CN117903004A - 一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种Fmoc‑α‑甲基‑L‑谷氨酸（5‑叔丁酯）的合成方法。主要解决现有合成存在的条件苛刻，操作繁琐，收率低，不适合工业化生产的技术问题。本发明制备步骤：（1）根据文献方法合成Cbz‑(S)‑2‑甲酰基丙氨酸甲酯；（2）Cbz‑(S)‑2‑甲酰基丙氨酸甲酯与(叔丁氧羰基亚甲基)三苯基的Wittig反应；（3）选择性水解甲酯；（4）氢化双键并Cbz保护基得到a‑甲基‑L‑谷氨酸（5‑叔丁酯）；（5）a‑甲基‑L‑谷氨酸（5‑叔丁酯）和Fmoc‑OSu反应得最终产物。本发明具有高收率，低成本，操作及纯化简便、经济效益好，更适合工业化生成的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的方法。Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）是一种用于合成多肽药物的原料。
背景技术
单一手性构型的a-甲基氨基酸是重要的多肽药物原料，由于它们的代谢稳定性和结构刚性经常被引入到环肽类药物中用以修饰肽链结构，来降低构象自由度，进而改变其生物学特性。单一手性构型的Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成技术已有文献报道：如：（1）文献药物化学杂志 (J. Med. Chem. 2008, 51, P6371–6380) Ya-Qiu Long等人用溴乙酸叔丁酯为亲电试剂，以二异丙基胺基锂(LDA)为碱，在-78℃，对Cbz-(2R,4S)-2-苯基-4-甲基恶唑烷酮进行烷基化反应，得到Cbz-(2R,4S)-4-二取代恶唑烷酮，然后通过数步合成得到了手性纯的Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）。（2）文献计算机辅助分子设计杂志 (Journal of Computer-Aided Molecular Design, 2013, 27, P31–43) DavidZanuy等人用3-溴烯丙酸叔丁酯为亲电试剂，以双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)为碱，在-78℃下，对Cbz-(2R,4S)-2-苯基-4-甲基恶唑烷酮进行烷基化反应，得到Cbz-(2R,4S)-4-二取代恶唑烷酮，然后通过数步合成得到了手性纯的Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）。这两种方法都是在深低温条件下，用有机强碱二异丙基胺基锂(LDA)或双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)。反应条件苛刻，操作繁琐，收率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法，主要解决现有合成存在的条件苛刻，操作繁琐，收率低，不适合工业化生产的技术问题。
本发明的思路是以a-甲基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料，先根据文献四面体不对称（Tetrahedron Asymmetry, 2008, 19, 247 - 257）制备Cbz-(S)-2-甲酰基丙氨酸甲酯b，然后经过Wittig反应、选择性水解和氢化，最后上Fmoc保护制备Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法。
本发明的技术方案为：一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法，包括以下步骤：
（1）Cbz-(S)-a-甲基丝氨酸甲酯的制备
在二氯甲烷中加入(S)-a-甲基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐，然后加入物质的量为(S)-a-甲基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐2.2~2.5倍之间的三乙胺，以及0.95~0.98倍的Cbz-OSu，室温下反应6小时,反应结束后，反应液分别用盐酸、食盐水洗涤后浓缩得到Cbz-(S)-a-甲基丝氨酸甲酯a；
（2）氧化
在二氯甲烷中加入Cbz-(S)-a-甲基丝氨酸甲酯a，4A分子筛，氧化剂氯铬酸吡啶盐(PCC)，反应2小时，补加氧化剂氯铬酸吡啶盐(PCC)继续反应至完全，反应混合物用垫硅胶的抽滤漏斗过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液浓缩得到Cbz-(S)-2-甲酰基丙氨酸甲酯b；
（3）Wittig反应
在二氯甲烷中加入Cbz-(S)-2-甲酰基丙氨酸甲酯b，(叔丁氧羰基亚甲基)三苯基，反应结束后，浓缩，加入异丙醚搅拌后过滤，滤饼用异丙醚洗涤，滤液浓缩得到化合物c；
（4）选择性水解
在甲醇中加入化合物c，在冰浴下滴加氢氧化锂水溶液，滴加完毕后，控制温度5-10℃反应至无原料，反应液用3N的盐酸调节pH值至9，室温下减压蒸发除掉甲醇。剩余水相用甲基叔丁基醚洗涤，调节pH值2-3，乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤后浓缩，并用异丙醚结晶得到化合物d；（5）氢化
在甲醇中加入化合物d和10%的钯炭，氢化反应至无原料，反应液过滤，滤液浓缩，并用甲叔醚结晶得到a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）e；
（6）Fmoc保护
在水中加入a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）e，用无机碱调节pH值搅拌至溶解，加入有机溶剂和0.95-0.98当量的Fmoc-OSu，用无机碱调节pH在9~11，室温下，反应至无原料，反应液过滤。滤液用混合溶剂洗涤杂质，然后用酸调节pH值3-4，乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤后浓缩掉溶剂，得到Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）。
反应式如下：
。
上述反应中，步骤（4）优选的氢氧化锂水溶液浓度是2.0~2.5 M。步骤（6）用无机碱调节pH值优选9.5~10.5，无机碱是氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾的一种，优选碳酸钠。Fmoc-OSu的当量优选是a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的0.96-0.98倍。所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或丙酮中的一种。优选溶剂为丙酮，所述的酸为盐酸。所述的混合溶剂为乙酸乙酯和正己烷（v/v = 1 : 5）。
本发明的有益效果：本发明以a-甲基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐为原料经过氧化，Wittig反应、水解和氢化，最后上Fmoc保护合成Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）。此方法反应条件温和，方法简洁，高效，且质量产率较高，经济有效，适于工业大生产。
具体实施方式
本发明通过以下实例作进一步举例说明，这些实例不应解释为对本发明的限制。
实施例1：
（1）Cbz-(S)-a-甲基丝氨酸甲酯的制备
向5 L三口烧瓶中加入(S)-a-甲基丝氨酸甲酯盐酸盐 (160 g, 1.06 mol)和二氯甲烷 (2 L)。室温下加入三乙胺 (257 g, 2.55 mol)。冰浴冷却至5-10℃，滴加Cbz-OSu（350 g, 1.04 mol）的二氯甲烷溶液（1 L）。加毕，升温到室温。反应16小时后，向反应液加入1 L水，分层。有机相用0.5 N的盐酸洗涤（3 x 1 L），饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液直接旋干，得到Cbz-(S)-a-甲基丝氨酸甲酯a (247 g，收率89.0%)。
（2）Cbz-(S)-a-甲基丝氨酸甲酯的氧化
将活化的4A分子筛(600 g)和PCC (242 g, 1.12 mol)依次加入到Cbz-(S)-a-甲基丝氨酸甲酯 (200 g, 0.72 mol)的二氯甲烷 (3 L) 溶液中。将得到的褐色悬浮液，大力搅拌2 小时。然后补加PCC (77.6 g，0.36 mol)和4A分子筛(100 g)。再搅拌1.5个小时后，反应混合物用铺硅胶的抽滤漏斗过滤，滤饼先用异丙醚 (2 L) 仔细洗涤，然后用二氯甲烷仔细洗涤，直到得到透明无色的滤液。溶剂在室温下减压蒸发，得到Cbz-(S)-2-甲酰基丙氨酸甲酯b (169 g)。直接用于下一步，无需进一步提纯。
（3）Wittig反应
向3 L三口烧瓶中加入Cbz-(S)-2-甲酰基丙氨酸甲酯b (150, 0.57 mol)和二氯甲烷(900 mL)。室温下加入(叔丁氧羰基亚甲基)三苯基 (319 g, 0.85 mol)，室温搅拌16小时。反应液浓缩干，加入异丙醚搅拌后过滤，滤饼用异丙醚洗涤，滤液浓缩得到化合物c(206 g)，直接用于下一步。
（4）选择性水解
向5 L三口烧瓶中加入化合物c (206 g, 0.57 mol)和甲醇 (2 L)，冰浴冷却至5-10°C。滴加2.5 M的氢氧化锂的水溶液(680 mL 1.7 mol)。加毕，控制温度5-10°C，反应2小时。反应液用3N的盐酸调节pH值至9，室温下减压蒸发除掉甲醇。剩余水相用甲基叔丁基醚洗涤，水相调节pH值3-4，乙酸乙酯萃取（2 x 800 mL），合并的乙酸乙酯相用食盐水（800mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液直接旋干。并用异丙醚结晶得到化合物d (138 g，收率69.7%)。
（5）氢化
向5 L三口烧瓶中加入化合物d (101 g, 0.29 mol)和甲醇 (4 L)，加入 10%钯碳（含55%的水，20 g），40°C常压氢化反应24小时，反应液过滤，滤液浓缩，并用甲叔醚结晶得到a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）e （62 g, 收率98.7%）。
（6）Fmoc保护
向2 L三口烧瓶中加入a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）e (62 g, 0.285 mol, 1eq.)和水 (465 mL)。用碳酸钠调节pH=9-11，室温下丙酮 (465 mL)和Fmoc-OSu（92.3 g,0.274 mol, 0.96 eq.）。加毕，控制pH=9-11，反应16小时。反应液过滤，滤液用乙酸乙酯和正己烷（v/v = 1 : 5）洗涤 (3 x 600 mL)，然后用3 N的盐酸调节pH值3-4，乙酸乙酯萃取（2 x 500 mL），合并的乙酸乙酯相用食盐水洗涤（500 mL），无水硫酸钠干燥。过滤，滤液直接旋干，得到Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）g (98.6 g，收率79.5%)。
1H NMR (DMSO, d 6 ): d 12.49 (brs, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.74-7.72 (m,2H), 7.55 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 3H),2.23-2.06 (3 H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.30 (s, 3H)。
实施例2，步骤（4）氢氧化锂水溶液的浓度为2.4 M，其余同实施例1。
实施例3，步骤（6）调节pH=9.5-10.5，有机溶剂为四氢呋喃，Fmoc-OSu的当量是a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的0.97倍，其余同实施例1。
实施例4，步骤（6）用碳酸钾调节pH=9.5-10.5，有机溶剂为1,4-二氧六环，Fmoc-OSu的当量是a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的0.98倍，其余同实施例1。
Claims (7)
1.一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法，其特征是：包括下步骤：
（1）：在二氯甲烷中加入Cbz-(S)-2-甲酰基丙氨酸甲酯b，(叔丁氧羰基亚甲基)三苯基，反应结束后，浓缩，加入异丙醚搅拌后过滤，滤饼用异丙醚洗涤，滤液浓缩得到化合物c；
（2）：在甲醇中加入化合物c，在冰浴下滴加氢氧化锂水溶液，滴加完毕后，控制温度5-10℃反应至无原料，反应液用甲基叔丁基醚洗涤，水相调节pH值2-3，有机溶剂萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤后浓缩，并用异丙醚结晶得到化合物d；
（3）：在甲醇中加入化合物d和10%的钯炭，氢化反应至无原料，反应液过滤，滤液浓缩，并用甲叔醚结晶得到a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）e；
（4）：在水中加入a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）e，用无机碱调节pH值搅拌至溶解，加入有机溶剂和0.95~0.99倍物质的量Fmoc-OSu，用无机碱调节pH在9~11，反应至无原料，反应液过滤；滤液用混合溶剂洗涤，然后用酸调节pH值3-4，乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用食盐水洗涤后浓缩掉溶剂，得到Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）；反应式如下：
。
2. 根据权利要求1所述的一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法，其特征是：步骤（2）氢氧化锂水溶液的浓度是2.2~2.5 M。
3.根据权利要求1所述的一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法，其特征是：步骤（4）所述第一步用无机碱调节pH值控制在9.5~10.5，无机碱是氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钠或碳酸钾的一种，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环或丙酮中的一种，所述混合溶剂乙酸乙酯和正己烷，所述的酸为盐酸。
4.根据权利要求3所述的一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法，其特征是：所述无机碱是碳酸钠。
5.根据权利要求3所述的一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法，其特征是：所述有机溶剂是丙酮。
6.根据权利要求1所述的一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法，其特征是：步骤（4）Fmoc-OSu的用量是a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）e物质的量的0.96~0.98倍。
7. 根据权利要求3所述的一种Fmoc-a-甲基-L-谷氨酸（5-叔丁酯）的合成方法，其特征是：所述混合溶剂乙酸乙酯和正己烷的体积比1 : 5。
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