KR101071748B1 - 아미노알콜 유도체 - Google Patents

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다카노부 아라키
미노루 사쿠라이
다이스케 다나베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다:
Figure 112006050937172-pct00028
상기 식에서,
Figure 112006050937172-pct00029
는
Figure 112006050937172-pct00030
이고,
X는 결합, CH2-, -O- 또는 NH-이며,
R1 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬 등이고,
R2는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며,
R3은 수소 또는 아미노 보호 그룹이고,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며,
R7은 -Z-R13이고,
여기에서
Z는 결합 등이며,
R13은 카복시, 저급 알콕시카보닐, (저급 알킬설포닐)카바모일 또는 저급 알카노일설파모일이고,
R8은 -Y-R9이며,
여기에서
Y는 결합, -CH2-, -O-, -S- 등이고,
R9는 수소, 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬 등이며,
R11은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 빈뇨증 또는 요실금을 예방 및/또는 치료적으로 처치하기에 유용하다.

Description

아미노알콜 유도체{Aminoalcohol derivatives}
본 발명은 베타-3(β3) 아드레날린 수용체 작용제로서 의약으로 유용한 신규 아미노알콜 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
1990년 6월 14일 발간된 국제공보 WO 90/06299호에서는 대사, 바람직하게는 혈중 당 농도 및 체지방에 영향을 미치는 페닐에탄올아민의 유도체를 개시하였고, 2002년 4월 25일 발간된 국제공보 WO 02/32897호에서는 β3 아드레날린 수용체 작용제로서 유용한 알파-아릴 에탄올아민의 유도체를 개시하였으며, 2004년 1월 8일 발간된 국제공보 WO 2004/002939호에서는 β3 아드레날린 수용체 작용제로서 유용한 아미노알콜 유도체를 개시하였다.
본 발명은 β3 아드레날린 수용체 작용제인 신규 아미노알콜 유도체 및 그의 염에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 위장 장애, 궤양, 방광 과도활동, 배뇨장애, 췌장염, 비만, 당뇨 등의 치료 및/또는 예방에 유용한 신규 아미노알콜 유도체 및 그의 염, 이들의 제조방법, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 인간 또는 동물에서 상기 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해 치료적으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 한가지 목적은 상기 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 신규하고 유용한 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 활성 성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 그밖의 다른 목적은 상기 아미노알콜 유도체 및 그의 염을 사용하여 인간 또는 동물에서 상기 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 아미노알콜 유도체는 신규하며, 하기 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염으로 나타내어질 수 있다:
Figure 112006050937172-pct00001
상기 식에서,
Figure 112006050937172-pct00002
는
Figure 112006050937172-pct00003
이고,
X는 결합, CH2-, -O- 또는 NH-이며,
R1 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 하이드록시, 저급 알콕시, 벤질옥시, 니트로, 아미노 또는 (저급 알킬설포닐)아미노이고,
R2는 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며,
R3은 수소 또는 아미노 보호 그룹이고,
R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 저급 알킬이며,
R7은 -Z-R13이고,
여기에서
Z는 결합, -(CH2)n- (여기에서 n은 1, 2, 3 또는 4이다) 또는 -OCH2-이며,
R13은 카복시, 저급 알콕시카보닐, (저급 알킬설포닐)카바모일 또는 저급 알카노일설파모일이고,
R8은 -Y-R9이며,
여기에서
Y는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- 또는
Figure 112006050937172-pct00004
(여기에서 R10은 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬 또는 아릴이다)이고,
R9는 수소, 저급 알킬, 사이클로(저급)알킬, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 저급 알카노일, 저급 알케닐, 저급 알콕시(저급)알킬, 니트로, 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹이며,
R11은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노 또는 모노(또는 디)저급(알킬)아미노이나,
단,
R7이 카복시 또는 저급 알콕시카보닐인 경우,
(i) R2는 저급 알킬이고,
(ii) R4는 치환된 저급 알킬이며,
(iii) R6은 임의로 치환된 저급 알킬이거나,
(iv) R1 및 R12는 각각 수소이고,
R2은 수소이며,
R4, R5 및 R6은 각각 수소이고,
R8은 사이클로(저급)알킬, 메틸티오, 에틸티오, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 저급 알콕시(저급)알킬티오, 아미노, 모노(또는 디)(저급)알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 사이클로(저급)알킬아미노, 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시(저급)알킬, 테트라하이드로피라닐옥시, 티에닐, 피리딜 또는 피리딜옥시이다.
본 발명에 따라, 목적 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
방법 1
Figure 112006050937172-pct00005
방법 2
Figure 112006050937172-pct00006
방법 3
Figure 112006050937172-pct00007
방법 4
Figure 112006050937172-pct00008
방법 5
Figure 112006050937172-pct00009
Figure 112006050937172-pct00010
상기 반응식에서,
Figure 112006050937172-pct00011
, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R11 및 R12는 각각 상기 정의된 바와 같고,
R3 a는 아미노 보호 그룹이며,
R9는 저급 알킬이고,
X1은 이탈 그룹이다.
출발 화합물 [II], [III], [Ia], [IV], [V], [VI] 및 [Ic]에 있어서, 이들의 일부는 신규하며, 이후 언급되는 제조예 및 실시예에서 설명된 방법 또는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
이후, 본 명세서의 상기 및 이후 설명에서, 본 발명의 범주내에 속하는 다양한 정의의 적합한 예를 설명하기로 하겠다.
용어 "저급"은 달리 나타내지 않는다면 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개, 가장 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)를 갖는 그룹을 의미하는 것으로 의도된다.
"(저급 알킬설포닐)카바모일", "모노(또는 디)저급(알킬)아미노", "(저급 알킬설포닐)아미노" 등의 용어에서 적합한 "저급 알킬" 및 "저급 알킬" 부분은 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 7개, 보다 바람직하게는 1 내지 6의 탄소원자(들)를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 1-메틸펜틸, t-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸, 이소옥틸 등을 포함할 수 있다.
"알콕시카보닐", "저급 알콕시(저급)알킬" 등의 용어에서 적합한 "저급 알콕시" 부분은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, t-펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함할 수 있으며, 메톡시 또는 에톡시가 바람직하다.
"저급 알카노일설파모일"의 용어에서 적합한 "저급 알카노일" 부분은 포르밀, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 등을 포함할 수 있다.
용어 "사이클로(저급)알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있고, 사이클로(C3-C7)알킬이 바람직하며, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 가장 바람직하다.
적합한 "모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬"은 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 트리브로모메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1 또는 2-클로로에틸, 1 또는 2-브로모에틸, 1 또는 2-플루오로에틸, 1,1-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸. 3-플루오로프로필 등을 포함할 수 있다.
적합한 "저급 알케닐"은 비닐, 1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)부테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)펜테닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4- 또는 5-)헥세닐, 1-(또는 2-)메틸비닐, 에틸비닐, 1-(또는 2- 또는 3-)메틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3-)에틸-1-(또는 2-)프로페닐, 1-(또는 2- 또는 3- 또는 4-)메틸-1-(또는 2- 또는 3-)부테닐등을 포함할 수 있고, 보다 바람직한 예는 C2-C4 알케닐일 수 있다.
적합한 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도일 수 있으며, 클로로가 바람직하다.
적합한 "아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트릴 등을 포함할 수 있고, C6-C10 아릴이 바람직하고, 페닐이 보다 바람직하다.
적합한 "헤테로사이클릭 그룹"은 질소, 황 및 산소 원자중에서 선택된 적어도 하나의 헤테로 원자를 함유하는 것일 수 있으며, 포화 또는 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹을 포함할 수 있고, 바람직한 헤테로사이클릭 그룹은 N-함유 헤테로사이클릭 그룹, 예컨대 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴[예: 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴[예: 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등] 등; 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 7-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐 등]; 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹[예: 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다조피리딜, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐[예: 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등] 퀴녹살리닐 등]; 하나의 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 피라닐, 푸릴 등]; 하나의 산소 원자를 함유하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 1H-테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 등]; 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 티에닐 등]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴[예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등], 옥사졸리닐[예: 2-옥사졸리닐 등]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 6-원) 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 모르폴리닐 등]; 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로사이클릭 그룹[예: 벤조푸라자닐, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴 등]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 티아졸릴, 티아디아졸릴[예: 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등] 등]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 티아졸리디닐 등]; 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등]; 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로모노사이클릭 그룹[예: 벤조푸라자닐, 벤조디옥솔릴, 크로마닐 등] 등을 포함할 수 있으며, 티에닐이 바람직하다.
용어 "임의로 치환된"은 "비치환되거나 또는 적합한 치환체(들)에 의해 치환된" 것을 의미한다.
용어 "임의로 치환된 저급 알킬"은 저급 알콕시, 하이드록시, 사이클로(저급)알킬 등과 같은 적합한 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 저급 알킬을 포함할 수 있으며, 하이드록시메틸이 바람직하다.
적합한 "이탈 그룹"은 하이드록시, 하이드록시로부터 유도된 반응 그룹 등을 포함할 수 있다.
적합한 "하이드록시로부터 유도된 반응 그룹"은 산 잔기 등을 포함할 수 있다.
적합한 "산 잔기"는 할로겐 (예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도), 아실옥시(예컨대 아세톡시, 토실옥시, 메실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등) 등을 포함할 수 있다.
"아미노 보호 그룹" 부위의 적합한 예는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일[예: 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 트리플루오로아세틸 등], 프탈로일, 저급 알콕시카보닐[예: t-부톡시카보닐, t-아밀옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아르알킬옥시카보닐[예: 벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등], 치환되거나 비치환된 아렌설포닐[예: 벤젤설포닐, 토실 등], 니트로페닐설페닐, 아르(저급)알킬[예: 트리틸, 벤질등] 등과 같은 통상의 아미노 보호 그룹일 수 있고, t-부톡시카보닐이 바람직하다.
목적 아미노알콜 유도체 [I]의 적합한 염은 약제학적으로 허용되는 염이며, 무기산 부가염[예컨대, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등], 유기산 부가염[예컨대, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트 등], 알칼리 금속염[예컨대, 소듐 염, 포타슘 염 등] 등과 같은 통상적인 비독성 염을 포함한다.
이하, 본 발명의 목적 화합물을 제조하기 위한 방법 1 내지 5를 상세히 설명하도록 한다.
방법 1
목적 화합물 [I] 또는 그의 염은 화합물 [II]를 화합물 [III] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [III]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
반응은 바람직하게는 알칼리 금속 카보네이트[예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등], 알칼리 토금속 카보네이트[예컨대, 탄산마그네슘, 탄산칼슘 등], 알칼리 금속 비카보네이트[예컨대, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등], 트리(저급)알킬아민[예컨대, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린 등과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
반응은 일반적으로 알콜[예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등], 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 통상적인 용매, 또는 반응에 불리하게 작용하지 않는 임의의 다른 유기 용매 중에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않으며, 반응은 냉각 내지 가열하에서 수행될 수 있다.
방법 2
목적 화합물 [Ib] 또는 그의 염은 화합물 [Ia] 또는 그의 염에 대해 아미노 보호 그룹 제거 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
화합물 [Ia] 및 [Ib]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이후 언급되는 실시예 6과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
방법 3
목적 화합물 [I] 또는 그의 염은 화합물 [IV] 또는 그의 염을 화합물 [V] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [I], [IV] 및 [V]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이후 언급되는 제조예 14와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
방법 4
목적 화합물 [I] 또는 그의 염은 화합물 [IV] 또는 그의 염을 화합물 [VI] 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물 [I], [IV] 및 [VI]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이후 언급되는 실시예 1과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
방법 5
목적 화합물 [Ie] 또는 그의 염은 화합물 [Ic] 또는 그의 염을 탈에스테르화 반응시킨 후, 화합물 [Id] 또는 그의 염에 대해 아미노 보호 그룹 제거 반응을 수행하여 제조할 수 있다.
화합물 [Ie], [Ic] 및 [Id]의 적합한 염은 화합물 [I]에 대해 예시된 것과 동일한 것일 수 있다.
이 반응은 이후 언급되는 실시예 4와 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
상기 방법에 의해 얻어진 화합물은 분쇄화(pulverization), 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 재침전(reprecipitation) 등과 같은 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있으며, 필요하다면 통상적인 방식으로 원하는 염으로 전환시킬 수 있다.
화합물 [I] 및 기타 화합물들은 비대칭적 탄소 원자에 기인하여 하나 이상의 입체이성체를 포함할 수 있으며, 그러한 이성체 및 그의 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함됨을 주지하여야 한다.
또한, 목적 화합물 [I]의 이성체화 또는 재배열은 빛, 산, 염기 등의 작용에 의해 일어날 수 있으며, 상기 이성체화 또는 재배열의 결과로 얻어진 화합물이 또한 본 발명의 범위내에 포함될 수 있음을 주지하여야 한다.
화합물 [I]의 용매화 형태(예컨대, 수화물 등) 및 화합물 [I]의 임의 결정 형태 또한 본 발명의 범위 내에 포함됨을 주지하여야 한다.
목적 화합물 [I] 또는 그의 염은 인간 또는 동물에서 위장 장애의 치료 및/또는 예방, 보다 구체적으로 과민성 대장 증후군, 위염, 위궤양, 십이지장 궤양, 장염, 콜레시스토파씨(cholecystopathy), 담관염(cholantitis), 요결석 등의 케이스에서 연축 또는 과다 수축의 치료 및/또는 예방; 위궤양, 십이지장 궤양, 소화 궤양 등과 같은 궤양의 치료 및/또는 예방; 신경성 빈뇨증, 신경성 방광 기능 부전, 야간뇨증, 불안정 방광, 방광연축, 만성 방광염, 만성 전립선염, 전립선 비대 등과 같은 방광 과다 활동의 치료 및/또는 예방; 복압성 요실금, 절박성 요실금, 혼합 요실금, 기능성 요실금, 범람 요실금과 같은 배뇨 장애의 치료 및/또는 예방; 이자염, 비만, 당뇨병, 당뇨, 고지혈증, 고혈압, 죽상경화증, 녹내장, 우울병, 우울증 등의 치료 및/또는 예방; 인슐린 저항성의 결과로 수반되는 질환(예컨대, 고혈압, 고인슐린혈증 등)의 치료 및/또는 예방; 신경유전성 염증의 치료 및/또는 예방; 및 소모성 증상의 감소 등에 유용하다.
또한, β3 아드레날린 수용체 작용제는 포유동물에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 저하시키고, 고밀도 지질단백 수준을 증가시키는 것으로 알려져 있다(US 특허 제 5,451,677호). 따라서, 목적 화합물 [I]은 아테롬성동맥경화증 및 심혈관 질환 및 관련 증상의 치료 뿐만 아니라 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤증과 같은 증상의 치료 및/또는 예방 및 고밀도 지단백 수준을 저하시키는데 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물 (I)은 자궁수축 억제, 조기 분만의 예방 및 월경통의 치료 및 예방에 유용하다.
치료용으로, 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 경구, 비경구 또는 국소, 내부, 정맥내, 근육내, 흡입, 비강내, 관절내, 척수내, 경기관 또는 안구경유 투여를 비롯한 외부 투여에 적절한 유기 또는 무기 고체 또는 액상 부형제와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 상기 화합물중 하나를 활성 성분으로 포함하는 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적 제제는 고형, 반고형 또는 용액, 예컨대 캅셀제, 정제, 펠렛, 당의정, 산제, 과립제, 좌제, 연고, 크림제, 로션, 흡입제, 주사제, 찜질약, 젤, 테이프, 점안제, 용액제, 시럽, 에어로졸, 현탁제, 에멀전 등일 수 있다. 필요에 따라, 이들 제제에 보조 물질, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 완충액 및 통상 사용되는 다른 첨가제가 포함될 수 있다.
화합물 (I)의 투여량은 환자의 연령 및 증상 등에 따라 달라질 수 있으나, 평균 약 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 및 1000 mg의 화합물 (I)의 단일 투여량이 빈뇨증, 요실금 등과 같은 질환을 치료하는데 효과적일 수 있다. 일반적으로 하루에 0.1 mg/체중 내지 약 1,000 mg/체중의 양이 투여될 수 있다.
인간 또는 동물에서 상기 언급된 질환의 예방 및 치료적 처치에 대한 화합물 [I]의 유용성을 보이기 위해, 화합물 [I]의 대표적 화합물이 하기 약제학적 시험에서 시험되었다.
시험
마취된 개에서 카바콜에 의해 유도된 방광내압 증가 효과
시험 화합물
(1) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
(2) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
(3) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
시험 방법
체중 8.0-15.0 kg의 암컷 비글견을 24 시간 동안 금식시키고, 할로탄으로 마취시켰다. 12F 폴리 카테터를 수용성 젤리로 윤활시키고, 요도구로 삽입한 후, 풍선 팁(balloon tip)이 방광내에 안착할 때까지 대략 10 cm 가량 전진시켰다. 그 후, 풍선을 5 ml의 실내 공기로 부풀리고, 카테터를 방광 목에서 느껴지는 첫번째 저항 부분에서 천천히 회수했다. 소변을 카테터를 통해 완전히 배출시키고, 30 ml의 생리 식염수를 주입했다. 카테터를 압력 변환기에 연결하고, 방광내압(intravesical pressure, IVP)을 계속적으로 기록했다. 시험 화합물을 카바콜 투여 30분 전에 정맥내로 투여했다(1.8 ㎍/kg). 시험 화합물에 의한 IVP 증가의 저해 퍼센트를 IVPb(시험 화합물 투여 직전 카바콜에 의해 유도된 IVP 증가)로 IVPa(시험 화합물 투여후 카바콜에 의해 유도된 IVP 증가)를 나누어 구하였다.
시험 결과
처리 IVP 증가 저해 퍼센트
시험 화합물 (1)
(0.010 mg/kg) 		77
시험 화합물 (2)
(0.010 mg/kg)		 76
시험 화합물 (3)
(0.010 mg/kg)		 89
목적 화합물 [I]의 바람직한 구체예는 다음과 같다:
R7은 -Z-R13이고,
여기에서,
Z는 결합 또는 -(CH2)n-(여기에서 n은 1이다)이며,
R13은 카복시 또는 저급 알콕시카보닐(보다 바람직하게는 C1-C4 알콕시카보닐, 가장 바람직하게는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐)이다.
목적 화합물 [I]의 보다 바람직한 구체예는 다음과 같다:
X는 결합이고,
R1 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며,
R3은 수소이고,
R4는 수소이며,
R5는 임의로 치환된 저급 알킬 (보다 바람직하게는 C1-C4 알킬, 가장 바람직하게는 메틸)이고,
R8은 -Y-R9이며,
여기에서,
Y는 결합, -CH2-, -O- 또는 -S-이고,
R9는 저급 알킬(보다 바람직하게는 C1-C4 알킬, 가장 바람직하게는 프로필 또는 이소프로필), 사이클로(저급)알킬(보다 바람직하게는 사이클로(C3-C6)알킬, 가장 바람직하게는 사이클로헥실) 또는 저급 알콕시(저급)알킬(보다 바람직하게는 C1-C4 알콕시(C1-C4)알킬, 가장 바람직하게는 2-에톡시에틸)이며,
R11은 수소이다.
목적 화합물 [I]의 다른 바람직한 구체예는 다음과 같다:
R7은 -Z-R13이고,
여기에서
Z는 결합 또는 -(CH2)n-(여기에서 n은 1이다)이며,
R13은 (저급 알킬설포닐)카바모일 (보다 바람직하게는 (C1-C4 알킬설포닐)카바모일, 가장 바람직하게는 (메틸설포닐)카바모일 또는 (에틸설포닐)카바모일) 또는 저급 알카노일설파모일(보다 바람직하게는 C1-C4 알카노일설파모일, 가장 바람직하게는 아세틸설파모일)이다.
목적 화합물 [I]의 보다 바람직한 구체예는 다음과 같다:
X는 결합이고,
R1 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이며,
R3은 수소이고,
R4는 수소이며,
R8은 -Y-R9이고,
여기에서,
Y는 결합, -CH2-, -O-, -S- 또는 -NH-이며,
R9는 저급 알킬 (보다 바람직하게는 C1-C4 알킬, 가장 바람직하게는 이소프로필, 이소부틸 또는 이소펜틸) 또는 사이클로(저급)알킬(보다 바람직하게는 사이클로(C3-C6)알킬, 가장 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이고,
R11은 수소이다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 목적으로 주어진다. 상기 언급된 "카바모일" 그룹은 이후 "아미노카보닐" 그룹으로 언급될 수 있다.
제조예 1
N,N-디메틸포름아미드(100 ml)중의 (4-브로모페닐)아세트산(10 g), (1R,2S)-노르에페드린(5.8 g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(6.2 g)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(8.8 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 연속 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 아미드 생성물을 수득하였다. 생성물의 테트라하이드로푸란(100 ml) 용액에 테트라하이드로푸란(100 ml)중의 2M-보란-디메틸설파이드 복합체를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분동안 환류시켰다. 혼합물에 12N-염산(50 ml)을 10 ℃에서 아래에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 3N 수산화나트륨 수용액을 10 ℃에서 아래에서 첨가하고, 디-t-부틸 디카보네이트(10 g)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 이용하여 pH 값을 7 내지 8로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 4-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-페닐-1-메틸에틸](t-부틸옥시카보닐)아미노]에틸]페닐 브로마이드(16 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 434 (M+H)
제조예 2
에탄올(50 ml)중의 (1S)-1-하이드록시메틸-2-(4-요오도페닐)에틸아민(5 g) 및 (R)-스티렌 옥사이드(2 g)의 용액을 18 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 진공중에서 증발시켰다. 잔류 오일을 테트라하이드로푸란(50 ml)으로 희석하였다. 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(5 g)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 12 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[(2R)-2-[[(2S)-2-하이드록시-2-페닐에틸](t-부틸옥시카보닐)아미노]-2-(하이드록시메틸)에틸]페닐 요오다이드(5.5 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 498 (M+H)
제조예 3
테트라하이드로푸란(10 ml)중의 마그네슘(1.61 g) 혼합물에 테트라하이드로푸란(23 ml)중의 이소아밀 브로마이드(5.0 g) 용액을 실온에서 질소하에 적가하고, 혼합물을 0.5 시간동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 시린지를 통해 테트라하이드로푸란(15 ml)중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(2.5 g) 용액에 4-10 ℃에서 도입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물(200 ml)을 빙냉시키면서 적가하였다. 수용액을 6N 하이드로클로라이드 수용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(150 ml x 2). 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(클로로포름/메탄올 = 10/1) 4-브로모-2-(3-메틸부틸)벤조산(1.35 g)을 수득하였다.
MS (m/z): 269, 271 (M-H)-
제조예 4
N,N-디메틸포름아미드(12 ml)중의 4-브로모-2-(3-메틸부틸)벤조산(1.3 g) 및 메탄설폰아미드(365 mg)의 현탁액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(735 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(469 mg)을 첨가하고, 30 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 하이드로클로라이드 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 4-브로모-2-(3-메틸부틸)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드(1.25 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 346, 348 (M-H)-
제조예 5
하기 화합물을 제조예 4와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4-브로모-2-이소부틸-N-(메틸설포닐)벤즈아미드
MS (m/z): 332, 334 (M-H)-
제조예 6
1,4-디옥산(22 ml)중의 4-브로모-2-(3-메틸부틸)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드(1.22 g)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(890 mg), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(172 mg) 및 포타슘 아세테이트(1.38 g)를 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 2 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 하이드로클로라이드 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 2-(3-메틸부틸)-N-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(1.75 g)를 수득하고, 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (m/z): 394 (M-H)-
제조예 7
하기 화합물을 제조예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
2-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
MS (m/z): 380 (M-H)-
제조예 8
피리딘(5 ml)중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(1 g)의 용액에 이소프로필아민(1.94 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 수성 염산(1N)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 4-브로모-2-(이소프로필아미노)벤조산(218 mg)을 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 256 (M-H)-
제조예 9
N,N-디메틸포름아미드(9 ml)중의 4-브로모-2-(이소프로필아미노)벤조산(448 mg) 및 탄산칼륨(480 mg)의 현탁액에 메틸 요오다이드(162 ㎕)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 물(20 ml)을 가하고, 혼합 용매(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 4-브로모-2-(이소프로필아미노)벤조에이트(443 mg)를 수득하였다.
NMR(CHCl3, δ): 1.27(6H, d, J=6.2Hz), 3.62-3.71(1H, m), 3.84(3H, s), 6.64(1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 6.83(1H, d, J=1.8Hz), 7.70-7.75(2H, m)
제조예 10
1,2-디메톡시에탄(6.5 ml)중의 메틸 4-브로모-2-(이소프로필아미노)벤조에이트(433 mg)의 용액에 [4-[2-[벤질(t-부톡시카보닐)아미노]에틸]페닐]보론산(848 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(184 mg) 및 탄산나트륨 수용액(2M, 3.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 17/3) 메틸 4'-[2-[벤질(t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-4-비페닐카복실레이트(768 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 503 (M+H)+
제조예 11
테트라하이드로푸란(8 ml)중의 메틸 4'-[2-[벤질(t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-4-비페닐카복실레이트(768 mg)의 용액에 1,4-디옥산(8 ml)중의 4N 염화수소 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 클로로포름 및 물로 희석하였다. 혼합물을 수산화나트륨(1N) 수용액으로 염기화하고, 유기층을 분리한 다음, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 메틸 4'-[2-(벤질아미노)에틸]-3-(이소프로필아미노)-4-비페닐카복실레이트(600 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 403 (M+H)+
제조예 12
디클로로메탄(40 ml)중의 t-부틸 [2-(4-브로모페닐)에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(3.20 g)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란(1.28 g) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(191 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리한 후, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 t-부틸 [2-(4-브로모페닐)에틸][(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]카바메이트(4.11 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 526 (M+Na)+
제조예 13
하기 화합물을 실시예 3과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
t-부틸 [2-[4-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)페닐]에틸][(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 624 (M+Na)+
제조예 14
1,2-디메톡시에탄(7 ml)중의 t-부틸 [2-(4-브로모페닐)에틸]-[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]카바메이트(620 mg)의 용액에 [3-(사이클로헥실옥시)-4-(메톡시카보닐)페닐]보론산(410 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(99 mg) 및 탄산나트륨 수용액(2M, 1.35 ml)을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 5 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트(672 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 680 (M+Na)+
제조예 15
하기 화합물을 실시예 10과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산
(-) ESI-MS (m/z): 642 (M-H)-
제조예 16
메탄올(15 ml)중의 t-부틸 [2-[4-(2,2-디메틸-4-옥소-4H-1,3-벤조디옥신-7-일)페닐]에틸][(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]카바메이트(1.32 g)의 용액에 탄산칼륨(455 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 염수 및 염산 수용액(0.1N)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-하이드록시-4-비페닐카복실레이트(1.11 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 598 (M+Na)+
제조예 17
테트라하이드로푸란(2 ml)중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-하이드록시-4-비페닐카복실레이트(175 mg)의 용액에 2-메틸-1-프로판올(33.8 mg), 트리페닐포스핀(159 mg) 및 디에틸 1,2-디아젠디카복실레이트(78 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 80 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 8/2) 카복실레이트 생성물을 수득하였다. 메탄올(2 ml)/테트라하이드로푸란(1 ml)중의 생성물 용액에 수산화나트륨(1N, 0.62 ml) 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물 용액을 염산 수용액(1N)으로 산성화하고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산(129 mg)을 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 616 (M-H)-
실시예 1
1,2-디메톡시에탄(4 ml)중의 t-부틸 [2-(4-브로모페닐)에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(280 mg)의 용액에 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(2-티에닐)벤조에이트(275 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(62 mg) 및 탄산나트륨 수용액(2M, 0.7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 4 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(2-티에닐)-4-비페닐카복실레이트(191 mg)를 수득하였다.
MS (m/z): 558 (M+H)
실시예 2
하기 화합물들을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
MS (m/z): 593 (M-H)-
(2) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-(3-메틸부틸)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
MS (m/z): 607 (M-H)-
(3) t-부틸 [(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸][2-[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
MS (m/z): 607 (M-H)-
(4) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 586 (M+Na)+
(5) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 572 (M+Na)+
실시예 3
하기 화합물들을 제조예 14와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-4-비페닐카복실레이트
ESI-MS (m/z): 568 (M+Na)+
(2) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 556 (M+Na)+
실시예 4
메탄올(3.3 ml)중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(2-티에닐)-4-비페닐카복실레이트(188 mg)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.0 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 수용액을 1N 하이드로클로라이드 수용액으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다(30 ml x 2). 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 벤조산 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(1.0 ml)중의 생성물의 용액에 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소(1.0 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(2-티에닐)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드(139 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 2.98-3.23(6H, m), 4.94-5.00(1H, m), 6.21(1H, br), 7.11-7.23(2H, m), 7.36-7.41(7H, m), 7.61-7.76(6H, m), 9.10(1H, br)
MS (m/z): 442 (M-HCl-H)-
실시예 5
하기 화합물들을 실시예 4와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.88(6H, d, J=6.5Hz), 0.96(3H, d, J=6.5Hz), 1.79-1.92(1H, m), 2.92(2H, d, J=7.0Hz), 3.02-3.10(2H, m), 3.33-3.52(3H, m), 5.15(1H, br), 6.12(1H, br), 7.26-7.61(9H, m), 7.71(2H, d, J=8.0Hz), 7.87(1H, d, J=8.0Hz)
MS (m/z): 432 (M-HCl+H)+
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.23(6H, d, J=6.2Hz), 2.90-3.40(6H, m), 3.82-3.94(1H, m), 5.00(1H, dd, J=9.9, 2.7Hz), 6.82(1H, dd, J=8.3, 1.3Hz), 6.92(1H, s), 7.27-7.42(7H, m), 7.66(2H, d, J=8.1Hz), 7.86(1H, d, J=8.3Hz), 8.91(1H, br s), 9.28(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 417 (M-H)-
(3) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.96(3H, d, J=6.7Hz), 1.31(6H, d, J=7.0Hz), 3.02-3.48(5H, m), 3.69-3.84(1H, m), 5.20(1H, s), 6.15(1H, br s), 2.26-7.52(8H, m), 7.61(1H, d, J=1.1Hz), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 7.91(1H, d, J=8.1Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 448 (M-H)-
실시예 6
에틸 아세테이트(2.0 ml)중의 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-(3-메틸부틸)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(380 mg)의 용액에 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소(2.0 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(3-메틸부틸)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드(80 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 0.91(6H, d, J=6.2Hz), 1.44-1.57(3H, m), 2.77-2.85(2H, m), 3.04-3.08(3H, m), 3.20-3.32(3H, m), 3.37(3H, s), 4.94-5.00(1H, m), 6.22(1H, br), 7.32-7.42(7H, m), 7.55-7.60(3H, m), 7.70(2H, d, J=8.0Hz), 8.82-9.10(2H, br)
MS (m/z): 507 (M-HCl+H)+
실시예 7
하기 화합물들을 실시예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.5Hz), 1.82-1.86(1H, m), 2.73(2H, d, J=7.0Hz), 3.02-3.08(3H, m), 3.19-3.23(3H, m), 3.36(3H, s), 4.95-5.00(1H, m), 6.22(1H, br), 7.32-7.41(7H, m), 7.53-7.61(3H, m), 7.70(2H, d, J=8.0Hz), 8.83(1H, br), 9.12(1H, br)
MS (m/z): 493 (M-HCl+H)+
(2) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.5Hz), 0.99(3H, d, J=6.5Hz), 1.81-1.88(1H, m), 2.74(2H, d, J=7.0Hz), 3.05-3.13(2H, m), 3.33-3.54(3H, m), 3.37(3H, s), 5.19(1H, br), 6.14-6.16(1H, br), 7.28-7.44(7H, m), 7.52-7.63(3H, m), 7.71(2H, d, J=8.0Hz), 8.88(2H, br)
MS (m/z): 507 (M-HCl-H)-
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 3.00-3.30(6H, m), 3.65(1H, m), 4.95-5.00(1H, m), 6.22(1H, d, J=3.7Hz), 7.30-7.42(7H, m), 7.61(2H, s), 7.70-7.74(3H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
실시예 8
에탄올(15 ml)중의 메틸 4'-[2-(벤질아미노)에틸]-3-(이소프로필아미노)-4-비페닐카복실레이트(250 mg)의 용액에 (R)-(+)-스티렌옥사이드(142 ㎕) 실온에서 첨가하고, 혼합물을 48 시간동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 메틸 4'-[2-[벤질[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-4-비페닐카복실레이트(251 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 523 (M+H)+
실시예 9
메틸 4'-[2-[벤질[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-4-비페닐카복실레이트(240 mg)에 에틸 아세테이트(287 ㎕)중의 4N 염화수소 용액을 첨가하고, 감압하에 증발시켰다. 수득한 메탄올(2.5 ml) 및 테트라하이드로푸란(2.5 ml)중의 하이드로클로라이드 현탁액을 수소 분위기하에 2.5 시간동안 탄소상 팔라듐(10% w/w, 50% wet, 24 mg)상에서 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 테트라하이드로푸란(2.5 ml) 및 물(2.5 ml)중의 잔사 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(110 mg) 테트라하이드로푸란 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-4-비페닐카복실레이트(170 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 555 (M+Na)+
실시예 10
메탄올(16 ml)중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트(864 mg)의 용액에 수산화나트륨 수용액(1N, 4.71 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 혼합물 용액을 1N 염산 수용액으로 산성화하고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산(695 mg)를 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 534 (M-H)-
실시예 11
메탄올(15 ml)/테트라하이드로푸란(6 ml)중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실레이트(1.40 g)의 용액에 수산화나트륨 수용액(1N, 7.89 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물 용액을 염산 수용액(1N)으로 염기화하고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 5/5) 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산(1.40 g)을 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 518 (M-H)-
실시예 12
N,N-디메틸포름아미드(2.6 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산(131 mg)의 용액에 메탄설폰아미드(24.9 mg), 4-(디메틸아미노)피리딘(43.7 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(91.4 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 72 시간동안 교반하였다. 혼합물을 염산 수용액(0.3N)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 2/3) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-(이소프로필티오)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(10 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 635 (M+Na)+
실시예 13
하기 화합물을 실시예 12와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 619 (M+Na)+
실시예 14
1,4-디옥산(2 ml)중의 t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(89 mg)의 용액에 1,4-디옥산(4 ml)중의 4N 염화수소 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드(76 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.32-1.81(8H, m), 1.89-2.02(2H, m), 2.98-3.30(6H, m), 3.38(3H, s), 4.75-4.87(1H, m), 4.98-5.03(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.42(9H, m), 7.71-7.80(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 537 (M+H)+
실시예 15
하기 화합물을 실시예 14와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소부톡시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.05(6H, d, J=6.6Hz), 2.04-2.17(1H, m), 2.99-3.23(6H, m), 3.37(3H, s), 4.03(2H, d, J=6.2Hz), 4.98-5.03(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.9Hz), 7.32-7.41(9H, m), 7.70-7.78(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 511 (M+H)+
실시예 16
제조예 14와 유사한 방식에 이어 실시예 4와 유사한 방식에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.
(1) 3-사이클로펜틸-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.5-2.2(8H, m), 2.9-3.7(6H, m), 3.82(1H, m), 4.98(1H, m), 6.20(1H, m), 7.1-7.8(12H, m)
MS (m/z): 430 (M+H)
(2) 3-사이클로펜틸-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.94(3H, d, J=6.8Hz), 1.5-2.2(8H, m), 3.0-3.7(5H, m), 3.82(1H, m), 5.19(1H, m), 6.15(1H, m), 7.1-7.8(12H, m)
MS (m/z): 444 (M+H)
(3) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.97(3H, d, J=6.6Hz), 1.32(6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.6(5H, m), 4.82(1H, m), 5.21(1H, m), 6.15(1H, m), 7.1-7.5(9H, m), 7.7-7.9(3H, m)
MS (m/z): 434 (M+H)
(4) 4'-[(2S)-3-하이드록시-2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6Hz), 2.8-3.5(7H, m), 4.82(1H, m), 5.00(1H, m), 5.41(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS (m/z): 450 (M+H)
(5) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]-1-메틸에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 2.8-3.5(5H, m), 4.82(1H, m), 5.02(1H, m), 6.17(1H, m), 7.2-7.5(9H, m), 7.6-7.9(3H, m)
MS (m/z): 434 (M+H)
실시예 17
제조예 14와 유사한 방식에 이어 실시예 6과 유사한 방식에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.
(1) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.97(3H, d, J=6.6Hz), 1.3-2.1(10H, m), 3.0-3.6(5H, m), 4.82(1H, m), 5.20(1H, m), 6.16(1H, m), 7.2-7.5(9H, m), 7.7-7.9(3H, m)
MS (m/z): 551 (M+H)
(2) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.2-2.1(10H, m), 3.0-3.6(5H, m), 4.81(1H, m), 5.20(1H, m), 7.2-7.4(4H, m), 7.7-7.9(3H, m), 7.9-8.0(1H, m), 8.46(1H, m), 8.82-8.89(2H, m)
MS (m/z): 538 (M+H)
실시예 18
1,4-디옥산(2 ml)중의 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-(이소프로폭시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(65 mg)의 용액에 염산 1,4-디옥산 용액(4N, 4 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드(38 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.37(6H, d, J=5.7Hz), 3.06-3.25(6H, m), 3.38(3H, s), 4.97-5.00(2H, m), 6.23(1H, br s), 7.28-7.48(9H, m), 7.72-7.79(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 497 (M+H)+
실시예 19
N,N-디메틸포름아미드(2 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산(224 mg)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(72 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 1-펜탄설폰아미드(67 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(0.067 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산 수용액(0.5N) 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 잔사(403 mg)를 수득하였다. 메탄올(2 ml)중의 상기 잔사의 용액에 4-메틸벤젠설폰산을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2일동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 7/3) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(펜틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(179 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
실시예 20
에틸 아세테이트(2 ml)중의 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(펜틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(170 mg)의 용액에 염산 에틸 아세테이트 용액(4N, 4 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 침전을 수집하고, 침전을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 침전을 감압하에 건조시켜 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(펜틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드(106 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.21-1.46(4H, m), 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 1.67-1.81(2H, m), 2.99-3.29(6H, m), 3.51(2H, t, J=7.7Hz), 4.91-5.05(2H, m), 6.23(1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.43(9H, m), 7.67-7.76(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 553 (M+H)+
실시예 21
하기 화합물들을 실시예 19와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[4'-[[(이소부틸설포닐)아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 661 (M+Na)+
(2) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[[(3-메틸부틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
(3) t-부틸 [2-[4'-[[[(사이클로헥실메틸)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 701 (M+Na)+
(4) t-부틸 [2-[4'-[[(벤질설포닐)아미노]카보닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 735 (M+Na)+
실시예 22
하기 화합물들을 실시예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(이소부틸설포닐)-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.06(6H, d, J=7.0Hz), 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 2.10-2.30(1H, m), 2.99-3.27(6H, m), 3.44(2H, d, J=6.6Hz), 4.92-5.05(2H, m), 6.24(1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.43(9H, m), 7.68-7.76(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 539 (M+H)+
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-[(3-메틸부틸)설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.90(6H, d, J=6.0Hz), 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 1.55-1.78(3H, m), 2.90-3.27(6H, m), 3.48-3.55(2H, m), 4.91-5.05(2H, m), 6.23(1H, d, J=3.5Hz), 7.32-7.43(9H, m), 7.66-7.75(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 553 (M+H)+
(3) N-[(사이클로헥실메틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.09-1.31(5H, m), 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 1.53-1.73(3H, m), 1.80-1.97(3H, m), 3.02-3.27(6H, m), 3.45(2H, d, J=6.0Hz), 4.92-5.04(2H, m), 6.23(1H, d, J=3.5Hz), 7.31-7.43(9H, m), 7.68-7.76(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 579 (M+H)+
실시예 23
하기 화합물을 실시예 18과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
N-(벤질설포닐)-3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.14-1.69(8H, m), 1.74-1.92(2H, m), 2.97-3.29(6H, m), 4.68-4.81(1H, m), 4.87(2H, s), 4.95-5.06(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.46(14H, m), 7.67-7.81(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 613 (M+H)+
제조예 18
N,N-디메틸포름아미드(1.3 ℓ)중의 (1R)-2-아미노-1-(3-피리딜)에탄올 디하이드로클로라이드(260 g),(4-브로모페닐)아세트산(278 g), 1-하이드록시벤조트리아졸(175 g) 및 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(248 g)의 혼합물에 트리에틸아민(361 ℓ)을 주변 온도에서 1 시간동안 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물(1.3 ℓ)을 첨가하였다. 혼합물을 물(1.6 ℓ)에 붓고, 24% 수산화나트륨 수용액으로 염기화하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 진공중에서 건조시켜 2-(4-브로모페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아세트아미드(335 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 335 (M+H)+
제조예 19
테트라하이드로푸란(1.6 ℓ)중의 2-(4-브로모페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아세트아미드(160 g)의 혼합물에 테트라하이드로푸란(716 ml)중의 2M 보란-디메틸설파이드 복합체를 0 ℃ 아래에서 5 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 60 ℃ 이하로 가온하고, 동일 온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각하였다(5 ℃ 아래로). 냉각 반응 혼합물에 메탄올 및 농 염산을 첨가하였다(수소 가스 발생). 혼합물을 60 ℃에서 1 시간동안 교반 가열하고, 주변 온도에서 밤새 정치시켰다. 혼합물을 진공 농축하고, 물을 부탄올과 공비증류시켜 제거하였다(480 ml). 농축물을 이소프로필 에테르(1.5 ℓ)로 분쇄하였다. 침전을 여과하여 수집하고, 이소프로필 에테르로 세척한 후, 진공중에서 건조시켜 (1R)-2-[[2-(4-브로모페닐)에틸]아미노]-1-(3-피리딜)에탄올 디하이드로클로라이드(226 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 321 (M+H)+
제조예 20
(1R)-2-[[2-(4-브로모페닐)에틸]아미노]-1-(3-피리딜)에탄올 디하이드로클로라이드(188 g)를 물(750 ml)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(750 ml)을 첨가하였다. 용액의 pH를 5N 수산화나트륨 수용액(90 ml)으로 7.5로 조정하였다. 용액에 테트라하이드로푸란(100 ml) 중의 디-t-부틸 디카보네이트(115 g)를 실온에서 pH를 수산화나트륨 수용액으로 7.5-7.6으로 유지하면서 18 분간 적가하였다. 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(1.5 ℓ) 및 물(1.5 ℓ)로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(1.5 ℓ) 및 염수(1.5 ℓ)로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 t-부틸 [2-(4-브로모페닐)에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트(187 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 421 (M+H)+
제조예 21
아세톤(110 ml)중의 1-요오도-3-메틸부탄(12 g) 및 포타슘 티오시아네이트(5.9 g)의 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 침전을 여과한 후, 여액을 진공중에서 증발시켰다. 잔사에 물을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 티오시아네이트(8.3 g)를 수득하였다. 상기 티오시아네이트의 용액을 교반하면서 염소 가스로 1 시간동안 빙냉하에(0 ℃ 아래에서) 버블링시키고, 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 진공 증발시켜 설포닐 클로라이드(9.0 g)를 수득하였다. 28% 수산화암모늄(50 ml)에 디클로로메탄(15 ml) 중의 크로드 설포닐 클로라이드를 약 0 ℃에서 20 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 격렬히 교반하였다. 상을 분리하였다 수성상을 클로로포름/메탄올(5/1)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 반-염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(클로로포름/메탄올=95/5) 3-메틸-1-부탄설폰아미드(4.3 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 174 (M+Na)+
제조예 22
하기 화합물을 제조예 21과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
1-사이클로헥실메탄설폰아미드
(+) ESI-MS (m/z): 200 (M+Na)+
제조예 23
N,N-디메틸포름아미드(2 ml)중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-하이드록시-4-비페닐카복실레이트(173 mg)의 혼합물에 탄산칼륨(49 mg) 및 요오도메탄(0.03 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염산 수용액(0.1N) 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 메탄올(1.5 ml)/테트라하이드로푸란(1 ml)중의 상기 잔사(170 mg)의 혼합물에 수산화나트륨 수용액(1N, 0.86 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 염산 수용액(1N, 0.87 ml)으로 산성화하고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-메톡시-4-비페닐카복실산(159 mg)을 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 574 (M-H)-
제조예 24
수산화암모늄(28%, 80 ml)에 디클로로메탄(80 ml)중의 4-브로모-2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(10 g) 용액을 약 0 ℃에서 1 시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 2 시간동안 더 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켜 4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아미드(8.0 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 276 (M+Na)+
제조예 25
N,N-디메틸포름아미드(22 ml)중의 수소화나트륨(60%, 0.65 g)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(6 ml)중의 사이클로헥산올(2.7 ml) 용액을 주변 온도에서 30 분동안 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30 분동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(13 ml)중의 4-브로모-2-플루오로벤젠설폰아미드(3 g)의 용액을 주변 온도에서 30 분간 적가하였다. 현탁액을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 60 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 현탁액을 얼음(35 ml) 및 염산 수용액(1N, 35 ml)의 혼합물에 붓고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 침전을 수집하고, 침전을 물 및 헥산으로 세척하였다. 침전을 감압하에 건조시켜 4-브로모-2-(사이클로헥실옥시)벤젠설폰아미드(3.6 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 356 (M+Na)+
제조예 26
1,4-디옥산(35 ml)중의 4-브로모-2-(사이클로헥실옥시)벤젠설폰아미드(3.6 g)의 용액에 비스(피나콜레이트)디보론(3.0 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(528 mg) 및 포타슘 아세테이트(3.16 g)를 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 2 시간동안 질소 분위기하에 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 염에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 잔사(6.4 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(50 ml)중의 상기 잔사의 혼합물에 암모늄 아세테이트(1.8 g) 및 소듐 퍼이오데이트(5.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전을 여과하고, 침전을 에틸 아세테이트/메탄올(9/1)로 세척하였다. 여액을 염산 수용액(0.5N) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(클로로포름/메탄올 = 95/5) [4-(아미노설포닐)-3-(사이클로헥실옥시)페닐]보론산(2.5 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 322 (M+Na)+
제조예 27
에탄올중의 메틸 3-(이소프로필티오)-4'-[2-메틸-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-4-비페닐카복실레이트(810 mg)의 용액에 수산화나트륨 수용액(1M, 9 ml)을 실온에서 첨가하고, 4 시간동안 환류하에 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 에탄올(5.5M, 12 ml)중의 염화수소 용액에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발시키고, 건조시켜 에틸 4'-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트(384 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 372 (M+H)+
제조예 28
N,N-디메틸포름아미드(20 ml)중의 4-브로모-2-클로로벤조산(2 g), 브롬화구리(I)(122 mg) 및 탄산칼륨(2.35 g)의 용액에 사이클로헥실아민(972 ㎕)을 실온에서 첨가하고, 150 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 농염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 아닐린 생성물을 수득하였다. 메탄올(6.5 ml)중의 아닐린 생성물 현탁액에 농황산(650 ㎕)을 실온에서 첨가하고, 1 주일간 환류하에 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 메틸 4-브로모-2-(사이클로헥실아미노)벤조에이트(549 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 312 (M+H)+
제조예 29
하기 화합물을 제조예 10과 유사한 방식에 이어 제조예 11과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
메틸 4'-[2-(벤질아미노)에틸]-3-(사이클로헥실아미노)-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 443 (M+H)+
제조예 30
메틸렌 클로라이드(35 ml)중의 메틸 4'-[2-[벤질[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-니트로-4-비페닐카복실레이트(2.31 g)의 용액에 디하이드로피란(1.24 ml) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트(1.36 mg)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 및 염수로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 메틸 4'-[2-[벤질[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-니트로-4-비페닐카복실레이트(1.48 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 595 (M+H)+
제조예 31
에탄올(30 ml) 및 물(10 ml)중의 메틸 4'-2-[벤질[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-니트로-4-비페닐카복실레이트(1.44 g)의 용액에 철(406 mg) 및 염화암모늄(65 mg)을 첨가하고, 1.5 시간동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트, 클로로포름 및 메탄올로 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 3-아미노-4'-[2-[벤질[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실레이트(1.18 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 565 (M+H)+
제조예 32
피리딘(600 ㎕)중의 메틸 3-아미노-4'-[2-[벤질[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실레이트(532 mg)의 용액에 무수 아세트산(400 ㎕)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 메틸 3-(아세틸아미노)-4'-[2-[벤질[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실레이트(381 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 607 (M+H)+
제조예 33
N,N-디메틸포름아미드(5 ml)중의 (αS,βR)-4-하이드록시노르에페드린(500 mg) 및 4-브로모페닐에틸 브로마이드(500 mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공농축하였다. 잔류 오일을 테트라하이드로푸란(10 ml)으로 희석하였다. 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(1 g)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 12 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸](t-부틸옥시카보닐)아미노]에틸]페닐 브로마이드(520 mg)를 수득하였다.
MS (m/z): 550 (M+H)
제조예 34
N,N-디메틸포름아미드(50 ml)중의 4-브로모-2-에톡시벤조산(5.00 g)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(4.96 g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 혼합물에 메탄설폰아미드(2.13 g) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-운덱-7-엔(3.36 ml)을 첨가하고, 전체를 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N 염산(100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(100 ml). 유기층을 분리하고, 물(100 ml x 2), 1N 염산(100 ml), 염수(100 ml)로 연속 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공농축하여 백색 고체(6.42 g)를 수득하였다. 크루드 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트)하여 4-브로모-2-에톡시-N-(메틸설포닐)벤즈아미드(2.75 g)를 백색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 320, 322 (M-H)-
제조예 35
4-브로모-2-에톡시-N-(메틸설포닐)-벤즈아미드(2.73 g), 비스(피나콜레이토)디보론(2.37 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(220 mg), 포타슘 아세테이트(3.33 g) 및 1,4-디옥산(27 ml)의 혼합물을 95 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 물(60 ml)을 가하여 혼합물을 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(60 ml). 유기층을 분리하고, 물(60 ml x 2)로 세척하였다. 유기층에 물(60 ml), 암모늄 아세테이트(2.94 g) 및 소듐 퍼이오데이트(6.34 g)를 첨가하 였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 불용성 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 유기층을 분리하였다. 유기층을 0.5N 염산(60 ml) 및 염수(60 ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 백색 고체(2.00 g)를 수득하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(용리제: 클로로포름/메탄올)하여 [3-에톡시-4-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]페닐]보론산(1.16 g)을 백색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 286 (M-H)-
제조예 36
클로로포름(70 ml)중의 [2-(4-요오도페녹시)에틸]아민 하이드로클로라이드(7.0 g)의 현탁액에 포화 중탄산나트륨 용액(70 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃로 가온한 후, 15 분동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 [2-(4-요오도페녹시)에틸]아민(6.13 g)을 백색 고체로 수득하였다. 화합물을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
제조예 37
디메틸 설폭사이드(50 ml) 중의 [2-(4-요오도페녹시)에틸]아민(6.14 g)의 용액에 N,0-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(2.88 ml)를 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 디메틸 설폭사이드(10 ml)중의 (2R)-2-(4-니트로페닐)옥시란(3.21 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 37 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 5% 아세트산/물(120 ml)을 가하여 혼합물을 퀀치하고, 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 1N 수산화나트륨으로 염기화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(120 ml). 추출물을 물(120 ml x 2) 및 염수(120 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 (1R)-2-[[2-(4-요오도페녹시)에틸]아미노]-1-(4-니트로페닐)에탄올(7.52 g)을 갈색 고체로 수득하였다. 화합물을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
제조예 38
테트라하이드로푸란(75 ml)중의 (1R)-2-[[2-(4-요오도페녹시)에틸]아미노]-1-(4-니트로페닐)에탄올(7.52 g)의 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(4.44 ml)를 첨가하고, 혼합물을 16 시간동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트)하여 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸][2-(4-요오도페녹시)에틸]카바메이트(3.48 g)를 오렌지색 페이스트로 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 551 (M+Na)+
제조예 39
하기 화합물을 제조예 38과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
t-부틸 [(2R)-2-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]에틸][2-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 614 및 616 (M+Na)+
제조예 40
(2R)-2-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(3.50 g), [2-(4-브로모페닐)에틸]아민(3.01 g) 및 디메틸 설폭사이드(1.75 ml)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.31 ml)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트(35 ml) 및 물(35 ml)로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 물(35 ml x 2) 및 염수(35 ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 황색 페이스트(5.36 g)를 수득한 후, 실리카겔상에서 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트)하여 N-[5-[(1R)-2-[[2-(4-브로모페닐)에틸]아미노]-1-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]에틸]-2-피리딜]아세트아미드(3.33 g)를 무색 페이스트로 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 492 및 494 (M+H)+
제조예 41
1,2-디메톡시에탄(45 ml)중의 [4-[2-[벤질(t-부톡시카보닐)아미노]에틸]페닐]보론산(3.1 g)의 용액에 메틸 3-니트로-4-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]벤조에이트(3.0 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(800 mg) 및 탄산나트륨 수용액(2M, 9.1 ml)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 4 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 메틸 4'-[2-[벤질(t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-2-니트로-4-비페닐카복실레이트(3.05 g)를 수득하였다.
MS (m/z): 491 (M+H)+
제조예 42
제조예 41과 유사한 방식에 이어 제조예 11과 유사한 방식에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.
(1) 에틸 4'-[2-(벤질아미노)에틸]-2-이소부틸-4-비페닐카복실레이트
NMR(CDCl3, δ): 0.72(6H, d, J=6.6Hz), 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 1.6-1.8(1H, m), 2.5(2H, d, J=7.2Hz), 2.8-3.0(4H, m), 3.8(2H, s), 4.4(2H, q, J=7.2Hz), 7.2-7.4(10H, m), 7.85-7.93(2H, m)
MS (m/z): 416 (M+H)+
(2) 에틸 4'-[2-(벤질아미노)에틸]-2-부틸-4-비페닐카복실레이트
NMR(CDCl3, δ): 0.78(3H, t, J=7.2Hz), 1.1-1.3(2H, m), 1.4-1.54(5H, m), 2.6(2H, t, J=7.5Hz), 2.86-3.0(4H, m), 3.85(2H, s), 4.4(2H, q, J=7.1Hz), 7.1-7.3(10H, m), 7.8-8.0(2H, m)
MS (m/z): 416 (M+H)+
제조예 43
하기 화합물들을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 메틸 4'-[2-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로필]-3-이소부틸-4-비페닐카복실레이트
NMR(CDCl3, δ): 0.94(6H, d, J=6.6Hz), 1.33(6H, s), 1.56(9H, s), 2.92(2H, d, J=7.0Hz), 3.03(2H, s), 3.90(3H, s), 4.54(1H, br), 5.12(2H, s), 7.14(2H, d, J=8.1Hz), 7.33-7.47(9H, m), 7.94(2H, d, J=8.1Hz)
MS (m/z): 474 (M+H)+
(2) 메틸 3-(이소프로필티오)-4'-[2-메틸-2-[(트리플루오로아세틸)아미노]프로필]-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 476 (M+Na)+
(3) t-부틸 [2-[3'-(이소프로필아미노)-4'-[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 474 (M-H)-
(4) 4'-(2-브로모에톡시)-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드
(-) ESI-MS (m/z): 470 (M-H)-
(5) 메틸 4'-(2-하이드록시에톡시)-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 369 (M+Na)+
제조예 44
하기 화합물을 제조예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
t-부틸 [3-(4-브로모페닐)프로필][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
NMR(CDCl3, δ): 1.46(9H, s), 1.7-1.9(2H, m), 2.5(3H, t, J=7.4Hz), 3.1-3.5(4H, mr), 3.37(3H, s), 4.9-5.0(1H, m), 7.0-7.4(9H, m)
제조예 45
메탄올(10 ml) 및 물(1.0 ml)중의 메틸 4'-[2-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-메틸프로필]-3-이소부틸-4-비페닐카복실레이트(570 mg), 암모늄 포르메이트(351 mg) 및 탄소상 팔라듐 분말(400 mg)의 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 클로로포름-메탄올(19:1)로 희석하였다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 메틸 4'-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-이소부틸-4-비페닐카복실레이트(372 mg)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ): 0.94(6H, d, J=6.6Hz), 1.16(6H, s), 1.84-1.98(1H, m), 2.71(2H, s), 2.93(2H, d, J=7.0Hz), 3.90(3H, s), 7.26-7.58(6H, m), 7.95(1H, d, J=6.6Hz), 7.94(2H, d, J=8.1Hz)
제조예 46
테트라하이드로푸란(110 ml)중의 4-요오도페놀(13.5 g) 및 t-부틸 (2-하이드록시에틸)카바메이트(12.9 g)의 용액에 톨루엔(36.2 ml)중의 트리페닐포스핀(20.9 g) 및 40% 디에틸 1,2-디아젠디카복실레이트 용액을 4 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 페닐 에테르 생성물(19.3 g)을 수득하였다. 에틸 아세테이트(100 ml)중의 생성물 용액에 에틸 아세테이트(100 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 [2-(4-요오도페녹시)에틸]아민 하이드로클로라이드(15.5 g)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 3.2(2H, t, J=5.0Hz), 4.1(2H, t, J=5.0Hz), 6.8-6.9(2H, m), 7.6-7.7(2H, m), 8.2(2H, br)
MS (m/z): 264 (M-HCl+H)+
제조예 47
N,N-디메틸포름아미드(40 ml)중의 [2-(4-요오도페녹시)에틸]아민 하이드로클로라이드(6.5 g),(2R)-하이드록시(페닐)아세트산(3.35 g) 및 하이드록시벤조트리아졸(3.0 g)의 혼합물에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드(3.42 g)를 고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 1N-염산 용액에 이어 포화 중탄산나트륨 용액으로 차례로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 아미드 생성물(7.3 g)을 수득하였다. 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논(24 ml) 및 테트라하이드로푸란(24 ml)중의 생성물 용액에 테트라하이드로푸란(55 ml)중의 1M 보란-디메틸설파이드 복합체를 4 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간동안 환류시켰다. 혼합물에 메탄올(5.0 ml) 및 12N-염산(7.0 g)을 15 ℃ 아래에서 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔사에 30%-탄산칼륨 수용액을 10 ℃ 아래에서 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체를 2-프로판올과 연마하여 아민 생성물(7.0 g)을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(100 ml) 및 물(80 ml)중의 생성물 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(4.2 g)를 실온에서 첨가하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7 내지 8로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-(4-요오도페녹시)에틸]카바메이트(9.7 g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ): 1.48(9H, s), 3.5-3.6(4H, m), 3.9-4.0(2H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.6-6.7(2H, m), 7.3-7.6(7H, m)
MS (m/z): 506 (M+Na)+
제조예 48
하기 화합물들을 제조예 47과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸][2-(4-요오도페녹시)에틸]카바메이트
NMR(CDCl3, δ): 1.48(9H, s), 3.5-3.6(4H, m), 3.9-4.0(2H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.6-6.7(2H, m), 7.26(3H, br), 7.4(1H, s), 7.5-7.6(2H, m)
MS (m/z): 540 (M+Na)+
(2) t-부틸 [(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸][2-[(4-요오도페닐)아미노]에틸]카바메이트
NMR(CDCl3, δ): 1.49(9H, s), 3.1-3.5(6H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.3-6.4(2H, m), 7.2-7.45(6H, m)
MS (m/z): 539 (M+Na)+
제조예 49
N,N-디메틸포름아미드(80 ml)중의 4-요오도아닐린(10 g), [(t-부톡시카보닐)아미노]아세트산(8.8 g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(6.8 g)의 혼합물에 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(9.63 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 1N 염산에 이어 포화 중탄산나트륨 용액으로 차례로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 아미드 생성물(15.6 g)을 수득하였다. 1,4-디옥산(80 ml)중의 생성물 용액에 1,4-디옥산(80 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산 용액(1/1, 90 ml)으로 연마하여 2-아미노-N-(4-요오도페닐)아세트아미드 하이드로클로라이드(11.6 g)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 3.8(2H, d, J=5.3Hz), 7.4-7.5(2H, m), 7.7-7.8(2H, m), 8.2(2H, br)
MS (m/z): 299 (M-HCl+Na)+
제조예 50
4-요오도페놀(6.0 g), 1,2-디브로모에탄(26 ml) 및 탄산칼륨(5.28 g)의 혼합물을 3 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 6/l) 1-(2-브로모에톡시)-4-요오도벤젠(6.5 g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ): 3.6(2H, t, J=6.3Hz), 4.3(2H, t, J=6.2Hz), 6.5-6.7(2H, m), 7.5-7.6(2H, m)
제조예 51
N,N-디메틸포름아미드(30 ml)중의 (1R,2S)-노르에페드린(3.0 g) 및 1-(2-브로모에톡시)-4-요오도벤젠(6.5 g)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(3.8 ml)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공농축하였다. 생성된 고체를 테트라하이드로푸란(70 ml)으로 희석하였다. 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(4.85 g) 및 트리에틸아민(2.95 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 6/1) t-부틸 [(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸][2-(4-요오도페녹시)에틸]카바메이트(7.2 g)를 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ): 1.25(3H, d, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 3.4-3.5(2H, m), 3.8-4.0(2H, m), 4.2-4.3(1H, m), 6.7(2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.4(6H, m), 7.5-7.6(2H, m)
제조예 52
하기 화합물들을 실시예 44와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-2-[[(t-부틸)(디메틸)실릴]옥시]에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 767 (M-H)-
(2) t-부틸 [(2R)-2-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-2-[[(t-부틸)(디메틸)실릴]옥시]에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 807 (M-H)-
(3) 메틸 4'-[2-[[(2R)-2-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-2-[[(t-부틸)(디메틸)실릴]옥시]에틸](t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 706 (M+H)+
(4) 메틸 4'-[2-[[(2R)-2-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-2-[[(t-부틸)(디메틸)실릴]옥시]에틸](t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 768 (M+Na)+
(5) 메틸 4'-[2-[[(2R)-2-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-2-[[(t-부틸)(디메틸)실릴]옥시]에틸](t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-(사이클로헵틸옥시)-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 760 (M+H)+
제조예 53
하기 화합물들을 실시예 3과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 640 (M+Na)+
(2) t-부틸 [2-[4'-(아미노설포닐)-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 701 (M+Na)+
제조예 54
하기 화합물을 실시예 11과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산
(-) ESI-MS (m/z): 602 (M-H)-
제조예 55
1,4-디옥산(76 ml)중의 메틸 4-클로로-2-니트로벤조에이트(3.81 g) 및 [4-[2-[벤질(t-부톡시카보닐)아미노]에틸]페닐]보론산(6.91 g)의 용액에 탄산세슘(8.64 g), 불화칼륨(3.08 g), 트리-t-부틸포스핀(1.1 ml) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(1.62 g)을 질소하에 실온에서 첨가한 후, 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 실리카겔 패드를 통해 여과한 후, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 메틸 4'-[2-[벤질(t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-니트로-4-비페닐카복실레이트(3.41 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 513 (M+Na)+
제조예 56
하기 화합물을 실시예 1에 이어 실시예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-(2-아미노에톡시)-3-(사이클로헥실옥시)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
MS (m/z): 431 (M-HCl-H)-
제조예 57
하기 화합물을 실시예 59와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
t-부틸 [(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸][2-(4-요오도페녹시)에틸]카바메이트
NMR(CDCl3, δ): 1.48(9H, s), 3.5-3.6(4H, m), 3.9-4.0(2H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.6-6.7(2H, m), 7.32(4H, s), 7.5-7.6(2H, m)
MS (m/z): 540 (M+Na)+
제조예 58
디메틸 설폭사이드(600 ml)중의 수소화나트륨(32.87 g)의 현탁액에 2-프로판티올(41.73 ml)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙조로 냉각하고, 4-브로모-2-플루오로벤조산(60 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 1.5 시간동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 물(3 ℓ)에 붓고, 헥산(600 ml)으로 세척하였다. 수층을 농염산으로 산성화한 후, 생성된 백색 고체를 여과하여 수집하였다. 백색 고체를 60 ℃에서 건조시켜 4-브로모-2-(이소프로필티오)벤조산(75.49 g)을 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 273 (M-H)-
제조예 59
하기 화합물을 제조예 9와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
메틸 4-브로모-2-(이소프로필티오)벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 311 (M+Na)+
제조예 60
N,N-디메틸포름아미드(480 ml)중의 4-브로모-2-(이소프로필티오)벤조산(47.90 g)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(31.00 g)을 첨가하고, 실온에서 질소 분위기하에 30 분동안 교반하였다. 혼합물에 메탄설폰아미드(18.17 g) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(39.10 ml)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 염산 수용액(1N, 2 ℓ)에 붓고, 에틸 아세테이트(2 ℓ)로 추출하였다. 유기층을 분리하여 물(2 ℓ) 및 염수(2 ℓ)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공농축하였다. 그후, 잔사를 건조시켜 4-브로모-2-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드(60.00 g)를 백색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 350 (M-H)-
제조예 61
하기 화합물들을 제조예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4-브로모-2-(이소프로필아미노)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드
(-) ESI-MS (m/z): 337 (M-H)-
(2) 4-브로모-2-(사이클로헥실아미노)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드
(-) ESI-MS (m/z): 373, 375 (M-H)-
제조예 62
1,4-디옥산(1.0 ℓ)중의 4-브로모-2-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)벤즈아미드(59 g)의 용액에 비스(피나콜레이토)디보란(42.50 g), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(9.29 g), 포타슘 아세테이트(65.8 g) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(13.7 g)을 실온에서 첨가하고, 95 ℃에서 10 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1.0 ℓ), 염산 수용액(1N, 0.70 ℓ) 및 물(1.4 ℓ)로 희석하고, 활성탄(12 g)을 첨가한 후, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(1.0 ℓ)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(1.0 ℓ) 및 염수(1.0 ℓ)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드(57.4 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 422 (M+Na)+
제조예 63
하기 화합물들을 제조예 62와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 메틸 2-(이소프로필티오)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
(+) ESI-MS (m/z): 359 (M+Na)+
(2) 2-(이소프로필아미노)-N-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(-) ESI-MS (m/z): 299 (M-테트라메틸에틸렌)-
(3) 2-(사이클로헥실아미노)-N-(메틸설포닐)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드
(-) ESI-MS (m/z): 421 (M-H)-
제조예 64
4-브로모-2-플루오로벤조산(1.0 g) 및 사이클로헥실아민(10 ml)의 혼합물을 5 시간동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(50 ml)에 붓고, 농염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공농축하여 4-브로모-2-(사이클로헥실아미노)벤조산(1.32 g)을 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 296, 298 (M-H)-
제조예 65
에틸 아세테이트(2 ml)중의 t-부틸 [2-[3'-(이소프로필아미노)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(411 mg)의 용액에 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4N, 2 ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 디이소프로필 에테르로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 4'-(2-아미노에틸)-3-(이소프로필아미노)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드(281 mg)를 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 374 (M-H)-
제조예 66
테트라하이드로푸란(1.86 ml)중의 메틸 4'-(2-하이드록시에톡시)-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트(124 mg) 및 테트라브로모메탄(285 mg)의 용액에 트리페닐포스핀(207 mg)을 첨가하고, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4'-(2-브로모에톡시)-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트(142 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 431, 433 (M+Na)+
제조예 67
티오닐 클로라이드(24.5 g)중의 3-(4-브로모페닐)프로판산(15.0 g)의 용액에 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(한 방울)를 첨가하고, 1.5 시간동안 질소 분위기하에 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 28% 수산화암모늄 수용액(150 ml)에 천천히 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 3-(4-브로모페닐)프로판아미드(13.7 g)를 백색 고체로 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 2.33(2H, t, J=7.5Hz), 2.77(2H, t, J=7.8Hz), 7.17(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 226, 228 (M-H)-
제조예 68
테트라하이드로푸란(24 ml) 중의 3-(4-브로모페닐)프로판아미드(1.59 g)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(370 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간동안 질소 분위기하에 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 1N 수산화나트륨 수용액(100 ml)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 3-(4-브로모페닐)-1-프로판아민(1.55 g)을 황색 오일로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 213 (M-H)-
제조예 69
디메틸 설폭사이드(1.11 ml) 중의 (2R)-2-(4-니트로페닐)옥시란(1.21 g)의 용액에 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(1.12 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디메틸 설폭사이드(7 ml)중의 3-(4-브로모페닐)-1-프로판아민(1.55 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 5% 수성 아세트산(60 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물(3.61 g)을 수득하였다. 테트라하이드로푸란(35 ml)중의 생성물 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(1.56 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 유기층을 분리한 후, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물을 수득한 후, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) t-부틸 [3-(4-브로모페닐)프로필][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트(663 mg)를 오렌지색 고체로 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 501, 503 (M-Na)+
제조예 70
N,N-디메틸포름아미드(30 ml)중의 (1R)-2-아미노-1-(3-피리딜)에탄올 디하이드로클로라이드(2.90 g), 3-(4-브로모페닐)프로피온산(3.30 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(2.77 g) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(2.92 g)의 현탁액에 트리에틸아민(4.02 ml)을 4 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(145 ml)에 붓고, 4 ℃에서 24% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 50 ℃에서 건조시켜 3-(4-브로모페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]프로판아미드(4.32 g)를 백색 고체로 수득하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 3-(4-브로모페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]프로판아미드(0.43 g)를 백색 고체로 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 349, 351 (M+H)+
제조예 71
테트라하이드로푸란(58 ml)중의 3-(4-브로모페닐)-N-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]프로판아미드(3.42 g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(16.1 ml)중의 2.0M 디메틸 설파이드 - 보란(1:1)을 0-5 ℃에서 45 분간 적가하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물에 메탄올(2.99 ml) 및 37% 염산(4.8 ml)을 4 ℃(빙조)에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사에 물(100 ml)을 첨가하였다. 4 ℃에서 24% 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 (1R)-2-[[3-(4-브로모페닐)프로필]아미노]-1-(3-피리딜)에탄올(3.22 g)을 황색 오일로 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 335, 337 (M+H)+
제조예 72
테트라하이드로푸란(32 ml)중의 (1R)-2-[[3-(4-브로모페닐)프로필]아미노]-1-(3-피리딜)에탄올(3.22 g)의 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(2.14 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물(3.25 g)을 수득하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 = 1.5/1 내지 2/1) t-부틸 [3-(4-브로모페닐)프로필][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트(3.25 g)를 담황색 오일로 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 435, 437 (M+H)+, 457, 459 (M+Na)+
제조예 73
N,N-디메틸포름아미드(365 ml)중의 수소화나트륨(60% w/w, 20.5 g)의 현탁액에 2-메틸-1-프로판올(48.7 ml)을 30 ℃ 아래에서 2 시간동안 질소 분위기하에 적가하였다. 혼합물에 4-브로모-2-플루오로벤조산(50.0 g)을 35 ℃ 아래에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(600 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2000 ml) 및 헥산(1000 ml)으로 분배하였다. 수층을 분리하고, 37% 염산으로 산성화하였다. 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 55 ℃에서 건조시켜 4-브로모-2-이소부톡시벤조산(62.4 g)을 백색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 271, 273 (M-H)-
제조예 74
N,N-디메틸포름아미드(70 ml)중의 4-브로모-2-이소부톡시벤조산(14.0 g)의 용액에 중탄산칼륨(14.2 g) 및 요오도메탄(4.79 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트-헥산(1/1, 600 ml)으로 추출한 후, 물(500 ml)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트-헥산(1/1, 200 ml)으로 추출하고, 추출물을 물(200 ml)로 세척하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 메틸 4-브로모-2-이소부톡시벤조에이트(12.0 g)를 담황색 오일로 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 309, 311 (M-Na)+
제조예 75
1,4-디옥산(120 ml)중의 메틸 4-브로모-2-이소부톡시벤조에이트(12.0 g), 비스(피나콜레이토)디보론(12.2 g), 디클로로팔라듐-트리페닐포스핀(1:2, 2.05 g) 및 포타슘 아세테이트(12.3 g)의 혼합물을 90 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ml) 및 물(500 ml)에 붓고, 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 물(500 ml) 및 염수(500 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하여 감압하에 약 150 ml로 농축하였다. 용액에 물(150 ml), 아세트산 암모니에이트(14.4 g) 및 소듐 퍼이오데이트(31.2 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고(2회), 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물을 수득하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 클로로포름/메탄올 = 98/2) [3-이소부톡시-4-(메톡시카보닐)페닐]보론산(7.58 g)을 자주색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 251 (M-H)-
제조예 76
테트라하이드로푸란(10 ml)중의 2-(4-브로모페닐)에탄올(1.00 g) 및 테트라브로모메탄(3.96 g)의 용액에 트리페닐포스핀(2.87 g)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-브로모-4-(2-브로모에틸)벤젠(2.07 g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ): 3.12(2H, t, J=7.4Hz), 3.54(2H, t, J=7.4Hz), 7.09(2H, d, J=10.6Hz), 7.45(2H, d, J=10.6Hz)
제조예 77
하기 화합물을 실시예 77과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-(2-브로모에틸)-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드
(-) ESI-MS (m/z): 439 (M-H)-
제조예 78
테트라하이드로푸란(50 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.54 g)의 현탁액에 테트라하이드로푸란(50 ml)중의 4-브로모-2-(사이클로헥실옥시)벤조산(10 g)의 용액을 5 ℃에서 질소하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(헥산/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1)하여 (4-브로모-2-사이클로헥실옥시페닐)메탄올(5.47 g)을 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 307, 309 (M+Na)+
제조예 79
디클로로메탄(16 ml)중의 (4-브로모-2-사이클로헥실옥시페닐)-메탄올(5.46 g)의 용액에 티오닐 클로라이드(3.42 g)를 5 ℃에서 질소하에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 부은 후, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시키고, 진공중에서 건조시켜 4-브로모-1-클로로메틸-2-사이클로헥실옥시벤젠(5.59 g)을 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 321, 323 (M+Na)+
제조예 80
에탄올(55.8 ml)중의 4-브로모-1-클로로메틸-2-사이클로헥실옥시벤젠(5.58 g)의 용액에 요오드화칼륨(3.36 g) 및 포타슘 시아나이드(1.56 g)를 실온에서 질소하에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 80 분동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 부은 후, 수성층을 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/톨루엔 = 2:1 내지 1:1) (4-브로모-2-사이클로헥실옥시페닐)아세토니트릴(1.51 g)을 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 316, 318 (M+Na)+
제조예 81
에탄올(17.4 ml) 및 물(5 ml)중의 (4-브로모-2-사이클로헥실옥시페닐)아세토니트릴(1.45 g) 및 수산화칼륨(829 mg)의 혼합물을 22 시간동안 환류시켰다. 에탄올을 감압하에 증발 제거하였다. 잔사에 물 및 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)을 첨가하였다. 분리후, 농염산으로 수성층을 pH 3 이하로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, 진공중에서 건조시켜 (4-브로모-2-사이클로헥실옥시페닐)아세트산(1.34 g)을 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 311, 313 (M-H)-
제조예 82
N,N-디메틸포름아미드(13 ml)중의 (4-브로모-2-사이클로헥실옥시페닐)아세트산(1.33 g)의 용액에 탄산칼륨(0.88 g) 및 요오도에탄(1.33 g)을 실온에서 질소하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2.5 일동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물에 부은 후, 수성층을 헥산 에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 물(2회) 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/톨루엔 = 1:1 내지 1:2) 에틸 (4-브로모-2-사이클로헥실옥시페닐)아세테이트(1.24 g)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 363, 365 (M+Na)+
제조예 83
1,4-디옥산(14.6 ml)중의 에틸 (4-브로모-2-사이클로헥실옥시페닐)아세테이트(1.23 g)의 용액에 4,4,4'-4',5,5,5'-5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란(1.01 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(126 mg) 및 포타슘 아세테이트(1.06 g)를 실온에서 질소하에 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수성층을 헥산과 에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시키고, 진공중에서 건조시켰다. 에틸 아세테이트(14.6 ml)와 물(24.6 ml)의 혼합물중의 상기 수득한 잔사의 현탁액에 암모늄 아세테이트(1.75 g) 및 소듐 퍼이오데이트(4.86 g)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 묽은 염산에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 2:1 내지 1:1) [3-사이클로헥실옥시-4-(에톡시카보닐메틸)페닐]보론산(719 mg)을 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 305 (M-H)-
실시예 24
하기 화합물들을 실시예 18과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) N-(벤질설포닐)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(6H, d, J=6.0Hz), 3.02-3.28(6H, m), 4.86(2H, s), 4.89-5.05(2H, m), 6.23(1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.45(14H, m), 7.67-7.77(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 573 (M+H)+
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(이소프로필설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.28(6H, d, J=5.4Hz), 1.35(6H, d, J=6.0Hz), 3.98-3.26(6H, m), 4.86-5.04(3H, m), 6.22(1H, d, J=3.6Hz), 7.25-7.46(9H, m), 7.61-7.77(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 525 (M+H)+
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-메톡시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 2.99-3.27(6H, m), 3.36(3H, s), 3.98(3H, s), 4.95-5.06(1H, m), 6.23(1H, d, J=4.0Hz), 7.29-7.44(9H, m), 7.65-7.8(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 469 (M+H)+
(4) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(프로필설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(3H, t, J=3.7Hz), 1.36(6H, d, J=2.8Hz), 1.79-1.82(2H, m), 3.01-3.11(3H, m), 3.17-3.26(3H, m), 3.49(2H, t, J=3.8Hz), 4.94-5.02(2H, m), 6.23(1H, d, J=1.8Hz), 7.31-7.43(9H, m), 7.69(1H, d, J=4.0Hz), 7.73(2H, d, J=4.0Hz)
(+) ESI-MS (m/z): 525 (M+H)+
(5) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(페닐설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.30(6H, d, J=6.0Hz), 2.99-3.28(6H, m), 4.82-4.94(1H, m), 4.94-5.05(1H, m), 6.22(1H, d, J=4.0Hz), 7.27-7.41(10H, m), 7.63-7.76(5H, m), 8.00-8.06(2H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 559 (M+H)+
(6) N-(벤질설포닐)-3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.14-1.69(8H, m), 1.74-1.92(2H, m), 2.97-3.29(6H, m), 4.68-4.81(1H, m), 4.87(2H, s), 4.95-5.06(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.46(14H, m), 7.67-7.81(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 613 (M+H)+
(7) 4'-[3-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]-3-(사이클로헥실옥시)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.27-1.83(8H, m), 1.86-2.16(4H, m), 2.63-2.81(2H, m), 2.63-2.81(2H, m), 2.86-3.19(4H, m), 3.38(3H, s), 4.73-4.89(1H, m), 4.93-5.07(1H, m), 7.19-7.53(8H, m), 7.61-7.86(3H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 564 (M-H)-
(8) 4'-[3-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.38(6H, d, J=3.0Hz), 1.89-2.14(2H, m), 2.63-2.81(2H, m), 2.87-3.22(4H, m), 3.38(3H, s), 4.90-5.06(2H, m), 7.23-7.50(8H, m), 7.67-7.82(3H, m),
(-) ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
(9) 4'-[3-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.6Hz), 1.79-1.9(1H, m), 1.91-2.07(2H, m), 2.65-2.77(4H, m), 2.91-3.13(4H, m), 3.38(3H, s), 4.72-4.82(1H, m), 6.69-6.92(2H, m), 7.1-7.26(2H, m), 7.35(2H, d, J=8.4Hz), 7.52-7.61(3H, m), 7.67(2H, d, J=8.4Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 523 (M-H)-
(10) 4'-[3-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]-3-사이클로펜틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.58-1.73(4H, m), 1.75-1.88(2H, m), 1.91-2.12(4H, m), 2.64-2.76(2H, m), 2.89-3.13(5H, m), 3.38(3H, s), 4.69-4.81(1H, m), 6.66-6.89(2H, m), 7.07-7.25(2H, m), 7.3-7.71(7H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 534 (M-H)-
(11) [3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]아세트산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.25-1.95(10H, m), 2.9-3.45(6H, m), 3.52(2H, s), 4.45-4.65(1H, m), 4.9-5.05(1H, m), 7.05-7.5(10H, m), 7.63(2H, d, J=8.2Hz)
(+) ESI-MS (m/z): 474 (M-HCl+H)+
(12) [3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]아세트산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.2-1.95(10H, m), 2.95-3.6(6H, m), 3.52(2H, s), 4.45-4.65(1H, m), 5.15-5.3(1H, m), 7.1-7.3(3H, m), 7.35(2H, d, J=8.1Hz), 7.64(2H, d, J=8.1Hz), 7.8-7.95(1H, m), 8.25-8.4(1H, m), 8.75-8.9(2H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 475 (M-2HCl+H)+
(13) 2-[3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]-N-(메틸설포닐)아세트아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.2-1.95(10H, m), 2.95-3.45(9H, m), 3.60(2H, s), 4.45-4.65(2H, m), 4.85-5.0(1H, m), 7.1-7.5(10H, m), 7.64(2H, d, J=8.1Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 549 (M-HCl-H)-
(14) 2-[3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]-N-(메틸설포닐)아세트아미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.1-1.9(10H, m), 2.95-3.6(9H, m), 3.61(2H, s), 4.5-4.65(1H, m), 5.15-5.3(1H, m), 7.05-7.3(3H, m), 7.35(2H, d, J=8.1Hz), 7.64(2H, d, J=8.1Hz), 7.75-7.9(1H, m), 8.25-8.35(1H, m), 7.75-7.9(2H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 552 (M-2HCl+H)+
(15) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 트리하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(6H, d, J=3.1Hz), 3.05-3.11(2H, m), 3.19-3.32(3H, m), 3.36-3.45(1H, m), 3.37(3H, s), 3.89-3.95(1H, m), 5.35(1H, d, J=2.9Hz), 6.86(1H, d, J=4.2Hz), 6.97(1H, s), 7.38(2H, d, J=4.0Hz), 7.70(2H, d, J=4.2Hz), 7.83(1H, d, J=4.2Hz), 8.08(1H, dd, J=2.7, 4Hz), 8.6(1H, d, J=4Hz), 8.89(3H, d, J=2.7Hz), 8.95(1H, s), 9.34(1H, br s), 9.44(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 495 (M-H)-
(16) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-3-(프로필아미노)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(3H, t, J=6.5Hz), 1.51-1.71(2H, m), 3.02-3.32(8H, m), 3.37(3H, s), 5.00(1H, d, J=7.5Hz), 6.87(1H, d, J=8.0Hz), 6.94(1H, s), 7.32-7.42(7H, m), 7.71(2H, d, J=8.0Hz), 7.82(1H, d, J=8.5Hz), 8.91(1H, br s), 9.26(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 494 (M-H)-
(17) 3-[(2-에톡시에틸)아미노]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.15(3H, t, J=7.0Hz), 2.98-3.34(6H, m), 3.32(3H, s), 3.42-3.52(4H, m), 3.63(2H, t, J=5.3Hz), 4.99(1H, d, J=7.0Hz), 6.88(1H, d, J=8.5Hz), 6.99(1H, s), 7.32-7.42(7H, m), 7.72(2H, d, 8.0Hz), 7.81(1H, d, J=8.5Hz), 8.89(1H, br s), 9.24(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
(18) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.97(3H, d, J=6.5Hz), 1.24(6H, d, J=6.0Hz), 3.03-3.57(5H, m), 3.38(3H, s), 3.86-3.98(1H, m), 5.22(1H, d, J=1.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.5Hz), 6.96(1H, s), 7.23-7.49(7H, m), 7.72(2H, d, J=8.0Hz), 7.83(1H, d, J=8.5Hz), 9.00(2H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 508 (M-H)-
(19) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-(이소프로필아미노)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(6H, d, J=6.5Hz), 3.01-3.49(4H, m), 3.37(3H, s), 3.84-4.00(1H, m), 4.32-4.44(2H, m), 5.05(1H, d, J=10Hz), 6.85(1H, d, J=8.5Hz), 6.95(1H, s), 7.10(2H, d, J=9.0Hz), 7.28-7.47(5H, m), 7.60(2H, d, J=9.0Hz), 7.81(1H, d, J=8.5Hz), 9.04(1H, br s), 9.32(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 510 (M-H)-
(20) 3-(사이클로헥실아미노)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.14-1.80(8H, m), 1.90-2.05(2H, m), 3.00-3.54(4H, m), 3.37(3H, s), 4.35-4.45(2H, m), 5.04(1H, d, J=9.5Hz), 6.83(1H, d, J=7Hz), 6.96(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.31-7.42(5H, m), 7.70(2H, d, J=9Hz), 7.81(1H, d, J=8Hz), 9.03(1H, br s), 9.34(1H, br s)
(+) ESI-MS (m/z): 550 (M+H)+
(21) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-3-(프로필아미노)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.99(3H, t, J=7.5Hz), 1.50-1.75(2H, m), 3.05-3.57(6H, m), 3.37(3H, s), 4.34-4.47(2H, m), 5.03(1H, d, J=7.5Hz), 6.85(1H, d, J=8.5Hz), 6.92(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.5Hz), 7.31-7.48(5H, m), 7.73(2H, d, J=8.5Hz) 7.80(1H, d, J=8.5Hz), 9.01(1H, br s), 9.26(1H, br s), 9.83(2H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 510 (M-H)-
(22) 3-[(2-에톡시에틸)아미노]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.15(3H, t, J=7.0Hz), 3.30-3.35(4H, m), 3.37(3H, s), 3.38-3.66(6H, m), 4.32-4.45(2H, m), 5.03(1H, d, J=10Hz), 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 6.97(1H, s), 7.09(2H, d, J=9.0Hz), 7.22-7.47(5H, m), 7.73(2H, d, J=8.5Hz), 7.79(1H, d, J=8.5Hz), 9.03(1H, br s), 9.32(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 540 (M-H)-
(23) 4'-[(2S)-3-하이드록시-2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.5Hz), 2.88-3.69(8H, m), 3.38(3H, s), 5.01-5.18(1H, m), 5.45(1H, br s), 6.23(1H, d, J=3.5Hz), 7.32-7.48(7H, m), 7.61(2H, s), 7.71-7.75(3H, m), 8.52(1H, br s), 9.25(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 541 (M-H)-
(24) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=7.2Hz), 2.89-3.37(6H, m), 3.38(3H, s), 3.58-3.72(1H, m), 4.98(1H, d, J=9.5Hz), 6.61(1H, d, J=8.0Hz), 7.03-7.12(1H, m), 7.15-7.30(2H, m), 7.32-7.51(3H, m), 7.61(2H, s), 7.66-7.79(3H, m), 8.88(1H, br s), 9.17(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 526 (M-H)-
(25) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6.5Hz), 3.04-3.48(6H, m), 3.69-3.83(1H, m), 5.30(1H, d, J=5.5Hz), 7.41(2H, d, J=8.0Hz), 7.49(1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 7.60(1H, s), 7.72(2H, d, J=8.0Hz), 7.90(1H, d, J=8.0Hz), 7.97(1H, dd, J=5.5, 8.0Hz), 8.48(1H, d, J=8.0Hz), 8.83(1H, d, J=5.5Hz), 8.90(1H, d, J=1.5Hz), 9.29(1H, br s), 9.38(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 435 (M-H)-
실시예 25
하기 화합물들을 실시예 12와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(이소프로필설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 623 (M-H)-
(2) t-부틸 [2-[4'-[[(벤질설포닐)아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 695 (M+Na)+
실시예 26
N,N-디메틸포름아미드(3 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산(210 mg)의 용액에 메탄설폰아미드(34.1 mg), N,N-디메틸아미노피리딘(59.8 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(125 mg)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 96 시간동안 교반하였다. 혼합물을 염산 수용액(0.1N)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 아실설폰아미드 생성물을 수득하였다. 메탄올(6 ml)중의 생성물 용액에 4-메틸벤젠설폰산(7.4 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 6/4) t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(99 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 659 (M+Na)+
실시예 27
하기 화합물들을 실시예 26과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소부톡시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 633 (M+Na)+
(2) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-(3'-메톡시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐)에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 591 (M+Na)+
(3) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(프로필설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 647 (M+Na)+
(4) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(페닐설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 681 (M+Na)+
(5) t-부틸 [2-[4'-[[(벤질설포닐)아미노]카보닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 735 (M+Na)+
실시예 28
하기 화합물들을 실시예 43과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [2-[4'-[(아세틸아미노)설포닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 659 (M+Na)+
(2) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[4'-[[(이소부틸설포닐)아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 661 (M+Na)+
(3) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[[(3-메틸부틸)설포닐]아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
(4) t-부틸 [2-[4'-[[[(사이클로헥실메틸)설포닐]아미노]카보닐]-3'-이소프로폭시-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 701 (M+Na)+
실시예 29
하기 화합물들을 실시예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) N-[[3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]설포닐]아세트아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.74-1.99(10H, m), 1.94(3H, s), 2.99-3.28(6H, m), 4.75-4.86(1H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.22(1H, d, J=3.5Hz), 7.30-7.43(9H, m), 7.71-7.75(2H, m), 7.87(1H, d, J=8.0Hz), 8.87(2H, br s), 11.83(1H, s)
(+) ESI-MS (m/z): 537 (M+H)+
(2) N-[[3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐릴]설포닐]부탄아미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.79(3H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.98(12H, m), 2.21(2H, t, J=7.3Hz), 2.99-3.34(6H, m), 4.74-4.85(1H, m), 4.95-5.04(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.5Hz), 7.30-7.43(9H, m), 7.69-7.77(2H, m), 7.88(1H, d, J=8.5Hz), 8.95(1H, br s), 9.19(1H, br s), 11.77(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 563 (M-H)-
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(이소부틸설포닐)-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.06(6H, d, J=7.0Hz), 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 2.10-2.30(1H, m), 2.99-3.27(6H, m), 3.44(2H, d, J=6.6Hz), 4.92-5.05(2H, m), 6.24(1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.43(9H, m), 7.68-7.76(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 539 (M+H)+
(4) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-[(3-메틸부틸)설포닐]-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.90(6H, d, J=6.0Hz), 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 1.55-1.78(3H, m), 2.90-3.27(6H, m), 3.48-3.55(2H, m), 4.91-5.05(2H, m), 6.23(1H, d, J=3.5Hz), 7.32-7.43(9H, m), 7.66-7.75(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 553 (M+H)+
(5) N-[(사이클로헥실메틸)설포닐]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.09-1.31(5H, m), 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 1.53-1.73(3H, m), 1.80-1.97(3H, m), 3.02-3.27(6H, m), 3.45(2H, d, J=6.0Hz), 4.92-5.04(2H, m), 6.23(1H, d, J=3.5Hz), 7.31-7.43(9H, m), 7.68-7.76(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 579 (M+H)+
실시예 30
하기 화합물들을 실시예 4와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 3-(에틸티오)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.3(3H, t, J=3.6Hz), 3.02-3.26(6H, m), 4.97(1H, d, J=4.5Hz), 6.22(1H, br s), 7.32-7.41(7H, m), 7.46(1H, d, J=4.1Hz), 7.52(1H, s), 7.72(2H, d, J=3.9Hz), 7.96(1H, d, J=4Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 420 (M-H)-
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(메틸티오)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 2.99-3.33(9H, m), 4.99(1H, d, J=7.6Hz), 6.22(1H, br s), 7.28-7.49(9H, m), 7.75(2H, d, J=8.1Hz), 7.99(1H, d, J=8.6Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 406 (M-H)-
(3) 3-아미노-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.05-3.22(6H, m), 5.01(1H, dd, J=2.8, 10Hz), 6.84(1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 7.06(1H, d, J=1.6Hz), 7.27-7.41(7H, m), 7.59(2H, d, J=8.2Hz), 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 8.93(1H, br s), 9.3(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 375 (M-H)-
(4) 3-(아세틸아미노)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 2.17(3H, s), 3.05-3.33(6H, m), 4.97(1H, d, J=9.9Hz), 6.21(1H, br s), 7.28-7.46(8H, m), 7.65(2H, d, J=8.2Hz), 8.05(1H, d, J=8.4Hz), 8.81(1H, d, J=1.7Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 417 (M-H)-
(5) 4'-[2-[[(2R)-2-[3-(벤질옥시)페닐]-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5(6H, m), 4.76(1H, m), 4.94(1H, m), 5.11(2H, s), 6.23(1H, m), 7.0-7.8(16H, m)
MS (m/z): 526 (M+H)
(6) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5(6H, m), 4.82(1H, m), 5.02(1H, m), 6.15(1H, m), 7.2-7.8(11H, m)
MS (m/z): 435 (M+H)
실시예 31
하기 화합물들을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-(클로로페닐)-2-하이드록시에틸)아미노]에틸]-3-(에틸티오)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(3H, t, J=7.3Hz), 3.00-3.33(8H, m), 5.01(1H, d, J=8.3Hz), 6.36(1H, br s), 7.35-7.52(8H, m), 7.73(2H, d, J=8.2Hz), 7.96(1H, d, J=8.1Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 454 (M-H)-
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=3.3Hz), 3.02-3.26(6H, m), 3.72-3.79(1H, m), 5.00(1H, d, J=4Hz), 6.36(1H, br s), 7.37-7.5(7H, m), 7.6(1H, d, J=0.7Hz), 7.72(2H, d, J=4.1Hz), 7.9(1H, d, J=4.1Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 468 (M-H)-
(3) 3-[(2-에톡시에틸)티오]-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.11(3H, t, J=7Hz), 2.99-3.33(8H, m), 3.48(2H, q, J=7Hz), 3.67(2H, t, J=6.3Hz), 4.98(1H, d, J=7.5Hz), 7.23-7.42(7H, m), 7.47(1H, dd, J=1.4, 8.3Hz), 7.59(1H, d, J=0.9Hz), 7.73(2H, d, J=8.1Hz), 7.95(1H, d, J=8.1Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 464 (M-H)-
(4) 3-[(2-에톡시에틸)티오]-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.97(3H, d, J=6.6Hz), 1.11(3H, t, J=7Hz), 3.06-3.33(7H, m), 3.48(2H, q, J=7Hz), 3.67(2H, t, J=6.3Hz), 5.19(1H, br s), 6.14(1H, br s), 7.27-7.5(8H, m), 7.6(1H, s), 7.75(2H, d, J=8.1Hz), 7.96(1H, d, J=8.1Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 478 (M-H)-
(5) 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.16(3H, d, J=5.7Hz), 1.31(6H, d, J=6.6Hz), 2.7-3.24(4H, m), 3.51-3.66(1H, m), 3.73-3.8(1H, m), 5.05(1H, d, J=8.8Hz), 6.24(1H, br s), 7.3-7.48(8H, m), 7.52(1H, s), 7.76(2H, d, J=J=7.1Hz), 7.9(1H, d, J=8.1Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 448 (M-H)-
(6) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(메틸티오)-4-비페닐카복실레이트
NMR(DMSO-d6, δ): 1.33(9H, s), 2.71-2.85(2H, m), 3.16-3.42(4H, m), 3.84(3H, s), 4.7-4.79(1H, m), 5.46(1H, dd, J=2.3, 7Hz), 7.23-7.34(7H, m), 7.47-7.51(2H, m), 7.7(2H, d, J=4Hz), 7.98(1H, d, J=4Hz)
(7) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(에틸티오)-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 558 (M+Na)+
(8) t-부틸 [2-[4'-포르밀-3'-[이소프로필(메틸)아미노]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
MS (m/z): 517 (M+H)+
실시예 32
하기 화합물을 실시예 8과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
메틸 4'-[2-[벤질[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-니트로-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 511 (M+H)+
실시예 33
실시예 8과 유사한 방식에 이어 실시예 9와 유사한 방식을 수행한 후, 실시예 4와 유사한 방식에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-2-이소부틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.68(6H, d, J=6.6Hz), 1.54-1.68(1H, m), 2.5(2H, d, J=7.0Hz), 3.0-3.3(6H, m), 4.97-5.01(1H, m), 6.21(1H, br), 7.23-7.42(10H, m), 7.78-7.84(2H, m)
MS (m/z): 416 (M-HCl-H)-
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-2-이소부틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.68(6H, d, J=6.6Hz), 1.54-1.68(1H, m), 2.5(2H, d, J=7.0Hz), 3.0-3.3(6H, m), 4.99-5.03(1H, m), 6.23(1H, br), 7.23-7.48(10H, m), 7.78-7.84(2H, m)
MS (m/z): 450 (M-HCl-H)-
(3) 2-부틸-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.75(3H, t, J=7.1Hz), 1.1-1.2(2H, m), 1.3-1.4(2H, m), 2.6(2H, t, J=7.2Hz), 3.0-3.3(6H, m), 4.95-5.00(1H, m), 6.21(1H, br), 7.23-7.42(10H, m), 7.78-7.90(2H, m)
MS (m/z): 416 (M-HCl-H)-
(4) 2-부틸-4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.75(3H, t, J=7.1Hz), 1.1-1.2(2H, m), 1.3-1.5(2H, m), 2.6(2H, t, J=7.2Hz), 3.0-3.3(6H, m), 4.99-5.03(1H, m), 6.35(1H, br), 7.23-7.48(10H, m), 7.78-7.89(2H, m)
MS (m/z): 450 (M-HCl-H)-
(5) 3-(사이클로헥실아미노)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.14-1.99(10H, m), 2.95-3.32(6H, m), 3.61(1H, m), 5.00(1H, dd, J=2.8, 10Hz), 6.79(1H, dd, J=1.2, 8.3Hz), 6.91(1H, s), 7.3-7.42(7H, m), 7.65(2H, d, J=8.2Hz), 8.91(1H, br s), 9.26(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 457 (M-H)-
실시예 34
하기 화합물들을 실시예 9와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 메틸 3-아미노-4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 513 (M+Na)+
(2) 메틸 3-(아세틸아미노)-4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 555 (M+Na)+
실시예 35
실시예 1과 유사한 방식에 이어 실시예 6과 유사한 방식에 따라 하기 화합물들을 수득하였다 .
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소부틸티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.01(6H, d, J=6.6Hz), 1.76-1.9(1H, m), 2.94(2H, d, J=6.7Hz), 3.06-3.21(6H, m), 3.37(3H, s), 4.97-5.02(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42(7H, m), 7.53(1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 7.61-7.65(2H, m), 7.72(2H, d, J=8.2Hz), 8.89(1H, br s), 9.2(1H, br s), 12.20(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 525 (M-H)-
(2) 3-(사이클로헥실티오)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.14-1.99(10H, m), 3.04-3.42(6H, m), 3.36(3H, s), 4.94-4.99(1H, m), 6.22(1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42(7H, m), 7.6(2H, s), 7.69(1H, s), 7.73(2H, s), 8.85(1H, br s), 9.04(1H, br s), 12.19(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 551 (M-H)-
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-3-(프로필티오)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.57-1.68(2H, m), 3.03(2H, t, J=7.2Hz), 3-3.34(6H, m), 3.37(3H, s), 4.96-5.01(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.8Hz), 7.3-7.42(7H, m), 7.54(1H, d, J=8.1Hz), 7.63-7.67(2H, m), 7.73(2H, d, J=8.2Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
(4) 3-(에틸티오)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 3.07(2H, q, J=7.3Hz), 3.02-3.33(6H, m), 3.36(3H, s), 4.94-4.99(1H, m), 6.22(1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42(7H, m), 7.53(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.63-7.68(2H, m), 7.73(2H, d, J=8.2Hz), 8.85(1H, br s), 9.07(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 497 (M-H)-
(5) 3-(사이클로펜틸티오)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.52-1.77(6H, m), 1.99-2.16(2H, m), 3.06-3.32(6H, m), 3.37(3H, s), 3.84-3.93(1H, m), 4.97-5.02(1H, m), 6.24(1H, d, J=3.5Hz), 7.28-7.42(7H, m), 7.55(1H, dd, J=1.3, 8.2Hz), 7.64(1H, d, J=8.1Hz), 7.7-7.74(3H, m), 8.9(1H, br s), 9.26(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 537 (M-H)-
(6) 3-(사이클로헥실아미노)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.14-1.66(8H, m), 1.91-1.99(2H, m), 3.08-3.37(6H, m), 3.37(3H, s), 3.55-3.72(1H, m), 5(1H, d, J=7.6Hz), 6.83(1H, d, J=8.2Hz), 6.92(1H, s), 7.32-7.42(7H, m), 7.68(2H, d, J=8Hz), 7.82(1H, d, J=8.4Hz), 8.93(1H, br s), 9.29(1H, br s)
(+) ESI-MS (m/z): 536 (M+H)+
(7) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(6H, d, J=6.2Hz), 2.98-3.32(6H, m), 3.37(3H, s), 3.89-3.98(1H, m), 5.51(1H, d, J=4.4Hz), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 6.97(1H, s), 7.3-7.42(7H, m), 7.7(2H, d, J=8.1Hz), 7.83(1H, d, J=8.4Hz), 8.94(1H, br s), 9.35(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 494 (M-H)-
(8) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.97(3H, d, J=6.6Hz), 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 3.11-3.45(5H, m), 3.35(3H, s), 3.6-3.73(1H, m), 5.22(1H, br s), 6.16(1H, d, J=4.2Hz), 7.24-7.46(7H, m), 7.62(2H, s), 7.72-7.76(3H, m), 9.00(2H, br s), 12.21(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 525 (M-H)-
실시예 36
하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
t-부틸 [(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸][2-[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
MS (m/z): 628 (M-H)-
실시예 37
하기 화합물들을 실시예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-(사이클로헥실옥시)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.3-1.8(8H, m), 1.9-2.0(2H, m), 3.2-3.5(4H, m), 3.4(3H, s), 4.4(2H, br), 4.8-4.9(1H, m), 5.1-5.2(1H, m), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.3-7.4(2H, m), 7.58(1H, d, J=8.2Hz), 7.7-7.9(4H, m), 8.46(1H, d, J=2.3Hz), 9.1(2H, br)
MS (m/z): 586 (M-HCl-H)-
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(펜틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(3H, t, J=7.0Hz), 1.21-1.46(4H, m), 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 1.67-1.81(2H, m), 2.99-3.29(6H, m), 3.51(2H, t, J=7.7Hz), 4.91-5.05(2H, m), 6.23(1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.43(9H, m), 7.67-7.76(3H, m)
(+) ESI-MS (m/z): 553 (M+H)+
(3) 3-에톡시-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.42(3H, t, J=7.0Hz), 3.08-3.29(2H, m), 3.37(3H, s), 3.44-3.47(2H, m), 4.30(2H, q, J=7.0Hz), 4.36-4.40(1H, m), 6.22(1H, d, J=4.0Hz), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.31-7.43(7H, m), 7.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.77(2H, d, J=8.4Hz), 9.18(3H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 497 (M-H)-
(4) 4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.38(6H, d, J=5.60Hz), 1.88-2.18(2H, m), 2.72(2H, t, J=7.0Hz), 2.87-3.23(4H, m), 3.38(3H, s), 4.87-5.08(2H, m), 6.18(1H, d, J=3.40Hz), 7.26-7.45(9H, m), 7.66-7.83(3H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 509 (M-H)-
(5) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26-1.83(8H, m), 1.88-2.13(4H, m), 2.72(2H, t, J=7.0Hz), 2.88-3.22(4H, m), 3.38(3H, s), 4.74-4.88(1H, m), 4.89-5.04(1H, m), 6.18(1H, d, J=3.40Hz), 7.27-7.48(9H, m), 7.64-7.82(3H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 549 (M-H)-
(6) 3-에톡시-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.54-1.87(6H, m), 1.93-2.14(4H, m), 2.71(2H, t, J=7.0Hz), 2.89-3.23(4H, m), 3.38(3H, s), 4.90-5.04(1H, m), 6.18(1H, d, J=3.60Hz), 7.25-7.71(12H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 495 (M-H)-
(7) 4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.53Hz), 1.71-2.18(3H, m), 2.63-2.80(4H, m), 2.88-3.24(4H, m), 3.38(3H, s), 4.88-5.05(1H, m), 6.18(1H, d, J=4.0Hz), 7.26-7.44(7H, m), 7.49-7.73(5H, m), 12.19(1H, s)
(-) ESI-MS (m/z): 507 (M-H)-
(8) 3-사이클로펜틸-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.52-2.2(10H, m), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 2.87-3.23(4H, m), 3.39(3H, s), 4.89-5.03(1H, m), 6.18(1H, d, J=3.5Hz), 7.28-7.44(7H, m), 7.44-7.59(2H, m), 7.59-7.72(3H, m), 12.21(1H, s)
(-) ESI-MS (m/z): 519 (M-H)-
(9) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부톡시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.05(6H, d, J=7Hz), 2.06-2.18(1H, m), 3.04-3.14(2H, m), 3.17-3.3(4H, m), 3.37(3H, s), 4.04(2H, d, J=6.2Hz), 5.2-5.27(1H, m), 7.35-7.42(4H, m), 7.71-7.79(3H, m), 7.84-7.9(1H, m), 8.34(1H, d, J=7.7Hz), 8.76-8.87(2H, m), 11.27(1H, s)
(-) ESI-MS (m/z): 510 (M-H)-
(10) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(6H, d, J=3.29Hz), 1.99-2.12(1H, m), 3.04-3.15(2H, m), 3.18-3.31(3H, m), 3.34-3.46(1H, m), 3.93(2H, d, J=6.22Hz), 5.27-5.36(1H, m), 7.24-7.31(2H, m), 7.36-7.42(2H, m), 7.70-7.76(3H, m), 7.96-8.04(1H, m), 8.50(1H, d, J=8.05Hz), 8.83-8.93(2H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 433 (M-H)-
(11) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.88(6H, d, J=6.53Hz), 1.73-1.97(1H, m), 2.99-3.52(6H, m), 5.24-5.38(1H, m), 7.39(2H, d, J=8.03Hz), 7.49-7.62(2H, m), 7.70(2H, d, J=8.03Hz), 7.87(1H, d, J=8.53Hz), 7.93-8.05(1H, m), 8.50(1H, d, J=8.53Hz), 8.79-8.96(2H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 417 (M-H)-
(12) 4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(6H, d, J=6.59Hz), 1.98-2.11(3H, m), 2.49-2.52(3H, m), 2.73(2H, t, J=7.68Hz), 2.93-3.04(2H, m), 3.11-3.23(1H, m), 3.28-3.39(1H, m), 3.93(2H, d, J=6.59Hz), 5.24-5.31(1H, m), 7.23-7.38(4H, m), 7.66-7.75(3H, m), 7.94-8.01(1H, m), 8.48(1H, d, J=8.05Hz), 8.81-8.91(2H, m)
(-) ESI-MS (m/z): 447 (M-H)-
(13) 4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소부톡시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.05(6H, d, J=6.59Hz), 1.93-2.19(3H, m), 2.73(2H, t, J=7.68Hz), 2.92-3.04(2H, m), 3.08-3.21(1H, m), 3.24-3.35(1H, m), 3.38(1H, s), 4.04(2H, d, J=6.22Hz), 5.12-5.24(1H, m), 6.43-6.77(1H, br), 7.33-7.41(4H, m), 7.69-7.84(4H, m), 8.23-8.30(1H, m), 8.72-8.82(2H, m), 11.3(1H, s)
(-) ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
실시예 38
디클로로메탄(2 ml)중의 t-부틸 [2-[4'-(아미노설포닐)-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]카바메이트(188 mg)의 용액에 트리에틸아민(0.12 ml) 및 부타노일 클로라이드(0.087 ml)를 약 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 염산 수용액(0.5N) 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 잔사(230 mg)를 수득하였다. 메탄올(5 ml)중의 상기 잔사의 용액에 4-메틸벤젠설폰산(23 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 6/4) t-부틸 [2-[4'-[(부티릴아미노)설포닐]-3'-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(145 mg)를 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 663 (M-H)-
실시예 39
클로로포름(6 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)중의 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(에틸티오)-4-비페닐카복실레이트(300 mg)의 용액에 m-클로로퍼벤조산(541 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물 용액을 물에 부은 후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 설폰 생성물을 수득하였다. 메탄올(3 ml)중의 생성물 용액에 수산화나트륨 수용액(1N, 867 ㎕)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 45 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물 용액을 염산 수용액으로 산성화하고, 물에 부은 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 벤조산 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(1.5 ml)중의 생성물 용액에 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4N, 1.5 ml)을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 3-(에틸설포닐)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드(50 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.21(3H, t, J=3.7Hz), 3.03-3.27(6H, m), 3.61(2H, q, J=3.7Hz), 4.98(1H, d, J=5Hz), 6.23(1H, br s), 7.33-7.45(7H, m), 7.76(2H, d, J=4.1Hz), 7.84(1H, d, J=4Hz), 8.09(1H, dd, J=0.9, 4Hz), 8.13(1H, d, J=0.9Hz), 8.87(1H, br s), 9.15(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 452 (M-H)-
실시예 40
염화수소 에탄올 용액(5.5M, 1 ml)중의 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드의 현탁액을 1.5 시간동안 교반 환류시켰다. 혼합물 용액을 감압하에 증발시키고, 생성된 고체를 이소프로필 에테르로 세척하여 에틸 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트 하이드로클로라이드(37 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.30(6H, d, J=6.6Hz), 1.32(3H, t, J=7.4Hz), 2.99-3.34(6H, m), 3.71-3.84(1H, m), 4.3(2H, q, J=7.1Hz), 4.97-5.02(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.42(7H, m), 7.53(1H, dd, J=1.4, 8.1Hz), 7.65(1H, s), 7.72(2H, d, J=8.2Hz), 7.88(1H, d, J=8.1Hz)
(+) ESI-MS (m/z): 464 (M+H)+
실시예 41
에틸 아세테이트(6 ml)중의 메틸 3-(아세틸아미노)-4'-[2-[벤질[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실레이트 용액에 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4N, 2 ml)을 첨가하고, 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 수산화나트륨 수용액(1N)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 3-(아세틸아미노)-4'-[2-[벤질[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실레이트(177 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 523 (M+H)+
실시예 42
1,2-디메톡시에탄(9 ml)중의 벤질 [(2R)-2-[4-(벤질옥시)-3-[(메틸설포닐)아미노]페닐]-2-하이드록시에틸][2-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트(600 mg) 및 [3-이소프로폭시-4-[(N-메탄설포닐)카바모일]페닐]보론산(365 mg)의 용액에 탄산나트륨 수용액(2M, 2.03 ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(89.5 mg)을 실온에서 첨가하고, 75 ℃에서 10 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 염산 수용액(1M) 및 에틸 아세테이트에 붓고, 활선탄을 첨가한 후, 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 2/3) 비페닐 생성물을 수득하였다. 메탄올(15 ml)중의 비페닐 생성물(303 mg)의 용액에 탄소상 팔라듐(150 mg)을 첨가하고, 분위기를 수소로 대체한 후, 실온에서 40 분동안 교반하였다. 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 여과하였다. 용액에 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4N, 110 ㎕)을 첨가하고, 증발시켜 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-[(메틸설포닐)아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드(188 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.37(6H, d, J=6Hz), 2.95(3H, s), 3.38(3H, s), 2.98-3.57(6H, m), 4.87(1H, d, J=7.9Hz), 4.92-5.04(1H, m), 6.12(1H, br s), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, dd, J=1.9, 8.3Hz), 7.25(1H, d, J=1.8Hz), 7.36-7.41(4H, m), 7.74(2H, d, J=6.5Hz), 7.78(1H, d, J=6.4Hz), 8.81(1H, s), 8.85(1H, br s), 9.11(1H, br s), 10.03(1H, s), 11.22(1H, s)
(-) ESI-MS (m/z): 604 (M-H)-
실시예 43
N,N-디메틸포름아미드(2 ml)중의 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-페닐-2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산(224 mg)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(72 mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 1-펜탄설폰아미드(67 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(0.067 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염산 수용액(0.5N) 및 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켜 잔사(403 mg)를 수득하였다. 메탄올(2 ml)중의 상기 잔사의 용액에 4-메틸벤젠설폰산을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2 일동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 7/3) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(펜틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(179 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
실시예 44
t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-(4-요오도페녹시)에틸]카바메이트(250 mg), [3-에톡시-4-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]페닐]보론산(223 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노]페로센]-디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(1:1, 114 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(32 mg), N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 및 2N 탄산나트륨 용액(0.99 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 1N 염산(1.99 ml)을 가하여 혼합물을 퀀치하고, 에틸 아세테이트(20 ml) 및 물(20 ml)로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물(20 ml x 2) 및 염수(20 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 갈색 포움을 수득하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트)하여 t-부틸 [2-[[3'-에톡시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(84.5 mg)를 엷은 오렌지색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 597 (M-H)-
실시예 45
반응 용기에 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-(4-요오도페녹시)에틸]카바메이트(200 mg), [3-이소프로폭시-4-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]페닐]보론산(150 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(1:1, 33.8 mg), 톨루엔(3.2 ml), 에탄올(0.8 ml) 및 2N 탄산나트륨 용액(0.66 ml)을 투입하였다. 용기를 마이크로웨이브에 위치시켜 온도를 100 ℃로 유지하도록 조사선을 조정하고, 반응을 2 시간동안 수행하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 1N 염산(1.32 ml)으로 퀀치하고, 에틸 아세테이트(20 ml) 및 물(20 ml)로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수(20 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 갈색 포움을 수득하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트)하여 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]-[2-[[3'-이소프로폭시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트(20.4 mg)를 담황색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 611 (M-H)-
실시예 46
t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트(281 mg), 철 분말(69.1 mg), 염화암모늄(11 mg), 에탄올(4.2 ml) 및 물(1.4 ml)의 혼합물을 1 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 불용성 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(20 ml)로 세척하였다. 여액을 염수(20 ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 황색 포움(271 mg)을 수득하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트)하여 t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]-[2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(104 mg)를 담황색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 650 (M-H)-
실시예 47
하기 화합물들을 실시예 14와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.38(6H, d, J=6.2Hz), 3.05-3.29(2H, m), 3.39(3H, s), 3.42-3.49(2H, m), 4.34-4.43(2H, m), 4.96-5.02(2H, m), 6.23(1H, br), 7.11(2H, d, J=8.8Hz), 7.19(2H, d, J=6.6Hz), 7.36(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.40-7.41(3H, m), 7.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.78(1H, d, J=8.1Hz), 8.97(1H, br), 9.19(1H, br), 9.41(2H, br), 11.2(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 526 (M-H)-
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(2-메톡시에톡시)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.0-3.5(6H, m), 3.36(3H, s), 3.39(3H, s), 3.72-3.77(2H, m), 4.41-4.45(2H, m), 4.98-5.03(1H, m), 6.23(1H, d, J=6Hz), 7.31-7.85(12H, m), 8.6-9.6(2H, m)
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.0-3.6(6H, m), 3.32(3H, s), 4.6-5.1(3H, m), 6.23(1H, d, J=4Hz), 7.2-7.6(9H, m), 7.63(1H, d, J=8Hz), 7.78(2H, d, J=8.5Hz)
(+) ESI-MS (m/z): 537 (M+H)+
(4) 3-(2-플루오로에톡시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
(+) ESI-MS (m/z): 501 (M+H)+
(5) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
(-) ESI-MS (m/z): 549 (M-H)-
(6) 3-(3-플루오로프로폭시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 2.13-2.23(2H, m), 3.02-3.35(6H, m), 3.34(3H, s), 4.32(2H, t, J=6.1Hz), 4.6-4.75(2H, m), 4.95-4.99(1H, m), 6.23(1H, d, J=4Hz), 7.31-7.41(9H, m), 7.67(1H, d, J=8Hz), 7.76(2H, d, J=8.2Hz)
(+) ESI-MS (m/z): 515 (M+H)+(free)
(7) 3-(3-플루오로프로폭시)-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.97(3H, d, J=6.7Hz), 2.14-2.23(2H, m), 3.08-3.48(5H, m), 3.35(3H, s), 4.31-4.34(2H, m), 4.61-4.76(2H, m), 5.18-5.21(1H, m), 6.16(1H, d, J=4.3Hz), 7.27-7.77(9H, m), 7.67(1H, d, J=8Hz), 7.77(2H, d, J=8.3Hz)
(+) ESI-MS (m/z): 529 (M+H)+
(8) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-(사이클로헥실옥시)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.34-1.64(6H, m), 1.69-1.78(2H, m), 1.93-2.01(2H, m), 3.04-3.15(1H, m), 3.21-3.30(1H, m), 3.39(3H, s), 3.42-3.48(2H, m), 4.34-4.43(2H, m), 4.83(1H, heptuplet, J=3.7Hz), 5.02(1H, dd, J=1.8, 10.3Hz), 6.25(1H, br), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.24(2H, d, J=7.7Hz), 7.35(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.42-7.44(3H, m), 7.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.78(1H, d, J=8.1Hz), 9.00(1H, br), 9.26(1H, br), 9.60(2H, br), 11.1(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 566 (M-H)-
(9) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.33-1.64(6H, m), 1.69-1.76(2H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.97-3.27(6H, m), 3.39(3H, s), 4.82(1H, heptuplet, J=3.7Hz), 5.05(1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 6.40(1H, br), 7.20-7.46(8H, m), 7.74(2H, d, J=8.4Hz), 7.78(1H, d, J=8.1Hz), 8.98(1H, br), 9.40(1H, br), 9.89(2H, br), 11.2(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 550 (M-H)-
실시예 48
에탄올(2.1 ml)중의 t-부틸 [(2R)-2-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]에틸][2-[3'-이소프로폭시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(211 mg)의 용액에 1N 수산화나트륨(2.74 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 1N 염산(2.74 ml)으로 퀀치하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 클로로포름/메탄올(4/1, 5 ml)에 현탁시키고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 갈색 고체(164 mg)를 수득하였다. 고체를 디옥산(2 ml)중의 4N 염화수소에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 진공 농축하고, 잔류 고체를 물(5 ml)에 용해시킨 후, 활성탄으로 처리하였다. 3 시간동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 1N 수산화나트륨을 가하여 여액을 pH 7로 조정하였다. 침전을 여과하여 수집하고, 물로 세척한 후, 감압하에 건조시켜 4'-[2-[[(2R)-2-(6-아미노-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드(73.5 mg)를 담회색 고체로 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.27(6H, d, J=6.2Hz), 2.88-2.99(4H, m), 2.98(3H, s), 3.06-3.13(2H, m), 4.63-4.73(1H, m), 5.71(1H, br), 5.91(2H, br s), 6.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.22(2H, m), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.47(1H, d, J=7.7Hz), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 7.88(1H, d, J=2.6Hz), 8.02(2H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
실시예 49
메탄올(2.94 ml)중의 메틸 4'-[3-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트(147 mg)의 용액에 1N 수산화나트륨(0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였으며, 출발물질은 여전히 남아 있었다. 혼합물을 50 ℃로 가온하고, 3 시간동안 교반하여 반응을 완결하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 1N 염산(0.5 ml)으로 퀀치하고, 에틸 아세테이트(10 ml)로 희석하였다. 혼합물을 물(10 ml x 2) 및 염수(10 ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 4'-3-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산(141 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 572 (M-H)-
실시예 50
N,N-디메틸포름아미드(1.3 ml)중의 4'-[3-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산(133 mg)의 용액에 N,N'-카보닐디이미다졸(41.3 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 1-프로판설폰아미드(31.4 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(41.6 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 14 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ml)로 희석하고, 물(10 ml x 2) 및 염수(10 ml)로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공농축하여 크루드 고체를 수득하고, 실리카겔상에서 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트)하여 t-부틸 [3-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(프로필설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(63.5 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 677 (M-H)-
실시예 51
에탄올(2.1 ml)중의 메틸 4'-[2-[[(2R)-2-[6-(아세틸아미노)-3-피리딜]-2-[[t-부틸(디메틸)실릴]옥시]에틸](t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실레이트(214 mg)의 용액에 1N 수산화나트륨(3.03 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 1N 염산(3.03 ml)으로 퀀치하고, 용매를 증발 제거하였다. 잔사를 클로로포름/메탄올(4/1, 5 ml)에 현탁시키고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후 증발시켜 황색 고체(99.7 mg)를 수득하였다. 고체를 디옥산(2 ml)중의 4N 염화수소에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 용매를 진공 농축하고, 잔류 고체를 ODS 컬럼(용리제: 물/메탄올)으로 정제하였다. 표적 화합물을 함유하고 있는 분획을 모아 1N 염산(1 ml)으로 산성화하였다. 혼합물을 진공농축하여 4'-[2-[[(2R)-2-(6-아미노-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드(63.2 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6.2Hz), 3.02-3.26(6H, m), 4.82(1H, heptuplet, J=6.2Hz), 4.98(1H, br), 6.44(1H, br), 7.03(1H, d, J=9.5Hz), 7.27(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.32(1H, d, J=1.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, d, J=8.1Hz), 7.71(2H, d, J=8.4Hz), 7.93-7.96(2H, m), 8.11(2H, br), 9.07(1H, br), 9.22(1H, br), 12.5(1H, br), 14.0(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 434 (M-H)-
실시예 52
메탄올(5 ml) 및 물(0.5 ml)중의 t-부틸 [(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸][2-[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(310 mg), 암모늄 포르메이트(155 mg) 및 탄소상 팔라듐 분말(155 mg)의 혼합물을 30 분동안 환류시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 물에 부은 후, 클로로포름-메탄올(19:1)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 증발시켜 피리딘 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(1.8 ml) 중의 생성물 용액에 에틸 아세테이트(1.8 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드(93 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.5Hz), 1.77-1.87(1H, m), 2.74(2H, d, J=7.0Hz), 3.06-3.37(6H, m), 3.57(3H, s), 5.22-5.25(1H, m), 7.37-7.73(8H, m), 7.82-7.89(1H, m), 8.31-8.35(1H, m), 8.77(1H, d, J=4.3Hz), 8.83(1H, s), 9.14(1H, br), 9.26(1H, br), 12.2(1H, br)
MS (m/z): 494 (M-2HCl-H)-
실시예 53
하기 화합물을 실시예 52와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
3-(사이클로헥실옥시)-4'-2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.3-1.8(8H, m), 1.9-2.0(2H, m), 3.2-3.5(4H, m), 3.4(3H, s), 4.4(2H, br), 4.8-4.9(1H, m), 5.2-5.3(1H, m), 6.2(1H, m), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.3-7.4(2H, m), 7.7-7.9(4H, m), 8.34(1H, d, J=8.1Hz), 8.76-8.85(2H, m), 9.3(2H, br)
MS (m/z): 552 (M-2HCl-H)-
실시예 54
pH 4 완충 용액(소듐 디하이드로젠포스페이트)(1.6 ml) 및 아세토니트릴(3.5 ml)중의 t-부틸 [2-[4'-포르밀-3'-[이소프로필(메틸)아미노]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(310 mg)의 용액에 30% 과산화수소 용액(60 ㎕) 및 80% 아염소산 나트륨(110 mg)을 10 ℃ 아래에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 10 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(클로로포름/메탄올 = 15/1) 벤조산 생성물(35 mg)을 수득하였다. 에틸 아세테이트(0.5 ml)중의 생성물 용액에 에틸 아세테이트(0.5 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-[이소프로필(메틸)아미노]-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드(23 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.15(6H, d, J=6.4Hz), 2.98(3H, s), 3.0-3.3(6H, m), 3.61-3.74(1H, m), 4.96-5.02(1H, m), 7.31-7.50(7H, m), 7.75-7.82(3H, m), 8.05-8.15(2H, m), 8.88(1H, br), 9.21(1H, br), 17.2(1H, br)
MS (m/z): 433 (M-2HCl+H)+
실시예 55
N,N-디메틸포름아미드(4 ml)중의 메틸 2-아미노-4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실레이트(280 mg)의 용액에 메틸 요오드(0.124 ml) 및 탄산칼륨(276 mg)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-2-(디메틸아미노)-4-비페닐카복실레이트(125 mg)를 수득하였다.
MS (m/z): 519 (M+H)+
실시예 56
에탄올(3.5 ml)중의 메틸 4'-(2-아미노-2-메틸프로필)-3-이소부틸-4-비페닐카복실레이트(372 mg) 및 (2R)-2-페닐옥시란(142 mg)의 용액을 24 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(클로로포름:메탄올 = 10:1) 아미노 알콜을 수득하였다. 메탄올(5.0 ml)중의 생성물 용액(280 mg)에 1N 수산화나트륨 수용액(2.4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃에서 40 시간동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하였다. 1N 염산으로 잔사의 pH를 7 내지 8로 유지하고, 클로로포름-메탄올(19:1) 용액(30 ml x 2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 벤조산 생성물을 수득하였다. 클로로포름, 메탄올 및 에틸 아세테이트중의 생성물 용액에 에틸 아세테이트(1.0 ml)중의 4N 염화수소를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 분동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시켜 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]-2-메틸프로필]-3-이소부틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드(70 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.6Hz), 1.26(6H, s), 1.8-1.9(1H, m), 2.92(2H, d, J=7.0Hz), 3.0-3.3(2H, m), 3.06(2H, s), 4.94-4.99(1H, m), 6.34(1H, br), 7.3-7.9(12H, m)
MS (m/z): 444 (M-HCl-H)-
실시예 57
톨루엔(6.0 ml) 및 에탄올(1.5 ml)중의 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-(4-요오도페녹시)에틸]카바메이트(350 mg)의 용액에 붕산(222 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로비스팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체(59 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(20 mg) 및 탄산나트륨 수용액(2M, 0.8 ml)을 첨가하고, 혼합물을 75 ℃에서 4 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 비페닐 생성물(285 mg)을 수득하였다. 메탄올(5.0 ml)중의 생성물 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 증발 제거하고, 수용액을 1N 염산으로 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켜 벤조산 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트(2.0 ml)중의 생성물 용액에 4N 염화수소 에틸 아세테이트(2.0 ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드(210 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.3-1.9(10H, m), 3.0-3.3(2H, m), 3.4(2H, br), 4.4(2H, t, J=5.0Hz), 4.6-4.7(2H, m), 4.9-5.0(2H, m), 6.2(1H, m), 7.1(2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.4(7H, m), 7.67-7.73(3H, m), 9.0(2H, br)
MS (m/z): 474 (M-HCl-H)-
실시예 58
하기 화합물들을 실시예 57과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.8(2H, m), 3.1-3.2(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.1(2H, t, J=6.3Hz), 4.3-4.4(2H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.2(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.4(7H, m), 7.7-7.8(3H, m)
MS (m/z): 434 (M-HCl-H)-
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.85(2H, m), 3.1-3.2(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.1(2H, t, J=6.3Hz), 4.3-4.4(2H, m), 5.0-5.1(1H, m), 6.3(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.3(2H, m), 7.35-7.48(4H, m), 7.7-7.8(3H, m)
MS (m/z): 468 (M-HCl-H)-
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.3-1.9(10H, m), 3.1-3.2(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.3-4.4(2H, m), 4.6(1H, m), 5.0-5.1(1H, m), 6.3(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.5(6H, m), 7.69-7.74(3H, m)
MS (m/z): 508 (M-HCl-H)-
(4) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.3(2H, m), 3.45(2H, d, J=4.7Hz), 4.38(2H, t, J=4.8Hz), 4.8-4.9(1H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.2(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.4(7H, m), 7.67-7.74(3H, m)
MS (m/z): 434 (M-HCl-H)-
(5) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 3.1-3.3(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.3-4.4(2H, m), 4.8-4.9(1H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.3(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.5(6H, m), 7.67-7.74(3H, m)
MS (m/z): 468 (M-HCl-H)-
(6) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(6H, d, J=6.7Hz), 2.0-2.1(1H, m), 3.0-3.3(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 3.92(2H, d, J=6.4Hz), 4.37(2H, t, J=4.7Hz), 5.0-5.1(1H, m), 6.3(1H, br), 7.1(2H, d, J=88Hz), 7.2-7.4(7H, m), 7.7-7.8(3H, m)
MS (m/z): 448 (M-HCl-H)-
(7) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(6H, d, J=6.6Hz), 2.0-2.1(1H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 3.92(2H, d, J=6.4Hz), 4.38(2H, t, J=4.8Hz), 4.9-5.0(1H, m), 6.2(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.5(6H, m), 7.7-7.8(3H, m)
MS (m/z): 482 (M-HCl-H)-
(8) 3-부톡시-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.94(6H, d, J=7.2Hz), 1.4-1.6(2H, m), 1.7-1.8(2H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.15(2H, d, J=6.2Hz), 4.37(2H, t, J=4.7Hz), 4.9-5.0(1H, m), 6.2(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.4(7H, m), 7.7-7.8(3H, m)
MS (m/z): 448 (M-HCl-H)-
(9) 3-부톡시-4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.94(6H, d, J=7.2Hz), 1.4-1.6(2H, m), 1.7-1.8(2H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.15(2H, d, J=6.2Hz), 4.37(2H, t, J=4.7Hz), 4.9-5.0(1H, m), 6.2(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.5(6H, m), 7.7-7.8(3H, m)
MS (m/z): 482 (M-HCl-H)-
(10) 4'-[[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.1-3.3(4H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.77(2H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.6(7H, m), 7.56(2H, d, J=8.6Hz), 7.73-7.84(2H, m), 8.33(1H, s), 8.9(1H, br), 9.2(1H, br)
MS (m/z): 409 (M-HCl-H)-
(11) 4'-[[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-3-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.0-3.3(4H, m), 3.5-3.6(2H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.2(1H, br), 6.76(2H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.5(4H, m), 7.56(2H, d, J=8.6Hz), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 7.92(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.4Hz), 8.8(1H, br), 9.2(1H, br)
MS (m/z): 409 (M-HCl-H)-
(12) 4'-[[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]아미노]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(3H, d, J=7.3Hz), 1.67-1.85(2H, m), 3.0-3.3(4H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.09(2H, t, J=6.3Hz), 4.95-5.05(1H, m), 6.77(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(1H, d, J=7.7Hz), 7.29(1H, s), 7.3-7.7(7H, m), 8.9(1H, br), 9.2(1H, br)
MS (m/z): 503 (M-H)-
(13) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.85(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.1(2H, t, J=6.4Hz), 4.3-4.4(2H, m), 5.0-5.1(1H, m), 6.3(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.3(2H, m), 7.4-7.5(4H, m), 7.7-7.8(3H, m), 9.0(2H, br)
MS (m/z): 468 (M-HCl-H)-
(14) 3-(사이클로헥실아미노)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.2-1.7(8H, m), 1.9-2.0(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 3.6-3.7(1H, m), 4.3-4.4(2H, m), 5.0-5.1(1H, m), 6.7-6.8(1H, m), 6.9(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.4(5H, m), 7.66(2H, d, J=8.7Hz), 7.83(1H, d, J=8.3Hz), 8.98(1H, br), 9.23(1H, br)
MS (m/z): 473 (M-2HCl-H)-
실시예 59
메탄올(6.2 ml)중의 4'-(2-아미노에톡시)-3-(사이클로헥실옥시)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드(620 mg)의 현탁액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.6 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 디메틸 설폭사이드(7 ml)중의 생성된 고체의 혼합물에 비스(트리메틸실릴)우레아(324 mg)를 질소하에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 2-클로로-5-[(2R)-2-옥시라닐]피리딘(310 mg)을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N 염산(6.0 ml)을 첨가하였다. 20 분동안 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(6.0 ml)으로 중화시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 테트라하이드로푸란(10 ml) 및 물(8 ml)중의 생성물 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(580 mg)를 실온에서 첨가하였다. 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 7 내지 8로 유지하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 6/4-5/5) t-부틸 [(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸][2-[[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트(360 mg)를 수득하였다.
MS (m/z): 686 (M-H)-
실시예 60
하기 화합물들을 실시예 44와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [3-[3'-[사이클로헥실옥시]-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 673 (M+Na)+
(2) t-부틸 [3-[3'-에톡시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 595 (M-H)-
(3) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][3-[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 631 (M+Na)+
(4) t-부틸 [3-[3'-사이클로펜틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 643 (M+Na)+
(5) 에틸 [4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-사이클로헥실옥시-4-비페닐릴]아세테이트
(+) ESI-MS (m/z): 624 (M+Na)+
(6) 에틸 [4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]아세테이트
(+) ESI-MS (m/z): 625 (M+Na)+
(7) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][3-[3'-이소프로폭시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 609 (M-H)-
실시예 61
실시예 1과 유사한 방식에 이어 실시예 52와 유사한 방식에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.
(1) 3-사이클로펜틸-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.65-1.81(6H, m), 1.99-2.05(2H, m), 3.06-3.36(7H, m), 3.40(3H, s), 5.24-5.28(1H, m), 7.37-7.71(8H, m), 7.88-7.95(1H, m), 8.38-8.42(1H, m), 8.80(1H, d, J=4.3Hz), 8.86(1H, s), 9.20(1H, br), 9.33(1H, br), 12.2(1H, br)
MS (m/z): 507 (M-2HCl-H)-
(2) 3-(사이클로헥실티오)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.14-1.99(10H, m), 3.06-3.46(6H, m), 3.4(3H, s), 5.21(1H, d, J=6.2Hz), 7.41(2H, d, J=8.1Hz), 7.56-7.86(6H, m), 8.3(1H, d, J=8Hz), 8.76(1H, d, J=4.9Hz), 9.21(1H, s)
(-) ESI-MS (m/z): 552 (M-H)-
(3) 3-(사이클로헥실아미노)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.61-1.67(8H, m), 1.91-1.99(2H, m), 2.99-3.48(6H, m), 3.55-3.72(1H, m), 6.84(1H, d, J=8.4Hz), 6.97(1H, s), 7.38(2H, d, J=8.2Hz), 7.69(2H, d, J=8.1Hz), 7.82(1H, d, J=8.4Hz), 8.08(1H, dd, J=5.7, 8.1Hz), 8.61(1H, d, J=8.2Hz), 8.89(1H, d, J=5.5Hz), 8.95(1H, s), 9.34(2H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 535 (M-H)-
(4) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 2.99-3.75(10H, m), 4.93-5.08(1H, m), 6.33(1H, br s), 7.36-7.45(4H, m), 7.58(1H, s), 7.69(3H, d, J=7.5Hz), 8.01(1H, d, J=8.4Hz), 8.55(1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.62(1H, d, J=1.7Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 512 (M-H)-
실시예 62
N,N-디메틸포름아미드중의 t-부틸 [3-(4-브로모페닐)프로필]-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트(206 mg), [3-[사이클로헥실옥시]-4-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]페닐]보론산(220 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(47.1 mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(11.9 mg)의 용액에 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 0.1N 염산으로 분배하고, 유기층을 분리하여 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물을 수득하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 = 1.5/1) t-부틸 [3-[3'-[사이클로헥실옥시]-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트(205 mg)를 백색 고체(포움)로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
실시예 63
하기 화합물들을 실시예 62와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸][3-[3'-이소프로폭시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 654 (M-H)-
(2) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸][3-[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 652 (M-H)-
(3) t-부틸 [3-[3'-사이클로펜틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 664 (M-H)-
실시예 64
물(1.0 ml) 및 에탄올(3.0 ml)중의 t-부틸 [3-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트(200 mg), 철 분말(48.2 mg) 및 염화암모늄(7.7 mg)의 혼합물을 80 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 에틸 아세테이트(15 ml)를 반응 혼합물에 첨가하고, 셀라이트 케이크를 통해 여과하여 철 분말을 제거하였다. 여액을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물을 수득하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][3-[3'-[사이클로헥실옥시]-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트(129 mg)를 백색 고체(포움)로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 664 (M-H)-
실시예 65
하기 화합물들을 실시예 64와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][3-[3'-이소프로폭시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 624 (M-H)-
(2) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][3-[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 622 (M-H)-
(3) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][3-[3'-사이클로펜틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 634 (M-H)-
실시예 66
실시예 1과 유사한 방식에 이어 실시예 4와 유사한 방식에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.
(1) 4'-2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일옥시)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.55-1.71(2H, m), 1.9-2.00(2H, m), 3.0-3.54(6H, m), 3.8-3.93(2H, m), 4.8-5.0(2H, m), 6.4(1H, br), 7.26-7.41(9H, m), 7.69-7.74(3H, m), 8.9(1H, br)
MS (m/z): 460 (M-HCl-H)-
(2) 3-(에톡시메틸)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.20(3H, t, J=7.0Hz), 3.05-3.39(6H, m), 3.59(2H, q, J=7.0Hz), 4.96-5.00(1H, m), 4.86(2H, s), 6.21(1H, br), 7.31-7.42(7H, m), 7.63-7.7(3H, m), 7.85-7.96(2H, m)
MS (m/z): 418 (M-HCl-H)-
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-비닐-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.00-3.32(6H, m), 4.96-5.00(1H, m), 5.40(1H, dd, J=12.2, 1.0Hz), 5.89(1H, dd, J=17.4, 1.0Hz), 6.21(1H, br), 7.30-7.93(13H, m), 9.10(1H, br)
MS (m/z): 386 (M-HCl-H)-
(4) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(2-메틸-1-프로펜-1-일)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.40(6H, s), 3.02-3.26(6H, m), 4.96-5.00(1H, m), 6.22(1H, br), 7.31-7.34(1H, m), 7.38-7.41(7H, m), 7.68-7.76(4H, m), 7.98-8.00(1H, m), 8.9(1H, br), 9.16(1H, br)
MS (m/z): 414 (M-HCl-H)-
(5) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(트리플루오로메틸)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.0-3.3(6H, m), 4.96-5.00(1H, m), 6.22(1H, br), 7.31-7.44(7H, m), 7.78(2H, d, J=8.1Hz), 7.92(1H, d, J=7.8Hz), 8.05(2H, d, J=7.7Hz), 9.0(1H, br)
MS (m/z): 428 (M-HCl-H)-
(6) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1.79-1.92(1H, m), 2.92(2H, d, J=7.0Hz), 3.02-3.32(6H, m), 5.00(1H, br), 6.34(1H, br), 7.36-7.89(11H, m), 9.0(1H, br)
MS (m/z): 450 (M-HCl-H)-
(7) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-비닐-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.01-3.32(6H, m), 4.97-5.00(1H, m), 5.40(1H, dd, J=11.0, 1.0Hz), 5.89(1H, dd, J=17.4, 1.0Hz), 6.34(1H, br), 7.37-7.92(13H, m), 9.10(1H, br)
MS (m/z): 420 (M-HCl-H)-
(8) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(트리플루오로메틸)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.0-3.3(6H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.36(1H, br), 7.35-7.47(6H, m), 7.78(2H, d, J=8.1Hz), 7.91(1H, d, J=7.9Hz), 8.05(2H, d, J=7.7Hz), 9.0(1H, br)
MS (m/z): 462 (M-HCl-H)-
(9) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-2-에틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.05(3H, t, J=7.5Hz), 2.60(2H, q, J=7.5Hz), 3.0-3.3(6H, m), 4.98-5.02(1H, m), 6.35(1H, br), 7.23-7.48(9H, m), 7.76-7.91(2H, m)
MS (m/z): 422 (M-HCl-H)-
(10) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-2-에톡시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.29(3H, t, J=6.9Hz), 3.0-3.3(6H, m), 4.1(2H, q, J=6.9Hz), 4.9-5.0(1H, m), 6.3(1H, br), 7.30-7.63(11H, m)
MS (m/z): 438 (M-HCl-H)-
(11) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-2-프로필-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.75(3H, t, J=7.1Hz), 1.38-1.50(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.2Hz), 3.0-3.3(6H, m), 4.96-5.00(1H, m), 6.33(1H, br), 7.23-7.48(9H, m), 7.78-7.89(2H, m)
MS (m/z): 436 (M-HCl-H)-
(12) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-2-프로필-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.76(3H, t, J=7.1Hz), 1.34-1.53(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.2Hz), 3.0-3.3(6H, m), 4.96-5.00(1H, m), 6.21(1H, br), 7.23-7.42(10H, m), 7.78-7.89(2H, m)
MS (m/z): 402 (M-HCl-H)-
(13) 3-(2-푸릴)-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.97(3H, d, J=6.6Hz), 3.07-3.14(2H, m), 3.32-3.48(3H, m), 5.20(1H, br), 6.14(1H, br), 6.60-6.63(1H, m), 6.88(1H, d, J=3.5Hz), 7.26-7.46(7H, m), 7.66-7.79(5H, m), 7.89(1H, br), 8.91(1H, br)
MS (m/z): 440 (M-HCl-H)-
(14) 3-에톡시-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-2-메틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.33(3H, t, J=6.9Hz), 2.13(3H, s), 2.98-3.3(6H, m), 3.96(2H, q, J=6.9Hz), 4.96-5.00(1H, m), 6.22(1H, br), 7.02(1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.42(9H, m), 7.56(1H, d, J=8.0Hz)
MS (m/z): 418 (M-HCl-H)-
(15) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(2-피리딜)-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.00-3.26(6H, m), 4.93-5.0(1H, m), 6.21(1H, br), 7.1-7.5(8H, m), 7.6-7.7(1H, m), 7.7-8.0(5H, m), 8.14(1H, br), 8.73(1H, br), 8.84(1H, br), 9.08(1H, br)
MS (m/z): 437 (M-2HCl-H)-
(16) 4'-3-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.8(2H, m), 1.9-2.1(2H, m), 2.7(2H, t, J=7.3Hz), 2.9-3.2(4H, m), 4.1(2H, t, J=6.3Hz), 4.9-5.0(1H, m), 6.3(1H, br), 7.2-7.5(8H, m), 7.67-7.73(3H, m), 8.9(2H, br)
MS (m/z): 466 (M-HCl-H)-
(17) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.0(3H, d, J=6.7Hz), 1.3(6H, t, J=6.0Hz), 3.4-3.6(3H, m), 4.4(2H, t, J=5.0Hz), 4.7-4.9(1H, m), 5.2(1H, br), 6.1(1H, br), 7.1-7.4(9H, m), 7.7(3H, t, J=8.3Hz), 9.0(2H, br)
MS (m/z): 448 (M-HCl-H)-
(18) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-이소부틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.88(3H, d, J=6.6Hz), 1.7-1.9(1H, m), 2.91(6H, d, J=6.9Hz), 3.5-3.6(2H, m), 4.4(2H, t, J=5.0Hz), 5.2(1H, br), 6.1(1H, br), 7.13(2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.4(5H, m), 7.5-7.6(2H, m), 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 8.9(2H, br)
MS (m/z): 446 (M-HCl-H)-
(19) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-이소부틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1.8-1.9(1H, m), 2.89(2H, d, J=6.9Hz), 3.04-3.25(2H, m), 3.45(2H, m), 4.3-4.4(2H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.2(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.8Hz), 7.3-7.6(7H, m), 7.71(2H, d, J=8.7Hz), 7.85(1H, d, J=8.1Hz)
MS (m/z): 432 (M-HCl-H)-
(20) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-이소부틸-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.88(6H, d, J=6.6Hz), 1.8-1.9(1H, m), 2.9(2H, d, J=6.9Hz), 3.0-3.2(2H, m), 3.4-3.5(2H, m), 4.3-4.4(2H, m), 5.0-5.1(1H, m), 6.35(1H, br), 7.1(2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.6(6H, m), 7.71(2H, d, J=8.7Hz), 7.85(1H, d, J=8.1Hz)
MS (m/z): 466 (M-HCl-H)-
(21) 3-에톡시-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.96(3H, d, J=6.6Hz), 1.36(3H, t, J=6.8Hz), 3.0-3.7(5H, m), 4.22(2H, q, J=6.8Hz), 5.19(1H, m), 6.20(1H, m), 7.1-7.8(12H, m)
MS (m/z): 420 (M+H)
(22) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.8-1.1(6H, m), 1.6-1.9(2H, m), 3.0-3.7(5H, m), 4.11(2H, q, J=6.8Hz), 5.24(1H, m), 6.16(1H, m), 7.1-7.8(12H, m)
MS (m/z): 434 (M+H)
(23) 3-(2-에톡시에톡시)-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.96(3H, d, J=6.6Hz), 1.24(3H, t, J=5.6Hz), 3.0-3.8(9H, m), 4.22(2H, m), 5.19(1H, m), 6.20(1H, m), 7.1-7.8(12H, m)
MS (m/z): 464 (M+H)
(24) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[(2S)-3-하이드록시-2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.1-2.2(10H, m), 3.0-3.7(5H, m), 4.62(2H, m), 5.19(1H, m), 6.20(1H, m), 7.1-7.8(12H, m)
MS (m/z): 490 (M+H)
(25) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]-2-메틸프로필]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.2-1.4(12H, m), 3.0-3.7(4H, m), 4.82(1H, m), 5.19(1H, m), 6.20(1H, m), 7.1-7.8(12H, m)
MS (m/z): 448 (M+H)
(26) 4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.29(6H, d, J=6.0Hz), 1.7-2.2(2H, m), 2.7-3.4(6H, m), 4.78(1H, m), 4.93(1H, m), 6.17(1H, m), 7.1-7.8(12H, m)
MS (m/z): 434 (M+H)
(27) 4'-2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.09(3H, d, J=6.2Hz), 1.33(3H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.4(2H, m), 4.2-4.4(2H, m), 4.81(1H, m), 5.06(1H, m), 5.98(1H, m), 6.35(2H, m, J=8.4Hz), 7.0-7.5(6H, m), 7.6-7.8(3H, m)
MS (m/z): 466 (M+H)
(28) 3-에톡시-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.00(3H, d, J=6.6Hz), 1.33(3H, t, J=6.8Hz), 3.0-3.7(5H, m), 4.20(2H, q, J=6.8Hz), 5.12(1H, m), 5.98(1H, m), 6.79(2H,d, J=8.4Hz), 7.1-7.6(6H, m), 7.7-7.9(3H, m)
MS (m/z): 436 (M+H)
(29) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.8-1.1(6H, m), 1.6-1.9(2H, m), 3.0-3.7(5H, m), 4.11(2H, q, J=6.8Hz), 5.10(1H, m), 5.99(1H, m), 6.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.4(6H, m), 7.5-7.8(3H, m)
MS (m/z): 449 (M+H)
(30) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.96(3H, d, J=6.6Hz), 1.30(6H, d, J=5.9Hz), 3.0-3.7(5H, m), 4.76(1H, m), 5.08(1H, m), 5.99(1H, m), 6.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.4(6H, m), 7.6-7.8(3H, m)
MS (m/z): 450 (M+H)
(31) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.96(3H, d, J=6.6Hz), 1.10(6H, d, J=5.9Hz), 2.0(1H, m), 3.0-3.7(5H, m), 3.99(2H, m), 5.05(1H, m), 5.99(1H, m), 6.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.4(6H, m), 7.6-7.8(3H, m)
MS (m/z): 464 (M+H)
(32) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.2-2.0(10H, m), 3.0-3.7(5H, m), 4.64(1H, m), 5.09(1H, m), 5.99(1H, m), 6.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.4(6H, m), 7.6-7.8(3H, m)
MS (m/z): 490 (M+H)
(33) 4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.22(3H, d, J=5.9Hz), 1.8-2.1(4H, m), 2.5-3.3(6H, m), 4.08(2H, t, J=7Hz), 5.29(1H, m), 6.9(1H, m), 7.1-7.3(4H, m), 7.6-7.8(2H, m), 7.99(1H, m), 8.5(1H, m), 8.86(1H, m), 9.2(2H, m)
MS (m/z): 435 (M+H)
(34) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[(2S)-3-하이드록시-2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.1-2.1(10H, m), 3.23(3H, s), 2.8-3.7(7H, m), 4.80(1H, m), 5.09(1H, m), 5.44(1H, m), 6.20(1H, m), 7.1-7.8(12H, m)
MS (m/z): 567 (M+H)
(35) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-3-페녹시-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.0-3.3(6H, m), 3.33(3H, s), 4.82(1H, m), 5.10(1H, m), 7.0-7.8(13H, m), 8.0-8.2(1H, m), 8.6-8.8(2H, m)
MS (m/z): 532 (M+H)
(36) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-3-페녹시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.0-3.3(6H, m), 3.33(3H, s), 4.82(1H, m), 5.02(1H, m), 6.20(1H, m), 7.1-7.5(12H, m), 7.5-7.9(5H, m)
MS (m/z): 531 (M+H)
(37) 4'-[2-[[(2R)-2-[3-(벤질옥시)페닐]-2-하이드록시에틸]-(t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 메틸 에스테르
MS (m/z): 640 (M+H)
실시예 67
실시예 1과 유사한 방식에 이어 실시예 54와 유사한 방식에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(3-피리딜옥시)-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.0-3.2(6H, m), 4.95-5.2(1H, m), 7.3-7.4(7H, m), 7.6-7.8(6H, m), 7.7-8.0(5H, m), 8.03(1H, d, J=8.2Hz), 8.42-8.51(2H, m), 8.89(1H, br), 9.22(1H, br)
MS (m/z): 453 (M-2HCl-H)-
실시예 68
N,N-디메틸포름아미드(3.12 ml)중의 t-부틸 [3-(4-브로모페닐)프로필]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트(312 mg), [3-이소부톡시-4-(메톡시카보닐)페닐]보론산(207 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(58.4 mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(7.93 mg)의 혼합물에 2.0M 탄산나트륨 수용액(1.25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 셀라이트 케이크를 통해 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물을 수득하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 메틸 4'-[3-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실레이트(374 mg)를 황색 고체(포움)로 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 563 (M+H)+, 585 (M+Na)+
실시예 69
하기 화합물을 실시예 68과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 563 (M+H)+, 585 (M+Na)+
실시예 70
메탄올(5.11 ml) 및 테트라하이드로푸란(1.53 ml)중의 메틸 4'-[2-[[t-부톡시카보닐]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실레이트(511 mg)의 용액에 1N 수산화나트륨(2.79 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 36 시간동안 교반하였다. 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 감압하에 증발 제거하고, 0.1N 염산으로 pH를 5.9로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(2회)하고, 추출물을 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 4'-[2-[[t-부톡시카보닐][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산(494 mg)을 갈색 고체(포움)로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 533 (M-H)-
실시예 71
하기 화합물을 실시예 70과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4-[3-[[t-부톡시카보닐][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]프로필]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산
(-) ESI-MS (m/z): 547 (M-H)-
실시예 72
N,N-디메틸포름아미드(1.70 ml)중의 4'-[2-[[t-부톡시카보닐][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부톡시-4-비페닐카복실산(170 mg)의 용액에 1,1'-카보닐비스(1H-이미다졸)(61.7 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 질소하에 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄설폰아미드(36.3 mg) 및 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(0.057 ml)을 첨가하고, 혼합물을 120 ℃에서 12 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 반응 혼합물에 물(10 ml)을 첨가하고, 0.1N 염산으로 pH를 5.98로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출(2회)하고, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물을 수득하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1.5)한 후, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제(용리제: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 99/1)하여 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸][2-[3'-이소부톡시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(63 mg)를 백색 포움으로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 610 (M-H)-
실시예 73
하기 화합물을 실시예 72와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸][3-[3'-이소부톡시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]프로필]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 624 (M-H)-
실시예 74
N,N-디메틸포름아미드(3.75 ml)중의 t-부틸 [2-(4-브로모페닐)에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트(500 mg), [3-이소부틸-4-(메톡시카보닐)페닐]보론산(336 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드(48.5 mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(16.4 mg)의 혼합물에 2.0M 탄산나트륨 수용액(2.08 ml)을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각후, 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ml) 및 물(30 ml)로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수(30 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물을 수득하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 1/3) 메틸 4'-[2-[[t-부톡시카보닐]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-4-비페닐카복실레이트(395 mg)를 황색 고체(포움)로 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 533 (M+H)+, 555 (M+Na)+, 571 (M+K)+
실시예 75
메탄올(3.90 ml) 및 테트라하이드로푸란(1.56 ml)중의 메틸 4'-[2-[[t-부톡시카보닐]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-4-비페닐카복실레이트(390 mg)의 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(2.20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일동안 교반하였다. 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 감압하에 증발 제거하고, 혼합물에 에틸 아세테이트(20 ml)를 첨가하였다. 1N 염산으로 pH를 4.3으로 조정하고, 유기층을 분리하여 물(20 ml) 및 염수(20 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과후, 감압하에 증발시켜 크루드 생성물을 수득하고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리제: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 4'-[2-[[t-부톡시카보닐][(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-4-비페닐카복실산(291 mg)을 백색 고체(포움)로 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 517 (M-H)-
실시예 76
하기 화합물들을 제조예 14와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) ((2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸)[2-[4'-[[(메탄설포닐)아미노]카보닐]-3'-(2-메톡시에톡시)-4-비페닐릴]에틸]카밤산 t-부틸 에스테르
NMR(CDCl3, δ): 1.25(9H, s), 2.6-3.0(2H, m), 3.2-3.5(4H, m), 3.41(3H, s), 3.51(3H, s), 3.81-3.86(2H, m), 4.35-3.39(2H, m), 4.9-4.93(1H, m), 7.13-7.4(11H, m), 8.2(1H, d, J=8Hz), 10.5(1H, s)
(2) ((2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸)[2-[4'-[[(메탄설포닐)아미노]카보닐]-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-비페닐릴]에틸]카밤산 t-부틸 에스테르
(+) ESI-MS (m/z): 637 (M+H)+
실시예 77
톨루엔(3.0 ml) 및 에탄올(780 ㎕)중의 t-부틸 [2-(4-브로모페닐)에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐]카바메이트(260 mg)의 용액에 [3-(2-플루오로에톡시)-4-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]페닐]보론산(245 mg), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐(II)(45.3 mg) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(34.3 mg) 및 탄산나트륨 수용액(2M, 990 ㎕)을 첨가하고, 혼합물을 95 ℃에서 2.5 시간동안 질소하에 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(헥산/에틸 아세테이트 = 55/45) [2-[3'-(2-플루오로에톡시)-4'-[[(메탄설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카밤산 t-부틸 에스테르(150 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 601 (M+H)+
실시예 78
하기 화합물들을 실시예 77과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-[2-[4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 651 (M+H)+
(2) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸][2-[4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 638 (M+H)+
(3) t-부틸 [2-[3'-(3-플루오로프로폭시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 615 (M+H)+
(4) t-부틸 [2-[3'-(3-플루오로프로폭시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 629 (M+H)+
실시예 79
N,N-디메틸포름아미드(876 ㎕)중의 4'-(2-브로모에틸)-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드(87.6 mg) 및 4-(1R,2S)-2-아미노-1-하이드록시프로필]페놀(59.8 mg)의 용액에 N-이소프로필-2-프로판아민을 실온에서 첨가하였다. 135 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수층을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드(23.1 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 0.98(3H, d, J=6.7Hz), 1.37(3H, s), 1.38(3H, s), 3.08(21H, t, J=8.1Hz), 3.15-3.44(3H, m), 3.44(3H, s), 4.94-5(1H, m), 5.07(1H, br s), 5.99(1H, d, J=4.1Hz), 6.76(2H, d, J=8.6Hz), 7.17(2H, d, J=8.6Hz), 7.36-7.43(4H, m), 7.74-7.78(3H, m), 8.78(1H, br s), 9.42(1H, s)
(+) ESI-MS (m/z): 527 (M+H)+(free)
실시예 80
에탄올(4.4 ml)중의 에틸 [4'-[2-[(t-부톡시카보닐)-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-사이클로헥실옥시-4-비페닐릴]아세테이트(441 mg)의 용액에 1N 수산화나트륨(1.83 ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 8 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물에 1N 염산(1.83 ml)을 가하고, 에탄올을 감압하에 증발 제거하였다. 수성 혼합물에 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하였다. 분리후, 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(클로로포름/메탄올 = 100:1 내지 20:1) [4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-사이클로헥실옥시-4-비페닐릴]아세트산(359 mg)을 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 572 (M-H)-
실시예 81
하기 화합물을 실시예 80과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
[4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]아세트산
(-) ESI-MS (m/z): 574 (M-H)-
실시예 82
N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)중의 [4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐릴]아세트산(228 mg)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(77 mg)을 실온에서 질소하에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1.5 시간동안 교반하였다. 여기에 메탄설폰아미드(76 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센(91 mg)을 5 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산(2회) 및 염수로 연속 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(클로로포름/에틸 아세테이트 = 10:1 내지 5:1) t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에틸]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트(61 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 673 (M+Na)+
실시예 83
하기 화합물을 실시예 82와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[(메틸설포닐)아미노]-2-옥소에틸]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]카바메이트
(+) ESI-MS (m/z): 652 (M+H)+
실시예 84
하기 화합물을 실시예 42와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-[4-하이드록시-3-[(메틸설포닐)아미노]페닐]에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6Hz), 2.95(3H, s), 2.83-3.34(6H, m), 4.76-4.88(2H, m), 6.11(1H, br s), 6.92(1H, d, J=8.2Hz), 7.07(1H, dd, J=1.7, 8.4Hz), 7.25-7.39(5H, m), 7.68-7.72(3H, m), 8.81(1H, br s), 10.03(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 527 (M-H)-
실시예 85
하기 화합물들을 실시예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.38(6H, d, J=5.9Hz), 3.1(1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.25-3.32(1H, m), 3.38(3H, s), 3.44-3.46(2H, m), 4.34-4.40(2H, m), 4.95-5.01(2H, m), 6.20(1H, d, J=3.3Hz) 7.11(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.42(7H, m), 7.76-7.78(3H, m), 9.07(3H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-3-프로폭시-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.05(3H, t, J=7.3Hz), 1.83(2H, sextuplet, J=7.3Hz), 3.11(1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.28(1H, d, J=12.1Hz), 3.37(3H, s), 3.45(2H, t, J=5.1Hz), 4.21(2H, t, J=6.6Hz), 4.35-4.41(2H, m), 5.01(1H, dt, J=10.6, 3.3Hz), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 7.11(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.42(7H, m), 7.74(1H, d, J=8.1Hz), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 9.07(2H, br), 11.1(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
(3) 3-(사이클로펜틸옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.60-2.02(8H, m), 3.11(1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.25-3.29(1H, m), 3.38(3H, s), 3.44-3.47(2H, m), 4.35-4.42(2H, m), 5.00-5.04(1H, m), 5.22-5.26(1H, m), 6.22(1H, d, J=3.7Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43(7H, m), 7.75-7.78(3H, m), 9.22(3H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 537 (M-H)-
(4) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.34-1.64(6H, m), 1.69-1.78(2H, m), 1.93-2.01(2H, m), 3.11(1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.25-3.29(1H, m), 3.39(3H, s), 3.46(2H, t, J=5.1Hz), 4.37-4.41(2H, m), 4.80-4.86(1H, m), 5.01-5.05(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.7Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43(7H, m), 7.75-7.79(3H, m), 9.19(2H, br), 11.1(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 551 (M-H)-
(5) 3-(사이클로헵틸옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.46-1.72(8H, m), 1.77-1.86(2H, m), 2.02-2.10(2H, m), 3.11(1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.25-3.29(1H, m), 3.39(3H, s), 3.45(2H, t, J=5.1Hz), 4.34-4.43(2H, m), 4.95-5.04(2H, m), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43(7H, m), 7.75-7.79(3H, m), 9.20(2H, br), 10.9(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 565 (M-H)-
(6) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-3-(펜틸옥시)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.92(3H, t, J=7.3Hz), 1.33-1.51(4H, m), 1.78-1.84(2H, m), 3.11(1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.27(1H, dd, J=1.8, 12.4Hz), 3.37(3H, s), 3.45(2H, t, J=5.1Hz), 4.24(2H, t, J=6.6Hz), 4.36-4.42(2H, m), 5.03(1H, dt, J=10.6, 3.3Hz), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 7.11(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43(7H, m), 7.74(1H, d, J=8.1Hz), 7.78(2H, d, J=8.8Hz), 9.32(3H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 539 (M-H)-
(7) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.6Hz), 1.84(1H, heptupulet, J=6.6Hz), 2.74(2H, d, J=7.0Hz), 3.08-3.30(2H, m), 3.36(3H, s), 3.44-3.47(2H, m), 4.32-4.41(2H, m), 5.00(1H, dt, J=10.3, 3.3Hz), 6.22(1H, d, J=3.3Hz), 7.11(2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43(5H, m), 7.52-7.58(3H, m), 7.71(2H, d, J=8.8Hz), 8.95(2H, br), 12.2(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 509 (M-H)-
(8) 3-사이클로펜틸-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.58-2.10(8H, m), 3.03-3.28(3H, m), 3.39(3H, s), 3.46(2H, br), 4.34-4.39(2H, m), 4.96-5.05(1H, m), 6.22(1H, d, J=3.5Hz), 7.10(2H, d, J=9.0Hz), 7.33-7.73(10H, m), 9.02(2H, br), 12.2(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 521 (M-H)-
(9) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31-1.64(6H, m), 1.69-1.77(2H, m), 1.92-1.98(2H, m), 3.01-3.26(6H, m), 3.39(3H, s), 4.79-4.84(1H, m), 4.99(1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 7.25(2H, d, J=7.7Hz), 7.35-7.45(6H, m), 7.74(2H, d, J=8.1Hz), 7.78(1H, d, J=8.1Hz), 8.91(1H, br), 9.25(1H, br), 9.74(1H, br), 11.2(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 550 (M-H)-
(10) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-사이클로펜틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.59-2.09(8H, m), 3.00-3.36(7H, m), 3.40(3H, s), 5.00(1H, d, J=9.9Hz), 6.28(1H, br), 7.24-7.30(2H, m), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.45(2H, d, J=7.3Hz), 7.49(1H, d, J=8.1Hz), 7.56(1H, dd, J=1.8, 8.1Hz), 7.64(1H, d, J=1.8Hz), 7.69(2H, d, J=8.1Hz), 8.92(1H, br), 9.26(1H, br), 9.85(2H, br), 12.2(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 520 (M-H)-
(11) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.6Hz), 1.84(1H, heptuplet, J=7.0Hz), 2.74(2H, d, J=7.0Hz), 3.00-3.24(6H, m), 3.38(3H, s), 5.00(1H, dd, J=1.5, 9.9Hz), 6.27(1H, br), 7.27(2H, d, J=8.4Hz), 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.54-7.61(3H, m), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 8.91(1H, br), 9.23(1H, br), 9.83(2H, br), 1.22(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 508 (M-H)-
(12) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.6Hz), 1.83(1H, heptuplet, J=7.0Hz), 2.73(2H, d, J=7.0Hz), 3.06-3.29(2H, m), 3.38(3H, s), 3.42-3.48(2H, m), 4.34-4.42(1H, m), 6.28(1H, br), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.52-7.59(3H, m), 7.71(2H, d, J=8.4Hz), 9.01(1H, br), 9.27(1H, br), 9.88(2H, br), 12.2(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
(13) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-사이클로펜틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.59-2.09(8H, m), 3.06-3.36(3H, m), 3.39(3H, s), 3.42-3.48(2H, m), 4.33-4.42(2H, m), 5.03(1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 6.27(1H, br), 7.11(2H, d, J=8.8Hz), 7.28(2H, d, J=8.1Hz), 7.44-7.48(3H, m), 7.53(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.62(1H, d, J=1.5Hz), 7.70(1H, d, J=8.8Hz), 9.02(1H, br), 9.28(1H, br), 9.81(2H, br), 12.2(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 536 (M-H)-
(14) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-N-(프로필설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.02(3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.62(6H, m), 1.68-1.81(4H, m), 1.91-2.07(4H, m), 2.71(2H, t, J=7.3Hz), 2.96-3.03(3H, m), 3.13-3.18(1H, m), 3.48-3.52(2H, m), 4.77-4.83(1H, m), 4.93(1H, dd, J=10.3, 3.3Hz), 6.18(1H, d, J=3.3Hz), 7.30-7.42(9H, m), 7.65-7.72(3H, m), 8.81(2H, br), 11.1(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 577 (M-H)-
실시예 86
하기 화합물들을 실시예 45와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[[4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-3'-프로폭시-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 611 (M-H)-
(2) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 609 (M-H)-
(3) t-부틸 [2-[[3'-사이클로펜틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 621 (M-H)-
실시예 87
하기 화합물들을 실시예 44와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[[4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-3'-(펜틸옥시)-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 639 (M-H)-
(2) t-부틸 [2-[[3'-(사이클로펜틸옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 637 (M-H)-
(3) t-부틸 [2-[[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 651 (M-H)-
(4) t-부틸 [2-[[3'-(사이클로헵틸옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 665 (M-H)-
(5) t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 680 (M-H)-
(6) t-부틸 [2-[3'-사이클로펜틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 650 (M-H)-
(7) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸][2-[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 638 (M-H)-
(8) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸][2-[[3'-이소프로폭시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 656 (M-H)-
(9) t-부틸 [2-[[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 696 (M-H)-
(10) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸][2-[[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 654 (M-H)-
(11) t-부틸 [2-[[3'-사이클로펜틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 666 (M-H)-
(12) t-부틸 [2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-(3-니트로페닐)에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 680 (M-H)-
(13) 메틸 4'-[3-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 610 (M+Na)+
실시예 88
하기 화합물들을 실시예 46과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[3'-사이클로펜틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
(2) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 608 (M-H)-
(3) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[[3'-이소프로폭시-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 626 (M-H)-
(4) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 666 (M-H)-
(5) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[[3'-이소부틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 624 (M-H)-
(6) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[[3'-사이클로펜틸-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 636 (M-H)-
(7) t-부틸 [(2R)-2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[3'-(사이클로헥실옥시)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 650 (M-H)-
(8) t-부틸 [(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸][2-[3'-(이소프로필티오)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 626 (M-H)-
실시예 89
하기 화합물들을 실시예 48과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-(6-아미노-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.27-1.37(3H, m), 1.43-1.58(3H, m), 1.70-1.79(2H, m), 1.82-1.91(2H, m), 2.86-2.97(2H, m), 2.99(3H, s), 3.00-3.17(4H, m), 4.47-4.53(1H, m), 4.65-4.68(1H, m), 5.73(1H, br), 5.92(2H, br s), 6.44(1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.21(2H, m), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.37(2H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 7.88(1H, d, J=2.2HZ), 8.21(2H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 551 (M-H)-
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-(6-아미노-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헥실옥시)-4-비페닐카복실산
NMR(DMSO-d6, δ): 1.28-1.61(6H, m), 1.69-1.78(2H, m), 1.82-1.91(2H, m), 2.72-2.98(6H, m), 4.52-4.65(2H, m), 5.82(2H, br s), 6.41(1H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.38(5H, m), 7.61-7.66(3H, m), 7.85(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 474 (M-H)-
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-(6-아미노-3-피리딜)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-(사이클로헵틸옥시)-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.41-1.49(2H, m), 1.53-1.59(4H, m), 1.65-1.84(4H, m), 1.90-1.98(2H, m), 3.02-3.26(6H, m), 4.77-4.82(1H, m), 4.97(1H, d, J=8.8Hz), 6.44(1H, br s), 7.02(1H, d, J=9.9Hz), 7.25(1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.28(1H, d, J=1.5Hz), 7.38(2H, d, J=8.4Hz), 7.69(1H, d, J=8.1Hz), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 7.93-7.96(2H, m), 8.11(2H, br), 9.04(1H, br), 9.18(1H, br), 12.5(1H, br), 14.0(1H, br)
(-) ESI-MS (m/z): 488 (M-H)-
실시예 90
하기 화합물들을 실시예 4와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 2-아미노-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.06-3.24(6H, m), 4.77(2H, br), 4.98-5.04(1H, m), 7.22-7.66(12H, m), 8.9(1H, br), 9.3(1H, br)
MS (m/z): 375 (M-2HCl-H)-
(2) 2-디메틸아미노-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 2.55(6H, s), 3.05-3.22(6H, m), 4.98-5.04(1H, m), 7.22-7.66(12H, m), 8.9(1H, br), 9.3(1H, br)
MS (m/z): 403 (M-2HCl-H)-
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-2-(메틸아미노)-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 2.70(3H, s), 3.06-3.24(6H, m), 4.98-5.04(1H, m), 7.06-7.42(12H, m), 8.9(1H, br), 9.3(1H, br)
MS (m/z): 389 (M-2HCl-H)-
실시예 91
실시예 1과 유사한 방식에 이어 실시예 6과 유사한 방식에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.
(1) 3-부틸-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.89(3H, t, J=7.1Hz), 1.27-1.38(2H, m), 1.53-1.60(2H, m), 2.81(3H, t, J=7.2Hz), 3.04-3.40(6H, m), 3.37(3H, s), 4.97-5.02(1H, m), 6.22(1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42(7H, m), 7.55-7.60(3H, m), 7.70(2H, d, J=8.1Hz), 8.86(1H, br), 9.09(1H, br)
MS (m/z): 493 (M-HCl-H)-
(2) 3-(사이클로헥실메틸)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.91-1.17(5H, m), 1.53-1.72(6H, m), 2.74(2H, d, J=6.3Hz), 3.05-3.31(6H, m), 3.37(3H, s), 4.93-5.00(1H, m), 6.22(1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42(7H, m), 7.51-7.61(3H, m), 7.69(2H, d, J=8.1Hz), 8.90(1H, br), 9.22(1H, br)
MS (m/z): 533 (M-HCl-H)-
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소부틸아미노)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.99(6H, d, J=6.7Hz), 1.91-2.00(1H, m), 2.83-3.30(8H, m), 3.37(3H, s), 4.96-5.02(1H, m), 6.83-6.93(2H, m), 7.31-7.42(7H, m), 7.70(2H, d, J=8.2Hz), 7.82(1H, d, J=8.4Hz), 8.88(1H, br), 9.20(1H, br), 9.85(1H, br)
MS (m/z): 508 (M-2HCl-H)-
(4) 3-사이클로펜틸-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.65-1.81(6H, m), 1.99-2.05(2H, m), 3.04-3.33(7H, m), 3.38(3H, s), 4.95-5.00(1H, m), 6.22(1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.42(7H, m), 7.46-7.58(2H, m), 7.67(1H, d, J=7.3Hz), 7.69(2H, d, J=8.1Hz), 8.86(1H, br), 9.10(1H, br), 12.21(1H, br)
MS (m/z): 505 (M-HCl-H)-
(5) 3-사이클로헥실-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.28-1.84(10H, m), 2.84-2.95(2H, m), 3.04-3.24(6H, m), 3.38(3H, s), 4.95-5.00(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.40(7H, m), 7.42-7.71(5H, m), 8.86(1H, br), 9.10(1H, br), 12.2(1H, br)
MS (m/z): 519 (M-HCl-H)-
(6) 3-사이클로펜틸-4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.97(3H, d, J=6.7Hz), 1.66-1.91(6H, m), 2.03-2.06(2H, m), 3.05-3.44(7H, m), 3.38(3H, s), 5.19(1H, br), 6.16(1H, d, J=4.2Hz), 7.24-7.73(12H, m), 8.86(2H, br), 12.2(1H, br)
MS (m/z): 519 (M-HCl-H)-
(7) 4'-[(2R)-2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 0.87(6H, d, J=6.6Hz), 1.15(3H, d, J=6.0Hz), 1.77-1.90(1H, m), 2.73-2.85(3H, m), 3.02-3.16(2H, m), 3.37(3H, s), 3.51-3.67(2H, m), 4.98-5.03(1H, m), 6.23(1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.73(12H, m), 7.99(1H, br), 8.79(1H, br), 9.11(1H, br), 12.2(1H, br)
MS (m/z): 507 (M-HCl-H)-
(8) 4'-[3-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]프로필]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 1.9-2.0(2H, m), 2.6-2.8(2H, m), 3.0-3.1(2H, m), 3.1-3.3(2H, m), 3.36(3H, s), 3.6-3.7(1H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.2(1H, br), 7.3-7.7(12H, m), 8.8-9.0(2H, br)
MS (m/z): 525 (M-HCl-H)-
(9) 4'-[3-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 1.9-2.0(2H, m), 2.6-2.8(2H, m), 3.1(2H, br), 3.1-3.3(2H, m), 3.37(3H, s), 3.6-3.7(1H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.3(1H, br), 7.3-7.7(11H, m), 8.7-9.0(2H, br)
MS (m/z): 561 (M-HCl+H)+
(10) 4'-2-[[(2R)-2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 3.1-3.2(2H, m), 3.36(3H, s), 3.4-3.5(2H, m), 3.65(1H, td, J=6.6Hz), 4.3-4.4(2H, m), 5.0-5.1(1H, m), 6.3(1H, br), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.6(9H, m), 9.0(2H, br)
MS (m/z): 561 (M-HCl-H)-
(11) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에톡시]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=6.6Hz), 3.1-3.2(2H, m), 3.36(3H, s), 3.4-3.5(2H, m), 3.65(1H, td, J=6.6Hz), 4.3-4.4(2H, m), 4.9-5.0(1H, m), 6.3(1H, br), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.6(10H, m), 9.0(2H, br)
MS (m/z): 527 (M-HCl-H)-
실시예 92
하기 화합물을 실시예 39와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(메틸설포닐)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 3.05-3.36(6H, m), 3.46(3H, s), 4.98(1H, d, J=5Hz), 6.23(1H, br s), 7.32-7.41(5H, m), 7.44(2H, d, J=4.1Hz), 7.76(2H, d, J=4.1Hz), 7.83(1H, d, J=4Hz), 8.09(1H, dd, J=0.9, 4Hz), 8.19(1H, d, J=0.9Hz), 8.87(1H, br s), 9.15(1H, br s), 13.8(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 438 (M-H)-
실시예 93
하기 화합물을 실시예 56과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]-2-메틸프로필]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.28(6H, s), 1.31(6H, d, J=6.6Hz), 3.01-3.6(4H, m), 3.7-3.83(1H, m), 5.04(1H, d, J=7.8Hz), 7.3-7.52(8H, m), 7.63(1H, s), 7.72(2H, d, J=8Hz), 7.9(1H, d, J=8.1Hz)
(-) ESI-MS (m/z): 462 (M-H)-
실시예 94
실시예 44와 유사한 방식 및 실시예 46과 유사한 방식에 이어 실시예 14과 유사한 방식에 따라 하기 화합물들을 수득하였다.
(1) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.3(6H, m), 4.82(1H, m), 5.02(1H, m), 7.1-7.5(8H, m), 7.6-7.9(3H, m), 8.9(1H, m), 9.2(1H, m)
MS (m/z): 435 (M+H)
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.09(3H, t, J=7.2Hz), 1.7-2.0(2H, m), 3.0-3.3(6H, m), 4.11(2H, t, J=7.2Hz), 5.02(1H, m), 7.1-7.5(8H, m), 7.6-7.9(3H, m), 8.9(1H, m), 9.2(1H, m)
MS (m/z): 435 (M+H)
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.3(6H, m), 3.34(3H, s), 5.02(1H, m), 7.1-7.5(8H, m), 7.6-7.9(3H, m), 8.9(1H, m), 9.2(1H, m)
MS (m/z): 512 (M+H)
(4) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-3-프로폭시-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 1.7-2.0(2H, m), 3.0-3.3(6H, m), 3.37(3H, s), 4.19(2H, t, J=7.2Hz), 5.02(1H, m), 7.1-7.5(8H, m), 7.6-7.9(3H, m), 8.9(1H, m), 9.2(1H, m)
MS (m/z): 512 (M+H)
(5) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 3.0-4.2(6H, m), 4.87(1H, m), 5.07(1H, m), 7.0-7.6(8H, m), 7.7-7.9(3H, m), 8.9-9.4(2H, m)
MS (m/z): 451 (M+H)
(6) 4'-[2-[[(2R)-2-(4-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.30(6H, d, J=6.0Hz), 3.0-4.2(6H, m), 4.87(1H, m), 5.07(1H, m), 7.0-7.7(8H, m), 7.7-7.9(3H, m), 8.9-9.4(2H, m)
MS (m/z): 451 (M+H)
(7) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시에틸](t-부톡시카보닐)아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 메틸 에스테르
MS (m/z): 549 (M+H)
(8) 4'-[2-[[(2R)-2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.36(6H, d, J=5.9Hz), 2.9-3.5(6H, m), 3.29(3H, s), 4.9(2H, m), 6.21(1H, m), 6.6-6.9(3H, m), 7.0-7.3(6H, m), 7.7-7.9(2H, m)
MS (m/z): 512 (M+H)
실시예 95
하기 화합물들을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-3'-(프로필아미노)-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 594 (M-H)-
(2) t-부틸 [2-[3'-[(2-에톡시에틸)아미노]-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]-[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 624 (M-H)-
(3) t-부틸 [(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]-[2-[3'-(이소프로필아미노)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 608 (M-H)-
(4) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[[3'-(이소프로필아미노)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 610 (M-H)-
(5) t-부틸 [2-[[3'-(사이클로헥실아미노)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 650 (M-H)-
(6) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸][2-[[4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-3'-(프로필아미노)-4-비페닐릴]옥시]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 610 (M-H)-
(7) t-부틸 [2-[[3'-[(2-에톡시에틸)아미노]-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]옥시]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 640 (M-H)-
(8) t-부틸 [(1S)-2-하이드록시-1-[[3'-(이소프로필티오)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]메틸]에틸][(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 641 (M-H)-
(9) t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(4-니트로페닐)에틸][2-[3'-(이소프로필티오)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 656 (M-H)-
(10) 메틸 4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트
(+) ESI-MS (m/z): 551 (M+H)+
실시예 96
하기 화합물을 실시예 11과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산
(-) ESI-MS (m/z): 535 (M-H)-
실시예 97
하기 화합물을 실시예 59와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
t-부틸 [(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸][2-[3'-(이소프로필아미노)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트
(-) ESI-MS (m/z): 629 (M-H)-
실시예 98
메탄올(3.0 ml) 및 물(0.30 ml)중의 t-부틸 [(2R)-2-(6-클로로-3-피리딜)-2-하이드록시에틸][2-[3'-(이소프로필아미노)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(132 mg)의 용액에 암모늄 포르메이트(66 mg) 및 탄소상 팔라듐(66 mg)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간동안 환류하에 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각하고, 클로로포름으로 희석한 후, 여과하였다. 여액을 진공 농축하고, 잔사를 클로로포름, 메탄올 및 물로 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 수성층을 클로로포름 및 메탄올로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 진공농축하여 t-부틸 [(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸][2-[3'-(이소프로필아미노)-4'-[[(메틸설포닐)아미노]카보닐]-4-비페닐릴]에틸]카바메이트(123 mg)를 수득하였다.
(-) ESI-MS (m/z): 595 (M-H)-
실시예 99
N,N-디메틸포름아미드(1.00 ml)중의 4-[(1R,2S)-2-아미노-1-하이드록시프로필]-페놀(96.6 mg)의 용액에 디이소프로필아민(156 ㎕) 및 4'-(2-브로모에톡시)-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드(210 mg)를 실온에서 첨가하 고, 100 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화수소 1,4-디옥산 용액(4M, 464 ㎕)을 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공농축하였다. 잔사를 에틸 에테르로 3회 세척하고, 건조시켜 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 용액에 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4M, 111 ㎕)를 첨가하고, 진공농축하여 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에톡시]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드(108 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.01(3H, d, J=6.5Hz), 1.26(6H, d, J=6.5Hz), 3.38(3H, s), 3.25-3.58(3H, m), 3.58-3.75(1H, m), 4.32-4.49(2H, m), 5.13(1H, s), 5.98(1H, br s), 6.78(2H, d, J=8.5Hz), 7.13(2H, d, J=8.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.5Hz), 7.59(2H, s), 7.72-7.77(3H, m), 8.95(1H, br s), 9.44(1H, s), 12.18(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 557 (M-H)-
실시예 100
N,N-디메틸포름아미드(1 ml)중의 4-[(1R,2S)-2-아미노-1-하이드록시프로필]-페놀(75.4 mg)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드(0.4 ml)중의 디이소프로필아민(72.9 ㎕) 및 메틸 4'-(2-브로모에톡시)-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트(142 mg)를 실온에서 첨가하고, 100 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에톡시]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트(113 mg)를 수득하였다.
(+) ESI-MS (m/z): 496 (M+H)+
실시예 101
메탄올(1.65 ml)중의 메틸 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에톡시]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실레이트(110 mg)의 용액에 수산화나트륨 수용액(1N 1.11 ml)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 염산 수용액(1N, 1.22 ml)을 첨가하고, 진공농축하였다. 잔사를 메탄올로 용해시키고, 염화수소 1,4-디옥산 용액(4M)을 첨가한 후, 진공 농축하고, 건조시켜 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에톡시]-3-(이소프로필티오)-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드(97 mg)를 수득하였다.
NMR(DMSO-d6, δ): 1.04(3H, d, J=6.0Hz), 1.32(6H, d, J=6.5Hz), 3.37-3.52(3H, m), 3.69-3.83(1H, m), 4.35-4.46(2H, m), 5.12(1H, br s), 5.98(1H, br s), 6.77(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=9.0Hz), 7.19(2H, d, J=8.5Hz), 7.47(1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 7.58(1H, s), 7.74(2H, d, J=9.0Hz), 7.89(1H, d, J=8.0Hz), 8.93(1H, br s), 9.43(1H, s)
(-) ESI-MS (m/z): 480 (M-H)-
실시예 102
하기 화합물들을 실시예 42와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(1) 3-에톡시-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]아미노]에톡시]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 3.0-3.9(4H, m), 4.10(2H, t, J=7.0Hz), 4.2-4.4(2H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.14(1H, m), 6.7-6.9(3H, m), 7.0-7.4(5H, m), 7.7-7.9(3H, m)
MS (m/z): 438 (M+H)
(2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]아미노]에톡시]-3-프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.2(3H, t, J=7.0Hz), 1.6-1.9(2H, m), 3.0-3.9(4H, m), 4.11(2H, t, J=7.0Hz), 4.2-4.4(2H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.14(1H, m), 6.7-6.9(3H, m), 7.0-7.4(5H, m), 7.7-7.9(3H, m)
MS (m/z): 452 (M+H)
(3) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산
NMR(DMSO-d6, δ): 1.31(6H, m), 3.0-3.9(4H, m), 4.2-4.4(2H, m), 4.8-5.0(2H, m), 6.15(1H, m), 6.7-6.9(3H, m), 7.0-7.4(5H, m), 7.7-7.9(3H, m)
MS (m/z): 452 (M+H)
(4) 3-(2-에톡시에톡시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]아미노]에톡시]-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.11(3H, t, J=7.0Hz), 3.2-3.8(4H, m), 4.2-4.4(4H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.15(1H, m), 6.7-6.9(3H, m), 7.0-7.4(5H, m), 7.7-7.9(3H, m)
MS (m/z): 482 (M+H)
(5) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]아미노]에톡시]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.32(6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.8(4H, m), 3.43(3H, s), 4.3(2H, m), 4.8-5.0(2H, m), 6.15(1H, m), 6.7-7.7(8H, m), 7.7-7.9(3H, m)
MS (m/z): 529 (M+H)
(6) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.29(6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5(6H, m), 3.34(3H, s), 4.9(2H, m), 6.21(1H, m), 6.6-6.9(3H, m), 7.0-7.3(6H, m), 7.7-7.9(2H, m)
MS (m/z): 512 (M+H)
실시예 103
하기 화합물을 실시예 4와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.26(6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5(6H, m), 4.76(1H, m), 4.94(1H, m), 6.15(1H, m), 6.6-7.8(11H, m)
MS (m/z): 436 (M+H)
실시예 104
실시예 1과 유사한 방식에 이어 실시예 59와 유사한 방식에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 트리하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.24(6H, d, J=3.1Hz), 3.07-3.11(2H, m), 3.18-3.31(3H, m), 3.37(3H, s), 3.37-3.43(1H, m), 3.9-3.93(1H, m), 5.35(1H, dd, J=1.5, 4.4Hz), 6.86(1H, d, J=4.2Hz), 6.97(1H, s), 7.38(2H, d, J=4.1Hz), 7.7(2H, d, J=4.1Hz), 7.83(1H, d, J=4.2Hz), 8.08(1H, dd, J=2.8, 4Hz), 8.6(1H, d, J=4Hz), 8.89(1H, d, J=2.8Hz), 8.95(1H, s), 9.34(1H, br s), 9.44(1H, br s)
(-) ESI-MS (m/z): 495 (M-H)-
실시예 105
제조예 11과 유사한 방식 및 실시예 8과 유사한 방식에 이어 실시예 9와 유사한 방식에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
메틸 2-아미노-4'-[2-[(t-부톡시카보닐)[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-4-비페닐카복실레이트
NMR(DMSO-d6, δ): 1.34(9H, s), 2.7-2.9(2H, m), 3.2-3.4(4H, m), 3.8(3H, s), 4.7(1H, br), 5.05(2H, br), 5.45(1H, br), 7.04-7.41(12H, m)
MS (m/z): 491 (M+H)+
실시예 106
하기 화합물을 실시예 4와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-메톡시페닐)에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.29(6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5(6H, m), 3.33(3H, s), 4.81(1H, m), 4.94(1H, m), 6.21(1H, m), 6.6-7.8(11H, m)
MS (m/z): 450 (M+H)
실시예 107
실시예 12와 유사한 방식에 이어 실시예 14와 유사한 방식에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-[3-[(메탄설포닐)아미노]페닐]-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-4-비페닐카복실산 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5(6H, m), 4.89(1H, m), 4.94(1H, m), 6.15(1H, m), 7.0-7.8(11H, m)
MS (m/z): 513 (M+H)
실시예 108
실시예 13과 유사한 방식에 이어 실시예 14와 유사한 방식에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
4'-[2-[[(2R)-2-[3-[(메탄설포닐)아미노]페닐]-2-하이드록시에틸]아미노]에틸]-3-이소프로폭시-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 디하이드로클로라이드
NMR(DMSO-d6, δ): 1.25(6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5(6H, m), 4.89(1H, m), 4.94(1H, m), 6.15(1H, m), 7.0-7.8(11H, m)
MS (m/z): 590 (M+H)

Claims (14)

  1. 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염:
    Figure 112011003131611-pct00031
    상기 식에서,
    Figure 112011003131611-pct00032
    는
    Figure 112011003131611-pct00033
    이고,
    X는 결합이며,
    R1 및 R12는 각각 독립적으로 수소이고,
    R2는 수소 또는 C1-C8 알킬이며,
    R3은 수소이고,
    R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이며,
    R7은 -Z-R13이고,
    여기에서
    Z는 결합이며,
    R13은 (C3-C8 알킬설포닐)카바모일이고,
    R8은 -Y-R9이며,
    여기에서
    Y는 결합, -CH2-, -O-, -S- 또는 -NH-이고,
    R9는 C1-C8 알킬 또는 C3-C7 사이클로알킬이며,
    R11은 수소이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (1) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(3-메틸부틸)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드,
    (2) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드,
    (3) 4'-[2-[[(1S,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-이소부틸-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드,
    (4) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필티오)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드,
    (5) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드,
    (6) 3-(사이클로헥실옥시)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-(3-피리딜)에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드,
    (7) 3-(사이클로헥실아미노)-4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드 및
    (8) 4'-[2-[[(2R)-2-하이드록시-2-페닐에틸]아미노]에틸]-3-(이소프로필아미노)-N-(메틸설포닐)-4-비페닐카복사미드로 구성된 그룹중에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 활성 성분으로서 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와의 혼합물로 포함하는, 방광 과도활동 또는 배뇨장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 위장 장애, 궤양, 방광 과도활동, 배뇨장애, 췌장염, 비만 또는 당뇨의 예방 또는 치료용 약제.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ537206A (en) * 2002-06-27 2007-06-29 Astellas Pharma Inc Aminoalcohol derivatives
BRPI0407386A (pt) 2003-02-14 2006-02-07 Kissei Pharmaceutical Derivados de álcool de amino, composições farmacêuticas contendo os mesmos e uso destes
US7417169B2 (en) 2003-10-24 2008-08-26 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Amino alcohol derivatives, medicinal composition containing the same, and use of these
CA2551167C (en) 2003-12-23 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
WO2006022237A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 脂肪肝の予防または治療剤
US7928264B2 (en) * 2004-09-21 2011-04-19 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives
CA2602609A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Junichi Yokotani Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
KR100901664B1 (ko) 2007-08-06 2009-06-09 주식회사 오스코텍 β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
PT3365321T (pt) 2015-10-23 2024-01-12 B3Ar Therapeutics Inc Zwiterião de solabegron e suas utilizações

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002518374A (ja) * 1998-06-13 2002-06-25 グラクソ グループ リミテッド 治療用ビアリール誘導体

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3718638A1 (de) * 1987-06-04 1988-12-22 Thomae Gmbh Dr K Neue phenylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NO179246C (no) * 1991-11-20 1996-09-04 Sankyo Co Aromatiske amino-alkoholderivater og mellomprodukter til fremstilling derav
JPH11504649A (ja) * 1995-05-10 1999-04-27 ファイザー・インコーポレーテッド β−アドレナリン作働性アゴニスト
KR20030044013A (ko) * 2000-10-20 2003-06-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 알파-아릴 에탄올아민 및 이들의 베타-3 아드레날린성수용체 작용제로서의 용도
EP1448561B1 (en) * 2001-11-20 2008-02-20 Eli Lilly And Company Beta 3 adrenergic agonists
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
BR0307996A (pt) * 2002-02-27 2004-12-07 Pfizer Prod Inc Processos e intermediários úteis na preparação de receptores de agonistas beta3-adrenérgicos
MXPA04008918A (es) * 2002-03-14 2004-11-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de aminoalcohol como agonistas del receptor adrenergico beta-3.
NZ537206A (en) * 2002-06-27 2007-06-29 Astellas Pharma Inc Aminoalcohol derivatives
AU2002952839A0 (en) 2002-11-21 2002-12-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
BRPI0407386A (pt) * 2003-02-14 2006-02-07 Kissei Pharmaceutical Derivados de álcool de amino, composições farmacêuticas contendo os mesmos e uso destes
CA2551167C (en) 2003-12-23 2011-10-18 Astellas Pharma Inc. Aminoalcohol derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002518374A (ja) * 1998-06-13 2002-06-25 グラクソ グループ リミテッド 治療用ビアリール誘導体

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