KR20040095251A - 베타-3 아드레날린 수용체 작용제로서의 아미노알콜 유도체 - Google Patents

베타-3 아드레날린 수용체 작용제로서의 아미노알콜 유도체 Download PDF

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토미시마야스요
나카지마유타카
이마니시마사시
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후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 R1및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 등이고, R2는 수소 또는 아미노 보호기이며, X는 결합, -o-o, -O-CH₂- 등이고,
Y는
이며,
여기에서, Z 는 결합, -0-(CH2)m- (m은 1 내지 4) 등이고,
R3는 저급 알카노일, 카복시, 저급 알콕시카보닐 등이며,
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 페녹시, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이고,
n은 0, 1 또는 2인 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다. 화학식 [I]의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 빈뇨증 또는 뇨실금의 예방적 및/또는 치료학적 치료에 유용하다.

Description

베타-3 아드레날린 수용체 작용제로서의 아미노알콜 유도체{Aminoalcohol derivatives as beta-3 adrenergic receptor agonists}
본 발명은 베타-3(β3) 아드레날린 수용체 작용제이며 의약으로서 유용한 신규한 아미노알콜 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 β3아드레날린 수용체 작용제인 신규한 아미노알콜 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 창자 교감신경흥분성, 항-궤양성, 항-췌장염, 지질분해성, 항-뇨실금, 항-빈뇨증 활성, 항-당뇨병성 및 항-비만성을 갖는 신규한 아미노알콜 유도체 및 그의 염, 그의 제조를 위한 방법, 그를 포함하는 약제학적 조성물 및 인간 또는 동물에서 민무늬근 수축에 의해 야기된 위장관 장애를 치료 및/또는 예방함에 있어서 치료학적으로 그를 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한 목적은, 창자 교감신경흥분성, 항-궤양성, 지질분해성, 항-뇨실금, 항-빈뇨증 활성, 항-당뇨병 및 항-비만성을 갖는 신규하고 유용한 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염의 제조방법을제공하는 것이다.
본 발명의 추가적 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 활성성분으로서 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 추가적 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 인간 또는 동물에서의 상기 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료학적 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 아미노알콜 유도체는 신규하며, 하기 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염으로 표현될 수 있다:
여기에서,
이며,
R1및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 저급 알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 또는 시아노이고,
R2는 수소 또는 아미노 보호기이며,
X 는 결합, -O-, -O-CH2-,
-(CH2)q- (q는 1 내지 3), -CH=CH-, -C≡C-, -NH-, -S- 또는 -SO2- 이고,
Y는
이고,
여기에서, Z는 결합, -0-(CH2)m(m은 1 내지 4), 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이며,
R3는 저급 알카노일, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, (저급 알킬설포닐)카바모일, (페닐설포닐)카바모일, (벤질설포닐)카바모일 또는 테트라졸릴이고,
R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 페녹시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로(저급)알킬옥시, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라닐옥시, 페녹시, 니트로, 시아노 또는이며,
여기에서,
R6는 수소 또는 저급 알킬이고,
R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일, 푸로일, 저급 알킬카바모일, 페닐카바모일, 저급 알킬설포닐, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라닐 또는 페닐이거나,
R6및 R7는 질소 원자와 함께 결합하여 옥소로 치환될 수 있는 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성하며,
n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명에 따라, 목적 화합물은 하기 반응식에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다.
과정 1
과정 2
과정 3
과정 4
과정 5
여기에서,
, R1, R2, R5, X, Y 및 n은 각각 상기 정의한 바이고,
는 아미노 보호기이며,
X1및 X2는 각각 이탈기이다.
시작 화합물 [II], [III], [Ia], [IV], [V], [VI] 및 [VII]에 관하여, 그들의 일부는 신규하며, 아래에서 언급된 참조예 및 실시예에서 설명된 방법 또는 통상적인 방식에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서의 상기 및 이후 설명에서, 본 발명의 범위 내에 포함되는 다양한 정의의 적합한 예는 하기에서 상세히 설명된다.
용어 "저급"은 달리 나타내지 않는다면 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 탄소원자를 갖는 그룹을 의미하는 것으로 의도된다.
적합한 "저급 알킬렌"은 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지의 것이며, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 메틸메틸렌, 메틸트리메틸렌, 헥사메틸렌 등을 포함할 수 있다.
"(저급 알킬설포닐)카바모일", "모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬" 등의 용어 중에서 "저급 알킬" 및 "(저급)알킬" 부분의 적합한 예는 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 1-메틸펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, 헥실, 이소헥실 등과 같은 1 내지 6의 탄소 원자를 갖는 직선 또는 분지의 것을 포함하며, 바람직한 것은 메틸이다.
"사이클로(저급)알킬옥시"의 용어 중 적합한 "사이클로(저급)알킬" 부분은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함할 수 있으며, 바람직한 것은 사이클로헥실일 수 있다.
용어 "저급 알케닐렌"은 상기 정의된 직선 또는 분지의 저급 알킬렌 그룹에서 하나 또는 두 개의 이중 결합을 가진 것을 의미한다.
적합한 "저급 알케닐렌"은 비닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1,3-부타디에닐렌, 1-메틸비닐렌 등과 같은 2 내지 6의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다.
"저급 알콕시카보닐"의 용어 중 적합한 "저급 알콕시" 및 "저급 알콕시" 부분은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, iso-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함할 수 있으며, 바람직한 것은 메톡시 또는에톡시이다.
적합한 "저급 알카노일"은 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 등을 포함할 수 있으며, 바람직한 것은 포르밀이다.
적합한 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도 일 수 있으며, 바랍직한 것은 클로로이다다.
적합한 "모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬"은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 1 또는 2-플루오로에틸, 1 또는 2-브로모에틸, 1 또는 2-클로로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 등일 수 있으며, 바람직한 것은 트리플루오로메틸일 수 있다.
적합한 "이탈기"는 하이드록시, 하이드록시로부터 유도된 반응기 등을 포함할 수 있다.
적합한 "하이드록시로부터 유도된 반응기"는 산 진기 등을 포함할 수 있다.
적합한 "산 잔기"는 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 아실옥시 (예컨대, 아세트옥시, 토실옥시, 메실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등) 등을 포함할 수 있다.
"아미노 보호기" 부분의 적합한 예는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일 [예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등], 프탈로일, 저급 알콕시카보닐 [예컨대, t-부톡시카보닐, t-아밀옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된아르알킬옥시카보닐 [예컨대, 벤질옥시카보닐,p-니트로벤질옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아렌설포닐 [예컨대, 벤젠설포닐, 토실 등], 니트로페닐설페닐, 아르(저급)알킬 [예컨대, 트리틸, 벤질 등] 등과 같은 일반적인 아미노 보호기일 수 있으며, 바람직한 것은 t-부톡시카보닐이다.
목적 아미노알콜 유도체 [I]의 적합한 염은 약제학적으로 허용가능한 염이며, 무기 산 부가염 [예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등], 유기 산 부가염 [예컨대, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등 , 알칼리 금속염 [예컨대, 소듐 염, 포타슘 염 등] 등과 같은 통상적인 무-독성 염을 포함한다.
본 화합물의 목적 화합물을 제조하기 위한 과정 1 내지 5가 하기에 상세히 설명된다.
과정 1
목적 화합물 [I] 또는 그의 염은 화합물 [II]을 화합물 [III] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [III]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
반응은 바람직하게는 알칼리 금속 카보네이트 [예컨대, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트 등], 알칼리 토금속 카보네이트 [예컨대, 마그네슘 카보네이트, 칼슘 카보네이트 등], 알칼리 금속 비카보네이트 [예컨대, 소듐 비카보네이트, 포타슘 비카보네이트 등], 트리(저급)알킬아민 [예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린 등과 같은 염기의 존재 하에서 수행된다.
반응은 대개 알콜 [예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등], 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 반응에 역영향을 미치지 않는 임의의 다른 유기 용매와 같은 통상적인 용매 중에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열 하에서 수행될 수 있다.
과정 2
목적 화합물 [Ib] 또는 그의 염은 화합물 [Ia] 또는 그의 염을 아미노 보호기의 제거 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
화합물 [Ia] 및 [Ib]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 하기 언급된 실시예 2 또는 9의 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
과정 3
목적 화합물 [Ic] 또는 그의 염은 화합물 [IV] 또는 그의 염을 화합물 [V] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [Ic], [IV] 및 [V]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이하에서 언급된 실시예 1의 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
과정 4
목적 화합물 [Ic] 또는 그의 염은 화합물 [IV] 또는 그의 염을 화합물 [VI] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [Ic], [IV] 및 [VI]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것 일 수 있다.
이 반응은 하기 언급된 실시예 7의 것과 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
과정 5
목적 화합물 [Id] 또는 그의 염은 화합물 [VII] 또는 그의 염을 화합물 [V] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [Id], [VII] 및 [V]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것 일 수 있다.
이 반응은 하기 언급된 실시예 15의 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
상기 과정에 의해 얻어진 화합물은 분말화(pulverization), 재결정화, 컬럼 크로마토그래피, 재침전(reprecipitation) 등과 같은 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있으며, 필요하다면 통상적인 방식으로 원하는 염으로 전환시킬 수 있다.
화합물 [I] 및 기타 화합물들은 비대칭적 탄소 원자에 기인하여 하나 이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 그러한 이성체 및 그의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주지할 것이다.
추가로 목적 화합물 [I]의 이성체화 또는 재배열은 빛, 산 염기 등의 영향에 의해 일어날 수 있으며, 상기 이성체화 또는 재배열의 결과로 얻어진 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있음을 주지할 것이다.
화합물 [I]의 용매화 형태 (예컨대, 수화물 등) 및 화합물 [I]의 결정의 임의의 형태 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주지할 것이다.
목적 화합물 [I] 또는 그의 염은 창자 교감신경흥분성, 항-궤양성, 항-췌장염, 지질분해성, 항-뇨실금성 및 항-빈뇨증 활성을 가지며, 인간 또는 동물에 있어서 민무늬근의 수축에 의해 야기되는 위장관 장애, 보다 특히, 과민성 대장 증후군, 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 장염, 콜레시스토파씨(cholecystopathy), 콜란티티스(cholantitis), 요결석 등의 경우에서 연축 또는 과다 수축의 치료 및/또는 예방; 위궤양, 십이지장 궤양, 소화 궤양, 비스테로이드성 소염제에 의해 야기된 궤양 등과 같은 궤양의 치료 및/또는 예방; 신경성 빈뇨증, 신경성 방광 기능 부전, 야간뇨증, 불안정 방광, 방광연축, 만성 방광염, 만성 전립선염, 전립선 비대 등의 경우에서의 빈뇨증, 뇨실금 등과 같은 배뇨 장애의 치료 및/또는 예방; 이자염, 비만증, 당뇨병, 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 죽상경화증, 녹내장, 우울병, 우울증 등의 치료 및/또는 예방; 인슐린 저항성의 결과로서의 질환(예컨대, 고혈압, 고인슐린혈증 등)의 치료 및/또는 예방; 신경유전성 염증의 치료 및/또는 예방; 및 소모성 증상의 감소 등을 위해 유용하다.
부가적으로, β3아드레날린 수용체 작용제는 포유동물에서 트리글리세리드및 콜레스테롤 수준을 저하시키고, 고밀도 지질단백 수준을 증가시키는 것으로 알려져있다(US 특허 제 5,451,677호). 따라서, 목적 화합물 [I]은 아테롬성동맥경화증 및 심혈관 질환 및 관련 증상의 치료 뿐만 아니라 고-트리글리세리드증, 고콜레스테롤증과 같은 증상의 치료 및/또는 예방 및 고밀도 지단백 수준을 저하시키는데 유용하다.
또한, 목적 화합물 [I]은 자궁 수축의 저해, 조산의 예방 및 월경 불순의 치료 및 예방에 유용하다.
인간 또는 동물에서의 상기 언급한 질병의 예방적 및 치료학적 처치에 대한 화합물 [I]의 유용성을 보이기 위해, 화합물 [I]의 대표적 화합물이 하기 약제학적 시험에서 시험되었다.
시험
마취된 개에서의 카르바콜에 의해 유도된 방광내 압력에서의 증가에의 영향
시험 화합물
(1) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시-벤조산 하이드로클로라이드 (실시예38-(9)의 화합물)
시험 방법
8.0-15.0 kg의 암컷 비글 개를 24 시간 동안 금식시키고, 할로세인 마취 하에 두었다. 12F 폴리 카테터를 수용성 젤리로 윤활시키고, 요도구로 삽입하고, 풍선 도자(balloon tip)가 방광 내에 잘 위치할 때까지 대략 10cm 가량 전진시켰다.그 후, 풍선을 5 ml의 실내 공기로 부풀리고, 카테터를 방광 목에서 느껴지는 첫번째 저항 부분에서 천천히 회수했다. 소변을 카테터를 통해 완전히 배출시키고, 30 ml의 생리 식염수를 주입했다. 카테터를 압력변환기에 연결하고, 방광내 압력(intravesical pressure, IVP)을 계속적으로 기록했다. 시험 화합물을 카르바콜의 투여 30분 전에 정맥내로 투여했다(1.8㎍/kg). 시험 화합물에 의한 IVP 증가의 퍼센트 저해를 IVPb (시험 화합물의 투여 직전의 카르바콜에 의해 유도된 IVP 증가)로 IVPa (시험 화합물의 투여 후의 카르바콜에 의해 유도된 IVP 증가)를 나누어 계산했다.
시험 결과
처리 IVP 증가의 퍼센트 저해
시험 화합물(1)(0.032 mg/kg) 54
목적 화합물 [I]의 바람직한 구체예는 하기와 같다:
R1및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 (보다 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, 가장 바람직하게는 클로로), 저급 알킬 (보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸) 또는 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 (보다 바람직하게는 모노(또는 디 또는 트리)할로(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸)이고,
R2는 수소이며,
X는 결합, -O-, -O-CH₂-,
-(CH₂)q- (q는 1 또는 2), -CH=CH-, -C≡C-, -NH-, -S- 또는 -SO2- 이고,
Y는
이며,
여기에서,
Z는 결합, -O-(CH2)m-(m은 1 내지 4), 저급 알킬렌 (보다 바람직하게는 C1-C4알킬렌, 가장 바람직하게는 메틸렌) 또는 저급 알케닐렌 (보다 바람직하게는 C2-C4알케닐렌, 가장 바람직하게는 비닐렌)이고,
R3는 저급 알카노일(보다 바람직하게는 C1-C4알카노일, 가장 바람직하게는 포르밀), 카복시, 저급 알콕시카보닐 (보다 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), 카바모일, (저급 알킬설포닐)카바모일 (보다 바람직하게는 C1-C4알킬설포닐)카바모일, 가장 바람직하게는 (메틸설포닐)카바모일), (페닐설포닐)카바모일, (벤질설포닐)카바모일 또는 테트라졸릴이며,
R4는 수소, 할로겐 (보다 바람직하게는 클로로 또는 플루오로, 가장 바람직하게는 클로로), 하이드록시, 페녹시, 저급 알킬 (보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸), 저급 알콕시 (보다 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시), 사이클로(저급)알킬옥시 (보다 바람직하게는 사이클로(C3-C6)알킬옥시, 가장 바람직하게는 사이클로헥실옥시), 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라닐옥시 (보다 바람직하게는 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시), 페녹시, 니트로, 시아노 또는이고
여기에서, R6는 수소 또는 저급 알킬 (보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸)이며,
R7은 수소, 저급 알킬(보다 바람직하게는 C1-C4알킬, 가장 바람직하게는 메틸), 저급 알카노일 (보다 바람직하게는 C1-C4알카노일, 가장 바람직하게는 아세틸), 저급 알콕시카보닐 (보다 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐), 벤질옥시카보닐, 벤조일, 푸로일, 저급 알킬카바모일 (보다 바람직하게는 C1-C4알킬카바모일, 가장 바람직하게는 메틸카바모일), 페닐카바모일, 저급 알킬설포닐 (보다 바람직하게는 C1-C4알킬설포닐, 가장 바람직하게는 메틸설포닐), 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라닐 (보다 바람직하게는 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일) 또는 페닐이거나,
R6및 R7는 질소 원자와 함께 결합하여 옥소로 치환될 수 있는 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성하며, n은 0, 1 또는 2이다.
목적 화합물 [I]의 보다 바람직한 구체예는 다음과 같다:
이며,
R1은 할로겐 (보다 바람직하게는 클로로)이고,
R5는 수소이며,
R2는 수소이고,
X는 결합, -O- 또는 -O-CH2-이며,
Y는이고,
여기에서,
Z는 결합, -0-(CH2)m-(m은 1 또는 2) 또는 저급 알케닐렌 (보다 바람직하게는
C2-C4알케닐렌, 가장 바람직하게는 비닐렌)이며,
R3는 저급 알카노일 (보다 바람직하게는 C1-C4알카노일, 가장 바람직하게는포르밀), 카복시, 저급 알콕시카보닐 (보다 바람직하게는 C1-C4알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐), 카바모일 또는 테트라졸릴이고,
R4는 수소 또는 저급 알콕시 (보다 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시)이며, n은 1 또는 2이다.
목적 화합물 [I]의 보다 바람직한 구체예는 다음과 같다
이며,
R1은 클로로이고,
R5는 수소이며,
R2는 수소이고,
X는 결합 또는 -0-이며,
Y는이고,
여기에서,
Z는 결합 또는 저급 알케닐렌 (보다 바람직하게는 C2-C4알케닐렌, 가장 바람직하게는 비닐렌)이며,
R3는 카복시이고,
R4는 수소 또는 저급 알콕시 (보다 바람직하게는 C1-C4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시)이며,
n은 1이다.
하기참조예및실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 주어진다.
참조예 1
테트라하이드로푸란 (100 ml) 중의 (7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 (10 g)의 혼합물에 디-t-부틸 디카보네이트(8 g)를 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 (12 g)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4(1H, m), 3.4-3.7 (1H, m), 4.0-4.2(1H, m), 4.7-4.9(1H, m), 6.03 (1H, br. s), 6.5-6.6 (2H, m), 6.62(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.5 (3H, m), 7.37(1H, s)
Ms: 440 (M+22)
참조예 2
하기 화합물을 참조예 1과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(8S)-8-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a][7] 애눌렌-2-올
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.50 (9H, s), 1.4-2.0 (4H, m), 2.6-2.8 (3H, m), 3.1-3.5 (4H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 6.03(1H, br. s), 6.58 (2H, m), 6.92(1H, m), 7.26 (3H, m), 7.41(1H, s)
Ms: 454 (M+22)
실시예 1
디클로로메탄 (10 ml) 및 트리에틸아민 (1 ml) 중의 (7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 (400 mg)의 혼합물에 (3-메톡시카보닐페닐) 보론산 (400 mg) 및 구리(II)아세테이트(400 mg) 및 몰레큘러 씨브 4A (1 g)를 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트에 의해 여과시키고, 모층을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 메틸 에스테르 (240 mg)를 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) :1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H,m), 3.2-3.4(1H, m), 3.4-3.7 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.0-4.2(1H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.6-6.9 (2H, m), 7.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.8 (8H, m)
Ms: 574 (M+22)
실시예 2
메탄올 (10 ml) 중의 3-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 메틸 에스테르(240 mg)의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (5 ml)를 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 1N 하이드로클로로산 (10 ml)의 혼합물로 희석하고, 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 벤조산을 디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소로 희석하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 얻어진 고체를 에틸 에테르로 세척하여 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드 (100 mg)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, DMSO-d6,δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.7-3.5 (7H, m), 5.0-5.1(1H, m), 6.4 (br. s), 6.8-7.0 (2H, m), 7.1-7.8 (9H, m)
Ms: 438 (M+1)
실시예 3
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 4-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 메틸 에스테르
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4(1H, m), 3.4-3.7 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.0-4.2(1H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.7-7.3 (8H, m), 7.39(1H, s), 7.99 (2H, d, J=8.6Hz)
Ms: 574 (M+22)
(2) [3-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]페녹시] (t-부틸) 디메틸실레인
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 0.17 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4(1H, m), 3.4-3.7(1H, m), 4.0-4.2(1H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.4-6.9(5H, m), 7.0-7.5 (6H, m)
Ms: 646 (M+22)
(3) [4-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]페녹시] (t-부틸)-디메틸실레인
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 0.17 (6H, s), 0.95 (9H, s), 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4(1H, m), 3.4-3.7(1H, m), 4.0-4.2(1H,m), 4.8-5.0(1H, m), 6.5-7.0 (6H, m), 7.2-7.4 (5H, m)
Ms: 646 (M+22)
(4) 3-[[(8S)-8-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-2-일]옥시] 벤조산 메틸 에스테르
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.51 (9H, s), 1.8-2.1 (2H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.0-3.4 (3H, m), 3.91 (3H,s), 4.91(1H, m), 6.6-6.8(1H, m), 6.9-7.1(1H,m), 7.1-7.8 (9H, m)
Ms: 588 (M+22)
(5) 4-[[(8S)-8-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-2-일]옥시] 벤조산 메틸 에스테르
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) :1.51 (9H, s), 1.8-2.1 (2H, m), 2.5-2.8 (2H, m), 3.0-3.4 (3H, m), 3.91 (3H, s), 4.91(1H, m), 6.9-7.8(11H, m)
Ms: 588(M+22)
실시예 4
하기 화합물을 실시예 2와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz,DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.7-3.5 (7H, m), 5.0-5.1(1H, m), 6.4 (br. s), 6.7-6.9 (2H, m), 6.99 (2H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.5 (4H, m), 7.93 (2H, d, J=8.6Hz)
Ms: 438 (M+1)
(2) [3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]페녹시]-아세트산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.2-2.5(1H, m), 2.6-3.6 (7H, m), 4.65 (2H, s), 5.07 (1H, m), 6.36(1H, m), 6.5-6.8 (5H, m), 7.0-7.6 (6H, m), 8.97(1H, m), 9.44(1H, m)
Ms: 468 (M+1)
(3) [4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]페녹시]-아세트산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.2-2.5(1H, m), 2.6-3.6 (7H, m), 4.55 (2H, s), 5.04 (1H, m), 6.37(1H, m), 6.6-7.0 (7H, m), 7.3-7.5 (4H, m)
Ms : 468 (M+1)
(4) 6-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 니코틴산 하이드로클로라이드
1H NMR (200MHz,DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.3-2.5(1H, m), 2.7-3.7 (7H, m), 5.12(1H, m), 6.8-7.0 (2H, m), 7.0-7.3 (2H, m), 7.4-7.6 (4H, m), 8.27(1H, dd, J=2.2, 8.6Hz), 8.64(1H, d, J=2.2Hz), 9.0(1H, br. s), 9.6(1H, br. s)
Ms : 439 (M+1)
(5) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 하이드로클로라이드
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.5-3.7 (7H, m), 5.07(1H, m), 6.4 (1H, m), 7.24(1H, d, J=8.0Hz), 7.3-7.7 (7H,m), 7.90 (2H, m), 8.16(1H, s), 8.94(1H, m), 9.28 (1H, m)
Ms: 422 (M+1)
(6) 4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 하이드로클로라이드
1H NMR (200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.5-3.7 (7H, m), 5.07(1H, m), 6.38 (1H, m), 7.24(1H, d, J=8.0Hz), 7.3-7.6 (6H,m), 7.76 (2H, d, J=8.4Hz), 8.01 (2H, d, J=8.4Hz)
Ms: 422 (M+1)
(7) [3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]아세트산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6,δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.5-3.7 (7H, m), 4.79 (2H, s), 5.05 (1H, m), 6.38 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.0-7.4(1OH, m)
Ms: 452 (M+1)
(8) [4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]아세트산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz,DMSO-d6,δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.1-2.3(1H, m), 2.5-3.7 (7H, m), 4.71 (2H, s), 5.08 (1H, m), 6.38(1H, m), 6.98 (2H, d, J=8.4Hz), 7.09 (1H, d, J=8.4Hz), 7.2-7.7 (8H, m), 8.97(1H, m), 9.41(1H, m)
Ms: 452 (M+1)
(9) 3-[[(8S)-8-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-2-일]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.2-1.4(1H, m), 1.7-2.1 (2H, m), 2.2-2.3(1H, m), 2.7-3.4 (7H, m), 4.99(1H, m), 6.32(1H, br. s), 6.85(1H, dd, J=2.4, 8.OHz), 7.01(1H, d, J=2.4Hz), 7.1-7.6 (8H, m), 7.68(1H, d, J=8Hz)
Ms: 452 (M+1)
(10) 4-[[(8S)-8-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-2-일]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.2-1.4(1H, m), 1.7-2.3 (3H, m), 2.7-3.4 (7H, m), 5.0(1H,m), 6.32 (1H, s), 6.9-7.4 (9H, m), 7.93 (2H, d,J=8Hz)
Ms: 452 (M+1)
실시예 5
테트라하이드로푸란 (20 ml) 중의 [3-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]페녹시] (t-부틸) 디메틸실레인 (600 mg)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (5 ml, 테트라하이드로푸란 중의 1M 용액)를 실온에서 가하고, 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고, 유기층을 1N 하이드로클로로산 및 함수로 각각 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 N, N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에서 희석시켰다. 용액에 포타슘 카보네이트(1 g) 및 에틸 브로모아세테이트(0.5 ml)를 실온에서 가하고 4 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 붓고 유기층을 1N 하이드로클로로산 및 함수로 각각 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시키고, 얻어진 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 [3-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]페녹시]아세트산 에틸 에스테르 (450 mg)를 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.25 (3H, t, J=6.8Hz), 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4(1H, m), 3.4-3.7(1H, m), 4.0-4.2(1H, m), 4.21 (2H, q, J=6.8Hz), 4.58 (2H, s), 4.8-5.0(1H, m), 6.5-6.9 (5H, m), 7.0-7.5 (6H, m)
Ms: 618 (M+22)
실시예 6
하기 화합물을 실시예 5와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) [4-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]페녹시]아세트산 에틸 에스테르
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.25 (3H, t, J=6.8Hz), 1.51 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.2-3.4(1H, m), 3.4-3.7(1H, m), 4.0-4.2(1H, m), 4.21 (2H, q, J=6.8Hz), 4.58 (2H, s), 4.8-5.0(1H, m), 6.6-7.0 (6H, m), 7.2-7.3 (5H, m)
Ms: 618 (M+22)
(2) [3-[[7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]아세트산 에틸 에스테르
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 1.51 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 3.2-3.7 (2H, m) 4.0-4.3(1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.4Hz), 4.67 (2H, s), 4.93(1H, m), 6.8-7.0(1H, m), 7.1-7.5(1OH, m)
Ms: 601 (M+22)
(3) [4-[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]아세트산 에틸 에스테르
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 1.55 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 3.2-3.7 (2H, m) 4.0-4.3(1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.4Hz), 4.66 (2H, s), 4.92(1H, m), 6.97 (2H, d, J=8Hz), 7.13(1H, d, J=8Hz), 7.2-7.6 (8H, m)
Ms: 601 (M+22)
실시예 7
디메틸 설폭사이드 (10 ml) 중의 (7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 (300 mg)의 혼합물에 에틸 6-클로로니코틴에이트(300 mg) 및 포타슘 카보네이트(800 mg)를 실온에서 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 유기층을 함수로 세척했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 니코틴산 에틸 에스테르 (300 mg)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.34 (3H, t, J=7.0Hz), 1.52 (9H, s), 1.7-2.0 (2H, m), 2.6-3.0 (4H, m), 3.2-3.6 (2H, m), 4.35 (2H, q, J=7.OHz), 4.90(1H, m), 6.8-7.2 (4H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 8.27(1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 8.81(1H, dd, J=2.2Hz)
Ms:589(M+22)
실시예 8
하기 화합물을 실시예 7에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 2-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-3-피리딜카복스알데히드
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.56 (9H, s), 1.7-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.1-3.7 (2H, m), 4.0-4.2 (1H, m), 4.88(1H, m), 6.8-7.2 (7H, m), 7.39(1H, s), 8.23(1H, dd, J=2.2, 7.2Hz), 8.36(1H, dd, J=2.2Hz), 10.52(1H, s)
Ms: 523 (M+1)
(2) 5-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-티오펜카복스알데히드
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.51 (9H, s), 1.7-2.0 (2H, m), 2.7-3.0 (4H, m), 3.1-3.3(1H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 4.0-4.3(1H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.5-6.8 (2H, m), 6.8-7.6 (7H, m), 9.70 (1H, s)
Ms : 550 (M+22)
(3) 4-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-2-일]옥시]벤조산 메틸 에스테르
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.2-1.5(1H, m), 1.51 (9H, s),1.8-2.1 (2H, m), 2.5-2.8 (3H, m), 3.2-3.7 (4H, m) 4.9-5.1 (2H, m), 6.5-6.6 (2H, m), 6.8-7.1 (2H, m), 7.2-7.7(5H, m), 9.70(1H, s)
Ms: 564 (M+22)
실시예 9
2-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-3-피리딜카복스알데히드 (300 mg), 아세토니트릴 (5 ml), pH 4 완충 용액 (소듐 디수소포스페이트) (0.25 ml), 및 30% 수소 퍼옥사이드 용액 (0.12 ml)의 혼합물에, 소듐 클로라이트(500mg)를 실온에서 가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트로(50 ml) 희석하고, 물, 뒤따라 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켜 상응하는 산을 얻었다. 얻어진 산을 디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소으로 희석하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 얻어진 고체를 에틸 에테르로 세척하여 2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 니코틴산 하이드로클로라이드 (200 mg)를 얻었다.
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.3-2.5(1H, m), 2.7-3.7 (7H, m), 5.12(1H, m), 6.37 (1H, m), 6.7-7.0 (2H, m), 7.1-7.3 (2H, m), 7.4-7.7 (4H, m), 8.1-8.3 (2H, m), 8.9(1H, m), 9.5(1H, m),
Ms: 439 (M+1)
실시예 10
톨루엔 (20 ml) 중의 2-[[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-.2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-3-피리딜카복스알데히드 (300 mg)의 혼합물에 (카베톡시메틸렌) 트리페닐포스포렌 (300 mg)을 실온에서 가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 4 시간 동안 교반시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에스테르를 얻었다. 메탄올 (10 ml) 중의 에스테르의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (5 ml)를 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반시켰다.생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 1N 하이드로클로로산 (10 ml)의 혼합물로 희석하고, 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 산을 디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소로 희석하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 얻어진 고체를 에틸 에테르로 세척하여 3-[2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-3-피리딜]-2-프로페노산 하이드로클로라이드 (180 mg)을 얻었다.
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.3-2.5(1H, m), 2.7-3.7 (7H, m), 5.12(1H, m), 6.13 (1H, d,J=12.4Hz), 6.8-7.5 (8H, m), 7.80(1H, d, J=12.4Hz), 8.1-8.3 (2H, m), 8.97(1H, m), 9.40 (1H, m)
Ms: 465 (M+1)
실시예 11
하기 화합물을 실시예 7과 유사한 방식에 따라, 그 후, 실시예 10과 유사한 방식에 따라 얻었다.
3-[6-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시-에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-3-피리딜]-2-프로페노산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.2-2.5(1H, m), 2.6-3.3 (7H, m), 5.14(1H, m), 6.57 (1H, d, J=16.2Hz), 6.8-7.2 (4H, m), 7.3-7.5 (4H, m), 7.58(1H, d, J=16.2Hz), 8.23(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 8.40(1H, d, J=2.2Hz), 9.07(1H, m), 9.7(1H, m)
Ms: 465 (M+1)
실시예 12
디메틸 설폭사이드 (10 ml) 중의 (7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 (300 mg)의 혼합물에 2-클로로-3-시아노피리딘 (100 mg) 및 포타슘 카보네이트(800 mg)를 실온에서 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 유기층을 함수로 세척했다. 용매를 감압하에서 증발시킨 후, 잔여물을 N, N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에서 희석했다. 혼합물에 소듐 아지드 (100 mg) 및 암모늄 클로라이드 (200 mg)를 가하고, 120 ℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 유기층을 함수로 세척했다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 테트라졸(190 mg)을 얻었다. 얻어진 테트라졸을 디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소로 희석하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 얻어진 고체를 에틸 에테르로 세척하여 (1R)-1-(3-클로로페닐)-2-[[(2S)-7-[[3-(1H-테트라졸-5-일)-2-피리딜]옥시]-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐]아미노] 에탄올 하이드로클로라이드 (150 mg)를 얻었다.
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.3-2.5(1H, m), 2.7-3.7 (7H, m),5.08(1H, m), 6.38 (1H, m), 7.0-7.6 (8H, m), 8.29(1H, m), 8.50(1H, m), 8.96(1H, m), 9.43(1H, m)
Ms: 463(M+1)
실시예 13
하기 화합물을 실시예 9 에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-티오펜카복실산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2(2H, m), 2.4-3.4 (7H, m), 5.05(1H, m), 6.36 (1H, m), 6.5-7.5 (9H, m), 8.93(1H, m), 9.38(1H, m)
Ms: 444 (M+1)
(2) 5-[[(8S)-8-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-2-일]옥시]-2-티오펜카복실산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.2-1.5(1H, m), 1.7-2.3 (3H, m), 2.5-3.3 (7H, m), 4.97(1H, m), 6.33 (1H,br.s), 6.62(1H, d, J=8.4Hz), 7.0-7.6 (8H, m),8.75(1H, m), 8.99(1H, m)
Ms: 458(M+1)
실시예 14
하기 화합물을 실시예 10 에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 3-[5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-2-티에닐]-2-프로페노산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.7-2.0(1H, m), 2.3-2.5(1H, m), 2.7-3.7 (7H, m), 5.06(1H, m), 6.3-6.7 (4H, m), 6.8-7.4(5H, m), 8.89(1H, m), 9.19 (1H, m)
Ms: 470(M+l)
(2) 3-[5-[[(8S)-8-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[a]사이클로헵텐-2-일]옥시]-2-티에닐]-2-프로페노산 하이드로클로라이드
1H NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.1-1.3(1H, m), 1.7-2.2 (3H, m), 2.5-3.5 (7H, m), 4.96(1H, m), 6.33 (1H, m), 6.5-7.6 (9H, m), 8.72(1H, m), 8.95(1H, m)
Ms: 484 (M+1)
실시예 15
디클로로메탄 (10 ml) 중의 (7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 (400 mg)의 혼합물에 2,6-루티딘 (0.22 ml) 및 트리플루오로메탄설폰 무수물 (0.16 ml)을 -78 ℃에서 질소 하에서 가한 후, 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반시켰다.
혼합물을 물에 붓고 유기층을 1N-하이드로클로로산 및 함수로 각각 세척한 후, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 증발시키고, 얻어진 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 상응하는 설포네이트를 얻었다. 디에톡시메탄 (10 ml) 중의 설포네이트의 용액에 (3-메톡시카보닐-페닐) 보론산 (200 mg) 및 테트라키스-(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) (110 mg) 및 2N 소듐 카보네이트(2 mg)을 실온에서 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 셀라이트에 의해 여과시키고 모층을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 메틸 에스테르 (350 mg)를 얻었다.
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.52 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 3.2-3.7 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.0-4.3(1H, m), 4.93(1H, m), 7.0-7.5 (8H, m), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.26 (1H, s)
Ms: 558(M+22)
실시예 16
하기 화합물을 실시예 15 에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 4-[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 메틸 에스테르
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 1.52 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 3.2-3.7 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.0-4.3(1H, m), 4.93(1H, m), 7.1-7.4 (8H, m), 7.64 (2H, d, J=8.4Hz), 8.09 (2H, d, J=8.4Hz), 8.48(1H, s)
Ms :558 (M+22)
(2) [3-[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시] (t-부틸) 디메틸실레인
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 0.19 (6H, s), 0.96 (9H, s), 1.54 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 3.2-3.7 (2H, m), 4.0-4.3(1H, m), 4.9(1H, m), 6.8-7.0(1H, m), 7.0-7.4(10H, m)
Ms: 630(M+22)
(3) [4-[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시] (t-부틸) 디메틸실레인
1H NMR(200MHz, CDCl₃, δ) : 0.21 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.57 (9H, s), 1.8-2.0 (2H, m), 2.8-3.1 (4H, m), 3.2-3.7 (2H, m), 4.0-4.3(1H, m), 4.9(1H,m), 6.89 (2H, d, J=8Hz), 7.12(1H, d, J=8Hz), 7.2-7.5 (8H, m)
Ms: 630 (M+22)
참조예 3
하기 화합물을 참조예 8과 유사한 방식으로 얻었다
(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트
Ms (m/z): 430 (M+1)
참조예 4
1,2-디메톡시에탄 (15 ml) 중의 (7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트(750 mg)의 용액에 4-(메톡시카보닐) 페닐보론산 (440 mg), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (101 mg) 및 소듐 카보네이트의 수성용액 (2M, 7 ml)을 가하고, 혼합물을 75 ℃에서 10 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 정제하여 메틸 4-[(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트(580 mg)을 무색의 분말로서 얻었다.
Ms (m/z): 416 (M+1)
참조예 5
하기 화합물을 참조예 4 또는 3의 목적 화합물로부터 시작하여 실시예 25에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 메틸 4-[(7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
Ms (m/z): 282 (M+1)
(2) (7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀
Ms (m/z): 164 (M+1)
(3) 에틸 6-[(7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 니코틴에이트
(+) ESI-Ms (m/z): 297 (M+1)+
참조예 6
하기 화합물을 실시예 17과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀
Ms (m/z): 318 (M+1)
참조예 7
테트라하이드로푸란 (100 ml) 중의 에틸(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀(9.75g)의 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(6.7 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 정제하여 t-부틸 [(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸] [(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트(12.22 g)를 무색의 포말로서 얻었다.
Ms (m/z): 418 (M+1)
참조예 8
질소 하 -60 ℃에서, 디클로로메탄 (100 ml) 중의 t-부틸[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸] [(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트(6.04 g) 및 2,6-루티딘 (3.37 ml)의 용액에 트리플루오로메탄설폰 무수물 (2.43 ml)를 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 수성 암모니아로 붓고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 연속적으로 1N 하이드로클로로산, 물, 포화 수성 소듐 비카보네이트 및 함수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 정제하여 (7S)-7-[-N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트(6.56 g)를 무색의 포말로서 얻었다.
Ms (m/z): 550 (M+1)
참조예 9
t-부탄올 (60 ml) 및 물 (60 ml) 중의 AD 믹스-베타 (10.1 g) (cf. JOC vol.57, No.10,1992,2768-2771)의 용액에 1-클로로-4-비닐벤젠 (1.0 g)을 빙냉 상에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 소듐 설파이트(19 g)를 가했다. 생성된 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 (lR)-1-(4-클로로페닐)-1,2-에탄디올 (1.04 g)을 무색의 오일로서 얻었다.
NMR (CDCl₃, δ) : 3.50-3.80 (2H, m), 4.70-4.85(1H, m), 7.20-7.40 (4H, m)
참조예 10
트리메틸실릴 클로라이드 (0.956 ml)를 디클로로메탄 (30 ml) 중의 (lR)-1-클로로페닐)-1,2-에탄디올 (1.0 g) 및 트리메틸 오르토아세테이트(0.87 ml)의 용액에 빙냉 상에서 가했다. 용액을 1시간 동안 교반시키고 증발시켰다. 미정제 산물을 건조한 메탄올 중에서 용해시키고 포타슘 카보네이트(1.97 g)를 가했다. 현탁액을 100 분 동안 격렬하게 교반시킨 후, 여과하고, 잔여물을 디클로로메탄으로 세척했다. 여과액을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 건조시켜 (2R)-2-(4-클로로페닐) 옥시렌 (700 mg)을 무색의 오일로서 얻었다.
NMR(CDCl₃, δ) : 2.75(1H, dd, J=2.5,5.5Hz), 3.14 (1H, dd, J=4.0, 5.5Hz), 3.80-3.86(1H, m), 7.18-7.40 (4H, m)
참조예 11
1,4-디옥산 (40 ml) 중의 메틸 4-브로모-2-메톡시벤조에이트(2.0 g)의 용액에 비스 (피나콜라토) 디보론(2.07 g), 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (286 mg) 및 포타슘 아세테이트(2.4 g)를 가하고, 혼합물을 95℃에서 10 시간동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트(2.0 g)를 얻었다.
Ms (m/z): 293 (M+1)
참조예 12
아세톤 (70 ml) 및 물 (70 ml)의 혼합물 중의 메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트(2.0 g)의 현탁액에 암모늄 아세테이트(1.11g) 및 소듐 페리오데이트(3.08 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다.
용매를 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 분리하고, 물 및 함수로 세척했다, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 [3-메톡시-4-(메톡시카보닐)페닐]보론산(1.4 g)을 무색의 분말로서 얻었다.
Ms (m/z): 209(M-1)
실시예 17
에탄올 (10 ml) 중의 메틸 4-[(7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트(142 mg), 및 (2R)-2-(4-클로로페닐) 옥시렌 (70.2 mg)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (클로로포름/메탄올 = 100/1) 정제하여 메틸4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트(130 mg)를 무색의 포말로서 얻었다.
Ms (m/z): 436 (M+1)
실시예 18
하기 화합물을 실시예 17과 유사한 방식에 따라 얻었다.
메틸 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트
Ms (m/z): 437 (M+1)
실시예 19
메탄올 (5.0 ml) 중의 메틸 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트(130 mg)의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (0.688 ml)를 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트(120 mg)를 무색의 분말로서 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.40-1.60(1H, m), 1.90-2.10(1H, m), 2.50-3.20 (6H, m), 4.60-4.70(1H, m), 7.05(1H, d,J=8Hz), 7.30-7.40 (6H, m), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 7.90 (2H, d,J=8Hz)
Ms (m/z): 422(M+1)
실시예 20
하기 화합물을 참조예 4와 유사한 방식에 따라 얻었다.
메틸 4-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메톡시벤조에이트
Ms (m/z): 566 (M+1)
실시예 21
하기 화합물을 실시예 26과 유사한 방식에 따라 얻었다.
4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) :1.80-1.90(1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.80-3.20 (6H, m), 3.90 (3H, s), 5.00-5.05(1H, m), 7.10-7.30 (3H, m), 7.50-7.60 (6H, m), 7.70 (2H, d, J=8Hz)
Ms (m/z): 452 (M+1)
실시예 22
하기 화합물을 참조예 7과 유사한 방식에 따라 얻었다.
메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
Ms (m/z): 537 (M+1)
실시예 23
에탄올 (15.0 ml) 중의 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트(1.0 g)의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (5.0 ml)를 가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 및 1N 하이드로클로로산으로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 정제하여 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산(800 mg)을 무색의 포말로서 얻었다.
Ms (m/z): 523 (M+1)
실시예 24
하기 화합물을 실시예 23과 유사한 방식에 따라 얻었다.
4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메톡시벤조산
Ms (m/z): 552 (M+1)
실시예 25
메탄올 (25 ml) 및 물 (5.0 ml)의 혼합물 중의 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(6-클로로-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 (800 mg), 암모늄 포르메이트(300 mg) 및 탄소 분말 상의 팔라듐 (100 mg)을 15분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 물에붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물의 혼합물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (클로로포름/메탄올= 99/1) 정제하여 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 (620 mg)을 무색의 포말로서 얻었다.
Ms (m/z): 489 (M+1)
실시예 26
디옥산 (10 ml) 중의 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 (620 mg) 및 4N 염화수소의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 모으고 건조시켜 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 디하이드로클로라이드 (450 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.80-1.90 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.80-3.50 (6H, m), 5.30-5.40(1H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.77 (2H, d, J=8Hz), 7.90-8.05 (3H, m), 8.60(1H, d, J=8Hz), 8.88 (1H, d,J=8Hz), 8.99(1H,s)
참조예 13
N, N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(1.5 g)의 용액에 비스 (피나콜레이트)-디보론 (1.8 g), 1,1'-비스 (디페닐포스피노)-페로센디클로로비스팔라듐 (II), 디클로로메탄 (263 mg) 및 포타슘 아세테이트(1.9 g)과의 합성물을 가하고, 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다.
혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트= 5/1) 정제하여 메틸 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트(350 mg)를 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 303 (M+Na)+
참조예 14
하기 화합물을 참조예 13과 유사한 방식에 따라 얻었다.
벤질(2S)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 430 (M+Na)+
참조예 15
1,2-디메톡시에탄 (15 ml) 중의 (7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트(750 mg)의 용액에 4-(메톡시카보닐) 페닐보론산 (440 mg), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(101 mg) 및 소듐 카보네이트의 수성 용액 (2M, 7 ml)을 가하고, 혼합물을 75 ℃에서 10 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 정제하여 메틸 4-[(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트(580 mg)를 무색의 분말로서 얻었다.
MS (m/z): 416(M+1)
참조예 16
하기 화합물을 참조예 15의 것과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 에틸 4-[(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메톡시벤조에이트
MS (m/z): 460 (M+1)
(2)에틸 6-[(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 니코틴에이트
(+) ESI-MS (m/z): 453 (M+Na)+
참조예 17
메탄올 (25 ml) 및 물 (5.0 ml) 중의 메틸 4-[(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐l-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트(580 mg), 암모늄 포르메이트(300 mg) 및 탄소 분말 상의 팔라듐 (100 mg)의 용액을 15분 동안 환류시켰다 . 반응 혼합물을 여과시키고 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔여물의 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (클로로포름-메탄올) 메틸 4-[(7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트(450 mg)를 무색의 포말로서 얻었다.
MS (m/z): 282 (M+1)
참조예 18
하기 화합물을 참조예 17과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) (7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀
MS (m/z): 164(M+1)
(2) 에틸 4-[(7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메톡시벤조에이트
MS (m/z): 326 (M+1)
(3)에틸 1-[(7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-4-피페리딘카복실레이트
MS (m/z): 303 (M+1)
(4) 메틸 5-[[(7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(1-피롤리디닐) 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 367 (M+1)+
참조예 19
에탄올 (10 ml) 중의 (7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀(11.2 g) 및 (2R)-2-(4-클로로페닐) 옥시렌 (9.02 g)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (클로로포름: 메탄올= 100: 1) 정제하여 (7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀(9.74 g)을 무색의 포말로서 얻었다.
MS (m/z): 318 (M+1)
참조예 20
하기 화합물을 참조예 19와 유사한 방식으로 제조했다.
(1) (7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀
MS (m/z): 319 (M+1)
(2) (7S)-7-[N-벤질-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀
MS(m/z) : 409 (M+1)
(3) (7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀
MS (m/z): 298 (M+1)
(4) (7S)-7-[[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀
MS (m/z): 353 (M+1)
참조예 21
테트라하이드로푸란 (100 ml) 중의 에틸(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀(9.75 g)의 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(6.7 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 =2/1) 정제하여 t-부틸N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-카바메이트(12.22 g)를 무색의 포말로서 얻었다.
MS (m/z): 418 (M+1)
참조예 22
하기 화합물을 참조예 21과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) t-부틸 N-[(2R)-2-[6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
MS (m/z): 419 (M+1)
(2) t-부틸 N-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-N-[(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-카바메이트
MS (m/z): 398 (M+1)
(3) t-부틸N-[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
MS (m/z): 475 (M+Na)
참조예 23
질소 하 -60 ℃에서, 디클로로메탄 (100 ml) 중의 t-부틸 N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트(6.04 g) 및 2,6-루티딘 (3.37 ml)의 용액에 트리플루오로메탄설폰 무수물 (2.43 ml)을 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고 연속하여 1N 하이드로클로로산, 물, 포화 수성 소듐 비카보네이트 및 함수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 1: 1) 정제하여 (7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트(6.56 g)를 무색의 포말로서 얻었다.
MS (m/z): 550 (M+1)
참조예 24
하기 화합물를 참조예 23과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) (7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트
MS (m/z): 430(M+1)
(2) (7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트
MS (m/z): 585(M+1)
(3) (7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트
MS(m/z) : 530 (M+1)
(4) (7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트
MS (m/z): 573 (M+Na)
(5) (7S)-7-[N-벤질-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트
MS (m/z): 521(M+1)
참조예 25
t-부탄올(60 ml) 및 물 (60 ml) 중의 AD-믹스-베타 (10.1 g) (cf. J. Org. Chem. vol.57, No.10,1992,2768-2771)의 용액에 1-클로로-4-비닐벤젠 (1.0 g)을 빙냉 상에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 소듐 설파이트(19 g)를 가했다. 생성된 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 (lR)-1-(4-클로로페닐)-1,2-에탄디올 (1.04 g)을 무색의 오일로서 얻었다.
NMR (CHCl3, δ) : 3.50-3.80 (2H, m), 4.70-4.85 (1H, m), 7.20-7.40 (4H, m)
참조예 26
하기 화합물을 참조예 25와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(lR)-1-(4-메틸페닐)-1,2-에탄디올
NMR(CDCl₃, δ) : 3.50-3.80 (2H, m), 4.70-4.80(1H, m), 7.10-7.30 (4H, m)
참조예 27
트리메틸실릴 클로라이드 (0.956 ml)를 디클로로메탄 (30 ml) 중의 (lR)-1-(4-클로로페닐)-1,2-에탄디올 (1.0 g) 및 트리메틸 오르토아세테이트(0.87 ml)의 용액에 빙냉 상에서 가했다. 용액을 1시간 동안 교반시키고 증발시켰다. 미정제 산물을 건조한 메탄올 중에 용해시키고 포타슘 카보네이트(1.97 g)를 가했다. 현탁액을 격렬하게 100 분 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 잔여물을 디클로로메탄으로 세척했다. 여과액을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 (2R)-2-(4-클로로페닐) 옥시렌 (700 mg)을 무색의 오일로서 얻었다.
NMR (CHCl3, δ) : 2.75(1H, dd, J=2.5,5.5Hz), 3.14 (1H, dd, J=4.0, 5.5Hz), 3.80-3.86(1H, m), 7.18-7.40 (4H, m)
참조예 28
하기 화합물을 참조예 27과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(2R)-2-(4-메틸페닐) 옥시렌
NMR (CDCl₃, δ) : 2.34 (3H, s), 2.80 (1H, dd, J=2.5, 5.5Hz), 3.13 (1H, dd, J=4,5.5Hz), 3.82 (1H, dd, J=2.5, 4Hz), 7.10-7.30 (4H, m)
참조예 29
질소 하 실온에서, 디클로로메탄 (30 ml) 중의 (7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀(3.0 g)의 용액에 벤즈알데히드(1.95 g)를 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20분 동안 교반시켰다. 혼합물에 톨루엔을 가하고, 감압 하에서 증발시켰다. 질소 하에서, 테트라하이드로푸란 (20 ml) 중의 잔여 용액에 5℃에서 소듐 보로하이드라이드 (1.04 g)를 가하고, 뒤따라 메탄올 (10 ml)을 적가하고 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 10 분 동안 교반시켰다.
분리 후, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (클로로포름: 메탄올 = 100: 1 to 20: 1) 정제하여 (7S)-7-(벤질아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀(4.0 g)를 얻었다.
MS (m/z): 254 (M+1)
참조예 30
질소 하에서, 테트라하이드로푸란 (10 ml) 중의 (7S)-7-[N-벤질-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀(1.3 g)의 용액에 테트라하이드로푸란 (19 ml) 중의 1M 메틸징크 클로라이드및 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (147 mg)을 실온에서 가했다. 혼합물을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반시킨 후, 에틸렌디아민테트라아세트산 (11 g)의 수성 용액 (60 ml)에 부었다. 생성된 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 함수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (클로로포름: 메탄올 = 100: 1) 정제하여 (7S)-7-[N-벤질-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레놀(1.26 g)을 얻었다.
MS (m/z): 389(M+1)
참조예 31
하기 화합물을 참조예 30과 유사한 방식에 따라 얻었다.
t-부틸N-[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]-N-[(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
MS (m/z): 399 (M+1)
참조예 32
아세트산 (50 ml) 중의 1-(5,6-디클로로-3-피리딜) 에탄온 (8.5 g), 아세트산 (50 ml) 중의 1M 염화수소의 혼합물에 N-클로로숙신이미드 (7.66 g)를 빙냉 상에서 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부은 후, 10 분 동안 교반시켰다. 분리 후, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산: 에틸 아세테이트 = 5: 1) 정제하여 2-클로로에탄5,6-디클로로-3-피리딜) 에탄온 (6.3 g)을 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 4.60(2H, s), 8.30(1H, d,J=2Hz), 8.80(1H, d, J=2Hz)
참조예 33
테트라하이드로푸란 (30 ml) 중의 2-클로로-1-(5,6-디클로로-3-피리딜) 에탄온 (6.33 g)의 용액에 테트라하이드로푸란 (120 ml) 중의 1M (-)-B-클로로디이소피노캄페일보렌을 빙냉 상에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 빙냉 상에서 붓고, 10 분 동안 교반시켰다. 분리 후, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산: 에틸 아세테이트 = 5: 1) 정제하여 (1R)-2-클로로-1-(5,6-디클로로-3-피리딜)에탄올 (7.47 g)을 얻었다.
NMR (CDCl₃, δ) : 2.80(1H, d, J=3Hz), 3.50-3.81 (2H, m), 4.90-5.00(1H, m), 7.88(1H,d, J=2Hz), 8.30 (1H, d, J=2Hz)
참조예 34
1N 소듐 하이드록사이드 (75 ml), 물 (75 ml) 및 디에틸 에테르 (75 ml) 중의 (1R)-2-클로로에탄5,6-디클로로-3-피리딜)에탄올 (7.47 g)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 포화 수성 소듐 비카보네이트 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시켜 2,3-디클로로-5-[(2R)-2-옥시라닐] 피리딘 (5.88 g) 무색의 오일로서 얻었다.
NMR(CDCl₃, δ) : 2.80(1H, dd, J=2,5Hz), 3.22(1H, dd, J=4,5Hz), 3.80-3.90(1H, m), 7.62(1H, d, J=2Hz), 8.27(1H, d, J=2Hz)
참조예 35
톨루엔(20 ml) 중의 (7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.95 g)의 용액에 에틸 4-피페리딘카복실레이트(857 mg), 팔라듐 아세테이트(102 mg) 및 소듐 t-부톡사이드 (611 mg)을 가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 정제하여 에틸 1-[(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-4-피페리딘카복실레이트(950 mg)를 무색의 분말로서 얻었다.
MS (m/z): 437 (M+1)
참조예 36
N, N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중의 2,5-디클로로이소니코틴산 (3.0 g) 및 포타슘 카보네이트(2.16 g)의 용액에 요오도에탄 (1.26 ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이로 분할했다. 유기층을 분리하고, 물 및 함수로 세척했다, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켜 에틸 2,5-디클로로이소니코틴에이트(2.76 g)를 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 242,244 (M+Na)+
참조예 37
1,4-디옥산 (35 ml) 중의 에틸 3-메톡시-4-[[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시] 벤조에이트(1.52 g)의 용액에 비스 (피나콜라토) 디보론 (1.18 g), [1,1'-비스 (디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐 (II) 클로라이드-디클로로메탄 복합체 (309 mg) 및 포타슘 아세테이트(1.36 g)를 가하고, 혼합물을 100 ℃에서 10 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 정제하여 에틸 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트(700 mg)를 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 293 (M+1)+
참조예 38
하기 화합물을 참조예 37과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 메틸 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 297 (M+1)+
(2) 메틸 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트
NMR(CDCl₃, δ) : 1.37 (12H, s), 3.93 (3H, s), 7.61-7.87 (3H, m)
참조예 39
아세톤 (80 ml) 및 물 (80 ml) 중의 메틸 3-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트(2.2 g)의 현탁액에 암모늄 아세테이트(1.2 g) 및 소듐 페리오데이트(3.33 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 분리하고, 물 및 함수로 세척했다, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 연마하여 2-클로로-4-(메톡시카보닐)-페닐보론산 (275 mg)을 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z):213(M-1)-
참조예 40
1,4-디옥산 (150 ml) 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(6.9 g)의 용액에 비스 (피나콜라토) 디보론 (8.03 g), 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (1.69 g) 및 포타슘 아세테이트(8.87 g)를 가하고, 혼합물을 95 ℃에서 2 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 1N 하이드로클로로산 및 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 아세톤 (200 ml) 및 물 (200 ml) 중의 미정제 산물 (11 g)의 현탁액에 암모늄 아세테이트(5.1 g) 및 소듐 페리오데이트(14.1 g)를 가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 분리하고, 물 및 함수로 세척했다, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 고체를 디이소프로필 에테르로 연마하여 3-메틸-4-(메톡시카보닐) 페닐보론산 (2.65 g)을 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 193(M-1)-
참조예 41
하기 화합물을 참조예 40과 유사한 방식에 따라 얻었다.
3-클로로-4-(메톡시카보닐) 페닐보론산
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.86 (3H, s), 7.76(1H, d, J=3.8Hz), 7.80(1H, d, J=3.8Hz), 8.46 (2H, s) (-) ESI-MS (m/z): 213(M-1)-
참조예 42
디클로로메탄(81 ml) 중의 메틸 3-플루오로-4-하이드록시벤조에이트(10.14 g) 및 2,6-루티딘 (8.28 g)의 냉각된 용액에 트리플루오로메탄설폰 무수물 (18.4 g)을 5 분 동안 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 클로로포름 및 물 사이로 분할했다. 유기층을 분리하고, 물 및 함수로 연속하여 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 응축시키고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 3-플루오로-4-[[(트리플루오로메틸)-설포닐]옥시] 벤조에이트(16.95 g)를 무색의 오일로서 얻었다.
NMR(CDCl₃, δ) : 3.95 (3H, s), 7.43(1H, dd,Jp-H=8,JH-H=8Hz), 7.83-8.03(2H, m)
참조예 43
하기 화합물을 참조예 12와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 2-플루오로-4-(메톡시카보닐) 페닐보론산
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.87 (3H, s), 7.50-7.82 (3H, m), 8.47 (2H, br s)
(2)(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐보론산
(-) ESI-MS (m/z) : 324(M-1)-
(3) 3-플루오로-4-(메톡시카보닐) 페닐보론산
(+) ESI-MS (m/z): 197(M-1)-
(4) 4-(에톡시카보닐)-2-메톡시페닐보론산
(+) ESI-MS (m/z): 223(M-1)-
참조예 44
디클로로메탄 (48 ml) 중의 벤질 (2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐카바메이트(3.2 g)의 용액에 4-[(t-부톡시카보닐)-아미노)-3-(메톡시카보닐) 페닐보론산 (3.49 g), 구리(II)아세테이트(2.93 g), 피리딘 (4.35 ml) 및 건조된 몰레큘러 씨브 4A (3.2 g)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 침전물을 셀라이트 페드를 통해 여과시키고 여과액을 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 3 내지 1: 2)로 정제하여 메틸 5-[[(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[(t-부톡시카보닐)아미노] 벤조에이트(3.5 g)를 황색 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z):569 (M+Na)+
참조예 45
디옥산 (1 ml) 중의 메틸 5-[[(7S)-7-[[(벤질옥시)-카보닐]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[(t-부톡시카보닐)아미노] 벤조에이트(250 mg)의 용액에 1,4-디옥산 (2.5 ml) 중의 4N 염화수소를 가하고 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.
혼합물을 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물에 에틸 아세테이트 및 수성 소듐 비카보네이트를 가하고 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 결합된 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 응축시켜 메틸 2-아미노-5-[[(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트(194 mg)를 황색 오일로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z):469 (M+Na) +
참조예 46
2,5-디메톡시테트라하이드로푸란 (0.29 ml)의 테트라하이드로푸란 용액 (1.5ml) 및 2.5M 황산 (1.12 ml)을 메탄올 (2.2 ml) 및 테트라하이드로푸란 (2.2 ml)의 혼합물 중의 메틸 2-아미노-5-[[(7S)-7-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트(500 mg)의 용액에 적가한 후, 소듐 보로하이드라이드 (169 mg)를 빙수조 하에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물로 희석하고 3N 소듐 하이드록사이드 용액으로 알칼리화했다. 혼합물을 에테르로 추출하고 함수로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 4 내지 1: 3)으로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 5-[[(7S)-7-[[(벤질옥시)-카보닐]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(1-피롤리디닐) 벤조에이트(443 mg)를 무색의 오일로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 501 (M+1)+
실시예 27
하기 화합물을 참조예 4와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메틸벤조에이트
(+) ESI-MS(m/z) :572 (M+Na)+
(2) t-부틸N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(5-포르밀-2-티에닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 512(M+1)+
(3) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메톡시벤조에이트
(+) ESI-MS(m/z) : 566(M+1)+
(4) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-플루오로벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 553 (M+1)+
(5) 에틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메톡시벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 580 (M+1)+
(6) 에틸 3-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
MS (m/z): 572 (M+Na)
(7) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메틸벤조에이트
MS (m/z): 550 (M+1)
(8) t-부틸N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(4-플루오로-3-포르밀페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
MS (m/z): 524(M+l)
(9) 메틸 4-[(7S)-7-[N-벤질-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
MS (m/z): 507 (M+1)
(10) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-but. 옥시카보닐)-N-[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
MS (m/z): 571 (M+1)
(11) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-플루오로벤조에이트
MS (m/z): 554 (M+1)
(12) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-플루오로벤조에이트
MS (m/z): 554 (M+1)
(13) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-클로로벤조에이트
MS (m/z): 570 (M+1)
(14) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-클로로벤조에이트
MS (m/z): 570 (M+1)
(15) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메틸벤조에이트
MS (m/z): 550 (M+1)
(16) 메틸 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
MS (m/z): 516 (M+1)
(17) t-부틸N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-'7-(3-포르밀-4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
MS (m/z): 536 (M+1)
(18) t-부틸N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(4-포르밀페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
MS (m/z): 506 (M+1)
실시예 28
하기 화합물을 실시예 25와 유사한 방식에 따라 얻었다.
에틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
MS (m/z): 533 (M+1)
실시예 29
하기 화합물을 참조예 17과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 에틸 3-[[(7S)-7-[[(t-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
MS (m/z): 447 (M+1)
(2) 메틸 4-[(7S)-7-[[(t-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
MS (m/z): 417 (M+1)
실시예 30
하기 화합물을 실시예 17과 유사한 방식에 따라 얻었다.
에틸 6-[(7S)-7-[[(t-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-니코틴에이트
(+) ESI-MS (m/z): 451 (M+1)+
실시예 31
하기 화합물을 참조예 19와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 메틸 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
MS (m/z): 437 (M+1)
(2) 에틸 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메톡시벤조에이트
MS (m/z): 480 (M+1)
(3) 에틸 1-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-4-피페리딘카복실레이트
MS (m/z): 456 (M+1)
실시예 32
하기 화합물을 참조예 21과 유사한 방식에 따라 얻었다.
에틸 6-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 니코틴에이트
(+) ESI-MS (m/z): 573 (M+Na)+
실시예 33
디클로로메탄 (300 mg) 중의 t-부틸N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트의 용액에 3-포르밀-4-메톡시페닐보론산 (194 mg), 구리(II)아세테이트(143 mg), 피리딘 (0.5 ml) 및 몰레큘러 씨브 4A (600 mg)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 침전물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 여과액을 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 3 내지 1: 2)으로 정제하여 t-부틸N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(3-포르밀-4-메톡시페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트(80 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 574 (M+Na)+
실시예 34
하기 화합물을 실시예 33에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) t-부틸N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(4-플루오로-3-포르밀페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이드
(+) ESI-MS (m/z):562 (M+Na)+
(2) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[[t-부틸-(디메틸)실릴]옥시] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 704 (M+Na)+
(3) 메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-메톡시벤조에이트
(+) ESI-MS(m/z) : 604 (M+Na)+
(4) 메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-니트로벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 619 (M+Na)+
(5) t-부틸N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(5-포르밀-2-메톡시페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이드
(+) ESI-MS (m/z): 576 (M+Na)+
(6) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-시아노벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 599 (M+Na)+
(7) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메틸벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 588 (M+Na)+
(8) 메틸 2-[(t-부톡시카보닐)아미노]-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 689 (M+Na)+
(9) 메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 704 (M+Na)+
(10) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[N-(t-부톡시카보닐)-N-메틸아미노] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 703 (M+Na)+
(11) 메틸 2-(아세틸아미노)-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 631 (M+Na)+
(12) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[(메틸설포닐)-아미노] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 667 (M+Na)+
(13) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[(에톡시카보닐)-아미노] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 661 (M+Na)+
(14) 메틸 2-[N-아세틸-N-메틸아미노]-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 645 (M+Na)+
(15) 메틸 2-(벤조일아미노)-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 693 (M+Na)+
(16) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 673 (M+Na)+
(17) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(2-옥소-1-피롤리디닐) 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 657 (M+Na)+
(18)에틸 3-[[(7S)-7-[N-벤질-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
MS (m/z): 537 (M+1)
(19) 에틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
MS (m/z): 567 (M+1)
(20) t-부틸N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(3-포르밀-4-메톡시페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
MS(m/z) : 574 (M+Na)
(21) 에틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
MS (m/z): 588 (M+Na)
(22) 메틸 4-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
MS (m/z): 574 (M+Na)
(23) 메틸 4-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조에이트
MS (m/z): 582 (M+1)
(24) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로벤조에이트
MS (m/z): 586 (M+1)
(25)에틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
MS (m/z): 601 (M+1)
(26) t-부틸N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(3-포르밀-4-메톡시페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
MS (m/z): 553 (M+1)
(27)에틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
MS (m/z): 546 (M+1)
(28) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로벤조에이트
MS (m/z):587 (M+1)
(29) 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로벤조에이트
MS (m/z): 567 (M+1)
(30) t-부틸N-[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(3-포르밀-4-메톡시페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트
MS (m/z): 587 (M+1)
실시예 35
아세토니트릴 (1 ml) 및 물 (0.3 ml)의 혼합물 중의 t-부틸N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(3-포르밀-4-메톡시페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트(80 mg)의 용액에 물 (28㎕) 중의 수소 퍼옥사이드의 35% 용액 및 포타슘 디수소포스페이트(78.9 mg)를 가했다. 4 ℃로 냉각 후, 물 (0.3 ml) 중의 소듐 클로라이드(26.2 mg)의 용액을 용액에 적가했다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액에 소듐 설파이트(73.1 mg)를 4℃에서 가했다. 1M 시트르산 수성 용액을 가한 후, 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고 물 및 함수로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조 및 감압 하에서 응축시켰다.
잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름 및 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)로 정제하여 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산 (46.8 mg)을 흰 고체로서 얻었다.
(-) ESI-MS (m/z): 566(M-1)-
실시예 36
하기 화합물을 실시예 35에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-플루오로벤조산
(-) ESI-MS (m/z):554 (M-1)-
(2) 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-4-메톡시벤조산
(-) ESI-MS (m/z):566 (M-1)
(3) 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-페녹시벤조산
(-) ESI-MS (m/z): 628(M-1)-
(4) 5-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-티오펜카복실산
(-) ESI-MS(m/z) : 526(M-1)
(5) 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산
MS (m/z): 568 (M+1)
(6) 5-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-플루오로벤조산
MS (m/z): 540 (M+1)
(7) 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산
MS (m/z): 569 (M+1)
(8) 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산
MS (m/z): 603 (M+1)
(9) 5-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메톡시벤조산
MS (m/z): 552 (M+1)
실시예 37
1,4-디옥산 (0.2 ml) 중의 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산 (46.8 mg)의 용액에 1,4-디옥산 (1 ml) 중의 4N 염화수소를 적가했다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에서 응축시켜 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드 (41.0 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.79-1.91(1H, m), 2.28-2.33(1H, m), 2.77-2.91 (2H, m), 3.16-3.61 (5H, m), 3.80 (3H, s), 5.04-5.08(1H, m), 6.34-6.36(1H, m), 6.69-7.50(10H, m), 8.94(1H, br s), 9.40(1H, br s), 12.72(1H, br s)
(+) ESI-MS (m/z): 482(M-HCl+Na)+
실시예 38
하기 화합물을 실시예 37 에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 2-클로로-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.12-1.28(1H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.32-2.57(1H, m), 2.83-3.13 (2H, m), 3.24-3.56 (2H, m), 3.64-3.73(1H, m), 5.09-5.13(1H, m), 6.38(1H, m), 6.84-7.71 (10H, m), 9.03(1H, br s), 9.61(1H, br s), 13.38(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 470(M-HCl-1)-
(2) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-플루오로벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.14-1.35(1H, m), 1.83-1.86 (2H, m), 2.28-2.52(1H, m), 2.92-3.10 (2H, m), 3.22-3.68 (3H, m), 5.03-5.08(1H, m), 6.35-6.37(1H, m), 6.78-6.89 (2H, m), 7.14-7.50 (8H, m), 8.92(1H, br s), 9.34(1H, br s), 13.41(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 454(M-HCl-1)-
(3) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-4-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.23-1.28(1H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 2.24-2.29(1H, m), 2.74-2.83 (2H, m), 3.11-3.64 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.98-5.03(1H, m), 6.33 (1H, m), 6.63-6.76 (2H, m), 7.07-7.50 (7H, m), 7.77 (1H, dd, J=2,8Hz),8.89=9.09 (2H, br), 12.74(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 466(M-HCl-1)-
(4) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-페녹시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.52-1.56(1H, m), 1.72-1.86 (2H, m), 2.29-2.35(1H, m), 2.78-2.95 (2H, m), 3.11-3.68 (3H, m), 5.03-5.08(1H, m), 6.34-6.36(1H, m), 6.82-7.50 (15H, m), 8.94(1H, br s), 9.29(1H, br s), 12.90(1H, br s)
(+) ESI-MS (m/z): 530(M-HCl+1)+
(5) 5-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-티오펜카복실산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.74-1.77(1H, m), 1.80-1.95(1H, m), 2.30-2.33(1H, m), 2.80-2.95 (3H, m), 3.13-3.16(1H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 5.04(1H, d, J=9.2Hz), 6.36(1H, br), 7.20(1H, d, J=8.0Hz), 7.39-7.53 (7H, m), 7.71(1H, d, J=4.0Hz), 9.01(1H, br), 13.1(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 426(M-HCl-1)
(6) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.90-2.05(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.70-3.10(3H,m), 3.20-3.60 (4H, m), 5.30-5.45(1H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 7.10-7.70 (6H,m), 8.00(1H, dd, J=5,8Hz), 8.60(1H, d, J=8Hz), 8.85(1H, d,J=5Hz)
MS (m/z): 405 (M+1)
(7) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.80-1.90(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.50-3.50 (7H, m), 5.10-5.20(1H, m), 6.80-7.00 (2H, m), 7.15-7.70 (6H, m), .7.90-8.00(1H, m), 8.48(1H, s)
MS (m/z): 439 (M+1)
(8) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.85-2.05(1H, m), 2.30-2.50(1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 5.10-5.20(1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 7.20-7.80 (9H, m)
MS (m/z):438 (M+1)
(9) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.75-2.00(1H, m), 2.20-2.40(1H, m), 2.60-3.60 (7H, m), 3.80 (3H, s), 5.05-5.15(1H, m), 6.75-6.90 (2H, m), 7.05-7.25 (4H, m), 7.40-7.50 (4H, m)
MS (m/z): 468 (M+1)
(10) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.80-2.05(1H, m), 2.30-2.50(1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 5.10-5.20(1H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.40-7.75 (7H, m), 7.90 (2H, t, J=8Hz), 8.18(1H, s)
MS (m/z): 422 (M+1)
(11) 4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.75-2.00(1H, m), 2.30-2.45(1H, m), 2.70-3.60 (7H, m),5.00-5.10(1H, m), 6.80-7.00 (4H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.90(1H, d, J=8Hz)
MS (m/z): 438 (M+1)
(12) 4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.85-2.00(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 3.78 (3H, s), 5.00-5.10(1H, m), 6.40-6.50(1H, m), 6.70-6.95 (3H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 7.70 (1H, d,J=8Hz).
MS (m/z): 468 (M+1)
(13) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.75-1.85(1H, m), 2.40 (3H, s), 2.40-2.50(1H, m), 2.70-3.00 (7H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.00-7.30 (4H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 7.80-7.90(1H, m)
MS (m/z): 436 (M+1)
(14) 5-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-플루오로벤조산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.80-2.00 (1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.15-7.50 (8H, m), 7.85-7.95(1H, m), 8.00-8.10(1H, m)
MS (m/z): 440 (M+1)
(15) 2-클로로-5-[[(7S)-7-[[(2r)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.75-1.90 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.15-7.30 (3H, m), 7.45-7.55 (5H, m)
MS (m/z): 471 (M+1)
(16) 3-클로로-2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시] 이소니코틴산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.75-1.90(1H, m), 2.20-2.40(1H, m), 2.70-3.70 (7H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.85-7.20 (3H, m), 7.33(1H, d,J=5Hz), 7.40-7.50 (4H, m), 8.10(1H, d,J=5Hz)
MS (m/z): 473 (M+1)
(17) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.80-1.95(1H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.70-3.40 (7H, m), 5.10-5.20(1H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 7.10-7.75(5H, m), 8.20(1H, d, J=2Hz), 8.40(1H, d, J=2Hz)
MS (m/z): 473 (M+1)
(18) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.75-1.85 (1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.70-3.30 (7H, m), 3.80 (3H, s), 5.00-5.10(1H, m), 6.65-6.80 (2H, m), 7.00-7.20 (4H, m), 7.55(1H, d, J=8Hz), 7.90(1H, dd, J=2,8Hz), 8.45(1H, d, J=2Hz)
(19) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.75-2.00 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.70-3.70 (7H, m),5.00-5.10(1H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 7.10-7.70 (9H, m)
MS (m/z): 418 (M+1)
(20) 2-클로로-5-[[(7S)-7-[[(2r)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.80-1.95(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.70-3.70 (7H, m), 5.10-5.15(1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.15-7.30 (3H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.90(1H, dd, J=2,8Hz), 8.45(1H, d, J=2Hz)
MS (m/z): 473 (M+1)
(21) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.75-1.95(1H, m), 2.25-2.40(1H, m), 2.70-3.70 (7H, m), 3.90 (3H, s), 5.10-5.20(1H, m), 6.65-6.85 (2H, m), 7.10-7.30 (4H, m), 8.20(1H, d, J=2Hz), 8.45(1H, d, J=2Hz)
MS (m/z): 503 (M+1)
(22) 2-클로로-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.70-1.95(1H,m), 2.25-2.40(1H,m), 2.75 (3H, s), 2.70-3.70 (7H,m),5.20-5.35(1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.10-7.30 (3H, m),7.40-7.55(1H, m), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.50(1H, d,J=8Hz), 8.80(1H, s)
MS (m/z): 453(M+1)
(23) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.75-1.95(1H, m), 2.25-2.40(1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 5.10-5.20(1H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.70 (1H, d,J=8Hz), 8.00(1H, d, J=8Hz), 8.20(1H, d, J=2Hz), 8.50 (1H, d, J=2Hz)
MS (m/z): 457 (M+1)
(24) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-플루오로벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.80-1.95(1H, m), 2.25-2.40(1H, m), 2.70-3.60 (7H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.20(1H, d, J=8Hz), 7.40-7.65 (8H, m), 7.90(1H, t,J=8Hz)
S (m/z): 440 (M+1)
25) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-플루오로벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.70-1.95(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.70-3.50 (7H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.20-7.90(1OH, m)
S (m/z): 440 (M+1)
(26) 2-클로로-4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.80-2.00(1H, m), 2.25-2.40(1H, m), 2.70-3.70 (7H, m), 5.10-5.20(1H, m), 7.15-7.20(1H, m), 7.35-7.90 (9H, m)
S (m/z): 456 (M+1)
(27) 3-클로로-4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.00(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.70-3.40 (7H, m), 5.00-5.15(1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.60 (6H, m), 7.90-8.05 (2H, m)
MS (m/z): 456(M+1)
(28) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.80-2.00(1H, m), 2.30-2.40(1H, m), 2.59 (3H, s), 2.70-3.40 (7H, m), 5.05-5.15(1H, m), 7.24(1H, d,J=8Hz), 7.30-7.65 (8H, m), 7.90 (1H, d, J=8Hz)
MS (m/z): 436 (M+1)
(29) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.80-2.00(1H, m), 2.31 (3H, s), 2.25-2.50(1H, m),2.70-3.70 (7H, m), 5.00-5.10(1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.10-7.55 (7H, m), 7.80 (2H, d, J=8Hz), 8.00 (2H, d, J=8Hz)
MS (m/z): 402 (M+1)
30) 5-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6,: 1.70-2.00(1H, m), 2.25-2.40(1H, m), 2.70-3.70 (7H,m), 3.85 (3H, s), 5.00-5.15(1H, m), 7.15-7.35 (2H, m), 7.40-7.60 (6H, m), 7.70-7.90 (2H, m)
MS (m/z): 452 (M+1)
(31) (2E)-3-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-페닐]-2-프로페노산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.80-2.00(1H, m), 2.30-2.45(1H, m), 2.70-3.70 (7H, m), 5.05-5.15(1H, m), 6.60(1H, d,J=16Hz), 7.20(1H,d, J=8Hz), 7.40-7.80(11H, m)
MS (m/z): 448 (M+1)
실시예 39
질소 가스하에서, 톨루엔 (5 ml) 중의 t-부틸 N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트(500 mg)의 용액에 메틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트(358 ml),2-(디-t-부틸포스피노) 비페닐 (42.8 mg), 포타슘 포스페이트(509 mg) 및 팔라듐 (II)아세테이트(32.2 mg)를 가하고 혼합물을 100 ℃에서 17 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 침전물을 셀라이트&코맷 패드를 통해 여과시켰다;. 감압 하에서 응축 후, 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 4 to 1: 3)으로 정제하여 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로벤조에이트(118 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 608 (M+Na)+
실시예 40
메탄올 (1.2 ml) 중의 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로벤조에이트(118 mg)의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (0.4 ml)를 가하고 용액을 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용액에 1N 하이드로클로로산 (0.45 ml)을 적가했다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 1N 하이드로클로로산 및 물로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에서 응축시켜 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로벤조산 (89.2 mg)을 흰 고체로서 얻었다.
(-) ESI-MS (m/z): 570(M-1)-
실시예 41
하기 화합물을 실시예 40에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산
MS (m/z): 505 (M+1)
(2) 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산
MS(m/z) : 539 (M+1)
(3) 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산
MS (m/z): 538 (M+1)
(4) 3-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산
MS (m/z): 522 (M+1)
(5) 4-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산
MS (m/z): 536(M-1)
(6) 4-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산
MS (m/z): 568 (M+1)
(7) 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메틸벤조산
MS (m/z): 536 (M+1)
(8) 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로벤조산
MS (m/z): 572 (M+1)
(9) 2-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로이소니코틴산
MS (m/z): 574 (M+1)
(10) 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]벤조산
MS (m/z): 573 (M+1)
(11) 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]벤조산
MS (m/z): 518 (M+1)
(12) 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐-N-[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로벤조산
MS (m/z): 573(M+1)
(13) 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-클로로벤조산
MS (m/z): 553 (M+1)
(14) 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(5,6-디클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산
MS (m/z): 557(M+1)
(15) 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-플루오로벤조산
MS (m/z): 541 (M+1)
(16) 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-플루오로벤조산
MS(m/z) : 540(M+1)
(17) 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-클로로벤조산
MS (m/z): 556 (M+1)
(18) 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-클로로벤조산
MS (m/z): 556 (M+1)
(19) 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메틸벤조산
MS (m/z): 536 (M+1)
(20) 4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-메틸페닐)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산
MS (m/z): 502 (M+1)
(21) (2E)-3-[4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페닐]-2-프로페노산
MS (m/z): 548 (M+1)
실시예 42
테트라하이드로푸란 (1.5 ml) 중의 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시] 벤조에이트(150 mg)의 용액에 테트라하이드로푸란 (0.22 ml) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 4℃에서 가했다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 함수로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조 및 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 3 내지 1: 1)으로 정제하여 메틸 5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-하이드록시벤조에이트(123 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 590 (M+Na)+
실시예 43
하기 화합물을 실시예 42 와 유사한 방식에 따라 얻었다.
메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-하이드록시벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 590 (M+Na)+
실시예 44
메탄올 (1.2 ml) 중의 5-[. [(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-하이드록시벤조에이트(123 mg)의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (0.434 ml)를 가하고 용액을 60 ℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용액에 1N 하이드로클로로산 (0.45 ml)을 적가했다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 1N 하이드로클로로산 및 물로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에서 응축시켜 카복실산을 흰 고체로서 얻었다. 카복실산을 1,4-디옥산 (0.5 ml) 중에서 용해시키고 용액에 1,4-디옥산 (2 ml) 중의 4N 염화수소를 적가했다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다.
용액을 감압 하에서 응축시켜 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-하이드록시벤조산하이드로클로라이드 (99.0 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.23(1H, m), 1.81-1.87 (2H, m), 2.27(1H, m), 2.84 (2H, m), 3.16-3.68 (3H, m), 4.96-5.06(1H, m), 6.30-6.38(1H, m), 6.68-7.50(10H, m), 8.91(1H, br s), 9.29(1H, br s), 12.88 (1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 452(M-HCl-1)
실시예45
하기 화합물을 실시예 44 에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.15-1.25(1H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 2.27-2.32(1H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 3.08-3.48 (2H, m), 3.68-3.73(1H, m), 3.80 (3H, s), 5.02-5.05(1H, m), 6.35-6.37(1H, m), 6.82-7.50(10H, m), 8.91(1H, br s), 9.32(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 466(M-HCl-1)-
(2) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-니트로벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.23(1H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.82-3.48 (4H, m), 3.68-3.79(1H, m), 5.00-5.04(1H, m), 6.89-6.99 (2H, m), 7.18-7.50 (5H, m), 7.70-7.87 (2H, m), 8.32-8.34(1H, m), 10.0(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 481(M-HCl-1)-
(3) 3-아미노-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.83-0.89(1H, m), 1.45-1.51(1H, m), 1.84-1.91(1H, m), 2.29-2.35(1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.13-3.89 (3H, m), 5.03-5.07(1H, m), .60-6.61(1H, m), 6.76-7.50 (13H, m), 8.94 (1H, br s), 9.33(1H, br s)
+) ESI-MS (m/z): 453(M-2HC1+1)+
(4) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-시아노벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, ) : 1.02-1.35(1H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.73-2.89 (2H, m), 3.09-3.64 (2H, m), 3.67-3.77(1H, m), 5.00-5.04(1H, m), 6.33(1H, br), 6.82-7.85(10H, m), 9.53(1H, br s)'
+) ESI-MS (m/z): 530(M-HCl+1)+
5) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.71-1.90(1H, m), 2.14-2.21(1H, m), 2.46 (3H, s), 2.65-3.50 (7H, m), 4.88-4.93(1H, m), 6.72-7.47(10H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 450(M-HCl-1)-
(6) 2-아미노-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.19-1.23(1H, m), 1.50-1.53(1H, m),1.73-1.76(1H, m), 2.25-2.32(1H, m), 2.68-2.88 (2H, m), 3.10-3.28 (2H, m), 3.42-3.50(1H, m), 5.03-5.06(1H, m), 6.62-6.63(1H, m), 6.73-6.75 (2H, m), 6.87(1H, d, J=8Hz), 7.04-7.08 (3H, m),7.28-7.29(1H, m), 7.38-7.43 (4H, m), 7.50(1H, s), 8.89(1H, br s), 9.35(1H, br s)
(+) ESI-MS (m/z): 453(M-2HCl+1)+
(7) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(디메틸아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.51-1.55(1H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.28-2.33(1H, m), 2.73-2.85 (2H, m), 2.93 (6H, s), 3.14-3.27 (2H, m), 3.38-3.50 (1H, m), 5.02-5.06 (1H, m), 6.63-6.64(1H, m), 6.77-7.50(10H, m), 8.90(1H, br s), 9.26(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 479(M-2HCl-1)
(8) 3-(아세틸아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.45-1.65(1H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.28-2.33 (1H, m), 2.78-2.93 (2H, m), 3.10-3.64 (3H, m), 4.97-5.02 (1H, m), 6.33-6.36 (1H, m), 6.88-7.88(10H, m), 8.95 (2H, br), 10.21(1H, s), 13.06(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 493(M-HCl-1)-
(9) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-하이드록시벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.42-1.60(1H, m), 1.71-1.82 (2H, m), 2.22-2.35(1H, m), 2.77-2.94 (2H, m), 3.07-3.75 (3H, m), 5.01-5.05(1H, m), 6.34(1H, br), 6.59-7.50(10H, m), 9.03 (2H, br), 10.01(1H, s), 12.94(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 452(M-HCl-1)-
(10) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(메틸아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.46-1.61(1H, m), 1.67-1.90 (2H, m), 2.24-2.36(1H, m), 2.73-2.89 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.14-3.23 (3H, m), 5.03-5.08 (2H, m), 6.60-6.77 (3H, m), 7.05-7.21 (2H, m), 7.35-7.49(5H, m), 8.32(1H, s), 8.93(1H,br s), 9.39(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 465(M-2HCl-1)-
(11) 2-(아세틸아미노) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.59-1.83 (3H, m), 2.11 (3H, s), 2.25-2.39(1H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 2.92-3.40 (2H, m), 3.55-3.63(1H, m), 5.03-5.08(1H, m), 6.35(1H, br), 6.74-7.50 (9H, m), 8.38(1H, d, J=9Hz), 8.94(1H, br s), 9.36(1H, br s), 10.84(1H, s), 13.30 (1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 493(M-HCl-1)
(12) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[(메틸설포닐)아미노] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.46-1.65(1H, m), 1.66-1.94 (2H, m), 2.27-2.41(1H, m), 2.76-2.94 (2H, m), 3.15 (3H, s), 3.15-3.77 (3H, m), 5.05-5.10(1H, m), 6.36 (1H, br), 6.78-6.88 (2H, m), 7.08-7.61 (8H, m), 8.98(1H, br s), 9.47(1H, br s), 10.43(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 529(M-HCl-1)
(13) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[(에톡시카보닐)아미노] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.24 (2H, t, J=7Hz), 1.49-1.67 (1H, m), 1.67-1.89 (2H, m), 2.28-2.40(1H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 3.21-3.81 (3H, m), 4.18 (3H, q, J=7Hz), 5.04-5.08(1H, m), 6.36(1H, br s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.13(1H, d,J=8Hz), 7.29-7.50 (6H, m), 8.25(1H, d, J=9Hz), 8.93(1H, br s), 9.39 (1H, br s), 10.50(1H, br s)
(+) ESI-MS (m/z): 529(M-HCl+1)+
(14) 2-[N-아세틸-N-메틸아미노]-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.22-1.40(1H, m), 1.63 (3H, s), 1.75-2.02 (2H, m), 2.27-2.40(1H, m), 2.81-2.95 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.16-3.56 (3H, m), 5.03-5.07(1H, m), 6.35(1H, br s), 6.90-7.50(10H, m), 8.95-9.32 (2H, br), 13.20(1H, br s) (-) ESI-MS (m/z): 507(M-HCl-1)-
(15) 2-(벤조일아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.85-1.91 (2H, m), 2.32-2.40(1H, m), 2.75-3.56 (6H, m), 5.08-5.13(1H, m), 6.37(1H, br s), 6.51-6.58 (2H, m), 7.15(1H, d, J=8Hz), 7.34-7.65 (9H, m), 7.93-7.97 (2H, m), 8.69(1H, d, J=9Hz), 8.99(1H, br s), 9.56(1H, br s), 11.99(1H, s)
(-) ESI-MS (m/z): 555(M-HCl-1)-
(16) 3-(벤조일아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.20-1.33(1H, m), 1.79-1.91 (2H, m), 2.23-2.38(1H, m), 2.76-2.94 (2H, m), 3.15-3.69 (3H, m), 4.99-5.06(1H, m), 6.34-6.36(1H, m), 6.85-8.18 (15H, m), 8.96 (2H, br), 10.50(1H, s), 13.08(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 555(M-HCl-1)-
(17) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(2-푸로일아미노) 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.17-1.32(1H, m), 1.77-1.94 (2H, m), 2.23-2.35(1H, m), 2.80-2.94 (2H, m), 3.13-3.69 (3H, m), 4.99-5.06(1H, m), 6.35-6.36(1H, m), 6.70(1H, dd, 1.5, 3.4Hz), 6.85-6.93 (2H, m), 7.12-7.21 (2H, m), 7.39-7.50(5H,m), 7.78-7.80(1H, m), 7.94-7.95(1H,m), 8.14-8.15(1H, m), 8.91(1H, br s), 9.25(1H, br s), 10.45(1H, s), 13.10(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 555(M-HCl-1)
(18) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.20 (9H, s), 1.77-1.94 (2H, m), 2.24-2.38(1H, m), 2.77-3.70 (6H, m), 5.00-5.06(1H, m), 6.35(1H, br s), 6.82-7.43 (7H, m), 7.50-7.51(1H, m), 7.73-7.74(1H, m), 8.04-8.05(1H, m), 8.89-9.21 (2H,br), 9.48(1H, s), 12.95(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 535(M-HCl-1)
(19) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-[(메톡시카보닐)아미노] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.13-1.26(1H, m), 1.76-1.95 (2H, m), 2.25-2.38(1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.14-3.49 (3H, m), 3.69 (3H, s), 5.03-5.08(1H, m), 6.35-6.37(1H, m), 6.81-7.50 (9H, m), 7.79(1H, d,J=1.3Hz), 8.91(1H, br s), 9.35(1H, br s), 9.95(1H,s), 13.03(1H, brs)
(-) ESI-MS (m/z): 509(M-HCl-1)
(20) 3-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.12-1.34(1H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.28-2.38(1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.13-3.59 (3H, m), 4.49(1H, s), 5.04-5.08(1H, m), 5.15 (1H, s), 6.35(1H, br), 6.82-7.83 (15H, m), 8.94 (1H, br s), 9.35(1H, br s), 9.95(1H, s), 13.05 (1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 586(M-HCl-1)-
(21) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.24 (9H, s), 1.83-1.91(1H, m),2.28-2.35(1H, m), 2.78-2.92 (3H, m), 3.20-3.52 (3H, m), 3.56-3.78(1H, m), 5.05-5.09(1H, m),6.36(1H, br), 6.37(1H, d, J=2Hz), 6.82(1H, dd,J=2,8Hz), 7.13(1H, d, J=8Hz), 7.30(1H, dd, J=3,9Hz), 7.34-7.52 (6H, m), 8.61(1H, d, J=9Hz), 8.95(1H, br s), 9.43(1H, br s), 11.33(1H, s)
(-) ESI-MS (m/z): 535(M-HCl-1)-
(22) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(2-옥소-1-피롤리디닐) 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.75-1.93(1H, m), 2.03-2.16 (2H, m),2.25-2.37 (2H, m), 2.79-3.78(10H, m), 5.04-5.08(1H, m), 6.35(1H,br), 6.84-7.62(1OH, m), 8.95(1H, br s), 9.39(1H, br s), 12.91(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 519(M-HCl-1)
(23) 3-[(아닐리노카보닐)아미노]-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.20-1.31(1H, m), 1.75-1.96 (2H, m),2.22-2.35(1H, m), 2.78-2.98 (4H, m), 3.61-3.74(1H, m), 5.00-5.04(1H, m), 6.34-6.36(1H, m),
6.84-7.00 (4H, m), 7.15-7.50(10H, m), 8.32-8.33(1H, m), 8.99 (2H, br), 9.12(1H, s), 9.48(1H, s),12.98(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 570(M-HCl-1)
(24) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-[[(메틸아미노)카보닐]아미노] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.13-1.23(1H, m), 1.84-1.98 (2H, m), 2.28-2.36(1H, m), 2.61 (3H, d, J=4Hz), 2.79-2.99 (4H, m), 3.56-3.70(1H, m), 5.00-5.05(1H,m), 6.19-6.21(1H, m), 6.34-6.35(1H, m), 6.80-7.00 (3H, m), 7.16(1H, d, J=8Hz), 7.41-7.65 (5H, m), 7.88(1H, s), 8.99(1H, br s), 9.08(1H, s), 9.19(1H, br s), 12.93(1H, br)
(+) ESI-MS (m/z): 510(M-HCl+1)+
(25) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메틸벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.70-1.98 (2H, m), 2.20-2.36(1H, m), 2.28 (3H, s), 2.71-2.99 (3H, m), 3.11-3.32 (2H, m), 3.52(1H, br), 5.00(1H, br), 6.33-6.38(1H, m), 6.48-6.58(1H, m), 6.87-6.91(1H, m), 7.11-7.52 (7H, m), 7.78-7.86(1H, m), 8.87 (1H, br), 12.9(1H, br)
(-) ESI-MS(m/z) : 434(M-HCl-1)-
(26) 2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-클로로이소니코틴산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.71-1.91 (2H, m), 2.27 (1H, br), 2.81-2.94 (3H, m), 3.12-3.64 (3H, m), 5.00-5.05(1H, m), 6.36(1H, br), 6.29(1H, s), 6.92-6.98(1H, m), 7.17(1H, d, J=8.1Hz), 7.11-7.52 (7H, m), 7.29(1H, s), 7.36-7.47 (3H, m), 7.51(1H, s), 8.29(1H, s), 8.89(1H, br), 9.18(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 471(M-HCl-1)-
(27)6-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 니코틴산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.74-1.99 (2H, m), 2.32-2.49 (2H, m), 2.85-3.04 (4H, m), 3.38(1H, br), 3.52(1H, br),5.07(1H, d, J=8.0Hz), 7.28(1H, d, J=7.9Hz), 7.47-7.59 (4H, m), 7.94(1H, d, J=7.8Hz), 7.96(1H, s), 8.07(1H, d, J=8.3Hz), 8.29-8.34 (1H, m), 8.97(1H, br), 9.12(1H, s), 9.31(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 421(M-2HCl-1)-
(28) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz,DMSO-d6, δ) : 1.72-1.96(1H, m), 2.25-2.40(1H, m), 2.83-3.19 (5H, m), 3.40-3.42(1H, m), 3.54(1H, br), 3.90 (3H, s), 5.04-5.08(1H, m), 6.38(1H, br), 7.21-7.29 (3H, m), 7.40-7.45 (3H, m), 7.51-7.55 (3H, m), 7.72(1H, d, J=7.9Hz), 9.18(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 450(M-HCl-1)
(29) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-플루오로벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6,δ) : 1.85-1.98(1H, m), 2.31-2.36(1H, m), 2.83-3.18(5H, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.53(1H, br), 3.90 (3H, s), 5.03-5.08(1H, m), 6.93(1H, dd, J=8.OHz), 9.17(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 439(M-HCl-1)-
(30) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메톡시벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.71-1.98 (2H, m), 2.32 (1H, br), 2.28 (3H, s), 2.70-3.01 (3H, m), 3.11-3.30 (2H, m), 3.54-3.63(1H, m), 3.81 (3H, s), 5.05-5.10(1H, m), 6.37(1H, br), 7.14-7.63(1OH, m), 9.14(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 450(M-HCl-1)-
실시예 46
에탄올 (1.5 ml) 및 물 (0.5 ml)의 혼합된 용액 중의 메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시)-5-니트로벤조에이트(150 mg)의 용액에 철 분말 (42.1 mg) 및 암모늄 클로라이드 (6.72 mg)를 가했다. 용액을 환류시키면서 2 시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 셀라이트&코맷 패드를 통해 여과시켰다;. 감압 하에서 응축 후, 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고 연속적으로 포화 수성 소듐 비카보네이트 및 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 감압 하에서 응축 후, 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 3)으로 정제하여 메틸 3-아미노-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트(132 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 589 (M+Na)+
실시예 47
디메틸 설폭사이드 (1 ml) 중의 t-부틸N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(4-플루오로-3-포르밀페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트(100 mg)의 용액에 페놀 (19.5㎕) 및 포타슘 카보네이트(76.8 mg)를 가하고 및 혼합물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 용액을 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 분리하고 함수로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산으로 정제하여 t-부틸 N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(3-포르밀-4-페녹시페녹시)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-카바메이트(70.1 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 636 (M+Na)+
실시예 48
하기 화합물을 실시예 47 와 유사한 방식에 따라 얻었다.
에틸 2-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-클로로이소니코틴에이트
(+) ESI-MS (m/z):623 (M+Na)+
실시예 49
아세토니트릴(1 ml) 중의 메틸 3-아미노-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트(80 mg)의 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드 (26.6 mg), 아세트산 (0.02 ml) 및 35% 포름알데히드 용액 (0.328 ml)을 가했다. 용액을 실온에서 17시간 동안 교반시켰다. 용액을 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 수성 소듐 비카보네이트 및 물로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산으로 정제하여 메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(디메틸아미노) 벤조에이트(70.5 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 617 (M+Na)+
실시예 50
디클로로메탄 (0.1 ml) 중의 메틸 3-아미노-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트(73 mg) 및 피리딘 (0.021 ml)의 용액에 아세트산 무수물 (0.0013 ml)을 4℃에서 적가했다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액에 물을 가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 함수로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산으로 정제하여 메틸 3-(아세틸아미노)-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐) 옥시]-벤조에이트(75 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(-) ESI-MS (m/z): 607(M-1)-
실시예 51
디클로로메탄 (1.1 ml) 중의 메틸 3-아미노-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-벤조에이트(110 mg) 및 피리딘 (0.019 ml)의 용액에 벤조일 클로라이드 (0.025 ml)를 4℃에서 적가했다. 용액을 30 분 동안 동일한 온도에서 교반시켰다. 용액에 물 및 에틸 아세테이트를 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 3)으로 정제하여 메틸 3-(벤조일아미노)-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시] 벤조에이트(129 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 693 (M+Na)+
실시예 52
하기 화합물을 실시예 51 에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(2-푸로일아미노)-벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 683 (M+Na)+
(2) 메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 673 (M+Na)+
실시예 53
테트라하이드로푸란 (1 ml) 및 물(1 ml)의 혼합된 용액 중의 메틸 3-아미노-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트(110 mg)의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드를 2방울 가했다. 용액에 메틸 클로로포름에이트(0.018 ml)를 4℃에서 적가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 용액에 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 함수로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 2 내지 1: 1)으로 정제하여 메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-[(메톡시카보닐)아미노] 벤조에이트(120 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 647 (M+Na)+
실시예 54
아세톤 (0.66 ml) 및 물 (0.33 ml) 중의 혼합된 용액 중의 메틸 3-아미노-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트(100 mg)의 용액에 소듐 카보네이트(37.4 mg)를 가했다. 용액에 벤질 클로로포름에이트(0.03 ml)를 4℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액에 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 함수로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 2 내지 1: 1)으로 정제하여 메틸 3-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트(113 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 723 (M+Na)+
실시예 55
디클로로메탄(1 ml) 중의 메틸 3-아미노-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트(110 mg)의 용액에 메틸 이소시아네이트(33.2 mg)를 가하고 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용액에 N, N-디이소프로필에틸아민 (6.8㎕)을 가하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용액에 28% 암모니아 용액을 가한 후, 에틸 아세테이트를 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 함수로 세척했다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조, 여과시키고 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트로 및 헥산 (1: 2 내지 1: 1)으로 정제하여 메틸 3-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-[[(메틸아미노)카보닐]아미노] 벤조에이트(95.2 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z):646 (M+Na) +
실시예 56
하기 화합물을 실시예 55와 유사한 방식에 따라 얻었다.
메틸 3-[(아닐리노카보닐)아미노]-5-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 708 (M+Na)+
실시예 57
에탄올 (5 ml) 중의 메틸 5-[[(7S)-7-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(1-피롤리디닐) 벤조에이트(232 mg)의 용액에 (2R)-2-(3-클로로페닐) 옥시렌 (97.9 mg)를 가하고 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하고 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 클로로포름 및 메탄올 (100: 0 내지 90: 10)로 정제하여 메틸 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(1-피롤리디닐)-벤조에이트(173 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(+) ESI-MS (m/z): 521 (M+1)+
실시예 58
에탄올 (0.7 ml) 중의 메틸 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(1-피롤리디닐) 벤조에이트(70 mg)의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (0.336 ml)을 가하고 혼합물을 75 ℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 1N 하이드로클로로산 (0.202 ml)을 가하고 혼합물을 15 분 동안 교반시키고 감압 하에서 응축시켰다. 잔여물을 물로 세척하여 소듐 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(1-피롤리디닐) 벤조에이트(51 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.48-1.58(1H, m), 1.88-2.00 (5H, m),
2.36-2.79 (6H, m), 3.10-3.22 (5H, m), 4.63-4.65(1H, m), 5.40(1H, br), 6.69-6.72 (2H, m), 7.04-7.16 (4H, m), 7.26-7.41 (4H, m)
(-) ESI-MS (m/z) : 505(M-Na)
실시예 59
메탄올 (0.5 ml) 중의 소듐 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(1-피롤리디닐) 벤조에이트(51 mg)의 용액에 1N 하이드로클로로산 (0.29 ml)을 가하고 용액을 10분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔여물을 물로 세척하여 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-(1-피롤리디닐) 벤조산 디하이드로클로라이드 (47.8 mg)를 흰 고체로서 얻었다.
(-) ESI-MS (m/z): 505(M-2HCl-1)
실시예 60
메탄올 (5.0 ml) 중의 메틸 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트(128 mg)의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (0.30 ml)를 가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐) 벤조에이트(90 mg)를 무색의 분말로서 얻었다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 1.50-1.70(1H, m), 1.90-2.10(1H, m), 2.50-3.50 (7H, m), 4.70-4.80(1H, m), 7.10-7.15(1H, m), 7.20-7.60 (5H, m), 7.70-8.00 (3H, m), 8.40(1H, s)
MS (m/z): 423 (M+1)
실시예 61
하기 화합물을 실시예 60 에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 소듐 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조에이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.40-1.50(1H, m), 1.80-1.90(1H, m), 2.43 (3H, s), 2.50-3.00 (7H, m), 4.60-4.70(1H, m), 6.70-6.80 (2H, m), 6.90-7.70 (7H, m), 8.40(1H, d, J=2Hz)
MS (m/z) : 419 (M+1)
(2) 소듐 4-[(75)-7-[( (2R)-2-하이드록시-2-(6-메틸-3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.50-1.70(1H, m), 1.95-2.10(1H, m), 2.44 (3H, s), 2.40-3.20 (7H, m), 4.60-4.75(1H, m), 7.10-7.60 (7H, m), 7.90 (2H, d, J=8Hz), 8.43 (1H,d, J=2Hz)
MS(m/z) : 452(M+1)
(3) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-3-메톡시벤조에이트
NMR (DMSO-d6,zu : 1.40-1.55(1H, m), 1.80-2.00(1H, m), 2.70-3.30 (7H,m), 3.74 (3H, s), 4.60-4.70(1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 6.90-7.60(10H, m)
MS (m/z): 452 (M+1)
(4) 소듐1-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-4-피페리딘카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.30-3.00 (16H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 4.60-4.70(1H, m), 6.75-6.90 (3h, m), 7.20-7.40 (4H, m)
MS (m/z): 429 (M+1)
실시예 62
메틸 설폭사이드 (20 ml) 중의 t-부틸N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트(250 mg)의 용액에 메틸 2,3-디클로로이소니코틴에이트(246 mg) 및 포타슘 카보네이트(124 mg)를 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 18 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 정제하여 메틸 2-[[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-3-클로로이소니코틴에이트(210mg)를 무색의 분말로서 얻었다.
MS (m/z): 588 (M+1)
실시예 63
테트라하이드로푸란 (15 ml) 중의 t-부틸N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-[(2S)-7-(4-포르밀페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 카바메이트(620 mg)의 용액에 소듐 하이드라이드 (64 mg) 및 에틸(디에톡시포스피닐)아세테이트(357 mg)를 가하고, 실온에서 0.5시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 정제하여 에틸(2E)-3-[4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페닐]-2-프로페노에이트(400 mg)를 무색의 분말로서 얻었다.
MS (m/z): 576 (M+1)
실시예 64
에틸(2E)-3-[4-[(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페닐]-2-프로페노에이트(140 mg), 활성화된 탄소 상의 10% 팔라듐 (50% 습윤, 50 mg), 에탄올 (10 ml) 및 클로로벤젠 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 수소의 존재하에서 대기압에서 1.2 시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 에탄올을 가하여 침전물을 용해시켰다. 활성화된 탄소 상의 10% 팔라듐을 여과에 의해 증발시킨 후, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔여물에 1,4-디옥산 (4 ml) 중의 4N 염화수소를 적가했다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 포화 수성 소듐 비카보네이트 및 에틸 아세테이트의 혼합물 내로 용해시켰다. 분리 후, 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 1N 소듐 하이드록사이드 (0.30 ml)을 가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 증발시켜 소듐3-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페닐] 프로파노에이트(50 mg)를 무색의 분말로서 얻었다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.40-1.55(1H, m), 1.90-2.00(1H, m), 2.17 (2H, t, J=8Hz), 2.50-3.10 (9H, m), 4.60-4.70(1H, m), 7.00-7.60(11H, m)
MS (m/z): 450 (M+1)
실시예 65
하기 화합물을 실시예 37과 유사한 방식을 뒤따르는 실시예 33과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-2-(메틸아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.8 (9H, m), 2.84 (3H, s), 5.05(1H, m),6.5-6.9 (4H, m), 7.0-7.2 (2H, m), 7.38(1H, d, J=2.8Hz), 7.57(1H, d, J=8.4Hz), 7.90(1H, d, J=2.4Hz)
MS (m/z): 468 (M+1)
(2) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.8 (9H, m), 2.44 (3H, s), 5.15(1H, m), 6.6-7.4 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, dd,J=2.2,8.4Hz), 8.47 (1H, m), 9.02(1H, m), 9.38 (1H, m)
MS(m/z) : 453 (M+1)
(3) 2-(아세틸아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.11 (3H, s), 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-4.0 (5H, m), 5.15(1H, m), 6.6-7.4 (6H, m), 7.90(1H, m), 8.1-8.5 (2H, m), 9.02(1H, m), 9.44(1H, m)
MS (m/z): 494(M-1)
(4) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H, m), 3.80 (3H,s), 5.14(1H, m), 6.5-7.3 (5H, m), 7.7-7.9(1H, m), 8.2-8.4(1H, m), 8.7-8.9 (3H, m)
MS (m/z): 435 (M+1)
(5) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(메틸아미노)-벤조산 트리하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.69 (3H, m), 3.0-4.0(5H, m), 5.37(1H, m), 6.5-7.2 (6H, m), 8.0-8.2(1H, m), 8.6-8.7(1H, m), 8.8-9.0 (2H, m), 9.30(1H, m), 9.57(1H, m)
MS (m/z): 434 (M+1)
(6) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시) 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz,DMSO-d6, δ) : 1.5-2.2 (5H, m), 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-3.8 (8H, m), 4.97(1H, m), 6.33(1H, m), 6.8-7.0 (4H, m), 7.18 (2H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.6 (4H, m)
MS (m/z): 538 (M+1)
(7) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(메틸아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.1-3.0 (3H, m), 2.69 (3H,m), 3.0-3.8 (6H, m), 5.09(1H, m), 6.5-7.5(10H, m), 8.27(1H, m), 8.95(1H, m), 9.50 (1H, m)
MS (m/z): 467 (M+1)
(8) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz,DMSO-d6, 1.5-2.2 (5H, m), 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-3.8 (8H, m), 4.66(1H, m), 4.97(1H, m), 6.33(1H, m), 6.8-7.0 (4H, m), 7.18 (2H,d,J=8.4Hz), 7.3-7.6 (4H, m)
MS (m/z): 537 (M+1)
(9) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.5-2.2 (5H, m), 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-3.8 (8H, m), 4.66(1H, m), 5.05(1H, m), 6.8-7.2 (6H, m), 7.2-7.6 (4H, m), 8.90(1H, m), 9.25(1H, m)
MS (m/z): 537(M+1)
(10) 2-아미노-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.4 (4H, m), 2.7-3.8 (5H, m), 5.07(1H, m), 6.5-7.5 (9H, m), 8.97(1H, m), 9.51(1H, m)
MS (m/z): 451(M-1)
(11) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메틸벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.3 (3H,m), 2.5-3.8 (6H, m), 2.49 (3H, s), 5.05(1H,m), 6.2-7.5(10H,m)
MS (m/z): 450(M-1)
(12) 2-(아세틸아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.3 (3H, m), 2.5-3.8 (6H, m), 2.11 (3H, s), 5.02(1H, m), 6.2-7.5(10H, m)
MS (m/z): 493(M-1)
(13) 6-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]-니코틴산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.10(1H, m), 7.0-7.7 (12H, m), 8.28(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 8.67(1H, d, J=2.4Hz),9.04(1H, s), 9.52(1H, s)
MS (m/z): 513(M-1)
(14) 2-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]-니코틴산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.07(1H, m), 7.0-7.7 (12H, m), 8.2 (2H, m), 9.00(1H, s), 9.33(1H, s)
MS (m/z): 513(M-1)
(15) 4-[4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]페녹시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.03(1H, m), 6.35(1H, m), 6.8-7.5 (12H, m), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz)
MS (m/z):528 (M-1)
(16) 2-[4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]페녹시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.04(1H, m), 6.7-7.8 (15H, m)
MS (m/z): 530 (M+1)
(17) 4-[3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]페닐] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.04(1H, m), 6.7-7.5(11H, m), 7.77 (2H, d, J=8.4Hz), 8.00 (2H, d, J=8.4Hz)
MS (m/z): 512(M-1)
(18) 4-[3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]페녹시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz,DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.05(1H, m), 6.7-7.7 (13H, m), 7.94 (2H, d,J=8.4Hz)
MS (m/z): 528(M-1)
(19) 2-[3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]페녹시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.05(1H, m), 6.5-7.8 (13H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz)
MS (m/z): 530 (M+1)
(20) 3-[3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]페닐] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.04(1H, m), 6.7-7.8 (12H, m), 7.92(2H, m), 8.12(1H, s)
MS (m/z): 514 (M+1)
(21) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-페녹시벤조산 하이드로클로라이드
MS (m/z): 530 (M+1)
(22) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-아닐리노벤조산 디하이드로클로라이드
MS (m/z): 529 (M+1)
(23) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-프로폭시벤조산 하이드로클로라이드
MS (m/z): 496 (M+1)
(24) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(프로필아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
MS (m/z): 495 (M+1)
(25) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-6-프로폭시벤조산 하이드로클로라이드
MS (m/z): 496 (M+1)
실시예 66
하기 화합물을 실시예 37과 유사한 방식에 뒤따르는 실시예 33과 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 3-아미노-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.11 (3H, s), 3.0-4.0 (5H, m),5.15(1H, m), 6.5-7.0 (4H, m), 7.0-7.2(1H, m), 7.43(1H, s), 7.57 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93(1H, d, J=8.4Hz), 8.48(1H, m), 9.01(1H, m), 9.36 (1H, m)
MS (m/z): 451(M-1)
(2) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-5-(디메틸아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.96 (6H, s), 3.0-4.0(5H, m),5.15(1H, m), 6.5-7.3 (6H, m), 7.56(1H, d, J=8.4Hz), 7.91(1H, m), 8.46 (1H, m), 9.01(1H, m), 9.58(1H, m)
MS (m/z): 482 (M+1)
(3) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-5-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H, m),5.05(1H, m), 6.5-7.3 (6H, m), 7.57(1H, d, J=8.4Hz), 7.91(1H, m), 8.46 (1H, m), 9.01(1H, m), 9.58(1H, m)
MS (m/z):536 (M-1)
(4) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-5-[(메톡시카보닐)아미노] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H, m), 3.40 (3H, s),5.15(1H, m), 6.4-7.3 (4H, m), 7.4-8.0 (4H, m), 8.48(1H, m), 9.02(1H, m), 9.41 (1H, m)
MS (m/z): 510(M-1)
(5) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-5-(2-푸로일아미노) 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H, m), 5.12(1H, m), 6.79(1H, m), 6.7-7.0 (2H, m),7.1-7.2 (2H, m), 7.39(1H, d, J=3.4Hz), 7.57 (1H, d, J=8.4Hz), 7.80(1H, m), 7.8-8.0 (2H, m), 8.11(1H, m), 8.47(1H, m), 9.02(1H, m), 9.30(1H, m)
MS (m/z): 546(M-1)
(6) 3-(벤조일아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H, m), 5.14(1H, m), 6.5-7.2 (4H, m), 7.4-8.0 (8H, m),8.20(1H, m), 8.43(1H, m), 9.01(1H, m), 9.39 (1H, m)
MS (m/z): 559(M+1)
(7) 3-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H, m), 5.14(1H, m), 5.15 (2H, s), 6.3-7.2 (5H, m),7.2-7.7 (5H, m), 7.8-8.0 (2H, m), 8.48(1H, m),8.97(1H, m), 9.27(1H, m)
MS (m/z): 588 (M+1)
(8) 3-(디메틸아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 트리하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.94 (6H, m), 3.0-4.0(5H, m), 5.37(1H, m), 6.5-7.2 (6H, m), 7.9-8.1(1H, m), 8.6-8.7(1H, m), 8.8-9.1 (3H, m), 9.20(1H, m), 9.50(1H, m)
MS (m/z): 446(M-1)
(9) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)ethy]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-4-일아미노)벤조산 트리하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H m), 5.37(1H, m), 6.8-7.4 (6H, m), 7.9-8.1(1H, m), 8.49(1H, d, J=8.4Hz), 8.8-9.1 (3H, m), 9.19 (1H, m), 9.41(1H, m)
MS(m/z) : 502(M-1)
(10) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-[(메톡시카보닐)아미노) 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H m), 3.60 (3H, s), 5.21(1H, m), 6.8-7.4 (4H, m), 7.4-7.8 (2H, m), 8.1-8.3(1H, m), 8.6-8.9 (2H, m)
MS (m/z): 478 (M+1)
(11) 3-(2-푸로일아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H m), 5.25(1H, m), 6.7-7.2 (4H, m), 7.71(1H, m), 7.8-8.0(1H, m), 8.09(1H, s), 8.35(1H, d, J=8.4Hz), 8.7-9.0 (2H, m), 9.1(1H, m), 9.46 (1H, m), 10.01(1H, s)
MS (m/z): 524 (M+1)
(12) 3-(벤조일아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6,b) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H m), 5.29 (1H, m), 6.7-7.2 (4H, m), 7.5-7.7 (3H, m), 7.8-8.0 (4H, m), 8.18(1H, s), 8.43(1H, d, J=8.4Hz), 9.15(1H, m), 9.36(1H, m), 10.51 (1H, s)
MS (m/z): 522(M-1)
(13) 3-아미노-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)-에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-벤조산 트리하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, 5) : 1.8-2.0(1H, m), 3.0-4.0 (5H m), 5.32(1H, m), 6.5-7.2 (6H, m), 8.0-8.2(1H, m), 8.6-8.7(1H, d, J=8.4Hz), 8.85(1H, d, J=8.4Hz), 8.93(1H, m), 9.20(1H, m), 9.45(1H, m)
MS (m/z): 420 (M+1)
(14) 3-아미노-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.3 (3H, m), 2.5-3.8 (6H, m), 5.02(1H, m), 6.2-7.4(10H, m), 8.87(1H, m), 9.19(1H, m)
MS (m/z): 452(M-1)
(15) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-(2-푸로일아미노) 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0 (2H, m), 2.1-2.3 (2H, m), 2.5-3.6 (5H, m), 5.05(1H, m), 6.30(1H, m), 6.69(1H, m), 6.8-7.2 (4H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 7.80(1H, s), 7.94(1H, s), 8.16(1H, s), 8.92 (1H, m), 9.33(1H, m)
MS (m/z): 547(M-1)
(16) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-5-[(메톡시카보닐)아미노] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.8-3.6 (5H, m), 3.66 (3H, s), 5.02(1H, m), 6.4-7.7 (9H, m), 7.79(1H, s), 8.87(1H, m), 9.22(1H, m)
MS (m/z): 511 (M+1)
(17) 3-(벤조일아미노)-5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5(5H, m), 5.05(1H, m), 6.3-7.7(11H, m), 7.83(1H, s), 7.94(1H, d, J=8.4Hz), 9.19(1H, m)
MS (m/z): 557 (M+1)
실시예 67
하기 화합물은 실시예 37과 유사한 방식을 뒤따르는 참조예 4의 것과 유사한방식으로 얻는다.
(1) 4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-(사이클로헥실옥시) 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz,DMSO-d6, δ) : 1.2-3.3 (19H, m), 4.63 (1H, m), 5.04(1H, m), 6.5-7.2 (3H, m), 7.2-7.8 (8H, m), 8.95(1H, m), 9.19(1H, m)
MS (m/z): 521 (M+1)
(2) 4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-(사이클로헥실옥시) 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.5-2.4 (13H, m), 2.7-3.5 (6H, m), 4.65(1H, m), 5.05(1H, m), 7.0-7.7(10H, m), 8.25(1H, m), 8.95(1H, m), 9.20(1H, m)
MS (m/z): 520 (M+1)
(3) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-이소프로폭시벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.25 (6H, d, J=6.0Hz), 1.5-3.5(10H, m), 4.77(1H, m), 5.02(1H, m), 6.2-7.0 (3H, m), 7.1-7.6 (5H, m), 7.68 (2H,d, J=8.4Hz)
MS (m/z): 480 (M+1)
(4) 2-(사이클로헥실옥시)-4-[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.5-2.4 (13H, m), 2.7-3.5 (6H, m), 4.63(1H, m), 5.04(1H, m), 7.0-7.6 (9H, m), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 8.25(1H, m)
MS (m/z): 486 (M+1)
(5) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-이소프로폭시벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.26 (6H, d, J=6.0Hz), 1.5-3.5(1OH, m), 4.80 (1H, m), 5.07(1H, m), 6.26 (1H, m), 7.1-7.6 (8H, m), 7.68 (2H, d, J=8.4Hz)
MS (m/z): 446 (M+1)
(6) 4-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드로x에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]-벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.05(1H, m), 6.36 (1H, m), 7.0-7.6(11H, m), 7.69 (2H, d, J=8.4Hz), 7.96 (2H, d, J=8.4Hz)
MS (m/z): 512(M-1)
(7) 3-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]-벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.05(1H,m), 6.36(1H, m), 7.0-7.8 (15H, m)
MS (m/z): 512(M-1)
(8) 2-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]-벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m),5.10(1H, m), 6.36(1H, m), 6.8-8.0 (15H, m)
MS (m/z):512(M-1)
(9) 3-[3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]-벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6,b) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.10(1H, m), 6.36 (1H, m), 6.8-8.0 (15H, m)
MS (m/z):512(M-1)
(10) 4-[3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]-벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.10(1H, m), 6.36(1H, m), 6.8-8.0 (15H, m)
MS (m/z):512(M-1)
(11) 2-[3-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]페녹시]-벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m),5.03(1H, m), 6.37(1H, m), 6.8-8.0 (15H, m)
MS (m/z): 512(M-1)
(12) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]-
5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-페녹시벤조산 디하이드로클로라이드
MS (m/z): 481 (M+1)
(13) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-프로폭시벤조산 하이드로클로라이드
MS (m/z): 480(M+1)
(14) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-페녹시벤조산 하이드로클로라이드
MS (m/z): 514 (M+1)
(15) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-페닐-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-프로폭시벤조산 하이드로클로라이드
MS (m/z): 446 (M+1)
(16) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-페닐-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-페녹시벤조산 하이드로클로라이드
MS' (m/z): 480 (M+1)
실시예 68
하기 화합물을 실시예 19의 것과 유사한 방식을 따르는 실시예 17과 유사한 방식에 의해 얻었다.
(1) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3, 5-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.0 (9H, m), 4.66(1H, m), 7.0-7.2(1H, m), 7.2-7.7 (7H, m), 7.8-8.0 (2H, m)
MS (m/z): 456(M+l)
(2) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3,4-디메틸페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.0 (9H, m), 2.18 (3H, s),2.20 (3H, s), 4.54(1H, m), 7.0-7.2 (4H, m), 7.2-7.5 (4H, m), 7.8-8.0 (2H, m)
MS (m/z): 416 (M+1)
(3) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.0 (9H, m), 4.97(1H, m),7.0-7.7 (9H, m), 7.8-8.0 (2H, m)
MS (m/z): 420 (M+1)
(4) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-트리플루오로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.2 (9H, m), 4.73(1H, m), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.8 (8H, m), 7.88 (2H, d, J=8.2Hz)
MS (m/z): 456 (M+1)
(5) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-시아노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트
NMR(200MHz, DMSO-d6,δ) : 1.4-3.0 (9H, m), 4.72(1H, m), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 7.2-7.6 (6H, m), 8.82 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (2H, d, J=8.4Hz)
MS (m/z): 413(M+l)
(6) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.0 (9H, m), 4.66(1H, m), 7.0-7.2(1H, m), 7.2-7.9 (9H, m)
MS (m/z): 472 (M+1)
(7) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-플루오로-4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.5-3.0 (9H, m), 4.68(1H, m), 7.0-7.5 (8H, m), 7.89 (2H, d, J=8.4Hz)
MS (m/z) :483 (M-1)
(8) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-트리플루오로-4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조에이트
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.0 (9H, m), 4.66(1H, m), 7.0-7.2(1H, m), 7.2-8.0 (9H, m)
MS (m/z): 488(M-1)
(9) 소듐 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-이소프로필페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-벤조에이트
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.22 (6H, d, J=6.8Hz), 1.8-3.0(10H, m), 4.66(1H, m), 7.0-7.8 (9H, m), 7.8-8.0 (2H, m)
MS (m/z): 430(M+1)
실시예 69
N, N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 3-[(7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산(100 mg)의 용액에 메틸설폰아미드 (50 mg) 및 1-[3-(디메틸아미노) 프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (100 mg), 그리고 디메틸아미노피리딘 (60 mg)를 실온에서 가했다. 24 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 희석시키고 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켰다. 생성된 혼합물을 여과시키고 모층을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 설폰아미도 유도체를 얻었다. 얻어진 설폰아미드 유도체 (60 mg)를 디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소로 희석하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록했다.
혼합물을 감압 하에서 증발시키고 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 N-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조일] 메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 (33 mg)를 얻었다.
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.2-3.3 (9H, m), 3.44 (3H, m), 5.04(1H, m), 6.33(1H, m), 7.2-7.6 (7H, m), 7.79 (2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (2H, d, J=8.4Hz)
(+) ESI-MS (m/z): 497(M-1)
실시예 70
하기 화합물을 실시예 69에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) N-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조일]-벤젠설폰아미드 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.5-3.3 (9H, m), 3.44 (3H, m), 5.05(1H, m), 6.38(1H, m), 7.2-8.1 (14H, m), 8.95(1H, m), 9.20(1H, m)
MS (m/z): 559(M-1)
(2) N-[4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조일]-벤질설폰아미드 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.5-3.3 (9H, m), 3.44 (3H, m), 4.87 (2H, s), 5.08(1H, m), 6.40(1H, m), 7.2-7.6(11H, m), 7.78 (2H, d, J=8.4Hz), 7.98 (2H, d, J=8.4Hz), 8.96(1H, m), 9.24(1H, m)
MS(m/z) : 573(M-1)
실시예 71
하기 화합물을 실시예 37과 유사한 방식을 따르는 실시예 39에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) 3-클로로-2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 이소니코틴산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-3.8 (6H, m), 5.05(1H, m), 6.3-7.0 (4H, m), 7.3-7.6 (4H, m), 8.9(1H, m), 9.2(1H, s), 9.27(1H, m)
MS (m/z): 471(M-1)
(2) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-피라진카복실산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-3.8 (6H, m), 5.09(1H, m), 6.9-7.1 (2H, m), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.3-7.5 (4H, m), 8.61 (1H, s), 8.73(1H, s)
MS (m/z):438(M-1)
(3) 3-클로로-2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 이소니코틴산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.1-3.0 (3H, m), 3.0-3.8 (6H, m), 5.10(1H, m), 6.8-7.4 (8H, m), 8.29 (1H, d, J=8.4Hz), 9.06 (1H, m), 9.59 (1H, m)
MS (m/z): 471(M-1)
(4) 5-클로로-6-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 니코틴산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.0(1H, m), 2.1-3.0(3H, m), 3.0-3.8 (6H, m), 5.09(1H, m), 6.38 (12H, m), 6.8-7.5 (7H, m), 8.35(1H, s), 8.54(1H, s), 9.02(1H, m), 9.57(1H, m)
MS (m/z): 471(M-1)
(5) 6-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 니코틴산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz,DMSO-d6, 8) : 1.8-2.3 (3H, m), 2.5-3.8 (6H, m), 5.05(1H, m), 6.2-7.5 (8H, m), 8.27(1H, m), 8.63(1H, m), 8.95(1H, m), 9.34(1H, m)
MS (m/z): 437(M-1)
(6) 4-[6-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-3-피리딜] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.07(1H, m), 6.8-7.3 (4H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 7.81 (2H, d, J=8.4Hz), 8.02 (2H, d, J=8.4Hz), 8.1-8.3(1H, m), 8.51(1H, dd, J=2.4Hz)
MS (m/z): 513(M-1)
(7) 3-[6-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-3-피리딜] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2(4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.10(1H, m), 6.8-7.6 (9H, m), 7.8-8.0 (2H, m), 8.0-8.2 (2H, m), 8.47(1H, m)
MS (m/z): 513(M-1)
실시예 72
질소 하에서 실온에서, 비스 (디벤질이덴아세톤) 팔라듐(O) (103 mg) 및 비스 (2-디페닐포스피노페닐)에테르 (107 mg)의 혼합물에 톨루엔 (20 ml)을 가했다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반시킨 후,(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트(1 g), 포타슘t-부톡사이드 (0.3 g) 및 3-머캅토벤조산 (0.3 ml)을 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다.
생성된 혼합물을 물에 붓고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 함수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 설파이드 유도체를 얻었다. 얻어진 설파이드 유도체 (70 mg)를 1,4-디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소로 희석하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 티오] 벤조산 하이드로클로라이드 (51 mg)를 얻었다.
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H,m), 5.02(1H, m), 6.5-7.8(11H, m)
MS (m/z): 454 (M+1)
실시예 73
질소 하에서 실온에서, 비스 (디벤질이덴아세톤) 팔라듐(O) (103 mg) 및 비스 (2-디페닐포스피노페닐)에테르 (107 mg)의 혼합물에 톨루엔 (20 ml)을 가했다. 동일한 온도에서 15분 동안 교반시킨 후,(7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트(1 g), 포타슘 t-부톡사이드 (0.3 g) 및 3-머캅토벤조산 (0.3 ml)을 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 물에 붓고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 함수로 연속하여 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 설파이드 유도체를 얻었다. 질소 하에서 5 ℃에서, 디클로로메탄 (10 ml) 중의 얻어진 설파이드 (300 mg)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (150 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 수성 소듐 티오설페이트에 붓고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 연속하여 포화 수성 소듐 비카보네이트 2회 및 함수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시키고 진공에서 건조시켜 설폭사이드 유도체를 얻었다. 얻어진 설폭사이드 유도체 (100 mg)를 1,4-디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소로 희석하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-설포닐] 벤조산 하이드로클로라이드 (700 mg)를 얻었다.
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.02(1H, m), 6.38(1H, m), 7.2-7.8 (7H, m), 8.1-8.3 (3H, m)
MS (m/z):484 (M-1)
실시예 74
하기 화합물을 실시예 73과 유사한 방식에 따라 얻었다.
4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 설포닐] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.03(1H, m), 6.36(1H, m), 7.3-7.8 (7H, m), 8.0-8.2 (4H, m)
MS (m/z): 484(M-1)
실시예 75
하기 화합물을 실시예 37과 유사한 방식을 따르는 참조예 4와 유사한 방식에 따라 얻었다.
3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]아미노] 벤조산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5(5H, m), 5.02 (2H, m), 6.5-7.8(11H, m)
MS (m/z): 435(M-1)
실시예 76
N, N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 (7S)-7-[N-(t-부톡시카보닐)-N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐 트리플루오로메탄설포네이트(500 mg)의 용액에 메톡시카보닐페닐 아세틸렌 (100 mg), 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) (50 mg), 및 트리에틸아민 (100 ml)을 가하고 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 유기층을 분리하고, 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 (헥산/에틸 아세테이트 =5/1) 정제하여 아세틸렌 유도체를 얻었다. 메탄올 (10 ml) 중의 얻어진 아세틸렌 유도체의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (5 ml)를 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 IN 하이드로클로로산 (10 ml)의 혼합물로 희석하고, 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 미정제 산물을 디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소로 희석하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 4-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시. 에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 에티닐] 벤조산 하이드로클로라이드 (150 mg)를 얻었다.
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H, m), 5.04(1H, m), 6.38(1H, m), 7.1-7.5 (7H, m), 7.64 (2H, d, J=8.4Hz), 7.96 (2H, d, J=8.4Hz), 8.93(1H, m), 9.20(1H, m)
MS (m/z): 446(M-1)
실시예 77
N, N-디메틸-포름아미드 (10 ml) 중의 (7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-2-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌 (200 mg)의 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸) 벤조에이트(100 mg) 및 포타슘카보네이트(100 mg)를 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 희석하고, 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 유도체를 얻었다. 메탄올 (10 ml) 중의 얻어진 에스테르 유도체의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (5 ml)를 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 1N 하이드로클로로산 (10 ml)의 혼합물로 희석하고, 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 벤조산을 1,4-디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소로 희석하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 4-[[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 메틸] 벤조산 하이드로클로라이드 (87 mg)을 얻었다.
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ): 1.8-2.2 (2H, m), 2.6-3.6 (7H, m), 5.05(1H, m), 5.16 (2H, s), 6.36(1H, m), 6.7-7.0 (3H, m), 7.2-7.7 (6H, m), 7.95 (2H, d, J=8.4Hz), 8.92(1H, m), 9.33(1H, m)
MS (m/z): 452(M+1)
실시예 78
하기 화합물을 실시예 77과 유사한 방식에 따라 얻었다.
3-[[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 메틸] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR (200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (2H, m), 2.6-3.6 (7H, m), 5.02 (1H, m), 5.14 (2H, s), 6.36 (1H, m), 6.7-7.0 (3H, m), 7.2-7.6 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=8.4Hz), 7.89 (1H, d, J=8.4Hz), 7.99 (1H, s)
MS (m/z): 452 (M+1)
실시예 79
N, N-디메틸-포름아미드 (10 ml) 중의 (7S)-7-[N-[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-N-(t-부톡시카보닐)아미노]-2-브로모메틸-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈레닐 (120 mg)의 혼합물에 에틸 4-피페리딘카보네이트 (100 mg) 및 포타슘 카보네이트(100 mg)를 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물로 희석하고, 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에스테르 유도체를 얻었다. 메탄올 (10 ml) 중의 얻어진 에스테르 유도체의 용액에 1N 소듐 하이드록사이드 (5 ml)를 실온에서 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 12시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 1N 하이드로클로로산 (10ml)의 혼합물로 희석하고, 유기층을 함수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 얻어진 산물을1,4-디옥산 (10 ml) 중의 6N 염화수소로 희석하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 두도록 했다. 혼합물을 감압 하에서 증발시키고 얻어진 고체를 에테르로 세척하여 1-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 메틸]-4-피페리딘카복실산 디하이드로클로라이드 (90 mg)를 얻었다.
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.8 (15H, m), 4.16 (2H, m), 5.08(1H, m), 6.37(1H, m), 7.0-7.7 (7H, m)
MS (m/z): 441(M-1)
실시예 80
하기 화합물을 실시예 79에서와 유사한 방식에 따라 얻었다.
(1) (3R)-1-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸j아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-메틸]-3-피페리딘카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.8 (15H, m), 4.21 (2H, m), 5.08(1H, m), 6.37(1H, m), 7.0-7.5 (7H, m)
MS (m/z): 441(M-1)
(2) (3R)-1-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-메틸]-3-피페리딘카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-3.8 (15H, m), 4.21 (2H, m), 5.08(1H, m), 6.37(1H, m), 7.0-7.5 (7H, m)
MS (m/z): 441(M-1)
실시예 81
하기 화합물을 참조예 4와 유사한 방식에 따라 얻었다.
3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 메틸] 벤조산 하이드로클로라이드
NMR(200MHz, DMSO-d6, δ) : 1.8-2.2 (4H, m), 2.6-3.5 (5H,m)., 5.02(1H, m), 6.5-7.8(11H, m)
MS (m/z):436 (M+1)

Claims (11)

  1. 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염:
    여기에서,
    이며,
    R1및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 또는 시아노이고,
    R2는 수소 또는 아미노 보호기이며,
    X 는 결합, -O-, -O-CH2-,
    -(CH2)q- (q는 1 내지 3), -CH=CH-, -C≡C-, -NH-, -S- 또는 -SO2- 이고,
    Y는
    이며,
    여기에서, Z는 결합, -0-(CH2)m(m은 1 내지 4), 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고,
    R3는 저급 알카노일, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, (저급 알킬설포닐)카바모일, (페닐설포닐)카바모일, (벤질설포닐)카바모일 또는 테트라졸릴이고,
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 페녹시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로(저급)알킬옥시, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라닐옥시, 페녹시, 니트로, 시아노 또는이며,
    여기에서,
    R6는 수소 또는 저급 알킬이고,
    R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일, 푸로일, 저급 알킬카바모일, 페닐카바모일, 저급 알킬설포닐, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라닐 또는 페닐이거나,
    R6및 R7는 질소 원자와 함께 결합하여 옥소로 치환될 수 있는 피롤리디노또는 피페리디노를 형성하며,
    n은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고,
    R2는 수소이며,
    X는 결합, -O-, -O-CH₂-,
    -(CH₂)q- (q는 1 또는 2), -CH=CH-, -C≡C-, -NH-, -S- 또는 -SO2- 이고,
    Y는
    이며,
    여기에서,
    Z는 결합, -O-(CH2)m-(m은 1 내지 4), 저급 알킬렌 또는 저급 알케닐렌이고,
    R3는 저급 알카노일, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일, (저급 알킬설포닐)카바모일, (페닐설포닐)카바모일, (벤질설포닐)카바모일 또는 테트라졸릴이며,
    R4는 수소, 할로겐, 하이드록시, 페녹시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 사이클로(저급)알킬옥시, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라닐옥시, 페녹시, 니트로, 시아노 또는이고
    여기에서, R6는 수소 또는 저급 알킬이며,
    R7은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일, 저급 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤조일 푸로일, 저급 알킬카바모일, 페닐카바모일, 저급 알킬설포닐, 3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피라닐 또는 페닐이거나,
    R6및 R7는 질소 원자와 함께 결합하여 옥소로 치환될 수 있는 피롤리디노 또는 피페리디노를 형성하며,
    n은 0, 1 또는 2인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    이며,
    R1은 할로겐이고,
    R5는 수소이며,
    R2는 수소이고,
    X는 결합, -O- 또는 -O-CH2-이며,
    Y는이고,
    여기에서,
    Z는 결합, -0-(CH2)m- (m은 1 또는 2) 또는 저급 알케닐렌이며,
    R3는 저급 알카노일, 카복시, 저급 알콕시카보닐, 카바모일 또는 테트라졸릴이고,
    R4는 수소 또는 저급 알콕시이며, n은 1 또는 2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 클로로이고,
    X는 결합 또는 -0-이며,
    Y는이고,
    여기에서,
    Z는 결합 또는 저급 알케닐렌이며,
    R3는 카복시이고,
    R4는 수소 또는 저급 알콕시이며,
    n은 1인 화합물.
  5. 제 4항에 있어서,
    (1) 3-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 벤조산 ;
    (2) 2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6, 7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시] 니코틴산 ;
    (3) 3-[2-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-3-피리딜]-2-프로페노산 ;
    (4) 3-[6-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-옥시]-3-피리딜]-2-프로페노산 ;
    (5) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6, 7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐] 벤조산;
    (6) 4-[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노]-5,6, 7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]-2-메톡시벤조산; 또는
    (7) 5-[[(7S)-7-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈레닐]옥시]-2-메톡시벤조산인 화합물 또는 그의 염.
  6. (i) 화학식 [II]의 화합물을 화학식 [III]의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염을 얻고,
    (ii) 화학식 [Ia]의 화합물 또는 그의 염을 아미노 보호기를 제거 반응시켜 화학식 [Ib]의 화합물 또는 그의 염을 얻으며,
    (iii) 화학식 [IV]의 화합물 또는 그의 염을 화학식 [V]의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 화학식 [Ic]의 화합물 또는 그의 염을 얻고,
    (iv) 화학식 [IV]의 화합물 또는 그의 염을 화학식 [VI]의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 화학식 [Ic]의 화합물 또는 그의 염을 얻으며,
    (v) 화학식 [VII]의 화합물 또는 그의 염을 화학식 [V]의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 화학식 [Id]의 화합물 또는 그의 염을 얻는 것을 포함하는,
    제 1항의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:
    여기에서,
    , R1, R5, R2, X, Y 및 n은 각각 제 1항에서 정의한 바와 같으며,
    는 아미노 보호기이고,
    X1및 X2는 이탈기이다.
  7. 활성 성분으로서 제 1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 의약의 제조를 위한 제 1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  9. 제 1항에 있어서, 의약으로서의 사용을 위한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  10. 제 1항에 있어서, 선택적 β3아드레날린 수용체 작용제로서의 사용을 위한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 빈뇨증, 뇨실금, 비만증 또는 당뇨병의 예방적 및/또는치료학적 처치를 위한 방법.
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