
たので、更に25mgのEDC及び16μlのヘキサン酸を添加し、かつ攪拌を
周囲温度で更に24時間継続した。その後、混合物を12
0℃で4時間加熱し、真空下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(
シリカゲル;3%メタノール/0.3%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)に
より精製した。得られた61mgのオキサジアゾールを4mlの2N塩酸中に取
り、完全に溶解するまでアセトニトリルを添加した。この混合物を60℃で一晩
加熱し、その後濃縮し、かつ分取TLC(シリカケル;8%メタノール/0.8
%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)により精製して35mgの標記化合物を
得た。総量収率は43%であった。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:8.11(d,2H,J=8Hz
)、7.83(d,2H,J=8Hz)、7.08〜6.9(m,6H)、6.
6(d,1H,J=8Hz)、4.61(m,1H)、3.45(t,2H,J
=8Hz)、3.0〜2.9(m,4H)、2.86〜2.7(m,6H)、1
.85(m,2H)、1.4(m,4H)、0.95(m,3H)。実施例38 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−4−(5−ペンチルー[1,2,4]−オキサジアゾル −3−イル)ベンゼンスルホンアミド
実施例34に述べた操作を踏襲して実施例37の化合物から標記化合物を製造
した。分取TLC(シリカゲル;10%メタノール/20%酢酸エチル/70%
塩化メチレン)による精製後の収率は25%であった。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:8.1(d,2H,J=8Hz)
、7.82(d,2H,J=8Hz)、7.53(s,1H)、7.35(d,
1H,J=8Hz)、7.23(d,1H,J=4Hz)、7.1〜7.0(m
,5H)、6.4(d,1H,J=4Hz)、4.84(m,1H)、3.0〜
2.85(m,6H)、2.76(t,2H,J=8Hz)、1.83(m,2
H)、1.38(m,4H)、0.93(m,3H)。
実施例30〜38に述べた操作を踏襲して、表3に掲げた化合物を製造した。 実施例46 7−アザ−5−ブロモ−1−[(フェニルメトキシ)カルボニ ル]インドリン
0℃において990mg(5mmol)の7−アザ−5−ブロモインドリンを
炭酸ナトリウムの2M水溶液30ml中に懸濁させた懸濁液を攪拌し、これに1
.9ml(13.3mmol)の塩化ベンゾイルを添加した。反応混合物を1時
間攪拌してから酢酸エチル(100ml)で稀釈した。得られた溶液を重炭酸ナ
トリウムの飽和水溶液(2×20ml)、水(30ml)で洗浄し、酢酸エチル
(2×30ml)で逆抽出し、ブライン(20ml)で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;33%酢
酸エチル/ヘキサン)により精製して1.09gの標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.26(d,1H,J=2Hz
)、7.50(d,1H,J=2Hz)、7.45〜7.27(m,5H)、5
.30(s,2H)、4.10〜4.05(m,2H)、3.10〜3.03(
m,2H)。実施例47 7−アザ−1−(フェニルメトキシ)カルボニル−5−ビニルインドリン
実施例46で得られた化合物の一部分即ち200mg(0.6mmol)だけ
を1.5mlのトルエンに溶解させ、これにビニルトリブチルスズ(263μl
;0.9mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1
3.8mg;0.012mmol)を添加し、その後溶液を2時間還流下に加熱
した。冷却後、エーテル(10ml)及びフッ化カリウムの溶液(10ml)を
添加し、攪拌を20分間継続してからエーテル(20ml)及び水(20ml)
で稀釈した。層を分離し、水性相をエーテル(3×10ml)で逆抽出し、有機
相をブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;33%酢酸エチル/ヘキサン)によ
り精製して146.7mg(2ステップ分で56.6%)の標記化合物を得た。1
H NMR(CDCl3)δ:8.20(s,1H)、7.53(s,1H)、
7.47〜7.43(m,2H)、7.36〜7.27(m,3H)、6.63
(dd,1H,J=16.8Hz,10.4Hz)、5.64(d,1H,J=
16.8Hz)、5.31(s,2H)、5.21(d,1H,J=10.4H
z)、4.08(t,2H,J=8Hz)、3.06(t,2H,J=8Hz)
。実施例48 7−アザ−α−(ブロモメチル)−1−(フェニルメトキシ)カルボニル−5− インドリンメタノール,ジメチル−1,1−ジメチルエチルシリルエーテル
318mg(1.136mmol)の実施例47で得られた化合物をメタノー
ル(20ml)に溶解させた溶液に臭化水素を0℃で2分間通気した。攪拌を1
0分間継続し、続いて濃縮して臭化水素酸塩(400mg)を得、これを水(9
ml)/テトラヒドロフラン(4.5ml)に溶解させた。N−ブロモスクシン
イミド(207.7mg;1.17mmol)を添加し、攪拌を10分間継続し
てから水(20ml)で稀釈し、
クロロホルム(4×20ml)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し
、かつ濃縮して447mgの粗なアルコールを得、これをN,N−ジメチルホル
ムアミド(5ml)に溶解させた。t−ブチルジメチルシリルクロリド(251
mg;1.665mmol)及びイミダゾール(378mg;5.55mmol
)を添加し、攪拌を4時間継続した後更に200mg(1.33mmol)のt
−ブチルジメチルシリルクロリドを添加して攪拌を16時間継続した。反応混合
物をエーテル(20ml)及び水(20ml)で稀釈した。分離後、水性相をエ
ーテル(2×20ml)で抽出し、一つに合わせた有機相を水(10ml)、ブ
ライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル;25%酢酸エチル/へキサン)により精製
して314mg(総量収率56%)の標記化合物を得た。1
H NMR(CDCl3)δ:8.17(s,1H)、7.48〜7.41(m
,3H)、7.38〜7.26(m,3H)、5.30(s,2H)、4.80
(dd,1H,J=6Hz,4Hz)、4.08(t,2H,J=8Hz)、3
.46〜3.32(m,2H)、3.08(t,2H,J=8Hz)、0.86
(s,9H)、0.09(s,3H)、−0.9(s,3H)。実施例49 N−[2−[4−(アミノフェニル)]エチル]−2−[(ジメチル−1,1− ジメチルエチルシリル)オキシ]−2−[7−アザ−1−(フェニルメトキシ) カルボニル−5−インドリニル]エチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルエ ステル
150mg(0.306mmol)の実施例48で得られた臭化物を2.4m
lのアセトニトリルに溶解させた溶液に114.7mg(0.765mmol)
のヨウ化ナトリウム、0.213ml(1.224mmol)のN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン及び124mg(0.612mmol)の4−ニトロフェ
ネチルアミン塩酸塩を添加した。得られた混合物を密閉管内で110℃で20時
間加熱し、冷却し、メタノール(10ml)で稀釈し、セライトで濾過し、その
後真空下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;2%
メタノール/0.2%水酸化アンモニウム/ジクロロメタ
ン)により精製して、121mg(68%)の第二級アミンを褐色の油状物質と
して得た。この生成物を3.5mlのジクロロメタンに溶解させ、これに55.
6mg(0.252mmol)の二炭酸ジ−t−ブチルを添加した。周囲温度で
2時間攪拌後、溶媒を真空下に除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(シリカゲル;2%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、11
8.6mg(84%)の保護されたアミンを暗褐色の油状物質として得た。得ら
れたカルボネートの一部(15mg;0.022mmol)、ヒドラジン水和物
(2.6μl)及びラネーニッケルを0.5mlのメタノールに加え、これを1
0分間還流下に加熱し、冷却し、メタノール(5ml)で稀釈し、セライトで濾
過し、かつ濃縮して13mg(90%)の標記化合物を得た。前記化合物はこれ
以上精製しなかった。1
H NMR(400MHz;CD3OD;回転異性体混合物)δ:8.03(s
,0.5H)、7.96(s,0.5H)、7.56(s,0.5H)、7.4
9(s,0.5H)、7.47〜7.28(m,5H)、6.92〜6.85(
m,2H)、6.68〜6.63(m,2H)、5.29(s,2H)、4.9
9〜4.83(m,1H)、4.08(t,2H,J=8Hz)、3.53〜3
.03(m,6H)、2.66〜2.60(m,2H)、1.4(s,9H)、
0.
88(s,9H)、0.04(s,3H)、−0.91(s,1.5H)、−0
.90(s,1.5H)。実施例50 N−[4−[2−[[2−(7−アザ−5−インドリニル)−2−ヒドロキシエ チル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノ ン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド
0℃において13mg(0.019mmol)の実施例49で得られたアニリ
ンを1mlのジクロロメタンに溶解させた溶液に6.2μlのピリジン、次いで
8.6mg(0.023mmol)の実施例6で得られた4−(3−オクチル−
2−イミダゾリジノン−1−イル)ベンゼンスルホニルクロリドを添加した。得
られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後真空下
に濃縮し、かつ分取TLC(シリカゲル;3%メタノール/塩化メチレン)によ
り精製して17.4mg(93%)のスルホンアミドを得た。この物質を2ml
のメタノールに溶解させ、これにPd(OH)2を加えて水素雰囲気下に2時間
攪拌し、メタノール(10ml)で稀釈し、セライトで濾過し、かつ濃縮して遊
離インドリンを得た(13mg;87%)。前記インドリンを1mlの2N塩酸
中に取り、透明な溶液が得られるまでアセトニトリルを添加した。混合物を60
℃で一晩加熱し、その後濃縮し、かつ分取TLC(シリカゲル;10%メタノー
ル/1.0%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)により精製して5mg(66
%)の標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:7.66〜7.59(m,4H)
、7.57(s,1H)、7.28(s,1H)、7.08〜6.97(m,4
H)、4.59〜4.54(m,1H)、3.86〜3.80(m,2H)、3
.58(t,2H,J=8Hz)、3.52〜3.48(m,2H)、3.25
(t,2H,J=7.2Hz)、3.01(t,2H,J=8Hz)、2.90
〜2.67(m,6H)、1.60〜1.50(m,2H)、1.36〜1.2
3(10H)、0.91〜0.85(m,3H)。実施例51 N−[4−[2−[[2−(7−アザ−5−インドリル)−2−ヒドロキシエチ ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノン −1−イル)ベンゼンスルホンアミド
5mg(7.9μmol)の実施例50で得られた上記インドリンを1mlの
新たに蒸留したテトラヒドロフランに加えた混合物に、活性化した二酸化マンガ
ン6.8mg(7.9mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩
攪拌し、その後セライトで濾過し、前記セライトを、全生成物を確実に二酸化マ
ンガンから回収するべくメタノールで洗浄した。濾液を真空下に濃縮し、かつ分
取TLC(シリカゲル;10%メタノール/1.0%水酸化アンモニウム/塩化
メチレン)により精製して2.6mg(52%)の標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:8.16(d,1H,J=2Hz
)、7.95(d,1H,J=2Hz)、7.66〜7.59(m,4H)、7
.38(d,1H,J=3Hz)、7.08〜6.98(m,4H)、6.47
(d,1H,J=3Hz)、4.90〜4.85(m,1H)、3.85〜3.
78(m,2H)、3.53〜3.47(m,2H)、3.22(t,2H,J
=8Hz)、2.9〜2.69(m,6H)、1.60〜1.50(m,2H)
、1.37〜1.23(10H)、0.91〜0.85(m,3H)。実施例52 N−[4−[2−[N−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−N−[2− ヒドロキシ−2−(1−アセチル−7−アザ−5−インドリニル)エチル]アミ ノ]エチル]フェニル]−4−シアノベンゼンスルホンアミド
0℃において3mlのジクロロメタンに加えた131.25mg(0.225
mmol)のN−[2−[4−(アミノフェニル)]エチル]−2−[(ジメチ
ル−1,1−ジメチルエチルシリル)オキシ]−2−(1−アセチル−7−アザ
−5−イ
ンドリニル)エチルカルバミン酸1,1−ジメチルエチルエステル(実施例47
〜49に述べた操作に従い1−アセチル−7−アザ−5−ブロモインドリンから
製造)に72μl(0.9mmol)のピリジン、次いで54.4mg(0.2
7mmol)の4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを添加した。得られた混
合物を周囲温度で一晩攪拌し、その後真空下に濃縮し、かつ分取TLC(シリカ
ゲル;2%メタノール/0.2%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)により精
製して136.6mg(84%)の標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:8.05(s,0.5H)、7.
99(s,0.5H)、7.82〜7.75(m,4H)、7.58(s,0.
5H)、7.52(s,0.5H)、7.06〜6.95(m,4H)、4.9
8〜4.93(m,1H)、4.09〜4.00(m,2H)、3.60〜2.
97(m,6H)、2.71(t,2H,J=7.2Hz)、2.63(s,3
H)、1.36(s,4.5H)、1.35(s,4.5H)、0.86(s,
9H)、0.03(s,3H)、−0.90(s,1.5H)、−0.89(s
,1.5H)。実施例53 N−[4−[2−[N−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−N−[2− [(ジメチル−1,1−ジメチルエチルシリル)オキシ]−2−(1−アセチル −7−アザ−5−インドリニル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−( アミノオキシイミドメチル)ベンゼンスルホンアミド及びN−[4−[2−[N −(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−N−[2−[(ジメチル−1,1 −ジメチルエチルシリル)オキシ]−2−(7−アザ−5−インドリニル)エチ ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(アミノオキシイミドメチル)ベンゼン スルホンアミド
実施例63のステップBに述べた操作を踏襲し、ただし反応混合物を還流温度
で一晩加熱するところを6時間加熱することにして、実施例52で得られたシア
ノ誘導体を標記化合物に変換した。分取TLC(シリカゲル;10%メタノール
/1%
水酸化アンモニウム/塩化メチレン)での精製により、1−アセチル誘導体とこ
れに伴う遊離インドリンとを2:1混合物として得た(129mg;両化合物の
合計量の収率90%)。実施例54 N−[4−[2−[N−(1,1−ジメチルエトキシカルボニル)−N−[2− [(ジメチル−1,1−ジメチルエチルシリル)オキシ]−2−(7−アザ−5 −インドリル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4−ジ フルオロフェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンス ルホンアミド
129mg(0.18mmol)の実施例53で得られた混合物を5mlの2
−メトキシエチルエーテルに溶解させた溶液に41.4mg(0.216mmo
l)の[1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド]塩酸
塩(ED
C)及び37.2mg(0.216mmol)の3,4−ジフルオロフェニル酢
酸を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌した。次に、混合物を120
℃で5時間加熱してオキサジアゾール環を結晶化したが、この結晶化に伴ってイ
ンドリンの部分的酸化が起こった。混合物を真空下に濃縮し、かつ分取TLC(
シリカゲル;10%メタノール/1%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)によ
り精製して15.7mg(10%)の標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:8.18〜8.03(m,3H)
、7.93(s,0.5H)、7.86(s,0.5H)、7.80〜7.74
(m,2H)、7.39〜7.16(m,4H)、7.03〜6.96(m,4
H)、6.46(d,1H,J=4Hz)、5.11〜4.95(m,1H)、
4.38(s,2H)、3.52〜2.58(m,6H)、1.30(s,4.
5H)、1.21(s,4.5H)、0.85〜0.78(m,9H)、−0.
99(s,3H)、−0.83(s,1.5H)、−0.82(s,1.5H)
。実施例55 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(7−アザ−5−インドリル)エチ ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4−ジフルオロフェニル) −[1,2,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスルホンアミド
実施例54で得られたインドール誘導体(15.7mg;0.0185mmo
l)を1mlの2N塩酸中に取り、完全に溶解するまでアセトニトリルを添加し
た。得られた混合物を60℃で一晩加熱し、その後濃縮し、かつ分取TLC(シ
リカゲル;10%メタノール/1%水酸化アンモニウム/塩化メチレン)により
精製して11.4mg(収率97%)の標記化合物を得た。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:8.17(s,1H)、8.11
(d,2H,J=8Hz)、7.96(s,1H)、7.82(d,2H,J=
8Hz)、7.38(d,2H,J=4Hz)、7.36〜7.13(m,3H
)、
7.07〜6.96(m,4H)、6.46(d,2H,J=4Hz)、4.9
0〜4.83(m,1H)、4.33(s,2H)、2.91〜2.70(m,
6H)。
実施例46〜55に述べたのと類似の操作に従い、N−Boc、N−Cbz及
びN−アセテート保護インドリンから出発して表4に掲げた化合物を製造した。 実施例59 5−ビニルフロ[2,3−b]ピリジン
ジメチルスルホキシド(7.4ml)中のo−ヨードキシ安息香酸(1.03
6g;3.7mmol)にフロ[2,3−b]ピリジン−5−メタノール(50
0mg;3.36mmol)を添加した。攪拌を2.5時間継続してから水を添
加し、濾過し、濾液をエチルエーテル(3×30ml)で抽出した。有機相をブ
ライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー(シリカゲル;25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製
して5−ホルミル−フロ[2,3−b]ピリジンを得た(270mg;55%)
。この物質(260mg;1.77mmol)をトルエン/テトラヒドロフラン
(各2ml)に加え、これを−78℃において、メチルトリフェニル−ホスホラ
ン(2.12mmol)をトルエン(15ml)に溶解させた溶液に添加した。
攪拌を前記温度で15分間継続し、その後1時間掛けて20℃に加温した。エチ
ルエーテルで稀釈し、その後セライトで濾過
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;25%酢酸エチル
/ヘキサン)により精製して、241.5mg(収率94%)の標記化合物を無
色の油状物質として得た。1
H NMR(CDCl3)δ:8.32(d,1H,J=2Hz)、7.97(
d,1H,J=2Hz)、7.68(d,1H,J=2Hz)、6.80(dd
,1H,J=18Hz,12Hz)、6.76(d,1H,J=2Hz)、5.
79(d,1H,J=18Hz)、5.32(d,1H,J=12Hz)。実施例60 α−(ブロモメチル)−5−フロ[2,3−b]ピリジンメタノール,ジメチル −1,1−ジメチルエチルシリルエーテル
実施例59で得られたオレフィン(230mg;1.58mmol)を水(9
ml)/テトラヒドロフラン(4.5ml)に溶解させた。N−ブロモスクシン
イミド(291mg;1.634mmol)を添加し、攪拌を30分間継続して
から水(20ml)で稀釈し、クロロホルム(4×20ml)で抽
出した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、かつ濃縮して401mgの粗なア
ルコールを得、これをN,N−ジメチルホルムアミド(5ml)に溶解させた。
t−ブチルジメチルシリルクロリド(251mg;1.665mmol)及びイ
ミダゾール(374mg;5.5mmol)を添加し、攪拌を4時間継続してか
ら更に100mg(0.67mmol)のt−ブチルジメチルシリルクロリドを
添加し、攪拌を16時間継続した。反応混合物をエーテル(20ml)及び水(
20ml)で稀釈した。分離後、水性相をエーテル(2×20ml)で抽出し、
一つに合わせた有機相を水(10ml)、ブライン(10ml)で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル
;17%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して380mg(総量収率68%)
の標記化合物を得た。1
H NMR(CD3OD)δ:8.30(s,1H)、8.13(s,1H)、
7.92(d,1H,J=2Hz)、6.95(d,1H,J=2Hz)、5.
15(t,1H,J=6.4Hz)、3.61(d,2H,J=6.4Hz)、
0.91(s,9H)、0.16(s,3H)、−0.92(s,3H)。実施例61 N−[2−[4−(ニトロフェニル)]エチル]−2−[(ジメチル−1,1− ジメチルエチルシリル)オキシ]−2−[5−フロ[2,3−b]ピリジニル] エチルアミン
377mg(1.06mmol)の実施例60で得られた臭化物を8.5ml
のアセトニトリルに溶解させた溶液に398mg(2.65mmol)のヨウ化
ナトリウム、0.74ml(4.24mmol)のN,N−ジイソプロピルエチ
ルアミン及び430mg(2.12mmol)の4−ニトロフェネチルアミン塩
酸塩を添加した。得られた混合物を密閉管内で110℃で20時間加熱し、冷却
し、メタノール(20ml)で稀釈し、セライトで濾過し、その後真空下に濃縮
した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;2%メタノール/ジ
クロロメタン)により精製して、380mg(81%)の標記第二級アミンを油
状物質として得た。1
H NMR(CD3OD)δ:8.23(d,1H,J=2Hz)、8.13(
d,2H,J=10Hz)、8.05(d,1H,J=2Hz)、7.89(d
,1H,J=2.5Hz)、7.45(d,2H,J=10Hz)、6.92(
d,1H,J=2.5Hz)、5.01〜4.96(m,1H)、2.97〜2
.75(m,6H)、0.79(s,9H)、0.02(s,3H)、−0.8
0(s,3H)。実施例62 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−フロ[2,3−b]ピリジニ ル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2− イル)−5−インドリンスルホンアミド
実施例61で得られたアミン(380mg;0.86mmol)を10mlの
ジクロロメタンに溶解させ、これに212.6mg(0.975mmol)の二
炭酸ジ−t−ブチルを添加
した。周囲温度で16時間攪拌後、溶媒を真空下に除去して447.6mgの粗
な保護されたアミンを得た。このアミンを10mlのメタノールに溶解させ、水
素雰囲気下に水酸化パラジウム−炭上で3時間攪拌した。溶液をセライトで濾過
し、濾液を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル
;1%→2%メタノール/塩化メチレン)により精製して、57mg(13%)
の所望のアニリンを300mgのジヒドロフラン類似体と共に得た。0℃におい
て前記アニリン(57mg;0.112mmol)を1mlのジタロロメタンに
加え、これに32μlのピリジン、次いで57mg(0.138mmol)の実
施例16で得られた1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−インドリン
スルホニルクロリドを添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩攪拌し、その
後真空下に濃縮し、かつ分取TLC(シリカゲル;5%メタノール/塩化メチレ
ン)により精製して、所望のスルホンアミドを含有する混合物56mgを得た。
この混合物を2mlの2N塩酸中に取り、透明な溶液が得られるまでアセトニト
リルを添加した。混合物を60℃で1時間加熱し、その後濃縮し、かつ分取TL
C(シリカゲル;10%メタノール/1.0%水酸化
アンモニウム/塩化メチレン)により2回精製して10mgの標記化合物を得た
。1
H NMR(400MHz;CD3OD)δ:8.21(d,1H,J=2Hz
)、8.04(d,1H,J=2Hz)、7.97(d,1H,J=9Hz)、
7.88(d,1H,J=2.5Hz)、7.57(d,1H,J=9Hz)、
7.53(s,1H)、7.08〜6.99(m,4H)、6.90(d,1H
,J=2.5Hz)、6.49(s,1H)、4.91〜4.85(m,1H)
、4.06(t,2H,J=9.6Hz)、3.23(d,2H,J=9.6H
z)、2.90〜2.58(m,8H)、1.72〜1.63(m,2H)、1
.38〜1.20(m,10H)、0.91〜0.85(m,3H)。実施例63 ステップA
:(R)−N−[4−[2−[N−(1,1−ジメチルエトキシカル ボニル)−N−[2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−4−シアノベンゼンスルホンアミドの製造
780mg(2.18mmol)の(R)−N−[2−[4−(アミノフェニル
)]エチル]−2−ヒドロキシ−2−(ピリド−3−イル)エチルカルバミン酸
1,1−ジメチルエチルエステル(1995年11月2日付公開の国際特許出願
公開第
95/29159号参照)を10mlの塩化メチレンに溶解させた溶液に0.1
6mlのピリジン及び450mgの4−シアノベンゼンスルホニルクロリドを添
加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。シリカゲル上でのTLC(アセトン
25%、塩化メチレン75%)は主要高速移動スポット(Rf=0.48)の形
成を示した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル;25%アセトン/ジ
クロロメタン)により精製して、716mgの標記化合物を白色の固体として得
た。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.53〜8.44(m,2H)
、7.78(d,J=8.7Hz,2H)、7.72〜7.68(m,1H)、
7.67(d,J=8.7Hz,2H)、7.3〜7.23(m,1H)、7.
1〜6.9(m,4H)、4.8(m,1H)、3.5〜2.6(m,6H)、
1.42(s,9H)。ステップB
:(R)−N−[4−[2−[N−(1,1−ジメチルエトキシカル ボニル)−N−[2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−4−(アミノオキシイミドメチル)ベンゼンスルホンア ミドの製造
ステップAで得られたシアノ化合物(250mg)、175mgの塩酸ヒドロキ
シルアミン及び414mgの微粉状炭酸カリウムを10mlのエタノール中に懸
濁させ、これを還流温度で一晩加熱した。TLC(40:60のアセトン/塩化
メチレン)はRf値の小さい生成物(Rf=0.18)が新たに生じたことを示し
た。混合物を濾過した。濾液を濃縮して標記化合物を得、これを更に精製するこ
となく用いた。1
H NMR(400MHz;CDCl3)δ:8.42〜8.35(m,2H)
、7.62(m,1H)、7.54(s,4H)、7.18(m,1H)、6.
95〜6.8(m,4H)、5.03(br s,2H)、4.73(m,1H
)、3.25〜3.0(m,4H)、2.6〜2.5(m,2H)、1.30(
s,9H)。
─────────────────────────────────────────────────────
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(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/4245 A61K 31/4245
31/426 31/426
31/427 31/427
31/4355 31/4355
31/437 31/437
31/4439 31/4439
A61P 1/00 A61P 1/00
3/04 3/04
3/06 3/06
3/10 3/10
25/24 25/24
25/28 25/28
43/00 111 43/00 111
C07D 261/08 C07D 261/08
277/24 277/24
401/14 401/14
403/12 403/12
413/12 413/12
413/14 413/14
417/12 417/12
417/14 417/14
471/04 104 471/04 104Z
491/048 491/048
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AU
,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CN,
CU,CZ,EE,GE,HU,IL,IS,JP,K
G,KR,KZ,LC,LK,LR,LT,LV,MD
,MG,MK,MN,MX,NO,NZ,PL,RO,
RU,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,T
T,UA,US,UZ,VN,YU
(72)発明者 ナイラー,エリザベス・エム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 オーケイ,ユン
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 パルメー,エマ・アール
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 シア,トーマス
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
(72)発明者 ウエバー,アン・イー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065、ローウエイ、イースト・リンカー
ン・アベニユー・126
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式I 〔式中 nは0〜3であり、 mは1であり、 rは0〜2であり、 Aはチアゾリル、イソオキサリル、インドリニル、インドリル、フロピリジル、 7−アザインドリル及び7−アザインドリニルの中から選択され、 R1は (1)ヒドロキシ、 (2)ハロゲン、 (3)シアノ、 (4)トリフルオロメチル、 (5)NR8R8、 (6)NR8SO2R9、 (7)NR8COR9、 (8)NR8CO2R8、または (9)ヒドロキシによって任意に置換されたC1〜C10アルキル であり、 R2及びR3はいずれも水素であり、 X−はCH2−であり、 R4、R5及びR6はいずれも水素であり、 R7はZ−(R1a)nであり、 R1aは (1)ハロゲン、 (2)NR8COR9、または (3)オキソ及びR8の中から独立に選択された4個以下の基で任意に置換された 、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5員も しくは6員複素環 であり、 Zは (1)フェニル、 (2)ナフチル、 (3)酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5 員もしくは6員複素環、 (4)C3〜C8シクロアルキル環と縮合したベンゼン環、 (5)酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5 員もしくは6員複素環と縮合したベンゼン環、 (6)酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜4個のヘテロ原子を有する5 員もしくは6員複素環と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択された1〜 4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員複素環、または (7)C3〜C8シクロアルキル環と縮合した、酸素、硫黄及び窒素の中から選択 された1〜4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員複素環 であり、 R8は (1)水素、 (2)C1〜C10アルキル、 (3)ヒドロキシ、ハロゲン、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C10アルコキシ及 びZ(Zは1〜4個のハロゲン、C1〜C10アルキルまたはC1〜C10アルコキシ で任意に置換されている)の中から選択された1〜4個の置換基を有するC1〜 C10アルキル であり、 R9はNR8R8である〕を有する化合物またはその医薬に許容可能な塩。 2. N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(チアゾル−5−イル)エチ ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノン −1−イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(チアゾル−5−イル)エチル]ア ミノ]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベンゼン スルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(チアゾル−5−イル)エチル]ア ミノ]エチル]フェニル]−4−(4−ヨー ド)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2 −イル)−5−インドリンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4−ジフルオロ フェニル)−[1,2,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスルホンア ミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカルボニル アミノ)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダ ゾリジノン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル] −4−[4−(3−シクロペンチルプロピル)−5−テトラゾロン−1−イル] ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル] −4−(4−オクチル−5−テトラゾロン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド 、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4,5−トリフ ルオロベンジル)−[1,2,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスル ホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[2−[1−(4−フルオロ フェニル)−1−メトキシメチル]オキサゾル−5−イル]ベンゼンスルホンア ミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(6−ヘキシルピリド−2− イル)−5−インドリンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−[6−(3−シクロペンチル プロピル)ピリド−2−イル]−5−インドリンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(6−オクチルピリド−2− イル)−5−インドリンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(5−ペンチル−[1,2, 4]−オキサジアゾル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(3−メチルイソオキサゾル−5− イル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(5−ヘプチル−[1,2, 4]−オキサジアゾル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリニル)エチル]アミ ノ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−イン ドリンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2−イル)−5−インド リンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリニル)エチル]アミ ノ]エチル]フェニル]−4−(5−ペンチル−[1,2,4]−オキサジアゾ ル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−4−(5−ペンチル−[1,2,4]−オキサジアゾル −3−イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベンゼンスル ホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノン−1−イル )ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリ ル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−ヘキシル−2−イミダゾ ロン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−4−[4−(3−シクロペンチルプロピル)−5−テト ラゾロン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4−ジフルオロベンジル)−[1,2 ,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−1−[6−(3−シクロペンチルプロピル)ピリド−2 −イル]−5−インドリンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−インドリル)エチル]アミノ ]エチル]フェニル]−1−(6−オクチルピリド−2−イル]−5−インドリ ンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−(7−アザ−5−インドリニル)−2−ヒドロキシエ チル]アミノ]エチル]フェニル]−4− (3−オクチル−2−イミダゾリジノン−1−イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−(7−アザ−5−インドリル)−2−ヒドロキシエチ ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−オクチル−2−イミダゾリジノン −1−イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(7−アザ−5−インドリル)エチ ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−[5−(3,4−ジフルオロフェニル) −[1,2,4]−オキサジアゾル−3−イル]ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(7−アザ−5−インドリル)エチ ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベ ンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(7−アザ−5−インドリル)エチ ル]アミノ]エチル]フェニル]−4−(3−ヘキシル−2−イミダゾロン−1 −イル)ベンゼンスルホンアミド、 N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(7−アザ−5−インドリル)エチ ル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(4 −オクチルチアゾル−2−イル)−5−インドリンスルホンアミド、及び N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−2−(5−フロ[2,3−b]ピリジニ ル)エチル]アミノ]エチル]フェニル]−1−(4−オクチルチアゾル−2− イル)−5−インドリンスルホンアミド の中から選択される化合物。 3. 構造式Ic 〔式中n、m、r、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びXは請求項1 に規定したとおりである〕を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物。 4. 糖尿病を治療する方法であって、糖尿病患者に請求項1に記載の化合物を 有効量で投与することを含む方法。 5. 肥満症を治療する方法であって、肥満症患者に請求項1 に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 6. トリグリセリドレベル及びコレステロールレベルを低下させ、または高密 度リポタンパク質レベルを上昇させる方法であって、より低いトリグリセリドレ ベル及びコレステロールレベルまたはより高い高密度リポタンパク質レベルを必 要とする患者に請求項1に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 7. 腸の自動運動性を低下させる方法であって、腸の自動運動性の低下を必要 とする患者に請求項1に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 8. 気道の神経原性炎症を軽減する方法であって、前記神経原性炎症の軽減を 必要とする患者に請求項1に記載の化合物を有効量で投与することを含む方法。 9. 鬱病を軽減する方法であって、鬱病患者に請求項1に記載の化合物を有効 量で投与することを含む方法。 10. 胃腸障害を治療する方法であって、胃腸障害患者に請求項1に記載の化 合物を有効量で投与することを含む方法。 11. 糖尿病もしくは肥満症を治療し、またはトリグリセリドレベルもしくは コレステロールレベルを低下させ、または高 密度リポタンパク質レベルを上昇させ、または腸の自動運動性を低下させ、また は神経原性炎症を軽減し、または鬱病を治療し、または胃腸障害を治療するため の組成物であって、不活性キャリヤと、有効量の請求項1に記載の化合物とを含 有する組成物。
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