CN106928149A - 一种奥拉帕尼的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼的制备方法，该制备方法收率高、可控性强、产物纯度高，且生产成本低、经济环保，更加适合进行工业化大生产。

Description

一种奥拉帕尼的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼的制备方法。

背景技术

奥拉帕尼(Olaparib)，化学名称为4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮，由AstraZeneca(收购KuDOS获得)开发，受让自University of Newcastle UponTyne(纽卡斯尔)，是首创的多(ADP)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，用于治疗BRCA基因缺陷相关的晚期卵巢癌患者。2014年12月19日获FDA批准，商品名：Lynparza，其化学结构式如下式所示：

目前专利CN102627611A报道合成奥拉帕尼的制备方法为：

(1)经过干燥的C在工业用含甲醇的酒精和浓盐酸的溶液中反应30min，反应完全后蒸除溶剂，水相用二氯甲烷萃取，随后氨水调PH>8。所得浆体加水稀释。用二氯甲烷萃取四次，水洗两次，用硫酸镁干燥并蒸发，粗产品在二氯甲烷中形成浆体，倒入叔甲醚中，抽滤，干燥得到B，收率为58.5％，纯度为94.12％。

(2)将化合物B溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和环丙甲酰氯进行酰化反应后，反应混合物用水、5％柠檬酸溶液、5％碳酸钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，接着采用硅藻土过滤，乙醇替换二氯甲烷等操作分离包含产物的二氯甲烷层，得到奥拉帕尼粗品，再经过水处理步骤，最终得到奥拉帕尼(式A化合物)，纯度为99.49％，收率为83.34％(90％*92.6％)。

该专利申请的制备方法存在下述问题：(1)整体收率才不到50％(58.5％*83.34％＝48.75％)，生产成本高；(2)该方法后处理方法繁琐复杂，不适合进行工业化大生产，且增加了生产成本；(3)中间体B的纯度太低(94.12％)，利用其进行下一步反应制备奥拉帕尼时，生成的杂质较多，导致奥拉帕尼纯化困难。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备奥拉帕尼的制备方法，该制备方法收率高、可控性强、成本低、经济环保，更加适合工业化大生产。

本发明人提供的一种如式(A)所示的奥拉帕尼的方法，

所述方法包括下述步骤：

a)式(C)化合物在有机溶剂A和酸存在下，发生酸解反应，脱去氨基保护基，生成式(B)化合物，

b)式(B)化合物在有机溶剂B和碱的存在下，与环丙甲酰氯进行酰化反应，生成式(A)所示的奥拉帕尼；

其中，步骤a)中所述酸解反应结束后，后处理包含萃取步骤，所述萃取步骤为加入水，过滤，取滤液，再加入萃取溶剂进行萃取，所述萃取溶剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯，优选正己烷或乙酸丁酯，进一步优选乙酸丁酯；

进一步地，所述水和萃取溶剂的体积比为1:1～2，优选1:1～1.5；

进一步地，步骤a)中所述有机溶剂A和酸选自乙醇(或工业用含甲醇的酒精)和浓盐酸，或二氯甲烷和三氟乙酸，由于乙醇(或工业用含甲醇的酒精)和浓盐酸，反应剧烈不易控制，故优选有机溶剂A为二氯甲烷，酸为三氟乙酸。

进一步地，所述三氟醋酸的用量为能起到催化作用的高于式C化合物的摩尔数的任一用量，如，式C化合物与三氟乙酸用量的摩尔比可为1:5～14，优选1:9～14，进一步优选1:10～12。

进一步地，所述步骤a)中进行萃取步骤后，水相用氨水调节pH值大于8，优选pH为8～10，过滤，取滤饼，干燥，得中间体(B)。

进一步地，所述步骤a)中酸解反应结束后，萃取步骤之前包含将有机溶剂A和三氟乙酸进行蒸除的步骤。

进一步地，所述步骤b)中所述有机溶剂B选自二氯甲烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，所述碱选自有机碱，优选有机胺。

进一步地，所述有机胺选自三乙胺或二异丙基乙胺。

进一步地，所述步骤b)中酰化反应结束后，若步骤a)中萃取溶剂选用的是乙酸丁酯，则此步反应混合物用水洗涤，即可得到高纯度的奥拉帕尼，若步骤a)中萃取溶剂用的是正己烷，则在反应混合物中加入水洗涤后，则需进一步用乙醇和水的混合溶剂进行重结晶，奥拉帕尼的纯度即可达到99.5％以上。

所述式C化合物，可采用专利申请CN102627611A说明书实施例1步骤(a)中的制备方法进行制备。

本发明人还提供了一种如式(B)的奥拉帕尼中间体的制备方法，包含如下步骤：式(C)化合物在有机溶剂A和酸存在下，发生酸解反应，脱去氨基保护基，生成式(B)化合物，

其特征在于，所述酸解反应结束后，包含萃取步骤，所述萃取步骤为加入水，过滤，取滤液，再加入萃取溶剂进行萃取，所述萃取溶剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯。

另外，需要说明的是：(1)上述步骤a)中萃取步骤“加入水，过滤，取滤液，再加入萃取溶剂进行萃取”中的“过滤”步骤至关重要，若直接加水和萃取溶剂进行萃取，且萃取溶剂采用正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯时，易乳化，不易分层，且会影响中间体(B)的纯度；(2)本发明人在研究过程中，重复了专利申请CN102627611A中制备方法，对中间体(B)进行测定，测得其中的杂质主要为1个约为5.7％的杂质A′，其结构式如下：其会在进一步制备奥拉帕尼(即化合物A)时与环丙甲酰氯反应生成酰胺产物杂质，增加奥拉帕尼的精制难度，进而会增加整体生产成本。

以下阐述本发明的有益效果，但不应将此理解为本发明奥拉帕尼的制备方法仅具有下列有益效果：

本发明提供的奥拉帕尼的制备方法，整体收率高，工艺简单，可控性强，生产成本低，经济环保，且产品纯度高，更加适合进行工业化大生产。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1奥拉帕尼的制备

步骤(1)中间体(B)的制备

将式C化合物(1.21kg,2.59mol)溶于二氯甲烷(2.4L)中，搅拌均匀，缓慢加入三氟醋酸(3.25kg,28.5mol，即式C化合物与三氟醋酸的摩尔比为1:11)，升至10℃～30℃搅拌反应3h。蒸除二氯甲烷和三氟醋酸，向剩余物中先加入水(1.21L)，过滤，取滤液，再分4次加入正己烷(1.21L)进行萃取，取水相，用氨水调PH至8～10后，搅拌1.5h，过滤，取滤饼，干燥，得奥拉帕尼中间体(B)0.78kg，收率为82％，纯度为96.4％)。

步骤(2)奥拉帕尼的制备

将步骤(1)中所得奥拉帕尼中间体(B)(0.78kg,2.13mol)，三乙胺(0.89kg,6.39mol),投入二氯甲烷(5.0L)中，搅拌，控制温度15℃以下滴加环丙基甲酰氯(0.35L,3.83mol)，滴毕，升至20-30℃搅拌反应3h。

再加水适量，搅拌2h，抽滤，取滤饼，加乙醇和水的混合溶剂，保温搅拌溶解，析晶3h，过滤，用乙醇、水洗涤滤饼，干燥，得奥拉帕尼(0.75kg，收率为81％，纯度为99.5％)。

分子式C₂₄H₂₃FN₄O₃分子量434.46质谱：433.1[M-H]^-

¹H-NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ：12.642(s,1H),8.296(d,1H),7.990(m,1H),7.904(m,1H),7.849(m,1H),7.472(m,1H),7.425(s,1H),7.265(d,1H),4.367(s,1H),3.492(m,1H),2.013(m,1H),0.753(m,1H).

对比例1奥拉帕尼中间体(B)的制备-萃取时去掉过滤步骤

仅将实施例1中萃取步骤中的过滤步骤去掉，即在蒸除二氯甲烷和三氟醋酸后，向剩余物中加入水(1.21L)，直接分次加入正己烷(1.21L)进行萃取，其它不变，最终得奥拉帕尼中间体(B)(0.55kg，收率为64％，纯度为95.8％，杂质A′的量为4.0％)。

实施例2奥拉帕尼的制备

步骤(1)中间体(B)的制备

仅将实施例1步骤(1)中的萃取溶剂替换成乙酸丁酯，其它不变，得奥拉帕尼中间体(B)(0.77kg，收率为81％，纯度为99.8％，杂质A′的量为0.2％)。

步骤(2)奥拉帕尼的制备

将步骤(1)中所得奥拉帕尼中间体(B)(0.77kg,2.10mol)，三乙胺(0.88kg,6.32mol)，投入二氯甲烷(5.0L)中，搅拌，控制温度15℃以下滴加环丙基甲酰氯(0.35L,3.83mol)，滴毕，升至20-30℃搅拌反应3h。

再加水适量，搅拌2h，抽滤，得奥拉帕尼(0.79kg，收率为87％，纯度为99.7％)。

对比例2其它萃取溶剂考察

仅将实施例1步骤(1)中的萃取溶剂替换成乙酸乙酯，其它不变，得奥拉帕尼中间体(B)(0.61kg，收率为60％，纯度为96.6％，杂质A′的量为3.3％)。

实施例3-6制备中间体(B)时三氟乙酸用量考察

参照实施例1的制备方法，对三氟乙酸的用量进行考察，具体请见下表：

Claims (10)

1.一种制备如式(A)所示的奥拉帕尼的方法，

所述方法包括下述步骤：

a)式(C)化合物在有机溶剂A和酸存在下，发生酸解反应，脱去氨基保护基，生成式(B)化合物，

b)式(B)化合物在有机溶剂B和碱的存在下，与环丙甲酰氯反应，生成式(A)所示的奥拉帕尼，

其特征在于，步骤a)中所述酸解反应结束后，包含萃取步骤，所述萃取步骤为加入水，过滤，取滤液，再加入萃取溶剂进行萃取，所述萃取溶剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯。

2.如权利要求1所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂选自正己烷或乙酸丁酯。

3.如权利要求2所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂选自乙酸丁酯。

4.如权利要求1所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，所述水和萃取溶剂的体积比为1:1～2，优选1:1～1.5。

5.如权利要求1所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述有机溶剂A为二氯甲烷，所述酸为三氟乙酸。

6.如权利要求4所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，步骤a)中式C化合物与三氟乙酸用量的摩尔比为1:5～14，优选1:9～14，进一步优选1:10～12。

7.如权利要求1所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，所述步骤b)中所述有机溶剂B选自二氯甲烷、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺，所述碱选自有机碱。

8.如权利要求7所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，所述碱选自有机胺。

9.如权利要求8所述的奥拉帕尼的制备方法，其特征在于，所述所述有机胺选自三乙胺或二异丙基乙胺。

10.一种如式(B)的奥拉帕尼中间体的制备方法，包含如下步骤：式(C)化合物在有机溶剂A和酸存在下，发生酸解反应，脱去氨基保护基，生成式(B)化合物，

其特征在于，所述酸解反应结束后，包含萃取步骤，所述萃取步骤为加入水，过滤，取滤液，再加入萃取溶剂进行萃取，所述萃取溶剂选自正己烷、正庚烷、正戊烷或乙酸丁酯。