CN113214123A - 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法 - Google Patents

一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种S‑三苯甲基‑L‑半胱氨酰胺的合成方法。主要解决现有合成方法中产品消旋的技术问题。本发明经三步合成，第一步，CDI加入到(+)‑S‑三苯甲基‑L‑半胱氨酸的四氢呋喃溶液中，搅拌反应4 h，加入氨水，得到化合物1；第二步，化合物1在N,N‑二甲基甲酰胺中和哌啶反应得到化合物2；第三步，化合物2溶于乙酸乙酯，加入L‑二苯甲酰基酒石酸成盐，测得ee大于99.0%，再碱化得到纯品化合物3。

Description

一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及到S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺（CAS：166737-85-5）的合成。
背景技术
半胱氨酸衍生物存在于多种天然肽中，是多肽药物的重要原料，具有抗病毒，抗菌，抗肿瘤等生物学活性，在医药中具有广泛应用。S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺是一种重要的半胱氨酸衍生物，迄今为止关于其合成方法主要有两种。路线一：专利（EP1149074,2004,B1）的合成路线报道以S-三苯甲基-D-半胱氨酸为原料，酯化，再与液氨封管反应得到S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。该合成路线反应需要在低温进行，实验操作困难，对设备要求高，不利于工业化生产放大。
合成路线一：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
路线二：:专利（CN106432014,2017,A）的合成路线报道以S-三苯甲基-L-半胱氨酸为原料，经CDI活化后与氨水反应得到酰胺，再脱Fmoc合成S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
合成路线二：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在合成过程中我们发现这两条路线得到产物都会部分消旋，但目前未见有相关文献报道高对映体纯的S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法，主要解决现有合成方法中产品消旋的技术问题，并采用简单，易得的原料和通过化学拆分的方法获得高手性纯度的产物。
本发明的技术方案为：一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法，其特征是包括以下步骤：第一步，CDI加入到(+)-S-三苯甲基-L-半胱氨酸的四氢呋喃溶液中，搅拌反应，加入氨水，得到化合物1；第二步，化合物1在N,N-二甲基甲酰胺中和哌啶反应得到化合物2；第三步，化合物2溶于乙酸乙酯，加入L-二苯甲酰基酒石酸反应成盐，测得ee大于99.0%，再碱化得到纯品化合物3。
合成线路如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
上述反应中，步骤1反应温度为15-35℃，优选反应温度为25℃，反应时间4 h；步骤2反应温度为20-30℃，优选反应温度为25℃；步骤3所述温度为40～60℃，优选反应温度为50℃。第三步反应液用饱和碳酸氢钠碱化。
本发明的优点是：所用试剂便宜，反应条件简单,在整个合成过程中，中间体和目标产物无需经过色谱柱分离,合成方法对环境友好；研究中发现反应中产品消旋，通过粗产品的成盐反应，得到光学纯的手性产品，达到ee>99.0%。
附图说明
图1为本发明化合物1氢谱图。
图2为本发明产物氢谱图。
图3为本发明产物的消旋体的手性谱图。
图4为本发明产物手性谱图。
具体实施方式
实施例1：
步骤1：
向三口烧瓶中依次加入Fmoc-Cys(Trt)-OH（300.0 g, 0.51 mol）和THF（1.8 L）。冰浴冷却0-10℃，搅拌加入CDI （108.0 g, 0.67 mmol），反应液室温搅拌4 h。冷却至0-5℃,滴加25%浓氨水（289 g, 2.05 mmol），25 ℃搅拌过夜，析出大量固体，过滤，收集固体，固体再用水洗，乙酸乙酯/THF(体积比1:1)洗涤，干燥得到白色固体化合物1 （200.0 g,0.34 mol, 66.7 %），氢谱见图1，直接用于下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3, ppm): δ 7.90 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 22H),4.30-4.22 (m,3H), 4.01 (m,1H), 2.38 (m, 1H)。
步骤2：
Fmoc-Cys(Trt)-NH2 （200.0 g, 0.34 mol）溶于DMF（1.0 L），冰水冷却，加入哌啶(5.7 g 0.06 mol) , 25℃搅拌反应6 h，点板分析无原料。加入水（2.0 L），乙酸乙酯萃取（1 L x 3），合并有几相，饱和盐水洗涤2次，干燥，旋干得到黄色油状物化合物2 （130 g），直接用于下一步反应。
步骤3：
步骤2 的粗产物（130 g）溶于乙酸乙酯 （1.5 L）中，加入L-二苯甲酰基酒石酸（121.7 g, 0.34 mol）；50℃搅拌1小时。过滤，固体用EA（1.5 L）打浆。固体溶于DCM,小心加入饱和碳酸氢钠溶液调pH为碱性，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干，加入甲叔醚搅拌打浆，过滤收集固体.得到类白色固体化合物3 （80g, 0.22 mol, 收率:64.7 %,纯度：99.6%，ee:99.4%），氢谱见图2，手性图谱见图4。本发明产物的消旋体的手性谱图见图3。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3, ppm): δ 7.35-7.22 (m, 16H), 7.00 (s, 1H),3.07 (m,1H), 2.34 (m,1H), 2.16 (m, 1H), 1.79 (s, 2H)。
实施例2，步骤1反应温度为15 ℃；步骤2反应温度为20 ℃；步骤3反应温度为40℃，其余同实施例1。
实施例3，步骤1反应温度为35 ℃；步骤2反应温度为30 ℃；步骤3反应温度为60℃；其余同实施例1。

Claims (5)

1.一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法, 其特征是：包括以下步骤：第一步，CDI加入到(+)-S-三苯甲基-L-半胱氨酸的四氢呋喃溶液中，搅拌反应，加入氨水，得到化合物1；第二步，化合物1在N,N-二甲基甲酰胺中和哌啶反应得到化合物2；第三步，化合物2溶于乙酸乙酯，加入L-二苯甲酰基酒石酸成盐，再碱化得到纯品化合物3；合成线路如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2. 根据权利要求1所述的一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法，其特征是：第一步反应温度为15-35℃，反应时间4 h。
3.根据权利要求1所述的一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法，其特征是：第二步反应温度为20-30℃。
4.根据权利要求1所述的一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法，其特征是：第三步反应温度为40-60℃。
5.根据权利要求1所述的一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法，其特征是：第三步反应液用饱和碳酸氢钠碱化。
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