CN111187250B - 一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法 - Google Patents

一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111187250B
CN111187250B CN202010076576.1A CN202010076576A CN111187250B CN 111187250 B CN111187250 B CN 111187250B CN 202010076576 A CN202010076576 A CN 202010076576A CN 111187250 B CN111187250 B CN 111187250B
Authority
CN
China
Prior art keywords
configuration
nicotine
nicotine salt
resolving agent
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010076576.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111187250A (zh
Inventor
欧军
韩魁元
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Herger Technology Co ltd
Original Assignee
Shenzhen Herger Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Herger Technology Co ltd filed Critical Shenzhen Herger Technology Co ltd
Publication of CN111187250A publication Critical patent/CN111187250A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111187250B publication Critical patent/CN111187250B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法，包括步骤：将外消旋尼古丁与拆分剂反应，得到尼古丁盐溶液；将尼古丁盐溶液析晶、过滤处理后得到固体的型尼古丁盐；将固体的尼古丁盐打浆纯化处理，得到高纯度的尼古丁盐；将高纯度的尼古丁盐进行酸碱平衡处理后再萃取处理，得到光学活性的尼古丁。本方法，利用包含S构型和R构型的外消旋尼古丁作为原料，采用L构型或D构型的拆分剂，对外消旋尼古丁进行断链反应，制得S构型或R构型的光学活性尼古丁，该方法反应条件温和，成本低，收率高，适合工业化放大生产。

Description

一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法
技术领域
本发明涉及尼古丁的制备，尤其涉及一种拆分式光学活性尼古丁的制备方法。
背景技术
近年来随着电子烟行业的迅猛发展，尼古丁作为电子烟重要活性成分，市场需求激增。与天然烟草提取物相比，化学合成得到尼古丁是外消旋混合物，含有50％的精神活性S构型尼古丁和50％的非精神活性R构型尼古丁。目前获得精神活性S构型尼古丁的最经济的方法是通过手型拆分将消旋混合物分离，得到的高纯单一异构体可用于烟草戒烟或娱乐用途。
然而目前提供的现有拆分技术均是用于实验室级别试研究，不适合工业化生产。
美国专利US 20120197022 A1报道了将消旋尼古丁拆分制备(S)-尼古丁的方法，所用的拆分剂是D构型的酒石酸酯(D-DPTA，即D-(+)-二苯甲酰酒石酸一水物)，对比我们使用的L构型拆分剂一，该D构型酒石酸酯拆分剂价格较贵且没有报道对滤液的回收处理方法，50％左右的R构型尼古丁将被抛弃，生产的S构型尼古丁价格昂贵。
美国专利US20160326134A1也报道了一种通过L构型手性拆分的方法制备具有光学活性尼古丁，该方法需要使用L构型酒石酸酯作为拆分试剂，但是收率低且需要通过多次结晶工艺才能得到ee≥97％的S构型尼古丁，生产成本较高，不适合工业放大生产。
发明内容
基于上述问题，本发明所要解决的问题在于提供一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法，包含S构型尼古丁和R构型尼古丁，该方法反应条件温和，成本低，收率高，适合工业化放大生产
本发明的技术方案如下：
一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将结构式为
Figure GDA0003950867040000021
的外消旋尼古丁与结构式为
Figure GDA0003950867040000022
的L构型拆分剂加入有机溶剂中，于0～90℃下搅拌反应、得到结构式为
Figure GDA0003950867040000023
的S构型尼古丁盐溶液；其中，n大于等于1；R1、R2包括芳基及其衍生基团；X为结晶基团；
将S构型尼古丁盐溶液进行析晶处理后再过滤处理，得到固体状的S构型尼古丁盐；同时收集过滤所得滤液备用；
将固体状的S构型尼古丁盐加入另一盛有有机溶剂的容器中，进行打浆纯化处理，得到高纯度的S构型尼古丁盐；
将高纯度的S构型尼古丁盐进行酸碱平衡处理和萃取处理后，得到结构式为
Figure GDA0003950867040000024
的S构型的光学活性尼古丁。
优选地，在一实施例中，上述S构型尼古丁盐溶液进行过滤处理处理后，对收集的所述滤液还需进行如下处理：
将所述滤液依次进行减压蒸馏以及酸碱平衡处理后，得到游离的尼古丁混合物；
将游离的尼古丁混合物加入盛有结构式为
Figure GDA0003950867040000025
的D构型拆分剂和有机溶剂中，于0～90℃下搅拌反应、得到结构式为
Figure GDA0003950867040000031
的R构型尼古丁盐溶液；其中，n大于等于1；R1、R2包括芳基及其衍生基团；X为结晶基团；
将R构型尼古丁盐溶液进行析晶处理后再过滤处理，得到固体状的R构型尼古丁盐；同时收集过滤所得滤液备用；
将固体状的R构型尼古丁盐加入有机溶剂中，进行打浆纯化处理，得到高纯度的R构型尼古丁盐；
将高纯度的R构型尼古丁盐依次进行酸碱平衡处理及萃取处理后，得到结构式为
Figure GDA0003950867040000032
的R构型的光学活性尼古丁。
本发明中，还提供了如下技术方案：
一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法，包括如下步骤：
将结构式为
Figure GDA0003950867040000033
的外消旋尼古丁与结构式为
Figure GDA0003950867040000034
的D构型拆分剂加入有机溶剂中，于0～90℃下搅拌反应、得到结构式为
Figure GDA0003950867040000035
的R构型尼古丁盐溶液；其中，n大于等于1；R1、R2包括芳基及其衍生基团；X为结晶基团；
将R构型尼古丁盐溶液进行析晶处理后再过滤处理，得到固体状的R构型尼古丁盐；同时收集过滤所得滤液备用；
将固体状的R构型尼古丁盐加入另一盛有有机溶剂的容器中，进行打浆纯化处理，得到高纯度的R构型尼古丁盐；
将高纯度的R构型尼古丁盐进行酸碱平衡处理及萃取处理后，得到结构式为
Figure GDA0003950867040000041
的R构型的光学活性尼古丁。
进一步地，上述R构型尼古丁盐溶液进行过滤处理处理后，对收集的所述滤液还需进行如下处理：
将所述滤液依次进行减压蒸馏以及酸碱平衡处理后，得到游离的尼古丁混合物；
将游离的尼古丁混合物加入盛有结构式为
Figure GDA0003950867040000042
的L构型拆分剂和有机溶剂的容器中，于0～90℃下反应、得到结构式为
Figure GDA0003950867040000043
的S构型尼古丁盐溶液；其中，n大于等于1；R1、R2包括芳基及其衍生基团；X为结晶基团；
将S构型尼古丁盐溶液进行析晶处理后再过滤处理，得到固体状的S构型尼古丁盐；同时收集过滤所得滤液备用；
将固体状的S构型尼古丁盐加入有机溶剂中，进行打浆纯化处理，得到高纯度的S构型尼古丁盐；
将高纯度的S构型尼古丁盐依次进行酸碱平衡处理及萃取处理后，得到结构式为
Figure GDA0003950867040000044
的S构型的光学活性尼古丁。
在一实施例中，所述有机溶剂为醇类溶剂及酮类溶剂中的一种或两种以上。
在一实施例中，所述萃取过程中使用的萃取剂为酯类溶剂、氯代烃类溶剂、醚类溶剂及甲苯的一种或两种以上。
在一实施例中，所述酸碱平衡处理过程中，所用到的酸包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸中的的一种或两种以上；所用到的碱包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化锂中的一种或两种以上。
本发明提供的拆分式制备光学活性尼古丁的方法，利用包含S构型和R构型的外消旋尼古丁作为原料，采用L构型或D构型的拆分剂，对外消旋尼古丁进行断链反应，制得S构型或R构型的光学活性尼古丁，该方法反应条件温和(如，反应温度低，0～100℃；反应压力为常压等)，成本低(如，采用成本低廉的外消旋尼古丁和L构型或D构型的拆分剂为原料，常用的酯类或醇类有机溶剂、萃取剂等)，收率高(如，最终产物尼古丁的产率ee值高达90％以上)，适合工业化放大生产。
附图说明
图1为本发明一实施例中S构型光学活性尼古丁的拆分式制备工艺流程图；
图2为本发明一实施例中S构型光学尼古丁制备过程中针对滤液的处理工艺流程图；
图3为本发明一实施例中S构型光学尼古丁制备过程中针对酸碱平衡处理工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图，对本发明的较佳实施例作进一步详细说明。
本发明拆分制备光学活性尼古丁的方法，采用包含S构型尼古丁(结构式为
Figure GDA0003950867040000051
)或R构型尼古丁(结构式
Figure GDA0003950867040000052
)的外消旋尼古丁(结构式
Figure GDA0003950867040000053
)为起始原料，利用L构型或D构型的拆分剂，对外消旋尼古丁进行断链反应，制得S构型或R构型的光学活性尼古丁。
如图1所示，下面以L构型拆分剂和外消旋尼古丁为原料，对拆分制备光学活性尼古丁的工艺流程进行说明，具体步骤如下：
S1、外消旋尼古丁(结构式
Figure GDA0003950867040000061
)作为起始原料，在L构型拆分剂(结构式为
Figure GDA0003950867040000062
简称L-DPTA，即L-二苯甲酰酒石酸一水物)和有机溶剂中，于0-90℃温度下进行反应；得到结构式为
Figure GDA0003950867040000063
的S构型尼古丁盐溶液；其中；n≥1，R1、R2包括但不限于芳基及其衍生基团；X是结晶基团，包括但不限于水。
该步骤中，外消旋尼古丁与L构型拆分剂加入到有机溶剂中进行反应时，需要不停的搅拌，直到溶液澄清为止；其中，有机溶剂包括但不限于醇类溶剂、酮类溶剂。
S2、将S构型尼古丁盐溶液在-10℃-50℃下，进行析晶、过滤处理，得到固体状的S构型尼古丁盐产品(结构式为
Figure GDA0003950867040000064
)，HPLC检测产品ee值≥90％；同时收集过滤所得的滤液，备用。
该步骤中，析晶过程中，需要不断搅拌，搅拌速度控制在400～800转/分钟，此时搅拌时间为0.5～20h，以尽可能析出较多的固体。
如图2所示，该步骤S2中，S构型尼古丁盐溶液进行过滤处理处理后，对收集的所述滤液还需进行如下处理，以提取滤液中的尼古丁成分。具体操作如下：
S21、将收集到的滤液进行减压浓缩处理后，加入酸溶液，搅拌，用萃取剂萃取处理后，并将有机相减压蒸馏，得到可回收的L构型拆分剂。
S22、再向步骤S21萃取处理后得到的水相体系中加入碱溶液，搅拌，再用萃取剂萃取处理，并对得到的有机相进行减压蒸馏处理，即得到R构型与S构型的尼古丁混合物。
S23、向尼古丁混合物加入盛有D构型拆分剂(结构式为
Figure GDA0003950867040000071
)和有机溶剂的容器中，于0-90℃下进行反应，得到结构式为
Figure GDA0003950867040000072
的R构型尼古丁盐溶液；其中，n大于等于1；R1、R2包括芳基及其衍生基团；X为结晶基团。
S24、R构型尼古丁盐溶液在-10℃-50℃析晶、过滤处理，得到固体的R构型尼古丁盐(结构式为
Figure GDA0003950867040000073
)；同时收集过滤所得滤液备用；
S25、将固体状的R构型尼古丁盐加入有机溶剂中,进行打浆纯化处理，得到高纯度的R构型尼古丁盐产品，HPLC检测产品ee值≥95％。
S26、将高纯度的R构型尼古丁盐依次进行酸碱平衡处理及萃取处理后，得到结构式为
Figure GDA0003950867040000074
的R构型的光学活性尼古丁。
步骤S2中的滤液也可多次循环利用，析晶后得到S构型或R构型尼古丁盐，并通过调酸调碱的方法，将其游离出来，得到S构型或R构型的光学活性尼古丁。
S3、将固体的S构型尼古丁盐加入到另一盛有有机溶剂的容器中，进行打浆纯化处理，得到高纯度的S构型尼古丁盐产品，HPLC检测产品ee值≥97％。
该步骤中，所述有机溶剂与步骤S1中的有机溶剂可以相同，也可以不相同；优选有机溶剂相同，便于后续萃取处理。
打浆处理是在高速搅拌其中进行，此时的搅拌转速可以为2000～5000转/分钟，将固体的S构型尼古丁盐搅拌成浆泥状，使杂质颗粒分散在浆泥状的液体中，便于后续纯化处理时去除杂质。
纯化处理时，需要反复使用有机溶剂对浆泥进行淋洗、过滤，去除杂质和反应物，以得到高纯度的S构型尼古丁盐产品。
S4、将高纯度的S构型尼古丁盐进行酸碱平衡处理和萃取处理，得到S构型尼古丁产品。
如图3所示，该步骤S4中，行酸碱平衡处理的具体操作如下：
S41，将高纯度的S构型尼古丁盐产品加入盛有酸溶液的容器中，不断搅拌，获得混合液；
S42，用萃取剂萃取处理混合液，出现分液层，上层有机相中包含有L-DPTA拆分剂，其通过减压浓缩蒸馏，即得到可回收的L构型拆分剂；下层酸性水相是S构型尼古丁的盐酸盐；其中，所述萃取剂包括但不限于酯类溶剂、氯代烃类溶剂、醚类溶剂及甲苯的一种或两种以上。
S43，下层酸性水相降温至-10℃～10℃并加入碱溶液，调节溶液中的pH＝10～13，再次加入萃取剂萃取并收集有机相，并对有机相通过减压蒸馏处理，即得到S构型尼古丁产品，此时的尼古丁产品为游离的S构型尼古丁产品。
该步骤S4中，酸溶液包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、硝酸；碱溶液包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化锂。
同理，步骤S2包括步骤S21～S26中涉及酸碱平衡处理，与步骤S41～S43相类似，在此不再赘述。
上述步骤S21～S26中的工艺流程内容，与步骤S3～S4基本相似，是一个不断循环重复的工艺操作过程，在此不再赘述。
相应地，本发明还提供以D构型拆分剂和外消旋尼古丁为原料，采用拆分式制备光学活性尼古丁的工艺流程，去具体步骤如下：
S＇1、外消旋尼古丁(结构式
Figure GDA0003950867040000091
)作为起始原料，在D构型拆分剂(结构式为
Figure GDA0003950867040000092
简称D-DPTA，即D-二苯甲酰酒石酸一水物)和有机溶剂中，于0-90℃温度下进行反应；得到结构式为
Figure GDA0003950867040000093
的R构型尼古丁盐溶液；其中；n≥1，R1、R2包括但不限于芳基及其衍生基团；X是结晶基团，包括但不限于水。
该步骤中，外消旋尼古丁与D构型拆分剂加入到有机溶剂中进行反应时，需要不停的搅拌，直到溶液澄清为止；其中，有机溶剂包括但不限于醇类溶剂、酮类溶剂。
S＇2、将R构型尼古丁盐溶液在-10℃-50℃下，进行析晶处理后再过滤处理，得到固体状的R构型尼古丁盐产品(结构式为
Figure GDA0003950867040000094
)，HPLC检测产品ee值≥90％；同时收集过滤所得的滤液，备用。
该步骤中，析晶过程中，需要不断搅拌，搅拌速度控制在400～800转/分钟，此时搅拌时间为0.5～20h，以尽可能析出较多的固体。
如图2所示，该步骤S＇2中，R构型尼古丁盐溶液进行过滤处理处理后，对收集的所述滤液还需进行如下处理，以提取滤液中的尼古丁成分。具体操作如下：
S＇21、将收集到的滤液进行减压浓缩处理后，加入酸溶液，搅拌，用萃取剂萃取处理后，并将有机相减压蒸馏，得到可回收的L构型拆分剂。
S＇22、再向步骤S21萃取处理后得到的水相体系中加入碱溶液，搅拌，再用萃取剂萃取处理，并对得到的有机相进行减压蒸馏处理，即得到R构型与S构型的尼古丁混合物。
S＇23、向尼古丁混合物加入盛有L构型拆分剂(结构式为
Figure GDA0003950867040000101
)和有机溶剂的容器中，于0-90℃下进行反应，得到结构式为
Figure GDA0003950867040000102
的S构型尼古丁盐溶液；其中，n大于等于1；R1、R2包括芳基及其衍生基团；X为结晶基团。
S＇24、S构型尼古丁盐溶液在-10℃-50℃析晶处理后再过滤处理，得到固体的S构型尼古丁盐(结构式为
Figure GDA0003950867040000103
)；同时收集过滤所得滤液备用；
S＇25、将固体状的S构型尼古丁盐加入有机溶剂中,进行打浆纯化处理，得到高纯度的S构型尼古丁盐产品，HPLC检测产品ee值≥95％。
S＇26、将高纯度的S构型尼古丁盐依次进行酸碱平衡处理及萃取处理后，得到结构式为
Figure GDA0003950867040000104
的S构型的光学活性尼古丁。
步骤S＇2中的滤液也可多次循环利用，析晶后得到S构型和/或R构型尼古丁盐，并通过调酸调碱的方法，将其游离出来，得到S构型和/或R构型的光学活性尼古丁。
S＇3、将固体的R构型尼古丁盐加入到另一盛有有机溶剂的容器中，进行打浆纯化处理，得到高纯度的R构型尼古丁盐产品，HPLC检测产品ee值≥97％。
该步骤中，所述有机溶剂与步骤S1中的有机溶剂可以相同，也可以不相同；优选有机溶剂相同，便于后续萃取处理。
打浆处理是在高速搅拌其中进行，此时的搅拌转速可以为2000～5000转/分钟，将固体的R构型尼古丁盐搅拌成浆泥状，使杂质颗粒分散在浆泥状的液体中，便于后续纯化处理时去除杂质。
纯化处理时，需要反复使用有机溶剂对浆泥进行淋洗、过滤，去除杂质和反应物，以得到高纯度的R构型尼古丁盐产品。
S＇4、将高纯度的R构型尼古丁盐进行酸碱平衡处理和萃取处理，得到R构型尼古丁产品。
如图3所示，该步骤中，行酸碱平衡处理的具体操作如下：
S＇41，将高纯度的R构型尼古丁盐产品加入盛有酸溶液的容器中，不断搅拌，获得混合液；
S＇42，用萃取剂萃取处理，出现分液层，上层有机相中包含有D-DPTA拆分剂，其通过减压浓缩蒸馏，即得到可回收的D构型拆分剂；下层酸性水相是R构型尼古丁的盐酸盐；其中，所述萃取剂包括但不限于酯类溶剂、氯代烃类溶剂、醚类溶剂及甲苯的一种或两种以上。
S＇43，下层酸性水相降温至-10℃～10℃并加入碱溶液，调节溶液中的pH＝10～13，再次加入萃取剂萃取并收集有机相，并对有机相通过减压蒸馏处理，即得到R构型尼古丁产品，此时的尼古丁产品为游离的R构型尼古丁产品。
该步骤S＇4中，酸溶液包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、硝酸；碱溶液包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化锂。
本发明中：
上述酸溶液包括但限于盐酸、硫酸、磷酸、硝酸；
上述碱溶液包括但不限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化锂；
上述有机溶剂包括但不限于醇类溶剂、酮类溶剂；
上述萃取剂包括但不限于酯类溶剂、氯代烃类溶剂、醚类溶剂、甲苯的一种或两种以上。
本发明中，制备S构型为主导的光学活性尼古丁的具体实施方式如下：
用正丁醇作有机溶剂制备S构型的尼古丁盐，发现L构型拆分剂(L-DPTA，即L-二苯甲酰酒石酸一水物)的拆分效果好，拆分得到的S构型产物ee值是90％～95％，D构型拆分剂(D-DPTA，即D-二苯甲酰酒石酸一水物)拆分得到的R构型产物ee值是“90％”。
拆分剂D-PTTA(D-二对甲基苯甲酰酒石酸)拆分得到的S构型产物ee值是60％，拆分剂L-PTTA(L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水合物)拆分得到的S构型产物ee值是60％。
L-樟脑磺酸、D--樟脑磺酸、D-扁桃酸、L-苹果酸、D-酒石酸、L-酒石酸等做拆分剂时，均没有固体产品析出。
制备R构型为主导的光学活性尼古丁与制备S构型为主导的光学活性尼古丁的具体实施方式基本相似，在此不再赘述。
下面通过一些具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明
实施例1
将5.0g外消旋尼古丁、17.4g的拆分剂L-DPTA加入25mL正丁醇中，室温25℃搅拌10min溶清，继续搅拌6h析出较多固体，停止搅拌，过滤，得到5.2g的S构型尼古丁盐(ee值93.7％)并收集滤液。
将固体加入25mL正丁醇中打浆2h，过滤并用6mL正丁醇淋洗滤饼得到4.1g的S构型尼古丁盐，ee值为98.6％.
向上述4.1g的S构型尼古丁盐中加入18mL稀盐酸(3M)并降温至0℃，加入20mL石油醚室温萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到2.5g拆分剂(L-DPTA)；下层酸性水相是S构型尼古丁盐酸盐，降温至0℃加入氢氧化钠稀溶液(6N)调pH≈13，加入20mL石油醚萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的S构型尼古丁(ee值98.6％)。
将上述收集的滤液减压蒸馏得到白色固体，加入25mL稀盐酸(3M)并降温至0℃，加入30mL石油醚萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到拆分剂(L-DPTA)；下层酸性水相是S构型和R构型尼古丁盐酸盐混合物，降温至0℃加入氢氧化钠稀溶液(6N)调pH≈13，加入30mL石油醚萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的S构型和R构型尼古丁混合物3.6g(R构型尼古丁ee值30％)。
向混合物中加入18mL正丁醇、12.5g拆分剂D-DPTA，室温25℃搅拌0.5h，搅拌6h析出较多固体，得到3.2g的R构型尼古丁盐(ee值89.2％)并收集滤液。将3.2g的R构型尼古丁盐加入15mL正丁醇中打浆2h，过滤得到2.6g的R构型尼古丁盐，ee值为97％。
同时本步骤中的滤液也可再次循环利用，析晶得到S构型或R构型尼古丁盐，并通过调酸调碱的方法将其游离。
实施例2
将5.0g外消旋尼古丁、17.4g的拆分剂D-DPTA加入25mL正丁醇中，50℃搅拌10min溶清，逐渐降至35℃继续搅拌6h析出较多固体，停止搅拌，过滤，得到4.8g的R构型尼古丁盐(ee值90％)并收集滤液。
将固体加入25mL正丁醇中打浆2h，过滤并用6mL正丁醇淋洗滤饼得到3.5g的R构型尼古丁盐，ee值为98.6％.
向上述3.5g的R构型尼古丁盐中加入15mL稀硫酸(3M)并降温至-10℃，加入20mL氯仿室温萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到2.2g拆分剂(D-DPTA)；下层酸性水相是R构型尼古丁盐酸盐，降温至-10℃加入氢氧化钾稀溶液(6N)调pH≈10，加入20mL氯仿萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的R构型尼古丁(ee值98.6％)。
将上述收集的滤液减压蒸馏得到白色固体，加入25mL稀硫酸(3M)并降温至-10℃，加入30mL氯仿萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到拆分剂(L-DPTA)；下层酸性水相是S构型和R构型尼古丁盐酸盐混合物，降温至-10℃加入氢氧化钾稀溶液(6N)调pH≈10，加入30mL氯仿萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的S构型和R构型尼古丁混合物3.6g(R构型尼古丁ee值30％)。
向尼古丁混合物中加入18mL正丁醇、12.5g拆分剂D-DPTA，-10℃搅拌0.5h，搅拌6h析出较多固体，得到3.2g的R构型尼古丁盐(ee值89.2％)并收集滤液。将3.2g的R构型尼古丁盐加入15mL正丁醇中打浆2h，过滤得到2.6g的R构型尼古丁盐，ee值为97％。
同时本步骤中的滤液也可再次循环利用，析晶得到S构型或R构型尼古丁盐，并通过调酸调碱的方法将其游离。
实施例3
将5.5g外消旋尼古丁、19.3g的拆分剂D-PTTA加入28mL正丁醇中，0℃搅拌10min溶清，继续搅拌6h析出较多固体，停止搅拌，过滤，得到4.6g的S构型尼古丁盐(ee值60％),并收集滤液。
将固体加入25mL正丁醇中打浆2h，过滤并用6mL正丁醇淋洗滤饼得到3.1g的S构型尼古丁盐，ee值为86％.
向上述3.1g的S构型尼古丁盐中加入18mL稀硝酸(3M)，加入20mL二氯甲烷，室温萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到1.6g拆分剂(D-PTTA)；下层酸性水相是S构型尼古丁盐酸盐，室温加入叔丁醇钾稀溶液(6N)调pH≈10，加入20mL乙酸乙酯萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的S构型尼古丁(ee值86％)。
将上述收集的滤液减压蒸馏得到白色固体，加入20mL稀硝酸(3M)，加入30mL二氯甲烷萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到拆分剂(D-PTTA)；下层酸性水相是S构型和R构型尼古丁盐酸盐混合物，降温至-10℃加入叔丁醇钾稀溶液(6N)调pH≈10，加入30ML乙酸乙酯萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的S构型和R构型尼古丁混合物4.0g。
向尼古丁混合物中加入20mL正丁醇、15.5g拆分剂L-PTTA，50℃搅拌0.5h，再降至室温搅拌6h析出较多固体，过滤得到3.6g的R构型尼古丁盐(ee值71％)并收集滤液。将R构型尼古丁盐加入18mL正丁醇中打浆2h，过滤得到3.0g的R构型尼古丁盐，ee值为87％。
同时本步骤中的滤液也可再次循环利用，析晶得到S构型或R构型尼古丁盐，并通过调酸调碱的方法将其游离。
实施例4
将5.5g外消旋尼古丁、20.2g的拆分剂L-PTTA加入28mL正丁醇中，90℃搅拌10min溶清，降至室温继续搅拌搅拌6h析出较多固体，停止搅拌，过滤，得到4.5g的R构型尼古丁盐(ee值65％),并收集滤液。
将固体加入20mL正丁醇中打浆2h，过滤并用6mL正丁醇淋洗滤饼得到2.8g的R构型尼古丁盐，ee值为89％.
向上述2.8g的R构型尼古丁盐中加入16mL稀磷酸(3M)并控制温度10℃，加入20mL乙醚，室温萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到2.5g拆分剂(L-PTTA)；下层酸性水相是R构型尼古丁盐酸盐，控制温度10℃加入氢化钾稀溶液(6N)调pH≈10，加入20mL乙醚萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的R构型尼古丁(ee值89％)。
将上述收集的滤液减压蒸馏得到白色固体，加入25mL稀磷酸(3M)并控制温度50℃，加入30mL乙醚萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到拆分剂(L-PTTA)；下层酸性水相是S构型和R构型尼古丁盐酸盐混合物，降温至-10℃加入氢化钾稀溶液(6N)调pH≈10，加入30ML甲醚萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的S构型和R构型尼古丁混合物3.8g。
向尼古丁混合物中加入20mL正丁醇、12g拆分剂D-PTTA，40℃搅拌0.5h，降温至30℃搅拌6h析出较多固体，得到3.5g的S构型尼古丁盐(ee值66％)并收集滤液。将S构型尼古丁盐加入15mL正丁醇中打浆2h，过滤得到2.8g的S构型尼古丁盐，ee值为91％。
同时本步骤中的滤液也可再次循环利用，析晶得到S构型或R构型尼古丁盐，并通过调酸调碱的方法将其游离。
实施例5
将4.0g外消旋尼古丁、14.0g的拆分剂L-DPTA加入12mL丙酮中，室温25℃搅拌溶清，继续搅拌搅拌10h析出固体，过滤得到2.7g的S构型尼古丁盐(ee值85％)。将固体加入5mL乙醇中打浆2h，过滤饼得到2.0g的S构型尼古丁盐(ee值为96％)。
实施例6
将4.0g外消旋尼古丁、14.0g的拆分剂L-DPTA加入10mL甲醇中，室温25℃搅拌溶清，继续搅拌搅拌15h析出固体，过滤得到1.5g的S构型尼古丁盐(ee值95％)。
实施例7
将4.0g外消旋尼古丁、14.0g的拆分剂L-DPTA加入12mL异丙醇中，室温25℃搅拌溶清，继续搅拌搅拌15h析出固体，过滤得到2.2g的S构型尼古丁盐(ee值91％)。
对比例
将1.1g外消旋尼古丁、2.3g的拆分剂L-樟脑磺酸(或2.3g的D-樟脑磺酸，或1.3g的L-苹果酸，或1.5g的L-酒石酸，或1.5g的D-酒石酸，或1.6g的D-扁桃酸)加入5.5mL正丁醇中，室温25℃搅拌10min溶清，搅拌6h反应液没有变浑浊，继续搅拌15h，反应液中仍没有固体析出。
将反应液降温至0℃～5℃搅拌10h，仍没有固体析出。
应当理解的是，上述针对本发明较佳实施例的表述较为详细，并不能因此而认为是对本发明专利保护范围的限制，本发明的专利保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (1)

1.一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将5.0g外消旋尼古丁、17.4g的拆分剂L-DPTA加入25mL正丁醇中，室温25℃搅拌10min溶清，继续搅拌6h析出较多固体，停止搅拌，过滤，得到5.2g的S构型尼古丁盐并收集滤液；
将固体加入25mL正丁醇中打浆2h，过滤并用6mL正丁醇淋洗滤饼得到4.1g的S构型尼古丁盐；
向上述4.1g的S构型尼古丁盐中加入18mL 3M稀盐酸并降温至0℃，加入20mL石油醚室温萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到2.5g拆分剂L-DPTA；下层酸性水相是S构型尼古丁盐酸盐，降温至0℃加入6N氢氧化钠稀溶液调pH≈13，加入20mL石油醚萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的S构型尼古丁；
将上述收集的滤液减压蒸馏得到白色固体，加入25mL 3M稀盐酸并降温至0℃，加入30mL石油醚萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏，回收得到拆分剂L-DPTA；下层酸性水相是S构型和R构型尼古丁盐酸盐混合物，降温至0℃加入6N氢氧化钠稀溶液调pH≈13，加入30mL石油醚萃取、分液，将上层有机相减压蒸馏得到游离的S构型和R构型尼古丁混合物3.6g；
向混合物中加入18mL正丁醇、12.5g拆分剂D-DPTA，室温25℃搅拌0.5h，搅拌6h析出较多固体，得到3.2g的R构型尼古丁盐并收集滤液；将3.2g的R构型尼古丁盐加入15mL正丁醇中打浆2h，过滤得到2.6g的R构型尼古丁盐。
CN202010076576.1A 2020-01-08 2020-01-23 一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法 Active CN111187250B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2020100173379 2020-01-08
CN202010017337 2020-01-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111187250A CN111187250A (zh) 2020-05-22
CN111187250B true CN111187250B (zh) 2023-04-07

Family

ID=70706550

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010076576.1A Active CN111187250B (zh) 2020-01-08 2020-01-23 一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111187250B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115093394A (zh) * 2022-07-20 2022-09-23 北京世桥生物制药有限公司 S-(-)-尼古丁(-)-二苯甲酰-l-酒石酸盐晶型、制备方法及应用
CN115745957A (zh) * 2022-10-08 2023-03-07 深圳正和生物科技有限公司 消旋尼古丁盐的拆分方法、左旋尼古丁苯甲酸盐、烟油和反应釜

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105439942A (zh) * 2015-12-02 2016-03-30 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种(s)-马尼地平的制备方法
WO2019121649A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Siegfried Ag Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o'-disubstituted tartaric acid enantiomer

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8378111B2 (en) * 2011-02-02 2013-02-19 Divi's Laboratories, Ltd. Process for the resolution of (R,S)-nicotine
US9809567B2 (en) * 2014-12-09 2017-11-07 Njoy, Llc Synthesis and resolution of nicotine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105439942A (zh) * 2015-12-02 2016-03-30 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种(s)-马尼地平的制备方法
WO2019121649A1 (en) * 2017-12-22 2019-06-27 Siegfried Ag Enantiomeric separation of racemic nicotine by addition of an o,o'-disubstituted tartaric acid enantiomer

Also Published As

Publication number Publication date
CN111187250A (zh) 2020-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2081121C1 (ru) Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином
CN111187250B (zh) 一种拆分式制备光学活性尼古丁的方法
CN105859686B (zh) 一种达比加群酯游离碱的精制方法
US20020087014A1 (en) Production method of epoxide crystal
RU2197486C2 (ru) Усовершенствованный способ синтеза 5-метокси-2-[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридил)метил]сульфинил-1н-бензимидазола
RU2334750C2 (ru) Способ экстракции алкалоидов спорыньи из спорыньи
ITRM930147A1 (it) Procedimento per la preparazione di sali dell'acido clavulanico.
CN114845713A (zh) 制备高纯度缬沙坦的方法
CN107445950A (zh) 一种替比培南酯侧链的精制方法
CN1175952A (zh) 克拉维酸盐及其制备方法
RU2179171C2 (ru) Способ получения соли клавулановой кислоты
JP5092289B2 (ja) 光学活性Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造方法
JP3484510B2 (ja) 光学活性カルボン酸の製造法
CN116348110A (zh) 一种盐酸帕罗西汀的纯化方法
US3634417A (en) Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins
CN110759933A (zh) 一种头孢地尼杂质g的制备方法
WO2007080470A2 (en) A method for the purification of levetiracetam
CN114409677A (zh) 高纯度头孢噻肟酸的制备方法
CN109627174B (zh) 一种手性盐酸舍曲林的制备方法
CN113651746A (zh) 一种5-(2-氟苯基)-1h-吡咯-3-甲醛的制备方法
US3634416A (en) Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins
AU741292B2 (en) Process for purifying a solution of an ampicillin pro-drug ester
JP2010105935A (ja) ４−（８−クロロ−５，６−ジヒドロ−１１Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イリデン）−１−ピペリジンカルボン酸エチルエステルの精製方法
US20100204478A1 (en) Improved process for amophous rabeprazole sodium
EP3722285B1 (en) Process for preparing mirabegron enacarbil

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant