RU2081121C1 - Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином - Google Patents

Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином Download PDF

Info

Publication number
RU2081121C1
RU2081121C1 RU9595112522A RU95112522A RU2081121C1 RU 2081121 C1 RU2081121 C1 RU 2081121C1 RU 9595112522 A RU9595112522 A RU 9595112522A RU 95112522 A RU95112522 A RU 95112522A RU 2081121 C1 RU2081121 C1 RU 2081121C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
clavulanic acid
salt
amine
organic solvent
solution
Prior art date
Application number
RU9595112522A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95112522A (ru
Inventor
Аллен Кук Майкл
Беннетт Уилкинс Роберт
Original Assignee
Смитклайн Бичам Плс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27450891&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2081121(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB929212379A external-priority patent/GB9212379D0/en
Priority claimed from GB929222841A external-priority patent/GB9222841D0/en
Priority claimed from GB929226061A external-priority patent/GB9226061D0/en
Priority claimed from GB929226282A external-priority patent/GB9226282D0/en
Application filed by Смитклайн Бичам Плс filed Critical Смитклайн Бичам Плс
Publication of RU95112522A publication Critical patent/RU95112522A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2081121C1 publication Critical patent/RU2081121C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/006—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels provided with protective parts, e.g. rubber elements to protect the rim portion
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B60—VEHICLES IN GENERAL
    • B60C—VEHICLE TYRES; TYRE INFLATION; TYRE CHANGING; CONNECTING VALVES TO INFLATABLE ELASTIC BODIES IN GENERAL; DEVICES OR ARRANGEMENTS RELATED TO TYRES
    • B60C27/00—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels
    • B60C27/06—Non-skid devices temporarily attachable to resilient tyres or resiliently-tyred wheels extending over the complete circumference of the tread, e.g. made of chains or cables

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложен способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, включающий: контактирование неочищенной клавулановой кислоты или ее лабильного производного в органическом растворителе с амином формулы (II):
Figure 00000001
, где R1- группа формулы
Figure 00000002
, R2, R3, R4, R5 - водород или С1-С6 - алкил, m = 0, целое число от 1 до 5; выделение соли клавулановой кислоты, образованной с амином; превращение образованной таким образом соли в клавулановую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль или эфир. Предложены также соли клавулановой кислоты и амина формулы II. 2 с.п., 38 з. п.ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу получения клавулановой кислоты (1)
Figure 00000006

и ее фармацевтически приемлемых солей и эфиров.
Клавулановую кислоту обычно получают ферментацией микроорганизма, выделяющего клаулановую кислоту, например, различных микроорганизмов, принадлежащих к различным разновидностям Streptomyees, например, Selavuligerus NRRL 3583, S. jumoninensis NRRL 5741, S.Katsurahamanus IFD 13716 и Strepto- myees P 6621 FERM P 2804 и т.д. как описано в патенте Японии Kokаi 80-162993. Получающийся водный бульон может быть подвергнут стандартным процессам очистки и концентрирования, включая, например, фильтрование и хроматографическую очистку, в соответствии с описанным в патенте Великобритании N 1508977 и патенте Японии Kokai 80-62993, перед экстракцией водного раствора органическим растворителем для получения раствора неочищенной клавулановой кислоты в органическом растворителе.
Патент Великобритании N 1508977 помимо прочего сообщает, что соли клавулановой кислоты можно получить, абсорбируя клавуланат анион в фильтрованном бульоне на анионообменную смолу, элюируя его со смолы при помощи электролита, обессоливая получающийся раствор, пропуская обессоленный раствор через дополнительную анионообменную смолу, хроматографически элюируя его со смолы при помощи электролита, обессоливая получающийся раствор с последующим удалением растворителя. Этот способ может быть использован с получением приемлемых выходов чистого вещества, но использование колонок со смолой предполагает значительные затраты, а они могут создать ограничения при осуществлении крупномасштабного производства. Поэтому было бы желательно иметь альтернативную методику, которая включала бы несколько стадий утилизации смолы.
Патент Великобритании N 1543563 описывает способ получения солей клавулановой кислоты через осаждение клавуланата лития. Патент Великобритании N 1578739 в качестве фармацевтических соединений описывает различные аминные соли клавулановой кислоты. Европейский патент N 0026044 описывает использование трет-бутиламинной соли клавулановой кислоты в качестве полезного промежуточного вещества для получения клавулановой кислоты. Соль описана в патенте Бельгии N 862211, но только в качестве приемлемого компонента для фармацевтических препаратов. Патент Португалии N 94.908 описывает использование три-(низший алкил)-аминных солей и диметаланилиновых солей клавулановой кислоты в способе очистки клавулановой кислоты, в котором образуется триэтиламинная соль клавулановой кислоты, а затем переводится в силилдиэфир клавулановой кислоты. Европейский патент N 0887178А описывает способ очистки клавулановой кислоты, в котором органические амины могут быть использованы для образования промежуточной аминной соли с клавулановой кислотой в неочищенном растворе.
Изобретение предусматривает способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфира, причем этот способ включает:
1) контактирование неочищенной клавулановой кислоты или ее лабильного производного в растворе в органическом растворителе с амином формулы (II):
Figure 00000007
,
где R1 является группой общей формулы
Figure 00000008
,
где R4 и R5 независимо выбирают из водорода, алкила, аминозамещенного алкила; R2 и R3 независимо выбирают из водорода, алкила, амино- или гидроокиси замещенного алкила, или алкила замещенного замещенной аминогруппой не равно 0 или целому числу от 1 до 5;
2) выделение соли клавулановой кислоты, образованной с амином формулы (II);
3) превращение образованной таким образом соли в клавулановую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль или эфир.
В способе настоящего изобретения соль клавулановой кислоты и амина (II) можно использовать для очистки неочищенной клавулановой кислоты во время ее получения. Поэтому соль можно получить в растворе клавулановой кислоты или ее лабильного производного, содержащем примеси, выделяя соль в виде отдельной фазы, например, в виде твердого осадка, из раствора, содержащего остаточные примеси, затем повторно образовывая клавулановую кислоту или образовывая ее фармацевтически приемлемые соль или эфир.
Приемлемые лабильные производные клавулановой кислоты включают соли, например, соли щелочных металлов, такие как клавуланаты лития или натрия или эфиры, например, силиэфиры. Приемлемые лабильные производные амина (II) включает соли, например, фосфат, борат, хлорид, хлорат, перхлорат, бромид, толуолсульфонат или алканоаты, такие как ацетат или этилгексаноат.
Обычно амин (II) как таковой приводят в контакт с неочищенной клавулановой кислотой как таковой в растворе в органическом растворителе.
Наиболее предпочтительными аминами являются этилендиамин; N,N - диэтилендиамин; N,N' диизопропилэтилендиамин и триэтилентетрамин.
Вышеописанный способ в соответствии с изобретением осуществляют в органическом растворителе в качестве растворителя для клавулановой кислоты и амина (II). Этот растворитель, предпочтительно по существу сухой, например, содержащий менее 6 г/л, например, 0,26-0,6 г/л воды, может содержать некоторое количество воды. Приемлемая степень сухости может быть достигнута посредством стандартных способов обезвоживания, например, центрифугированием. Вода, присутствующая в растворителе, может быть растворена или находиться в виде капель отдельной фазы.
Раствор клавулановой кислоты в органическом растворителе может быть получен посредством экстракции подкисленного водного раствора клавулановой кислоты, например, вышеупомянутой ферментационной жидкости. Если начальным источником клавулановой кислоты является бульон, получающийся при ферментации микроорганизма, образующего клавулановую кислоту, такого, например, как вышеупомянутые, тогда для получения экстракта в растворителе с приемлемой концентрацией клавулановой кислоты для использования в настоящем способе, желательно не экстрагировать бульон как таковой, а по крайней мере удалить некоторые суспендированные в бульоне твердые вещества, например, посредством фильтрования, предшествующего экстракции. Кроме того, также желательно предварительно концентрировать водный раствор клавулановой кислоты, полученный при ферментации так, чтобы, например, водный раствор клавулановой кислоты был в несколько раз концентрированнее по клавулановой кислоту, чем исходный бульон, например, предварительно концентрировать до концентрации, составляющей приблизительно 10-100 мг/мл, например 10-40, 10-25 г/л клавулановой кислоты.
Приемлемые способы предварительного концентрирования включают абсорбцию клавулановой кислоты на анионообменную смолу с последующим элюированием клавулановой кислоты со смолы водным раствором электролита, например хлорида натрия, и необязательным обессоливанием. Также предпочтительно до экстракции растворителем подкислить водный раствор, например, бульон или предварительно сконцентрированный водный раствор, например, до рН от 1 до 8, например, рН 1,5-2,5. Также предпочтительно высушить или обезводить органический растворитель до формирования соли с амином (II), например, до менее, чем 6 г/л воды. Предпочтительно экстракцию осуществлять при температуре от 5 до 15oС.
Приемлемые органические растворители, в которых неочищенная клавулановая кислота может контактировать с амином (II), включают углеводородные растворители, такие как толуол и гексан, эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, галогенированные растворители, например, дихлорметан и хлороформ, кетоны, такие как ацетон и метилизобутилкетон, и сложные эфиры, например, этилацетат. Растворители, включающие карбонильную группу, например, растворители формулы (III):
Figure 00000009
,
в которых R8 представляет собой алкильную группу С1-6 или алкоксильную группу С1-6, а R9 представляет собой алкильную группу, являются примерами подкласса приемлемых растворителей, например, органические кетоны или органические алкановые эфиры. Настоящее изобретение также предполагает использование смесей таких растворителей.
Более приемлемым органическим растворителем является растворитель, который можно использовать непосредственно для экстракции подкисленного водного раствора, например, органические алкилалканоатные эфиры, кетоны и некоторые алифатические спирты или их смеси, например, этилацетат, метилацетат, пропилацетат, н-бутилацетат, метилэтилкетон, метилизобутилкетон, тетрагидрофуран, бутанол и смеси этих растворителей. Среди них наиболее приемлемыми являются метилизобутилкетон, метилэтилкетон и этилацетат. Приемлемые смеси растворителей включают метилэтилкетон/метилизобутилкетон и тетрагидрофуран/метилизобутилкетон. Предпочтительным растворителем является этилацетат.
Приемлемые растворители для амина (II) включают вышеупомянутые растворители, в которых клавулановая кислота может растворяться или экстрагироваться, например, ацетон, этилацетат, метилизобутилкетон и метилэтилкетон.
Желательно включить в систему растворителя кетоны, например, ацетон, поскольку они, по-видимому, ингибируют образование соли клавулановой кислоты и амина (II) в виде масла.
Как правило, для получения соли клавулановой кислоты используют один эквивалент амина (II) на моль клавулановой кислоты или его небольшой избыток. Растворы клавулановой кислоты и амина (II) можно, например, медленно смешивать в течение некоторого времени после того, как закончено добавление. Реакцию между клавулановой кислотой или ее лабильным производным и амином в соответствии с изобретением осуществляют при температуре ниже температуры окружающей среды, например 0 до 15oС.
Приемлемая концентрация клавулановой кислоты или ее лабильного производного в растворе составляет по крайней мере 1,0 г/л, например в пределах 1,0 до 4,0 г/л клавулановой кислоты. Может быть полезным дополнительно концентрировать экстракт в растворителе до концентрации, избыточной по отношению к этой, например выше 20 г/л.
Например, в другой методике амин (II) можно вводить, примешивая его к потоку раствора клавулановой кислоты в растворителе таким образом, что соль образуется в потоке или в растворе в виде частиц или суспендированных капель растворенной соли в суспензии. Амин (II), вводимый этим способом, можно вводить индивидуально или можно вводить в виде раствора в растворителе, например, в том же самом органическом растворителе, в котором растворяют клавулановую кислоту.
Желаемую соль клавулановой кислоты и амина (II) можно затем выделить. Таким образом соль клавулановой кислоты и амина (II) отделяют от большинства или всех примесей. Выделение можно осуществлять стандартным способом, например, посредством центрифугирования или фильтрования.
В альтернативной методике выделения соль клавулановой кислоты и амина (II) можно выделить из органического растворителя, если растворитель полностью или частично не смешивается с водой, посредством контактирования растворителя с водой с тем, чтобы экстрагировать соль, которая может находиться в растворе или в суспензии, из органического растворителя и получить водный раствор соли. Поскольку соли клавулановой кислоты с амином (II) прекрасно растворимы в воде, такой водный раствор можно хорошо сконцентрировать, например, около 20-30 мас.
При использовании этого способа большая часть органических примесей в растворе клавулановой кислоты в органическом растворителе остается в органическом растворителе, тогда как клавулановую кислоту в виде соли с амином (II) в относительно чистом состоянии получают в водном растворе. Полученный таким образом водный раствор клавулановой кислоты можно подвергнуть дальнейшей стандартной обработке, например, очистке или превращению в клавулановую кислоту или в фармацевтически приемлемые соль или эфир в соответствии с нижеописанным.
По другой методике клавулановую кислоту и амин можно смешивать в растворе в первом органическом растворителе, затем соль можно отделить от раствора посредством добавления второго органического растворителя. В соответствии с изобретением первый органический растворитель может представлять собой органический сложный эфир, например, этилацетат, а второй растворитель может, например, быть галогенированным растворителем, таким как хлорофоры, простым эфиром, например, диэтиловым эфиром, углеводородом, например, толуолом, спиртом, например, этанолом, или растворителем вышеприведенной формулы (III), например, ацетоном или метилизобутилкетоном.
Некоторые из вышеупомянутых солей клавулановой кислоты, по-видимому, являются новыми соединениями и сами по себе представляют дополнительный аспект настоящего изобретения, например, соли клавулановой кислоты и триэтилентетрамина, N, N' диизопропилэтилендиамина.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых соли или эфира, причем этот способ включает превращение соли клавулановой кислоты и амина формулы (II) в ее фармацевтически приемлемые соль или эфир.
Фармацевтические соли или эфиры клавулановой кислоты, полученные посредством способов настоящего изобретения, включают производные, описанные в патентах Великобритании N 1508977 и N 1508978.
Наиболее пригодные фармацевтически приемлемые соли включают фармацевтически приемлемые соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, кальция и магния. Среди этих солей предпочтительны соли натрия и калия, наиболее предпочтительны соли калия.
Приемлемые эфиры включают эфиры, расщепляемые с образованием клавулановой кислоты или ее соли посредством химических методов, например, гидрогенолиза или биологических методов.
Соль клавулановой кислоты и амина (II) необязательно в виде ацетонного сольвата может быть превращена в клавулановую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль или эфир посредством, например, ионного размещения в случае свободной кислоты или солей, или посредством этерификации.
Ионное замещение можно осуществлять, используя ионообменные смолы, например, пропуская раствор соли через слой катионообменной смолы в натриевой, калиевой или кальциевой форме. Пригодные катионообменные смолы включают Amberlite IR 120 и равноценные смолы.
Или ионное замещение можно осуществлять посредством реакции протонированного аминного катиона с сольобразующим соединением, которое может быть основанием, например, карбонатом, бикарбонатом или гидроксидом фармацевтически приемлемого щелочного или щелочноземельного металла или солью органической карбоновой кислоты с фармацевтически приемлемым катионом, таким как щелочной или щелочноземельный металл, например, солью алкановой кислоты формулы (IV):
R10 CO2H,
где R10 представляет собой алкильную группу, содержащую, например от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода. Примеры приемлемых солей включают ацетаты, пропионаты или этилгексаноаты, причем 2-этилгексаноат калия и 2-этилгексаноат натрия являются предпочтительными. Обычно соль клавулановой кислоты и амина (II) в растворе может быть приведена во взаимодействие с солью щелочного металла и кислоты (IV) в растворе или суспензии в приемлемом растворителе, который может, например, представлять собой органический растворитель, воду или смесь воды и органического растворителя, например, изопропанола. В соответствии с изобретением растворы соли клавулановой кислоты и амина (II) и сольобразующего соединения можно смешать и позволить кристаллизоваться фармацевтически приемлемой соли
В соответствии с изобретением реакцию можно осуществлять при температуре ниже температуры окружающей среды, например от 0 до 15oС. В соответствии с изобретением если соль клавулановой кислоты с амином (II) образуется в водном растворе, ее можно высадить, смешивая водный раствор с избытком ацетона.
Приемлемые способы этерификации включают:
а) реакцию соли клавулановой кислоты и амина (II) с соединением формулы Q R11, где Q представляет собой легко замещаемую группу, а R11 является органической группой;
b) реакцию соли клавулановой кислоты и амина (II) со спиртом или триолом в присутствии средства, промотирующего конденсацию, например, карбодиимида;
с) реакцию соли клавулановой кислоты и амина (II) с диазосоединением.
Предыдущие способы включают стадии, в которых соль клавулановой кислоты и амина (II) сначала превращается в клавулановую кислоту или еще одну ее соль, а впоследствии превращается в желаемый эфир. Дополнительные детали способов этерификации описываются в патентах Великобритании N 1508977 и N 1508978. Использование настоящего изобретения позволяет легче получать соли и эфиры клавулановой кислоты, чем при использовании способов патентов Великобритании N 1508977 и N 1543563.
Пример 1. Триэтилентетрамин смешивали с клавулановой кислотой в растворе ТГФ, и наблюдали быструю кристаллизацию с образованием гигроскопичной твердой соли, бледно-желтого цвета.
Пример 2. Неочищенный раствор клавулановой кислоты в этилацетате (1 л, 10, 14 мг/мл), полученный экстракцией ферментационного бульона S.elavuligerus этилацетатом и некоторой предварительной очисткой путем ионообмена, смешивали с ацетоном (600 мл) и затем к отдельным 1 л порциями этого раствора добавляли при перемешивании избыток чистого этилендиамина, N,N'- диэтиленэтилендиамина и N,N'- диизопропилэтилендиамина, соответственно, причем количество каждого амина было в избытке по отношению к количеству, необходимому для образования диаммониевой соли с клавулановой кислотой. После непрерывного перемешивания образовывался осадок соли. Дополнительное количество кристаллов получали добавлением избытка ацетона. Осажденную диаммониевую соль отфильтровывали и промывали ацетоном.
Сформированные таким образом кристаллы каждой из диаммониевых солей превращали в клавуланат калия посредством растворения соли в минимальном количестве воды с последующим добавлением раствора избыточного количества 2-этилгексаноата калия в изопропиловом спирте. После непрерывного перемешивания осадок клавуланата калия образовывался, его отфильтровывали, промывали изопропиловым спиртом и сушили.
Пример 3. Получение соли N,N,N',N' тетраметилэтилендиамин клавулановой кислоты.
Раствор клавулановой кислоты в этилацетате готовят экстракцией ферметативного бульона S.Clavuligeris. Бульон фильтруют перед экстракцией для того, чтобы удалить суспендированные твердые частицы.
Пример 3.1. Готовят этилацетатный экстракт, содержащий 22100 мг/мл клавуланата и 2,28% влаги. Перемешивают 100 мл обогащенного этилацетата и 100 мл ацетона в кристаллизационном сосуде. Добавляют 0,63 мол. эквивалента ТМЭДА в течение 40 мин. Реакцию проводят при температуре окружающей среды. Суспензию перемешивают в течение часа, охлаждая смесью лед/вода, фильтруют и промывают ацетоном, затем сушат в течение ночи в вакууме при температуре окружающей среды.
Получают 2,53 г белого кристаллического продукта.
Чистота продукта при расчете на свободную кислоту составляет 74,4%
Выход 85,1%
ЯМР: 5,60 (1Н, д, Н5); 5,69 (1Н, м, Н8); 4,74 (1Н, Н2); 4,01 (1Н, м, Н9); 3,96 (1Н, м, Н'9); 3,51 (1Н, dd, H6); 2,97 (1Н, d, Н'6); 2,81 (2Н, S, NCH2CH2N); 2,44 (6Н, S, (CH3)2).
Пример 3.2. Готовят экстракт этилацетата, содержащий 22100 мг/мл клавуланата и 2,28% влаги. Количество влаги уменьшают до 0,44% азеотропной вакуумной перегонкой. В процессе перегонки непрерывно добавляют к жидкости свежий этилацетат для сохранения объема. Окончательное количество осушенного обогащенного этилацетата составляло 22100 мг/мл. Перемешивают 100 мл обогащенного этилацетата и 100 мл ацетона в кристаллизационном сосуде. Добавляют 0,63 мол. эквивалента ТМЭДА в течение 40 мин. Реакцию проводят при температуре окружающей среды. Суспензию перемешивают в течение часа, охлаждая смесью лед/вода, фильтруют и промывают ацетоном, затем сушат в течение ночи в вакууме при температуре окружающей среды.
Получают 2,61 г целевого продукта с чистотой 74,3 в расчете на свободную кислоту.
Выход 87,7%
Пример 4. Превращение соли ТМЭДА клавулановой кислоты в калиевую соль.
10 г соли ТМЭДА клавулановой кислоты добавляют при перемешивании в смесь 4 мл воды и 4 мл изопропилового спирта. Полное растворение проходит в течение 10 мин. Добавляют 23 мл 2N раствора калиевой соли 2-этилгексановой кислоты в изопропиловом спирте в течение 15 мин. В процессе добавления образуется осадок. Добавляют дополнительно 81 мл изопропилового спирта в течение 10 мин. Суспензию перемешивают в течение 3 ч, после чего выделяют продукт, промывают ацетоном и сушат в вакууме в течение ночи.
Получают 8,44 г клавуланата калия в виде твердого белого вещества с чистотой 84,6% после очистки ЖХВР.
Выход 92,1%
Пример 5. Получение соли N,N' -диизопропилэтилендиамина клавулановой кислоты.
Неочищенный раствор клавулановой кислоты получают экстракцией этилацетатом ферментативного бульона S.Clavuligerus. Перед экстракцией удаляют фильтрацией суспендированные твердые частицы.
500 мл раствора этилацетата, содержащего приблизительно 10 г неочищенной клавулановой кислоты перемешивают, добавляя по каплям N,N' -диизопропилэтилендиамин (4,5 мл). При продолжении перемешивания масса отверждается, и явно проходит кристаллизация соли амина клавулановой кислоты. После перемешивания в течение 0,5 ч отфильтровывают осадок, твердый продукт вновь суспендируют в ацетоне (200 мл) и воде (10 мл), перемешивают в течение 20 мин, фильтруют, промывают ацетоном и сушат в вакууме.
Получают 8,97 г соли N,N' -диизопропилэтилендиамина клавулановой кислоты.
ЯМР: 5,59 (1Н, д, Н5); 4,66 (1Н, м, Н8); 4,60 (1Н, Н2); 4,01 (1Н, м, Н9); 3,96 (1Н, м Н'9); 3,50 (1Н, дд, Н6); 3,07 (2Н, с, NCH2CH2N); 3,14 (1Н, м, NCH); 2,94 (1Н, g,H'6); 1,16 (6Н, g, NCH(CH3)2).
Пример 6. Получение калиевой соли клавулановой кислоты.
5 г соли N,N'-диизопропилэтилендиамин клавулановой кислоты, полученной по примеру 5, растворяют в воде (5 мл) и разбавляют изопропиловым спиртом (95 мл). Раствор перемешивают при комнатной температуре, добавляя калиевую соль 2-этилгексановой кислоты (17,5 мл 2 молярного раствора в изопропиловом спирте).
В процессе добавления образуется плотный осадок. Осадок перемешивают в течение 30 мин, собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством пропан-2-ола и сушат в вакууме.
Получают 249 г клавуланата калия.
Выход 84%
Пример 7. Получение соли N,N'-диэтилэтилендиаминклавулановой кислоты.
Повторяют методику примера 6, используя 1,2 эквивалента N,N'-диэтилендиамина.
ЯМР: 5,60 (1Н, д, Н5); 4,68 (1Н, м, Н8); 4,63 (1Н, Н2); 4,03 (2Н, м, Н9Н'9); 3,50 (1Н, дд, Н6); 3,01 (2Н, с, NCH2CH2N); 2,96 (1Н, g, H'6); 2,83 (2Н, кв, СН2СН3); 1,15 (3Н, тр, NCH2CH3).
Пример 8. Получение калиевой соли клавулановой кислоты.
Полученную в примере 7 соль N,N'-диэтилэтилендиаминклавулановой кислоты (20 г) растворяют в воде (8 мл) и разбавляют изопропиловым спиртом (170 мл).
Раствор перемешивают при комнатной температуре, добавляя калиевую соль 2-этилгексановой кислоты (46 мл 2 молярного раствора в изопропиловом спирте) в течение 25 мин. Продукт собирают фильтрованием, промывают ацетоном и сушат в вакууме.
Получают 12,8 г клавуланата калия.
Выход 85%

Claims (40)

1. Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров контактированием неочищенной клавулановой кислоты в органическом растворителе с алкиламином, выделением соли клавулановой кислоты, образованной с алкиламином, превращением образованной таким образом соли в клавулановую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или эфир, отличающийся тем, что в качестве алкиламина используют амин формулы II
Figure 00000010

где R1 является группой общей формулы
Figure 00000011

R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или С1 С6 алкил;
m 0 или целому числу от 1 до 5,
который контактируют с неочищенной клавулановой кислотой или ее лабильным производным.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что лабильным производным клавулановой кислоты является соль щелочного металла.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что солью щелочного металла является натриевая или литиевая соль.
4. Способ по любому из пп.1 3, отличающийся тем, что органический растворитель является по существу сухим.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что органический растворитель содержит менее 6 г/л воды.
6. Способ по п.4, отличающийся тем, что органический растворитель содержит 0,25 0,6 г/л воды.
7. Способ по любому из пп.4 6, отличающийся тем, что органический растворитель осушен посредством удаления воды из раствора центрифугированием.
8. Способ по любому из пп.1 7, отличающийся тем, что неочищенную клавулановую кислоту получают ферментацией микроорганизма, образующего клавулановую кислоту.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что по крайней мере некоторые твердые вещества, суспендированные в бульоне неочищенной клавулановой кислоты, удаляют.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что твердые вещества удаляют посредством фильтрования.
11. Способ по любому из пп.8 10, отличающийся тем, что водный раствор клавулановой кислоты, полученный ферментацией, предварительно концентрируют перед экстракцией.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что водный раствор клавулановой кислоты предварительно концентрируют до концентрации 10 100 мг/мл.
13. Способ по п.11, отличающийся тем, что водный раствор клавулановой кислоты предварительно концентрируют до концентрации 10 40 мг/мл.
14. Способ по п.11, отличающийся тем, что водный раствор клавулановой кислоты предварительно концентрируют до концентрации 10 25 мг/мл.
15. Способ по любому из пп.11 14, отличающийся тем, что процесс предварительного концентрирования включает абсорбцию клавулановой кислоты на анионообменную смолу с последующим элюированием клавулановой кислоты со смолы водным раствором электролита.
16. Способ по п.15, отличающийся тем, что электролитом является хлорид натрия.
17. Способ по любому из пп.15 и 16, отличающийся тем, что полученный концентрат обессоливают.
18. Способ по любому из пп.8 17, отличающийся тем, что бульон или водный раствор клавулановой кислоты подкисляют перед экстракцией растворителем.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что бульон или водный раствор клавулановой кислоты подкисляют до рН 1 3.
20. Способ по п. 18, отличающийся тем, что бульон или водный раствор клавулановой кислоты подкисляют до рН 1,5 2,5.
21. Способ по любому из пп.1 20, отличающийся тем, что экстракцию неочищенной клавулановой кислоты или ее лабильного производного в органический растворитель проводят при температуре 5 15oС.
22. Способ по любому из пп.1 21, отличающийся тем, что органический растворитель, используемый для экстракции неочищенной клавулановой кислоты или ее лабильного производного, выбирают из группы, состоящей из углеводородных растворителей, эфиров, галогенированных растворителей и кетонов.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что растворители выбирают из группы, состоящей из толуола, гексана, тетрагидрофурана, диоксана, диэтилового эфира, дихлорметана, хлороформа, ацетона, метилизобутилкетона и этилацетата.
24. Способ по любому из пп.1 23, отличающийся тем, что соль клавулановой кислоты и амина получают обработкой клавулановой кислоты или ее лабильного производного в органическом растворителе одним эквивалентом на моль или небольшим избытком амина формулы II, как определено в п.1.
25. Способ по п.24, отличающийся тем, что соль амина клавулановой кислоты получают при температуре от 0 до 15oС.
26. Способ по п.24 или 25, отличающийся тем, что амин вводится примешиванием его в потоку раствора клавулановой кислоты в органическом растворителе.
27. Способ по любому из пп.1 26, отличающийся тем, что выделение соли амина клавулановой кислоты проводят экстракцией органического растворителя, содержащего соль амина, водой, экстрагируя соль и затем превращая соль амина в клавулановую кислоту или ее фармацевтически приемлемые соль или эфир.
28. Способ по любому из пп.1 27, отличающийся тем, что соль амина клавулановой кислоты перекристаллизовывают.
29. Способ по п.28, отличающийся тем, что соль амина клавулановой кислоты перекристаллизовывают в водном ацетоне.
30. Способ по любому из пп.1 29, отличающийся тем, что соль амина клавулановой кислоты превращают в ее фармацевтически приемлемую соль ионным замещением.
31. Способ по п.30, отличающийся тем, что ионное замещение осуществляют, пропуская раствор соли амина через слой ионообменной смолы в натриевой, калиевой или кальциевой форме.
32. Способ по п.30, отличающийся тем, что ионное замещение проводят протонированием катиона амина соединением-предшественником соли.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что соединением-предшественником соли является этилгексаноат калия.
34. Способ по любому из пп.30 33, отличающийся тем, что растворителем является органический растворитель, вода или смесь воды с органическим растворителем.
35. Способ по любому из пп.30 33, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре ниже температуры окружающей среды.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0 до 10oС.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 0 до 0,5oС.
38. Способ по п.1, отличающийся тем, что амин формулы II является триэтилентетрамином.
39. Соль клавулановой кислоты с амином формулы II
Figure 00000012

где R1 является группой общей формулы
Figure 00000013

R2, R3, R4 и R5 независимо представляют собой водород или С1 С6 алкил;
m 0 или целому числу от 1 до 5.
40. Соль по п. 39, являющаяся солью клавулановой кислоты и триэтилентетрамина.
RU9595112522A 1992-06-11 1993-06-07 Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином RU2081121C1 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9212379.3 1992-06-11
GB929212379A GB9212379D0 (en) 1992-06-11 1992-06-11 Novel process
GB929222841A GB9222841D0 (en) 1992-10-31 1992-10-31 Novel process
GB9222841.0 1992-10-31
GB9226061.1 1992-12-14
GB929226061A GB9226061D0 (en) 1992-12-14 1992-12-14 Novel process
GB9226282.3 1992-12-17
GB929226282A GB9226282D0 (en) 1992-12-17 1992-12-17 Novel process
PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) 1992-06-11 1993-06-07 Process for the preparation of clavulanic acid

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94042399A Division RU2105768C1 (ru) 1992-10-31 1993-06-07 Способ получения и/или очистки клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с аминокислотой

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95112522A RU95112522A (ru) 1997-02-10
RU2081121C1 true RU2081121C1 (ru) 1997-06-10

Family

ID=27450891

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU9595112522A RU2081121C1 (ru) 1992-06-11 1993-06-07 Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином

Country Status (35)

Country Link
EP (7) EP0699682A1 (ru)
JP (3) JPH07507324A (ru)
KR (1) KR0162264B1 (ru)
CN (3) CN1037967C (ru)
AP (3) AP474A (ru)
AT (3) ATE134192T1 (ru)
AU (3) AU4342793A (ru)
BG (3) BG61306B1 (ru)
CA (2) CA2117538A1 (ru)
CS (1) CS202194A3 (ru)
CY (1) CY1895A (ru)
CZ (5) CZ267694A3 (ru)
DE (6) DE4345286A1 (ru)
DK (5) DK0672669T3 (ru)
ES (3) ES2106615T3 (ru)
FI (7) FI944031A (ru)
GB (2) GB2287026B (ru)
GR (4) GR950300070T1 (ru)
HK (4) HK6996A (ru)
HU (3) HUT69374A (ru)
IL (1) IL105966A (ru)
LU (1) LU88567A1 (ru)
MA (1) MA22907A1 (ru)
MX (1) MX9303441A (ru)
MY (1) MY131501A (ru)
NL (1) NL9320037A (ru)
NO (3) NO943093L (ru)
PT (2) PT101710A (ru)
RO (3) RO111191B1 (ru)
RU (1) RU2081121C1 (ru)
SE (5) SE9404290L (ru)
SI (1) SI9300296B (ru)
SK (3) SK278520B6 (ru)
UY (1) UY24154A1 (ru)
WO (1) WO1993025557A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT400033B (de) 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) * 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
US5760218A (en) * 1993-03-26 1998-06-02 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
US5741903A (en) * 1993-03-26 1998-04-21 Gist-Brocades N.V. Diamine salts for purification of clavulanic acid
US5821364A (en) * 1993-03-26 1998-10-13 Gist-Brocades N.V. Diamine salts of clavulanic acid
RO112113B1 (ro) * 1993-03-26 1997-05-30 Gist Brocades Nv Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
EP0658558B1 (en) 1993-11-17 2001-01-24 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Separation of cephalosporin isomers
SI9400107A (en) * 1994-03-02 1995-10-31 Lek Tovarna Farmacevtskih New process of the isolation of clavulanic acid and its pharmaceutical salts from fermented broth of streptomyces sp.p 6621 ferm p 2804.
GB9426261D0 (en) 1994-12-24 1995-02-22 Spurcourt Ltd Clavulanic acid salts
EE9700186A (et) * 1995-02-25 1998-02-16 Spurcourt Limited Klavulaanhappe soolad
SI9500134B (sl) * 1995-04-20 2004-04-30 Lek, Postopek za pripravo čistih alkalijskih soli klavulanske kisline
GB9515809D0 (en) * 1995-08-02 1995-10-04 Smithkline Beecham Plc Process
SI9500265A1 (en) 1995-08-28 1997-02-28 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for purification of the aqueous fermented broth filtrate of streptomyces sp. p 6621 ferm p 2804 by ultrafiltration
AT403375B (de) * 1995-11-15 1998-01-26 Biochemie Gmbh Verfahren zur fällung von alkalisalzen der clavulansäure
US6414142B1 (en) * 1996-06-13 2002-07-02 Smithkline Beecham Corporation Process for preparing potassium clavulanate
CA2271847A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-22 Gist-Brocades B.V. Process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
AT404728B (de) * 1996-11-27 1999-02-25 Biochemie Gmbh Verfahren zur herstellung von clavulansäure-aminsalzen
DZ2456A1 (fr) * 1997-04-04 2003-01-18 Smithkline Beecham Plc Procédé de préparation de sels de l'acide clavulanique.
AU5411099A (en) * 1998-07-16 2000-02-07 Dsm N.V. Improved process for the preparation of salts and esters of clavulanic acid
US6440708B1 (en) 1998-09-29 2002-08-27 Dsm N.V. Fermentation of clavulanic acid at a controlled level of ammonia
DE19917428A1 (de) * 1999-04-19 2000-10-26 Clariant Gmbh Flammwidrige phosphormodifizierte Epoxidharze
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
PT1284978E (pt) 2000-05-13 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Processo para a purificacao de um sal de acido clavulanico
ITMI20011764A1 (it) 2001-08-10 2003-02-10 Dinamite Dipharma Spa Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza
GB201010439D0 (en) * 2010-06-21 2010-08-04 Arch Timber Protection Ltd A method
CN103304583B (zh) * 2013-07-09 2016-01-20 山东新时代药业有限公司 一种从克拉维酸胺盐结晶母液中回收克拉维酸的方法
CN105384758B (zh) * 2015-12-01 2018-05-01 国药集团威奇达药业有限公司 克拉维酸胺盐的制备方法
US11603582B2 (en) 2017-04-19 2023-03-14 Nippon Light Metal Company, Ltd. Al—Si—Fe-based aluminum alloy casting material and method for producing the same
CN109305978A (zh) * 2017-07-26 2019-02-05 山东睿鹰先锋制药有限公司 一种制备克拉维酸盐的新方法
CN116283498A (zh) * 2023-03-07 2023-06-23 国药集团威奇达药业有限公司 从克拉维酸钾生产废液中回收有机溶剂的方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1508977A (en) * 1974-04-20 1978-04-26 Beecham Group Ltd Beta-lactam antibiotic from streptomyces clavuligerus
GB1507978A (en) 1974-03-28 1978-04-19 Dunlop Ltd Pneumatic tyre and wheel rim assemblies
GB1543563A (en) 1975-02-07 1979-04-04 Glaxo Lab Ltd Beta-lactam antibiotic in purified form
GB1508978A (en) 1975-04-11 1978-04-26 Beecham Group Ltd Esters of clavulanic acid
GB1578739A (en) 1976-07-23 1980-11-05 Beecham Group Ltd Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them
DE2861607D1 (en) * 1977-11-26 1982-03-11 Beecham Group Plc Derivatives of clavulanic acid and pharmaceutical compositions containing them
BE862211A (fr) * 1977-12-22 1978-06-22 Beecham Group Ltd Agents antibacteriens
JPS5562993A (en) 1978-11-07 1980-05-12 Idemitsu Petrochem Co Ltd Operation of olefin manufacturing equipment
JPS55162993A (en) 1979-06-07 1980-12-18 Sanraku Inc Preparation of culavulanic acid
DE3063683D1 (en) 1979-08-24 1983-07-14 Beecham Group Plc Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use
MX7417E (es) * 1984-10-27 1988-10-14 Antibioticos Sa Metodo para la preparacion de acido clavulanico y sus derivados
ES2010143A6 (es) * 1989-03-01 1989-10-16 Pharma Mar S A Pharmar Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp.
FR2644543A1 (ru) 1989-03-17 1990-09-21 Renault
PT94908B (pt) 1990-08-03 1998-05-29 Portela & Ca Lda Processo para a preparacao de derivados carboxilicos beta-lactamicos altamente purificados estaveis e hipoalergenicos
AT400033B (de) * 1992-03-10 1995-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur isolierung und reinigung von clavulansäure und zur herstellung von pharmakologisch verträglichen salzen derselben
AT399155B (de) * 1992-03-26 1995-03-27 Lek Tovarna Farmacevtskih Neue alkylendiammonium-diclavulanat-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
SI9300296B (sl) 1992-06-11 1998-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. Postopek in intermedianti za pripravo klavulanske kisline
KR100200239B1 (ko) * 1992-10-21 1999-06-15 김충환 클라불란산 칼륨염의 제조방법
GB9305565D0 (en) * 1993-03-18 1993-05-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds and processes
RO112113B1 (ro) * 1993-03-26 1997-05-30 Gist Brocades Nv Saruri diaminice ale acidului clavulanic si procedeu pentru prepararea acestora
EP0887178A1 (de) 1997-06-27 1998-12-30 Pamag Ag Verfahren zum Bündeln von Seitenfaltbeuteln und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ЕР, 0387178, кл. C 12 P 17/18, 1990. ЕР, 0026044, кл. C 07 D 498/04, 1981. *

Also Published As

Publication number Publication date
ATE146180T1 (de) 1996-12-15
EP0672670B1 (en) 1996-02-14
DE4345286A1 (de) 1995-09-21
FI96952C (fi) 1998-05-20
ES2106615T3 (es) 1997-11-01
IL105966A0 (en) 1993-10-20
GB2287025A (en) 1995-09-06
NO950758D0 (no) 1995-02-27
DK0644887T3 (da) 1997-06-02
SK153394A3 (en) 1995-05-10
SK278520B6 (en) 1997-08-06
NO178499C (no) 1997-04-01
DE69306574D1 (de) 1997-01-23
GB2287026B (en) 1995-11-01
DK0672670T3 (da) 1996-03-25
BG99640A (bg) 1996-02-28
PT101711A (pt) 1995-12-29
FI952820A0 (fi) 1995-06-08
CS202194A3 (cs) 1994-12-15
NO951725L (no) 1994-12-09
AU1786595A (en) 1995-07-06
CY1895A (en) 1996-09-27
DK140694A (da) 1994-12-08
EP0672669B1 (en) 1997-09-10
DK0672669T3 (da) 1997-12-22
ATE157981T1 (de) 1997-09-15
SK153294A3 (en) 1995-05-10
BG60999B1 (en) 1996-08-30
AU1473795A (en) 1995-06-22
CN1112928A (zh) 1995-12-06
AP9300537A0 (en) 1993-07-31
SE9500718L (sv) 1995-02-27
DE69313869D1 (de) 1997-10-16
NO951725D0 (no) 1995-05-03
SE9501544D0 (sv) 1995-04-26
HU212583B (en) 1996-08-29
HK1007311A1 (en) 1999-04-09
SE503077C2 (sv) 1996-03-18
SK99494A3 (en) 1995-04-12
HUT69374A (en) 1995-09-28
JPH07507324A (ja) 1995-08-10
GB9508497D0 (en) 1995-06-14
GB2287026A (en) 1995-09-06
GR950300070T1 (en) 1996-01-31
EP0672670A1 (en) 1995-09-20
RU95112522A (ru) 1997-02-10
AP474A (en) 1996-03-06
EP0699682A1 (en) 1996-03-06
KR0162264B1 (ko) 1998-12-01
SE9500718D0 (sv) 1995-02-27
UY24154A1 (es) 1996-07-23
EP0644887B1 (en) 1996-12-11
DK68595A (da) 1995-06-15
NL9320037A (nl) 1995-06-01
FI952820A (fi) 1995-06-08
JPH08134072A (ja) 1996-05-28
CZ267594A3 (en) 1997-08-13
SI9300296A (en) 1993-12-31
LU88567A1 (fr) 1995-06-01
BG61190B1 (bg) 1997-02-28
DE4345311C1 (de) 1996-02-01
SK278367B6 (en) 1997-01-08
HUT68775A (en) 1995-07-28
DK170569B1 (da) 1995-10-23
FI96952B (fi) 1996-06-14
SE9404290D0 (sv) 1994-12-09
GR3022006T3 (en) 1997-03-31
FI103973B (fi) 1999-10-29
FI104488B (fi) 2000-02-15
IL105966A (en) 1997-09-30
EP0644887A1 (en) 1995-03-29
DE69306574T2 (de) 1997-04-30
HU9501214D0 (en) 1995-06-28
KR950700914A (ko) 1995-02-20
CN1113244A (zh) 1995-12-13
SE9600797D0 (sv) 1996-02-29
FI961739A (fi) 1996-04-22
NO943093D0 (no) 1994-08-22
CN1041934C (zh) 1999-02-03
CZ281102B6 (cs) 1996-06-12
FI944031A (fi) 1994-10-24
BG99639A (bg) 1996-02-28
JPH08157480A (ja) 1996-06-18
SE504220C2 (sv) 1996-12-09
MA22907A1 (fr) 1993-12-31
CZ54495A3 (en) 1997-08-13
AU1471697A (en) 1997-05-22
HU9500610D0 (en) 1995-04-28
CZ267694A3 (en) 1997-08-13
HK6996A (en) 1996-01-19
FI980630A0 (fi) 1998-03-20
FI961739A0 (fi) 1996-04-22
FI982790A (fi) 1998-12-23
AU4342793A (en) 1994-01-04
CN1095069A (zh) 1994-11-16
GR3024666T3 (en) 1997-12-31
EP0806426A1 (en) 1997-11-12
PT101710A (pt) 1995-12-29
FI951414A0 (fi) 1995-03-24
FI982790A0 (fi) 1998-12-23
HK1003245A1 (en) 1998-10-16
ES2095059T3 (es) 1997-02-01
AP471A (en) 1996-03-06
GB2287025B (en) 1997-02-26
CN1036592C (zh) 1997-12-03
CA2117538A1 (en) 1993-12-23
MY131501A (en) 2007-08-30
ES2080710T1 (es) 1996-02-16
HU9402405D0 (en) 1994-10-28
RO111193B1 (ro) 1996-07-30
FI944031A0 (fi) 1994-09-02
SI9300296B (sl) 1998-06-30
EP0672669A1 (en) 1995-09-20
CN1037967C (zh) 1998-04-08
CZ19396A3 (en) 1997-08-13
CZ125495A3 (en) 1996-06-12
FI980631A0 (fi) 1998-03-20
SE9704244D0 (sv) 1997-11-19
SE9404290L (sv) 1995-01-16
EP0801069A1 (en) 1997-10-15
DE69313869T2 (de) 1998-01-29
WO1993025557A1 (en) 1993-12-23
ATE134192T1 (de) 1996-02-15
DE69301571D1 (de) 1996-03-28
GB9508496D0 (en) 1995-06-14
FI980630A (fi) 1998-03-20
NO178499B (no) 1996-01-02
SK278561B6 (en) 1997-10-08
BG99131A (bg) 1995-08-28
SE9501544L (sv) 1995-04-26
AU681569B3 (en) 1997-08-28
HK1003222A1 (en) 1998-10-16
SE9600797L (sv) 1996-02-29
EP0747383A2 (en) 1996-12-11
FI103973B1 (fi) 1999-10-29
DE4392664T1 (de) 1995-06-01
RO111192B1 (ro) 1996-07-30
NO950758L (no) 1994-12-09
FI980631A (fi) 1998-03-20
GR3019006T3 (en) 1996-05-31
NO943093L (no) 1994-12-09
AU680099B2 (en) 1997-07-17
MX9303441A (es) 1994-03-31
RO111191B1 (ro) 1996-07-30
CA2160768A1 (en) 1993-12-12
AP473A (en) 1996-03-06
EP0747383A3 (en) 1996-12-18
FI951414A (fi) 1995-03-24
ES2080710T3 (es) 1996-05-16
BG61306B1 (en) 1997-05-30
DE69301571T2 (de) 1996-07-18
AU665159B2 (en) 1995-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2081121C1 (ru) Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином
KR860000343B1 (ko) 클라불란산 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제조하는 방법
AU776184B2 (en) Process for the purification of a salt of clavulanic acid
RU2088586C1 (ru) Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров
CA2273021A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
SK64098A3 (en) Production of a salt of clavulanic acid
US3634416A (en) Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins
US3983109A (en) Process for recovering cephalosporin C from A fermentation broth as the N-(p-nitrobenzoyl) derivative
PL172021B1 (pl) Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL
US20010029038A1 (en) Purification of fermented clavulanic acid
KR0165179B1 (ko) 클라불란산의 제조 방법
NL9500641A (nl) Werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur.