CN102093254A

CN102093254A - 一种二水合3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法

Info

Publication number: CN102093254A
Application number: CN2010105538281A
Authority: CN
Inventors: 姚献东; 胡六江; 梁洪祥; 李虎; 刘健
Original assignee: University of Shaoxing
Current assignee: University of Shaoxing
Priority date: 2010-11-19
Filing date: 2010-11-19
Publication date: 2011-06-15
Anticipated expiration: 2030-11-19
Also published as: CN102093254B

Abstract

本发明公开了一种二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法，属于化学合成技术领域。在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸叔丁酯，滴加过量5-50％的偏二甲肼，减压蒸馏蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸叔丁酯；将上述蒸馏产物用乙醇溶解，通入或滴加过量5-30％的甲基化试剂，用冷乙醇洗涤得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸叔丁酯盐；将上述叔丁酯盐溶于水中，加入少量酸，加热回流1-3小时；减压除去水和酸；剩余物加入溶剂和有机胺类，过滤，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物。本发明将现有的碱性水解为酸性水解，酸的用量少，且可减压蒸馏除去；中和只需少量碱，中和后生成的盐可溶于溶剂除去，使所得产物纯度高。

Description

一种二水合3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术：

米屈肼是一种新型心脏保护药，化学名为二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐，是肉毒碱的结构类似物，能竞争抑制丁酸甜菜碱羟化酶，从而抑制肉毒碱的生物合成，直接抑制肉毒碱依赖的脂肪酸在线粒体的转运，减少细胞内游离肉毒碱的浓度，防止异丙肾上腺素诱导的酰基肉毒碱堆积。因此本药对心肌具有明显的保护作用，可促进血液在心脏和大脑缺血区域的重新分布，用于各种急、慢性脑供血障碍的治疗；改善心肌缺血、缺氧症状，可用于缺血性心脏病的治疗；还可消除慢性酒精中毒病人戒断综合症发作期间对其神经系统的功能性损害，另外该药还可改善因营养障碍而导致的视网膜血管病变。

目前米屈肼的制备以偏二甲肼和丙烯酸酯(丙烯酸甲酯或乙酯等低级酯类)为起始原料，主要分三步：

以偏二甲肼和丙烯酸甲酯为起始原料制得3-(2，2-二甲基肼)丙酸甲酯；再与甲基化试剂(如溴甲烷、硫酸二甲酯)反应得到3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸甲酯盐；最后碱性水解或通过强碱性离子交换树脂得到目标产物。

式中：X为Br，Cl，I，CH₃SO₄

该工艺的主要问题在于最后一步酯的水解。碱性水解会带入大量碱金属离子，去除困难，产物品质难以达到原料药的要求。W02008028514A1公开的方法采用摩尔比两倍以上的无机强碱进行水解，再用二氧化碳或二氧化硫等酸性气体中和，虽能除去绝大部分碱金属离子，但气体充入过程长，产生大量无机盐，生产效率低。US4481218公开的方法采用阴离子交换树脂进行水解，溶剂用量大，同样效率低下，不适合工业化生产。

有基于此，申请人作出本发明。

发明内容：

本发明提供了一种以丙烯酸叔丁酯和偏二甲肼为起始原料制备二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)、在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸叔丁酯，冷却至0-20℃；滴加过量5-50％的偏二甲肼，时间1-3小时；继续同温搅拌1-3小时；减压蒸馏蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸叔丁酯；

(2)、将上述蒸馏产物用乙醇溶解，冷却至0-20℃；通入或滴加过量5-30％的甲基化试剂，时间0.5-3小时；继续同温搅拌0.5-2小时；过滤，用冷乙醇洗涤得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸叔丁酯盐；

(3)、将上述叔丁酯盐溶于水中，加入少量酸，加热回流1-3小时；减压除去水和酸；剩余物加入溶剂和有机胺类，调PH至7-8，搅拌10分钟；过滤，用该溶剂洗涤两次；固体物用95％乙醇重结晶得目标产物。

优选地：步骤2所述甲基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷或硫酸二甲酯。

步骤2所述甲基化试剂为溴甲烷。

步骤2所述甲基化试剂为碘甲烷；

步骤3水解所用的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸的一种或几种。

步骤3水解所用的酸为氢溴酸。

步骤3水解剩余物所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃的一种或几种。

步骤3水解剩余物所用溶剂为三氯甲烷和乙酸乙酯。

步骤3中和所用碱选自氨气、甲胺气体、二甲胺、三甲胺、三乙胺吡啶及其衍生物、吗啉中的一种。

步骤3中和所用碱为三甲胺。

本发明涉及的反应方程式如下：

X为Br，Cl，I，CH₃SO₄

本发明的有益效果如下：本发明将现有的碱性水解为酸性水解，酸的用量少，且可减压蒸馏除去，不会或极少残留；中和只需少量碱，且使用适当有机碱，中和后生成的盐可溶于溶剂除去，使所得产物纯度高，完全能满足作为原料药的要求，适合大规模工业化生产，避免了原有工艺使用大量无机碱和阴离子交换树脂的缺陷。

以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。

具体实施方式：

实施例1

在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸叔丁酯128g(1mol)，冷却至0℃，滴加63g(1.05mol)的偏二甲肼，时间1.5小时滴完，继续同温搅拌1小时，减压蒸馏蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸叔丁酯171.1g，收率91％，含量98.8％；

将上述蒸馏产物用200ml乙醇溶解，冷却至0℃，通入氯甲烷90.8g，时间1小时，继续同温搅拌1小时，过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸叔丁酯氯化物234.3g，收率91.0％，含量99.1％；

将上述叔丁酯氯化物溶于100ml水中，加入50％盐酸10ml，加热回流2小时，减压除去水和酸，剩余物加入三氯甲烷300ml，用三乙胺调pH至7-8，搅拌10分钟，过滤，用三氯甲烷洗涤两次，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物107.7g，收率89.1％，含量99.6％。

实施例2

在带有机械搅拌和滴液漏斗的三口烧瓶中加入丙烯酸叔丁酯128g(1mol)，冷却至0℃，滴加66g(1.1mol)的偏二甲肼，时间1.5小时滴完，继续同温搅拌1小时，减压蒸馏蒸出3-(2，2-二甲基肼)丙酸叔丁酯172g，收率91.5％，含量98.7％；

将上述蒸馏产物用200ml乙醇溶解，冷却至0℃，通入溴甲烷96g，时间1小时，继续同温搅拌1小时，过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸叔丁酯溴化物236.3g，收率91.3％，含量99.1％；

将上述叔丁酯溴化物溶于100ml水中，加入50％氢溴酸10ml，加热回流3小时，减压除去水和酸，剩余物加入乙酸乙酯300ml，用N，N-二甲基吡啶调pH至7-8，搅拌10分钟，过滤，用乙酸乙酯洗涤两次，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物109.0g，收率89.4％，含量99.6％。

实施例3

3-(2，2-二甲基肼)丙酸叔丁酯的制备同实施例1，区别在于步骤2和步骤3；

将上述蒸馏产物用200ml乙醇溶解，冷却至10℃，通入碘甲烷135.7g，时间1小时，继续同温搅拌1小时，过滤，用冷乙醇洗涤，干燥得3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸叔丁酯碘化物275.7g，收率91.8％，含量99.0％；

将上述叔丁酯碘化物溶于100ml水中，加入50％氢碘酸10ml，加热回流3小时，减压除去水和酸，剩余物加入二氯甲烷300ml，用三甲胺调pH至7-8，搅拌10分钟，过滤，用二氯甲烷洗涤两次，固体物用95％乙醇重结晶得目标产物108.2g，收率88.7％，含量99.6％。

实施例4

制备方法同实施例1，区别在于水解剩余物所用溶剂为三氯甲烷和乙酸乙酯，中和所用碱为三甲胺，亦可获得相同效果。

Claims

1.一种二水合3-(2，2，2-三甲基肼)丙酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：步骤2所述甲基化试剂为氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷或硫酸二甲酯。

3.根据权利要求2所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：步骤2所述甲基化试剂为溴甲烷。

4.根据权利要求2所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：步骤2所述甲基化试剂为碘甲烷；

5.根据权利要求1所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：步骤3水解所用的酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、三氟乙酸的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：步骤3水解所用的酸为氢溴酸。

7.根据权利要求1所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：步骤3水解剩余物所用溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：步骤3水解剩余物所用溶剂为三氯甲烷和乙酸乙酯。

9.根据权利要求1所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：步骤3中和所用碱选自氨气、甲胺气体、二甲胺、三甲胺、三乙胺吡啶及其衍生物、吗啉中的一种。

10.根据权利要求1所述的一种米屈肼的制备方法，其特征在于：步骤3中和所用碱为三甲胺。