JP2690006B2 - 糖尿病及び肥満の治療のための選択的β3作働薬としての置換フェニルスルホンアミド - Google Patents
糖尿病及び肥満の治療のための選択的β3作働薬としての置換フェニルスルホンアミドInfo
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- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
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Description
【0001】
【従来の技術】β−アドレナリン受容体は1967年以
来β1 とβ2 にさらに分けられている。心拍数の増加は
種としてβ1 受容体刺激の結果であり、一方気管拡張及
び平滑筋弛緩は一般にβ2 刺激に起因する。脂肪細胞脂
肪分解は、初期にはβ1 媒介工程のみであると考えられ
た。しかしながら、最近の結果は、受容体媒介脂肪分解
が実際異型であることを示している。後にβ3 −アドレ
ナリン受容体と呼ばれるようになったこれらの異型受容
体は、その刺激が脂肪分解とエネルギー消費とを促進す
る白色及び褐色脂肪細胞の両方の細胞表面上に見出され
る。
来β1 とβ2 にさらに分けられている。心拍数の増加は
種としてβ1 受容体刺激の結果であり、一方気管拡張及
び平滑筋弛緩は一般にβ2 刺激に起因する。脂肪細胞脂
肪分解は、初期にはβ1 媒介工程のみであると考えられ
た。しかしながら、最近の結果は、受容体媒介脂肪分解
が実際異型であることを示している。後にβ3 −アドレ
ナリン受容体と呼ばれるようになったこれらの異型受容
体は、その刺激が脂肪分解とエネルギー消費とを促進す
る白色及び褐色脂肪細胞の両方の細胞表面上に見出され
る。
【0002】これらの領域における初期の開発により、
心拍数(β1 )及び気管弛緩(β2)の刺激の場合より
大きな脂肪分解の刺激に対する作働薬活性(β3 活性)
を有する化合物が生成された。米国特許第4,478,
849号及び4,396,627号(Ainswort
h等)に開示された初期の成果は、フェニルエタノール
アミンの誘導体であった。
心拍数(β1 )及び気管弛緩(β2)の刺激の場合より
大きな脂肪分解の刺激に対する作働薬活性(β3 活性)
を有する化合物が生成された。米国特許第4,478,
849号及び4,396,627号(Ainswort
h等)に開示された初期の成果は、フェニルエタノール
アミンの誘導体であった。
【0003】β3 アドレナリン受容体に対するこのよう
な選択性は、この種の化合物を抗肥満薬として有用にし
得る。さらにこれらの化合物は、非インシュリン依存性
真正糖尿病の動物モデルにおいて抗高血糖症作用を示す
ことが報告されている。
な選択性は、この種の化合物を抗肥満薬として有用にし
得る。さらにこれらの化合物は、非インシュリン依存性
真正糖尿病の動物モデルにおいて抗高血糖症作用を示す
ことが報告されている。
【0004】β3 作働薬を用いた慢性疾患の治療におけ
る主な欠点は、他のβ受容体も刺激する可能性とそれに
よる副作用である。最も考えられるこれらの例として
は、筋肉振顫(β2 )及び心拍数の増加(β1 )が挙げ
られる。これらのフェニルエタノールアミン誘導体は多
少のβ3 選択性を有するが、この種の副作用がヒト有志
に観察されている。これらの副作用は部分的β1 及び/
又はβ2 作働に起因するとしてよいであろう。
る主な欠点は、他のβ受容体も刺激する可能性とそれに
よる副作用である。最も考えられるこれらの例として
は、筋肉振顫(β2 )及び心拍数の増加(β1 )が挙げ
られる。これらのフェニルエタノールアミン誘導体は多
少のβ3 選択性を有するが、この種の副作用がヒト有志
に観察されている。これらの副作用は部分的β1 及び/
又はβ2 作働に起因するとしてよいであろう。
【0005】この領域におけるさらに最近の進歩は、米
国特許第5,153,210号(Ainsworth
等)、米国特許第4,999,377号(Caulke
tt等)、米国特許第5,017,619号(Alig
等)、欧州特許第427480号(Lecount等)
及び欧州特許第455006号(Bloom等)に開示
されている。
国特許第5,153,210号(Ainsworth
等)、米国特許第4,999,377号(Caulke
tt等)、米国特許第5,017,619号(Alig
等)、欧州特許第427480号(Lecount等)
及び欧州特許第455006号(Bloom等)に開示
されている。
【0006】これらのより最近の進歩により、β1 及び
β2 活性よりも大きな選択的β3 活性を有する化合物が
あるものの、それは試験動物として齧歯類、特にラット
を用いての選択性である。化合物をヒトで試験すると、
これらの検定で測定した場合に最も選択性の高い化合物
でもβ1 及びβ2 作働薬活性が残っており、それによる
副作用の徴候を示すため、齧歯類はヒトβ3 選択性を予
測するのは良いモデルではないことが明らかになった。
β2 活性よりも大きな選択的β3 活性を有する化合物が
あるものの、それは試験動物として齧歯類、特にラット
を用いての選択性である。化合物をヒトで試験すると、
これらの検定で測定した場合に最も選択性の高い化合物
でもβ1 及びβ2 作働薬活性が残っており、それによる
副作用の徴候を示すため、齧歯類はヒトβ3 選択性を予
測するのは良いモデルではないことが明らかになった。
【0007】近年、ヒトにおける作用をより正確に予測
する検定が開発された。これらの検定はチャイニーズハ
ムスター卵巣細胞で発現されたクローン化ヒトβ3 受容
体を用いる。培養細胞に及ぼす種々の化合物の作働薬及
び拮抗薬作用は、ヒトにおける化合物の抗肥満及び抗糖
尿病作用の指標を提供する。
する検定が開発された。これらの検定はチャイニーズハ
ムスター卵巣細胞で発現されたクローン化ヒトβ3 受容
体を用いる。培養細胞に及ぼす種々の化合物の作働薬及
び拮抗薬作用は、ヒトにおける化合物の抗肥満及び抗糖
尿病作用の指標を提供する。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗肥満及び
抗糖尿病化合物として有用な置換フェニルスルホンアミ
ドに関する。したがって、このような化合物を説明する
ことが本発明の目的である。さらに本発明の目的は、置
換フェニルスルホンアミドの特に好ましい立体異性体を
説明することである。さらにこのような化合物の製造方
法を説明することも本発明の目的である。本発明の別の
目的は、その活性成分として本化合物を用いる方法及び
組成物を説明することである。さらに本発明の目的は、
以下の説明により明らかになる。
抗糖尿病化合物として有用な置換フェニルスルホンアミ
ドに関する。したがって、このような化合物を説明する
ことが本発明の目的である。さらに本発明の目的は、置
換フェニルスルホンアミドの特に好ましい立体異性体を
説明することである。さらにこのような化合物の製造方
法を説明することも本発明の目的である。本発明の別の
目的は、その活性成分として本化合物を用いる方法及び
組成物を説明することである。さらに本発明の目的は、
以下の説明により明らかになる。
【0009】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、以下
の構造式において明らかになる:
の構造式において明らかになる:
【0010】
【化5】
【0011】(式中、nは0〜7であり; mは0又は1であり; rは0〜3であり; Aはフェニル、ナフチル、酸素、硫黄又は窒素から選択
される1〜4個の異種原子を有する5又は6員複素環式
環、C3 〜C8 シクロアルキル環と融合するベンゼン
環、酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種
原子を有する5又は6員複素環式環と融合するベンゼン
環、あるいは酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3
個の異種原子を有する5又は6員複素環式環と融合する
酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種原子
を有する5又は6員複素環式環であり; R1 はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、NR8 R8 、SR8、トリフルオロメチル、C1 〜
C6 アルキル、C1 〜C6 アルコキシ、C3 〜C8 シク
ロアルキル、フェニル、SO2 R9 、NHCOR9 、C
OR9 、NR8 SO2 R8 、NR8 CO2 R8 、又はヒ
ドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、NR8 R8 、S
R8 、トリフルオロメチル、C1 〜C6 アルコキシ、C
3 〜C8 シクロアルキル、フェニル、NR8 COR9 、
COR9 、SO2 R9 、NR8 SO2 R9 、NR8 CO
2 R8 により置換されるC1 〜C6 アルキルであるか、
あるいはR1 は酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜
3個の異種原子を有する5又は6員複素環式環であり; R2 及びR3 は別々に水素、C1 〜C6 アルキル、ある
いは1〜3個のヒドロキシ、C1 〜C6 アルコキシ又は
ハロゲンにより置換されるC1 〜C6 アルキルであり; Xは−CH2 −、−CH2 −CH2 −、−CH=CH−
又は−CH2 O−であり; R4 及びR5 は別々に水素、C1 〜C6 アルキル、ハロ
ゲン、NHR8 、OR8 、SO2 R9 又はNHSO2 R
9 であり; R6 は水素又はC1 〜C6 アルキルであり; R7 はC3 〜C8 シクロアルキル又はB−(R1 )n で
あり; Bはフェニル、ナフチル、酸素、硫黄又は窒素から選択
される1〜4個の異種原子を有する5又は6員複素環式
環、C3 〜C8 シクロアルキル環と融合するベンゼン
環、酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種
原子を有する5又は6員複素環式環と融合するベンゼン
環、あるいは酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3
個の異種原子を有する5又は6員複素環式環と融合する
酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種原子
を有する5又は6員複素環式環であり; R8 は水素、C1 〜C10アルキル、C3 〜C8 シクロア
ルキル、1〜3個のハロゲン、C1 〜C6 アルキル又は
C1 〜C6 アルコキシにより任意に置換されるフェニ
ル、あるいは1〜3個のヒドロキシ、ハロゲン、CO2
H、CO2 −C1〜C6 アルキル、C3 〜C8 シクロア
ルキル、C1 〜C6 アルコキシ、又は1〜3個のハロゲ
ン、C1 〜C6 アルキル又はC1 〜C6 アルコキシによ
り任意に置換されるフェニルにより置換されるC1 〜C
10アルキルであり; R9 はR8 、NHR8 又はNR8 R8 である)。
される1〜4個の異種原子を有する5又は6員複素環式
環、C3 〜C8 シクロアルキル環と融合するベンゼン
環、酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種
原子を有する5又は6員複素環式環と融合するベンゼン
環、あるいは酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3
個の異種原子を有する5又は6員複素環式環と融合する
酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種原子
を有する5又は6員複素環式環であり; R1 はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、NR8 R8 、SR8、トリフルオロメチル、C1 〜
C6 アルキル、C1 〜C6 アルコキシ、C3 〜C8 シク
ロアルキル、フェニル、SO2 R9 、NHCOR9 、C
OR9 、NR8 SO2 R8 、NR8 CO2 R8 、又はヒ
ドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、NR8 R8 、S
R8 、トリフルオロメチル、C1 〜C6 アルコキシ、C
3 〜C8 シクロアルキル、フェニル、NR8 COR9 、
COR9 、SO2 R9 、NR8 SO2 R9 、NR8 CO
2 R8 により置換されるC1 〜C6 アルキルであるか、
あるいはR1 は酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜
3個の異種原子を有する5又は6員複素環式環であり; R2 及びR3 は別々に水素、C1 〜C6 アルキル、ある
いは1〜3個のヒドロキシ、C1 〜C6 アルコキシ又は
ハロゲンにより置換されるC1 〜C6 アルキルであり; Xは−CH2 −、−CH2 −CH2 −、−CH=CH−
又は−CH2 O−であり; R4 及びR5 は別々に水素、C1 〜C6 アルキル、ハロ
ゲン、NHR8 、OR8 、SO2 R9 又はNHSO2 R
9 であり; R6 は水素又はC1 〜C6 アルキルであり; R7 はC3 〜C8 シクロアルキル又はB−(R1 )n で
あり; Bはフェニル、ナフチル、酸素、硫黄又は窒素から選択
される1〜4個の異種原子を有する5又は6員複素環式
環、C3 〜C8 シクロアルキル環と融合するベンゼン
環、酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種
原子を有する5又は6員複素環式環と融合するベンゼン
環、あるいは酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3
個の異種原子を有する5又は6員複素環式環と融合する
酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種原子
を有する5又は6員複素環式環であり; R8 は水素、C1 〜C10アルキル、C3 〜C8 シクロア
ルキル、1〜3個のハロゲン、C1 〜C6 アルキル又は
C1 〜C6 アルコキシにより任意に置換されるフェニ
ル、あるいは1〜3個のヒドロキシ、ハロゲン、CO2
H、CO2 −C1〜C6 アルキル、C3 〜C8 シクロア
ルキル、C1 〜C6 アルコキシ、又は1〜3個のハロゲ
ン、C1 〜C6 アルキル又はC1 〜C6 アルコキシによ
り任意に置換されるフェニルにより置換されるC1 〜C
10アルキルであり; R9 はR8 、NHR8 又はNR8 R8 である)。
【0012】上記の構造式において及び本明細書を通し
て、以下の用語は下記の意味を有する:上記のアルキル
基は、直鎖又は分枝鎖形状の指定の長さのアルキル基を
包含するものとする。このようなアルキル基の例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
て、以下の用語は下記の意味を有する:上記のアルキル
基は、直鎖又は分枝鎖形状の指定の長さのアルキル基を
包含するものとする。このようなアルキル基の例として
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。
【0013】上記のアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖形
状の指定の長さのアルコキシ基を包含するものとする。
このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、
ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
状の指定の長さのアルコキシ基を包含するものとする。
このようなアルコキシ基の例としては、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、t−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、
ヘキソキシ、イソヘキソキシ等が挙げられる。
【0014】“ハロゲン”という用語は、ハロゲン原
子、即ちフッ素、塩素、臭素及び沃素を含めるものとす
る。
子、即ちフッ素、塩素、臭素及び沃素を含めるものとす
る。
【0015】上記の用語のあるものは、上記の式中に1
度以上出てくることがあり、このような場合、各用語は
他のものと別々に定義される。
度以上出てくることがあり、このような場合、各用語は
他のものと別々に定義される。
【0016】A、B及びR1 の好ましい5及び6員複素
環式環及び融合複素環式環は、1個の酸素又は硫黄ある
いは1〜4個の窒素原子から別々に選択される1〜4個
の異種原子を有する複素環式環である。
環式環及び融合複素環式環は、1個の酸素又は硫黄ある
いは1〜4個の窒素原子から別々に選択される1〜4個
の異種原子を有する複素環式環である。
【0017】A及びBの好ましい価は、フェニル、ナフ
チル、又は上記した好ましい5及び6員複素環式環及び
融合複素環式環である。「Aのさらに好ましい価は、フ
ェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニ
ル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリル
である。
チル、又は上記した好ましい5及び6員複素環式環及び
融合複素環式環である。「Aのさらに好ましい価は、フ
ェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、ピリミジニ
ル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル及びチアゾリル
である。
【0018】Bのさらに好ましい価は、フェニル、ナフ
チル、キノリニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、チ
アジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、イ
ンドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチ
ル、ジヒドロベンゾフラニル及びテトラヒドロキノリニ
ルである。
チル、キノリニル、チエニル、ベンズイミダゾリル、チ
アジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリル、イ
ンドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニ
ル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイソ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロナフチ
ル、ジヒドロベンゾフラニル及びテトラヒドロキノリニ
ルである。
【0019】本発明のさらに好ましい化合物は、上記の
構造式において、以下の:R2 及びR3 が水素又はメチ
ルであり;Xが−CH2 −であり;mが1であり;rが
0〜2であり;そしてR4 、R5 及びR6 が水素である
場合に実現される。
構造式において、以下の:R2 及びR3 が水素又はメチ
ルであり;Xが−CH2 −であり;mが1であり;rが
0〜2であり;そしてR4 、R5 及びR6 が水素である
場合に実現される。
【0020】本発明のさらに好ましい化合物は、上記の
構造式において、以下の:Aがフェニル、キノリニル、
あるいは1又は2個の窒素原子を有する6−員複素環式
環であり;Bがフェニル又はキノリニルであり;R1 が
NH2 、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、フェニル、NR8 COR9 、NR8 CO
2 R8 、ヒドロキシにより任意に置換されるC1 〜C6
アルキルであり;そしてrが0又は2である場合に実現
される。
構造式において、以下の:Aがフェニル、キノリニル、
あるいは1又は2個の窒素原子を有する6−員複素環式
環であり;Bがフェニル又はキノリニルであり;R1 が
NH2 、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル、フェニル、NR8 COR9 、NR8 CO
2 R8 、ヒドロキシにより任意に置換されるC1 〜C6
アルキルであり;そしてrが0又は2である場合に実現
される。
【0021】本発明の好ましい抗肥満及び抗糖尿病化合
物の例としては以下のものが挙げられる:N−[4−
[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−ベン
ゼンスルホンアミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−ヨードベンゼンスルホ
ンアミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチ
ル]フェニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;N−
[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]
−4−(ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール)スルホ
ンアミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチ
ル]フェニル]−2−フェニルエタンスルホンアミド;
N−[4−[2−[[3−(4−フルオロフェノキシ)
−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−4−ベンゼンスルホンアミド;N−[4−[2−
[[3−[(2−アミノ−5−ピリジニル)オキシ]−
2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]
−2−ナフタレンスルホンアミド;N−[4−[2−
[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェノキ
シ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−3−キノ
リンスルホンアミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−[(5−メトキシカル
ボニル)ペンタノイルアミノ]ベンゼンスルホンアミ
ド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フ
ェニル]−4−[(5−ヒドロキシカルボニル)ペンタ
ノイルアミノ]ベンゼンスルホンアミド;N−[4−
[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−4−
(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベンゼンスルホン
アミド;N−[4−[2−[([2−ヒドロキシ−3−
フェノキシプロピル)アミノ]エチル]フェニル]−4
−クロロベンゼンスルホンアミド;N−[4−[2−
[[2−ヒドロキシ−3−(3−シアノフェノキシ)プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンス
ルホンアミド;N−[4−[2−[[3−(4−アミノ
−3−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]
アミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンア
ミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−
[(3−ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミ
ド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(3−
ピリジルオキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−3−キノリンスルホンアミド;N−[4−[2−
[[2−ヒドロキシ−3−(3−ピリジルオキシ)プロ
ピル]アミノ]エチル]フェニル]−4−ヨードベンゼ
ンスルホンアミド;N−[4−[2−[[3−[(2−
アミノ−5−ピリジニル)オキシ]−2−ヒドロキシプ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−4−イソプロピ
ルベンゼンスルホンアミド。
物の例としては以下のものが挙げられる:N−[4−
[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−ベン
ゼンスルホンアミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−ヨードベンゼンスルホ
ンアミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチ
ル]フェニル]−2−ナフタレンスルホンアミド;N−
[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキ
シフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]
−4−(ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール)スルホ
ンアミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−
(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチ
ル]フェニル]−2−フェニルエタンスルホンアミド;
N−[4−[2−[[3−(4−フルオロフェノキシ)
−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−4−ベンゼンスルホンアミド;N−[4−[2−
[[3−[(2−アミノ−5−ピリジニル)オキシ]−
2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニル]
−2−ナフタレンスルホンアミド;N−[4−[2−
[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェノキ
シ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−3−キノ
リンスルホンアミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−[(5−メトキシカル
ボニル)ペンタノイルアミノ]ベンゼンスルホンアミ
ド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−
ヒドロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フ
ェニル]−4−[(5−ヒドロキシカルボニル)ペンタ
ノイルアミノ]ベンゼンスルホンアミド;N−[4−
[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェ
ノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−4−
(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベンゼンスルホン
アミド;N−[4−[2−[([2−ヒドロキシ−3−
フェノキシプロピル)アミノ]エチル]フェニル]−4
−クロロベンゼンスルホンアミド;N−[4−[2−
[[2−ヒドロキシ−3−(3−シアノフェノキシ)プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンス
ルホンアミド;N−[4−[2−[[3−(4−アミノ
−3−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]
アミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンア
ミド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−
[(3−ヒドロキシメチル)フェノキシ]プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミ
ド;N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(3−
ピリジルオキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−3−キノリンスルホンアミド;N−[4−[2−
[[2−ヒドロキシ−3−(3−ピリジルオキシ)プロ
ピル]アミノ]エチル]フェニル]−4−ヨードベンゼ
ンスルホンアミド;N−[4−[2−[[3−[(2−
アミノ−5−ピリジニル)オキシ]−2−ヒドロキシプ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−4−イソプロピ
ルベンゼンスルホンアミド。
【0022】本発明の化合物はすべて、構造式I及びI
aにおいて星印で示されるように少なくとも1つの不斉
中心を有する。分子上の種々の置換基、特にR2 及びR
3 の性質によっては、別の不斉中心が存在し得る。この
ような不斉中心は各々、2つの光学異性体を生じ、この
ような光学異性体のすべて、分割された純粋な又は部分
精製した光学異性体あるいはそのラセミ混合物が本発明
の範囲内に含まれるものとする。I式の星印で示される
不斉中心の場合、ヒドロキシ置換基がIa式に示される
ように構造面よりも上方に存在する化合物がより活性で
あって、したがってヒドロキシ置換基が構造面の下にあ
る化合物より好ましい。
aにおいて星印で示されるように少なくとも1つの不斉
中心を有する。分子上の種々の置換基、特にR2 及びR
3 の性質によっては、別の不斉中心が存在し得る。この
ような不斉中心は各々、2つの光学異性体を生じ、この
ような光学異性体のすべて、分割された純粋な又は部分
精製した光学異性体あるいはそのラセミ混合物が本発明
の範囲内に含まれるものとする。I式の星印で示される
不斉中心の場合、ヒドロキシ置換基がIa式に示される
ように構造面よりも上方に存在する化合物がより活性で
あって、したがってヒドロキシ置換基が構造面の下にあ
る化合物より好ましい。
【0023】一般式Iの化合物は、例えば好適な溶媒、
例えばメタノール又は酢酸エチルあるいはその混合物か
らの分別結晶化により鏡像体のジアステレオマー対に分
離し得る。このようにして得られた鏡像体対は、慣用的
方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いて、
個々の立体異性体に分離し得る。
例えばメタノール又は酢酸エチルあるいはその混合物か
らの分別結晶化により鏡像体のジアステレオマー対に分
離し得る。このようにして得られた鏡像体対は、慣用的
方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いて、
個々の立体異性体に分離し得る。
【0024】あるいは、一般式Iの化合物の任意の鏡像
体は、配置のわかった光学的に純粋な出発物質を用いた
立体特異合成により生成し得る。
体は、配置のわかった光学的に純粋な出発物質を用いた
立体特異合成により生成し得る。
【0025】以下の立体特異構造は、本発明の好ましい
立体異性体を示す。
立体異性体を示す。
【0026】
【化6】
【0027】(式中、種々の置換基は上記と同様であ
る)。
る)。
【0028】本化合物は、その製薬上許容可能な酸付加
塩、例えば無機及び有機酸を用いて得られる塩の形態で
単離し得る。このような酸の例としては、塩酸、硝酸、
硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ
オン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸等が挙げられ
る。さらにカルボキシ又はテトラゾールのような酸性官
能基を含有するある種の化合物は、対イオンがナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等
である無機塩として、並びに有機塩基の塩の形態で単離
し得る。
塩、例えば無機及び有機酸を用いて得られる塩の形態で
単離し得る。このような酸の例としては、塩酸、硝酸、
硫酸、リン酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピ
オン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸等が挙げられ
る。さらにカルボキシ又はテトラゾールのような酸性官
能基を含有するある種の化合物は、対イオンがナトリウ
ム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム等
である無機塩として、並びに有機塩基の塩の形態で単離
し得る。
【0029】本発明の化合物(I)は、II式のような
エポキシド中間体及びIII式のようなアミン中間体か
ら調製し得る。これらの中間体の調製を以下の図式に示
す:
エポキシド中間体及びIII式のようなアミン中間体か
ら調製し得る。これらの中間体の調製を以下の図式に示
す:
【0030】
【化7】
【0031】(式中、n、m、r、A、R1 、R2 、R
3 、R4 、R5 、R6 、R7 及びXは上記と同様であ
る)。
3 、R4 、R5 、R6 、R7 及びXは上記と同様であ
る)。
【0032】化合物IIは、当業者に公知の種々の方法
により調製するのが便利である。一般的経路の1例を図
式1に示す。アルコール1を無水ジメチルホルムアミド
のような極性溶媒に溶解した水素化ナトリウム又はカリ
ウムt−ブトキシドのような塩基で処理する。その結果
生じた陰イオンをエポキシド誘導体2(ここで“L”は
スルホン酸エステル又はハロゲン化物のような脱離基で
ある)で20〜100℃の温度で0.5〜24時間アル
キル化して、化合物IIとする。エポキシド誘導体2は
市販の、鏡像体的に純粋な(2S)又は(2R)−グリ
シジル3−ニトロベンゼンスルホネートあるいは(2
R)又は(2S)−グリシジル4−トルエンスルホネー
トが便利であって、したがってエポキシドIIは(S)
及び(R)鏡像体のいずれも容易に入手し得る。
により調製するのが便利である。一般的経路の1例を図
式1に示す。アルコール1を無水ジメチルホルムアミド
のような極性溶媒に溶解した水素化ナトリウム又はカリ
ウムt−ブトキシドのような塩基で処理する。その結果
生じた陰イオンをエポキシド誘導体2(ここで“L”は
スルホン酸エステル又はハロゲン化物のような脱離基で
ある)で20〜100℃の温度で0.5〜24時間アル
キル化して、化合物IIとする。エポキシド誘導体2は
市販の、鏡像体的に純粋な(2S)又は(2R)−グリ
シジル3−ニトロベンゼンスルホネートあるいは(2
R)又は(2S)−グリシジル4−トルエンスルホネー
トが便利であって、したがってエポキシドIIは(S)
及び(R)鏡像体のいずれも容易に入手し得る。
【0033】図式1
【0034】
【化8】
【0035】多数のアルコール1が市販されており、あ
るいは文献に記載されているか当業者に公知の方法によ
り容易に調製し得る。アルコール1における置換基R1
は、アルキル化及びその後の工程の間保護される必要が
あり得る。このような保護基の説明は、Protect
ive Groups in Organic Syn
thesis,第2版,T.W.Greene及びP.
G.M.Wuts,John Wiley and S
ons,New York,1991に記載されてい
る。好ましいアルコール1(式中、A(R1 )n が4−
ヒドロキシフェニルであるもの)をt−ブチルジメチル
シリル(TBS)誘導体として保護するために有用な方
法を、図式2に示す。市販のフェノール3を、ジメチル
ホルムアミドのような非プロトン溶媒に溶解したイミダ
ゾールのような塩基の存在下で、シリル化剤、例えば塩
化t−ブチルジメチルシリルで処理する。次に接触水素
添加によりベンジル基を除去して、所望のアルコール5
を得る。
るいは文献に記載されているか当業者に公知の方法によ
り容易に調製し得る。アルコール1における置換基R1
は、アルキル化及びその後の工程の間保護される必要が
あり得る。このような保護基の説明は、Protect
ive Groups in Organic Syn
thesis,第2版,T.W.Greene及びP.
G.M.Wuts,John Wiley and S
ons,New York,1991に記載されてい
る。好ましいアルコール1(式中、A(R1 )n が4−
ヒドロキシフェニルであるもの)をt−ブチルジメチル
シリル(TBS)誘導体として保護するために有用な方
法を、図式2に示す。市販のフェノール3を、ジメチル
ホルムアミドのような非プロトン溶媒に溶解したイミダ
ゾールのような塩基の存在下で、シリル化剤、例えば塩
化t−ブチルジメチルシリルで処理する。次に接触水素
添加によりベンジル基を除去して、所望のアルコール5
を得る。
【0036】図式2
【0037】
【化9】
【0038】化合物IIIは、当業者に公知の種々の方
法により調製するのが便利である。R6 が水素である場
合のその調製に便利な経路を図式3に示す。化合物6
を、例えばジ−t−ブチルジカルボネート又は塩化カル
ボベンジルオキシを用いて、好適なカルバメート誘導体
6aとして選択的に保護化する。次にこの化合物をハロ
ゲン化スルホニル、好ましくは塩化スルホニル7、及び
ピリジンのような塩基と、ジクロロメタン又はクロロホ
ルムのような無水溶媒中で−20〜50℃、好ましくは
0℃の温度で0.5〜24時間処理して、スルホンアミ
ド8とする。次に、例えばBocの場合にはトリフルオ
ロ酢酸、Cbzの場合には接触水素添加により保護基を
除去して、所望のアミン9とする。
法により調製するのが便利である。R6 が水素である場
合のその調製に便利な経路を図式3に示す。化合物6
を、例えばジ−t−ブチルジカルボネート又は塩化カル
ボベンジルオキシを用いて、好適なカルバメート誘導体
6aとして選択的に保護化する。次にこの化合物をハロ
ゲン化スルホニル、好ましくは塩化スルホニル7、及び
ピリジンのような塩基と、ジクロロメタン又はクロロホ
ルムのような無水溶媒中で−20〜50℃、好ましくは
0℃の温度で0.5〜24時間処理して、スルホンアミ
ド8とする。次に、例えばBocの場合にはトリフルオ
ロ酢酸、Cbzの場合には接触水素添加により保護基を
除去して、所望のアミン9とする。
【0039】図式3
【0040】
【化10】
【0041】化合物III(R6 が水素ではないもの)
は、図式4に説明されているようにして調製するのが便
利である。上記のようにして調製したスルホンアミド8
を、塩基の存在下で適切なアルキル化剤10でアルキル
化して、スルホンアミド11とする。上記と同様に保護
基を除去して、所望の化合物IIIを得る。
は、図式4に説明されているようにして調製するのが便
利である。上記のようにして調製したスルホンアミド8
を、塩基の存在下で適切なアルキル化剤10でアルキル
化して、スルホンアミド11とする。上記と同様に保護
基を除去して、所望の化合物IIIを得る。
【0042】図式4
【0043】
【化11】
【0044】塩化スルホニル7(多数のものが市販され
ている)は、当業者に公知の多数の方法によっても容易
に調製し得る。好適な方法の1つとしては、S.N.B
hattacharyaら,J.Chem.Soc.
(C),1265−1267(1968)の手順に基づ
く、塩化スルホニルに有機リチウム試薬又はグリニャー
ル試薬を付加する方法が挙げられる。別の便利な方法と
しては、Y.J.Parkら,Chemistry L
etters,1483−1486(1992)の手順
に従って塩化スルフリル及び金属硝酸塩でチオールを処
理する方法がある。PCl5 、PCl3 又はSOCl2
で処理する(J.March,Advanced Or
ganic Chemistry,第4版,John
Wileyand Sons,New York;19
92,p1297並びにその引用文献)ことにより、ス
ルホン酸を対応する塩化スルホニルに変換するのも便利
である。あるいは、Albertら,J.Het.Ch
em.15,529(1978)の手順に従って芳香族
化合物をクロロスルホン酸で処理して、塩化スルホニル
を得てもよい。
ている)は、当業者に公知の多数の方法によっても容易
に調製し得る。好適な方法の1つとしては、S.N.B
hattacharyaら,J.Chem.Soc.
(C),1265−1267(1968)の手順に基づ
く、塩化スルホニルに有機リチウム試薬又はグリニャー
ル試薬を付加する方法が挙げられる。別の便利な方法と
しては、Y.J.Parkら,Chemistry L
etters,1483−1486(1992)の手順
に従って塩化スルフリル及び金属硝酸塩でチオールを処
理する方法がある。PCl5 、PCl3 又はSOCl2
で処理する(J.March,Advanced Or
ganic Chemistry,第4版,John
Wileyand Sons,New York;19
92,p1297並びにその引用文献)ことにより、ス
ルホン酸を対応する塩化スルホニルに変換するのも便利
である。あるいは、Albertら,J.Het.Ch
em.15,529(1978)の手順に従って芳香族
化合物をクロロスルホン酸で処理して、塩化スルホニル
を得てもよい。
【0045】ジアミン6は市販されており、あるいは文
献に記載されているか当業者に公知の方法により容易に
調製し得る。R2 又はR3 がメチルである化合物6は、
D.Bloomら,J.Med.Chem.,35,3
081−3084(1992)の方法に従って対応する
アミノ酸から調製し得る。R3 =メチルに関して図式5
に示したように、メタノール性塩酸で処理することによ
り適切な(R)アミノ酸12をエステル化すると便利で
あり、次いでジ−t−ブチルジカルボネートで処理して
化合物13とする。エステル基をホウ水素化リチウムの
ような水素源で還元し、生じたアルコールをメシラート
のような脱離基に変換する。Boc保護基を除去して、
ジアミン14を得る。この化合物を酢酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下で接触水素添加して、所望のα−メチ
ルアミン15を得る。他方の鏡像体は対応する(S)ア
ミノ酸から出発して同様の方法により得られる。
献に記載されているか当業者に公知の方法により容易に
調製し得る。R2 又はR3 がメチルである化合物6は、
D.Bloomら,J.Med.Chem.,35,3
081−3084(1992)の方法に従って対応する
アミノ酸から調製し得る。R3 =メチルに関して図式5
に示したように、メタノール性塩酸で処理することによ
り適切な(R)アミノ酸12をエステル化すると便利で
あり、次いでジ−t−ブチルジカルボネートで処理して
化合物13とする。エステル基をホウ水素化リチウムの
ような水素源で還元し、生じたアルコールをメシラート
のような脱離基に変換する。Boc保護基を除去して、
ジアミン14を得る。この化合物を酢酸ナトリウムのよ
うな塩基の存在下で接触水素添加して、所望のα−メチ
ルアミン15を得る。他方の鏡像体は対応する(S)ア
ミノ酸から出発して同様の方法により得られる。
【0046】図式5
【0047】
【化12】
【0048】ジアミン6又はスルホンアミドアミン9
(Xが−CH2 O−であり、mが1であるもの)も文献
に記載されているか当業者に公知の方法により容易に調
製し得る。例えば、図式6に示すように、4−ニトロフ
ェノール16のナトリウム塩を、炭酸カリウムのような
塩基を含有する還流2−ブタノン中で1−ブロモ−2−
クロロエタンでアルキル化して、クロロ誘導体17にす
るのが便利である。アジ化リチウムで処理し、その後例
えば水性テトラヒドロフランに溶解したトリフェニルホ
スフィンで還元して、塩化物を対応するアミンに変換す
る。生じたアミンを、便利にはジ−t−ブチルジカルボ
ネートで処理することによりt−ブチルカルバメートと
して保護して、誘導体18を得る。次いでニトロ基を、
例えば接触水素添加により還元して、アミン19とす
る。中間体19を塩化スルホニル7でアシル化し、その
後トリフルオロ酢酸のような酸で脱保護して、所望の中
間体20を得る。
(Xが−CH2 O−であり、mが1であるもの)も文献
に記載されているか当業者に公知の方法により容易に調
製し得る。例えば、図式6に示すように、4−ニトロフ
ェノール16のナトリウム塩を、炭酸カリウムのような
塩基を含有する還流2−ブタノン中で1−ブロモ−2−
クロロエタンでアルキル化して、クロロ誘導体17にす
るのが便利である。アジ化リチウムで処理し、その後例
えば水性テトラヒドロフランに溶解したトリフェニルホ
スフィンで還元して、塩化物を対応するアミンに変換す
る。生じたアミンを、便利にはジ−t−ブチルジカルボ
ネートで処理することによりt−ブチルカルバメートと
して保護して、誘導体18を得る。次いでニトロ基を、
例えば接触水素添加により還元して、アミン19とす
る。中間体19を塩化スルホニル7でアシル化し、その
後トリフルオロ酢酸のような酸で脱保護して、所望の中
間体20を得る。
【0049】図式6
【0050】
【化13】
【0051】あるいはジアミン6(Xが−CH2 O−で
あり、mが1であるもの)は、トリフルオロ酢酸で処理
することにより中間体19から得られる。次にこのジア
ミンを図式3に示したように修飾する。
あり、mが1であるもの)は、トリフルオロ酢酸で処理
することにより中間体19から得られる。次にこのジア
ミンを図式3に示したように修飾する。
【0052】ジアミン6及びスルホンアミドアミン9
(Xが−CH2 CH2 −であり、mが1であるもの)
も、文献に記載の又は当業者に公知の方法によって容易
に調製し得る。例えば、図式7に示すように、ブロモ誘
導体21をシアン化ナトリウムで処理して、ニトリル2
2とする。水素及びパラジウム触媒で処理してニトロ基
を選択的に還元し、アミン23を得る。アミン23を塩
化スルホニル7でアシル化して、対応するスルホンアミ
ド24を得る。化合物24を塩化コバルト及びホウ水素
化ナトリウムで還元して、所望のアミン25を得る。
(Xが−CH2 CH2 −であり、mが1であるもの)
も、文献に記載の又は当業者に公知の方法によって容易
に調製し得る。例えば、図式7に示すように、ブロモ誘
導体21をシアン化ナトリウムで処理して、ニトリル2
2とする。水素及びパラジウム触媒で処理してニトロ基
を選択的に還元し、アミン23を得る。アミン23を塩
化スルホニル7でアシル化して、対応するスルホンアミ
ド24を得る。化合物24を塩化コバルト及びホウ水素
化ナトリウムで還元して、所望のアミン25を得る。
【0053】図式7
【0054】
【化14】
【0055】あるいは、ジアミン6(Xが−CH2 CH
2 であり、mが1であるもの)は、例えば塩化コバルト
及びホウ水素化ナトリウムでニトリル基を還元すること
により、中間体23から得られる。このジアミンを次に
図式3に示すように修飾する。
2 であり、mが1であるもの)は、例えば塩化コバルト
及びホウ水素化ナトリウムでニトリル基を還元すること
により、中間体23から得られる。このジアミンを次に
図式3に示すように修飾する。
【0056】中間体II及びIIIをそのままで、或い
は極性溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はN−メチル
ピロリドン中の溶液として、30〜150℃の温度で1
〜24時間加熱してカップリングし、図式8に示すよう
に化合物Iを得る。あるいは、アミンIIIの塩、例え
ばトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩を用いてもよい。これ
らの場合、重炭酸ナトリウム又はジイソプロピルエチル
アミンのような塩基を反応混合物に添加する。再結晶
化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、W.C.St
illら,J.Org.Chem.43,2923(1
978)に記載されているようなシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー、又
はHPLCにより、望ましくない副生成物質を除き生成
物質を精製する。HPLCで生成される化合物は、対応
する塩として単離し得る。中間体の精製は同様の方法で
達成される。
は極性溶媒、例えばメタノール、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド又はN−メチル
ピロリドン中の溶液として、30〜150℃の温度で1
〜24時間加熱してカップリングし、図式8に示すよう
に化合物Iを得る。あるいは、アミンIIIの塩、例え
ばトリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩を用いてもよい。これ
らの場合、重炭酸ナトリウム又はジイソプロピルエチル
アミンのような塩基を反応混合物に添加する。再結晶
化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、W.C.St
illら,J.Org.Chem.43,2923(1
978)に記載されているようなシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー、中圧液体クロマトグラフィー、又
はHPLCにより、望ましくない副生成物質を除き生成
物質を精製する。HPLCで生成される化合物は、対応
する塩として単離し得る。中間体の精製は同様の方法で
達成される。
【0057】図式8
【0058】
【化15】
【0059】いくつかの場合には、図式8に記載の反応
からのカップリング生成物質Iを、例えば保護基を除去
して、又は特にR6 及びR7 における置換基の操作によ
り、さらに修飾し得る。これらの操作としては、当業者
に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び
加水分解反応が挙げられる。このような例の1つを図式
9に示す。対応するエポキシドから図式8に略記したよ
うに調製される化合物26に、極性溶媒、例えば1:1
酢酸/メタノール中で接触水素添加を施して化合物27
を得る。接触水素添加及び当業者に一般に公知の方法に
より対応するアミンに還元される化合物I上の置換基の
他の例としては、ニトロ基、ニトリル及びアジ化物が挙
げられる。
からのカップリング生成物質Iを、例えば保護基を除去
して、又は特にR6 及びR7 における置換基の操作によ
り、さらに修飾し得る。これらの操作としては、当業者
に一般に公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び
加水分解反応が挙げられる。このような例の1つを図式
9に示す。対応するエポキシドから図式8に略記したよ
うに調製される化合物26に、極性溶媒、例えば1:1
酢酸/メタノール中で接触水素添加を施して化合物27
を得る。接触水素添加及び当業者に一般に公知の方法に
より対応するアミンに還元される化合物I上の置換基の
他の例としては、ニトロ基、ニトリル及びアジ化物が挙
げられる。
【0060】図式9
【0061】
【化16】
【0062】図式10は、カップリング生成物質Iのこ
のような修飾の別の例を説明する。対応するエポキシド
から図式8に略記したように調製されるアセトアミド誘
導体28を、プロトン溶媒、例えばメタノール/水中で
酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムを加えて
加水分解し、対応するアニリン誘導体29とする。
のような修飾の別の例を説明する。対応するエポキシド
から図式8に略記したように調製されるアセトアミド誘
導体28を、プロトン溶媒、例えばメタノール/水中で
酸又は塩基、例えば塩酸又は水酸化ナトリウムを加えて
加水分解し、対応するアニリン誘導体29とする。
【0063】図式10
【0064】
【化17】
【0065】化合物Iの合成の別の方法を図式11に説
明する。カップリング中間体II及びIII(図式8)
に関して上記したのと同様にして、エポキシドIIをア
ミン6とカップリングして、アニリン誘導体31aとす
る。例えばジ−t−ブチルジカルボネートで処理するこ
とによりカルバメート32として、第二アミンを選択的
に保護化する。あるいは、ニトロアミン30をカップリ
ング反応に用いて31bとする。上記のように保護化
後、例えば接触水素添加によりニトロ基を還元して、中
間体32を得る。ピリジンのような塩基の存在下で塩化
スルホニルで処理し、次いでt−ブチルカルバメートの
場合には酸、例えばトリフルオロ酢酸又はメタノール性
塩酸を用いて保護基を除去して、スルホンアミドIとす
る。
明する。カップリング中間体II及びIII(図式8)
に関して上記したのと同様にして、エポキシドIIをア
ミン6とカップリングして、アニリン誘導体31aとす
る。例えばジ−t−ブチルジカルボネートで処理するこ
とによりカルバメート32として、第二アミンを選択的
に保護化する。あるいは、ニトロアミン30をカップリ
ング反応に用いて31bとする。上記のように保護化
後、例えば接触水素添加によりニトロ基を還元して、中
間体32を得る。ピリジンのような塩基の存在下で塩化
スルホニルで処理し、次いでt−ブチルカルバメートの
場合には酸、例えばトリフルオロ酢酸又はメタノール性
塩酸を用いて保護基を除去して、スルホンアミドIとす
る。
【0066】図式11
【0067】
【化18】
【0068】いくつかの場合には、図式11で説明した
一連の反応から得られたスルホンアミドIを、上記と同
様に例えば保護基を除去して、又は特にR6 及びR7 に
おける置換基の操作により、さらに修飾し得る。さら
に、図式11に記載の一連の反応における任意の中間体
段階における置換基の操作があり得る。この例を図式1
2に説明する。中間体32及び塩化4−ニトロベンゼン
スルホニルから調製されるN−Boc 4−ニトロベン
ゼンスルホンアミド33に接触水素添加を施して、生じ
たアニリンを、例えば塩基の存在下で酸塩化物を用いて
アシル化して、N−Boc中間体34を得る。トリフル
オロ酢酸又はメタノール性塩酸のような酸を用いて脱保
護して、所望のスルホンアミド35を得る。
一連の反応から得られたスルホンアミドIを、上記と同
様に例えば保護基を除去して、又は特にR6 及びR7 に
おける置換基の操作により、さらに修飾し得る。さら
に、図式11に記載の一連の反応における任意の中間体
段階における置換基の操作があり得る。この例を図式1
2に説明する。中間体32及び塩化4−ニトロベンゼン
スルホニルから調製されるN−Boc 4−ニトロベン
ゼンスルホンアミド33に接触水素添加を施して、生じ
たアニリンを、例えば塩基の存在下で酸塩化物を用いて
アシル化して、N−Boc中間体34を得る。トリフル
オロ酢酸又はメタノール性塩酸のような酸を用いて脱保
護して、所望のスルホンアミド35を得る。
【0069】図式12
【0070】
【化19】
【0071】前記のように、本発明の化合物は有益な薬
理特性を有する。
理特性を有する。
【0072】本発明はさらに、活性治療物質として用い
るための一般式Iの化合物又はその製薬上許容可能な塩
を提供する。
るための一般式Iの化合物又はその製薬上許容可能な塩
を提供する。
【0073】一態様において、本発明は、ヒト又は非ヒ
ト動物における肥満の治療に用いるための一般式Iの化
合物又は製薬上許容可能なそのエステル:又は製薬上許
容可能なその塩を提供する。
ト動物における肥満の治療に用いるための一般式Iの化
合物又は製薬上許容可能なそのエステル:又は製薬上許
容可能なその塩を提供する。
【0074】本発明はさらに、ヒト又は非ヒト動物にお
ける高血糖症(糖尿病)の治療に用いるための一般式I
の化合物又は製薬上許容可能なそのエステル:又は製薬
上許容可能なその塩を提供する。
ける高血糖症(糖尿病)の治療に用いるための一般式I
の化合物又は製薬上許容可能なそのエステル:又は製薬
上許容可能なその塩を提供する。
【0075】真正糖尿病は、適切な血糖レベルを維持で
きなくなるような、グルコースの産生及び利用の代謝障
害を特徴とする。これらの障害の結果、血中グルコース
レベルが上昇して高血糖症となる。糖尿病の治療に関す
る研究は、絶食により食後血中グルコースレベルを正常
化する試みに集中してきた。治療としては、外生的イン
シュリンの非経口投与、薬剤の経口投与及び食事療法が
挙げられる。
きなくなるような、グルコースの産生及び利用の代謝障
害を特徴とする。これらの障害の結果、血中グルコース
レベルが上昇して高血糖症となる。糖尿病の治療に関す
る研究は、絶食により食後血中グルコースレベルを正常
化する試みに集中してきた。治療としては、外生的イン
シュリンの非経口投与、薬剤の経口投与及び食事療法が
挙げられる。
【0076】主に2つの型の真正糖尿病が目下認識され
ている。I型糖尿病即ちインシュリン依存性糖尿病は、
グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリン
の絶対的欠乏の結果である。II型糖尿病即ちインシュ
リン非依存性糖尿病は、しばしばインシュリンのレベル
が正常にもかかわらず、又は高い場合でさえ生じ、イン
シュリンに適切に対応する能力が組織にない結果である
と思われる。II型糖尿病患者の殆どが肥満症でもあ
る。
ている。I型糖尿病即ちインシュリン依存性糖尿病は、
グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリン
の絶対的欠乏の結果である。II型糖尿病即ちインシュ
リン非依存性糖尿病は、しばしばインシュリンのレベル
が正常にもかかわらず、又は高い場合でさえ生じ、イン
シュリンに適切に対応する能力が組織にない結果である
と思われる。II型糖尿病患者の殆どが肥満症でもあ
る。
【0077】さらに本発明の化合物はトリグリセリドレ
ベル及びコレステロールレベルを下げて、高密度リポタ
ンパク質レベルを上げ、したがってこのような低下(及
び上昇)が有益であると考えられる症状を低減する場合
に用いられる。例えば冠動脈、脳血管及び末梢動脈のア
テローム性動脈硬化症、心臓血管性疾患並びに関連症状
の治療の他に、高トリグリセリド血症、高コレステロー
ル血症及び低HDL(高密度リポタンパク質)レベルの
治療に用い得る。
ベル及びコレステロールレベルを下げて、高密度リポタ
ンパク質レベルを上げ、したがってこのような低下(及
び上昇)が有益であると考えられる症状を低減する場合
に用いられる。例えば冠動脈、脳血管及び末梢動脈のア
テローム性動脈硬化症、心臓血管性疾患並びに関連症状
の治療の他に、高トリグリセリド血症、高コレステロー
ル血症及び低HDL(高密度リポタンパク質)レベルの
治療に用い得る。
【0078】したがって別の態様において、本発明はト
リグリセリド及び/又はコレステロールレベルを下げ、
及び/又は高密度リポタンパク質レベルを上げる方法で
あって、治療的有効量の(I)式の化合物又は製薬上許
容可能なその塩を、それが必要な動物に投与することを
包含する方法を提供する。さらに別の態様において、本
発明は治療的有効量の(I)式の化合物又は製薬上許容
可能なその塩を、それが必要な動物に投与することを包
含するアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する。
組成物は、糖尿病及び肥満の治療に関して下記に詳述す
るのと同様の一般的方法で処方し、投与する。それら
は、アテローム性動脈硬化症及び関連症状の治療に用い
るのが公知の他の活性成分、例えばフィブレート、例え
ばクロフィブレート、ベザフィブレート及びゲムフィブ
ロジル;コレステロール生合成の阻害剤、例えばHMG
−CoAレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、シ
ンバスタチン及びプラバスタチン;コレステロール吸収
の阻害剤、例えばβ−シトステロール及び(アシルCo
A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害
剤、例えばメリナミド;陰イオン交換樹脂、例えばコレ
スチラミン、コレスチポール又は架橋デキストランのジ
アルキルアミノアルキル誘導体;ニコチニルアルコー
ル、ニコチン酸又はその塩;ビタミンE;及びチロミメ
チックスを含有してもよい。
リグリセリド及び/又はコレステロールレベルを下げ、
及び/又は高密度リポタンパク質レベルを上げる方法で
あって、治療的有効量の(I)式の化合物又は製薬上許
容可能なその塩を、それが必要な動物に投与することを
包含する方法を提供する。さらに別の態様において、本
発明は治療的有効量の(I)式の化合物又は製薬上許容
可能なその塩を、それが必要な動物に投与することを包
含するアテローム性動脈硬化症の治療方法を提供する。
組成物は、糖尿病及び肥満の治療に関して下記に詳述す
るのと同様の一般的方法で処方し、投与する。それら
は、アテローム性動脈硬化症及び関連症状の治療に用い
るのが公知の他の活性成分、例えばフィブレート、例え
ばクロフィブレート、ベザフィブレート及びゲムフィブ
ロジル;コレステロール生合成の阻害剤、例えばHMG
−CoAレダクターゼ阻害剤、例えばロバスタチン、シ
ンバスタチン及びプラバスタチン;コレステロール吸収
の阻害剤、例えばβ−シトステロール及び(アシルCo
A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害
剤、例えばメリナミド;陰イオン交換樹脂、例えばコレ
スチラミン、コレスチポール又は架橋デキストランのジ
アルキルアミノアルキル誘導体;ニコチニルアルコー
ル、ニコチン酸又はその塩;ビタミンE;及びチロミメ
チックスを含有してもよい。
【0079】本発明の化合物はさらに腸運動性を低減す
る作用を有し、したがって過敏性腸症候群のような種々
の胃腸疾患の治療を助成するという用途が見出される。
非括約筋性平滑筋収縮の運動性は、β3 アドレナリン受
容体での活性により媒介されると提唱されている。β1
及びβ2 受容体での活性を殆ど有さないβ3 に特異的な
作働薬の有効性は、心臓血管作用を伴うことなく腸運動
性の薬理的制御を助ける。本化合物は一般に、下記のよ
うに糖尿病及び肥満の治療の場合と同様の用量で投与す
る。
る作用を有し、したがって過敏性腸症候群のような種々
の胃腸疾患の治療を助成するという用途が見出される。
非括約筋性平滑筋収縮の運動性は、β3 アドレナリン受
容体での活性により媒介されると提唱されている。β1
及びβ2 受容体での活性を殆ど有さないβ3 に特異的な
作働薬の有効性は、心臓血管作用を伴うことなく腸運動
性の薬理的制御を助ける。本化合物は一般に、下記のよ
うに糖尿病及び肥満の治療の場合と同様の用量で投与す
る。
【0080】β3 アドレナリン受容体で作働薬として作
用する化合物は、意外にも胃腸疾患、特に消化性潰瘍、
食道炎、胃炎及び十二指腸炎(H.pyloriにより
誘発されるものを含む)、腸潰瘍(炎症性腸疾患、潰瘍
性結腸炎、クローン病及び直腸炎)及び胃腸潰瘍の治療
に有用である。
用する化合物は、意外にも胃腸疾患、特に消化性潰瘍、
食道炎、胃炎及び十二指腸炎(H.pyloriにより
誘発されるものを含む)、腸潰瘍(炎症性腸疾患、潰瘍
性結腸炎、クローン病及び直腸炎)及び胃腸潰瘍の治療
に有用である。
【0081】さらにβ3 受容体は、肺におけるある種の
感覚繊維の神経ペプチドの放出の阻害に作用を及ぼすこ
とが示されている。感覚神経は咳を含めた気道の神経原
性炎症に重要な役割を演じるので、本発明の特異的β3
作働薬は喘息のような神経原性炎症の治療に有用であっ
て、しかも心肺系への作用が少ない。
感覚繊維の神経ペプチドの放出の阻害に作用を及ぼすこ
とが示されている。感覚神経は咳を含めた気道の神経原
性炎症に重要な役割を演じるので、本発明の特異的β3
作働薬は喘息のような神経原性炎症の治療に有用であっ
て、しかも心肺系への作用が少ない。
【0082】β3 アドレナリン受容体はさらに脳におけ
るβ3 受容体の刺激により選択的抗鬱作用を生じ得るの
で、したがって本発明の化合物のさらに意図される用途
は抗鬱薬としてである。
るβ3 受容体の刺激により選択的抗鬱作用を生じ得るの
で、したがって本発明の化合物のさらに意図される用途
は抗鬱薬としてである。
【0083】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤とともに、又は吸収性食用担体とともに製剤組成物と
して経口的に投与し得るし、あるいはそれらは硬質又は
軟質外皮カプセル中に封入し得るし、あるいはそれらは
錠剤に圧縮し得るし、あるいは食事の際の食物に直接添
加してもよい。経口的治療投与(舌下投与を含む)のた
めには、これらの活性化合物は賦形剤とともに含む、錠
剤、ピル、カプセル、アンプル、サッシェ、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ等の形態で用い得る。このような
組成物及び製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を
含有する必要がある。これらの組成物中の活性化合物の
パーセンテージは、もちろん変動し得るし、ユニット重
量の約2%〜約60%の間が便利である。このような治
療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が
得られるような量である。活性化合物は、例えば滴下液
又はスプレーとして鼻腔内に投与し得る。
剤とともに、又は吸収性食用担体とともに製剤組成物と
して経口的に投与し得るし、あるいはそれらは硬質又は
軟質外皮カプセル中に封入し得るし、あるいはそれらは
錠剤に圧縮し得るし、あるいは食事の際の食物に直接添
加してもよい。経口的治療投与(舌下投与を含む)のた
めには、これらの活性化合物は賦形剤とともに含む、錠
剤、ピル、カプセル、アンプル、サッシェ、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ等の形態で用い得る。このような
組成物及び製剤は、少なくとも0.1%の活性化合物を
含有する必要がある。これらの組成物中の活性化合物の
パーセンテージは、もちろん変動し得るし、ユニット重
量の約2%〜約60%の間が便利である。このような治
療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効用量が
得られるような量である。活性化合物は、例えば滴下液
又はスプレーとして鼻腔内に投与し得る。
【0084】使用する活性成分の有効用量は、使用する
特定の化合物、投与方式、治療中の症状及び治療中の症
状の重症度によって変化する。
特定の化合物、投与方式、治療中の症状及び治療中の症
状の重症度によって変化する。
【0085】真正糖尿病及び/又は高血糖症を治療する
場合は一般に、本発明の化合物を約0.1mg〜約1m
g/動物体重1kgの1日用量で、好ましくは1日2〜
6回に分けて、あるいは持効性形態で投与すると満足す
べき結果が得られる。大半の大型動物に関しては、総1
日用量は約3.5mg〜約140mg、好ましくは約
3.5mg〜約5mgである。70kgのヒト成人の場
合、総1日用量は一般に約7mg〜約70mgである。
この用量処方は適宜調整して、最適治療反応を提供す
る。
場合は一般に、本発明の化合物を約0.1mg〜約1m
g/動物体重1kgの1日用量で、好ましくは1日2〜
6回に分けて、あるいは持効性形態で投与すると満足す
べき結果が得られる。大半の大型動物に関しては、総1
日用量は約3.5mg〜約140mg、好ましくは約
3.5mg〜約5mgである。70kgのヒト成人の場
合、総1日用量は一般に約7mg〜約70mgである。
この用量処方は適宜調整して、最適治療反応を提供す
る。
【0086】糖尿病及び/又は高血糖症と一緒にあるい
は単独で肥満を治療する場合は一般に、本発明の化合物
を約1mg〜約10mg/動物体重1kgの1日用量
で、好ましくは1日2〜6回に分けて、あるいは持効性
形態で投与すると満足すべき結果が得られる。大半の大
型動物に関しては、総1日用量は約35mg〜約1,4
00mg、好ましくは約35mg〜約50mgである。
70kgのヒト成人の場合、総1日用量は一般に約70
mg〜約700mgである。この用量処方は適宜調整し
て、最適治療反応を提供する。
は単独で肥満を治療する場合は一般に、本発明の化合物
を約1mg〜約10mg/動物体重1kgの1日用量
で、好ましくは1日2〜6回に分けて、あるいは持効性
形態で投与すると満足すべき結果が得られる。大半の大
型動物に関しては、総1日用量は約35mg〜約1,4
00mg、好ましくは約35mg〜約50mgである。
70kgのヒト成人の場合、総1日用量は一般に約70
mg〜約700mgである。この用量処方は適宜調整し
て、最適治療反応を提供する。
【0087】錠剤、ピル、カプセル等は、トラガカント
ゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのよ
うな結合剤;リン酸二カルシウムのような賦形剤;コー
ンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギニン酸のよう
な崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑剤;及
びショ糖、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤を
含有してもよい。投与単位形態がカプセルである場合、
それは上記の物質の他に脂肪油のような液体担体を含有
し得る。
ゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンのよ
うな結合剤;リン酸二カルシウムのような賦形剤;コー
ンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギニン酸のよう
な崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑剤;及
びショ糖、ラクトース又はサッカリンのような甘味剤を
含有してもよい。投与単位形態がカプセルである場合、
それは上記の物質の他に脂肪油のような液体担体を含有
し得る。
【0088】種々の他の物質は、コーティングとして又
は投与単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。
例えば、錠剤はセラック、糖又はその両方で被覆し得
る。シロップ又はエリキシルは、活性成分の他に、甘味
剤としてショ糖を、防腐剤としてメチル及びプロピルパ
ラベンを、染料を、そしてチェリー又はオレンジフレー
バーのような風味剤を含有し得る。
は投与単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。
例えば、錠剤はセラック、糖又はその両方で被覆し得
る。シロップ又はエリキシルは、活性成分の他に、甘味
剤としてショ糖を、防腐剤としてメチル及びプロピルパ
ラベンを、染料を、そしてチェリー又はオレンジフレー
バーのような風味剤を含有し得る。
【0089】これらの活性化合物はさらに非経口的に投
与し得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液を、ヒ
ドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を適宜
混合した水中に調製する。分散液は、油中のグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコール及びその混合物中に調
製し得る。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調
製物は微生物の成長を防止するために防腐剤を含有す
る。
与し得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液を、ヒ
ドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を適宜
混合した水中に調製する。分散液は、油中のグリセロー
ル、液体ポリエチレングリコール及びその混合物中に調
製し得る。通常の貯蔵及び使用条件下では、これらの調
製物は微生物の成長を防止するために防腐剤を含有す
る。
【0090】注射用に適した製薬形態としては、滅菌水
性溶液又は分散液及び滅菌注射溶液又は分散液を調合す
るための滅菌粉末が挙げられる。すべての場合におい
て、形態は滅菌されねばならず、容易に注射できる程度
に流動的でなければならない。それは製造及び貯蔵条件
下で安定でなければならず、細菌やカビのような微生物
の汚染作用に対して保護されねばならない。担体は、例
えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコ
ール)、その好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒
又は分散液である。
性溶液又は分散液及び滅菌注射溶液又は分散液を調合す
るための滅菌粉末が挙げられる。すべての場合におい
て、形態は滅菌されねばならず、容易に注射できる程度
に流動的でなければならない。それは製造及び貯蔵条件
下で安定でなければならず、細菌やカビのような微生物
の汚染作用に対して保護されねばならない。担体は、例
えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロー
ル、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコ
ール)、その好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒
又は分散液である。
【0091】
【実施例】以下の実施例により本発明をさらに詳しく説
明するが、それらはいかなる意味においても本発明を限
定するものではない。但し、実施例1−6、9、10、
13、16−18、21、24、27、30、32−3
4、127、131−133、141、150−15
2、154、155、158−160、162−16
4、185、188−190、207、210及び21
2−217は、本発明の化合物合成に有用な出発物質の
取得手段を示す製造例である。
明するが、それらはいかなる意味においても本発明を限
定するものではない。但し、実施例1−6、9、10、
13、16−18、21、24、27、30、32−3
4、127、131−133、141、150−15
2、154、155、158−160、162−16
4、185、188−190、207、210及び21
2−217は、本発明の化合物合成に有用な出発物質の
取得手段を示す製造例である。
【0092】実施例1
【0093】
【化20】
【0094】(S)−2−[[(4−フェニルメトキ
シ)フェノキシ]メチル]オキシラン ジメチルホルムアミド(DMF)10mLに溶解した4
−ベンジルオキシフェノール1.54g(7.72mm
ol)の溶液を、カニューレを介して水素化ナトリウム
(鉱油中の60%分散液)310mg(7.72mmo
l)の混合物に滴下した。混合物を1時間攪拌後、DM
F10mLに溶解した(2S)−グリシジル 3−ニト
ロベンゼンスルホネート2.00g(7.72mmo
l)の溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を
室温で4.5時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈
し、水で3回洗浄して、硫酸マグネシウム上で脱水し、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化
合物1.84g(93%)を得た: 1H NMR(20
0MHz,CDCl3 )δ7.41−7.28(m,5
H),6.90−6.80(sym m,4H),4.
99(s,2H),4.14(dd,1H,J=3.
2,11Hz),3.89(dd,1H,J=5.6,
11Hz),3.29(m,1H),2.86(t,1
H,J=5.1Hz),2.71(dd,1H,J=
2.6,5.1Hz);EI MS m/z.256
(M),165,91。
シ)フェノキシ]メチル]オキシラン ジメチルホルムアミド(DMF)10mLに溶解した4
−ベンジルオキシフェノール1.54g(7.72mm
ol)の溶液を、カニューレを介して水素化ナトリウム
(鉱油中の60%分散液)310mg(7.72mmo
l)の混合物に滴下した。混合物を1時間攪拌後、DM
F10mLに溶解した(2S)−グリシジル 3−ニト
ロベンゼンスルホネート2.00g(7.72mmo
l)の溶液をカニューレを介して加えた。反応混合物を
室温で4.5時間攪拌した。それを酢酸エチルで希釈
し、水で3回洗浄して、硫酸マグネシウム上で脱水し、
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題化
合物1.84g(93%)を得た: 1H NMR(20
0MHz,CDCl3 )δ7.41−7.28(m,5
H),6.90−6.80(sym m,4H),4.
99(s,2H),4.14(dd,1H,J=3.
2,11Hz),3.89(dd,1H,J=5.6,
11Hz),3.29(m,1H),2.86(t,1
H,J=5.1Hz),2.71(dd,1H,J=
2.6,5.1Hz);EI MS m/z.256
(M),165,91。
【0095】実施例2
【0096】
【化21】
【0097】(S)−2−[[4−[[(1,1−ジメ
チルエチル)ジメチルシリル]オキシ]フェノキシ]メ
チル]オキシラン ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した4−ベンジ
ルオキシフェノール10.0g(50.0mmol)、
塩化t−ブチルジメチルシリル9.04g(60.0m
mol)及びイミダゾール4.42g(65.0mmo
l)の溶液を周囲温度で一夜攪拌した。次いで混合物を
酢酸エチルで希釈し、水、1M重硫酸ナトリウム水溶
液、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗
浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮して、白色固
体を得た。未精製化合物を酢酸エチル40mLに溶解し
て、20%水酸化パラジウム−オン−カーボン上で水素
雰囲気下で一夜攪拌した。次に反応混合物をCelit
eのパッドを通して濾過し、濃縮した。その結果生じた
フェノールをDMF40mLに溶解し、カニューレを介
して水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)2.6
0g(65.0mmol)の混合物に30分間に亘って
0℃で滴下した。DMFの10mL部分を加えた。混合
物を0℃で30分攪拌後、DMF40mLに溶解した
(2S)−グリシジル 3−ニトロベンゼンスルホネー
ト14.3g(55.0mmol)の溶液を20分間に
亘って滴下した。TLC分析による反応が完了したとの
判定後、それを水で停止し、酢酸エチルで希釈して、
水、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗
浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%酢酸エ
チル/ヘキサン)で精製して、表題化合物5.04g
(36%全収率)を得た: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ6.82(d,2H,J=9.1H
z),6.74(d,2H,J=9.1Hz),4.2
2(dd,1H,J=2.6,11.2Hz),3.7
9(dd,1H,J=6.2,11.2Hz),3.3
0(m,1H),2.84(t,1H,J=4.6H
z),2.71(dd,1H,J=2.7,5.0H
z),0.97(s,9H),0.15(s,6H)。
チルエチル)ジメチルシリル]オキシ]フェノキシ]メ
チル]オキシラン ジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した4−ベンジ
ルオキシフェノール10.0g(50.0mmol)、
塩化t−ブチルジメチルシリル9.04g(60.0m
mol)及びイミダゾール4.42g(65.0mmo
l)の溶液を周囲温度で一夜攪拌した。次いで混合物を
酢酸エチルで希釈し、水、1M重硫酸ナトリウム水溶
液、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗
浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮して、白色固
体を得た。未精製化合物を酢酸エチル40mLに溶解し
て、20%水酸化パラジウム−オン−カーボン上で水素
雰囲気下で一夜攪拌した。次に反応混合物をCelit
eのパッドを通して濾過し、濃縮した。その結果生じた
フェノールをDMF40mLに溶解し、カニューレを介
して水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)2.6
0g(65.0mmol)の混合物に30分間に亘って
0℃で滴下した。DMFの10mL部分を加えた。混合
物を0℃で30分攪拌後、DMF40mLに溶解した
(2S)−グリシジル 3−ニトロベンゼンスルホネー
ト14.3g(55.0mmol)の溶液を20分間に
亘って滴下した。TLC分析による反応が完了したとの
判定後、それを水で停止し、酢酸エチルで希釈して、
水、1M水酸化ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗
浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,10%酢酸エ
チル/ヘキサン)で精製して、表題化合物5.04g
(36%全収率)を得た: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ6.82(d,2H,J=9.1H
z),6.74(d,2H,J=9.1Hz),4.2
2(dd,1H,J=2.6,11.2Hz),3.7
9(dd,1H,J=6.2,11.2Hz),3.3
0(m,1H),2.84(t,1H,J=4.6H
z),2.71(dd,1H,J=2.7,5.0H
z),0.97(s,9H),0.15(s,6H)。
【0098】実施例3
【0099】
【化22】
【0100】2−(4−アミノフェニル)エチルカルバ
ミン酸フェニルメチルエステル クロロホルム100mLに溶解した2−(4−アミノフ
ェニル)エチルアミン5.00g(36.7mmol)
の溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン3.72g
(5.20mL,36.8mmol)を加えた。次にク
ロロホルム40mLに溶解したベンジルクロロホルメー
ト6.26g(5.2mL,36.8mmol)の溶液
を30分間に亘って滴下した。反応物を0℃で2時間攪
拌した。それをクロロホルム100mLで希釈し、水及
びブラインの100mL部分で洗浄して、硫酸ナトリウ
ム上で脱水し、濃縮した。残渣を50%酢酸エチル/ヘ
キサン中に溶解し、シリカゲル30gとともに攪拌し
て、濾過し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから再結
晶化してさらに精製して、表題化合物4.82g(49
%)を白色固体として得た: 1H NMR(400MH
z,CDCl3 )δ7.33(s,5H),6.94
(d,2H,J=8.2Hz),6.60(d,2H,
J=8.2Hz),5.07(s,2H),4.84
(広 s,1H),3.55(広s,2H),3.37
(m,2H),2.67(t,2H,J=6.9H
z).FAB MS m/z.271(M+1)。
ミン酸フェニルメチルエステル クロロホルム100mLに溶解した2−(4−アミノフ
ェニル)エチルアミン5.00g(36.7mmol)
の溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン3.72g
(5.20mL,36.8mmol)を加えた。次にク
ロロホルム40mLに溶解したベンジルクロロホルメー
ト6.26g(5.2mL,36.8mmol)の溶液
を30分間に亘って滴下した。反応物を0℃で2時間攪
拌した。それをクロロホルム100mLで希釈し、水及
びブラインの100mL部分で洗浄して、硫酸ナトリウ
ム上で脱水し、濃縮した。残渣を50%酢酸エチル/ヘ
キサン中に溶解し、シリカゲル30gとともに攪拌し
て、濾過し、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから再結
晶化してさらに精製して、表題化合物4.82g(49
%)を白色固体として得た: 1H NMR(400MH
z,CDCl3 )δ7.33(s,5H),6.94
(d,2H,J=8.2Hz),6.60(d,2H,
J=8.2Hz),5.07(s,2H),4.84
(広 s,1H),3.55(広s,2H),3.37
(m,2H),2.67(t,2H,J=6.9H
z).FAB MS m/z.271(M+1)。
【0101】実施例4
【0102】
【化23】
【0103】2−(4−アミノフェニル)エチルカルバ
ミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン20mLに溶解した2−(4−アミ
ノフェニル)エチルアミン817mg(6.00mmo
l)の溶液をジ−t−ブチルジカルボネート1310m
g(6.00mmol)で処理した。反応混合物を室温
で0.5時間攪拌後、それを濃縮した。エーテル5mL
及びヘキサン20mLの溶液から粉砕して、表題化合物
1.04g(73%)を淡黄色固体として得た: 1H
NMR(400MHz,CDCl3 )δ6.94(d,
2H,J=8.2Hz),6.59(d,2H,J=
8.2Hz),4.51(広 s,1H),3.58
(広s,2H),3.27(m,2H),2.63
(t,2H,J=7.0Hz),1.38(s,9
H).FAB MS m/z.237(M+1)。
ミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン20mLに溶解した2−(4−アミ
ノフェニル)エチルアミン817mg(6.00mmo
l)の溶液をジ−t−ブチルジカルボネート1310m
g(6.00mmol)で処理した。反応混合物を室温
で0.5時間攪拌後、それを濃縮した。エーテル5mL
及びヘキサン20mLの溶液から粉砕して、表題化合物
1.04g(73%)を淡黄色固体として得た: 1H
NMR(400MHz,CDCl3 )δ6.94(d,
2H,J=8.2Hz),6.59(d,2H,J=
8.2Hz),4.51(広 s,1H),3.58
(広s,2H),3.27(m,2H),2.63
(t,2H,J=7.0Hz),1.38(s,9
H).FAB MS m/z.237(M+1)。
【0104】実施例5
【0105】
【化24】
【0106】N−[4−[2−[(フェニルメトキシカ
ルボニル)アミノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホ
ンアミド ジクロロメタン15mLに溶解した実施例3からのCb
zアミン868mg(3.22mmol)の溶液を0℃
に冷却し、ピリジン0.286mL(3.54mmo
l)で、その後塩化ベンゼンスルホニル569mg
(0.41mL,3.22mmol)で処理した。反応
混合物を室温で2時間攪拌後、クロロホルムと水の間に
分配した。有機相を5%塩酸水溶液及び飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水
して、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し
て精製し、表題化合物630mg(48%)を白色固体
として得た: 1H NMR(400MHz,CDC
l3 )δ7.72(d,2H,J=7.2Hz),7.
48(m,1H),7.39(m,2H),7.33
(m,5H),7.02(d,2H,J=8.3H
z),6.95(d,2H,J=8.3Hz),6.5
5(s,1H),5.06(s,2H),4.68(広
s,1H),3.37(m,2H),2.72(t,2
H,J=6.9Hz).FABMS m/z.411
(M+1)。
ルボニル)アミノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホ
ンアミド ジクロロメタン15mLに溶解した実施例3からのCb
zアミン868mg(3.22mmol)の溶液を0℃
に冷却し、ピリジン0.286mL(3.54mmo
l)で、その後塩化ベンゼンスルホニル569mg
(0.41mL,3.22mmol)で処理した。反応
混合物を室温で2時間攪拌後、クロロホルムと水の間に
分配した。有機相を5%塩酸水溶液及び飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水
して、濃縮した。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し
て精製し、表題化合物630mg(48%)を白色固体
として得た: 1H NMR(400MHz,CDC
l3 )δ7.72(d,2H,J=7.2Hz),7.
48(m,1H),7.39(m,2H),7.33
(m,5H),7.02(d,2H,J=8.3H
z),6.95(d,2H,J=8.3Hz),6.5
5(s,1H),5.06(s,2H),4.68(広
s,1H),3.37(m,2H),2.72(t,2
H,J=6.9Hz).FABMS m/z.411
(M+1)。
【0107】実施例6
【0108】
【化25】
【0109】N−[4−(2−アミノエチル)フェニ
ル]ベンゼンスルホンアミド メタノール18mLに溶解した実施例5からのCbzア
ミン600mg(1.46mmol)の溶液を、20%
水酸化パラジウム−オン−カーボン上で水素雰囲気中で
2.5時間攪拌した。Celiteパッドを通して反応
混合物を濾過し、濃縮して、360mg(89%)の白
色固体を得た: 1H NMR(400MHz,CD3 O
D)δ7.73(d,2H,J=7.1Hz),7.5
2(t,1H,J=7.4Hz),7.44(t,2
H,J=7.5Hz),7.04(d,2H,J=8.
7Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),
2.82(t,2H,J=7.3Hz),2.66
(t,2H,J=7.3Hz)。
ル]ベンゼンスルホンアミド メタノール18mLに溶解した実施例5からのCbzア
ミン600mg(1.46mmol)の溶液を、20%
水酸化パラジウム−オン−カーボン上で水素雰囲気中で
2.5時間攪拌した。Celiteパッドを通して反応
混合物を濾過し、濃縮して、360mg(89%)の白
色固体を得た: 1H NMR(400MHz,CD3 O
D)δ7.73(d,2H,J=7.1Hz),7.5
2(t,1H,J=7.4Hz),7.44(t,2
H,J=7.5Hz),7.04(d,2H,J=8.
7Hz),6.99(d,2H,J=8.6Hz),
2.82(t,2H,J=7.3Hz),2.66
(t,2H,J=7.3Hz)。
【0110】実施例7
【0111】
【化26】
【0112】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホン
アミド 無水メタノール8mLに溶解した実施例6からのアミン
406mg(1.47mmol)の溶液を、実施例1か
らのエポキシド280mg(1.10mmol)で処理
した。溶液を窒素中で一夜加熱還流し、室温に冷却して
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,5:4:1 酢酸エチル:ヘキサン:10%メタノ
ール性水酸化アンモニウム)により精製して、表題化合
物282mg(48%)を得た: 1H NMR(400
MHz,CD3 OD)δ7.71(d,2H),7.5
2(m,1H),7.1−7.4(7H),7.06
(d,2H),7.00(d,2H),6.75(d,
2H),6.70(d,2H),5.02(s,2
H),3.99(m,1H),3.82(d,2H),
2.6−2.9(m,6H)。
キシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホン
アミド 無水メタノール8mLに溶解した実施例6からのアミン
406mg(1.47mmol)の溶液を、実施例1か
らのエポキシド280mg(1.10mmol)で処理
した。溶液を窒素中で一夜加熱還流し、室温に冷却して
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,5:4:1 酢酸エチル:ヘキサン:10%メタノ
ール性水酸化アンモニウム)により精製して、表題化合
物282mg(48%)を得た: 1H NMR(400
MHz,CD3 OD)δ7.71(d,2H),7.5
2(m,1H),7.1−7.4(7H),7.06
(d,2H),7.00(d,2H),6.75(d,
2H),6.70(d,2H),5.02(s,2
H),3.99(m,1H),3.82(d,2H),
2.6−2.9(m,6H)。
【0113】実施例8
【0114】
【化27】
【0115】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド メタノール5mL及びテトラヒドロフラン5mLに溶解
した実施例7からのベンジルエーテル282mg(0.
529mmol)の溶液を、20%水酸化パラジウム−
オン−カーボン100mg上で水素雰囲気中で2時間攪
拌した。次いでそれを濾過し、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカゲル,5:4:2 酢酸エチ
ル:ヘキサン:10%メタノール性水酸化アンモニウ
ム)により精製して、表題化合物141mg(60%)
を気泡体として得た: 1H NMR(400MHz,C
D3 OD)δ7.71(d,2H,J=7.1Hz),
7.52(m,1H),7.43(m,2H),7.0
7(d,2H,J=8.5Hz),6.99(d,2
H,J=8.5Hz),6.75(d,2H,J=9.
1Hz),6.68(d,2H,J=9.1Hz),
3.98(m,1H),3.82(d,2H,J=5.
4Hz),2.6−2.9(m,6H).FABMS
m/z443(M+1)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド メタノール5mL及びテトラヒドロフラン5mLに溶解
した実施例7からのベンジルエーテル282mg(0.
529mmol)の溶液を、20%水酸化パラジウム−
オン−カーボン100mg上で水素雰囲気中で2時間攪
拌した。次いでそれを濾過し、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカゲル,5:4:2 酢酸エチ
ル:ヘキサン:10%メタノール性水酸化アンモニウ
ム)により精製して、表題化合物141mg(60%)
を気泡体として得た: 1H NMR(400MHz,C
D3 OD)δ7.71(d,2H,J=7.1Hz),
7.52(m,1H),7.43(m,2H),7.0
7(d,2H,J=8.5Hz),6.99(d,2
H,J=8.5Hz),6.75(d,2H,J=9.
1Hz),6.68(d,2H,J=9.1Hz),
3.98(m,1H),3.82(d,2H,J=5.
4Hz),2.6−2.9(m,6H).FABMS
m/z443(M+1)。
【0116】実施例9
【0117】
【化28】
【0118】N−[4−[2−[[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
4−ヨードベンゼンスルホンアミド 実施例5と同様の方法で、実施例2のBocアミン及び
塩化4−ヨードベンゼンスルホニルから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
7.86(d,2H),7.46(d,2H),7.0
7(d,2H),6.99(d,2H),3.27
(t,2H),2.76(t,2H),1.38(s,
9H)。
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
4−ヨードベンゼンスルホンアミド 実施例5と同様の方法で、実施例2のBocアミン及び
塩化4−ヨードベンゼンスルホニルから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
7.86(d,2H),7.46(d,2H),7.0
7(d,2H),6.99(d,2H),3.27
(t,2H),2.76(t,2H),1.38(s,
9H)。
【0119】実施例10
【0120】
【化29】
【0121】N−[4−(2−アミノエチル)フェニ
ル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミド 1:1 トリフルオロ酢酸:ジクロロメタンに溶解した
実施例9からのBocアミン1.80gの溶液を室温で
15分間放置した時点で、TLC分析が反応完了を示し
た。次に溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカゲル,10:1 メタノール:ジクロロメタ
ンに溶解した15%の濃水酸化アンモニウム)で精製し
て、表題化合物を結晶固体として得た: 1H NMR
(200MHz,CD3 OD)δ7.80(d,2
H),7.46(d,2H),7.06(d,2H),
6.98(d,2H),2.81(t,2H),2.6
5(t,2H)。
ル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミド 1:1 トリフルオロ酢酸:ジクロロメタンに溶解した
実施例9からのBocアミン1.80gの溶液を室温で
15分間放置した時点で、TLC分析が反応完了を示し
た。次に溶液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカゲル,10:1 メタノール:ジクロロメタ
ンに溶解した15%の濃水酸化アンモニウム)で精製し
て、表題化合物を結晶固体として得た: 1H NMR
(200MHz,CD3 OD)δ7.80(d,2
H),7.46(d,2H),7.06(d,2H),
6.98(d,2H),2.81(t,2H),2.6
5(t,2H)。
【0122】実施例11
【0123】
【化30】
【0124】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]フェノキシ]プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミ
ド 実施例7と同様の方法で、実施例2のエポキシド及び実
施例10からのアミンから表題化合物を調製した: 1H
NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.82
(d,2H,J=8.6Hz),7.43(d,2H,
J=8.6Hz),7.10(d,2H,J=8.5H
z),6.79(d,2H),6.73(d,2H),
4.01(m,1H),3.87(d,2H),3.9
1−2.69(m,6H),0.96(s,9H),
0.15(s,6H)。
キシ−3−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]フェノキシ]プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミ
ド 実施例7と同様の方法で、実施例2のエポキシド及び実
施例10からのアミンから表題化合物を調製した: 1H
NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.82
(d,2H,J=8.6Hz),7.43(d,2H,
J=8.6Hz),7.10(d,2H,J=8.5H
z),6.79(d,2H),6.73(d,2H),
4.01(m,1H),3.87(d,2H),3.9
1−2.69(m,6H),0.96(s,9H),
0.15(s,6H)。
【0125】実施例12
【0126】
【化31】
【0127】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−ヨードベンゼンスルホ
ンアミド 実施例11からのシリルエーテルの182mg(0.2
66mmol)サンプルを3%メタノール性塩酸(塩化
アセチル1mLを0℃でメタノール19mLに添加して
調製)で処理した。溶液を室温で1時間攪拌後、それを
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,10:1メタノール:ジクロロメタン中の10%の
濃水酸化アンモニウム)により精製して、表題化合物1
06mg(70%)を得た: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ7.82(d,2H,J=8.6H
z),7.43(d,2H,J=8.6Hz),7.1
0(d,2H,J=8.5Hz),6.99(d,2
H,J=8.5Hz),6.74(d,2H,J=9.
0Hz),6.68(d,2H,J=9.0Hz),
4.00(m,1H),3.83(d,2H,J=5.
5Hz),3.34−2.67(m,6H);FAB
MS m/z 569(M+1),309,154。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−ヨードベンゼンスルホ
ンアミド 実施例11からのシリルエーテルの182mg(0.2
66mmol)サンプルを3%メタノール性塩酸(塩化
アセチル1mLを0℃でメタノール19mLに添加して
調製)で処理した。溶液を室温で1時間攪拌後、それを
濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,10:1メタノール:ジクロロメタン中の10%の
濃水酸化アンモニウム)により精製して、表題化合物1
06mg(70%)を得た: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ7.82(d,2H,J=8.6H
z),7.43(d,2H,J=8.6Hz),7.1
0(d,2H,J=8.5Hz),6.99(d,2
H,J=8.5Hz),6.74(d,2H,J=9.
0Hz),6.68(d,2H,J=9.0Hz),
4.00(m,1H),3.83(d,2H,J=5.
5Hz),3.34−2.67(m,6H);FAB
MS m/z 569(M+1),309,154。
【0128】実施例13
【0129】
【化32】
【0130】N−[4−[2−[(フェニルメトキシカ
ルボニル)アミノ]エチル]フェニル]−2−ナフタレ
ンスルホンアミド 実施例5と同様の方法で、実施例3からのCbzアミン
及び塩化2−ナフタレンスルホニルから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ
8.32(s,1H),7.85(m,3H),7.7
1(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),7.61
−7.52(m,2H),7.34−7.28(m,5
H),6.99(s,4H),6.77(広s,1
H),5.04(s,2H),4.65(広s,1
H),3.33(広q,2H,J=5.9Hz),2.
68(t,2H,J=7.0Hz);FAB MS m
/z 461(M+1),270。
ルボニル)アミノ]エチル]フェニル]−2−ナフタレ
ンスルホンアミド 実施例5と同様の方法で、実施例3からのCbzアミン
及び塩化2−ナフタレンスルホニルから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ
8.32(s,1H),7.85(m,3H),7.7
1(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),7.61
−7.52(m,2H),7.34−7.28(m,5
H),6.99(s,4H),6.77(広s,1
H),5.04(s,2H),4.65(広s,1
H),3.33(広q,2H,J=5.9Hz),2.
68(t,2H,J=7.0Hz);FAB MS m
/z 461(M+1),270。
【0131】実施例14
【0132】
【化33】
【0133】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−ナフタレン
スルホンアミド 実施例11からのCbzアミンを実施例6に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。その結果生じたアミン及
び実施例1からのエポキシドから、実施例7と同様の方
法で表題化合物を調製した: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ8.27(s,1H),7.93−
7.87(m,3H),7.71(dd,1H,J=
1.9,8.7Hz),7.62−7.54(m,2
H),7.39(d,2H,J=7.2Hz),7.3
4(t,2H,J=7.3Hz),7.27(t,1
H,J=7.1Hz),7.04(d,2H,J=9.
0Hz),7.01(d,2H,J=9.0Hz),
6.88(d,2H,J=9.1Hz),6.79
(d,2H,J=9.1Hz),4.99(s,2
H),3.96(m,1H),3.82(d,2H,J
=5.3Hz),2.80−2.63(m,6H);F
AB MS m/z 583(M+1)。
キシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−ナフタレン
スルホンアミド 実施例11からのCbzアミンを実施例6に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。その結果生じたアミン及
び実施例1からのエポキシドから、実施例7と同様の方
法で表題化合物を調製した: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ8.27(s,1H),7.93−
7.87(m,3H),7.71(dd,1H,J=
1.9,8.7Hz),7.62−7.54(m,2
H),7.39(d,2H,J=7.2Hz),7.3
4(t,2H,J=7.3Hz),7.27(t,1
H,J=7.1Hz),7.04(d,2H,J=9.
0Hz),7.01(d,2H,J=9.0Hz),
6.88(d,2H,J=9.1Hz),6.79
(d,2H,J=9.1Hz),4.99(s,2
H),3.96(m,1H),3.82(d,2H,J
=5.3Hz),2.80−2.63(m,6H);F
AB MS m/z 583(M+1)。
【0134】実施例15
【0135】
【化34】
【0136】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−2−ナフタレンスルホンア
ミド 実施例8と同様の方法で、実施例14からのベンジルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.28(s,1H),7.
95−7.89(m,3H),7.72(dd,1H,
J=1.9,8.7Hz),7.62−7.57(m,
2H),7.07−7.01(m,4H),6.73
(d,2H,J=9.0Hz),6.67(d,2H,
J=9.0Hz),3.97(m,1H),3.81
(d,2H,J=5.2Hz),2.85−2.68
(m,6H);FAB MS m/z 493(M+
1)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−2−ナフタレンスルホンア
ミド 実施例8と同様の方法で、実施例14からのベンジルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.28(s,1H),7.
95−7.89(m,3H),7.72(dd,1H,
J=1.9,8.7Hz),7.62−7.57(m,
2H),7.07−7.01(m,4H),6.73
(d,2H,J=9.0Hz),6.67(d,2H,
J=9.0Hz),3.97(m,1H),3.81
(d,2H,J=5.2Hz),2.85−2.68
(m,6H);FAB MS m/z 493(M+
1)。
【0137】実施例16
【0138】
【化35】
【0139】N−[4−[2−[[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
β−スチレンスルホンアミド 実施例5と同様の方法で、実施例4からのBocアミン
及び塩化βスチレンスルホニルから表題化合物を調製し
た: 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.
47(d,1H,J=15.4Hz),7.42−7.
33(m,5H),7.11(s,4H),6.77
(d,1H,J=15.4Hz),6.56(広s,1
H),4.48(広s,1H),4.10(広m,2
H),2.72(t,2H,J=7.1Hz),1.3
9(s,9H)。
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
β−スチレンスルホンアミド 実施例5と同様の方法で、実施例4からのBocアミン
及び塩化βスチレンスルホニルから表題化合物を調製し
た: 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.
47(d,1H,J=15.4Hz),7.42−7.
33(m,5H),7.11(s,4H),6.77
(d,1H,J=15.4Hz),6.56(広s,1
H),4.48(広s,1H),4.10(広m,2
H),2.72(t,2H,J=7.1Hz),1.3
9(s,9H)。
【0140】実施例17
【0141】
【化36】
【0142】N−[4−[2−[[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
2−フェニルエタンスルホンアミド メタノールに溶解した実施例16からのBocアミン2
04mg(0.507mmol)の溶液を20%水酸化
パラジウム上で水素雰囲気下で一夜攪拌した。次いで反
応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル,30%酢酸エチル/ヘキサン)で
精製して、表題化合物168mg(82%)を白色固体
として得た: 1H NMR(200MHz,CDC
l3 )δ7.39−7.21(m,3H),7.15−
7.06(m,4H),6.96(d,2H,J=8.
1Hz),6.25(s,1H),4.49(広s,1
H),3.35−3.24(m,4H),3.18−
3.05(m,2H),2.72(t,2H,J=7.
1Hz),1.40(s,9H)。
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
2−フェニルエタンスルホンアミド メタノールに溶解した実施例16からのBocアミン2
04mg(0.507mmol)の溶液を20%水酸化
パラジウム上で水素雰囲気下で一夜攪拌した。次いで反
応混合物を濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル,30%酢酸エチル/ヘキサン)で
精製して、表題化合物168mg(82%)を白色固体
として得た: 1H NMR(200MHz,CDC
l3 )δ7.39−7.21(m,3H),7.15−
7.06(m,4H),6.96(d,2H,J=8.
1Hz),6.25(s,1H),4.49(広s,1
H),3.35−3.24(m,4H),3.18−
3.05(m,2H),2.72(t,2H,J=7.
1Hz),1.40(s,9H)。
【0143】実施例18
【0144】
【化37】
【0145】N−[4−(2−アミノエチル)フェニ
ル]−2−フェニルエタンスルホンアミド 実施例10と同様の方法で、実施例17からのBocア
ミンから表題化合物を調製した: 1H NMR(400
MHz,CD3 OD)δ7.25−7.12(m,7
H),7.11(d,2H,J=6.8Hz),3.2
6(m,2H),3.03(m,2H),2.86
(t,2H,J=7.4Hz),2.72(t,2H,
J=7.4Hz)。
ル]−2−フェニルエタンスルホンアミド 実施例10と同様の方法で、実施例17からのBocア
ミンから表題化合物を調製した: 1H NMR(400
MHz,CD3 OD)δ7.25−7.12(m,7
H),7.11(d,2H,J=6.8Hz),3.2
6(m,2H),3.03(m,2H),2.86
(t,2H,J=7.4Hz),2.72(t,2H,
J=7.4Hz)。
【0146】実施例19
【0147】
【化38】
【0148】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−フェニルエ
タンスルホンアミド 実施例7と同様の方法で、実施例18からのアミン及び
及び実施例1からのエポキシドから、表題化合物を調製
した: 1H NMR(400MHz,CD3 OD)δ
7.40−7.09(m,14H),6.88(d,2
H,J=9.2Hz),6.81(d,2H,J=9.
2Hz),4.00(m,1H),3.85(d,2
H,J=5.3Hz),3.25(m,1H),3.0
2(m,1H),2.91−2.78(m,5H),
2.72(dd,1H,J=8.1,12.2Hz);
FAB MS m/z 561(M+1)。
キシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−フェニルエ
タンスルホンアミド 実施例7と同様の方法で、実施例18からのアミン及び
及び実施例1からのエポキシドから、表題化合物を調製
した: 1H NMR(400MHz,CD3 OD)δ
7.40−7.09(m,14H),6.88(d,2
H,J=9.2Hz),6.81(d,2H,J=9.
2Hz),4.00(m,1H),3.85(d,2
H,J=5.3Hz),3.25(m,1H),3.0
2(m,1H),2.91−2.78(m,5H),
2.72(dd,1H,J=8.1,12.2Hz);
FAB MS m/z 561(M+1)。
【0149】実施例20
【0150】
【化39】
【0151】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−2−フェニルエタンスルホ
ンアミド 実施例8と同様の方法で、実施例19からのベンジルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ7.25−7.15(m,7
H),7.11(d,2H,J=7.0Hz),6.7
5(d,2H,J=9.1Hz),6.68(d,2
H,J=9.1Hz),4.05(m,1H),3.8
9−3.83(重複 dd,2H),3.26(m,1
H),3.05−2.95(m,4H),2.88−
2.82(m,3H);FAB MSm/z 471
(M+1)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−2−フェニルエタンスルホ
ンアミド 実施例8と同様の方法で、実施例19からのベンジルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ7.25−7.15(m,7
H),7.11(d,2H,J=7.0Hz),6.7
5(d,2H,J=9.1Hz),6.68(d,2
H,J=9.1Hz),4.05(m,1H),3.8
9−3.83(重複 dd,2H),3.26(m,1
H),3.05−2.95(m,4H),2.88−
2.82(m,3H);FAB MSm/z 471
(M+1)。
【0152】実施例21
【0153】
【化40】
【0154】N−[4−[2−[(フェニルメトキシカ
ルボニル)アミノ]エチル]フェニル]−8−キノリン
スルホンアミド 実施例5と同様の方法で、実施例3からのCbzアミン
及び塩化8−キノリンスルホニルから表題化合物を調製
した: 1H NMR(400MHz,d6 −DMSO)
δ9.94(s,1H),9.12(m,1H),8.
49(dd,1H),8.31(dd,1H),8.2
4(dd,1H),7.70(m,2H),7.2−
7.4(m,4H),6.94(d,2H),6.88
(d,2H),4.94(s,2H),3.04(m,
2H),2.48(t,2H);FAB MS m/z
462(M+1)。
ルボニル)アミノ]エチル]フェニル]−8−キノリン
スルホンアミド 実施例5と同様の方法で、実施例3からのCbzアミン
及び塩化8−キノリンスルホニルから表題化合物を調製
した: 1H NMR(400MHz,d6 −DMSO)
δ9.94(s,1H),9.12(m,1H),8.
49(dd,1H),8.31(dd,1H),8.2
4(dd,1H),7.70(m,2H),7.2−
7.4(m,4H),6.94(d,2H),6.88
(d,2H),4.94(s,2H),3.04(m,
2H),2.48(t,2H);FAB MS m/z
462(M+1)。
【0155】実施例22
【0156】
【化41】
【0157】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−8−キノリンス
ルホンアミド 実施例21からのCbzアミンを実施例6に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。実施例7と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例1からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ9.12(m,1H),8.49
(d,1H),8.31(dd,1H),8.24(d
d,1H),7.3−7.5(m,7H),7.07
(d,2H,J=8.5Hz),6.99(d,2H,
J=8.5Hz),6.75(d,2H,J=9.1H
z),6.68(d,2H,J=9.1Hz),5.0
4(s,2H),3.98(m,1H),3.82
(d,2H,J=5.4Hz),2.5−2.9(m,
6H);FAB MS m/z 584(M+1)。
キシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−8−キノリンス
ルホンアミド 実施例21からのCbzアミンを実施例6に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。実施例7と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例1からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ9.12(m,1H),8.49
(d,1H),8.31(dd,1H),8.24(d
d,1H),7.3−7.5(m,7H),7.07
(d,2H,J=8.5Hz),6.99(d,2H,
J=8.5Hz),6.75(d,2H,J=9.1H
z),6.68(d,2H,J=9.1Hz),5.0
4(s,2H),3.98(m,1H),3.82
(d,2H,J=5.4Hz),2.5−2.9(m,
6H);FAB MS m/z 584(M+1)。
【0158】実施例23
【0159】
【化42】
【0160】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−8−キノリンスルホンアミ
ド 実施例8と同様の方法で、実施例22からのベンジルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ9.95(s,1H),9.
12(m,1H),8.48(d,1H,J=6.9H
z),8.30(d,1H,J=6.9Hz),8.2
4(d,1H,J=7.0Hz),7.52(m,2
H),7.07(d,2H,J=8.6Hz),6.9
9(d,2H,J=8.6Hz),6.75(d,2
H,J=9.1Hz),6.68(d,2H,J=9.
1Hz),3.98(m,1H),3.82(d,2
H,J=5.4Hz),3.34(s,1H),2.6
−2.9(m,6H);FABMS m/z 494
(M+1)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−8−キノリンスルホンアミ
ド 実施例8と同様の方法で、実施例22からのベンジルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ9.95(s,1H),9.
12(m,1H),8.48(d,1H,J=6.9H
z),8.30(d,1H,J=6.9Hz),8.2
4(d,1H,J=7.0Hz),7.52(m,2
H),7.07(d,2H,J=8.6Hz),6.9
9(d,2H,J=8.6Hz),6.75(d,2
H,J=9.1Hz),6.68(d,2H,J=9.
1Hz),3.98(m,1H),3.82(d,2
H,J=5.4Hz),3.34(s,1H),2.6
−2.9(m,6H);FABMS m/z 494
(M+1)。
【0161】実施例24
【0162】
【化43】
【0163】N−[4−[2−[[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
5−(ピリジン−2−イル)−2−チオフェンスルホン
アミド 実施例5と同様の方法で、実施例4からのBocアミン
及び塩化5−(ピリジン−2−イル)−2−チオフェン
スルホニルから表題化合物を調製した: 1HNMR(4
00MHz,CD3 OD)δ8.48(d,1H,J=
5.2Hz),7.81(m,2H),7.54(d,
1H,J=4.1Hz),7.41(m,1H),7.
30(m,1H),7.11(s,4H),3.18
(t,2H,J=7.1Hz),2.67(t,2H,
J=7.1Hz),1.38(s,9H);FAB M
S m/z 460(M+1)。
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
5−(ピリジン−2−イル)−2−チオフェンスルホン
アミド 実施例5と同様の方法で、実施例4からのBocアミン
及び塩化5−(ピリジン−2−イル)−2−チオフェン
スルホニルから表題化合物を調製した: 1HNMR(4
00MHz,CD3 OD)δ8.48(d,1H,J=
5.2Hz),7.81(m,2H),7.54(d,
1H,J=4.1Hz),7.41(m,1H),7.
30(m,1H),7.11(s,4H),3.18
(t,2H,J=7.1Hz),2.67(t,2H,
J=7.1Hz),1.38(s,9H);FAB M
S m/z 460(M+1)。
【0164】実施例25
【0165】
【化44】
【0166】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]フェノキシ]プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−5−(ピリジン−2−イル)−2
−チオフェンスルホンアミド 実施例24からのBocアミンを実施例10に記載され
ているのと同様に脱保護化した。実施例7と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例2からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ8.48(d,1H,J=5.1
Hz),7.80(m,2H),7.54(d,1H,
J=4.1Hz),7.39(d,1H,J=4.1H
z),7.30(m,1H),7.15(d,2H,J
=8.7Hz),7.10(d,2H,J=8.8H
z),6.74(d,2H,J=9.0Hz),6.6
7(d,2H,J=9.0Hz),3.99(m,1
H),3.82(d,2H,J=5.4Hz),2.7
−2.9(m,6H),1.01(s,9H),0.1
5(s,6H)。
キシ−3−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]フェノキシ]プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−5−(ピリジン−2−イル)−2
−チオフェンスルホンアミド 実施例24からのBocアミンを実施例10に記載され
ているのと同様に脱保護化した。実施例7と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例2からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ8.48(d,1H,J=5.1
Hz),7.80(m,2H),7.54(d,1H,
J=4.1Hz),7.39(d,1H,J=4.1H
z),7.30(m,1H),7.15(d,2H,J
=8.7Hz),7.10(d,2H,J=8.8H
z),6.74(d,2H,J=9.0Hz),6.6
7(d,2H,J=9.0Hz),3.99(m,1
H),3.82(d,2H,J=5.4Hz),2.7
−2.9(m,6H),1.01(s,9H),0.1
5(s,6H)。
【0167】実施例26
【0168】
【化45】
【0169】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−5−[2−(ピリジン−2
−イル)チオフェン]スルホンアミド 実施例12と同様の方法で、実施例25からのシリルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.48(m,1H),7.
80(m,2H),7.54(d,1H,J=4.0H
z),7.40(d,1H,J=4.0Hz),7.2
9(m,1H),7.13(d,2H,J=8.8H
z),7.10(d,2H,J=8.8Hz),6.7
4(d,2H,J=9.1Hz),6.68(d,2
H,J=9.1Hz),3.99(m,1H),3.8
3(d,2H,J=5.4Hz),2.7−2.9
(m,6H).FAB MS m/z 526(M+
1)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−5−[2−(ピリジン−2
−イル)チオフェン]スルホンアミド 実施例12と同様の方法で、実施例25からのシリルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.48(m,1H),7.
80(m,2H),7.54(d,1H,J=4.0H
z),7.40(d,1H,J=4.0Hz),7.2
9(m,1H),7.13(d,2H,J=8.8H
z),7.10(d,2H,J=8.8Hz),6.7
4(d,2H,J=9.1Hz),6.68(d,2
H,J=9.1Hz),3.99(m,1H),3.8
3(d,2H,J=5.4Hz),2.7−2.9
(m,6H).FAB MS m/z 526(M+
1)。
【0170】実施例27
【0171】
【化46】
【0172】N−[4−[2−[[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
4−(ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール)スルホン
アミド 実施例5と同様の方法で、実施例4からのBocアミン
及び塩化ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール−4−ス
ルホニルから表題化合物を調製した: 1H NMR(4
00MHz,CDCl3 )δ8.23(m,2H),
7.71(dd,1H,J=7.1,8.7Hz),
7.04(m,4H),3.16(m,2H),2.6
5(t,2H,J=7.0Hz),1.37(s,9
H);FABMS m/z 435(M+1)。
エトキシ)カルボニル]アミノ]エチル]フェニル]−
4−(ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール)スルホン
アミド 実施例5と同様の方法で、実施例4からのBocアミン
及び塩化ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール−4−ス
ルホニルから表題化合物を調製した: 1H NMR(4
00MHz,CDCl3 )δ8.23(m,2H),
7.71(dd,1H,J=7.1,8.7Hz),
7.04(m,4H),3.16(m,2H),2.6
5(t,2H,J=7.0Hz),1.37(s,9
H);FABMS m/z 435(M+1)。
【0173】実施例28
【0174】
【化47】
【0175】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]フェノキシ]プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−4−(ベンゾ−2,1,3−チア
ジアゾール)−スルホンアミド 実施例27からのBocアミンを実施例10に記載され
ているのと同様に脱保護化した。実施例7と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例2からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ8.15(m,2H),7.69
(dd,1H,J=7.2,8.7Hz),6.97
(s,4H),6.73(d,2H,J=9.1H
z),6.69(d,2H,J=9.1Hz),4.8
8(m,1H),3.80(d,2H,J=5.1H
z),2.6−2.85(m,6H),0.99(s,
9H),0.14(s,6H)。
キシ−3−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]フェノキシ]プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−4−(ベンゾ−2,1,3−チア
ジアゾール)−スルホンアミド 実施例27からのBocアミンを実施例10に記載され
ているのと同様に脱保護化した。実施例7と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例2からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ8.15(m,2H),7.69
(dd,1H,J=7.2,8.7Hz),6.97
(s,4H),6.73(d,2H,J=9.1H
z),6.69(d,2H,J=9.1Hz),4.8
8(m,1H),3.80(d,2H,J=5.1H
z),2.6−2.85(m,6H),0.99(s,
9H),0.14(s,6H)。
【0176】実施例29
【0177】
【化48】
【0178】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−(ベンゾ−2,1,3
−チアジアゾール)スルホンアミド 実施例12と同様の方法で、実施例28からのシリルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.18(m,2H),7.
69(dd,1H,J=7.1,8.7Hz),6.9
7(s,4H),6.73(d,2H,J=9.1H
z),6.67(d,2H,J=9.1Hz),4.8
9(m,1H),3.80(d,2H,J=5.0H
z),2.6−2.8(m,6H).FAB MS m
/z 501(M+1),309。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−(ベンゾ−2,1,3
−チアジアゾール)スルホンアミド 実施例12と同様の方法で、実施例28からのシリルエ
ーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.18(m,2H),7.
69(dd,1H,J=7.1,8.7Hz),6.9
7(s,4H),6.73(d,2H,J=9.1H
z),6.67(d,2H,J=9.1Hz),4.8
9(m,1H),3.80(d,2H,J=5.0H
z),2.6−2.8(m,6H).FAB MS m
/z 501(M+1),309。
【0179】実施例30
【0180】
【化49】
【0181】N−[4−[2−[(フェニルメトキシカ
ルボニル)アミノ]エチル]フェニル]シクロペンタン
スルホンアミド S.N.Bhattacharyaら,J.Chem.
Soc.(C),1265−1267の手法に従って、
下記のように塩化シクロペンタンスルホニルを調製し
た。0℃でヘキサン5mLに溶解した塩化スルフリル
2.7g(1.6mL,20mmol)の溶液に、エー
テルに溶解した2M塩化シクロペンチルマグネシウム5
mL(10mmol)の溶液を15分間に亘って加え
た。反応混合物を室温に暖めて、一夜攪拌した。混合物
を0℃に再冷却し、エーテルの5mL部分を加え、次い
で水10mL部分を加えた。層を分離させ、有機相を水
で洗浄して、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、塩
化シクロペンタンスルホニル1.12g(70%)を得
た。この化合物をさらに精製することなく用いて、実施
例5と同様の方法で実施例3からのCbzアミンから表
題化合物を調製した: 1HNMR(400MHz,CD
Cl3 )δ7.34−7.30(m,5H),7.13
(s,4H),6.44(広s,1H),5.07
(s,2H),4.74(広s,1H),3.50−
3.39(m,3H),2.76(広t,2H),2.
09−1.91(m,4H),1.86−1.76
(m,2H),1.64−1.54(m,2H)。FA
B MS m/z 403(M+1)。
ルボニル)アミノ]エチル]フェニル]シクロペンタン
スルホンアミド S.N.Bhattacharyaら,J.Chem.
Soc.(C),1265−1267の手法に従って、
下記のように塩化シクロペンタンスルホニルを調製し
た。0℃でヘキサン5mLに溶解した塩化スルフリル
2.7g(1.6mL,20mmol)の溶液に、エー
テルに溶解した2M塩化シクロペンチルマグネシウム5
mL(10mmol)の溶液を15分間に亘って加え
た。反応混合物を室温に暖めて、一夜攪拌した。混合物
を0℃に再冷却し、エーテルの5mL部分を加え、次い
で水10mL部分を加えた。層を分離させ、有機相を水
で洗浄して、硫酸ナトリウム上で脱水し、濃縮して、塩
化シクロペンタンスルホニル1.12g(70%)を得
た。この化合物をさらに精製することなく用いて、実施
例5と同様の方法で実施例3からのCbzアミンから表
題化合物を調製した: 1HNMR(400MHz,CD
Cl3 )δ7.34−7.30(m,5H),7.13
(s,4H),6.44(広s,1H),5.07
(s,2H),4.74(広s,1H),3.50−
3.39(m,3H),2.76(広t,2H),2.
09−1.91(m,4H),1.86−1.76
(m,2H),1.64−1.54(m,2H)。FA
B MS m/z 403(M+1)。
【0182】実施例31
【0183】
【化50】
【0184】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]シクロペンタンスルホンアミ
ド 実施例6、7及び8に記載の方法に従って、実施例30
からのCbzアミンから表題化合物を調製した: 1H
NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.19(s,
4H),6.75(d,2H,J=9.1Hz),6.
68(d,2H,J=9.0Hz),4.02(m,1
H),3.85(d,2H,J=5.3Hz),3.4
9(m,1H),2.95−2.73(m,6H),
2.03−1.86(m,4H)1.79−1.71
(m,2H),1.64−1.53(m,2H);FA
B MS m/z 435(M+1)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]シクロペンタンスルホンアミ
ド 実施例6、7及び8に記載の方法に従って、実施例30
からのCbzアミンから表題化合物を調製した: 1H
NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.19(s,
4H),6.75(d,2H,J=9.1Hz),6.
68(d,2H,J=9.0Hz),4.02(m,1
H),3.85(d,2H,J=5.3Hz),3.4
9(m,1H),2.95−2.73(m,6H),
2.03−1.86(m,4H)1.79−1.71
(m,2H),1.64−1.53(m,2H);FA
B MS m/z 435(M+1)。
【0185】実施例32
【0186】
【化51】
【0187】(S)−N−[2−[4−(アミノフェニ
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[4−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]フェノキシ]プロピルアミン 実施例7と同様の方法で、実施例2からのエポキシド及
び2−(4−アミノフェニル)エチルアミンから表題化
合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル,10%メタノール:ジクロロメタン)で精製し
て表題化合物を得た: 1H NMR(400MHz,C
DCl3 )δ6.97(d,2H),6.72(s,4
H),6.61(d,2H),3.98(m,1H),
3.87(d,2H),3.55(広s,1H),2.
91−2.66(m,6H),2.00(広s,3
H),0.93(s,9H),0.14(s,6H)。
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[4−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]フェノキシ]プロピルアミン 実施例7と同様の方法で、実施例2からのエポキシド及
び2−(4−アミノフェニル)エチルアミンから表題化
合物を調製した。フラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル,10%メタノール:ジクロロメタン)で精製し
て表題化合物を得た: 1H NMR(400MHz,C
DCl3 )δ6.97(d,2H),6.72(s,4
H),6.61(d,2H),3.98(m,1H),
3.87(d,2H),3.55(広s,1H),2.
91−2.66(m,6H),2.00(広s,3
H),0.93(s,9H),0.14(s,6H)。
【0188】実施例33
【0189】
【化52】
【0190】(S)−N−[2−[4−(アミノフェニ
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[4−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]フェノキシ]プロピルカルバミン酸 1,1−ジメ
チルエチルエステル 0℃でTHF50mLに溶解した実施例32からのアミ
ン2.14g(1.12mmol)の溶液に、THF1
0mLに溶解したジ−t−ブチルジカルボネートの溶液
を加えた。反応混合物を0℃で4.5時間攪拌し、次い
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,40%酢酸エチル:ヘキサン)で精製して表題化合
物2.23g(84%)を油として得た: 1H NMR
(400MHz,CDCl3 )δ7.00−6.90
(広m,2H),6.73(s,4H),6.61
(d,2H,J=8.3Hz),4.06(広m,1
H),4.90−4.75(広m,2H),3.44−
3.28(広m,4H),2.69(m,2H),1.
43(s,9H),0.95(s,9H),0.14
(s,6H)。
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[4−
[[(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]フェノキシ]プロピルカルバミン酸 1,1−ジメ
チルエチルエステル 0℃でTHF50mLに溶解した実施例32からのアミ
ン2.14g(1.12mmol)の溶液に、THF1
0mLに溶解したジ−t−ブチルジカルボネートの溶液
を加えた。反応混合物を0℃で4.5時間攪拌し、次い
で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,40%酢酸エチル:ヘキサン)で精製して表題化合
物2.23g(84%)を油として得た: 1H NMR
(400MHz,CDCl3 )δ7.00−6.90
(広m,2H),6.73(s,4H),6.61
(d,2H,J=8.3Hz),4.06(広m,1
H),4.90−4.75(広m,2H),3.44−
3.28(広m,4H),2.69(m,2H),1.
43(s,9H),0.95(s,9H),0.14
(s,6H)。
【0191】実施例34
【0192】
【化53】
【0193】塩化3−キノリンスルホニル 無水エーテル250mLに溶解したn−ブチルリチウム
(ヘキサンに溶解した2.5M 20mL,50mmo
l)の溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、1
0分間に亘ってエーテル50mLに溶解した3−ブロモ
キノリン(5.0g,24mmol)の溶液で処理し
た。その結果生じたスラリーを−78℃で15分攪拌
し、次いで−78℃に冷却した無水エーテル500mL
に溶解した塩化スルフリル(7mL,100mmol)
の溶液中に迅速にカニューレ注入した。その結果生じた
橙色スラリーを−78℃で30分攪拌し、次いで0℃に
30分かけて温め、減圧下で濃縮し、濃厚な半固体黄色
塊とし、これを水と酢酸エチルの間に分配した。重炭酸
ナトリウムを添加後、水性層を取り出し、さらに50m
Lの酢酸エチルで抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナト
リウム上で脱水し、濃縮して黄色油とした。フラッシュ
クロマトグラフィー(5%、次いで25%EtOAc−
ヘキサン溶離液)により黄色油約2gを得て、これを放
置して結晶化させた。ヘキサンで粉砕して、表題化合物
250mgを白色固体として得た: 1HNMR(400
MHz,d−6 DMSO)δ9.42(d,1H,J
=2.0Hz),9.32(s,1H),8.45
(d,1H,J=8.1Hz),8.28(d,1H,
J=8.8Hz),8.11(見かけt,1H),7.
94(見かけt,1H)。
(ヘキサンに溶解した2.5M 20mL,50mmo
l)の溶液をドライアイス−アセトン浴中で冷却し、1
0分間に亘ってエーテル50mLに溶解した3−ブロモ
キノリン(5.0g,24mmol)の溶液で処理し
た。その結果生じたスラリーを−78℃で15分攪拌
し、次いで−78℃に冷却した無水エーテル500mL
に溶解した塩化スルフリル(7mL,100mmol)
の溶液中に迅速にカニューレ注入した。その結果生じた
橙色スラリーを−78℃で30分攪拌し、次いで0℃に
30分かけて温め、減圧下で濃縮し、濃厚な半固体黄色
塊とし、これを水と酢酸エチルの間に分配した。重炭酸
ナトリウムを添加後、水性層を取り出し、さらに50m
Lの酢酸エチルで抽出した。併合有機抽出物を硫酸ナト
リウム上で脱水し、濃縮して黄色油とした。フラッシュ
クロマトグラフィー(5%、次いで25%EtOAc−
ヘキサン溶離液)により黄色油約2gを得て、これを放
置して結晶化させた。ヘキサンで粉砕して、表題化合物
250mgを白色固体として得た: 1HNMR(400
MHz,d−6 DMSO)δ9.42(d,1H,J
=2.0Hz),9.32(s,1H),8.45
(d,1H,J=8.1Hz),8.28(d,1H,
J=8.8Hz),8.11(見かけt,1H),7.
94(見かけt,1H)。
【0194】実施例35
【0195】
【化54】
【0196】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミ
ド 塩化メチレン4mLに溶解した実施例33からのTBS
−保護化アニリン(260mg,0.50mmol)及
びピリジン(50μl,0.60mmol)の溶液に、
塩化3−キノリンスルホニル(118mg,0.52m
mol)を加えた。赤色溶液を室温で1時間攪拌して、
減圧下で濃縮した。残渣をメタノール2mLに溶解し、
メタノールに溶解したHClの3%溶液約5mLを加え
た。室温で2時間攪拌後、溶液を濃縮し、残渣を10%
メタノール性水酸化アンモニウム5mLに溶解した。溶
媒を真空除去後、残渣を直接シリカゲルカラムに用い
た。5:4:1 EtOAc:ヘキサン:10%メタノ
ール性NH4 OHで溶離して、表題化合物186mg
(0.38mmol,収率76%)をオフホワイト色固
体として得た: 1H NMR(400MHz,CD3 O
D)δ9.02(d,1H,J=2.1Hz),8.6
7(d,1H,J=2.1Hz),8.03(d,1
H,J=8.6Hz),7.97(d,1H,J=7.
9Hz),7.86(見かけt,1H),7.66(見
かけt,1H),7.04(2重複d,4H),6.7
2(d,2H,J=9.1Hz),6.67(d,2
H,J=9.1Hz),3.98(m,1H),3.8
1(d,2H,J=5.4Hz),2.84(m,3
H),2.72(m,3H)。FAB MS m/z
494(M+1)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミ
ド 塩化メチレン4mLに溶解した実施例33からのTBS
−保護化アニリン(260mg,0.50mmol)及
びピリジン(50μl,0.60mmol)の溶液に、
塩化3−キノリンスルホニル(118mg,0.52m
mol)を加えた。赤色溶液を室温で1時間攪拌して、
減圧下で濃縮した。残渣をメタノール2mLに溶解し、
メタノールに溶解したHClの3%溶液約5mLを加え
た。室温で2時間攪拌後、溶液を濃縮し、残渣を10%
メタノール性水酸化アンモニウム5mLに溶解した。溶
媒を真空除去後、残渣を直接シリカゲルカラムに用い
た。5:4:1 EtOAc:ヘキサン:10%メタノ
ール性NH4 OHで溶離して、表題化合物186mg
(0.38mmol,収率76%)をオフホワイト色固
体として得た: 1H NMR(400MHz,CD3 O
D)δ9.02(d,1H,J=2.1Hz),8.6
7(d,1H,J=2.1Hz),8.03(d,1
H,J=8.6Hz),7.97(d,1H,J=7.
9Hz),7.86(見かけt,1H),7.66(見
かけt,1H),7.04(2重複d,4H),6.7
2(d,2H,J=9.1Hz),6.67(d,2
H,J=9.1Hz),3.98(m,1H),3.8
1(d,2H,J=5.4Hz),2.84(m,3
H),2.72(m,3H)。FAB MS m/z
494(M+1)。
【0197】実施例36
【0198】
【化55】
【0199】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−[[(5−メトキシカ
ルボニル)ペンタノイル]アミノ]ベンゼンスルホンア
ミド ピリジン0.314ml(3.88mmol)及び塩化
4−ニトロベンゼンスルホニル454.3mg(2.0
5mmol)を、0℃でジクロロメタンに溶解した実施
例33からのBoc保護化アミン(1g,1.94mm
ol)の溶液に加えた。2時間攪拌し続けた後、EtO
Ac(40ml)で希釈し、3M塩酸(2×10m
l)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10ml)及び
ブライン(20ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、濃縮して、メタノール(20m
l)に溶解し、水素雰囲気中で16時間、水酸化パラジ
ウム−オン−カーボン350mgで処理した。反応物を
メタノール(60ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%メタ
ノール/ジクロロメタン)で精製して、アミン888m
g(68%)を得た。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−[[(5−メトキシカ
ルボニル)ペンタノイル]アミノ]ベンゼンスルホンア
ミド ピリジン0.314ml(3.88mmol)及び塩化
4−ニトロベンゼンスルホニル454.3mg(2.0
5mmol)を、0℃でジクロロメタンに溶解した実施
例33からのBoc保護化アミン(1g,1.94mm
ol)の溶液に加えた。2時間攪拌し続けた後、EtO
Ac(40ml)で希釈し、3M塩酸(2×10m
l)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(2×10ml)及び
ブライン(20ml)で洗浄した。溶液を無水硫酸マグ
ネシウム上で脱水し、濃縮して、メタノール(20m
l)に溶解し、水素雰囲気中で16時間、水酸化パラジ
ウム−オン−カーボン350mgで処理した。反応物を
メタノール(60ml)で希釈し、濾過し、濃縮して、
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,2%メタ
ノール/ジクロロメタン)で精製して、アミン888m
g(68%)を得た。
【0200】0℃でジクロロメタン(0.5ml)に溶
解した上記のように調製したアミン60.5mg(0.
09mmol)及びピリジン0.016mL(0.2m
mol)の溶液に、塩化モノメチルアジピル(0℃で3
0分間ジクロロメタンに溶解したモノメチルアジペート
0.015mL(0.1mmol)、塩化オキサリル
0.050mL(ジクロロメタン中の2M溶液,0.1
mmol)及びDMF(1滴)から調製、0.1mmo
l)の溶液を加えた。1時間後、反応物をジクロロメタ
ン(10ml)で希釈し、上記と同様に反応を進めて、
上記と同一の溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、所望のアミン67mgを得た。その
物質をTHF(1ml)に溶解し、フッ化テトラブチル
アンモニウム0.088mL(THF中の1M,0.0
88mmol)で処理した。2時間攪拌後、溶液をEt
OAc(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄
し、EtOAc(2×5ml)で逆抽出し、ブライン
(10ml)で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱
水し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル,5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し
て、フェノール50mg(70%)を得た。
解した上記のように調製したアミン60.5mg(0.
09mmol)及びピリジン0.016mL(0.2m
mol)の溶液に、塩化モノメチルアジピル(0℃で3
0分間ジクロロメタンに溶解したモノメチルアジペート
0.015mL(0.1mmol)、塩化オキサリル
0.050mL(ジクロロメタン中の2M溶液,0.1
mmol)及びDMF(1滴)から調製、0.1mmo
l)の溶液を加えた。1時間後、反応物をジクロロメタ
ン(10ml)で希釈し、上記と同様に反応を進めて、
上記と同一の溶媒系を用いてフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製し、所望のアミン67mgを得た。その
物質をTHF(1ml)に溶解し、フッ化テトラブチル
アンモニウム0.088mL(THF中の1M,0.0
88mmol)で処理した。2時間攪拌後、溶液をEt
OAc(10ml)で希釈し、水(10ml)で洗浄
し、EtOAc(2×5ml)で逆抽出し、ブライン
(10ml)で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で脱
水し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル,5%メタノール/ジクロロメタン)で精製し
て、フェノール50mg(70%)を得た。
【0201】11mg(0.0157mmol)部分を
周囲温度で20分間、メタノール(4.5ml)に溶解
した1M塩酸で処理し、その後濃縮し、分取TLC(シ
リカゲル,10%メタノール(1%水酸化アンモニウ
ム)/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物5mg
(53%)を得た: 1H NMR(CD3 OD)δ7.
66−7.62(m,4H),7.08(d,2H,J
=9.6Hz),7.01(d,2H,J=9.6H
z),6.74(d,2H,J=9.6Hz),6.6
7(d,2H,J=9.6Hz),4.03−3.97
(m,1H),3.84−3.82(m,2H),3.
63(s,3H),2.90−2.70(m,6H),
2.38−2.33(m,4H),1.72−1.60
(m,4H)。
周囲温度で20分間、メタノール(4.5ml)に溶解
した1M塩酸で処理し、その後濃縮し、分取TLC(シ
リカゲル,10%メタノール(1%水酸化アンモニウ
ム)/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物5mg
(53%)を得た: 1H NMR(CD3 OD)δ7.
66−7.62(m,4H),7.08(d,2H,J
=9.6Hz),7.01(d,2H,J=9.6H
z),6.74(d,2H,J=9.6Hz),6.6
7(d,2H,J=9.6Hz),4.03−3.97
(m,1H),3.84−3.82(m,2H),3.
63(s,3H),2.90−2.70(m,6H),
2.38−2.33(m,4H),1.72−1.60
(m,4H)。
【0202】実施例37
【0203】
【化56】
【0204】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−[[(5−ヒドロキシ
カルボニル)ペンタノイル]アミノ]ベンゼンスルホン
アミド THF/水(2ml,1/1)に溶解した実施例36か
らのBoc保護化フェノール性メチルエステル90mg
(0.129mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和
物27mg(0.645mmol)加え、16時間攪拌
し続けた後、混合物を3M塩酸で中和して、濃縮し、m
plc(35水(0.1%TFA)/65メタノール)
で精製して、酸86mgを得た。22mg(0.032
mmol)部分を室温で30分間、トリフルオロ酢酸/
ジクロロメタン(1/1,2ml)で処理後、濃縮し、
mplc(60水(0.1%TFA)/40メタノー
ル)で精製して、表題化合物17mg(90%)を得
た: 1H NMR(CD3 OD)δ7.67(m,4
H),7.18−7.05(m,4H),6.80−
6.68(m,4H),4.21−4.14(m,1
H),3.98−3.85(m,2H),3.27−
3.10(m,4H),2.95−2.89(m,2
H),2.42−2.28(m,4H),1.73−
1.60(m,4H)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−[[(5−ヒドロキシ
カルボニル)ペンタノイル]アミノ]ベンゼンスルホン
アミド THF/水(2ml,1/1)に溶解した実施例36か
らのBoc保護化フェノール性メチルエステル90mg
(0.129mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和
物27mg(0.645mmol)加え、16時間攪拌
し続けた後、混合物を3M塩酸で中和して、濃縮し、m
plc(35水(0.1%TFA)/65メタノール)
で精製して、酸86mgを得た。22mg(0.032
mmol)部分を室温で30分間、トリフルオロ酢酸/
ジクロロメタン(1/1,2ml)で処理後、濃縮し、
mplc(60水(0.1%TFA)/40メタノー
ル)で精製して、表題化合物17mg(90%)を得
た: 1H NMR(CD3 OD)δ7.67(m,4
H),7.18−7.05(m,4H),6.80−
6.68(m,4H),4.21−4.14(m,1
H),3.98−3.85(m,2H),3.27−
3.10(m,4H),2.95−2.89(m,2
H),2.42−2.28(m,4H),1.73−
1.60(m,4H)。
【0205】実施例38
【0206】
【化57】
【0207】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカル
ボニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド クロロホルム(0.5ml)中に−40℃で懸濁した4
−クロロスルホニルベンゼンイソシアネート50mg
(0.23mmol)の懸濁液に、ヘキシルアミン0.
23ml(クロロホルム中の1M溶液,0.23mmo
l)を加えた。周囲温度に暖めながら16時間攪拌し続
けた後、混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(1m
L)に溶解したピリジン0.032mL(0.4mmo
l)を含む実施例33からのBOC保護化アミン(10
0mg,0.193mmol)の溶液を加えた。3時間
後、溶液をEtOAc(10ml)で希釈し、水(10
ml)で洗浄して、EtOAc(2×5ml)で逆抽出
し、ブライン(10ml)で洗浄して、無水硫酸マグネ
シウムで脱水し、濃縮して、分取tlc(シリカゲル,
2%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、尿素80
mgを得た。これを周囲温度で20分間、メタノール性
1M塩酸(4.5ml)で処理後、濃縮して、分取tl
c(シリカゲル,15%メタノール(1%水酸化アンモ
ニウム)/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物5
3.6mg(47%)を得た: 1H NMR(CD3 O
D)δ7.58(d,2H,J=8Hz),7.42
(d,2H,J=8Hz),7.09(d,2H,J=
8Hz),7.01(d,2H,J=8Hz),6.7
8−6.65(m,4H),4.06−4.00(m,
1H),3.89−3.80(m,2H),3.15
(t,2H,J=7.2Hz),2.87−2.65
(m,6H),1.53−1.46(m,2H),1.
40−1.27(m,6H),0.92−0.88
(m,3H)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−(ヘキシルアミノカル
ボニルアミノ)ベンゼンスルホンアミド クロロホルム(0.5ml)中に−40℃で懸濁した4
−クロロスルホニルベンゼンイソシアネート50mg
(0.23mmol)の懸濁液に、ヘキシルアミン0.
23ml(クロロホルム中の1M溶液,0.23mmo
l)を加えた。周囲温度に暖めながら16時間攪拌し続
けた後、混合物を0℃に冷却し、ジクロロメタン(1m
L)に溶解したピリジン0.032mL(0.4mmo
l)を含む実施例33からのBOC保護化アミン(10
0mg,0.193mmol)の溶液を加えた。3時間
後、溶液をEtOAc(10ml)で希釈し、水(10
ml)で洗浄して、EtOAc(2×5ml)で逆抽出
し、ブライン(10ml)で洗浄して、無水硫酸マグネ
シウムで脱水し、濃縮して、分取tlc(シリカゲル,
2%メタノール/ジクロロメタン)で精製し、尿素80
mgを得た。これを周囲温度で20分間、メタノール性
1M塩酸(4.5ml)で処理後、濃縮して、分取tl
c(シリカゲル,15%メタノール(1%水酸化アンモ
ニウム)/ジクロロメタン)で精製して、表題化合物5
3.6mg(47%)を得た: 1H NMR(CD3 O
D)δ7.58(d,2H,J=8Hz),7.42
(d,2H,J=8Hz),7.09(d,2H,J=
8Hz),7.01(d,2H,J=8Hz),6.7
8−6.65(m,4H),4.06−4.00(m,
1H),3.89−3.80(m,2H),3.15
(t,2H,J=7.2Hz),2.87−2.65
(m,6H),1.53−1.46(m,2H),1.
40−1.27(m,6H),0.92−0.88
(m,3H)。
【0208】実施例1〜38に記載の方法に従って、表
1及び2に列挙した化合物を調製した。
1及び2に列挙した化合物を調製した。
【0209】表1
【0210】
【化58】
【0211】
【表1】
【0212】
【表2】
【0213】
【表3】
【0214】
【表4】
【0215】表2
【0216】
【化59】
【0217】
【表5】
【0218】
【表6】
【0219】
【表7】
【0220】実施例127
【0221】
【化60】
【0222】(S)−N−[4−[2−[(フェニルメ
トキシカルボニル)アミノ]プロピル]フェニル]ベン
ゼンスルホンアミド メタノール100mL中の4−アミノ−D−フェニルア
ラニン水和物3.00g(16.6mmol)のスラリ
ーを、塩化水素ガスをフラスコ中に発泡させながら加熱
還流した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、窒素
で洗い流して、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン
(THF)140mL及び水50mLの混合物120m
Lに溶解し、重炭酸ナトリウム9.15g(49.8m
mol)を少しずつ用いて20分間処理した。THF−
水混合物の残りの70mLに溶解したジ−t−ブチルジ
カルボネート18gの溶液を加えた。反応混合物を室温
で一夜攪拌した後、濾過し、濃縮した。残渣を水とジク
ロロメタンの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム
上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
で精製して、対応するN−Bocメチルエステル5.1
7g(79%)を得た。
トキシカルボニル)アミノ]プロピル]フェニル]ベン
ゼンスルホンアミド メタノール100mL中の4−アミノ−D−フェニルア
ラニン水和物3.00g(16.6mmol)のスラリ
ーを、塩化水素ガスをフラスコ中に発泡させながら加熱
還流した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、窒素
で洗い流して、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン
(THF)140mL及び水50mLの混合物120m
Lに溶解し、重炭酸ナトリウム9.15g(49.8m
mol)を少しずつ用いて20分間処理した。THF−
水混合物の残りの70mLに溶解したジ−t−ブチルジ
カルボネート18gの溶液を加えた。反応混合物を室温
で一夜攪拌した後、濾過し、濃縮した。残渣を水とジク
ロロメタンの間に分配した。有機相を硫酸マグネシウム
上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
で精製して、対応するN−Bocメチルエステル5.1
7g(79%)を得た。
【0223】上記の化合物の4.28g(10.9mm
ol)部分をTHF50mLに溶解し、THFに溶解し
た2Mホウ水素化リチウム溶液11mL(22mmo
l)で処理した。反応混合物を一夜攪拌後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液5mLを加えて停止し、濃縮した。残
渣を水及び酢酸エチル間に分配した。水性相を酢酸エチ
ルで抽出し、併合有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し
て、濃縮した。その結果生じた物質をジクロロメタン5
0mLに溶解し、0℃に冷却して、トリエチルアミン
1.8mL及び塩化メタンスルホニル0.90mLで処
理した。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、5%塩酸水
溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウム上で脱水して、濃縮した。その結果生じ
た半固体を直ちにジクロロメタン150mLに溶解し、
トリフルオロ酢酸30mLで処理した。1.5時間後、
溶液を濃縮した。残渣をエタノール70mLに溶解し、
酢酸ナトリウム5.0g(49mmol)を加えた。混
合物を、20%水酸化パラジウム−オン−カーボン1g
上で30psiの水素中で24時間攪拌した。それをC
eliteを通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー(4:1ジクロロメタン:メタノール中
10%の濃水酸化アンモニウム)により(2S)−1−
(4−アミノフェニル)プロピル−2−アミン2.01
gを得た。
ol)部分をTHF50mLに溶解し、THFに溶解し
た2Mホウ水素化リチウム溶液11mL(22mmo
l)で処理した。反応混合物を一夜攪拌後、飽和塩化ア
ンモニウム水溶液5mLを加えて停止し、濃縮した。残
渣を水及び酢酸エチル間に分配した。水性相を酢酸エチ
ルで抽出し、併合有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し
て、濃縮した。その結果生じた物質をジクロロメタン5
0mLに溶解し、0℃に冷却して、トリエチルアミン
1.8mL及び塩化メタンスルホニル0.90mLで処
理した。反応混合物を0℃で1時間攪拌後、5%塩酸水
溶液及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫
酸マグネシウム上で脱水して、濃縮した。その結果生じ
た半固体を直ちにジクロロメタン150mLに溶解し、
トリフルオロ酢酸30mLで処理した。1.5時間後、
溶液を濃縮した。残渣をエタノール70mLに溶解し、
酢酸ナトリウム5.0g(49mmol)を加えた。混
合物を、20%水酸化パラジウム−オン−カーボン1g
上で30psiの水素中で24時間攪拌した。それをC
eliteを通して濾過し、濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー(4:1ジクロロメタン:メタノール中
10%の濃水酸化アンモニウム)により(2S)−1−
(4−アミノフェニル)プロピル−2−アミン2.01
gを得た。
【0224】上記の化合物の451mg(3.0mmo
l)部分をクロロホルム20mL及びDMF2mLに溶
解して、0℃に冷却した。トリエチルアミン(304m
g,0.420mL,3.0mmol)を加え、その後
ベンジルクロロホルメート512mg(0.428m
L,3.0mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で
2時間撹拌し、その後一夜室温まで温めた。次にそれを
酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル,50%酢酸エチル/ヘキサン)に
より精製し、対応するN−Cbz誘導体138mgを得
た。この化合物を実施例5に記載の方法に従って塩化ベ
ンゼンスルホニルで処理して、表題化合物を得た: 1H
NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.70
(d,2H,J=7.5Hz),7.2−7.5(m,
8H),7.00(d,2H,J=8.2Hz),6.
93(d,2H,J=8.2Hz),6.48(s,1
H),5.03(s,2H),4.51(m,1H),
3.88(m,1H),2.73(m,1H),2.6
0(dd,1H,J=6.8,13.5Hz),1.5
5(s,1H),1.04(d,3H,J=6.7H
z)。FAB MS m/z 425(M+1)。
l)部分をクロロホルム20mL及びDMF2mLに溶
解して、0℃に冷却した。トリエチルアミン(304m
g,0.420mL,3.0mmol)を加え、その後
ベンジルクロロホルメート512mg(0.428m
L,3.0mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で
2時間撹拌し、その後一夜室温まで温めた。次にそれを
酢酸エチル及び水の間に分配した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー(シリカゲル,50%酢酸エチル/ヘキサン)に
より精製し、対応するN−Cbz誘導体138mgを得
た。この化合物を実施例5に記載の方法に従って塩化ベ
ンゼンスルホニルで処理して、表題化合物を得た: 1H
NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.70
(d,2H,J=7.5Hz),7.2−7.5(m,
8H),7.00(d,2H,J=8.2Hz),6.
93(d,2H,J=8.2Hz),6.48(s,1
H),5.03(s,2H),4.51(m,1H),
3.88(m,1H),2.73(m,1H),2.6
0(dd,1H,J=6.8,13.5Hz),1.5
5(s,1H),1.04(d,3H,J=6.7H
z)。FAB MS m/z 425(M+1)。
【0225】実施例128
【0226】
【化61】
【0227】(S,S)−N−[4−[2−[[2−ヒ
ドロキシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキ
シ]プロピル]アミノ]プロピル]フェニル]ベンゼン
スルホンアミド 実施例127からのCbzアミンを実施例6に記載され
ているのと同様に脱保護化した。実施例7と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例1からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ7.70(d,2H,J=7.1
Hz),7.52(m,1H),7.2−7.5(m,
7H),7.06(d,2H,J=8.6Hz),7.
00(d,2H,J=8.6Hz),6.75(d,2
H,J=9.0Hz),6.68(d,2H,J=9.
0Hz),5.02(s,2H),3.95(m,1
H),3.83(d,2H,J=5.1Hz),2.8
5(m,2H),2.67(dd,1H,J=6.8,
13.2Hz),2.56(m,2H),1.03
(d,3H,J=6.3Hz)。FAB MS m/z
547(M+1)。
ドロキシ−3−[(4−フェニルメトキシ)フェノキ
シ]プロピル]アミノ]プロピル]フェニル]ベンゼン
スルホンアミド 実施例127からのCbzアミンを実施例6に記載され
ているのと同様に脱保護化した。実施例7と同様の方法
で、その結果生じたアミン及び実施例1からのエポキシ
ドから表題化合物を調製した: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ7.70(d,2H,J=7.1
Hz),7.52(m,1H),7.2−7.5(m,
7H),7.06(d,2H,J=8.6Hz),7.
00(d,2H,J=8.6Hz),6.75(d,2
H,J=9.0Hz),6.68(d,2H,J=9.
0Hz),5.02(s,2H),3.95(m,1
H),3.83(d,2H,J=5.1Hz),2.8
5(m,2H),2.67(dd,1H,J=6.8,
13.2Hz),2.56(m,2H),1.03
(d,3H,J=6.3Hz)。FAB MS m/z
547(M+1)。
【0228】実施例129
【0229】
【化62】
【0230】(S,S)−N−[4−[2−[[2−ヒ
ドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピ
ル]アミノ]プロピル]フェニル]ベンゼンスルホンア
ミド 実施例8と同様の方法で、実施例128からのベンジル
エーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(4
00MHz,CD3 OD)δ7.71(d,2H,J=
7.2Hz),7.52(m,1H),7.43(m,
2H),7.06(d,2H,J=8.6Hz),7.
00(d,2H,J=8.6Hz),6.75(d,2
H,J=9.0Hz),6.68(d,2H,J=9.
0Hz),3.93(m,1H),3.82(d,2
H,J=5.2Hz),2.88(m,2H),2.6
6(dd,1H,J=6.6,13.2Hz),2.5
7(m,2H),1.04(d,3H,J=6.3H
z)。FAB MS m/z457(M+1)。
ドロキシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピ
ル]アミノ]プロピル]フェニル]ベンゼンスルホンア
ミド 実施例8と同様の方法で、実施例128からのベンジル
エーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(4
00MHz,CD3 OD)δ7.71(d,2H,J=
7.2Hz),7.52(m,1H),7.43(m,
2H),7.06(d,2H,J=8.6Hz),7.
00(d,2H,J=8.6Hz),6.75(d,2
H,J=9.0Hz),6.68(d,2H,J=9.
0Hz),3.93(m,1H),3.82(d,2
H,J=5.2Hz),2.88(m,2H),2.6
6(dd,1H,J=6.6,13.2Hz),2.5
7(m,2H),1.04(d,3H,J=6.3H
z)。FAB MS m/z457(M+1)。
【0231】実施例130
【0232】
【化63】
【0233】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−アミノベンゼンスルホ
ンアミド メタノール5mLに溶解した実施例54からのニトロ誘
導体67mg(0.14mmol)の溶液を20%水酸
化パラジウム−オン−カーボン上で水素雰囲気下で30
分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して表題化合
物36mg(59%)を得た: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ7.39(d,2H,J=8.8
Hz),7.08(d,2H,J=8.5Hz),7.
00(d,2H,J=8.5Hz),6.75(d,2
H,J=9.1Hz),6.68(d,2H,J=9.
0Hz),6.56(d,2H,J=8.8Hz),
4.04(m,1H),3.89−3.82(重複d
d,2H),2.97−2.77(m,6H)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エチル]フェニル]−4−アミノベンゼンスルホ
ンアミド メタノール5mLに溶解した実施例54からのニトロ誘
導体67mg(0.14mmol)の溶液を20%水酸
化パラジウム−オン−カーボン上で水素雰囲気下で30
分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して表題化合
物36mg(59%)を得た: 1H NMR(400M
Hz,CD3 OD)δ7.39(d,2H,J=8.8
Hz),7.08(d,2H,J=8.5Hz),7.
00(d,2H,J=8.5Hz),6.75(d,2
H,J=9.1Hz),6.68(d,2H,J=9.
0Hz),6.56(d,2H,J=8.8Hz),
4.04(m,1H),3.89−3.82(重複d
d,2H),2.97−2.77(m,6H)。
【0234】実施例131
【0235】
【化64】
【0236】(S)−2−フェノキシメチルオキシラン 実施例1と同様の方法で、フェノールから表題化合物を
調製した: 1H NMR(400MHz,CDCl3 )
δ7.28(t,2H),6.96(t,1H),6.
91(d,2H),4.20(dd,1H),3.96
(dd,1H),3.34(m,1H),2.90
(t,1H),2.73(dd,1H)。
調製した: 1H NMR(400MHz,CDCl3 )
δ7.28(t,2H),6.96(t,1H),6.
91(d,2H),4.20(dd,1H),3.96
(dd,1H),3.34(m,1H),2.90
(t,1H),2.73(dd,1H)。
【0237】実施例132
【0238】
【化65】
【0239】(S)−N−[2−[4−(アミノフェニ
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロ
ピルアミン 実施例7と同様の方法で、実施例131からのエポキシ
ド及び2−(4−アミノフェニル)エチルアミンから表
題化合物を調製した: 1H NMR(400MHz,C
DCl3 )δ7.25(t,2H,J=8.0Hz),
6.97(d,2H,J=8.4Hz),6.93
(t,1H,J=7.4Hz),6.87(d,2H,
J=7.8Hz),6.61(d,2H,J=8.4H
z),4.00(m,1H),3.93(d,2H,J
=5.4Hz),3.57(広s,1H),2.90−
2.71(m,6H),1.85(広s,3H)。
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロ
ピルアミン 実施例7と同様の方法で、実施例131からのエポキシ
ド及び2−(4−アミノフェニル)エチルアミンから表
題化合物を調製した: 1H NMR(400MHz,C
DCl3 )δ7.25(t,2H,J=8.0Hz),
6.97(d,2H,J=8.4Hz),6.93
(t,1H,J=7.4Hz),6.87(d,2H,
J=7.8Hz),6.61(d,2H,J=8.4H
z),4.00(m,1H),3.93(d,2H,J
=5.4Hz),3.57(広s,1H),2.90−
2.71(m,6H),1.85(広s,3H)。
【0240】実施例133
【0241】
【化66】
【0242】(S)−N−[2−[4−(アミノフェニ
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロ
ピルカルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル 実施例33と同様の方法で、実施例132からのアミン
及びジ−t−ブチルジカルボネートから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ
7.26(t,2H,J=8.0Hz),6.96−
6.87(m,5H),6.59(d,2H,J=8.
4Hz),4.10(広m,1H),3.94(広m,
1H),3.84(広m,1H),3.56(広s,1
H),3.45−3.20(m,4H),2.78(広
m,2H),1.55(広s,3H),1.43(s,
9H)。
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロ
ピルカルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル 実施例33と同様の方法で、実施例132からのアミン
及びジ−t−ブチルジカルボネートから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ
7.26(t,2H,J=8.0Hz),6.96−
6.87(m,5H),6.59(d,2H,J=8.
4Hz),4.10(広m,1H),3.94(広m,
1H),3.84(広m,1H),3.56(広s,1
H),3.45−3.20(m,4H),2.78(広
m,2H),1.55(広s,3H),1.43(s,
9H)。
【0243】実施例134
【0244】
【化67】
【0245】(S)−N−[4−[2−[(2−ヒドロ
キシ−3−フェノキシプロピル)アミノ]エチル]フェ
ニル]−4−クロロベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン5mLに溶解した実施例133からのBO
C−保護化アニリン(96mg,0.25mmol)及
びピリジン(50μl,0.6mmol)の溶液に、塩
化4−クロロベンゼンスルホニル(57mg,0.27
mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で室温
で一夜攪拌した。赤色溶液を真空濃縮し、残渣をシリカ
ゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(溶離液2:3
酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、オフホワイト
色固体133mg(98%)を得た。このN−BOCス
ルホンアミド(130mg,0.227mmol)を塩
化メチレン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを
加えた。室温で1時間攪拌後、溶液を濃縮し、残渣をシ
リカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(溶離液1
0:90:1 メタノール/塩化メチレン/30%水酸
化アンモニウム)により精製して、表題化合物130m
g(99%)を得た: 1H NMR(400MHz,C
D3 OD)δ7.71(d,2H,J=9Hz),7.
47(d,2H,J=9Hz),7.27(t,2H,
J=9Hz),7.16(d,2H,J=8.5H
z),7.07(d,2H,J=8.5Hz),6.9
4(dd,3H),4.22(m,1H),3.99
(m,2H),3.21(m,3H),2.94(m,
2H)。
キシ−3−フェノキシプロピル)アミノ]エチル]フェ
ニル]−4−クロロベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン5mLに溶解した実施例133からのBO
C−保護化アニリン(96mg,0.25mmol)及
びピリジン(50μl,0.6mmol)の溶液に、塩
化4−クロロベンゼンスルホニル(57mg,0.27
mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で室温
で一夜攪拌した。赤色溶液を真空濃縮し、残渣をシリカ
ゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(溶離液2:3
酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、オフホワイト
色固体133mg(98%)を得た。このN−BOCス
ルホンアミド(130mg,0.227mmol)を塩
化メチレン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸1mLを
加えた。室温で1時間攪拌後、溶液を濃縮し、残渣をシ
リカゲル上での分取薄層クロマトグラフィー(溶離液1
0:90:1 メタノール/塩化メチレン/30%水酸
化アンモニウム)により精製して、表題化合物130m
g(99%)を得た: 1H NMR(400MHz,C
D3 OD)δ7.71(d,2H,J=9Hz),7.
47(d,2H,J=9Hz),7.27(t,2H,
J=9Hz),7.16(d,2H,J=8.5H
z),7.07(d,2H,J=8.5Hz),6.9
4(dd,3H),4.22(m,1H),3.99
(m,2H),3.21(m,3H),2.94(m,
2H)。
【0246】実施例131〜134に記載の方法に従っ
て、表3に列挙した化合物を調製した。
て、表3に列挙した化合物を調製した。
【0247】表3
【0248】
【化68】
【0249】
【表8】
【0250】実施例141
【0251】
【化69】
【0252】(S)−2−[(4−フルオロフェノキ
シ)メチル]オキシラン 実施例1と同様の方法で、4−フルオロフェノールから
表題化合物を調製した: 1H NMR(400MHz,
CDCl3 )δ6.95(m,2H),6.84(m,
2H),4.17(dd,1H,J=3.0,11.0
Hz),3.88(dd,1H,J=5.7,11.0
Hz),3.33(m,1H),2.88(m,1
H),2.73(dd,1H,J=2.6,5.0H
z)。
シ)メチル]オキシラン 実施例1と同様の方法で、4−フルオロフェノールから
表題化合物を調製した: 1H NMR(400MHz,
CDCl3 )δ6.95(m,2H),6.84(m,
2H),4.17(dd,1H,J=3.0,11.0
Hz),3.88(dd,1H,J=5.7,11.0
Hz),3.33(m,1H),2.88(m,1
H),2.73(dd,1H,J=2.6,5.0H
z)。
【0253】実施例142
【0254】
【化70】
【0255】(S)−N−[4−[2−[[3−(4−
フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミ
ノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 実施例7と同様の方法で、実施例6からのアミン及び実
施例141からのエポキシドから表題化合物を調製し
た: 1H NMR(300MHz,CD3 OD)δ2.
93(m,2H),3.1−3.28(m,4H),
3.96(m,2H),4.2(m,1H),6.9−
7.16(m,8H),7.5(m,3H),7.74
(d,J=7Hz,1H);FAB−MS m/z 4
45(M+1)。
フルオロフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミ
ノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 実施例7と同様の方法で、実施例6からのアミン及び実
施例141からのエポキシドから表題化合物を調製し
た: 1H NMR(300MHz,CD3 OD)δ2.
93(m,2H),3.1−3.28(m,4H),
3.96(m,2H),4.2(m,1H),6.9−
7.16(m,8H),7.5(m,3H),7.74
(d,J=7Hz,1H);FAB−MS m/z 4
45(M+1)。
【0256】実施例141〜142に記載の方法に従っ
て、表4に列挙した化合物を調製した。
て、表4に列挙した化合物を調製した。
【0257】表4
【0258】
【化71】
【0259】
【表9】
【0260】実施例150
【0261】
【化72】
【0262】(S)−2−[[3−シアノフェノキシ]
メチル]オキシラン 実施例1と同様の方法で、3−シアノフェノールから表
題化合物を調製した:1H NMR(400MHz,C
DCl3 )δ7.35(t,1H),7.24(d,1
H),7.13(m,2H),4.27(dd,1H,
J=2.7,11.1Hz),3.89(dd,1H,
J=6.0,11.1Hz),3.33(m,1H),
2.90(t,1H),2.75(dd,1H,J=
2.6,4.8Hz)。
メチル]オキシラン 実施例1と同様の方法で、3−シアノフェノールから表
題化合物を調製した:1H NMR(400MHz,C
DCl3 )δ7.35(t,1H),7.24(d,1
H),7.13(m,2H),4.27(dd,1H,
J=2.7,11.1Hz),3.89(dd,1H,
J=6.0,11.1Hz),3.33(m,1H),
2.90(t,1H),2.75(dd,1H,J=
2.6,4.8Hz)。
【0263】実施例151
【0264】
【化73】
【0265】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(3−シアノフェノキシ)プロピル]アミ
ノ]エチル]フェニル]アミン 実施例7と同様の方法で、2−(4−アミノフェニル)
エチルアミン及び実施例150からのエポキシドから表
題化合物を調製した: 1H NMR(400MHz,C
D3 OD)δ7.44(t,1H),7.27(m,3
H),6.97(d,2H,J=8.5Hz),6.6
7(d,2H,J=8.4Hz),4.04(m,1
H),3.97(m,2H),2.81(m,3H),
2.71(m,3H)。
キシ−3−(3−シアノフェノキシ)プロピル]アミ
ノ]エチル]フェニル]アミン 実施例7と同様の方法で、2−(4−アミノフェニル)
エチルアミン及び実施例150からのエポキシドから表
題化合物を調製した: 1H NMR(400MHz,C
D3 OD)δ7.44(t,1H),7.27(m,3
H),6.97(d,2H,J=8.5Hz),6.6
7(d,2H,J=8.4Hz),4.04(m,1
H),3.97(m,2H),2.81(m,3H),
2.71(m,3H)。
【0266】実施例152
【0267】
【化74】
【0268】(S)−N−[2−[4−(アミノフェニ
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−(3−シアノフ
ェノキシ)プロピルカルバミン酸 1,1−ジメチルエ
チルエステル 実施例33と同様の方法で、実施例151からのアミン
及びジ−t−ブチルジカルボネートから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
7.44(t,1H),7.27(m,3H),6.9
9(d,2H),6.65(d,2H),4.08
(m,1H),3.92(m,2H),3.43(m,
3H),3.15(m,1H),2.70(t,2
H),1.42(s,9H)。
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−(3−シアノフ
ェノキシ)プロピルカルバミン酸 1,1−ジメチルエ
チルエステル 実施例33と同様の方法で、実施例151からのアミン
及びジ−t−ブチルジカルボネートから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
7.44(t,1H),7.27(m,3H),6.9
9(d,2H),6.65(d,2H),4.08
(m,1H),3.92(m,2H),3.43(m,
3H),3.15(m,1H),2.70(t,2
H),1.42(s,9H)。
【0269】実施例153
【0270】
【化75】
【0271】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(3−シアノフェノキシ)プロピル]アミ
ノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミド 実施例134と同様の方法で、実施例152からのアミ
ン及び実施例34からの塩化3−キノリンスルホニルか
ら表題化合物を調製した。粗製生成物質をトリフルオロ
酢酸で処理して、Boc基を除去した: 1H NMR
(400MHz,CD3 OD)δ9.01(d,1H,
J=2.2Hz),8.69(d,1H,J=2.2H
z),8.05(dd,2H),7.90(t,2
H),7.70(t,1H),7.42(t,1H),
7.26(m,3H),7.06(dd,4H,J=
8.6,21.6Hz),4.03(m,1H),3.
96(m,2H),2.82(m,3H),2.73
(m,3H);FAB−MS m/z503(M+
1)。
キシ−3−(3−シアノフェノキシ)プロピル]アミ
ノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミド 実施例134と同様の方法で、実施例152からのアミ
ン及び実施例34からの塩化3−キノリンスルホニルか
ら表題化合物を調製した。粗製生成物質をトリフルオロ
酢酸で処理して、Boc基を除去した: 1H NMR
(400MHz,CD3 OD)δ9.01(d,1H,
J=2.2Hz),8.69(d,1H,J=2.2H
z),8.05(dd,2H),7.90(t,2
H),7.70(t,1H),7.42(t,1H),
7.26(m,3H),7.06(dd,4H,J=
8.6,21.6Hz),4.03(m,1H),3.
96(m,2H),2.82(m,3H),2.73
(m,3H);FAB−MS m/z503(M+
1)。
【0272】実施例154
【0273】
【化76】
【0274】3−シアノ−4−ニトロフェノール 0℃でジクロロメタン5mL中にE.Elslager
ら,J.Heterocyclic Chem.197
2,9,759−773の手法に従って調製した5−フ
ェニルメトキシ−2−ニトロベンゾニトリル578mg
(2.28mmol)の0℃溶液に、ジクロロメタンに
溶解した三臭化ホウ素の1.0M溶液2.6mL(2.
62mmol,1.15当量)を加えた。反応混合物を
3時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、1N硫酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃縮し、表題化合
物357mg(96%)を得て、これをさらに精製せず
に用いた: 1H NMR(400MHz,CD3 OD)
δ8.17(d,1H,J=9.2Hz),7.03
(d,1H,J=2.7Hz),6.92(dd,1
H,J=2.7,9.3Hz)。
ら,J.Heterocyclic Chem.197
2,9,759−773の手法に従って調製した5−フ
ェニルメトキシ−2−ニトロベンゾニトリル578mg
(2.28mmol)の0℃溶液に、ジクロロメタンに
溶解した三臭化ホウ素の1.0M溶液2.6mL(2.
62mmol,1.15当量)を加えた。反応混合物を
3時間攪拌後、酢酸エチルで希釈し、1N硫酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄
し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃縮し、表題化合
物357mg(96%)を得て、これをさらに精製せず
に用いた: 1H NMR(400MHz,CD3 OD)
δ8.17(d,1H,J=9.2Hz),7.03
(d,1H,J=2.7Hz),6.92(dd,1
H,J=2.7,9.3Hz)。
【0275】実施例155
【0276】
【化77】
【0277】(S)−2−[(3−シアノ−4−ニトロ
フェノキシ)メチル]オキシラン 0℃でDMF5mLに溶解した実施例154からの3−
シアノ−4−ニトロフェノール357mg(2.18m
mol)の溶液に、油中の60%分散液としての水酸化
ナトリウム91.0mg(2.28mmol)を加え
た。混合物を30分間攪拌後、DMF10mLに溶解し
た(2S)−グリシジル 3−ニトロベンゼンスルホネ
ート513mg(1.98mmol)の溶液をカニュー
レを介して加えた。反応混合物を室温に暖めた後、55
℃で一夜加熱した。冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えて反応を停止し、酢酸エチル中に注ぎ入れた。
有機相を水で2回及び飽和塩化ナトリウム水溶液で1回
順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し
て、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル,40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題
化合物287mg(66%)を黄色固体として得た: 1
H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.29
(d,1H,J=9.2Hz),7.36(d,1H,
J=2.8Hz),7.25(dd,1H,J=2.
8,9.2Hz),4.47(dd,1H,J=2.
3,11.3Hz),4.00(dd,1H,J=6.
2,11.4Hz),3.37(m,1H),2.95
(t,1H,J=4.3Hz),2.77(dd,1
H,J=2.6,4.7Hz)。
フェノキシ)メチル]オキシラン 0℃でDMF5mLに溶解した実施例154からの3−
シアノ−4−ニトロフェノール357mg(2.18m
mol)の溶液に、油中の60%分散液としての水酸化
ナトリウム91.0mg(2.28mmol)を加え
た。混合物を30分間攪拌後、DMF10mLに溶解し
た(2S)−グリシジル 3−ニトロベンゼンスルホネ
ート513mg(1.98mmol)の溶液をカニュー
レを介して加えた。反応混合物を室温に暖めた後、55
℃で一夜加熱した。冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶
液を加えて反応を停止し、酢酸エチル中に注ぎ入れた。
有機相を水で2回及び飽和塩化ナトリウム水溶液で1回
順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で脱水し
て、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル,40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、表題
化合物287mg(66%)を黄色固体として得た: 1
H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.29
(d,1H,J=9.2Hz),7.36(d,1H,
J=2.8Hz),7.25(dd,1H,J=2.
8,9.2Hz),4.47(dd,1H,J=2.
3,11.3Hz),4.00(dd,1H,J=6.
2,11.4Hz),3.37(m,1H),2.95
(t,1H,J=4.3Hz),2.77(dd,1
H,J=2.6,4.7Hz)。
【0278】実施例156
【0279】
【化78】
【0280】(S)−N−[4−[2−[[3−(4−
アミノ−3−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロ
ピル]アミノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホンア
ミド 実施例155からのエポキシド75mg(0.341m
mol)及び実施例6からのアミン122mg(0.4
43mmol,1.3当量)の溶液をメタノール中で一
夜加熱還流した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカゲル,5%メタノール:ジクロロ
メタン)により精製して、アミノアルコール48mg
(28%)を得た。これをエタノールに溶解し、10%
パラジウム−オン−カーボンを用いて水素雰囲気下で6
時間処理した。反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル,10:1メタノ
ール:ジクロロメタン中の5%水性濃水酸化アンモニウ
ム)により精製して、表題化合物15mgを得た: 1H
NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.71
(d,2H,J=7.2Hz),7.53(t,1H,
J=7.4Hz),7.44(t,2H,J=7.6H
z),7.07(d,2H,J=8.6Hz),7.0
1−6.98(m,3H),6.90(d,1H,J=
2.8Hz),6.77(d,1H,J=9.0H
z)。
アミノ−3−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロ
ピル]アミノ]エチル]フェニル]ベンゼンスルホンア
ミド 実施例155からのエポキシド75mg(0.341m
mol)及び実施例6からのアミン122mg(0.4
43mmol,1.3当量)の溶液をメタノール中で一
夜加熱還流した。混合物を濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカゲル,5%メタノール:ジクロロ
メタン)により精製して、アミノアルコール48mg
(28%)を得た。これをエタノールに溶解し、10%
パラジウム−オン−カーボンを用いて水素雰囲気下で6
時間処理した。反応混合物を濾過し、濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカゲル,10:1メタノ
ール:ジクロロメタン中の5%水性濃水酸化アンモニウ
ム)により精製して、表題化合物15mgを得た: 1H
NMR(400MHz,CDCl3 )δ7.71
(d,2H,J=7.2Hz),7.53(t,1H,
J=7.4Hz),7.44(t,2H,J=7.6H
z),7.07(d,2H,J=8.6Hz),7.0
1−6.98(m,3H),6.90(d,1H,J=
2.8Hz),6.77(d,1H,J=9.0H
z)。
【0281】実施例157
【0282】
【化79】
【0283】(S)−N−[4−[2−[[3−(4−
アミノ−3−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロ
ピル]アミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスル
ホンアミド 実施例156と同様の方法で、実施例155からのエポ
キシド及びN−[4−(2−アミノエチル)フェニル]
−3−キノリンスルホンアミドから表題化合物を調製し
た: 1H NMR(400MHz,CD3 OD)δ9.
01(d,1H,J=2.3Hz),8.69(d,1
H,J=2.3Hz),8.06(d,1H,J=8.
5Hz),8.02(d,1H,J=8.5Hz),
7.90(m,1H),7.70(m,1H),7.1
1(d,2H),7.04(d,2H),6.98(d
d,1H),6.89(d,1H,J=3.0Hz),
6.76(d,1H,J=9.0Hz),3.98
(m,1H),3.82(d,2H,J=5.5H
z),2.91−2.71(m,6H)。
アミノ−3−シアノフェノキシ)−2−ヒドロキシプロ
ピル]アミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンスル
ホンアミド 実施例156と同様の方法で、実施例155からのエポ
キシド及びN−[4−(2−アミノエチル)フェニル]
−3−キノリンスルホンアミドから表題化合物を調製し
た: 1H NMR(400MHz,CD3 OD)δ9.
01(d,1H,J=2.3Hz),8.69(d,1
H,J=2.3Hz),8.06(d,1H,J=8.
5Hz),8.02(d,1H,J=8.5Hz),
7.90(m,1H),7.70(m,1H),7.1
1(d,2H),7.04(d,2H),6.98(d
d,1H),6.89(d,1H,J=3.0Hz),
6.76(d,1H,J=9.0Hz),3.98
(m,1H),3.82(d,2H,J=5.5H
z),2.91−2.71(m,6H)。
【0284】実施例158
【0285】
【化80】
【0286】(S)−2−[[3−(ヒドロキシメチ
ル)フェノキシ]メチル]オキシラン 実施例1と同様の方法で、3−ヒドロキシベンジルアル
コールから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CDCl3 )δ7.26(m,1H),6.
94(m,2H),6.82(d,1H),4.65
(s,2H),4.22(dd,1H,J=3.2,1
1.0Hz),3.95(dd,1H,J=5.6,1
0.7Hz),3.33(m,1H),2.90(t,
1H),2.75(m,1H)。
ル)フェノキシ]メチル]オキシラン 実施例1と同様の方法で、3−ヒドロキシベンジルアル
コールから表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CDCl3 )δ7.26(m,1H),6.
94(m,2H),6.82(d,1H),4.65
(s,2H),4.22(dd,1H,J=3.2,1
1.0Hz),3.95(dd,1H,J=5.6,1
0.7Hz),3.33(m,1H),2.90(t,
1H),2.75(m,1H)。
【0287】実施例159
【0288】
【化81】
【0289】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[(3−ヒドロキシメチル)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]アミン 実施例7と同様の方法で、2−(4−アミノフェニル)
エチルアミン及び上記実施例158からのエポキシドか
ら表題化合物を調製した: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ7.22(t,1H),6.98
(d,2H,J=4.4Hz),6.96(d,2
H),6.81(d,1H),6.67(d,2H,J
=4.4Hz),4.56(s,2H),4.08
(m,1H),3.92(d,2H,J=5.4H
z),2.90(m,3H),2.71(m,3H)。
キシ−3−[(3−ヒドロキシメチル)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]アミン 実施例7と同様の方法で、2−(4−アミノフェニル)
エチルアミン及び上記実施例158からのエポキシドか
ら表題化合物を調製した: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ7.22(t,1H),6.98
(d,2H,J=4.4Hz),6.96(d,2
H),6.81(d,1H),6.67(d,2H,J
=4.4Hz),4.56(s,2H),4.08
(m,1H),3.92(d,2H,J=5.4H
z),2.90(m,3H),2.71(m,3H)。
【0290】実施例160
【0291】
【化82】
【0292】(S)−N−[2−[4−(アミノフェニ
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロ
キシメチル)フェノキシ]プロピルカルバミン酸 1,
1−ジメチルエチルエステル 実施例33と同様の方法で、実施例159からのアミン
及びジ−t−ブチルジカルボネートから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
7.21(t,1H),7.09(m,1H),6.9
2(m,3H),6.81(m,1H),6.66
(d,2H),4.57(s,2H),4.07(m,
1H),3.89(m,2H),3.43(m,2
H),3.20(m,2H),2.69(t,2H),
1.40(s,9H)。
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒドロ
キシメチル)フェノキシ]プロピルカルバミン酸 1,
1−ジメチルエチルエステル 実施例33と同様の方法で、実施例159からのアミン
及びジ−t−ブチルジカルボネートから表題化合物を調
製した: 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ
7.21(t,1H),7.09(m,1H),6.9
2(m,3H),6.81(m,1H),6.66
(d,2H),4.57(s,2H),4.07(m,
1H),3.89(m,2H),3.43(m,2
H),3.20(m,2H),2.69(t,2H),
1.40(s,9H)。
【0293】実施例161
【0294】
【化83】
【0295】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[(3−ヒドロキシメチル)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンス
ルホンアミド 実施例134と同様の方法で、実施例160からのアミ
ン及び実施例34からの塩化3−キノリンスルホニルか
ら表題化合物を調製した。粗製物質をトリフルオロ酢酸
で処理して、Boc基を除去した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ9.01(d,1H,J=
2.3Hz),8.68(d,1H,J=2.3H
z),8.04(dd,2H),7.91(t,2
H),7.69(t,1H),7.21(t,1H),
7.06(q,4H),6.91(m,2H),6.7
9(m,1H),4.55(s,2H),4.03
(m,1H),3.91(d,2H,J=6.6H
z),2.87(m,3H),2.78(m,3H)。
FAB−MS m/z 508(M+1)。
キシ−3−[(3−ヒドロキシメチル)フェノキシ]プ
ロピル]アミノ]エチル]フェニル]−3−キノリンス
ルホンアミド 実施例134と同様の方法で、実施例160からのアミ
ン及び実施例34からの塩化3−キノリンスルホニルか
ら表題化合物を調製した。粗製物質をトリフルオロ酢酸
で処理して、Boc基を除去した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ9.01(d,1H,J=
2.3Hz),8.68(d,1H,J=2.3H
z),8.04(dd,2H),7.91(t,2
H),7.69(t,1H),7.21(t,1H),
7.06(q,4H),6.91(m,2H),6.7
9(m,1H),4.55(s,2H),4.03
(m,1H),3.91(d,2H,J=6.6H
z),2.87(m,3H),2.78(m,3H)。
FAB−MS m/z 508(M+1)。
【0296】実施例162
【0297】
【化84】
【0298】(S)−2−(3−ピリジルオキシメチ
ル)オキシラン 15℃でDMSO 50mLに溶解した3−ヒドロキシ
ピリジン11.9g(0.125mol)の溶液に、T
HFに溶解したナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
の1.0M溶液120mL(0.12mol)を加え
た。反応混合物を5分間攪拌後、(2S)−グリシジル
3−ニトロベンゼンスルホネート25.9g(0.1
0mol)をひとまとめに加えた。混合物を室温水浴で
30分冷却した。次いで水250mLを加えて停止し、
酢酸エチルで3回抽出した。併合有機性抽出物を水及び
ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水して、
粒状木炭で処理し、濾過して濃縮し、橙色油7.7g
(51%)を得て、これをさらに精製せずに用いた。分
析サンプルはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,80%酢酸エチル/ヘキサン)により調製した: 1
H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.31
(m,1H),8.21(m,1H),7.20−7.
22(m,2H),4.29(dd,1H,J=1.6
Hz),3.95(m,1H),3.34(m,1
H),2.90(t,1H,J=3Hz),2.75
(m,1H)。
ル)オキシラン 15℃でDMSO 50mLに溶解した3−ヒドロキシ
ピリジン11.9g(0.125mol)の溶液に、T
HFに溶解したナトリウムヘキサメチルジシリルアジド
の1.0M溶液120mL(0.12mol)を加え
た。反応混合物を5分間攪拌後、(2S)−グリシジル
3−ニトロベンゼンスルホネート25.9g(0.1
0mol)をひとまとめに加えた。混合物を室温水浴で
30分冷却した。次いで水250mLを加えて停止し、
酢酸エチルで3回抽出した。併合有機性抽出物を水及び
ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水して、
粒状木炭で処理し、濾過して濃縮し、橙色油7.7g
(51%)を得て、これをさらに精製せずに用いた。分
析サンプルはフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲ
ル,80%酢酸エチル/ヘキサン)により調製した: 1
H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.31
(m,1H),8.21(m,1H),7.20−7.
22(m,2H),4.29(dd,1H,J=1.6
Hz),3.95(m,1H),3.34(m,1
H),2.90(t,1H,J=3Hz),2.75
(m,1H)。
【0299】実施例163
【0300】
【化85】
【0301】(S)−N−[2−[4−(ニトロフェニ
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−ピリジニルオキ
シプロピルカルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエス
テル 無水メタノール300mLに溶解した実施例162から
のエポキシド34.6g(0.224mol)の溶液
を、トリエチルアミン38mL(0.275mol)及
び塩酸4−ニトロフェネチルアミン55.7g(0.2
75mol)で処理した。溶液を10時間加熱還流し、
次いで室温に冷却して濃縮した。その結果生じた混合物
をジクロロメタン500mL中に懸濁し、ジ−t−ブチ
ルジカルボネート115gを3部分(90g、15g、
10g)に分けて用いて4時間に亘って処理した。反応
混合物を一夜攪拌した。稀薄ブラインを加え、混合物を
ジクロロメタンで3回抽出した。併合有機抽出物を硫酸
ナトリウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル,50%、75%、100%酢
酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物3
8.0gを得た: 1HNMR(400MHz,CD3 O
D)δ8.23(d,1H,J=4Hz),8.12
(dd,1H,J=2.4Hz),7.71(d,2
H,J=8Hz),7.52(m,1H),7.40−
7.48(m,3H),7.35(m,1H),7.0
9(d,2H,J=10Hz),7.00(d,2H,
J=10Hz),3.95−4.08(m,3H),
2.69−2.90(m,6H)。
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−ピリジニルオキ
シプロピルカルバミン酸 1,1−ジメチルエチルエス
テル 無水メタノール300mLに溶解した実施例162から
のエポキシド34.6g(0.224mol)の溶液
を、トリエチルアミン38mL(0.275mol)及
び塩酸4−ニトロフェネチルアミン55.7g(0.2
75mol)で処理した。溶液を10時間加熱還流し、
次いで室温に冷却して濃縮した。その結果生じた混合物
をジクロロメタン500mL中に懸濁し、ジ−t−ブチ
ルジカルボネート115gを3部分(90g、15g、
10g)に分けて用いて4時間に亘って処理した。反応
混合物を一夜攪拌した。稀薄ブラインを加え、混合物を
ジクロロメタンで3回抽出した。併合有機抽出物を硫酸
ナトリウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル,50%、75%、100%酢
酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物3
8.0gを得た: 1HNMR(400MHz,CD3 O
D)δ8.23(d,1H,J=4Hz),8.12
(dd,1H,J=2.4Hz),7.71(d,2
H,J=8Hz),7.52(m,1H),7.40−
7.48(m,3H),7.35(m,1H),7.0
9(d,2H,J=10Hz),7.00(d,2H,
J=10Hz),3.95−4.08(m,3H),
2.69−2.90(m,6H)。
【0302】実施例164
【0303】
【化86】
【0304】(S)−N−[2−[4−(アミノフェニ
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−
3−イル)オキシ]プロピルカルバミン酸 1,1−ジ
メチルエチルエステル 実施例163からのニトロ化合物の37.8g(0.0
9mol)部分を酢酸エチル300mLに溶解し、20
%水酸化パラジウム−オン−カーボン7.1g上で一夜
水素添加した。混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を
得て、これをさらに精製せずに用いた。
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−
3−イル)オキシ]プロピルカルバミン酸 1,1−ジ
メチルエチルエステル 実施例163からのニトロ化合物の37.8g(0.0
9mol)部分を酢酸エチル300mLに溶解し、20
%水酸化パラジウム−オン−カーボン7.1g上で一夜
水素添加した。混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を
得て、これをさらに精製せずに用いた。
【0305】実施例165
【0306】
【化87】
【0307】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(3−ピリジルオキシ)プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 実施例7と同様の方法で、実施例162からのエポキシ
ド及びN−[4−(2−アミノエチル)フェニル]ベン
ゼンスルホンアミド(実施例6)から表題化合物を調製
した。シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィー(溶離
剤90:10:2塩化メチレン/メタノール/30%水
酸化アンモニウム)により精製して、表題化合物を調製
した: 1H NMR(400MHz,CD3 OD)δ
8.23(d,1H,J=4Hz),8.12(dd,
1H,J=2.4Hz),7.71(d,2H,J=8
Hz),7.52(m,1H),7.40−7.48
(m,3H),7.35(m,1H),7.09(d,
2H,J=10Hz),7.00(d,2H,J=10
Hz),3.95−4.08(m,3H),2.69−
2.90(m,6H)。
キシ−3−(3−ピリジルオキシ)プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 実施例7と同様の方法で、実施例162からのエポキシ
ド及びN−[4−(2−アミノエチル)フェニル]ベン
ゼンスルホンアミド(実施例6)から表題化合物を調製
した。シリカゲルの分取薄層クロマトグラフィー(溶離
剤90:10:2塩化メチレン/メタノール/30%水
酸化アンモニウム)により精製して、表題化合物を調製
した: 1H NMR(400MHz,CD3 OD)δ
8.23(d,1H,J=4Hz),8.12(dd,
1H,J=2.4Hz),7.71(d,2H,J=8
Hz),7.52(m,1H),7.40−7.48
(m,3H),7.35(m,1H),7.09(d,
2H,J=10Hz),7.00(d,2H,J=10
Hz),3.95−4.08(m,3H),2.69−
2.90(m,6H)。
【0308】実施例166
【0309】
【化88】
【0310】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(3−ピリジルオキシ)プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミド 塩化メチレン15mLに溶解した実施例164からのア
ニリン(1.0g,2.60mmol)及びピリジン
(0.21mL,2.60mmol)の溶液に、実施例
34からの塩化3−キノリンスルホニル(590mg,
2.60mmol)を加えた。桃色溶液を室温で1.5
時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール20
mLに溶解し、約8mLの6N HClを加えた。18
時間加温還流後、冷却した溶液を真空濃縮し、残渣を1
0%メタノール性水酸化アンモニウム10mLに溶解し
た。溶媒を真空除去後、残渣をシリカゲルカラムに直接
用いた。9:1 CH2 Cl2 :10%メタノール性N
H4 OHで溶離して、表題化合物0.84g(1.78
mmol,収率68%)を黄色固体として得た: 1HN
MR(400MHz,CD3 OD)δ9.01(d,1
H,J=2.2Hz),8.75(d,1H,J=2.
2Hz),8.22(d,1H,J=2.9Hz),
8.12(dd,1H,J=1.3,4.7Hz),
8.07(d,1H,J=8.6Hz),8.04
(d,1H,J=8.6Hz),7.93(見かけt,
1H),7.72(見かけt,1H),7.41(m,
1H),7.35(dd,1H,J=4.7,7.5H
z)。FAB MS m/z 479(M+1)。
キシ−3−(3−ピリジルオキシ)プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミド 塩化メチレン15mLに溶解した実施例164からのア
ニリン(1.0g,2.60mmol)及びピリジン
(0.21mL,2.60mmol)の溶液に、実施例
34からの塩化3−キノリンスルホニル(590mg,
2.60mmol)を加えた。桃色溶液を室温で1.5
時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール20
mLに溶解し、約8mLの6N HClを加えた。18
時間加温還流後、冷却した溶液を真空濃縮し、残渣を1
0%メタノール性水酸化アンモニウム10mLに溶解し
た。溶媒を真空除去後、残渣をシリカゲルカラムに直接
用いた。9:1 CH2 Cl2 :10%メタノール性N
H4 OHで溶離して、表題化合物0.84g(1.78
mmol,収率68%)を黄色固体として得た: 1HN
MR(400MHz,CD3 OD)δ9.01(d,1
H,J=2.2Hz),8.75(d,1H,J=2.
2Hz),8.22(d,1H,J=2.9Hz),
8.12(dd,1H,J=1.3,4.7Hz),
8.07(d,1H,J=8.6Hz),8.04
(d,1H,J=8.6Hz),7.93(見かけt,
1H),7.72(見かけt,1H),7.41(m,
1H),7.35(dd,1H,J=4.7,7.5H
z)。FAB MS m/z 479(M+1)。
【0311】実施例167
【0312】
【化89】
【0313】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(3−ピリジルオキシ)プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−4−ベンズアミドベンゼンスルホ
ンアミド 0℃でジクロロメタンに溶解した実施例164からのB
ocアニリン誘導体1.00g(2.58mmol)及
びピリジン0.25mL(3.10mmol,1.2当
量)の溶液に、ジクロロメタン25mLに溶解した塩化
4−ニトロベンゼンスルホニル572mg(2.58m
mol)をカニューレを介して加えた。反応混合物を0
℃で1.5時間攪拌し、次いで濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル)で精製し
て、ニトロベンゼンスルホンアミド1.22g(84
%)を得た。820mg部分を酢酸エチル15mLに溶
解し、20%水酸化パラジウム−オン−カーボン上で水
素雰囲気中で一夜攪拌した。次いで反応混合物を濾過
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル,酢酸エチル)で精製して、対応する4−アミノス
ルホンアミド636mg(80%)を得た。203mg
(0.374mmol)部分をジクロロメタン4mLに
溶解し、ピリジン36mg(0.036mL,0.45
mmol)及び塩化ベンゾイル58mg(0.048m
L,0.41mmol)で処理した。反応混合物を0℃
で45分間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸4mLを加
えた。30分後、反応物を濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ,10:1メタノール:ジクロロ
メタン中の7.5%濃水酸化アンモニウム水溶液)で精
製して、表題化合物 144mg(70%)を得た: 1
H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.21
(d,1H,J=2.9Hz),8.11(dd,1
H,J=1.3,4.6Hz),7.90(d,2H,
J=7.0Hz),7.82(d,2H,J=8.9H
z),7.69(d,2H,J=8.9Hz),7.5
8(t,1H,J=7.4Hz),7.49(t,2
H,J=7.4Hz),7.40(ddd,1H,J=
1.3,2.9,8.5Hz),7.34(dd,1
H,J=4.5,8.9Hz),7.10(d,2H,
J=8.5Hz),7.02(d,2H,J=8.5H
z),4.06−3.95(m,3H),2.86−
2.69(m,6H)。
キシ−3−(3−ピリジルオキシ)プロピル]アミノ]
エチル]フェニル]−4−ベンズアミドベンゼンスルホ
ンアミド 0℃でジクロロメタンに溶解した実施例164からのB
ocアニリン誘導体1.00g(2.58mmol)及
びピリジン0.25mL(3.10mmol,1.2当
量)の溶液に、ジクロロメタン25mLに溶解した塩化
4−ニトロベンゼンスルホニル572mg(2.58m
mol)をカニューレを介して加えた。反応混合物を0
℃で1.5時間攪拌し、次いで濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル)で精製し
て、ニトロベンゼンスルホンアミド1.22g(84
%)を得た。820mg部分を酢酸エチル15mLに溶
解し、20%水酸化パラジウム−オン−カーボン上で水
素雰囲気中で一夜攪拌した。次いで反応混合物を濾過
し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ
ゲル,酢酸エチル)で精製して、対応する4−アミノス
ルホンアミド636mg(80%)を得た。203mg
(0.374mmol)部分をジクロロメタン4mLに
溶解し、ピリジン36mg(0.036mL,0.45
mmol)及び塩化ベンゾイル58mg(0.048m
L,0.41mmol)で処理した。反応混合物を0℃
で45分間攪拌し、次いでトリフルオロ酢酸4mLを加
えた。30分後、反応物を濃縮した。フラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ,10:1メタノール:ジクロロ
メタン中の7.5%濃水酸化アンモニウム水溶液)で精
製して、表題化合物 144mg(70%)を得た: 1
H NMR(400MHz,CD3 OD)δ8.21
(d,1H,J=2.9Hz),8.11(dd,1
H,J=1.3,4.6Hz),7.90(d,2H,
J=7.0Hz),7.82(d,2H,J=8.9H
z),7.69(d,2H,J=8.9Hz),7.5
8(t,1H,J=7.4Hz),7.49(t,2
H,J=7.4Hz),7.40(ddd,1H,J=
1.3,2.9,8.5Hz),7.34(dd,1
H,J=4.5,8.9Hz),7.10(d,2H,
J=8.5Hz),7.02(d,2H,J=8.5H
z),4.06−3.95(m,3H),2.86−
2.69(m,6H)。
【0314】実施例162〜167に記載の方法に従っ
て、表5及び6に列挙した化合物を調製した。
て、表5及び6に列挙した化合物を調製した。
【0315】表5
【0316】
【化90】
【0317】
【表10】
【0318】表6
【0319】
【化91】
【0320】
【表11】
【0321】実施例185
【0322】
【化92】
【0323】(S)−2−[[[2−(4−ニトロベン
ゼンアゾ)−5−ピリジニル]オキシ]メチル]オキシ
ラン 実施例1と同様の方法で、5−ヒドロキシ−2−(4−
ニトロベンゼンアゾ)ピリジン(J.A.Moore及
びF.J.Marascia,J.Amer.Che
m.Soc.,81,6049−6056(195
9))から表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CDCl3 )δ8.45(s,1H),8.
37(d,2H,J=9.0Hz),8.11(d,2
H,J=9.0Hz),7.94(d,1H,J=8.
6Hz),7.45(dd,1H,J=2.9,8.8
Hz),4.46(dd,1H,J=2.5,11H
z),4.06(dd,1H,J=6.0,11H
z),3.41(m,1H),2.96(t,1H,J
=4.4Hz),2.80(dd,1H,J=2.6,
4.6Hz)。
ゼンアゾ)−5−ピリジニル]オキシ]メチル]オキシ
ラン 実施例1と同様の方法で、5−ヒドロキシ−2−(4−
ニトロベンゼンアゾ)ピリジン(J.A.Moore及
びF.J.Marascia,J.Amer.Che
m.Soc.,81,6049−6056(195
9))から表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CDCl3 )δ8.45(s,1H),8.
37(d,2H,J=9.0Hz),8.11(d,2
H,J=9.0Hz),7.94(d,1H,J=8.
6Hz),7.45(dd,1H,J=2.9,8.8
Hz),4.46(dd,1H,J=2.5,11H
z),4.06(dd,1H,J=6.0,11H
z),3.41(m,1H),2.96(t,1H,J
=4.4Hz),2.80(dd,1H,J=2.6,
4.6Hz)。
【0324】実施例186
【0325】
【化93】
【0326】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[[2−(4−ニトロベンゼンアゾ)−5−
ピリジニル]オキシ]プロピル]アミノ]エチル]フェ
ニル]−2−ナフタレンスルホンアミド 実施例13からのCbzアミンを実施例6に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。生じたアミン及び実施例
185からのエポキシドから、実施例7と同様の方法
で、表題化合物を調製した: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ8.43(d,2H,J=9.0H
z),8.38(d,1H,J=2.9Hz),8.2
8(d,1H,J=1.8Hz),8.13(d,2
H,J=9.0Hz),7.98(d,1H,J=9.
0Hz),7.93−7.88(m,3H),7.72
(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),7.63−
7.54(m,3H),7.07(d,2H,J=8.
7Hz),7.03(d,2H,J=8.7Hz),
4.16−4.06(m,3H),2.88−2.71
(m,6H)。FAB MS m/z 627(M+
1)。
キシ−3−[[2−(4−ニトロベンゼンアゾ)−5−
ピリジニル]オキシ]プロピル]アミノ]エチル]フェ
ニル]−2−ナフタレンスルホンアミド 実施例13からのCbzアミンを実施例6に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。生じたアミン及び実施例
185からのエポキシドから、実施例7と同様の方法
で、表題化合物を調製した: 1H NMR(400MH
z,CD3 OD)δ8.43(d,2H,J=9.0H
z),8.38(d,1H,J=2.9Hz),8.2
8(d,1H,J=1.8Hz),8.13(d,2
H,J=9.0Hz),7.98(d,1H,J=9.
0Hz),7.93−7.88(m,3H),7.72
(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),7.63−
7.54(m,3H),7.07(d,2H,J=8.
7Hz),7.03(d,2H,J=8.7Hz),
4.16−4.06(m,3H),2.88−2.71
(m,6H)。FAB MS m/z 627(M+
1)。
【0327】実施例187
【0328】
【化94】
【0329】(S)−N−[4−[2−[[3−[(2
−アミノ−5−ピリジニル)オキシ]−2−ヒドロキシ
プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−ナフタレ
ンスルホンアミド 酢酸2mL及びメタノール2mLに溶解した実施例18
6からのベンゼンアゾ誘導体31.1mg(0.049
6mmol)の溶液を、20%水酸化パラジウム−オン
−カーボン水素雰囲気下で1時間攪拌した。次いでそれ
を濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル,10:1メタノール/ジクロロメタン中
の10%濃水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合
物19.0mg(78%)を得た: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.27(d,1H,J=
1.8Hz),7.93−7.87(m,3H),7.
72(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),7.6
2−7.54(m,3H),7.17(dd,1H,J
=3.0,9.0Hz),7.06−7.01(重複
d,4H),6.55(d,1H,J=9.2Hz),
3.95(m,1H),3.86−3.79(重複d
d,2H),2.82−2.63(m,6H)。FAB
MS m/z 493(M+1)。
−アミノ−5−ピリジニル)オキシ]−2−ヒドロキシ
プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−ナフタレ
ンスルホンアミド 酢酸2mL及びメタノール2mLに溶解した実施例18
6からのベンゼンアゾ誘導体31.1mg(0.049
6mmol)の溶液を、20%水酸化パラジウム−オン
−カーボン水素雰囲気下で1時間攪拌した。次いでそれ
を濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル,10:1メタノール/ジクロロメタン中
の10%濃水酸化アンモニウム)で精製して、表題化合
物19.0mg(78%)を得た: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.27(d,1H,J=
1.8Hz),7.93−7.87(m,3H),7.
72(dd,1H,J=1.8,8.7Hz),7.6
2−7.54(m,3H),7.17(dd,1H,J
=3.0,9.0Hz),7.06−7.01(重複
d,4H),6.55(d,1H,J=9.2Hz),
3.95(m,1H),3.86−3.79(重複d
d,2H),2.82−2.63(m,6H)。FAB
MS m/z 493(M+1)。
【0330】実施例188
【0331】
【化95】
【0332】2−アセトアミド−5−ヒドロキシピリジ
ン DMSO 10mL中のJ.Lombardino,
J.Med.Chem.1981,24,39−42の
方法により調製した2−アセトアミド−5−メトキシピ
リジン1.72g(10.4mmol)及びシアン化ナ
トリウム2.54g(51.8mmol)の混合物を窒
素中で165℃で48時間加熱した。混合物を真空濃縮
してDMSOを除去した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカゲル,粗製物質をメタノールを入れたカラム
に移し、次いでジクロロメタンで希釈して、10:1メ
タノール/ジクロロメタン中の10%濃水酸化アンモニ
ウム水溶液で溶離した)で精製して、表題化合物0.8
81g(56%)を褐色固体として得た: 1H NMR
(400MHz,CD3 OD)δ7.84−7.81
(重複d,2H),7.19(dd,1H,J=2.
9,8.9Hz),2.12(s,3H)。
ン DMSO 10mL中のJ.Lombardino,
J.Med.Chem.1981,24,39−42の
方法により調製した2−アセトアミド−5−メトキシピ
リジン1.72g(10.4mmol)及びシアン化ナ
トリウム2.54g(51.8mmol)の混合物を窒
素中で165℃で48時間加熱した。混合物を真空濃縮
してDMSOを除去した。フラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカゲル,粗製物質をメタノールを入れたカラム
に移し、次いでジクロロメタンで希釈して、10:1メ
タノール/ジクロロメタン中の10%濃水酸化アンモニ
ウム水溶液で溶離した)で精製して、表題化合物0.8
81g(56%)を褐色固体として得た: 1H NMR
(400MHz,CD3 OD)δ7.84−7.81
(重複d,2H),7.19(dd,1H,J=2.
9,8.9Hz),2.12(s,3H)。
【0333】実施例189
【0334】
【化96】
【0335】(S)−2−[[(2−アセトアミドピリ
ジン−5−イル)オキシ]メチル]オキシラン 0℃でDMF15mLに溶解した実施例188からの2
−アセトアミド−5−ヒドロキシピリジン842mg
(5.53mmol)の溶液に、油中の60%分散液と
して水酸化ナトリウム221mg(5.53mmol)
を加えた。混合物を30分間攪拌後、(2S)−グリシ
ジル 3−ニトロベンゼンスルホネート1.58g
(6.09mmol,1.1当量)を加えた。反応混合
物を室温で4時間攪拌後、酢酸エチル400mL及び飽
和塩化ナトリウム水溶液100mL間に分配した。水性
相を酢酸エチル100mLで洗浄した。併合有機相を硫
酸マグネシウム上で脱水し、高真空濃縮してDMFを除
去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,
80%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化
合物716mg(62%)を結晶質固体として調製し
た: 1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.
11(d,1H,J=9.1Hz),7.98(広s,
1H),7.95(d,1H,J=2.9Hz),4.
26(dd,1H,J=2.9,11.0Hz),3.
92(d,1H,J=5.8,11.0Hz),3.3
3(m,1H),2.90(t,1H,J=4.5H
z),2.74(dd,1H,J=2.6,4.8H
z),2.16(s,3H)。
ジン−5−イル)オキシ]メチル]オキシラン 0℃でDMF15mLに溶解した実施例188からの2
−アセトアミド−5−ヒドロキシピリジン842mg
(5.53mmol)の溶液に、油中の60%分散液と
して水酸化ナトリウム221mg(5.53mmol)
を加えた。混合物を30分間攪拌後、(2S)−グリシ
ジル 3−ニトロベンゼンスルホネート1.58g
(6.09mmol,1.1当量)を加えた。反応混合
物を室温で4時間攪拌後、酢酸エチル400mL及び飽
和塩化ナトリウム水溶液100mL間に分配した。水性
相を酢酸エチル100mLで洗浄した。併合有機相を硫
酸マグネシウム上で脱水し、高真空濃縮してDMFを除
去した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,
80%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化
合物716mg(62%)を結晶質固体として調製し
た: 1H NMR(400MHz,CDCl3 )δ8.
11(d,1H,J=9.1Hz),7.98(広s,
1H),7.95(d,1H,J=2.9Hz),4.
26(dd,1H,J=2.9,11.0Hz),3.
92(d,1H,J=5.8,11.0Hz),3.3
3(m,1H),2.90(t,1H,J=4.5H
z),2.74(dd,1H,J=2.6,4.8H
z),2.16(s,3H)。
【0336】実施例190
【0337】
【化97】
【0338】(S)−N−[2−[4−(アミノフェニ
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[(2−アセト
アミドピリジン−5−イル)オキシ]プロピルカルバミ
ン酸1,1−ジメチルエチルエステル 実施例163及び164と同様の方法で、実施例189
からのエポキシドから表題化合物を調製した: 1H N
MR(400MHz,CD3 OD)δ7.93−8.0
2(m,2H),7.38(d,1H,J=8Hz),
6.89−6.98(m,2H),6.66(d,2
H,J=10Hz),4.06(m,1H),3.89
−4.00(m,2H),3.38−3.50(m,3
H),3.14(m,1H),2.70(t,2H,J
=8Hz),2.13(s,3H),1.41(s,9
H)。
ル)]エチル]−2−ヒドロキシ−3−[(2−アセト
アミドピリジン−5−イル)オキシ]プロピルカルバミ
ン酸1,1−ジメチルエチルエステル 実施例163及び164と同様の方法で、実施例189
からのエポキシドから表題化合物を調製した: 1H N
MR(400MHz,CD3 OD)δ7.93−8.0
2(m,2H),7.38(d,1H,J=8Hz),
6.89−6.98(m,2H),6.66(d,2
H,J=10Hz),4.06(m,1H),3.89
−4.00(m,2H),3.38−3.50(m,3
H),3.14(m,1H),2.70(t,2H,J
=8Hz),2.13(s,3H),1.41(s,9
H)。
【0339】実施例191
【0340】
【化98】
【0341】(S)−N−[4−[2−[[3−[(2
−アミノ−5−ピリジニル)オキシ]−2−ヒドロキシ
プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−4−イソプロ
ピルベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン45mLに溶解した実施例190からのB
oc−保護化アニリン(1.16g,2.6mmol)
及びピリジン(300μL,3.64mmol,1.4
当量)の溶液に、塩化4−イソプロピルベンゼンスルホ
ニル(577mg,2.6mmol)を加えた。反応混
合物を窒素雰囲気下で室温で一夜攪拌した。桃色溶液を
ブライン(20mL)中に注ぎ入れ、有機物を塩化メチ
レンで抽出した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液、水
及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上
で脱水した。溶液を濾過し、真空濃縮した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル)
で精製して、対応するN−アセチル誘導体1.54g
(94.5%)を得た: 1H NMR(400MHz,
CD3 OD)δ7.94−8.00(m,2H),7.
60−7.67(m,2H),7.37(d,1H,J
=10Hz),7.31(d,2H,J=10Hz),
6.98−7.08(m,4H),4.06(m,1
H),3.89−4.00(m,2H),3.35−
3.50(m,3H),3.11(m,1H),2.9
1(m,1H),2.76(t,2H,J=8Hz),
2.13(s,3H),1.38(d,9H),1.2
0(d,6H,J=8Hz)。
−アミノ−5−ピリジニル)オキシ]−2−ヒドロキシ
プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−4−イソプロ
ピルベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン45mLに溶解した実施例190からのB
oc−保護化アニリン(1.16g,2.6mmol)
及びピリジン(300μL,3.64mmol,1.4
当量)の溶液に、塩化4−イソプロピルベンゼンスルホ
ニル(577mg,2.6mmol)を加えた。反応混
合物を窒素雰囲気下で室温で一夜攪拌した。桃色溶液を
ブライン(20mL)中に注ぎ入れ、有機物を塩化メチ
レンで抽出した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液、水
及びブラインで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウム上
で脱水した。溶液を濾過し、真空濃縮した。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル,酢酸エチル)
で精製して、対応するN−アセチル誘導体1.54g
(94.5%)を得た: 1H NMR(400MHz,
CD3 OD)δ7.94−8.00(m,2H),7.
60−7.67(m,2H),7.37(d,1H,J
=10Hz),7.31(d,2H,J=10Hz),
6.98−7.08(m,4H),4.06(m,1
H),3.89−4.00(m,2H),3.35−
3.50(m,3H),3.11(m,1H),2.9
1(m,1H),2.76(t,2H,J=8Hz),
2.13(s,3H),1.38(d,9H),1.2
0(d,6H,J=8Hz)。
【0342】メタノール30mLに溶解したN−アセチ
ル誘導体(1.54g,2.46mmol)の溶液を2
N−塩酸20mLとともに90℃で20時間還流した。
溶媒を真空下で抜き取り、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル,90:10:1塩化メチ
レン:メタノール:30%水酸化アンモニウム)で精製
して、表題化合物970mg(83%)を得た: 1H
NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.64(d,
2H,J=8Hz),7.60(d,1H,J=2H
z),7.32(d,2H,J=8Hz),7.19
(dd,1H,J=2,10Hz),7.08(d,2
H,J=8Hz),7.00(d,2H,J=8H
z),6.56(d,1H,J=10Hz),3.98
(m,1H),3.81−3.89(m,2H),2.
92(hept,1H,J=8Hz),2.65−2.
86(m,6H),1.21(d,6H,J=8H
z)。FABMS m/z 485(M+1)。
ル誘導体(1.54g,2.46mmol)の溶液を2
N−塩酸20mLとともに90℃で20時間還流した。
溶媒を真空下で抜き取り、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(シリカゲル,90:10:1塩化メチ
レン:メタノール:30%水酸化アンモニウム)で精製
して、表題化合物970mg(83%)を得た: 1H
NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.64(d,
2H,J=8Hz),7.60(d,1H,J=2H
z),7.32(d,2H,J=8Hz),7.19
(dd,1H,J=2,10Hz),7.08(d,2
H,J=8Hz),7.00(d,2H,J=8H
z),6.56(d,1H,J=10Hz),3.98
(m,1H),3.81−3.89(m,2H),2.
92(hept,1H,J=8Hz),2.65−2.
86(m,6H),1.21(d,6H,J=8H
z)。FABMS m/z 485(M+1)。
【0343】実施例185〜191に記載の方法に従っ
て、表7に列挙した化合物を調製した。
て、表7に列挙した化合物を調製した。
【0344】表7
【0345】
【化99】
【0346】
【表12】
【0347】
【表13】
【0348】実施例207
【0349】
【化100】
【0350】(S)−2−[(4−アセトアミド−3,
5−ジクロロフェノキシ)メチル]オキシラン T.Cohenら,J.Org.Chem.,42,2
053−2058(1977)の方法に従って4−アセ
トアミド−3,5−ジクロロベンゼンジアゾニウムテト
ラフルオロボレートを対応するフェノールに変換した。
即ち、硝酸銅(II)22g(94mmol)を水10
0mLに溶解し、4−アセトアミド−3,5−ジクロロ
ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート300m
g(0.94mmol)を加えた。酸化銅(I)(40
5mg,2.8mmol)を加えた。混合物を35分間
攪拌後、Celiteを通して濾過し、1N硫酸水素ナ
トリウム水溶液で希釈して、ジクロロメタンで4回及び
酢酸エチルで8回抽出した。併合有機相を硫酸マグネシ
ウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル,50%酢酸エチル/ヘキサン)で精
製して、4−アセトアミド−3,5−ジクロロフェノー
ル72mg(35%)を得た。この化合物を、実施例1
と同様の方法で表題化合物に変換した: 1H NMR
(400MHz,CDCl3 )δ6.97(s,2
H),4.21(dd,1H),3.86(dd,1
H),3.32(m,1H),2.91(t,1H),
2.73(dd,1H),2.20(s,3H)。
5−ジクロロフェノキシ)メチル]オキシラン T.Cohenら,J.Org.Chem.,42,2
053−2058(1977)の方法に従って4−アセ
トアミド−3,5−ジクロロベンゼンジアゾニウムテト
ラフルオロボレートを対応するフェノールに変換した。
即ち、硝酸銅(II)22g(94mmol)を水10
0mLに溶解し、4−アセトアミド−3,5−ジクロロ
ベンゼンジアゾニウムテトラフルオロボレート300m
g(0.94mmol)を加えた。酸化銅(I)(40
5mg,2.8mmol)を加えた。混合物を35分間
攪拌後、Celiteを通して濾過し、1N硫酸水素ナ
トリウム水溶液で希釈して、ジクロロメタンで4回及び
酢酸エチルで8回抽出した。併合有機相を硫酸マグネシ
ウム上で脱水し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル,50%酢酸エチル/ヘキサン)で精
製して、4−アセトアミド−3,5−ジクロロフェノー
ル72mg(35%)を得た。この化合物を、実施例1
と同様の方法で表題化合物に変換した: 1H NMR
(400MHz,CDCl3 )δ6.97(s,2
H),4.21(dd,1H),3.86(dd,1
H),3.32(m,1H),2.91(t,1H),
2.73(dd,1H),2.20(s,3H)。
【0351】実施例208
【0352】
【化101】
【0353】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−アセトアミド−3,5−ジクロロフェ
ノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−
ナフタレンスルホンアミド 実施例13からのCbzアミンを実施例6に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。その結果生じたアミン及
び実施例207からのエポキシドから、実施例7と同様
の方法で、表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.28(d,1H,J=
1.7Hz),7.95−7.90(m,3H),7.
72(dd,1H,J=1.9,8.7Hz),7.6
3−7.57(m,2H),7.09−7.02(m,
6H),4.02(m,1H),3.97−3.88
(重複dd,2H),2.89−2.72(m,6
H),2.15(s,3H)。
キシ−3−(4−アセトアミド−3,5−ジクロロフェ
ノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−
ナフタレンスルホンアミド 実施例13からのCbzアミンを実施例6に記載されて
いるのと同様に脱保護化した。その結果生じたアミン及
び実施例207からのエポキシドから、実施例7と同様
の方法で、表題化合物を調製した: 1H NMR(40
0MHz,CD3 OD)δ8.28(d,1H,J=
1.7Hz),7.95−7.90(m,3H),7.
72(dd,1H,J=1.9,8.7Hz),7.6
3−7.57(m,2H),7.09−7.02(m,
6H),4.02(m,1H),3.97−3.88
(重複dd,2H),2.89−2.72(m,6
H),2.15(s,3H)。
【0354】実施例209
【0355】
【化102】
【0356】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−アミノ−3,5−ジクロロフェノキ
シ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−ナフ
タレンスルホンアミド メタノール5mL及び2N塩酸水溶液0.24mLに溶
解した実施例208からのアセトアミド28mg(0.
016mmol)の溶液を、3日間加熱還流した。次い
でそれを冷却し、濃縮した。HPLC(ODS−3,
1:1 メタノール:0.1%水性トリフルオロ酢酸)
により精製して、表題化合物6.7mg(13%)をそ
のビストリフルオロ酢酸塩として得た: 1H NMR
(400MHz,CD3 OD)δ8.31(d,1H,
J=1.5Hz),7.96−7.90(m,3H),
7.75(dd,1H,J=1.9,8.7Hz),
7.65−7.57(m,2H),7.11(s,4
H),6.89(s,2H),4.12(m,1H),
3.89(dd,1H,J=5.0,9.9Hz),
3.85(dd,1H,J=5.3,9.9Hz),
3.23−3.11(m,4H),2.90−2.86
(m,2H)。
キシ−3−(4−アミノ−3,5−ジクロロフェノキ
シ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−2−ナフ
タレンスルホンアミド メタノール5mL及び2N塩酸水溶液0.24mLに溶
解した実施例208からのアセトアミド28mg(0.
016mmol)の溶液を、3日間加熱還流した。次い
でそれを冷却し、濃縮した。HPLC(ODS−3,
1:1 メタノール:0.1%水性トリフルオロ酢酸)
により精製して、表題化合物6.7mg(13%)をそ
のビストリフルオロ酢酸塩として得た: 1H NMR
(400MHz,CD3 OD)δ8.31(d,1H,
J=1.5Hz),7.96−7.90(m,3H),
7.75(dd,1H,J=1.9,8.7Hz),
7.65−7.57(m,2H),7.11(s,4
H),6.89(s,2H),4.12(m,1H),
3.89(dd,1H,J=5.0,9.9Hz),
3.85(dd,1H,J=5.3,9.9Hz),
3.23−3.11(m,4H),2.90−2.86
(m,2H)。
【0357】実施例210
【0358】
【化103】
【0359】N−[4−(3−アミノプロピル)フェニ
ル]ベンゼンスルホンアミド ドライDMSO中の臭化4−ニトロフェニル0.5g
(2.17mmol)及びシアン化ナトリウム0.13
4g(2.71mmol)の混合物を室温で2時間攪拌
した。その結果生じた反応混合物を水(50mL)で希
釈し、塩化メチレンで2回抽出した。併合有機層を水、
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃
縮した。生成物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィー(15%酢酸エチル/85%ヘキサン)で単離
して、4−ニトロフェネチルニトリル0.32g(84
%)を得た。
ル]ベンゼンスルホンアミド ドライDMSO中の臭化4−ニトロフェニル0.5g
(2.17mmol)及びシアン化ナトリウム0.13
4g(2.71mmol)の混合物を室温で2時間攪拌
した。その結果生じた反応混合物を水(50mL)で希
釈し、塩化メチレンで2回抽出した。併合有機層を水、
ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水して、濃
縮した。生成物質をシリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィー(15%酢酸エチル/85%ヘキサン)で単離
して、4−ニトロフェネチルニトリル0.32g(84
%)を得た。
【0360】メタノール中のニトロ化合物の0.3g
(1.7mmol)部分を、10%Pd/C 300m
gの存在下で水素吸収が終了するまで水素添加した。反
応混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。その結
果生じたアミン( 1H NMRによると汚染なし)を精
製せずに直接次の工程に用いた。
(1.7mmol)部分を、10%Pd/C 300m
gの存在下で水素吸収が終了するまで水素添加した。反
応混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。その結
果生じたアミン( 1H NMRによると汚染なし)を精
製せずに直接次の工程に用いた。
【0361】室温で塩化メチレン(10mL)に溶解し
た生じたアミン0.23g(1.57mmol)の攪拌
溶液に、塩化ベンゼンスルホニル0.417g(2.3
5mmol)を、次いでピリジン0.25g(3.14
mmol)を加えた。6時間後、反応混合物を濃縮し、
シリカ(2%メタノール/98%塩化メチレン)上で精
製して、スルホンアミドニトリル 0.32gを得た。
た生じたアミン0.23g(1.57mmol)の攪拌
溶液に、塩化ベンゼンスルホニル0.417g(2.3
5mmol)を、次いでピリジン0.25g(3.14
mmol)を加えた。6時間後、反応混合物を濃縮し、
シリカ(2%メタノール/98%塩化メチレン)上で精
製して、スルホンアミドニトリル 0.32gを得た。
【0362】メタノール(10mL)中のスルホンアミ
ドニトリル0.318g(1.1mmol)及び塩化コ
バルト(II)六水和物0.53g(2.22mmo
l)の攪拌混合物に、ホウ水素化ナトリウム0.42g
(11mmol)を室温で少しずつ加えた(発熱性)。
生じた反応混合物(黒色)を室温で5時間攪拌し、溶液
が透明になるまで3N塩酸を加えて酸性にした。反応混
合物を濃縮し、シリカ(5%メタノール/95%塩化メ
チレン)上で精製して、アミン0.2gを得た。1H
NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.73(d
d,2H),7.54(m,1H),7.45(m,2
H),7.06−7.00(AA′,BB′,4H)。
ドニトリル0.318g(1.1mmol)及び塩化コ
バルト(II)六水和物0.53g(2.22mmo
l)の攪拌混合物に、ホウ水素化ナトリウム0.42g
(11mmol)を室温で少しずつ加えた(発熱性)。
生じた反応混合物(黒色)を室温で5時間攪拌し、溶液
が透明になるまで3N塩酸を加えて酸性にした。反応混
合物を濃縮し、シリカ(5%メタノール/95%塩化メ
チレン)上で精製して、アミン0.2gを得た。1H
NMR(400MHz,CD3 OD)δ7.73(d
d,2H),7.54(m,1H),7.45(m,2
H),7.06−7.00(AA′,BB′,4H)。
【0363】実施例211
【0364】
【化104】
【0365】(S)−N−[4−[3−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]プロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 実施例7及び12に記載の方法により、実施例210か
らのアミン及び実施例2からのエポキシドから表題化合
物を調製した。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]プロピル]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 実施例7及び12に記載の方法により、実施例210か
らのアミン及び実施例2からのエポキシドから表題化合
物を調製した。
【0366】実施例212
【0367】
【化105】
【0368】 4−ニトロフェニル 2−クロロエチルエーテル メチルエチルケトン60mLに溶解したナトリウム4−
ニトロフェノキシド1.611g(10mmol)、1
−ブロモ−2−クロロエタン2.15g(1.25m
L,15.0mmol)及び炭酸カリウム4.15g
(30.0mmol)の溶液を窒素雰囲気下で油浴中で
一夜還流した。反応物を冷却し、固体を濾し取った。濾
液を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル,溶離液2:1ヘキサン/酢酸エ
チル)で精製して、表題化合物1.35g(67%)を
得た: 1H NMR(200MHz,CDCl3 )δ
8.18(d,2H,J=9Hz),6.95(d,2
H,J=9Hz),4.29(t,2H,J=6H
z),3.82(t,2H,J=6Hz)。
ニトロフェノキシド1.611g(10mmol)、1
−ブロモ−2−クロロエタン2.15g(1.25m
L,15.0mmol)及び炭酸カリウム4.15g
(30.0mmol)の溶液を窒素雰囲気下で油浴中で
一夜還流した。反応物を冷却し、固体を濾し取った。濾
液を真空蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル,溶離液2:1ヘキサン/酢酸エ
チル)で精製して、表題化合物1.35g(67%)を
得た: 1H NMR(200MHz,CDCl3 )δ
8.18(d,2H,J=9Hz),6.95(d,2
H,J=9Hz),4.29(t,2H,J=6H
z),3.82(t,2H,J=6Hz)。
【0369】実施例213
【0370】
【化106】
【0371】 4−ニトロフェニル 2−アジドエチルエーテル DMF3mLに溶解した4−ニトロ 2−クロロエチル
エーテル(実施例212)1.12g(5.55mmo
l)及びアジ化リチウム(544mg,11.1mmo
l)の溶液を60℃で窒素雰囲気下で油浴中で一夜加熱
した。反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。
有機物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で脱水して、濃縮し、1.12g(97%)の生成
物質を得た: 1H NMR(200MHz,CDC
l3 )δ8.18(d,2H,J=9Hz),6.96
(d,2H,J=9Hz),4.21(t,2H,J=
5Hz),3.63(t,2H,J=5Hz)。
エーテル(実施例212)1.12g(5.55mmo
l)及びアジ化リチウム(544mg,11.1mmo
l)の溶液を60℃で窒素雰囲気下で油浴中で一夜加熱
した。反応物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。
有機物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で脱水して、濃縮し、1.12g(97%)の生成
物質を得た: 1H NMR(200MHz,CDC
l3 )δ8.18(d,2H,J=9Hz),6.96
(d,2H,J=9Hz),4.21(t,2H,J=
5Hz),3.63(t,2H,J=5Hz)。
【0372】実施例214
【0373】
【化107】
【0374】 4−ニトロフェニル 2−アミノエチルエーテル THF/水(9:1)10mLに溶解した実施例213
からの4−ニトロ2−アミノエチルエーテル(610m
g,2.93mmol)の溶液を、周囲温度でトリフェ
ニルホスフィン(768mg,3.0mmol)で処理
した。3時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣をシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離
液1:9メタノール/塩化メチレン)で精製して、表題
化合物480mg(95%)を得た: 1H NMR(2
00MHz,CD3 OD)δ8.18(d,2H,J=
9Hz),6.96(d,2H,J=9Hz),4.1
3(t,2H,J=5.5Hz),3.27(t,2
H,J=5.5Hz)。
からの4−ニトロ2−アミノエチルエーテル(610m
g,2.93mmol)の溶液を、周囲温度でトリフェ
ニルホスフィン(768mg,3.0mmol)で処理
した。3時間撹拌後、溶媒を真空除去し、残渣をシリカ
ゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離
液1:9メタノール/塩化メチレン)で精製して、表題
化合物480mg(95%)を得た: 1H NMR(2
00MHz,CD3 OD)δ8.18(d,2H,J=
9Hz),6.96(d,2H,J=9Hz),4.1
3(t,2H,J=5.5Hz),3.27(t,2
H,J=5.5Hz)。
【0375】実施例215
【0376】
【化108】
【0377】2−(4−ニトロフェノキシ)エチルカル
バミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル 塩化メチレン20mLに溶解した実施例214からのア
ミン480mg(2.79mmol)の溶液を、ジ−t
−ブチルジカルボネート610mg(2.80mmo
l)で処理した。室温で40分間攪拌後、反応混合物を
濃縮し、生じた黄色固体をさらに精製せずに次工程に用
いた: 1H NMR(200MHz,CDCl3 )δ
8.15(d,2H,J=9Hz),6.90(d,2
H,J=9Hz),4.94(広s,1H,N−H),
4.05(広t,2H,J=5.0Hz),3.50
(q,2H,J=5.0Hz)。
バミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル 塩化メチレン20mLに溶解した実施例214からのア
ミン480mg(2.79mmol)の溶液を、ジ−t
−ブチルジカルボネート610mg(2.80mmo
l)で処理した。室温で40分間攪拌後、反応混合物を
濃縮し、生じた黄色固体をさらに精製せずに次工程に用
いた: 1H NMR(200MHz,CDCl3 )δ
8.15(d,2H,J=9Hz),6.90(d,2
H,J=9Hz),4.94(広s,1H,N−H),
4.05(広t,2H,J=5.0Hz),3.50
(q,2H,J=5.0Hz)。
【0378】実施例216
【0379】
【化109】
【0380】2−(4−アミノフェノキシ)エチルカル
バミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル メタノール20mLに溶解した実施例215からのニト
ロ化合物775mg(2.75mmol)の溶液を10
%パラジウム−オン−カーボン(150mg)を用い
て、室温で4時間バルーンを介して水素導入した。Ce
liteを通して触媒を濾し取り、濾液を真空濃縮し
て、表題化合物690mgを得た: 1H NMR(20
0MHz,CDCl3 )δ6.69(d,2H,J=8
Hz),6.58(d,2H,J=8Hz),4.94
(広s,1H,N−H),3.89(広t,2H,J=
5.0Hz),3.40(q,2H,J=5.0H
z),1.40(s,9H)。
バミン酸 1,1−ジメチルエチルエステル メタノール20mLに溶解した実施例215からのニト
ロ化合物775mg(2.75mmol)の溶液を10
%パラジウム−オン−カーボン(150mg)を用い
て、室温で4時間バルーンを介して水素導入した。Ce
liteを通して触媒を濾し取り、濾液を真空濃縮し
て、表題化合物690mgを得た: 1H NMR(20
0MHz,CDCl3 )δ6.69(d,2H,J=8
Hz),6.58(d,2H,J=8Hz),4.94
(広s,1H,N−H),3.89(広t,2H,J=
5.0Hz),3.40(q,2H,J=5.0H
z),1.40(s,9H)。
【0381】実施例217
【0382】
【化110】
【0383】N−[4−[2−[[(1,1−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]フェニル]
ベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン10mLに溶解した実施例216からのt
−BOCアミン314mg(1.246mmol)の溶
液に、ピリジン(147mg,1.869mmol)
を、次いで塩化ベンゼンスルホニル(242mg,1.
370mmol,1.1当量)を室温で加えた。反応混
合物を室温で一夜攪拌後、水及びクロロホルム間に分配
した。有機層を分離し、1N塩酸、水及びブラインで洗
浄して、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過
し、濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(溶離液2:1ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、
248mg(51%)の生成物質を得た: 1H NMR
(200MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H,
J=8Hz),7.67(d,2H,J=8Hz),
6.92(d,2H,J=9Hz),6.72(s,1
H,N−H),6.70(d,2H,J=9Hz),
4.90(広s,1H,N−H),3.89(t,2
H,J=5.0Hz),3.40(q,2H,J=5.
0Hz),1.40(s,9H)。
エトキシ)カルボニル]アミノ]エトキシ]フェニル]
ベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン10mLに溶解した実施例216からのt
−BOCアミン314mg(1.246mmol)の溶
液に、ピリジン(147mg,1.869mmol)
を、次いで塩化ベンゼンスルホニル(242mg,1.
370mmol,1.1当量)を室温で加えた。反応混
合物を室温で一夜攪拌後、水及びクロロホルム間に分配
した。有機層を分離し、1N塩酸、水及びブラインで洗
浄して、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過
し、濃縮して、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(溶離液2:1ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、
248mg(51%)の生成物質を得た: 1H NMR
(200MHz,CDCl3)δ8.01(d,1H,
J=8Hz),7.67(d,2H,J=8Hz),
6.92(d,2H,J=9Hz),6.72(s,1
H,N−H),6.70(d,2H,J=9Hz),
4.90(広s,1H,N−H),3.89(t,2
H,J=5.0Hz),3.40(q,2H,J=5.
0Hz),1.40(s,9H)。
【0384】実施例218
【0385】
【化111】
【0386】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]フェノキシ]プロピル]アミノ]
エチルオキシ]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン2mLに溶解した実施例217からのt−
BOCアミン248mg(0.632mmol)の溶液
をトリフルオロ酢酸1mLで0.5時間処理し、反応混
合物を真空濃縮して、その結果アミン(256mg,1
00%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。ドライメタ
ノール5mLに溶解したこのアミンの溶液に、ジイソプ
ロピルエチルアミン(90mg,0.70mmol)
を、次いで実施例2からのエポキシド(70mg,0.
25mmol,0.4当量)を加えた。反応物を窒素雰
囲気下で油浴中で一夜加熱還流し、次いで室温に冷却し
て、濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラ
フィー(溶離液12:88メタノール/塩化メチレン)
で精製して、所望の物質110mg(77%)を白色固
体として得た: 1H NMR(400MHz,CDC
l3 )δ7.65(dd,2H,J=8,1Hz),
7.39(t,1H,J=7.7Hz),7.38
(t,2H,J=7.7Hz),6.89(d,2H,
J=9Hz),6.70(s,4H),6.69(d,
2H,J=9Hz),4.20(m,1H),4.05
(m,2H),3.90(m,2H),3.20−3.
0(m,4H),0.95(s,9H),0.11
(s,6H)。
キシ−3−[4−[[(1,1−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]フェノキシ]プロピル]アミノ]
エチルオキシ]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 塩化メチレン2mLに溶解した実施例217からのt−
BOCアミン248mg(0.632mmol)の溶液
をトリフルオロ酢酸1mLで0.5時間処理し、反応混
合物を真空濃縮して、その結果アミン(256mg,1
00%)をトリフルオロ酢酸塩として得た。ドライメタ
ノール5mLに溶解したこのアミンの溶液に、ジイソプ
ロピルエチルアミン(90mg,0.70mmol)
を、次いで実施例2からのエポキシド(70mg,0.
25mmol,0.4当量)を加えた。反応物を窒素雰
囲気下で油浴中で一夜加熱還流し、次いで室温に冷却し
て、濃縮した。シリカゲル上での分取薄層クロマトグラ
フィー(溶離液12:88メタノール/塩化メチレン)
で精製して、所望の物質110mg(77%)を白色固
体として得た: 1H NMR(400MHz,CDC
l3 )δ7.65(dd,2H,J=8,1Hz),
7.39(t,1H,J=7.7Hz),7.38
(t,2H,J=7.7Hz),6.89(d,2H,
J=9Hz),6.70(s,4H),6.69(d,
2H,J=9Hz),4.20(m,1H),4.05
(m,2H),3.90(m,2H),3.20−3.
0(m,4H),0.95(s,9H),0.11
(s,6H)。
【0387】実施例219
【0388】
【化112】
【0389】(S)−N−[4−[2−[[2−ヒドロ
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エトキシ]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 実施例12と同様の方法で、実施例218からのシリル
エーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(2
00MHz,CD3 OD)δ7.68(d,2H,J=
8Hz),7.53(t,1H,J=8Hz),7.4
3(t,2H,J=8Hz),7.0(d,2H,J=
9Hz),6.86(d,2H,J=9Hz),6.7
9(d,2H,J=9Hz),6.69(d,2H,J
=9Hz),4.21(m,1H),3.92(m,2
H),3.50(m,2H),3.40−3.20
(m,4H);EI−MS:C23H26N2 O6 Sに関し
て算出458;実測値 459(M+1)。
キシ−3−(4−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]ア
ミノ]エトキシ]フェニル]ベンゼンスルホンアミド 実施例12と同様の方法で、実施例218からのシリル
エーテルから表題化合物を調製した: 1H NMR(2
00MHz,CD3 OD)δ7.68(d,2H,J=
8Hz),7.53(t,1H,J=8Hz),7.4
3(t,2H,J=8Hz),7.0(d,2H,J=
9Hz),6.86(d,2H,J=9Hz),6.7
9(d,2H,J=9Hz),6.69(d,2H,J
=9Hz),4.21(m,1H),3.92(m,2
H),3.50(m,2H),3.40−3.20
(m,4H);EI−MS:C23H26N2 O6 Sに関し
て算出458;実測値 459(M+1)。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 213/65 C07D 213/65 213/71 213/71 213/73 213/73 213/75 213/75 215/36 215/36 233/54 233/54 239/34 239/34 261/20 261/20 277/64 277/64 285/10 285/10 307/78 307/78 333/34 333/34 333/54 333/54 333/62 333/62 409/04 213 409/04 213 // A61K 31/18 ACN A61K 31/18 ACN ADP ADP 31/335 31/335 31/34 31/34 31/38 31/38 31/40 31/40 31/415 31/415 31/42 31/42 31/425 31/425 31/44 31/44 31/47 31/47 31/505 31/505 31/63 31/63 31/635 31/635 (72)発明者 ロバート・ジエイ・マスビンク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07310、ジヤージー・シテイ、リバー・ ドライブ・サウス・45、アパートメン ト・ナンバー・1908 (72)発明者 ヒユン・オー・オク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 08820、エデイソン、ローラ・アベニユ ー・48 (72)発明者 エマ・アール・パーミー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07030、ホボカン、フオース・ストリー ト・406、アパートメント・1 (72)発明者 アン・イー・ウイーバー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07076、スコツチ・プレインズ、ダンカ ン・ドライブ・1974 (56)参考文献 特開 平3−501617(JP,A) J.MED.CHEM.,(1990), 33(10),P.2883−91
Claims (9)
- 【請求項1】 次式: 【化1】 (式中、nは0〜7であり; mは0又は1であり; rは0〜3であり; Aはフェニル、ナフチル、酸素、硫黄又は窒素から選択
される1〜4個の異種原子を有する5又は6員複素環式
環、C3 〜C8 シクロアルキル環と融合するベンゼン
環、酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種
原子を有する5又は6員複素環式環と融合するベンゼン
環、あるいは酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3
個の異種原子を有する5又は6員複素環式環と融合する
酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種原子
を有する5又は6員複素環式環であり; R1 はヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニト
ロ、NR8 R8 、SR8、トリフルオロメチル、C1 〜
C6 アルキル、C1 〜C6 アルコキシ、C3 〜C8 シク
ロアルキル、フェニル、SO2 R9 、NHCOR9 、C
OR9 、NR8 SO2 R8 、NR8 CO2 R8 、又はヒ
ドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、NR8 R8 、S
R8 、トリフルオロメチル、C1 〜C6 アルコキシ、C
3 〜C8 シクロアルキル、フェニル、NR8 COR9 、
COR9 、SO2 R9 、NR8 SO2 R9 、NR8 CO
2 R8 により置換されるC1 〜C6 アルキルであるか、
あるいはR1 は酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜
3個の異種原子を有する5又は6員複素環式環であり; R2 及びR3 は別々に水素、C1 〜C6 アルキル、ある
いは1〜3個のヒドロキシ、C1 〜C6 アルコキシ又は
ハロゲンにより置換されるC1 〜C6 アルキルであり; Xは−CH2 −、−CH2 −CH2 −、−CH=CH−
又は−CH2 O−であり; R4 及びR5 は別々に水素、C1 〜C6 アルキル、ハロ
ゲン、NHR8 、OR8 、SO2 R9 又はNHSO2 R
9 であり; R6 は水素又はC1 〜C6 アルキルであり; R7 はC3 〜C8 シクロアルキル又はB−(R1 )n で
あり; Bはフェニル、ナフチル、酸素、硫黄又は窒素から選択
される1〜4個の異種原子を有する5又は6員複素環式
環、C3 〜C8 シクロアルキル環と融合するベンゼン
環、酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種
原子を有する5又は6員複素環式環と融合するベンゼン
環、あるいは酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3
個の異種原子を有する5又は6員複素環式環と融合する
酸素、硫黄又は窒素から選択される1〜3個の異種原子
を有する5又は6員複素環式環であり; R8 は水素、C1 〜C10アルキル、C3 〜C8 シクロア
ルキル、1〜3個のハロゲン、C1 〜C6 アルキル又は
C1 〜C6 アルコキシにより任意に置換されるフェニ
ル、あるいは1〜3個のヒドロキシ、ハロゲン、CO2
H、CO2 −C1〜C6 アルキル、C3 〜C8 シクロア
ルキル、C1 〜C6 アルコキシ、又は1〜3個のハロゲ
ン、C1 〜C6 アルキル又はC1 〜C6 アルコキシによ
り任意に置換されるフェニルにより置換されるC1 〜C
10アルキルであり; R9 はR8 、NHR8 又はNR8 R8 である)を有する
化合物。 - 【請求項2】 A、B及びR1 の5及び6員複素環式環
及び融合複素環式環が1個の酸素又は硫黄あるいは1〜
4個の窒素原子から別々に選択される1〜4個の異種原
子を有する複素環式環である請求項1記載の化合物。 - 【請求項3】 A及びBが別々にフェニル、ナフチル、
あるいは1個の酸素又は硫黄あるいは1〜4個の窒素原
子から別々に選択される1〜4個の異種原子を有する5
又は6員複素環式環又は融合複素環式環である請求項1
記載の化合物。 - 【請求項4】 Aがフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリニル、ピリミジニル、ピロリル、チエニル、イミダ
ゾリル又はチアゾリルである請求項3記載の化合物。 - 【請求項5】 Bがフェニル、ナフチル、キノリニル、
チエニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベン
ゾチアジアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ
ジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチオフェニ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチ
アゾリル、テトラヒドロナフチル、、ジヒドロベンゾフ
ラニル及びテトラヒドロキノリニルである請求項3記載
の化合物。 - 【請求項6】 R2 及びR3 が水素又はメチルであり;
Xが−CH2 −であり;mが1であり;rが0〜2であ
り;そしてR5 及びR6 が水素である請求項3記載の化
合物。 - 【請求項7】 Aがフェニル、キノリニルあるいは1又
は2個の窒素原子を有する6員複素環式環であり; Bがフェニル又はキノリニルであり; R1 がNH2 、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフ
ルオロメチル、フェニル、NR8 COR9 、NR8 CO
2 R8 、ヒドロキシにより任意に置換されるC1 〜C6
アルキルであり;そして rが0又は2である請求項3記載の化合物。 - 【請求項8】 以下の: N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−ベンゼンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−4−ヨードベンゼンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−2−ナフタレンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−4−(ベンゾ−2,1,3−チアジアゾール)ス
ルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−2−フェニルエタンスルホンアミド; N−[4−[2−[[3−(4−フルオロフェノキシ)
−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−4−ベンゼンスルホンアミド; N−[4−[2−[[3−[(2−アミノ−5−ピリジ
ニル)オキシ]−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エ
チル]フェニル]−2−ナフタレンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−3−キノリンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−4−[(5−メトキシカルボニル)ペンタノイル
アミノ]ベンゼンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−4−[(5−ヒドロキシカルボニル)ペンタノイ
ルアミノ]ベンゼンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(4−ヒド
ロキシフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニ
ル]−4−(ヘキシルアミノカルボニルアミノ)ベンゼ
ンスルホンアミド; N−[4−[2−[(2−ヒドロキシ−3−フェノキシ
プロピル)アミノ]エチル]フェニル]−4−クロロベ
ンゼンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(3−シア
ノフェノキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]
−3−キノリンスルホンアミド; N−[4−[2−[[3−(4−アミノ−3−シアノフ
ェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エチ
ル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−[(3−ヒ
ドロキシメチル)フェノキシ]プロピル]アミノ]エチ
ル]フェニル]−3−キノリンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(3−ピリ
ジルオキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−
3−キノリンスルホンアミド; N−[4−[2−[[2−ヒドロキシ−3−(3−ピリ
ジルオキシ)プロピル]アミノ]エチル]フェニル]−
4−ヨードベンゼンスルホンアミド; N−[4−[2−[[3−[(2−アミノ−5−ピリジ
ニル)オキシ]−2−ヒドロキシプロピル]アミノ]エ
チル]フェニル]−4−イソプロピルベンゼンスルホン
アミドである請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】 構造式: 【化2】 (式中、n、m、r、A、R1 、R2 、R3 、R4 、R
5 、R6 、R7 及びXは請求項1と同様である)を有す
る請求項1記載の化合物。
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US08/168,105 US5451677A (en) | 1993-02-09 | 1993-12-15 | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
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