KR100901664B1 - β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물 - Google Patents

β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100901664B1
KR100901664B1 KR1020070078575A KR20070078575A KR100901664B1 KR 100901664 B1 KR100901664 B1 KR 100901664B1 KR 1020070078575 A KR1020070078575 A KR 1020070078575A KR 20070078575 A KR20070078575 A KR 20070078575A KR 100901664 B1 KR100901664 B1 KR 100901664B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridin
ylamino
ethanol
butan
buten
Prior art date
Application number
KR1020070078575A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090014538A (ko
Inventor
김범태
이혁
민용기
허정녕
장성연
박노균
김정근
김세원
심성보
장순화
이재상
Original Assignee
주식회사 오스코텍
한국화학연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 오스코텍, 한국화학연구원 filed Critical 주식회사 오스코텍
Priority to KR1020070078575A priority Critical patent/KR100901664B1/ko
Publication of KR20090014538A publication Critical patent/KR20090014538A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100901664B1 publication Critical patent/KR100901664B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 종양괴사인자-알파(Tumor necrosis factor-α; TNF-α)의 분비를 효과적으로 억제하므로, 본 발명의 β-아미노알콜 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112007056994262-pat00001
(상기 식에서, R1, R2, R3, X, Y, m, n 및
Figure 112007056994262-pat00002
은 명세서에서 정의한 바와 같다.)
β-아미노알콜 유도체, 종양괴사인자-알파, TNF-α 매개성 질환

Description

β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물{β-Aminoalcohol derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of TNF-α mediated diseases containig as an active ingredient thereof}
본 발명은 β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
종양괴사인자-알파(Tumor necrosis factor-α, 이하 TNF-α라 약칭함)는 인간을 포함하는 동물의 대식 세포가 세균의 독성물질인 내독소(endotoxin)를 포함하는 다양한 면역 자극체에 반응하여 생산하는 사이토카인으로, 면역 체계에 중요한 역할을 담당하고 있는 물질이다.
동물 또는 인간에게 TNF-α를 투여하는 경우, 급성 감염 및 쇼크 상태에서와 유사한 염증, 열, 심혈관 작용, 출혈, 응집 및 급성 상반응(acute phase)이 일어나 게 되는데, 체내에서 TNF-α의 생산이 지나치거나 조절되지 않으면 여러 질병이 유발되는 것으로 알려져 있다.
그 대표적인 질병으로는 내독소 혈증 또는 독성 쇼크 증후군, 패혈증 및 패혈증성 쇼크 증후군(Tracey et al., Nature, 330, 662-664, 1987; Hinshaw et al., Circ. Shock, 30, 279-292, 1990), 성인 호흡 장애 증후군(Adult Respiratory Distress Syndrom, ARDS - Millar et al., Lancet, 2, 8665, 712~714, 1989), 폐섬유증(B.J. Sugarman et al., Science, 230, 943-945, 1985), 관절염 및 자가면역질환, 염증성 뼈 파괴 질환(J.R. Gamble et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 82, 8667-8673, 1985; J. Saklatvala, Nature, 322, 547-552, 1986; Firestein et al., Nature 423: 356-361, 2003), 염증성 장 질환(Ardizzone S. et al., Drugs 65: 2253-2286, 2005), 말라리아를 비롯한 다양한 감염성 질환(Langhorne J, Immunol. Rev., 201: 35-47, 2004), 제2형 나반응(Tadesse A. et al., Clin. Diagn. Lab. Immunol., 12, 130-134, 2005) 등이 있다.
구체적으로, 패혈증성 쇼크는 대량의 세균침입과 연관된 것으로, 1차 원인은 그람음성 박테리아에 의한 세균 내독소(리포다당류)의 방출로 알려져 있으나 구체적인 질병의 원인은 밝혀진 바 없으며, TNF-α를 포함하는 다양한 사이토카인이 패혈증성 쇼크를 매개하는 것으로 알려져 있다(Carswell et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 3666-3670, 1975).
성인 호흡장애 증후군(ARDS)은 호흡곤란, 호흡촉박, 치아노제(zyanose), 심 각한 저산소혈증, 폐탄성 감소현상 및 폐혈관 투과율의 증가현상이 일어나며, 사망률이 50%를 넘는 질병으로, TNF-α가 가장 중요한 매개체라는 동물실험 결과가 보고된 바 있다(E. Ferrari-Baliviera et al., Arch. Surg, 124, 1400-1405, 1989).
폐섬유증은 다양한 폐질병의 마지막 단계에서 발생하며, 섬유아세포의 성장 및 폐포벽 내에 콜라겐의 축적량이 증가함으로써 발생하는 질병으로, TNF-α가 폐섬유증의 진행에서 중심적인 역할을 수행한다(B.J. Sugarman et al., Science, 230, 943-945, 1985).
또한, TNF-α는 뼈 재흡수를 자극하고 생채 내/외에서 조골세포의 기능을 억제하며 파골세포의 형성을 자극하고 활성화시켜 뼈의 형성을 억제하므로, 염증성 뼈 흡수 질병에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 한편, 관절염은 관절에 만성염증이 발생하는 질병으로서 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 홍반성 낭창, 통풍 등이 이에 포함되는데, 이러한 관절염의 발생 및 진행에도 TNF-α가 중요한 역할을 수행하는 것으로 보고되어 있다(Hofbause et al., Arthritis and Rheumatism, 44: 253-259, 2001; Firestein et al., Nature, 423: 356-361, 2003; Heike A. et al., Nat. Rev. drug discov., 4, 332-344, 2005).
TNF-α는 종양 및 악성 종양에 수반되는 과칼슘 혈증과 관계가 깊으며(Calci., Tissue Int.(US) 46(Suppl.) S3-10, 1990), 조직이식(graft) 시에 발생하는 주요 합병증과도 관련이 깊다(Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016, 1990).
그 외에도, 궤양성 대장염 및 크로온 병(Crohn's disease)의 두 가지 증후군을 포함하는 특발성 염증성 장 질환(Inflammatory Bowel Disease; IBD)은, 장에서 다량의 TNF-α가 합성되어 염증성 세포침윤 현상이 발생함으로써 유발된다고 보고되었으며(Ardizzone S. et al., Drugs, 65: 2253-86, 2005), 뇌성 말라리아는 TNF-α의 고혈증 수준과 관련되는 치명적인 과민성 신경계 증후군으로, 말라리아 환자에서 발생되는 가장 심한 합병증이다(Grau et al., N. Engl. J. Med., 320(24), 1586-1591, 1989).
따라서, TNF-α의 생성, 분비 또는 작용을 방지 또는 억제하는 것은 상기 질병들에 대한 효과적 치료방법으로 여겨지고 있으며, 이에 따라 다양한 연구가 진행되고 있다. 현재까지 개발된 TNF-α 억제제로는 덱사메타손 및 트레드니솔론과 같은 스테로이드계 약물, 모노- 및 폴리클로날 항체 등이 있다(Beutler et al., Science, 234, 470-474, 1985; 국제 공개특허 제1992/11383호).
이에, 본 발명자들은 신규의 β-아미노알콜 유도체를 합성하고, 그 효능을 연구한던 중, 본 발명의 유도체들이 TNF-α 물질의 분비를 억제하여 그 물질에 의해 발생할 수 있는 다양한 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료제로 개발될 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규의 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 종양괴사인자-알파(Tumor necrosis factor-α; TNF-α)의 분비를 효과적으로 억제하므로, 본 발명의 β-아미노알콜 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112007056994262-pat00003
상기 식에서,
R1은 비치환되거나, 1 또는 2 이상의 할로겐으로 치환된 C4~C10의 아릴 또는 헤테로아릴, 비치환되거나 1 또는 2 이상의 할로겐으로 치환된 C5~C10의 시클로알킬이고,
R2는 비치환되거나, 1 또는 2 이상의 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 C4~C10의 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R3는 H 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
X는
Figure 112007056994262-pat00004
또는
Figure 112007056994262-pat00005
이고,
Y는
Figure 112007056994262-pat00006
,
Figure 112007056994262-pat00007
,
Figure 112007056994262-pat00008
또는
Figure 112007056994262-pat00009
이고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
n은 1 내지 5의 정수이며,
Figure 112007056994262-pat00010
은 단일 또는 이중결합이다.
바람직하게는,
상기 R1은 비치환되거나, 1 또는 2 이상의 할로겐으로 치환된 페닐, 피리디닐, 퓨라닐, 티오페닐 또는 씨클로헥실이고,
상기 R2는 비치환되거나, 1 또는 2 이상의 C1~C3의 알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티오페닐 또는 퀴놀릴이고,
상기 R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
상기 X는
Figure 112007056994262-pat00011
또는
Figure 112007056994262-pat00012
이고,
상기 Y는
Figure 112007056994262-pat00013
,
Figure 112007056994262-pat00014
,
Figure 112007056994262-pat00015
또는
Figure 112007056994262-pat00016
이고,
상기 m은 0 내지 2의 정수이고,
상기 n은 1 내지 3의 정수이며,
상기
Figure 112007056994262-pat00017
은 단일 또는 이중결합이다.
더욱 바람직하게는,
상기 R1은 페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퓨라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐 또는 씨클로헥실이고,
상기 R2는 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 6-클로로-3-피리디닐, 6-시아노-3-피리디닐, 5-피리미디닐, 1H-3-인돌릴, 1-메틸-2-피롤릴, 1H-4-이미다졸릴, 2-퓨라닐 또는 3-벤조티오페닐이고,
상기 R3은 H, 메틸 또는 에틸이고,
상기 X는
Figure 112007056994262-pat00018
또는
Figure 112007056994262-pat00019
이고,
상기 Y는
Figure 112007056994262-pat00020
,
Figure 112007056994262-pat00021
,
Figure 112007056994262-pat00022
또는
Figure 112007056994262-pat00023
이고,
상기 m은 0 또는 1이고,
상기 n은 1 또는 2이며,
상기
Figure 112007056994262-pat00024
은 단일 또는 이중결합이다.
본 발명의 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체로서 바람직한 화합물은 하기와 같다.
1) 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
2) 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
3) 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
4) 2-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
5) 2-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
6) 2-(4-(6-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
7) 5-[3-(2-히드록시-2-(피리딘-3-일)에틸아미노)부틸]피리딘-2-카보니트릴;
8) 2-(4-(피리미딘-5-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
9) 2-(4-(1-메틸-피롤-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
10) 2-(4-(1H-인돌-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
11) 2-(4-(1H-이미다졸-4-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
12) 2-(4-(피리딘-2-닐)부탄-2일아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올;
13) 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올;
14) 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올;
15) 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
16) 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
17) 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
18) 2-(4-페닐부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
19) 2-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
20) 2-(4-(1-메틸-피롤-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
21) 2-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
22) 2-(4-(1-메틸-피롤-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
23) 2-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
24) 2-(4-(1-메틸-피롤-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
25) 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-시클로헥실에탄올;
26) 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-시클로헥실에탄올;
27) 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2-일아미노)-1-시클로헥실에탄올;
28) 2-(1-(피리딘-3-일)펜탄-3-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
29) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
30) 2-(1-(페녹시프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
31) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
32) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
33) 2-(1-(피리딘-4-일티오)프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
34) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
35) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
36) 2-(1-(피리딘-4-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
37) 2-(1-(페녹시프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
38) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
39) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
40) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
41) 2-(1-페녹시프로판-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
42) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
43) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
44) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
45) 2-(1-(페녹시프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
46) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
47) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
48) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
49) 2-(1-페녹시프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
50) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
51) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
52) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
53) 2-((E)-4-(피리딘-4-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
54) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
55) 2-((E)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
56) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
57) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올;
58) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올;
59) 2-((E)-4-(피리딘-4-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올;
60) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올;
61) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올;
62) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
63) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
64) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
65) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
66) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
67) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
68) 2-((E)-4-(피리딘-4-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
69) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
70) 2-((E)-4-(벤조([b]티오펜-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
71) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
72) 2-((E)-4-(1-메틸피롤-2-릴)-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
73) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
74) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
75) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
76) 2-((E)-4-(1-메틸-피롤-2-릴)-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
77) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
78) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-싸이클로헥실에탄올;
79) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-싸이클로헥실에탄올;
80) 2-((E)-4-(피리딘-4-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-싸이클로헥실에탄올;
81) 3-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-페닐프로판-1-올;
82) 5-(3-(3-히드록시-3-페닐프로필아민)부틸)피리딘-2-카보니트릴;
83) 1-(4-(6-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-3-페닐프로판-2-올;
84) 1-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-3-페닐프로판-2-올;
85) 1-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-3-페닐프로판-2-올;
86) 1-(4-(피리미딘-5-일)부탄-2-일아미노)-3-페닐프로판-2-올; 또는
87) 1-(1-(피리딘-3-일)펜탄-3-일아미노)-3-페닐프로판-2-올.
본 발명의 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체는 약학적으로 허용가능한 무기산, 유기산 또는 염기와 반응시켜 부가염을 형성할 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타르타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 등의 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 의 제조방법을 제공한다.
하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체를 얻는 단일단계반응으로 이루어질 수 있다. 이를 개략적으로 살펴보면 하기와 같다.
Figure 112007056994262-pat00025
(상기 반응식 1에서,
R1, R2, R3, X, Y, m, n 및
Figure 112007056994262-pat00026
은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체 화합물은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 축합시키고 촉매를 이용하여 환원성 아미노화 반응(reductive amination)을 유도하여 얻을 수 있다. 상기 촉매로는 소듐 트리아세톡시보론히드라이드, 티타늄 테트라이소프로폭시드 등을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 제조방법을 상세히 설명한다.
상기 화학식 2의 화합물은 이미 알려진 화합물로, 하기와 같은 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 2의 n이 1인 경우, 화학식 2a의 제조방법은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 알데히드 화합물(4)을 시안화나트륨과 반응시켜 시아노히드린 화합물(5)을 얻는 단계(단계 A1); 및 상기 단계 A1에서 얻은 화학식 5의 화합물을 환원하여 화학식 2a의 화합물을 얻는 단계(단계 A2)를 포함하여 이루어질 수 있다.
Figure 112007056994262-pat00027
(상기 반응식 2에서,
R1 및 m은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 5의 시아노히드린 화합물은 알데히드 화합물(4)을 에테르/물 혼합 용매에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, 여기에 시안화나트륨(NaCN)을 첨가 교반하여 얻을 수 있다. 이때, 생성된 반응혼합물에 진한 염산을 약 1 ml/분의 속도로 천천히 적하 첨가시킨 다음, 2시간 동안 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 2a의 화합물은, 우선, 상기 화학식 5의 시아노히드린 화합물(5)을 에테르에 용해시켜 시아노히드린 용액을 제조하고, 리튬 알루미늄 히드라이드(LiAlH4)를 용해시킨 에테르 용매에 상기 용액을 0 ℃에서 천천히 첨가하여 상온에서 6 내지 24시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다.
또한, 화학식 2의 n이 2인 경우, 화학식 2b의 제조방법은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
에폭시드 화합물(6)을 시안화나트륨과 반응시켜 시아노히드린 화합물(7)을 얻는 단계(단계 B1); 및 상기 단계 B1에서 얻은 화학식 7의 화합물을 환원하여 화학식 2b의 화합물을 얻는 단계(단계 B2)를 포함하여 이루어질 수 있다.
Figure 112007056994262-pat00028
(상기 반응식 3에서,
R1 및 m은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
시아노히드린 화합물(7)은 에폭시드 화합물(6)을 에탄올/물(1:3, v/v) 혼합용액에 용해시키고, 상온에서 시안화나트륨을 첨가한 후, 12시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다. 또한, 화학식 2b의 화합물은, 상기 화합물(7)을 통상의 방법으로 정제한 다음, 테트라히드로퓨란에 용해시키고, 역시 테트라히드로퓨란에 용해시킨 보론-메틸 설파이드 화합물(BH3·S(CH3)2)을 혼합하여 환류 교반시켜 얻을 수 있다. 반응이 끝나면 에틸아세테이트:메탄올 혼합용매를 전개용매로 이용한 컬럼크로마토그래피를 수행하여 분리하여 순수한 화합물(2b)을 얻을 수 있다.
한편, 화학식 3의 화합물에서 X 및 Y가 각각
Figure 112007056994262-pat00029
인 경우, 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 화학식 3a의 제조방법은 브롬 화합물(8)을 촉매하에서 화학식 9의 화합물과 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 얻는 단일단계 반응으로 이루어질 수 있다.
Figure 112007056994262-pat00030
(상기 반응식 4에서,
R1, R2 및 R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 3a의 화합물은 브롬 화합물(8)을 디메틸포름아미드에 용해시키고, 여기에 팔라듐 아세테이트, 리튬 클로라이드, 포타슘 아세테이트 및 화합물(9)를 첨가한 후 100 ℃에서 4시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다(헥 반응, Heck reaction).
상기 반응식 4의 R2가 인돌 또는 이미다졸인 경우, 화학식 3a'의 제조방법은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,
인돌 혹은 이미다졸 화합물(10)을 인듐 클로라이드(InCl3) 하에서 화합물(11)과 반응시켜 화학식 3a'의 화합물을 얻는 단일단계 반응으로 이루어질 수 있다.
Figure 112007056994262-pat00031
상기 화학식 3a'의 화합물의 화합물은 인돌 혹은 이미다졸 화합물(10)과 인듐 클로라이드(InCl3)를 메틸렌클로라이드에 용해시키고 1시간 동안 교반시킨 다음, 화합물(11)을 첨가하고 상온에서 18시간 동안 교반시켜 얻을 수 있다. 반응이 완료되면 생성물에 대하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분리하여 순수한 화합물(3a')을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 3의 화합물에서 X 및 Y가 각각
Figure 112007056994262-pat00032
인 경우, 화학식 3b의 제조방법은 하기 반응식 6에 나타난 바와 같이,
알데히드(12)와 트리페닐(아세틸메틸)포스포란(13)을 고온고압반응 조건에서 반응시켜 화학식 3b의 화합물을 얻는 단일단계 반응으로 이루어질 수 있다.
Figure 112007056994262-pat00033
(상기 반응식 6에서,
R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 3b의 화합물은 알데히드(12)와 트리페닐(아세틸메틸)포스포란(13)을 자일렌에 녹인 후 오토클레이브(autoclave)에서 160 ℃로 5시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다. 반응이 완료되면 생성물에 대하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분리하여 순수한 화합물(3b)을 얻을 수 있다.
또한, 화학식 3의 화합물에서 X는
Figure 112007056994262-pat00034
이고, Y는
Figure 112007056994262-pat00035
또는
Figure 112007056994262-pat00036
인 경우, 화학식 3c의 제조방법은 하기 반응식 7에 나타난 바와 같이,
화학식 14의 화합물을 탄산칼륨 하에서 클로로아세톤(15)과 반응시켜 화학식 3c의 화합물을 얻는 단일단계 반응으로 이루어질 수 있다.
Figure 112007056994262-pat00037
(상기 반응식 7에서,
R2 및 Y는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
상기 화학식 3c의 화합물은 화학식 14의 화합물을 아세톤에 용해시킨 후, 탄산칼륨을 첨가하고 클로로아세톤(15)을 천천히 첨가하여 상온 또는 환류 조건에서 반응시켜 얻을 수 있다. 반응이 완료되면 생성물에 대하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분리하여 순수한 화합물(3c)을 얻을 수 있다.
상기의 방법으로 얻은 화학식 2 및 화학식 3의 화합물을 환원성 아미노화 반응을 수행하여 본 발명의 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체를 얻을 수 있다.
더욱 구체적으로, 하기 반응식 8에 나타난 바와 같이, 화학식 1의 화합물은, 화학식 2의 화합물과 화학식 3a 혹은 3c의 화합물을 반응시킬 경우, 두 화합물을 디메틸포름아미드에 용해시켜, 소듐 트리아세톡시보론히드라이드(sodium triacetoxyborohydride) 및 아세트산을 첨가한 후, 상온에서 10 내지 15시간 동안 교반 반응시켜 얻을 수 있다. 반응이 완료되면 생성물에 대하여 컬럼 크로마토그 래피를 수행하여 분리하여 순수한 화합물(1)을 얻을 수 있다. 필요에 따라, 상기에서 얻은 이성체 화합물은 크로마토그래피를 비롯한 통상의 분리 방법에 의하여 추가적으로 분리 정제될 수 있다.
Figure 112007056994262-pat00038
(상기 반응식 8에서,
R1, R2, R3, X, Y, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
또한, 하기 반응식 9에 나타난 바와 같이, 화학식 1의 화합물은, 화학식 2 및 3b의 화합물을 반응시킬 경우, 두 화합물을 혼합하고 티타늄 테트라이소프로폭시드(Ti(OiPr)4) 촉매하의 상온에서 반응시킨 후, 메탄올을 첨가하고 0 ℃로 냉각한다. 그 용액에 소듐 보로히드라이드를 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다. 반응이 완료되면 생성물에 대하여 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분리하여 순수한 화합물(1)을 얻을 수 있다. 필요에 따라, 상기에서 얻은 이성체 화합물은 크로마토그래피를 비롯한 통상의 분리 방법에 의하여 추가적으로 분리 정제될 수 있다.
Figure 112007056994262-pat00039
(상기 반응식 9에서,
R1, R2, X, Y, m 및 n은 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)
나아가, 본 발명은 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TNF-α 분비 억제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
TNF-α는 인간을 포함하는 동물의 대식 세포가 세균의 독성물질인 내독소를 포함하는 다양한 면역 자극체에 반응하여 생산하는 사이토카인으로, 면역 체계에 중요한 역할을 담당하고 있는 물질이다. 동물 또는 인간에게 TNF-α를 투여하는 경우, 급성 감염 및 쇼크 상태에서와 유사한 염증, 열, 심혈관 작용, 출혈, 응집 및 급성 상반응이 일어나게 되는데, 체내에서 TNF-α의 생산이 지나치거나 조절되지 않으면 여러 질병이 유발되는 것으로 알려져 있다.
패혈증성 쇼크는 대량의 세균침입과 연관된 것으로, TNF-α를 포함하는 다양한 사이토카인이 패혈증성 쇼크를 매개하는 것으로 알려져 있고(Carswell et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 3666-3670, 1975), 성인 호흡장애 증후군은 호흡곤란, 호흡촉박, 치아노제, 심각한 저산소혈증, 폐탄성 감소현상 및 폐혈관 투과율의 증가현상이 일어나며, TNF-α가 가장 중요한 매개체라는 동물실험 결과가 보고된 바 있다(E. Ferrari-Baliviera et al., Arch. Surg., 124, 1400-1405, 1989). 폐섬유증은 다양한 폐질병의 마지막 단계에서 발생하며, 섬유아세포의 성장 및 폐포벽 내에 콜라겐의 축적량이 증가함으로써 발생하는 질병으로, TNF-α가 폐섬유증의 진행에서 중심적인 역할을 수행한다(B.J. Sugarman et al., Science, 230, 943-945, 1985). 또한, TNF-α는 뼈 재흡수를 자극하고 생채 내/외에서 조골세포의 기능을 억제하며 파골세포의 형성을 자극하고 활성화시켜 뼈의 형성을 억제하므로, 염증성 뼈 흡수 질병에도 관여하는 것으로 알려져 있다. 한편, 관절염은 관절에 만성염증이 발생하는 질병으로서 류마티스성 관절염, 골관절염, 강직성 척추염, 홍반성 낭창, 통풍 등이 이에 포함되는데, 이러한 관절염의 발생 및 진행에도 TNF-α가 중요한 역할을 수행하는 것으로 보고되어 있다(Hofbause et al., Arthritis and Rheumatism, 44: 253-259, 2001; Firestein et al., Nature, 423: 356-361, 2003; Heike A. et al., Nat. Rev. drug discov., 4, 332-344, 2005). 아울러, TNF-α는 종양 및 악성 종양에 수반되는 과칼슘 혈증과 관계가 깊으며(Calci., Tissue Int. (US) 46(Suppl.) S3-10, 1990), 조직이식 시에 발생하는 주요 합병증과도 관련이 깊다(Holler et al., Blood, 75(4), 1011-1016, 1990). 그 외에도, 궤양성 대장염 및 크로온 병의 두 가지 증후군을 포함하는 특발성 염증성 장 질환은, 장에서 다량의 TNF-α가 합성되어 염증성 세포침윤 현상이 발생함으로써 유발된다고 보고되었으며(Ardizzone S. et al., Drugs, 65: 2253-86, 2005), 뇌성 말라리아는 TNF-α의 고혈증 수준과 관련되는 치명적인 과민성 신경계 증후군으로, 말라리아 환자에서 발생되는 가장 심한 합병증으로 보고되어 있다(Grau et al., N. Engl. J. Med., 320(24), 1586-1591, 1989).
본 발명의 β-아미노알콜 유도체에 대하여 TNF-α 억제 효과를 측정해 본 결과, 기존의 TNF-α 억제제인 덱사메타손이 46%의 억제율을 나타내는 것과 비교하여, 본 발명의 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체 화합물들은 덱사메타손과 동등하거나, 또는 더욱 우수한 TNF-α 억제 활성을 나타냄을 알 수 있다(표 2 참조).
따라서, 본 발명의 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 TNF-α의 분비를 효과적으로 억제하므로, TNF-α의 억제제로 사용될 수 있으며, 또한, TNF-α에 의해 유발되는 다양한 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 적용가능한 상기 TNF-α 매개성 질환으로는 패혈증, 내독소 쇼크, 혈류역학 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈성 재관류 손상, 말라리아 감염, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장마비, 섬유증 질병, 카헥 시(Kachexie), 이식 거부, 암, 자가면역 질병, 에이즈 기회감염성 감염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 강직성 통풍염, 크론(Crohn) 질병, 궤양성 방광삼각염, 다발성 경화증, 전신계 홍반성 낭창 나증(leprosy) 동반 제2형 나반응(erythema nodosum leprosum; ENL), 방사선에 의한 손상 및 산소 과다성 폐포 손상 등 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 통상적인 방법에 따라 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시키는 것이 바람직하다. 담체가 희석제로 사용되는 경우에는 활성 성분에 대한 담체, 부형제 또는 매질(medium)로 작용하는 고형, 반고형 또는 액상의 물질일 수 있다. 따라서, 제형은 정제, 환제, 분제, 새세이, 엘릭시르, 현탁제, 유제, 용액제, 시럽제, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 멸균 주사제, 멸균 분제 등의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 스테아린산 마그네슘, 광물유 등을 들 수 있다. 경우에 따라서, 제형은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 같은 활성 성분의 투여량은 처리되는 대상, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 속도 및 처방 의사의 판단에 따른다. 유효성분으로서 화학식 1의 유도체들은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루를 기준으로 비경구 투여의 경우 0.1 내지 10 ㎎/㎏체중, 경구 투여의 경우 1 내지 100 ㎎/㎏체중으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부의 경우에 있어서, 상기 언급된 범위보다 적은 투여량이 보다 적합할 수 있고, 해로운 부작용을 일으키지 않으면서도 보다 많은 양의 사용될 수도 있으며, 보다 많은 투여량의 경우는 하루에 걸쳐 수회의 적은 분량으로 분배된다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통하여 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
출발물질의 제조
< 제조예 1> 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
단계 1. 시아노히드린 화합물의 제조
3-피리딘카복살데하이드(9.99g, 0.0932 mol)을 에틸에테르 350 ml에 녹인 후 얼음배스를 이용하여 0 ℃로 온도를 냉각하였다. 물 300 ml에 소듐 시아나이드를 용해시킨 후, 냉각된 상기 용액에 5 ml/min 속도로 천천히 적하 첨가시켰다. TLC로 확인하여 1시간 이내에 반응을 종결시켰다. 에틸에테르로 반응액을 추출한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 유기층을 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 그리고 감압건조하여 시아노히드린 화합물을 얻었다.
단계 2. 목적 화합물의 제조
리튬 알루미늄히드라이드(95% - 5.20 g, 0.131 mol)에 테트라히드로퓨란 200 ml를 첨가한 후, 0 ℃로 온도를 냉각시켰다. 이렇게 준비한 용액에 앞선 반응에서 제조한 시아노히드린을 무수 에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란 150 ml에 용해시켜 얻은 용액을 천천히 적하 첨가시키고, 반응 용액을 상온으로 온도를 올려 20시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 3N 수산화칼륨 용액으로 반응을 종결시키고, 에틸에테르를 이용하여 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 증발 후 얻은 잔류물을 클로로포름:메탄올(9:1, v/v)의 혼합용매를 전개용매로 사용한 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 오일 형태의 목적화합물(5.53 g, 0.038 mol, 40.7%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.55 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.66 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.36 (bs, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 110 (M+-30, 11), 109 (100), 108 (90), 96 (10), 79 (18), 65 (11), 50 (27).
< 제조예 2> 2-아미노-1-(피리딘-2-일)에탄올의 제조
제조예 1의 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(4.0 g, 0.029 mol, 34%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.54 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.78 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 3.12 (br s, 3H), 2.93 (dd, 1H).
< 제조예 3> 2-아미노-1-(피리딘-4-일)에탄올의 제조
제조예 1의 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(2.85 g, 0.0206 mol, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.52 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 4.64 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.46 (bs, 3H).
< 제조예 4> 2-아미노-1- 퓨란 -2-일-에탄올의 제조
제조예 1의 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(4.89 g, 0.0384 mol, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.38 (m, 1H), 6.27-6.35 (m, 2H), 4.65 (dd, 1H), 3.05 (m, 1H), 1.86 (bs, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 128 (M++1, 2), 127 (28), 98 (87), 97 (100), 95 (18), 80 (15), 69 (38), 58 (11), 53 (13), 50 (26), 43 (48), 41 (81).
< 제조예 5> 2-아미노-1-티오펜-2-일-에탄올의 제조
제조예 1의 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(6.56 g, 0.0458 mol, 29%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.25 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 4.89 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 1.87 (bs, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 143 (M+, 6), 116 (6), 114 (55), 113 (38), 111 (14), 110 (5), 97 (9), 85 (61), 84 (13), 58 (31), 45 (50), 43 (100), 41 (12).
< 제조예 6> 2-아미노-1-티오펜-3-일-에탄올의 제조
제조예 1의 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(12.3 g, 0.0859 mol, 52%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.22-7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.73 (dd, 1H), 3.0 2(dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 2.01(bs, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 143 (M+, 1), 126(1), 125(1), 114(100), 97(9), 85(49), 58(5), 45(49).
< 제조예 7> 2-아미노-1-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-에탄올의 제조
제조예 1의 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(12.4 g, 0.0716 mol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.22-7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 4.73 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.8 7(dd, 1H), 2.01 (bs, 3H).
< 제조예 8> 2-아미노-1- 시클로헥실 -에탄올의 제조
제조예 1의 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(10.2 g, 0.0714 mol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 3.26 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.55 (m, 1H) 1.63-1.91 (m, 6H), 0.94-1.35 (m, 8H).
< 제조예 9> 1-아미노-3- 페닐프로판 -2-올의 제조
제조예 1의 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(2.27 g, 0.0150 mol, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.08-7.21 (m, 5H), 3.84 (m, 1H), 2.83-2.92 (m, 2H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.46 (bs, 3H).
< 제조예 10> 5-(3- 옥소부틸 )피리딘-2- 카보니트릴의 제조
5-브로모피리딘-2-카보니트릴(0.50 g, 2.7 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 20 ml에 용해시킨 후, 팔라듐 아세테이트(18.4 mg, 0.138 mmol), 리튬 클로라이드(69.5 mg, 2.75 mmol), 포타슘 아세테이트(0.322 g, 5.55 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 3-부텐-2-올(0.40 g, 5.5 mmol)을 첨가한 후 100 ℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 암모늄 클로라이드(NH4Cl) 포화 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출한 후, 염화나트륨 포화 수용액으로 유기층을 씻어주고, 무수 황산마그네슘으로 건조증발시켰다. 건조 후 얻은 잔류물에 대하여 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:4)를 수행하여 오일 형태의 목적화합물(0.36 g, 2.1 mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.57 (s, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.16 (s, 3H);
MS, m/z (relative intensity) 174 (M+, 26), 159 (67), 131 (100), 117 (15), 43 (60).
< 제조예 11> 4-(2- 클로로피리딘 -3-일)부탄-2-온의 제조
제조예 10의 5-(3-옥소부틸)피리딘-2-카보니트릴의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(0.51 g, 0.00278 mol, 27%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.25 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.03-2.96 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.16 (s, 3H);
MS, m/z (relative intensity) 185 (M++1, 2), 148 (12), 139 (10), 106 (13), 97 (36), 55 (67), 43 (100).
< 제조예 12> 1-(피리딘-3-일)펜탄-3-온의 제조
제조예 10의 5-(3-옥소부틸)피리딘-2-카보니트릴의 방법과 동일한 조건으로 1-펜텐-3-올을 이용하여 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(2.4 g, 0.015 mol, 24%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.37 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.35 (q, 2H), 0.99 (t, 2H).
< 제조예 13> 4-(1 H -인돌-3-일)부탄-2-온의 제조
인돌(5.0g, 42 mmol)과 무수 인듐 클로라이드(InCl3, 0.96 g)를 메틸렌 클로라이드 80 ml에 용해시킨 후 1시간 동안 교반시켰다. 그 용액에 3-부텐-2-온(3.12 g)을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 증류수를 가하고, 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용액을 증발시키고, 그 잔류물에 대하여 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:4)로 분리하여 목적화합물(5.7 g, 0.030 mmol, 72%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.01 (br, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.24-7.09 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 3.04 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.13 (s, 3H).
< 제조예 14> 4-(1 H - 이미다졸 -4-일)부탄-2-온의 제조
제조예 13의 4-(1H-인돌-3-일)부탄-2-온의 제조방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(5.4 g, 0.039 mol, 54%)을 얻었다.
1H-NMR (CDClhz3, 30 MHz) σ 7.48 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.16 (s, 3H).
< 제조예 15> ( E )-4-(1- 메틸 -1 H -피롤-2-일)-3- 부텐 -2-온의 제조
N-메틸-피롤-2-카복살데히드(7 g, 62.9 mmol)과 트리페닐(아세틸메틸)포스포란(20 g, 63 mmol)을 자일렌 70 ml와 함께 오토클레이브(auto clave)에 넣고 160 ℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응을 완료되면 상온에서 벤젠으로 여과하여 트리포스핀옥사이드를 제거하였다. 용매를 증발시키고, 남은 잔류물에 에테르를 150 ml 첨가하고 냉장고에서 10시간 동안 정도 방치하여 남아있는 트리포스핀옥사이드를 걸러낸 후 용매를 증발시켰다. 증발 후 남은 잔류물에 대하여 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:4)를 수행하여 오일 형태의 목적화합물(2.3 g, 0.015 mmol, 24.5%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.55 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.92 (m, 2H), 3.50 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
< 제조예 16> 1- 페닐티오 -프로판-2-온의 제조
티오페놀(6.5 ml, 64 mmol)을 아세톤 60 ml에 용해시킨 후, 탄산칼륨(8.8 g, 64 mmol)을 첨가하였다. 여기에 클로로아세톤(5.3 ml, 67 mmol)을 천천히 첨가하고 환류 조건에서 3 시간 반응시켰다. 반응이 완료되면 여과하여 용매를 증발시킨 후, 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:9)를 수행하여 목적화합물(8.35 g, 50.2 mmol, 83.2%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.21-7.36 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 2.27 (s, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 169 (M++2, 0.2), 168 (3), 167 (6), 166 (57), 124 (26), 123 (100), 109 (13), 91 (5).
< 제조예 17> 1-(피리딘-4- 일티오 )-프로판-2-온의 제조
제조예 16의 1-페닐설파닐-프로판-2-온의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(0.176 g, 0.0011 mol, 6.1%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.41 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.33 (s, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 168 (M++1, 0.4), 167 (9), 125 (21), 97 (2), 79 (8).
< 제조예 18> 1-(피리딘-2- 일티오 )-프로판-2-온의 제조
제조예 16의 1-페닐설파닐-프로판-2-온의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(4.6 g, 0.028 mol, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.37 (1H), 7.49 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.97-7.01 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 2.33 (s, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 168 (M++1, 2), 167 (13), 152 (8), 150 (13), 125 (36), 124 (100), 79 (27).
< 제조예 19> 1- 페녹시 -프로판-2-온의 제조
페놀(14.5 g, 0.155 mol)을 아세톤 175 ml에 용해시킨 후, 탄산칼륨(13.9 g, 0.101 mol)을 첨가하였다. 여기에 클로로아세톤(8.0 ml, 0.10mol)을 천천히 첨가 하고 환류 조건에서 3 시간 반응시켰다. 반응이 완료되면 여과하여 용매를 증발시코, 에틸아세테이트 200 ml에 다시 용해시킨 후, 10% 수산화나트륨 수용액으로 추출하여 남은 페놀을 제거하였다. 염화나트륨 포화 수용액으로 유기층을 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 증발시켰다. 증발 후 잔류물에 대하여 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:9)를 수행하여 목적화합물(14.5 g, 0.097 mmol, 62.4%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.25-7.33 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.86-7.02 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.27 (s, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 151 (M++1, 9), 150 (88), 108 (18), 107 (68), 79 (36).
< 제조예 20> 1-(피리딘-3- 일옥시 )-프로판-2-온의 제조
제조예 19의 1-페녹시-프로판-2-온의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(5.83 g, 0.0386 mol, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.27-8.34 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 2.30 (s, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 152 (M++1, 6), 151 (67), 150 (12), 109 (64), 108 (99), 80 (11).
β- 아미노알콜 유도체의 제조
< 실시예 1> 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
제조예 1에서 얻은 2-아미노-1-(피리딘-3-일)에탄올(103 mg, 0.745 mmol)과 4-(피리딘-2-일)부탄-2-온(75 mg, 0.50 mmol)을 아세트산(86 ml, 3.0 mmol)과 함께 톨루엔 35 ml에 용해시키고 교반시켰다. 1시간 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(318 mg, 1.50 mmol)를 첨가하고 60 ℃에서 20시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면, 반응 용액을 1N 수산화나트륨 15 ml로 첨가하여 반응을 종결시키고, 메틸렌클로라이드로 추출한 후 염화나트륨 포화 수용액으로 유기층을 씻어주고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 증발 후 잔류물에 대하여 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)을 수행하여 목적화합물(84 mg, 0.31 mmol, 57%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.50-8.63 (m, 3H), 7.73 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.01-7.28 (m, 3H), 5.45 (br s, 2H), 4.99-5.17 (m, 1H), 2.78-3.16 (m, 5H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.24 (d, 3H), 1.13 (d, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 272 (M++1, 0.2), 179 (9), 163 (44), 146 (8), 134 (100), 119 (6), 118 (21), 108 (15), 106 (19), 93 (95).
< 실시예 2> 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(77 mg, 0.29 mmol, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.60 (m, 1H), 8.42-8.54 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.85 (m, 1H), 4.43 (br s, 2H), 2.62-3.12 (m, 5H), 1.64-1.95 (m, 2H), 1.22 (d, 3H).
< 실시예 3> 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(60 mg, 0.22 mmol, 39%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.34-8.69 (m, 4H), 7.73 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 2.88-3.07 (m, 3H), 2.54-2.79 (m, 4H), 1.48-1.89 (m, 2H), 1.15 (d, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 272 (M++1, 1), 163 (70), 147 (11), 134 (64), 118 (32), 109 (100), 106 (26), 92 (48).
< 실시예 4> 2-(4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(87 mg, 0.30 mmol, 30%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.59 (d, J=1.95 Hz, 1H), 8.52 (dd, J=1.6 Hz, J=3.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.84-6.87 (dd, J=2.9 Hz, J=5.4 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.57-2.80 (m, 7H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.18 (dd, J=1.1 Hz, J=5.3 Hz, 3H).
< 실시예 5> 2-(4-(2- 클로로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(32 mg, 0.10 mmol, 32%)을 얻었다.
< 실시예 6> 2-(4-(6- 클로로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에 탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(125 mg, 0.41 mmol, 41%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.59 (s, 2H), 8.49 (dd, J=3.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.9 Hz, 1H),7.48 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 4.81-4.94 (m, 3H), 2.64-3.10 (m, 5H), 1.72-1.90 (m, 2H), 1.23 (d, J=3.5Hz, 3H).
< 실시예 7> 5-[3-(2-히드록시-2-(피리딘-3-일) 에틸아미노 )부틸]피리딘-2- 카보니트릴의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(116 mg, 0.391 mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.57 (m, 2H), 8.51 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 2.55-3.04 (m, 5H), 2.43 (br s, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 296 (M+, 1), 188 (5), 159 (9), 147 (4), 130 (2), 116 (16), 109 (100).
< 실시예 8> 2-(4-(피리미딘-5-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(57 mg, 0.21 mmol, 21%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.0 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 5H), 6.81-6.85 (dd, J=2.9 Hz, J=5.5 Hz, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.18 (br s, 2H), 2.87-3.02 (m, 1H), 2.62-2.81 (m, 5H), 1.62-1.96 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H).
< 실시예 9> 2-(4-(1- 메틸 -피롤-2-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(53 mg, 0.194 mmol, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.71 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.53 (br, 6H), 2.74-3.11(m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 1.49-1.98 (m, 2H), 1.13 (d, 3H).
< 실시예 10> 2-(4-(1 H -인돌-2-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(197 mg, 0.636 mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) σ 8.51 (dd, J=8.5 Hz, J=5.1 Hz, 2H), 8.23 (bs, 1H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26-7.07 (m, 3H), 6.96 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.27 (bs, 2H), 3.02-2.55 (m, 5H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 3H).
< 실시예 11> 2-(4-(1 H - 이미다졸 -4-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(118 g, 0.387 mmol, 39%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) σ 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.47 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.03 (s,1H), 6.90 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.07 (bs, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.01-4.08 (m, 2H), 2.66-2.51 (m, 5H), 1.12 (d, J=6.3 Hz, 3H).
< 실시예 12> 2-(4-(피리딘-2-닐)부탄- 2일아미노 )-1-(피리딘-2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(54 g, 0.201 mol, 20%)을 얻었다.
< 실시예 13> 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(37 mg, 0.136 mmol, 15%)을 얻었다.
< 실시예 14> 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(22 mg, 0.08 mol, 8%)을 얻었 다.
< 실시예 15> 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-4-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(88 mg, 0.325 mmol, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.44-8.53 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.21 (br s, 2H), 5.13 (m, 1H), 4.99 (m, 1H) ratio (1:0.765), 2.27-3.2 (m, 5H), 1.91-2.11 (m, 2H), 1.33 (d, 3H) 1.22 (d, 3H) ;
MS, m/z (상대 강도) 272 (M++1, 1), 179 (3), 163 (25), 147 (6), 134 (62), 132 (8), 118 (21), 106 (26), 93 (100).
< 실시예 16> 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-4-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(69 mg, 0.254 mmol, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.54 (m, 2H), 8.41 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.71 (br s, 2H), 2.90-3.02 (m, 1H), 2.57-2.76 (m, 4H), 1.67-1.81 (m, 2H) 1.15 (d, 3H).
< 실시예 17> 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(피리딘-4-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(88 mg, 0.589 mmol, 36%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.44-8.56 (m, 4H), 7.30 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 2.44-3.07 (m, 7H), 1.55-1.86 (m, 2H) 1.13 (d, 3H).
< 실시예 18> 2-(4- 페닐부탄 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-4-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(78 mg, 0.289 mmol, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.54 (m, 2H), 7.16-7.32 (m, 7H), 4.68 (m, 1H), 3.29 (br s, 2H), 2.51-3.07 (m, 5H), 1.62-1.88 (m, 2H), 1.14 (d, 3H).
< 실시예 19> 2-(4-(2- 클로로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-1-( 퓨란 -2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(112 mg, 0.380 mmol, 65%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.23 (m, 1H), 7.15-7.56 (m, 3H), 6.27-6.33 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 2.73-3.07 (m, 7H), 1.70 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 296 (M++1, 1), 241 (1), 197 (88), 168 (74), 136 (17), 132 (28), 126 (69), 90 (15), 58 (100).
< 실시예 20> 2-(4-(1- 메틸 -피롤-2-일)부탄-2- 일아미노 )-1-( 퓨란 -2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(43 mg, 0.164 mmol, 31%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.36 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.26-6.34 (m, 2H), 6.04 (m, 1H), 5.87 (d, 1H), 4.76 (m, 1H), 3.55 (m, 3H), 2.72-3.13(m, 6H), 2.55-2.64 (m, 2H), 1.59-1.87 (m, 2H), 1.15 (d, 3H).
< 실시예 21> 2-(4-(2- 클로로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(티오펜-2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(122 mg, 0.392 mmol, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.24 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.15-7.26 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 2.74-3.08 (m, 5H), 2.61 (br, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.16 (d, J=6.3 Hz, 3H).
< 실시예 22> 2-(4-(1- 메틸 -피롤-2-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(티오펜-2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(53 mg, 0.190 mol, 36%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.23 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.53 (t, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.04 (br, 2H), 3.53 (br, 3H), 2.76-3.13(m, 3H), 2.59(t, 2H), 1.65-1.99 (m, 2H), 1.13 (d, 3H).
< 실시예 23> 2-(4-(2- 클로로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(티오펜-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(88 mg, 0.282 mmol, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.24 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.06~7.32 (m, 4H), 4.82 (m, 1H), 2.67~3.10 (m, 7H), 1.72 (m, 2H), 1.17 (d, J=6.2Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 311 (M+, 1), 200 (6), 197 (13), 170 (4), 126 (28), 90 (12), 85 (73), 77 (15), 57 (100).
< 실시예 24> 2-(4-(1- 메틸 -피롤-2-일)부탄-2- 일아미노 )-1-(티오펜-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(62 mg, 0.223 mmol, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.21-7.31 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.53 (m, 1H), 6.03 (q, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.12 (br, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.85-3.04(m, 2H), 2.56-2.76 (m, 2H), 1.63-1.98 (m, 2H), 1.17 (d, 3H).
< 실시예 25> 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2- 일아미노 )-1- 시클로헥실에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(100 mg, 0.36 mmol, 73%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.53 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.09-.20 (m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 3.49 (m, 1H), 2.30-.78 (m, 4H), 2.48-.69 (m, 1H), 1.50-.23 (m, 7H), 1.27 (d, 3H), 1.20 (d, 3H), 0.94-1.36 (m, 6H);
MS, m/z (상대 강도) 276 (M+, 0.1), 184 (1), 134 (3), 58 (27), 43 (100).
< 실시예 26> 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2- 일아미노 )-1- 시클로헥실에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(31 mg, 0.113 mmol, 22%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.46 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 4.46 (br s, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.64-.01 (m, 5H), 1.58-.04 (m, 7H), 0.89-.37 (m, 9H);
MS, m/z (상대 강도) 275 (M+-1, 1), 193 (4), 163 (56), 149 (33), 147 (5), 134 (24), 106 (26), 92 (48), 85 (12), 71 (23), 57 (100).
< 실시예 27> 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2- 일아미노 )-1- 시클로헥실에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(62 mg, 0.223 mmol, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.49 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 3.62 (br s, 2H), 4.24 (m, 1H), 2.39-.97 (m, 5H), 1.67-.99 (m, 7H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.88-.32 (m, 6H).
< 실시예 28> 2-(1-(피리딘-3-일)펜탄-3- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(84 mg, 0.296 mmol, 30%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) σ 8.58 (s, 1H), 8.50 (dd, J=4.8 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 8.43-8.41 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=7.8 Hz, J=1.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=7.8 Hz, J=4.9 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=7.8 Hz, J=4.8 Hz, 1H), 4.72-4.67 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.72-2.53 (m, 6H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 0.91 (dt, J=7.4 Hz, J=1.6 Hz, 3H).
< 실시예 29> 2-(1-( 페닐티오 )프로판-2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(28 mg, 0.096 mmol, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.16-6.53 (m, 10H), 4.64 (m, 1H), 2.58-2.00 (m, 7H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H).
< 실시예 30> 2-(1-( 페녹시프로판 -2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(141 mg, 0.520 mmol, 83%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.23-7.36 (m, 8H), 6.82-6.96 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 2H), 2.91-2.12 (m, 4H), 2.73 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 272 (M++1, 0.4), 165 (9), 164 (100), 146 (24), 134 (17), 107 (39), 105 (39).
< 실시예 31> 2-(1-(피리딘-2- 일티오 )프로판-2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(120 mg, 0.414 mmol, 69%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.39 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.35-7.19 (m, 6H), 6.97 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 3.50 (br s, 2H), 3.25-3.33 (m, 2H), 2.97-3.09 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.3 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 290 (M++2, 1), 181 (59), 164 (31), 152 (86), 146 (63), 125 (11), 112 (31), 78 (100), 70 (22), 56 (46).
< 실시예 32> 2-(1-(피리딘-3- 일옥시 )프로판-2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(146 mg, 0.54 mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.24 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.14-7.38 (m, 7H), 4.72 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 2H), 2.73-3.16 (m, 5H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 274 (M+2, 0.2), 166 (3), 165 (21), 146 (7), 136 (12), 120 (2), 107 (24), 104 (16), 95 (12), 79 (100), 77 (51).
< 실시예 33> 2-(1-(피리딘-4- 일티오 )프로판-2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(59 mg, 0.204 mmol, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.30 (m, 1H), 7.25-7.35 (m, 5H), 7.09 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 2.63-3.01 (m, 7H), 1.22 (d, J=5.3 Hz, 3H).
< 실시예 34> 2-(1-( 페닐티오 )프로판-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(66 mg, 0.230 mmol, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.56 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.17-7.38 (m, 6H), 4.64 (m, 1H), 2.56-3.04 (m, 5H), 1.80 (br, 2H), 1.19 (d, J=6.0 Hz, 3H).
< 실시예 35> 2-(1-(피리딘-2- 일티오 )프로판-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(90 mg, 0.312 mmol, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.50-8.56 (m, 2H), 8.40 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.19-7.30 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 2.20-3.40 (m, 7H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 291 (M++2, 0.4), 290 (1), 180 (69), 164 (57), 152 (95), 147 (73), 131 (19), 124 (33), 111 (76), 108 (100), 93 (29).
< 실시예 36> 2-(1-(피리딘-4- 일티오 )프로판-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(57 mg, 0.196 mmol, 41%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.56 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.36 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 4.71 (m, 1H), 2.63-3.09 (m, 7H), 1.24 (d, J=5.7Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 291 (M++1, 0.1), 181 (45), 165 (57), 152 (55), 147 (50), 136 (28), 124 (34), 120 (21), 110 (17), 92 (22), 81 (20), 70 (13), 53 (45), 50 (100).
< 실시예 37> 2-(1-( 페녹시프로판 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(65 mg, 0.237 mmol, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.58 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.87-6.98 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.32 (br s, 2H), 3.00-3.19 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 273 (M++1, 1), 272 (1), 165 (5), 164 (16), 147 (11), 135 (5), 109 (37), 108 (100), 93 (21).
< 실시예 38> 2-(1-(피리딘-3- 일옥시 )프로판-2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(56 mg, 0.206 mmol, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.60 (m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.20-8.31 (m, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.13-7.31 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 3.83-4.00 (m, 2H), 2.68-3.24 (m, 5H), 1.22 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 274 (M++1, 1), 179 (1), 165 (63), 147 (21), 136 (19), 120 (11), 109 (100), 96 (23).
< 실시예 39> 2-(1-( 페닐티오 )프로판-2- 일아미노 )-1-( 퓨란 -2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(127 mg, 0.458 mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.14-7.36 (m, 6H), 6.24-6.33 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 3.05-3.79 (m, 7H), 1.16 (d, J=6.0Hz, 3H).
< 실시예 40> 2-(1-(피리딘-2- 일티오 )프로판-2- 일아미노 )-1-( 퓨란 -2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(126 mg, 0.452 mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.39 (m, 1H), 7.15-7.50 (m, 3H), 6.96 (m, 1H), 6.23-6.32 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 2.88-3.95 (m, 7H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 279 (M++1, 3), 182 (3), 181 (19), 179 (3), 152 (27), 136 (17), 124 (17), 111 (16), 97 (100), 95 (20).
< 실시예 41> 2-(1- 페녹시프로판 -2- 일아미노 )-1-( 퓨란 -2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(172 mg, 0.658 mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.24-7.34 (m, 3H), 6.85-6.96 (m, 3H), 6.226.30 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 2.93-3.12 (m, 5H), 1.17 (d, J=6.4 Hz, 3H).
< 실시예 42> 2-(1-(피리딘-3- 일옥시 )프로판-2- 일아미노 )-1-( 퓨란 -2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(125 mg, 0.478 mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.29 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 6.26-6.34 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.86-3.94 (m, 2H), 3.01-3.17 (m, 3H), 2.76 (br s, 2H), 1.21 (d, J=6.5Hz, 3H).
< 실시예 43> 2-(1-( 페닐티오 )프로판-2- 일아미노 )-1-(티오펜-2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(143 mg, 0.488 mmol, 80%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.18-7.36 (m, 6H), 6.97 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 2.74-3.00 (m, 7H), 1.17 (d, J=6.0Hz, 3H).
< 실시예 44> 2-(1-(피리딘-2- 일티오 )프로판-2- 일아미노 )-1-(티오펜-2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(157 mg, 0.533 mmol, 85%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.37 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 6.95 (m, 3H), 4.94 (m, 1H), 2.83-3.35 (m, 7H), 1.20 (d, J=6.4Hz, 3H).
< 실시예 45> 2-(1-( 페녹시프로판 -2- 일아미노 )-1-(티오펜-2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(132 mg, 0.475 mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.16-7.27 (m, 3H), 6.81-6.95 (m, 5H), 4.97 (m, 1H), 3.68-3.84 (m, 2H), 3.50 (br s, 2H), 2.83-3.08 (m, 3H), 1.13 (d, J=6.1 Hz, 3H).
< 실시예 46> 2-(1-(피리딘-3- 일옥시 )프로판-2- 일아미노 )-1-(티오펜-2-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(156 mg, 0.562 mmol, 80%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.25 (m, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.15~8.24 (m, 3H), 6.95 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 3.82-3.93 (m, 2H), 2.90-3.15 (m, 5H), 1.19 (d, J=6.3 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 279 (M++1, 0.3), 184 (0.4), 170 (2), 165 (100), 152 (15), 136 (43), 121 (10), 113 (64), 110 (35), 95 (56), 85 (95).
< 실시예 47> 2-(1-( 페닐티오 )프로판-2- 일아미노 )-1-(티오펜-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(74 mg, 0.253 mmol, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.03-7.37 (m, 8H), 4.73 (m, 1H), 2.66-3.01 (m, 7H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H).
< 실시예 48> 2-(1-(피리딘-2- 일티오 )프로판-2- 일아미노 )-1-(티오펜-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(116 mg, 0.388mmol, 62%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.38 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.15-7.28 (m, 3H), 6.94-7.04 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 2.76-3.31 (m, 7H), 1.19 (d, J=6.3 Hz, 3H).
< 실시예 49> 2-(1- 페녹시프로판 -2- 일아미노 )-1-(티오펜-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(137 mg, 0.493 mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.20-7.29 (m, 4H), 6.84-7.05 (m, 4H), 4.77 (m, 1H), 3.76-3.88 (m, 2H), 2.77-3.12 (m, 5H), 1.15 (d, J=6.5 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 278 (M++1, 0.3), 277 (0.3), 170 (6), 164 (100), 152 (27), 135 (34), 124 (11), 113 (30), 111 (27).
< 실시예 50> 2-(1-(피리딘-3- 일옥시 )프로판-2- 일아미노 )-1-(티오펜-3-일)에탄올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(135 mg, 0.486 mmol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.17-8.24 (m, 2H), 7.05-7.28 (m, 5H), 4.80 (m, 1H), 3.72-3.8 7(m, 2H), 2.67-3.21 (m, 5H), 1.18 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 279 (M++1, 0.3), 170 (5), 166 (19), 165 (100), 152 (18), 136 (30), 125 (4), 121 (4), 110 (5), 108 (7).
< 실시예 51> 2-(( E )-4-(피리딘-2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
2-아미노-1-페닐에탄올(98.8 mg, 0.72 mmol)과 (E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-온(80.3 mg, 0.6 mmol) 및 티타늄 이소프로폭사이드(Ti(OiPr)4 - 0.36 ml, 1.2 mmol)을 상온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 용액에 무수 메탄올 3 ml를 첨가하고, 얼음배스를 이용하여 0 ℃로 냉각시킨 다음, 소듐 보로히드라이드(36.3 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 다시 용액 온도를 상온으로 올리고 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면 1N 수산화나트륨 용액으로 반응을 종결시킨 후, 메틸렌클로라이드를 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용액을 증발시켰다. 증발 후 남은 잔류물에 대하여 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=9:1)을 수행하여 목적화합물 (93.4 mg, 0.348 mmol, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.50 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 6H), 7.11 (m, 1H), 6.56 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 3H) 2.71-3.02 (m, 2H), 1.31 (d, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 269 (M++1, 1), 162 (3), 161 (20), 133 (43), 132 (100), 117 (40), 107 (7), 90 (6), 79 (75), 77 (16).
< 실시예 52> 2-(( E )-4-(피리딘-3-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(64 mg, 0.240 mmol, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.20~7.38 (m, 6H), 6.44 (dd, J=16.0, 3.7 Hz, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.03 (br s, 2H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 269 (M++1, 1), 161 (25), 132 (100), 130 (9), 117 (39),107 (8), 77 (32).
< 실시예 53> 2-(( E )-4-(피리딘-4-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(79 mg, 0.295 mmol, 49%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.45 (m, 2H), 7.21-7.37 (m, 5H), 7.17 (m, 2H), 6.19-6.42 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (br s, 2H) 2.66-2.92 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H).
< 실시예 54> 2-(( E )-4-( 퓨란 -2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(88 mg, 0.342 mmol, 68%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.25-7.38 (m, 6H), 6.21-6.36 (m, 3H), 6.06 (m, 1H), 4.86 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 2.75-3.04 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.3 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 257 (M+, 1), 140 (5), 121 (12), 97 (21), 86 (59), 84 (100), 71 (19), 69 (17), 57 (30).
< 실시예 55> 2-(( E )-4-( 벤조[b]티오펜 -3-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(68 mg, 0.21 mmol, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.82-7.86 (m, 2H), 7.24-7.39 (m, 8H), 6.72 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.26 (br s, 2H), 2.76-3.05 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 324 (M++1, 0.5), 323 (2), 217 (1), 216 (9), 186 (100), 172 (30), 171 (30), 152 (11), 147 (27).
< 실시예 56> 2-(( E )-4- 페닐 -3- 부텐 -2- 일아미노 )-1- 페닐에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(176 mg, 0.657 mmol, 64%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.19-7.32 (m, 10H), 6.40 (m, 1H), 6.02 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.49 (br s, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.61-2.94 (m, 2H), 1.23 (d, J=6.4 Hz, 3H).
< 실시예 57> 2-(( E )-4-(피리딘-3-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(2,4- 디플루오로페닐 )에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(100 mg, 0.33 mmol, 55%)을 얻 었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.52 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 3.47 (m, 3H), 2.95~3.05 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.30 (d, 3H).
< 실시예 58> 2-(( E )-4-(피리딘-2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(2,4- 디플루오로페닐 )에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(212 mg, 0.698 mmol, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.53 (s, 1H), 8.43 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.68-6.90 (m, 2H), 6.42 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.02 (m, 1H), 2.61-3.48 (m, 5H), 1.27 (d, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 305 (M++1, 1), 182 (1), 162 (2), 161 (18), 143 (12), 140 (6), 132 (100), 130 (12), 117 (50), 115 (14), 102 (5), 95 (11).
< 실시예 59> 2-(( E )-4-(피리딘-4-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(2,4- 디플루오로페닐 )에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(88 mg, 0.284 mmol, 47%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.47 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.68-6.91 (m, 2H), 6.18-6.49 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 3.75 (br, 2H), 3.4 (m, 1H), 2.62~2.98 (m, 2H), 1.28 (d, 3H).
< 실시예 60> 2-(( E )-4-( 퓨란 -2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(2,4- 디플루오로페닐 )에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(114 mg, 0.39 mmol, 39%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.51 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.37-6.18 (m, 3H), 6.04-5.96 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 3H), 1.25 (m, 3H).
< 실시예 61> 2-(( E )-4-(피리딘-2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-2-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(32 mg, 0.120 mmol, 12%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.53 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.09-7.31 (m, 4H), 6.56 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.75-3.14 (m, 5H), 1.30 (d, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 268 (M+-1, 0.1), 169 (1), 149 (1), 127 (1), 119 (1), 105 (1), 97 (1), 86 (3), 84 (4), 69 (1), 58 (39), 43 (100).
< 실시예 62> 2-(( E )-4-(피리딘-2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(55 mg, 0.204 mmol, 34%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.58 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.60-7.73 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.44-3.53 (m, 3H), 2.66-3.05 (m, 2H), 1.32 (d, 3H).
< 실시예 63> 2-(( E )-4-(피리딘-3-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(64 mg, 0.239 mmol, 55%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.51 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.37-6.18 (m, 3H), 6.04-5.96 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.68-2.51 (m, 3H), 1.25 (m, 3H).
< 실시예 64> 2-(( E )-4- 페닐 -3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(90 mg, 0.334 mmol, 31%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.56 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.20-7.68 (m, 6H), 6.46 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.61 (br, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.64~3.03 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 269 (M++1, 0.2), 253 (0.2), 160 (3), 144 (2), 115 (22), 109 (100), 103 (6).
< 실시예 65> 2-(( E )-4-( 퓨란 -2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-3-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(62 mg, 0.24 mmol, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.56 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.71 (m, 1), 7.23-7.33 (m, 2H), 6.18-6.37 (m, 3H), 6.02 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.64-3.00 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 258 (M+, 1), 151 (1), 150 (4), 121 (73), 109 (100), 93 (27), 9 (28), 80 (30), 77 (28)
< 실시예 66> 2-(( E )-4-(피리딘-2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-4-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(60 mg, 0.223 mmol, 37%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.51 (m, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.12 (m, 1H), 6.54 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 2.61-3.42 (m, 4H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H).
< 실시예 67> 2-(( E )-4-(피리딘-3-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-4-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(72 mg, 0.268 mmol, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.51 (m, 3H), 8.41(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.22(m, 1H), 6.08-6.44 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.65-2.96 (m, 2H), 1.27 (d, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 269 (1), 161 (9), 149 (1), 145 (2), 132 (62), 130 (11), 117 (55), 109 (100), 103 (9).
< 실시예 68> 2-(( E )-4-(피리딘-4-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(피리딘-4-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방 법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(55 mg, 0.206 mmol, 34%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.51 (m, 4H), 7.11-7.39 (m, 4H), 6.18-6.44 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 2.53-3.64 (m, 5H), 1.27 (d, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 270 (M++1, 1), 236 (1), 161 (44), 133 (14), 132 (55), 117 (53), 109 (100), 106 (9), 103 (4), 90 (7).
< 실시예 69> 2-(( E )-4-( 퓨란 -2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-( 퓨란 -2-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(66 mg, 0.266 mmol, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.27 (m, 2H), 6.12-6.28 (m, 5H), 5.91 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 2.81-3.29 (m, 5H), 1.17 (d, J=4.8 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 248 (M++1, 0.2), 247 (0.4), 177 (1), 150 (19), 121 (100), 103 (2), 97 (13).
< 실시예 70> 2-(( E )-4-( 벤조 ([b]티오펜-3-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-( 퓨란 - 2-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(52 mg, 0.166 mmol, 45%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.94-8.01 (m, 2H), 7.46-7.52 (m, 4H), 6.85 (m, 1H), 6.40 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 4H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H).
< 실시예 71> 2-(( E )-4- 페닐 -3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-( 퓨란 -2-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 오일 형태의 목적화합물(155 mg, 0.603 mmol, 60%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.13-7.46 (m, 6H), 6.24-6.50 (m, 3H), 5.98-6.12 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 3.76 (br, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.85-3.08 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 258 (M++1, 0.2), 224 (0.2), 160 (14), 131 (100), 128 (19), 115 (13), 97 (12), 91 (36).
< 실시예 72> 2-(( E )-4-(1- 메틸피롤 -2-릴)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(티오펜-2-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(29 mg, 0.105 mmol, 20%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz δ 7.23 (m, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.56 (m, 1H), 6.07-6.37 (m, 3H), 5.83 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.79-3.08 (m, 4H), 1.61 (d, J=6.3 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 277 (M++1, 1), 276 (M+, 1), 181 (1), 165 (4), 134 (100), 118 (18), 113 (13), 94 (35).
< 실시예 73> 2-(( E )-4-( 퓨란 -2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(티오펜-2-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(82 mg, 0.31 mmol, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.13-7.25 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 6.11-7.29 (m, 3H), 5.92-5.97 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.69-2.95 (m, 4H), 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 264 (M++1, 0.2), 263 (0.4), 189 (0.4), 150 (7), 121 (100), 113 (15), 106 (3), 93 (22), 91 (28).
< 실시예 74> 2-(( E )-4- 페닐 -3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(티오펜-2-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(90 mg, 0.328 mmol, 32%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.19-7.45 (m, 6H), 6.94 (m, 2H), 6.44 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (br s, 2H), 2.72-3.04 (m, 2H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 274 (M++1, 0.2), 160 (14), 144 (5), 131 (100), 116 (44), 111 (65), 91 (51).
< 실시예 75> 2-(( E )-4-( 퓨란 -2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(티오펜-3-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방 법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(53 mg, 0.2 mmol, 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.22-7.33 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 6.18-6.36 (m, 3H), 6.00 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.70-3.02 (m, 4H), 1.25 (d, J=6.4 Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 264 (M++1, 0.4), 263 (1), 150 (13), 121 (100), 113 (5), 97 (6), 93 (18).
< 실시예 76> 2-(( E )-4-(1- 메틸 -피롤-2-릴)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(티오펜-3-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(37 mg, 0.135 mmol, 27%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.22-7.32 (m, 2H), 7.05 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.04-6.38 (m, 3H), 5.73-5.88 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.60-3.53 (m, 5H), 1.27 (d, J=6.4Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 278 (M++2, 0.3), 276 (3), 182 (3), 162 (9), 147 (17), 124 (12), 118 (68), 113 (90), 97 (15)
< 실시예 77> 2-(( E )-4- 페닐 -3- 부텐 -2- 일아미노 )-1-(티오펜-3-일)에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(150 mg, 0.548 mmol, 54%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 7.21-7.37 (m, 7H), 7.04 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 5.97-6.12 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.70-3.02 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.6 Hz, 3H).
< 실시예 78> 2-(( E )-4-(피리딘-2-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1- 싸이클로헥실에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(83 mg, 0.304 mmol, 51%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.55 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.63 (m, 2H), 4.25 (br s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.57-2.92 (m, 2H), 1.60-1.71 (m, 5H), 1.41 (d, 3H), 1.00-1.36 (m, 6H);
MS, m/z (상대 강도) 275 (M++1, 1), 274 (2), 191 (2), 168 (9), 161 (15), 147 (6), 133 (62), 132 (100), 130 (11), 117 (40).
< 실시예 79> 2-(( E )-4-(피리딘-3-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1- 싸이클로헥실에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(211 mg, 0.771 mol, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.59 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.42 (br, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.54-2.92 (m, 2H), 1.47-1.90 (m, 5H), 1.39 (d, 3H), 0.94-1.31 (m, 6H).
< 실시예 80> 2-(( E )-4-(피리딘-4-일)-3- 부텐 -2- 일아미노 )-1- 싸이클로헥실에탄올의 제조
실시예 51의 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(79 mg, 0.289 mmol, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.52 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.24-6.50 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.20 (br, 2H), 2.45-2.84 (m, 2H), 1.61-2.00 (m, 5H), 1.30 (d, 3H), 0.93-1.41 (m, 6H);
MS, m/z (상대 강도) 275 (M++1, 1), 274 (1), 259 (1), 161 (18), 147 (5), 131 (100), 117 (47).
< 실시예 81> 3-(4-(2- 클로로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-1- 페닐프로판 -1-올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(56 mg, 0.177 mmol, 42%)을 얻었다.
< 실시예 82> 5-(3-(3-히드록시-3- 페닐프로필아민 )부틸)피리딘-2- 카보니트릴의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(73 mg, 0.235 mmol, 41%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.23 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.13-7.39 (m, 6H), 4.96 (m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 2.74-3.12 (m, 5H), 1.74-2.03 (m, 4H), 1.26 (d, J=6.3Hz, 3H);
MS, m/z (상대 강도) 320 (M++1, 1), 283 (13), 178 (69), 160 (29), 126 (15), 119 (18), 56 (100).
< 실시예 83> 1-(4-(6- 클로로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-3- 페닐프로판 -2-올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(225 mg, 0.707 mmol, 71%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) σ 8.57 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 5H), 4.96 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.70-2.95 (m, 6H), 1.63-1.99 (m, 4H), 1.19 (d, J=6.6 Hz, 3H).
< 실시예 84> 1-(4-(6- 플루오로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-3- 페닐프로판 -2-올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(150 mg, 50 mmol, 50%)을 얻었다.
< 실시예 85> 1-(4-(2- 클로로피리딘 -3-일)부탄-2- 일아미노 )-3- 페닐프로판 -2- 올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(185 mg, 0.579 mmol, 58%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) σ 8.24 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.5 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 7.33-7.14 (m, 6H), 3.89-3.84 (m, 1H), 2.85-2.77 (m, 6H), 2.47-2.40 (m, 1H) 2.33 (bs, 2H), 1.13 (d, J=6.3 Hz, 3H).
< 실시예 86> 1-(4-(피리미딘-5-일)부탄-2- 일아미노 )-3- 페닐프로판 -2-올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(59 mg, 0.207 mmol, 21%)을 얻었다.
< 실시예 87> 1-(1-(피리딘-3-일)펜탄-3- 일아미노 )-3- 페닐프로판 -2-올의 제조
실시예 1의 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올의 방법과 동일한 조건으로 합성을 수행하여 목적화합물(79 mg, 0.264 mmol, 26%)을 얻었다.
본 발명의 실시예 화합물의 구조 및 치환기를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 구조 R1 R2 R3 X Y m n
1
Figure 112009003583293-pat00040
 3-피리디닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00041
Figure 112009003583293-pat00042
 0 1
2
Figure 112009003583293-pat00043
 3-피리디닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00044
Figure 112009003583293-pat00045
 0 1
3
Figure 112009003583293-pat00046
 3-피리디닐 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00047
Figure 112009003583293-pat00048
 0 1
4
Figure 112009003583293-pat00049
 3-피리디닐 6-플루오로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00050
Figure 112009003583293-pat00051
 0 1
5
Figure 112009003583293-pat00052
 3-피리디닐 2-클로로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00053
Figure 112009003583293-pat00054
 0 1
6
Figure 112009003583293-pat00055
 3-피리디닐 6-클로로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00056
Figure 112009003583293-pat00057
 0 1
7
Figure 112009003583293-pat00058
 3-피리디닐 6-시아노-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00059
Figure 112009003583293-pat00060
 0 1
8
Figure 112009003583293-pat00061
 3-피리디닐 5-피리미디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00062
Figure 112009003583293-pat00063
 0 1
9
Figure 112009003583293-pat00064
 3-피리디닐 1-메틸-2-피롤릴 메틸
Figure 112009003583293-pat00065
Figure 112009003583293-pat00066
 0 1
10
Figure 112009003583293-pat00067
 3-피리디닐 1H-3-인돌릴 메틸
Figure 112009003583293-pat00068
Figure 112009003583293-pat00069
 0 1
11
Figure 112009003583293-pat00070
 3-피리디닐 1H-4-이미다졸릴 메틸
Figure 112009003583293-pat00071
Figure 112009003583293-pat00072
 0 1
12
Figure 112009003583293-pat00073
 2-피리디닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00074
Figure 112009003583293-pat00075
 0 1
13
Figure 112009003583293-pat00076
 2-피리디닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00077
Figure 112009003583293-pat00078
 0 1
14
Figure 112009003583293-pat00079
 2-피리디닐 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00080
Figure 112009003583293-pat00081
 0 1
15
Figure 112009003583293-pat00082
 4-피리디닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00083
Figure 112009003583293-pat00084
 0 1
16
Figure 112009003583293-pat00085
 4-피리디닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00086
Figure 112009003583293-pat00087
 0 1
17
Figure 112009003583293-pat00088
 4-피리디닐 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00089
Figure 112009003583293-pat00090
 0 1
18
Figure 112009003583293-pat00091
 4-피리디닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00092
Figure 112009003583293-pat00093
 0 1
19
Figure 112009003583293-pat00094
 2-퓨라닐 2-클로로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00095
Figure 112009003583293-pat00096
 0 1
20
Figure 112009003583293-pat00097
 2-퓨라닐 1-메틸-1피롤릴 메틸
Figure 112009003583293-pat00098
Figure 112009003583293-pat00099
 0 1
21
Figure 112009003583293-pat00100
 2-티오페닐 2-클로로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00101
Figure 112009003583293-pat00102
 0 1
22
Figure 112009003583293-pat00103
 2-티오페닐 1-메틸-1피롤릴 메틸
Figure 112009003583293-pat00104
Figure 112009003583293-pat00105
 0 1
23
Figure 112009003583293-pat00106
 3-티오페닐 2-클로로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00107
Figure 112009003583293-pat00108
 0 1
24
Figure 112009003583293-pat00109
 3-티오페닐 1-메틸-1피롤릴 메틸
Figure 112009003583293-pat00110
Figure 112009003583293-pat00111
 0 1
25
Figure 112009003583293-pat00112
 씨클로헥실 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00113
Figure 112009003583293-pat00114
 0 1
26
Figure 112009003583293-pat00115
 씨클로헥실 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00116
Figure 112009003583293-pat00117
 0 1
27
Figure 112009003583293-pat00118
 씨클로헥실 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00119
Figure 112009003583293-pat00120
 0 1
28
Figure 112009003583293-pat00121
 3-피리디닐 3-피리디닐 에틸
Figure 112009003583293-pat00122
Figure 112009003583293-pat00123
 0 1
29
Figure 112009003583293-pat00124
 페닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00125
Figure 112009003583293-pat00126
 0 1
30
Figure 112009003583293-pat00127
 페닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00128
Figure 112009003583293-pat00129
 0 1
31
Figure 112009003583293-pat00130
 페닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00131
Figure 112009003583293-pat00132
 0 1
32
Figure 112009003583293-pat00133
 페닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00134
Figure 112009003583293-pat00135
 0 1
33
Figure 112009003583293-pat00136
 페닐 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00137
Figure 112009003583293-pat00138
 0 1
34
Figure 112009003583293-pat00139
 3-피리디닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00140
Figure 112009003583293-pat00141
 0 1
35
Figure 112009003583293-pat00142
 3-피리디닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00143
Figure 112009003583293-pat00144
 0 1
36
Figure 112009003583293-pat00145
 3-피리디닐 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00146
Figure 112009003583293-pat00147
 0 1
37
Figure 112009003583293-pat00148
 3-피리디닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00149
Figure 112009003583293-pat00150
 0 1
38
Figure 112009003583293-pat00151
 3-피리디닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00152
Figure 112009003583293-pat00153
 0 1
39
Figure 112009003583293-pat00154
 2-퓨라닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00155
Figure 112009003583293-pat00156
 0 1
40
Figure 112009003583293-pat00157
 2-퓨라닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00158
Figure 112009003583293-pat00159
 0 1
41
Figure 112009003583293-pat00160
 2-퓨라닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00161
Figure 112009003583293-pat00162
 0 1
42
Figure 112009003583293-pat00163
 2-퓨라닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00164
Figure 112009003583293-pat00165
 0 1
43
Figure 112009003583293-pat00166
 2-티오페닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00167
Figure 112009003583293-pat00168
 0 1
44
Figure 112009003583293-pat00169
 2-티오페닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00170
Figure 112009003583293-pat00171
 0 1
45
Figure 112009003583293-pat00172
 2-티오페닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00173
Figure 112009003583293-pat00174
 0 1
46
Figure 112009003583293-pat00175
 2-티오페닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00176
Figure 112009003583293-pat00177
 0 1
47
Figure 112009003583293-pat00178
 3-티오페닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00179
Figure 112009003583293-pat00180
 0 1
48
Figure 112009003583293-pat00181
 3-티오페닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00182
Figure 112009003583293-pat00183
 0 1
49
Figure 112009003583293-pat00184
 3-티오페닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00185
Figure 112009003583293-pat00186
 0 1
50
Figure 112009003583293-pat00187
 3-티오페닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00188
Figure 112009003583293-pat00189
 0 1
51
Figure 112009003583293-pat00190
 페닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00191
Figure 112009003583293-pat00192
 0 1
52
Figure 112009003583293-pat00193
 페닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00194
Figure 112009003583293-pat00195
 0 1
53
Figure 112009003583293-pat00196
 페닐 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00197
Figure 112009003583293-pat00198
 0 1
54
Figure 112009003583293-pat00199
 페닐 2-퓨라닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00200
Figure 112009003583293-pat00201
 0 1
55
Figure 112009003583293-pat00202
 페닐 3-벤조티오페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00203
Figure 112009003583293-pat00204
 0 1
56
Figure 112009003583293-pat00205
 페닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00206
Figure 112009003583293-pat00207
 0 1
57
Figure 112009003583293-pat00208
 2,4-디플루오로페닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00209
Figure 112009003583293-pat00210
 0 1
58
Figure 112009003583293-pat00211
 2,4,-디플루오로페닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00212
Figure 112009003583293-pat00213
 0 1
59
Figure 112009003583293-pat00214
 2,4-디플루오로페닐 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00215
Figure 112009003583293-pat00216
 0 1
60
Figure 112009003583293-pat00217
 2,4-디플루오로페닐 2-퓨라닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00218
Figure 112009003583293-pat00219
 0 1
61
Figure 112009003583293-pat00220
 2-피리디닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00221
Figure 112009003583293-pat00222
 0 1
62
Figure 112009003583293-pat00223
 3-피리디닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00224
Figure 112009003583293-pat00225
 0 1
63
Figure 112009003583293-pat00226
 3-피리디닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00227
Figure 112009003583293-pat00228
 0 1
64
Figure 112009003583293-pat00229
 3-피리디닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00230
Figure 112009003583293-pat00231
 0 1
65
Figure 112009003583293-pat00232
 3-피리디닐 2-퓨라닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00233
Figure 112009003583293-pat00234
 0 1
66
Figure 112009003583293-pat00235
 4-피리디닐 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00236
Figure 112009003583293-pat00237
 0 1
67
Figure 112009003583293-pat00238
 4-피리디닐 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00239
Figure 112009003583293-pat00240
 0 1
68
Figure 112009003583293-pat00241
 4-피리디닐 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00242
Figure 112009003583293-pat00243
 0 1
69
Figure 112009003583293-pat00244
 2-퓨라닐 2-퓨라닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00245
Figure 112009003583293-pat00246
 0 1
70
Figure 112009003583293-pat00247
 2-퓨라닐 3-벤조티오페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00248
Figure 112009003583293-pat00249
 0 1
71
Figure 112009003583293-pat00250
 2-퓨라닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00251
Figure 112009003583293-pat00252
 0 1
72
Figure 112009003583293-pat00253
 2-티오페닐 1-메틸-2-피롤릴 메틸
Figure 112009003583293-pat00254
Figure 112009003583293-pat00255
 0 1
73
Figure 112009003583293-pat00256
 2-티오페닐 2-퓨라닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00257
Figure 112009003583293-pat00258
 0 1
74
Figure 112009003583293-pat00259
 2-티오페닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00260
Figure 112009003583293-pat00261
 0 1
75
Figure 112009003583293-pat00262
 3-티오페닐 2-퓨라닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00263
Figure 112009003583293-pat00264
 0 1
76
Figure 112009003583293-pat00265
 3-티오페닐 1-메틸-2-피롤릴 메틸
Figure 112009003583293-pat00266
Figure 112009003583293-pat00267
 0 1
77
Figure 112009003583293-pat00268
 3-티오페닐 페닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00269
Figure 112009003583293-pat00270
 0 1
78
Figure 112009003583293-pat00271
 씨클로헥실 2-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00272
Figure 112009003583293-pat00273
 0 1
79
Figure 112009003583293-pat00274
 씨클로헥실 3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00275
Figure 112009003583293-pat00276
 0 1
80
Figure 112009003583293-pat00277
 씨클로헥실 4-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00278
Figure 112009003583293-pat00279
 0 1
81
Figure 112009003583293-pat00280
 페닐 2-클로로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00281
Figure 112009003583293-pat00282
 0 2
82
Figure 112009003583293-pat00283
 페닐 6-시아노-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00284
Figure 112009003583293-pat00285
 0 2
83
Figure 112009003583293-pat00286
 페닐 6-클로로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00287
Figure 112009003583293-pat00288
 1 1
84
Figure 112009003583293-pat00289
 페닐 6-플루오로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00290
Figure 112009003583293-pat00291
 1 1
85
Figure 112009003583293-pat00292
 페닐 2-클로로-3-피리디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00293
Figure 112009003583293-pat00294
 1 1
86
Figure 112009003583293-pat00295
 페닐 5-피리미디닐 메틸
Figure 112009003583293-pat00296
Figure 112009003583293-pat00297
 1 1
87
Figure 112009003583293-pat00298
 페닐 3-피리디닐 에틸
Figure 112009003583293-pat00299
Figure 112009003583293-pat00300
 1 1
<실험예 1> TNF-α 억제 효과 측정
본 발명의 β-아미노알콜 유도체가 TNF-α의 분비에 미치는 영향을 알아보기 위하여, TNF-α의 유도 물질인 리포폴리사카라이드 (lipopolysaccharide; LPS)를 본 발명의 실시예 화합물과 함께 처리한 후, TNF-α의 분비량을 효소면역 측정법(ELISA)으로 하기와 같은 실험을 수행하였다.
사람 단핵 세포주(Human monocytic cell line)인 THP-1 세포(ATCC No.: TIB-202)를 RPMI 1640(Gibco, BRL, USA)에 10% FBS(fetal bovine serum)를 첨가한 배지에서 배양하였다. 96-웰 플레이트에 5×105 세포/ml/웰이 되도록 상기 배양액을 분주하고, 리포폴리사카라이드(LPS) 1 μg/ml를 첨가하여 TNF-α가 유리되도록 세포를 활성화시켰다. 대조군은 LPS만을 처리하였고, 실험군에는 LPS 처리와 동시에 실시예 화합물들을 0.1 μM 또는 1 μM로 처리하였으며, 비교군에는 실시예의 화합물 대신 덱사메타손(Sigma, USA) 1 μM을 처리하였다. 플레이트를 24시간 동안 방치하였고, 그 후 세포 배양액 안의 TNF-α의 양을 ELISA 키트(Oscotec. Inc., Korea)를 이용하여 측정하였다. 효소면역 측정 시 흡광도는 다이나테크 MR-7000(Dynatech Laboratorie사)을 이용하여 450 nm에서 측정하였으며, TNF-α의 분비 억제율을 대조군에 대한 백분율로 계산하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예 억제율(%) 실시예 억제율(%)
0.1 μM 1 μM 0.1 μM 1 μM
1 -17 30 45 5 -8
2 53 51 46 -16 5
3 -7 22 47 -30 21
4 41 43 48 0 -5
5 76 65 49 -1 12
6 49 54 50 0 8
7 62 65 51 -25 17
8 40 55 52 73 64
9 26 45 53 -13 30
10 55 67 54 -16 0
11 -75 -15 55 -20 5
12 -34 -31 56 -17 19
13 -22 17 57 -56 -54
14 5 15 58 37 39
15 -19 -5 59 -15 -8
16 -22 -23 60 0 3
17 -29 -47 61 7 10
18 9 0 62 -31 4
19 5 14 63 77 62
20 -18 -30 64 5 22
21 20 19 65 -11 9
22 -8 2 66 -42 -36
23 23 31 67 -38 -39
24 -7 1 68 -50 -54
25 8 20 69 -25 -24
26 14 53 70 -19 -18
27 9 7 71 -17 -21
28 38 62 72 -26 -23
29 2 20 73 -23 -28
30 -1 -9 74 -21 -17
31 -8 23 75 -21 -23
32 39 50 76 -18 -14
33 -11 23 77 -15 -5
34 10 21 78 6 10
35 9 39 79 25 57
36 7 27 80 2 12
37 5 10 81 58 54
38 7 27 82 46 53
39 -13 7 83 33 44
40 5 12 84 36 46
41 11 7 85 35 55
42 -14 -8 86 10 18
43 13 -4 87 7 7
44 -2 4 덱사메타손 46 46
표 2에 나타난 바와 같이, TNF-α 억제제로 이용되고 있는 덱사메타손이 46%의 억제율을 나타내는 것과 비교하여, 본 발명의 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체 화합물들은 덱사메타손과 동등하거나, 또는 더욱 우수한 TNF-α 억제 활성을 나타냄을 알 수 있다. 특히, 실시예 5, 7, 52 및 63의 유도체들은 0.1μM의 미소량 만을 사용하여도 각각 76%, 62%, 73% 및 77%의 높은 억제율을 나타내었다.
본 발명의 β-아미노알콜 유도체 화합물은 아래와 같은 제형으로 투여할 수 있으며, 아래의 제제 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 제한되는 것은 아니다.
<제제예 1> 산제의 제조
β-아미노알콜 유도체 화합물 500 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
탈 크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
β-아미노알콜 유도체 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유 당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
β-아미노알콜 유도체 화합물 50 mg
유 당 50 mg
스테아린산 마그네슘 1 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 타정하여 젤라틴 캡슐에 충진하여 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
β-아미노알콜 유도체 화합물 10 mg
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라서 활성 성분을 주사용 멸균 증류수에 용해시켜 pH를 약 7.5가 되도록 조절한 다음, 주사용 증류수를 가하여 전체를 2 ㎖ 용량으로 조절한 후, 앰플에 충진하고 멸균시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 액제의 제조
β-아미노알콜 유도체 화합물 1 g
이성화 당 10 g
서 당 10 g
레몬향 적량
증류수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라서 증류수에 각각의 성분을 가하고 용해시키고 레몬향을 적량 첨가한 다음, 증류수를 가하여 전체를 100 ㎖ 용량으로 조절한 후, 갈색병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure 112009003583293-pat00301
    (상기 식에서,
    R1은 비치환되거나 1 또는 2 이상의 할로겐으로 치환된 C4~C10의 아릴, 피리디닐, 퓨라닐 또는 티오페닐, 또는 비치환되거나 1 또는 2 이상의 할로겐으로 치환된 C5~C10의 시클로알킬이고,
    R2는 비치환되거나 1 또는 2 이상의 C1~C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 C4~C10의 아릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 인돌릴, 이미다졸릴, 퓨라닐 또는 벤조티오페닐이고,
    R3는 H 또는 C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
    X는
    Figure 112009003583293-pat00302
    또는
    Figure 112009003583293-pat00303
    이고,
    Y는
    Figure 112009003583293-pat00304
    ,
    Figure 112009003583293-pat00305
    ,
    Figure 112009003583293-pat00306
    또는
    Figure 112009003583293-pat00307
    이고,
    m은 0 내지 3의 정수이고,
    n은 1 내지 5의 정수이며,
    Figure 112009003583293-pat00308
    은 단일 또는 이중결합이다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의
    R1은 비치환되거나, 1 또는 2 이상의 할로겐으로 치환된 페닐, 피리디닐, 퓨라닐, 티오페닐 또는 씨클로헥실이고,
    R2는 비치환되거나, 1 또는 2 이상의 C1~C3의 알킬, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 퓨라닐, 티오페닐 또는 퀴놀릴이고,
    R3은 H, 메틸, 에틸 또는 프로필이고,
    X는
    Figure 112007056994262-pat00309
    또는
    Figure 112007056994262-pat00310
    이고,
    Y는
    Figure 112007056994262-pat00311
    ,
    Figure 112007056994262-pat00312
    ,
    Figure 112007056994262-pat00313
    또는
    Figure 112007056994262-pat00314
    이고,
    m은 0 내지 2의 정수이고,
    n은 1 내지 3의 정수이며,
    Figure 112007056994262-pat00315
    은 단일 또는 이중결합인 것을 특징으로 하는 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의
    R1은 페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퓨라닐, 2-티오페닐, 3-티오페닐 또는 씨클로헥실이고,
    R2는 페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 6-플루오로-3-피리디닐, 2-클로로-3-피리디닐, 6-클로로-3-피리디닐, 6-시아노-3-피리디닐, 5-피리미디닐, 1H-3-인돌릴, 1-메틸-2-피롤릴, 1H-4-이미다졸릴, 2-퓨라닐 또는 3-벤조티오페닐이고,
    R3은 H, 메틸 또는 에틸이고,
    X는
    Figure 112007056994262-pat00316
    또는
    Figure 112007056994262-pat00317
    이고,
    Y는
    Figure 112007056994262-pat00318
    ,
    Figure 112007056994262-pat00319
    ,
    Figure 112007056994262-pat00320
    또는
    Figure 112007056994262-pat00321
    이고,
    m은 0 또는 1이고,
    n은 1 또는 2이며,
    Figure 112007056994262-pat00322
    은 단일 또는 이중결합인 것을 특징으로 하는 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
    1) 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    2) 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    3) 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    4) 2-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    5) 2-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    6) 2-(4-(6-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    7) 5-[3-(2-히드록시-2-(피리딘-3-일)에틸아미노)부틸]피리딘-2-카보니트릴;
    8) 2-(4-(피리미딘-5-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    9) 2-(4-(1-메틸-피롤-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    10) 2-(4-(1H-인돌-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    11) 2-(4-(1H-이미다졸-4-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    12) 2-(4-(피리딘-2-닐)부탄-2일아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올;
    13) 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올;
    14) 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올;
    15) 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
    16) 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
    17) 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
    18) 2-(4-페닐부탄-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
    19) 2-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
    20) 2-(4-(1-메틸-피롤-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
    21) 2-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
    22) 2-(4-(1-메틸-피롤-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
    23) 2-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
    24) 2-(4-(1-메틸-피롤-2-일)부탄-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
    25) 2-(4-(피리딘-2-일)부탄-2-일아미노)-1-시클로헥실에탄올;
    26) 2-(4-(피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-시클로헥실에탄올;
    27) 2-(4-(피리딘-4-일)부탄-2-일아미노)-1-시클로헥실에탄올;
    28) 2-(1-(피리딘-3-일)펜탄-3-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    29) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    30) 2-(1-(페녹시프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    31) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    32) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    33) 2-(1-(피리딘-4-일티오)프로판-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    34) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    35) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    36) 2-(1-(피리딘-4-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    37) 2-(1-(페녹시프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    38) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    39) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
    40) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
    41) 2-(1-페녹시프로판-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
    42) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
    43) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
    44) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
    45) 2-(1-(페녹시프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
    46) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
    47) 2-(1-(페닐티오)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
    48) 2-(1-(피리딘-2-일티오)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
    49) 2-(1-페녹시프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
    50) 2-(1-(피리딘-3-일옥시)프로판-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
    51) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    52) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    53) 2-((E)-4-(피리딘-4-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    54) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    55) 2-((E)-4-(벤조[b]티오펜-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    56) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-페닐에탄올;
    57) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올;
    58) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올;
    59) 2-((E)-4-(피리딘-4-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올;
    60) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(2,4-디플루오로페닐)에탄올;
    61) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-2-일)에탄올;
    62) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    63) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    64) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    65) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-3-일)에탄올;
    66) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
    67) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
    68) 2-((E)-4-(피리딘-4-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(피리딘-4-일)에탄올;
    69) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
    70) 2-((E)-4-(벤조([b]티오펜-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
    71) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-(퓨란-2-일)에탄올;
    72) 2-((E)-4-(1-메틸피롤-2-릴)-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
    73) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
    74) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-2-일)에탄올;
    75) 2-((E)-4-(퓨란-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
    76) 2-((E)-4-(1-메틸-피롤-2-릴)-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
    77) 2-((E)-4-페닐-3-부텐-2-일아미노)-1-(티오펜-3-일)에탄올;
    78) 2-((E)-4-(피리딘-2-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-싸이클로헥실에탄올;
    79) 2-((E)-4-(피리딘-3-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-싸이클로헥실에탄올;
    80) 2-((E)-4-(피리딘-4-일)-3-부텐-2-일아미노)-1-싸이클로헥실에탄올;
    81) 3-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-1-페닐프로판-1-올;
    82) 5-(3-(3-히드록시-3-페닐프로필아민)부틸)피리딘-2-카보니트릴;
    83) 1-(4-(6-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-3-페닐프로판-2-올;
    84) 1-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-3-페닐프로판-2-올;
    85) 1-(4-(2-클로로피리딘-3-일)부탄-2-일아미노)-3-페닐프로판-2-올;
    86) 1-(4-(피리미딘-5-일)부탄-2-일아미노)-3-페닐프로판-2-올; 및
    87) 1-(1-(피리딘-3-일)펜탄-3-일아미노)-3-페닐프로판-2-올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1종 이상인 것을 특징으로 하는 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 디메틸포름아미드에 용해시켜 소듐 트리아세톡시보론히드라이드 및 아세트산을 첨가한 후, 10 내지 15시간 동안 반응시켜 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체를 얻는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [반응식]
    Figure 112009003583293-pat00325
    (상기 반응식에서,
    R1, R2, R3, X, Y, m 및 n은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  6. 하기 반응식에서 나타나는 바와 같이,
    화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 혼합하고 티타늄 테트라이소프로폭시드 촉매 하에서 반응시킨 후 메탄올을 첨가하고 냉각하여 얻은 용액에 소듐 보로히드라이드를 첨가한 후 2시간 동안 반응시켜 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체를 얻는 단계를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [반응식]
    Figure 112009003583293-pat00326
    (상기 반응식에서,
    R1, R2, X, Y, m 및 n 은 제 1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
  7. 삭제
  8. 제1항의 화학식 1의 β-아미노알콜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 패혈증, 내독소 쇼크, 혈류역학 쇼크, 패혈증 증후군, 허혈성 재관류 손상, 말라리아 감염, 마이코박테리아 감염, 수막염, 건선, 울혈성 심장마비, 섬유증 질병, 카헥시, 이식 거부, 암, 자가면역 질병, 에이즈 기회감염성 감염, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍, 강직성 통풍염, 크론 질병, 궤양성 방광삼각염, 다발성 경화증, 전신계 홍반성 낭창 나증 동반 제2형 나반응, 방사선에 의한 손상 및 산소 과다성 폐포 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 TNF-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  9. 삭제
KR1020070078575A 2007-08-06 2007-08-06 β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물 KR100901664B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070078575A KR100901664B1 (ko) 2007-08-06 2007-08-06 β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070078575A KR100901664B1 (ko) 2007-08-06 2007-08-06 β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090014538A KR20090014538A (ko) 2009-02-11
KR100901664B1 true KR100901664B1 (ko) 2009-06-09

Family

ID=40684439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020070078575A KR100901664B1 (ko) 2007-08-06 2007-08-06 β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100901664B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050137236A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
WO2007146869A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Parion Sciences, Inc. Phenyl substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050137236A1 (en) 2003-12-23 2005-06-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
WO2007146869A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Parion Sciences, Inc. Phenyl substituted pyrazinoylguanidine sodium channel blockers possessing beta agonist activity

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Revista de Chimie (Bucharest, Romania), 58(10), 9317-940 (2007)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090014538A (ko) 2009-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2932010C (en) Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
EP2842955B1 (en) Trk-inhibiting compound
EP0236342B1 (en) Amino acid derivatives
US10508104B2 (en) 6-hydroxy-5-(phenyl/heteroarylsulfonyl)pyrimidin-4(1H)-one as APJ agonists
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
JP6292736B2 (ja) ピロールスルホンアミド誘導体、その製造法およびその医療用途
US20040235834A1 (en) Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
KR20080021763A (ko) 에틸3-[(2-｛[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]메틸｝-1-메틸-1ｈ-벤즈이미다졸-5-카보닐)피리딘-2-일아미노]프로피오네이트의 다형체
JP2005507423A (ja) グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ阻害剤（ｇｓｋ３阻害剤）としてのヘテロアリールアミン
JP4439265B2 (ja) 炎症性障害を治療する化合物
JP2006522125A (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
TW200900064A (en) Pyrrole compounds
TW200920366A (en) 5-membered heterocyclic compound
EP2346821A1 (en) Sphingosine-1-phosphate receptor antagonists
JP6906449B2 (ja) 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬
CA2401242A1 (en) Pharmaceutically active pyrrolidine derivatives
MX2012007322A (es) Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaina iv.
EA029313B1 (ru) Производные пиперазина и их применение в качестве лекарственного средства
JP4350948B2 (ja) オキシトシン調節活性を有するピロリジンエステル誘導体
KR100901664B1 (ko) β-아미노알콜 유도체, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
JP6622839B2 (ja) 細菌性疾患の処置のためのピリミジン誘導体
KR20130119927A (ko) 이미다졸 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
TWI439270B (zh) 苯并咪唑化合物
EP2513088B1 (fr) Nouveaux dérivés (hétérocycle-tétrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (hétérocycle-dihydro-pyrrolidine)-(pipérazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75
KR100863138B1 (ko) β-아미노알콜 유도체를 포함하는 ＴＮＦ-α 매개성 질환의예방 또는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee