CN105859686B - 一种达比加群酯游离碱的精制方法 - Google Patents

一种达比加群酯游离碱的精制方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种达比加群酯游离碱的精制方法，该方法包括：将达比加群酯游离碱粗品经水打浆后得到粗品B；再将粗品B用丙酮和水重结晶得到粗品C；然后将粗品C用四氢呋喃和乙酸乙酯混合溶剂精制，过滤、干燥得到达比加群酯游离碱成品。本发明所述精制方法可有效去除各种杂质且适用于车间生产，通过纯化水打浆去除了盐、水溶性有机杂质，通过丙酮水溶液精制去除极性较高的杂质，通过四氢呋喃和乙酸乙酯混合溶剂精制去除极性较低的杂质。

Description

一种达比加群酯游离碱的精制方法
技术领域
本发明涉及一种高纯度达比加群酯的精制方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
达比加群酯是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。其制剂达比加群酯胶囊于2008年 3月在欧洲获得上市许可，成为继华法林之后，五十多年来首个上市的新类别口服抗凝血药物，其结构式为：
Figure RE-GDA0003024089620000011
有关达比加群酯游离碱的制备方法报道很多，目前研究最多并用于工业化制备的方法是以乙基-3-2-(((4-甲脒基苯基)胺)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐与氯甲酸正己酯为初始原料(简称胺化物盐酸盐)，在有机溶剂中，在碱性试剂作用下酰化成达比加群酯游离碱。
但由于在制备或储存过程中，达比加群酯游离碱中容易出现一些水解杂质(详见专利 CN104356111)、甲酯杂质(乙酯转化为甲酯)、醇解杂质(详见专利CN102964307)等。具体的杂质结构如下：
Figure RE-GDA0003024089620000012
这些杂质化学性质差异较大，很难用单一的方法一次性除去。制备达比加群酯游离碱时一般选择丙酮/水反应体系，醇解杂质在丙酮/水中的溶解性很差。如果没有有效的精制步骤，就不能得到高纯度的达比加群酯。
CN101189224B在纯化达比加群酯游离碱时是将达比加群酯于回流温度下溶于乙酸乙酯中，再冷却至30-35℃搅拌，之后再冷却至15-20℃搅拌过滤出沉淀物，或将达比加群酯溶于丙酮/水＝80:20的混合物中，冷却至30℃，过滤，再冷却至-9℃，再加入-9℃的丙酮与水(80:20) 的混合物，搅拌，吸滤。后用-9℃的丙酮与水(80:20)的混合物洗涤，干燥得到达比加群酯游离碱。该方法须重复精制多次，甲酯杂质才能降到较低水平，而对醇解杂质基本没有去除效果。
WO2012077136是将丙酮加入粗品中，搅拌得到澄清溶液，再加水搅拌，析出固体，过滤，分别用水和甲基叔丁基醚洗涤得到达比加群酯游离碱粗品2。然后将该得到的达比加群酯游离碱粗品2与乙酸乙酯回流加热，搅拌，用hyflow bed过滤机过滤，热乙酸乙酯洗涤两次，再将乙醇加入滤液中，加热回流，搅拌，冷却至25-35℃，再搅拌3小时。过滤，用乙酸乙酯洗涤，滤饼干燥得到达比加群酯游离碱纯品，纯度为99.58％。该方法用甲基叔丁基醚洗涤、热乙酸乙酯洗涤，在车间生产时安全风险很高，且产品纯度达不到本发明水平。
WO2014041559实施例11报道达比加群酯游离碱粗品用丙酮和水(8:8)的混合物搅拌纯化，接着再用乙酸乙酯和乙醇(7:0.3)的混合物重结晶得到达比加群酯固体，纯度为99.7％；另一方法实施例12使用乙酸乙酯和丙酮(7.0:3.0)的混合物重结晶得到达比加群酯固体，纯度为99.7％。该方法对醇解杂质的去除效果不如本发明，且产品纯度达不到本发明水平。
综上所述，目前文献报道的纯化达比加群酯游离碱的方法存在操作繁琐、安全系数低、难以将各种杂质均基本去除完全，因此开发一种操作简便、能大幅降低达比加群酯游离碱中存在的各种杂质的纯化方法是非常有必要的。另外制备高纯度达比加群酯的同时，也为制备高纯度甲磺酸达比加群酯提供了基础。
发明内容
本发明的目的提供一种高纯度达比加群酯的精制方法。按照此工艺，可得到纯度≥99.8％的达比加群酯。
本发明通过研究发现通过如下方法能够得到高纯度的达比加群酯游离碱：
a)将达比加群酯游离碱粗品经水打浆后得到粗品B；
b)将粗品B用丙酮和水重结晶得到粗品C；
c)将粗品C用四氢呋喃和乙酸乙酯混合溶剂精制，过滤、干燥得到达比加群酯游离碱成品。
进一步优选地，在步骤a)中，达比加群酯游离碱粗品与水的质量体积比为1：10～20g/ml。
进一步优选地，达比加群酯游离碱粗品与丙酮的质量体积比1：4～10g/ml，
进一步优选地，在步骤b)中，水与丙酮的体积比为1:1～1:3。
进一步优选地，达比加群酯游离碱粗品与四氢呋喃的质量体积比为1∶0.5～1.5g/ml，
进一步优选地，在步骤c)中，四氢呋喃与乙酸乙酯的体积比为1：10～20。
与现有技术相比，本发明所述精制方法可有效去除各种杂质且适用于车间生产，通过水打浆去除了盐、水溶性有机杂质，通过丙酮水溶液精制去除极性较高的杂质，通过四氢呋喃和乙酸乙酯混合溶剂精制去除极性较低的杂质。
本发明另外还提供一种药物组合物，包括含量不低于99.8％的达比加群酯游离碱，单一杂质含量均＜0.05％，其中醇解杂质式I含量不高于0.05％，甲酯杂质式II含量不高于0.05％，所述含量均是HPLC面积归一化法测定值，其中式I和式II结构式如下：
Figure BDA0000997961800000031
本发明还提供一种高纯度达比加群酯游离碱的精制方法，其中高纯度达比加群酯游离碱是指包括含量不低于99.8％的达比加群酯游离碱，单一杂质含量均＜0.05％，其中醇解杂质含量不高于0.05％，甲酯杂质含量不高于0.05％，该方法包括：
a)将达比加群酯游离碱粗品经水打浆后得到粗品B；
b)将粗品B用丙酮和水重结晶得到粗品C；
c)将粗品C用四氢呋喃和乙酸乙酯混合溶剂精制，过滤，干燥得到高纯度达比加群酯游离碱成品。
更优选的高纯度达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于包括以下步骤：
a)将达比加群酯游离碱粗品加入到水中打浆，控制温度5～30℃，打浆1～2小时后抽滤，得到粗品B。
b)将粗品B加入到丙酮中，升温至20～50℃溶清，滴加水后，降温至0～10℃，抽滤得粗品C。
c)将粗品C加入到四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂中，升温至50～70℃溶解后，再降温至40～45℃，优选加入晶种后养晶，缓慢降温至0～5℃，抽滤，滤饼在40～50℃下真空干燥，得高纯度达比加群酯游离碱。
具体实施方式
下面对本发明进行进一步的说明，但本发明并不限于此：
实施例1
向反应瓶A中加入198g的丙酮，投入42g的胺化物盐酸盐，保温10～20℃搅拌。向另一个反应瓶B中，加入210g的纯化水，加入32.5g的碳酸钾，将其降温至10～15℃。向反应瓶A中缓慢加入碳酸钾的水溶液，控温10～20℃。再滴加19.4g的氯甲酸正己酯后，体系于 10～15℃保温搅拌反应1.5h后抽滤得粗品A：81.4g。
向反应瓶中抽入820g的纯化水，降温至15～25℃，将81.4g粗品A投入到反应瓶中，搅拌2h，搅拌结束，将体系抽滤，得粗品B：60.0g。
向反应瓶中加入300ml的丙酮，投入60.0g粗品B，搅拌。将体系升温至45～55℃。将反应瓶内的体系控温20～30℃，向体系中滴加纯化100g的纯化水。滴加结束后将体系降温至 0～5℃，体系在0～5℃下保温1h后抽滤，得粗品C：55.2g。
向反应瓶中抽入560ml的乙酸乙酯，和56ml的四氢呋喃。将55.2g粗品C投入反应瓶中，温至50～60℃，溶清后缓慢降温至40～45℃，加入1g晶种后，保温1h。再降温至5℃，保温1h后抽滤。滤饼在40～50℃下真空干燥，得达比加群酯成品42.21g。收率80％，纯度99.8％，甲酯杂质含量0.04％，醇解杂质含量0.03％。
实施例2
向反应瓶A中加入198g丙酮，投入42g的胺化物盐酸盐，保温10～20℃搅拌。向另一个反应瓶B中，加入210g的纯化水，加入24.9g的碳酸钠，将其降温至10～15℃。向反应瓶A中缓慢加入碳酸钠的水溶液，控温10～20℃。再滴加19.4g的氯甲酸正己酯后，体系于10～15℃保温搅拌反应1.5h后抽滤得粗品A：78.3g。
向反应瓶中抽入1560g的纯化水，降温至15～25℃，将78.3g粗品A投入到反应瓶中，搅拌2h，搅拌结束，将体系抽滤，得粗品B：57.6g。
向反应瓶中加入570ml的丙酮，投入57.6g粗品B，搅拌。将体系升温至45～55℃。将反应瓶内的体系控温20～30℃，向体系中滴加纯化570g的纯化水。滴加结束后将体系降温至 0～5℃，体系在0～5℃下保温1h后抽滤，得粗品C：53.4g。
向反应瓶中抽入1600ml的乙酸乙酯，和80ml的四氢呋喃。将53.4g粗品C投入反应瓶中，温至50～60℃，溶清后缓慢降温至40～45℃，加入1g晶种后，保温1h。再降温至5℃，保温1h后抽滤。滤饼在40～50℃下真空干燥，得达比加群酯成品36.3g。收率74％，纯度99.9％，甲酯杂质含量0.02％，醇解杂质含量0.01％。
本发明提出的一种达比加群酯游离碱的精制方法，已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的精制达比加群酯的方法进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (7)

1.一种达比加群酯游离碱的精制方法，该方法包括：
a）将达比加群酯游离碱粗品加入到水中打浆，控制温度5~30℃，打浆1~2小时后抽滤，得到粗品B；
b）将粗品B加入到丙酮中，升温至20~50℃溶清，滴加水，降温至0~10℃，抽滤得粗品C；
c）将粗品C加入到四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂中，升温至50~70℃溶解后，再降温至40~45℃，加入晶种后养晶，缓慢降温至0~5℃，抽滤，滤饼在40~50℃下真空干燥，得达比加群酯游离碱。
2.根据权利要求1所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于，在步骤a）中，达比加群酯游离碱粗品与水的质量体积比为1∶10~20g/ml。
3.根据权利要求1所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于，达比加群酯游离碱粗品与丙酮的质量体积比1∶4~10 g /ml。
4.根据权利要求1所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于，在步骤b）中，水与丙酮的体积比为1∶1~1∶3。
5.根据权利要求1所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于，达比加群酯游离碱粗品与四氢呋喃的质量体积比为1∶0.5~1.5 g /ml。
6.根据权利要求1所述的达比加群酯游离碱的精制方法，其特征在于，在步骤c）中，四氢呋喃与乙酸乙酯的体积比为1∶10~20。
7.一种达比加群酯游离碱的精制方法，其中达比加群酯游离碱是指包括含量不低于99.8%的达比加群酯游离碱，醇解杂质如式I所示含量不高于0.05%，甲酯杂质如式II所示含量不高于0.05%；该方法包括：
Figure 44857DEST_PATH_IMAGE001
Figure 227577DEST_PATH_IMAGE002
a）将达比加群酯游离碱粗品加入到水中打浆，控制温度5~30℃，打浆1~2小时后抽滤，得到粗品B；
b）将粗品B加入到丙酮中，升温至20~50℃溶清，滴加水，降温至0~10℃，抽滤得粗品C；
c）将粗品C加入到四氢呋喃和乙酸乙酯的混合溶剂中，升温至50~70℃溶解后，再降温至40~45℃，加入晶种后养晶，缓慢降温至0~5℃，抽滤，滤饼在40~50℃下真空干燥，得达比加群酯游离碱。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111393412A (zh) * 2020-05-08 2020-07-10 江西国药有限责任公司 一种达比加群酯粗品的精制方法
CN113307792A (zh) * 2021-05-21 2021-08-27 杭州国瑞生物科技有限公司 一种达比加群酯的精制方法及其特定降解杂质的控制方法
CN114452839B (zh) * 2022-02-10 2023-04-21 中南大学湘雅医院 一种抗凝抗栓血液净化膜及其制备方法
CN114716411B (zh) * 2022-04-29 2024-03-15 天方药业有限公司 一种从生产母液中回收制备甲磺酸达比加群酯的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101189224A (zh) * 2005-06-04 2008-05-28 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的多晶型
WO2012077136A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
EP2610251A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Novel polymorphic forms of dabigatran etexilate and process for the preparation thereof
WO2014020555A2 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
CN105418587A (zh) * 2015-11-30 2016-03-23 山东新华制药股份有限公司 达比加群酯游离碱的精制方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102964307B (zh) 2012-12-17 2015-03-25 上海奥博生物医药技术有限公司 一种达比加群酯有关物质及其制备方法
WO2014192030A2 (en) * 2013-05-29 2014-12-04 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparation of dabigatran etexilate and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof
CN104356111B (zh) 2014-10-14 2017-12-26 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种制备达比加群酯水解杂质的方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101189224A (zh) * 2005-06-04 2008-05-28 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯的多晶型
WO2012077136A2 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of benzimidazole derivatives and its salts
EP2610251A1 (en) * 2011-12-29 2013-07-03 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA Novel polymorphic forms of dabigatran etexilate and process for the preparation thereof
WO2014020555A2 (en) * 2012-08-01 2014-02-06 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of dabigatran etexilate mesylate
WO2014041559A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for the preparation of dabigatran etexilate and intermediates thereof
CN105418587A (zh) * 2015-11-30 2016-03-23 山东新华制药股份有限公司 达比加群酯游离碱的精制方法

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Publication number Publication date
CN105859686A (zh) 2016-08-17
EP3444244A1 (en) 2019-02-20
WO2017202341A1 (zh) 2017-11-30
EP3444244A4 (en) 2019-03-27
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US10538507B2 (en) 2020-01-21
EP3444244B1 (en) 2021-01-13
US20190152945A1 (en) 2019-05-23

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