CN113214123A - 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种S‑三苯甲基‑L‑半胱氨酰胺的合成方法。主要解决现有合成方法中产品消旋的技术问题。本发明经三步合成,第一步,CDI加入到(+)‑S‑三苯甲基‑L‑半胱氨酸的四氢呋喃溶液中,搅拌反应4 h,加入氨水,得到化合物1;第二步,化合物1在N,N‑二甲基甲酰胺中和哌啶反应得到化合物2;第三步,化合物2溶于乙酸乙酯,加入L‑二苯甲酰基酒石酸成盐,测得ee大于99.0%,再碱化得到纯品化合物3。
Description
技术领域
本发明涉及到S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺(CAS:166737-85-5)的合成。
背景技术
半胱氨酸衍生物存在于多种天然肽中,是多肽药物的重要原料,具有抗病毒,抗菌,抗肿瘤等生物学活性,在医药中具有广泛应用。S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺是一种重要的半胱氨酸衍生物,迄今为止关于其合成方法主要有两种。路线一:专利(EP1149074,2004,B1)的合成路线报道以S-三苯甲基-D-半胱氨酸为原料,酯化,再与液氨封管反应得到S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。该合成路线反应需要在低温进行,实验操作困难,对设备要求高,不利于工业化生产放大。
合成路线一:
路线二::专利(CN106432014,2017,A)的合成路线报道以S-三苯甲基-L-半胱氨酸为原料,经CDI活化后与氨水反应得到酰胺,再脱Fmoc合成S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺。
合成路线二:
在合成过程中我们发现这两条路线得到产物都会部分消旋,但目前未见有相关文献报道高对映体纯的S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法,主要解决现有合成方法中产品消旋的技术问题,并采用简单,易得的原料和通过化学拆分的方法获得高手性纯度的产物。
本发明的技术方案为:一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法,其特征是包括以下步骤:第一步,CDI加入到(+)-S-三苯甲基-L-半胱氨酸的四氢呋喃溶液中,搅拌反应,加入氨水,得到化合物1;第二步,化合物1在N,N-二甲基甲酰胺中和哌啶反应得到化合物2;第三步,化合物2溶于乙酸乙酯,加入L-二苯甲酰基酒石酸反应成盐,测得ee大于99.0%,再碱化得到纯品化合物3。
合成线路如下:
上述反应中,步骤1反应温度为15-35℃,优选反应温度为25℃,反应时间4 h;步骤2反应温度为20-30℃,优选反应温度为25℃;步骤3所述温度为40~60℃,优选反应温度为50℃。第三步反应液用饱和碳酸氢钠碱化。
本发明的优点是:所用试剂便宜,反应条件简单,在整个合成过程中,中间体和目标产物无需经过色谱柱分离,合成方法对环境友好;研究中发现反应中产品消旋,通过粗产品的成盐反应,得到光学纯的手性产品,达到ee>99.0%。
附图说明
图1为本发明化合物1氢谱图。
图2为本发明产物氢谱图。
图3为本发明产物的消旋体的手性谱图。
图4为本发明产物手性谱图。
具体实施方式
实施例1:
步骤1:
向三口烧瓶中依次加入Fmoc-Cys(Trt)-OH(300.0 g, 0.51 mol)和THF(1.8 L)。冰浴冷却0-10℃,搅拌加入CDI (108.0 g, 0.67 mmol),反应液室温搅拌4 h。冷却至0-5℃,滴加25%浓氨水(289 g, 2.05 mmol),25 ℃搅拌过夜,析出大量固体,过滤,收集固体,固体再用水洗,乙酸乙酯/THF(体积比1:1)洗涤,干燥得到白色固体化合物1 (200.0 g,0.34 mol, 66.7 %),氢谱见图1,直接用于下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3, ppm): δ 7.90 (m, 2H), 7.40-7.22 (m, 22H),4.30-4.22 (m,3H), 4.01 (m,1H), 2.38 (m, 1H)。
步骤2:
Fmoc-Cys(Trt)-NH2 (200.0 g, 0.34 mol)溶于DMF(1.0 L),冰水冷却,加入哌啶(5.7 g 0.06 mol) , 25℃搅拌反应6 h,点板分析无原料。加入水(2.0 L),乙酸乙酯萃取(1 L x 3),合并有几相,饱和盐水洗涤2次,干燥,旋干得到黄色油状物化合物2 (130 g),直接用于下一步反应。
步骤3:
步骤2 的粗产物(130 g)溶于乙酸乙酯 (1.5 L)中,加入L-二苯甲酰基酒石酸(121.7 g, 0.34 mol);50℃搅拌1小时。过滤,固体用EA(1.5 L)打浆。固体溶于DCM,小心加入饱和碳酸氢钠溶液调pH为碱性,分液,有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤,干燥,过滤,旋干,加入甲叔醚搅拌打浆,过滤收集固体.得到类白色固体化合物3 (80g, 0.22 mol, 收率:64.7 %,纯度:99.6%,ee:99.4%),氢谱见图2,手性图谱见图4。本发明产物的消旋体的手性谱图见图3。
1H NMR (400 MHz, CD3COCD3, ppm): δ 7.35-7.22 (m, 16H), 7.00 (s, 1H),3.07 (m,1H), 2.34 (m,1H), 2.16 (m, 1H), 1.79 (s, 2H)。
实施例2,步骤1反应温度为15 ℃;步骤2反应温度为20 ℃;步骤3反应温度为40℃,其余同实施例1。
实施例3,步骤1反应温度为35 ℃;步骤2反应温度为30 ℃;步骤3反应温度为60℃;其余同实施例1。
Claims (5)
2. 根据权利要求1所述的一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法,其特征是:第一步反应温度为15-35℃,反应时间4 h。
3.根据权利要求1所述的一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法,其特征是:第二步反应温度为20-30℃。
4.根据权利要求1所述的一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法,其特征是:第三步反应温度为40-60℃。
5.根据权利要求1所述的一种S-三苯甲基-L-半胱氨酰胺的合成方法,其特征是:第三步反应液用饱和碳酸氢钠碱化。
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