KR20080021763A

KR20080021763A - 에틸3-[(2-｛[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]메틸｝-1-메틸-1ｈ-벤즈이미다졸-5-카보닐)피리딘-2-일아미노]프로피오네이트의 다형체

Info

Publication number: KR20080021763A
Application number: KR1020087000286A
Authority: KR
Inventors: 페터 지거; 노르베르트 하우엘; 롤프 슈미트; 라이너 조보타
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2005-06-04
Filing date: 2006-06-01
Publication date: 2008-03-07
Also published as: UA92349C2; AR054278A1; UY29575A1; CA2609583A1; EA200702541A1; EA014082B1; ECSP077981A; CN101189224B; NO20075862L; TW200716107A; AU2006256778A8; EP2088146A2; IL187845A0; DE102005025728A1; EP1891046A1; NZ564621A; JP2008545734A; AU2006256778A1; PE20070082A1; MX2007014892A

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서, 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)피리딘-2-일-아미노]프로피오네이트의 신규 다형체, 이들의 제법 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.

에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트, 무수 형태 I, 무수 형태 II, 정맥 혈전증, 뇌졸중

Description

에틸 3-[(2-｛[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]메틸｝-1-메틸-1Ｈ-벤즈이미다졸-5-카보닐)피리딘-2-일아미노]프로피오네이트의 다형체 {Polymorphs of ethyl 3-[(2-｛[4-(hexyloxycarbonylamino-iminomethyl)phenyl amino]-methyl｝-1-methyl-1H-benzimidazole-5-carbonyl)pyridin-2-ylamino]propionate}

본 발명은 활성 물질 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 신규한 다형체, 이의 제조 방법 및 약제학적 조성물로서 이의 용도에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 당해 활성 물질은 WO 98/37075로부터 이미 공지되었고, 여기서, 당해 화합물은 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐이미디노)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드의 명칭하에, 트로빈-억제 및 트로빈 시간-연장 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.

화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅱ의 화합물의 2중 프로드럭이고, 즉, 화학식 Ⅰ의 화합물은 단지 체내에서 실질적 유효 화합물, 즉, 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환된다.

화학식 Ⅰ의 화합물의 주요 분야는 심정맥 혈전증의 수술 후 예방 및 뇌졸중의 예방이다.

본 발명의 목적은 약제학적 용도를 위해 유리한 성질을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 신규한 다형체를 제공하는 것이다.

이전에 당업계에 공지된 2치환된 바이사이클릭 헤테로사이사이클의 상기한 약제학적으로 이로운 성질은 약제학적 조성물로서 화합물의 효과적인 용도를 위한 주요 전제조건이다. 그러나, 활성 물질이 또한 약제학적 조성물로서 이용될 수 있 도록 하기 위해서는 위한 다른 요건에도 부합해야 한다. 이들 매개변수는 대체로 활성 물질의 물리 화학적 성질과 연관된다.

이에 제한되지 않고, 이들 매개변수의 예는 상이한 주위 조건하에서 출발 물질의 효과의 안정성, 약제학적 제형의 제조 과정에서의 안정성 및 약제학적 제제의 최종 조성물에서의 안정성이다. 그러므로, 약제학적 조성물을 제조하는데 이용되는 약제학적 활성 물질은 상이한 환경적 조건하에서도 보장되는 높은 안정성을 가져야 한다. 이는 활성 물질 그 자체 외에, 예를 들어, 이의 분해 산물을 함유하는 약제학적 조성물의 이용을 방지하기 위해서 절대적으로 필수적이다. 이런 경우에, 약제학적 제형에서 발견되는 활성 물질의 함량은 특정된 것보다 낮을 수 있다.

수분의 흡수는 물의 흡수에 의한 중량 증가에 따른 약제학적으로 활성 물질의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향이 있는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적합한 건조제의 첨가 또는 수분으로부터 보호된 환경에서 약제의 보관에 의해 저장하는 동안 수분으로부터 보호되어야 한다. 또한, 약제학적 물질이 수분으로부터 어떤 식으로든 보호되지 않는 환경에 노출된다면, 수분의 흡수는 제조하는 동안 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킬 수 있다. 그러므로, 바람직하게, 약제학적 활성 물질은 단지 약간 흡습성이어야 한다.

활성 물질의 결정 변형은 재현 가능한 제제의 활성 물질 함량에 중요하므로, 결정 형태에서 활성 물질의 다형체가 존재하는지 가능한 명확하게 할 필요가 있다. 활성 물질의 상이한 다형체 변형이 있다면, 물질의 결정 변형이 이로부터 이후 생성된 약제학적 제제에서 확실히 변하지 않도록 하기 위한 주의가 요구된다. 그렇 지 않으면, 이는 재현 가능한 약제의 효능에 해로운 효과를 나타낼 수 있다.

제형의 선택 또는 제조 과정의 선택에 따른 특정 환경 하에서 특별히 중요성을 갖는 다른 기준은 활성 물질의 용해도이다. 예를들어, 약제학적 용액이 제조되면 (예, 주입을 위한), 활성 물질이 생리학적으로 허용되는 용매 중에 반드시 충분히 가용성이어야 한다. 경구적으로 섭취되는 약제에서, 활성 물질이 충분히 가용성이어야 함은 또한 매우 중요하다.

본 발명의 과제는 높은 약리학적 효능의 특성을 가질 뿐만 아니라 가능한 한 상기한 물리 화학적 요건을 만족시키는 약제학적 활성 물질을 제공하는 것이다.

놀랍게도 화학식 Ⅰ의 화합물의 신규한 다형체 (다비가트란 에텍실레이트)가 이러한 조건에 부합하고 유리한 성질을 갖는 것으로 현재 밝혀졌다.

그러므로 본 발명은 무수 형태 Ⅰ, 무수 형태 Ⅱ 및 4수화물로 지칭되는 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 다형체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기한 다형체 중 하나 이상을 함유하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 정맥 혈전증 및 뇌졸중의 예방에 적합하고, 본 발명에 따른 다형체를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.

그러므로 본 발명의 첫 번째 양태는 T_mp _.=135±3℃ (무수 형태 Ⅰ), T_mp.=150±3℃ (무수 형태 Ⅱ) 또는 T_mp _.=90±5℃ (4수화물) (DSC에 의한 결정; 피크 최대값에 의한 평가; 가열 속도: 10℃/분)의 융점으로 특성 규명되는 활성 물질 에틸 3- [(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 3가지 상기한 다형체성 형태, 바람직하게 결정 형태에 관한 것이다. 무수 형태 Ⅰ의 DSC 다이어그램은 4개의 다른 약한 흡열 신호가 약 53, 75, 98 및 118℃에서 관찰될 수 있다는 점이 특징이다. 이들 신호는 완전히 가역적인 고체-대-고체의 상 전이에 의한 것일 수 있고, 즉, 53 내지 75, 75 내지 98, 98 내지 118 및 118 내지 135℃의 온도 범위에서, 무수 형태 Ⅰ의 4개의 다른 고온상이 있다.

본 발명은 또한 3가지 다형체성 형태를 선택적으로 제조하는 방법뿐만 아니라 이들 방법에 의해 수득될 수 있는 변형체에 관한 것이다.

본 발명에 따라서, 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 무수 형태 Ⅰ은,

a) 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 염기를 환류 온도에서 에틸 아세테이트 중에 용해시키고,

b) 당해 용액을 약 30℃ 내지 35℃의 온도까지 냉각시키고 당해 온도에서 추가로 60분 동안 교반하고,

c) 약 15℃ 내지 20℃까지 냉각시키고 당해 온도에서 약 60분 동안 추가로 교반하고,

d) 침전된 결정을 흡입 여과하고 이를 에틸 아세테이트로 세척하고,

e) 그 후 수득된 생성물을 순환 공기 건조기에서 40 내지 50℃에서 건조시킴에 의해,

수득된다.

본 발명에 따라서, 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 무수 형태 Ⅱ는,

a) 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 염기를 소량의 에틸 아세테이트와 배합하고,

b) 이 후 수득된 현탁액을 약 80℃의 온도까지 가열하여 청명한 용액을 형성하고,

c) 상기 용액을 약 1시간 동안 환류시키고,

d) 침전된 결정을 여과하고,

e) 이 후 수득된 생성물을 공기 중에서 건조시킴에 의해,

수득된다.

본 발명에 따라서, 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 4수화물은,

a) 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피오네이트 염기를 약 60℃의 온도에서 아세톤/물 (80 : 20) 중에 진탕하면서 용해시키고,

b) 상기 용액을 약 30℃의 온도까지 냉각시키고 밀봉가능한 용기 내로 여과시키고,

c) 상기 용액을 함유한 밀봉된 용기를 약 -9℃의 온도까지 냉각시키고 약 30분 동안 당해 온도에서 방치시키고,

d) -9℃까지 사전에 냉각시킨 아세톤 및 물 (80:20)의 혼합물을 첨가하고 당해 혼합물을 진탕하고,

e) 침전된 결정을 흡입 여과하고 -9℃까지 냉각시킨 아세톤 및 물 (80:20)의 혼합물로 세척하고,

f) 수득된 생성물을 주위 온도에서 공기 중에서 건조시킴에 의해,

수득된다.

본 발명에 따르는 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 결정 형태는 x-선 분말 회절에 의해 더 자세하게 조사되었다. 수득된 다이어그램을 도 1 내지 도 3에 나타냈다.

다음에 기재한 표 1 내지 3은 당해 분석에서 수득된 데이터를 나타낸다:

상기 표 1 내지 3에서, 값 "2Θ[°]"는 회절 각도를 나타내고 값 "d[Å]"은 Å로 측정된 격자면 간의 거리를 나타낸다.

x-선 분말 다이어그램은, 본 발명의 범위 내에서, 위치-민감성 검출기 (OED) 및 x-선원 및 주요 단색화 장치 (monochrometer)로서 Cu 양극 (CuK_α1 방사, λ=1.54056Å, 40kV, 40mA)이 장착된 스토에 스타디 (STOE STADI) P 회절 측정기를 이용하여 기록되었다.

도 1 내지 3은 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 3가지 결정 형태의 X-선 분말 회절 분석도를 도시한 것이다.

도 4 내지 6은 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 3가지 결정 형태에 대한 열분석 (DSC/TG)을 도시한 것이다.

융점을 메틀러-톨레도 (Mettler-Toledo)로부터 구입한 기구 (타입: DSC 821)를 이용하여 DSC에 의해 결정했다. 이용된 용융 온도는 DSC 다이어그램에서 상응하는 용융 피크의 피크 온도였다. 구체화된 융점의 정확도는 4수화물의 경우에, 약 ±3℃ 또는 ±5℃이고, 4수화물이 용융되면서 결정 격자에 갇혀있던 결정수를 방출시키므로 강하게 전파되는 흡열 신호를 발생시킨다.

출발 화합물 3-[(2-{[4-(아미노-헥실옥시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르를, 예를 들어, 국제 출원 제 WO 98/37075 호, 실시예 113에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.

실시예 1

3-[(2-{[4-(아미노-헥실옥시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (무수 형태Ⅰ)

1500g (2.389몰)의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네 이트 염기 (제 WO 98/37075 호에서 기술한 바와 같이 제조)를 환류 온도에서 12리터의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 당해 용액을 30 내지 35℃까지 냉각시켰다. 몇 분 후, 생성물이 결정화되기 시작했다. 이를 30 내지 35℃에서 60분 동안 교반하고, 15 내지 20℃에서 추가로 60분 동안 교반한 후, 침전물을 흡입 여과하고, 3리터의 에틸 아세테이트로 세척하고 순환하는 공기 건조기에서 40 내지 50℃에서 건조시켰다.

수율: 이론값의 88.5%

실시예 2

3-[(2-{[4-(아미노-헥실옥시카보닐이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 (무수 형태 II)

2.0g의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 염기 (제 WO 98/37075 호에서 기술한 바와 같이 제조된)를 10mL의 에틸 아세테이트와 배합했다. 생성되는 현탁액을 80℃까지 가열하고 (물질이 용액으로 되었다) 1시간 동안 환류시켰다. 환류 온도에서 약 30분 후 형태 Ⅱ가 결정화되기 시작한다. 그 후, 침전된 물질을 여과 추출하고 공기 중에 건조시켰다.

수율: 이론값의 85%

실시예 3

3-[(2-{[4-(아미노-헥실옥시카보닐-이미노-메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르 4수화물

0.5g의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 염기 (제 WO 98/37075 호에서 기술한 바와 같이 제조된)를 60℃에서 교반하면서 5mL의 아세톤/물=80 : 20의 혼합물 중에 용해시켰다. 용액을 약 30℃에서 냉각시키고, 필터를 통해, 예를 들어, 사토리우스 미니사르트 필터 (Sartorius Minisart Filter) SRP 15를 통해 10mL의 유리 용기로 여과시키고, 플라스크를 밀봉했다. 그 후, 당해 용액을 얼음/메탄올 혼합물 중에서 약 -9℃까지 냉각시켰다. 당해 물질은 스스로 결정화되기 시작했다. 얼음 욕조에서 약 30분 후, -9℃까지 냉각시킨 약 3mL의 아세톤 및 물 (80:20)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 진탕한 후 필터, 예를 들어, Schleicher & Schull 원형 필터 no. 595를 통해 흡입 여과시켰다.

이를 -9℃까지 냉각시킨 또 다른 약 5mL의 아세톤 및 물 (80:20)의 혼합물로 세정했다. 여과 추출된 물질을 원형 필터로부터 결정화 접시로 박리시켜 주위 온도에서 공기 중에 건조시켰다.

수율: 이론값의 97%

실시예 4

10mL 당 75mg의 활성 물질을 함유한 건조 앰푸울

조성:

제조:

활성 물질 및 만니톨을 물 중에 용해시킨다. 포장 후, 용액을 동결-건조시킨다. 즉시 사용 가능한 용액을 생산하기 위해, 생성물을 주사용수 중에 용해시킨다.

실시예 5

2mL 당 35mg의 활성 물질을 함유한 건조 앰푸울

조성:

제조:

활성 물질 및 만니톨을 물 중에 용해시킨다. 포장 후, 용액을 동결 건조시킨다.

즉시 사용 가능한 용액을 생산하기 위해, 생성물을 주사용수 중에 용해시킨다.

실시예 6

50mg의 활성 물질을 함유한 정제

조성:

제조:

(1), (2) 및 (3)을 함께 혼합하고 (4)의 수용액으로 과립을 형성했다. (5)를 건조시킨 과립화된 물질에 첨가했다. 당해 혼합물로부터 정제는 압착된, 양편평형의, 양측면이 다면체이고 한 측면에 분할되는 홈을 가진다.

정제의 직경: 9mm.

실시예 7

350mg의 활성 물질을 함유한 정제

조성:

제조:

정제의 직경: 12mm.

실시예 8

50mg의 활성 물질을 함유한 캡슐

조성:

제조:

(1)을 (3)과 함께 분쇄했다. 당해 분쇄물을 (2) 및 (4)의 혼합물에 강하게 혼합하면서 첨가했다.

당해 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 크기 3의 경질 캡슐 내로 팩킹시켰다.

실시예 9

350mg의 활성 물질을 함유한 캡슐

조성:

제조:

당해 분말 혼합물을 캡슐 충전기에서 크기 0의 경질 캡슐 내로 팩킹시켰다.

실시예 10

100mg의 활성 물질을 함유한 좌제

1개의 좌제는 다음을 함유한다:

실시예 11

실시예 12

실시예 11 및 12에 따른 펠릿(pellet)의 제조 및 구조는 제 WO 03/074056 호에 상세히 기술되어 있다.

Claims

T_mp _.= 135 ±3℃의 융점 (DSC에 의한 측정: 피크 최대값에 의한 평가: 가열 속도: 10℃/분)을 특징으로 하는, 결정 형태의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 (무수 형태 Ⅰ).
T_mp _. = 150 ±3℃의 융점 (DSC에 의한 측정: 피크 최대값에 의한 평가: 가열 속도: 10℃/분)을 특징으로 하는, 결정 형태의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 (무수 형태 Ⅱ).
T_mp _. = 90 ±5℃의 융점 (DSC에 의한 측정: 피크 최대값에 의한 평가: 가열 속도: 10℃/분)과 결정 격자에 갇혀있던 결정수의 동시 방출을 특징으로 하는, 결정 형태의 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 4수화물.
트롬빈 시간 연장 효과를 가진 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
정맥 혈전증 및 뇌졸중의 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제의 존재 또는 부재하에서, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 비-화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입됨을 특징으로 하는, 제6항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
a) 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 염기를 환류 온도에서 에틸아세테이트 중에 용해시키고,

b) 당해 용액을 약 30℃ 내지 35℃의 온도로 냉각시키고 당해 온도에서 추가로 60분 동안 교반하고,

c) 약 15℃ 내지 20℃까지 냉각시키고 당해 온도에서 대략 60분 동안 추가로 교반하고,

d) 침전된 결정을 흡입 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하고,

e) 그 후 수득된 생성물을 순환 공기 건조기에서 40 내지 50℃에서 건조시킴 을 특징으로 하는,

에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 무수 형태 Ⅰ을 제조하는 방법.
a) 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 염기를 소량의 에틸 아세테이트와 배합하고,

b) 이 후 수득된 현탁액을 약 80℃의 온도까지 가열하여 청명한 용액을 형성하고,

c) 상기 용액을 약 1시간 동안 환류시키고,

d) 침전된 결정을 여과하고,

e) 이 후 수득된 생성물을 공기 중에서 건조시킴을 특징으로 하는,

에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 무수 형태 Ⅱ를 제조하는 방법.
a) 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트 염기를 약 60℃의 온도에서 아세톤/물 (80:20) 중에 교반하면서 용해시키고,

b) 상기 용액을 약 30℃의 온도까지 냉각시키고 밀봉가능한 용기 내로 여과시키고,

c) 상기 용액을 함유한 밀봉한 용기를 약 -9℃의 온도까지 냉각시키고 약 30분 동안 당해 온도에서 방치시키고,

d) -9℃까지 사전에 냉각된 아세톤 및 물 (80 : 20)의 혼합물을 첨가하고 당해 혼합물을 진탕하고,

e) 침전된 결정을 흡입 여과하고 -9℃까지 냉각된 아세톤 및 물 (80:20)의 혼합물로 세척하고,

f) 이 후 수득된 생성물을 주위 온도에서 공기 중에서 건조시킴을 특징으로 하는,

에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 4수화물을 제조하는 방법.
제8항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는, 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 무수 형태 Ⅰ.
제9항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는, 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘- 2-일아미노]-프로피오네이트의 무수 형태 Ⅱ.
제10항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는, 에틸 3-[(2-{[4-(헥실옥시카보닐아미노-이미노메틸)-페닐아미노]-메틸}-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보닐)-피리딘-2-일아미노]-프로피오네이트의 4수화물.