KR20090123371A

KR20090123371A - 발사르탄의 개선된 제조방법

Info

Publication number: KR20090123371A
Application number: KR1020080049409A
Authority: KR
Inventors: 이석준; 이석택; 김정민; 유근철; 강재훈
Original assignee: 일동제약주식회사
Priority date: 2008-05-28
Filing date: 2008-05-28
Publication date: 2009-12-02
Also published as: KR100995734B1

Abstract

본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제(ARB; 안지오텐신 II 수용체 길항제 또는 AT1 수용체 길항제로도 명명됨)로 동맥 고혈압 또는 심부전증 치료제로 사용되는 [구조식 1]로 표시되는 발사르탄을 제조하는 방법을 제공한다.

[구조식 1]

[구조식 2]

본 발명의 방법은 [구조식 2]로 표시되는 중간물질로부터 단 3단계의 인체에 무해한 경제적인 공정으로 대량생산 시 반응 공정이 용이하고 반응 부산물의 생성 없이 테트라졸 유도체인 발사르탄을 고수율, 고순도로 합성 가능한 효율적이고 개량된 방법이다.

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸-프로-1-필)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일-메틸]-아민, 발사르탄, 안지오텐신 수용체 차단제, 고혈압, 심부전증, 알칼리금속아지드, 할로겐화아연, 테트라졸 유도체

Description

발사르탄의 개선된 제조방법{An improved process for the preparation of valsartan}

본 발명은 발사르탄의 개량된 제조방법에 관한 것이다.

현재 사용되고 있는 항고혈압 제제는 그 작용기전이 다양하다. 고혈압을 유발하는 안지오텐신의 활성화를 억제하는 ‘안지오텐신 수용체 차단제(ARB)', 혈관확장제인 ’칼슘채널 차단제‘, 이뇨제와 혈압을 올리는 인체시스템을 억제하는 ’안지오텐신 전환효소억제제(ACE억제제)‘, 신경전달물질의 작용을 차단해 혈압을 낮추는 ’베타 차단제(BB)‘, 말초혈관을 확장시키는 ’혈관확장제‘가 있다.

이와 같은 기전 중 안지오텐신 II 수용체 차단제(ARB) 계열의 항고혈압제는 그 치료효과가 매우 유용한 약물로, 대표적 치료제인 발사르탄은 항고혈압제로 심부전 치료제의 적응증을 승인받은 유일한 약물이다.

본 발명은 발사르탄의 제조 방법에 대한 것으로, 대량 생산 시 반응 공정이 용이하고 독성이 없는 물질로 반응 부산물의 생성 없이 테트라졸 유도체인 발사르 탄을 고수율, 고순도로 합성 가능한 효율적이고 개량된 방법이다.

하기 [구조식 1]의 구조를 갖는 발사르탄을 제조하는 방법으로 유럽 특허 EP443983에 개시된 바 있다.

[구조식 1]

화합물 (2)인 2‘-시아노비페일-4-카르보알데히드와 화합물(7)인 (L)-발린 메틸에스테르 염산염을 사용하여 환원성 알킬화 반응을 진행하여 화합물(8)을 제조하고, 화합물(8)에 화합물(5)인 n-발레릴 클로라이드를 사용하여 아실화 반응을 진행하여 화합물(9)를 제조한다. 이후 트리부틸틴아지드를 사용하여 화합물(9)의 니트릴기를 테트라졸릴기로 전환하고, 발린 메틸에스테르기의 메틸기를 가수 분해하여 탈보호화함으로서 최종 발사르탄(1)을 제조한다. [반응식 Ⅰ]

이러한 상기 종래 기술에 따른 염산 발사르탄의 제조 방법에서는 화합물(8)을 제조하기 위해 사용되는 용매인 테트라히드로퓨란은 폭발성이 있는 용매로 상업적 대량생산 시 용매의 인화성으로 인해 취급이 용이하지 않으며, 소디움 시아노보로하이드라이드는 흡습성이 있고 독성이 강한 물질로 이를 이용한 제조 방법 자체가 인체에 유해하고, 제조 과정 중에 흡수된 수분에 의해 부반응이 유발되거나 반응 산물의 순도가 떨어지는 등의 문제점이 있다. 또한, 상기 환원성 알킬화 반응 공정에서 반응 완료 후에 잔류하고 있는 소량의 반응물을 분리하기가 용이치 않으므로, 최종 반응 산물의 순도가 저하되는 문제점 역시 존재한다.

실제 실시예의 방법으로 해당 공정의 합성을 수행하여 순수한 화합물(8)을 얻기 위해 분리, 정제 과정으로 상업적 대량생산에 사용하기 힘든 컬럼크로마토그래피를 사용하여 30~40%의 저조한 수율로 화합물(8)을 얻을 수 있었다. 이러한 제조 방법은 인체에 유해한 물질을 사용하고, 대량생산 시 사용이 불가능한 방법인 컬럼크로마토그래피 정제 방법과 저조한 제조 수율로 인해 많은 문제점이 있음을 확인할 수 있었다. 이러한 컬럼크로마토그래피 분리, 정제 방법은 화합물(8)의 분리, 정제 외에도 화합물(9) 및 최종 발사르탄을 제조하는 전 과정에서 사용되어 상업적인 대량생산에 적합하지 않다는 문제점이 있다.

또한, 화합물(9)에서 테트라졸 유도체인 발사르탄을 제조하는 과정에서 인체에 유해한 틴(Tin)화합물인 트리부틸틴아지드를 과량 사용하는데 이 물질은 매우 독성이 커서 점막, 상부호흡기, 눈과 피부조직을 파괴할 수 있고, 구토, 천명, 후두염, 화학성 폐렴 등을 유발할 수 있다. 이로 인해 제조자의 건강을 해칠 우려가 매우 크고 환경적으로 문제가 되므로 상업적 대량생산에 어려움이 있다.

최종 발사르탄을 제조하는 해당 공정에 대해 실시예의 방법으로 합성을 수행한 결과, 트리부틸틴아지드의 사용 시 눈에 자극적이었으며, 24시간 이상의 환류교반에서도 반응이 완전히 진행되지 않았고, 생성물을 분리하기 위해 컬럼크로마토그래피를 사용하여 50%이하의 저조한 수율로 최종 발사르탄을 얻을 수 있었다. 이와 같이 상기 발사르탄 제조 방법은, 하루 이상의 긴 환류교반시간으로도 반응이 완전히 진행되지 않고, 인체에 유해한 물질을 사용하고, 상업적 대량생산에 사용하기 힘든 분리, 정제 방법인 컬럼크로마토그래피를 사용하면서도 50%이하의 저조한 수율의 문제로 인해 상업적인 방법으로 이용하기 힘든 문제점이 있다.

한편, 발사르탄의 다른 제조 방법으로서, 특허 제 WO 04/094392 호에 개시된 것이 있다.[반응식 Ⅱ]

이 특허에 따르면, 화합물(10)과 화합물(11)인 (L)-발린 메틸에스테르를 반응물로 사용하여 무수 아세토니트릴 용매 내에서 포타슘카보네이트 염기를 사용한 치환반응을 진행함으로서 화합물(12)를 제조한 후 화합물(5)인 n-발레릴 클로라이드를 사용하여 아실화 반응을 진행하여 화합물(13)을 제조하고, 테트라졸릴기에 치환된 트리틸기를 산으로 탈보호화하고, 발린 메틸에스테르기의 메틸기를 가수 분해 하여 탈보호화함으로서 최종 발사르탄(1)을 제조하게 된다.

그러나, 이러한 [반응식 Ⅱ]에 나타난 발사르탄의 제조 방법 역시 다음과 같은 문제점을 가진다. 우선, 화합물(11)인 (L)-발린 메틸에스테르를 1.5당량 사용하여 반응시켜 화합물(12)를 제조한 후, 반응 후 남아있는 화합물(11)을 제거하는 별도의 분리정제공정 없이 다음 반응 공정을 진행하여 화합물(13)을 제조하는데, 이러한 경우, 잔류하는 화합물(11)이 화합물(5)와 반응하여 아실화된 부산물이 발생된다. 이러한 부산물은 (L)-발린 유도체의 일종으로 최종 발사르탄과 매우 비슷한 물성을 가지고 있어 분리정제해내기가 매우 어려우므로, 이로 인해 화합물(13) 및 최종 발사르탄의 제조 수율이 낮아지고, 그 순도 역시 저하되는 문제점이 생기게 된다.

또한, 상기 [반응식 Ⅱ]의 제조 방법에서, 화합물(12)의 제조를 위한 반응 공정은 무수 조건 및 아르곤 분위기 하에서 진행하는데, 이러한 종래의 제조 방법은 발사르탄의 상업적 대량 생산에서 생산 단가가 크게 상승하는 문제점을 가지고 있다.

이 때문에, 상기의 종래 기술에 의한 발사르탄의 제조 방법 역시, 경제적 비효율성 및 반응 부산물 발생으로 인한 저조한 수율과 같은 문제점으로 인하여 보다 용이한 제조 조건으로 고순도의 발사르탄을 제조할 수 있는 방법이 계속적으로 요 구되어 왔다.

한편, 등록특허 제10-0674119호에는 발사르탄의 또 다른 제조 방법이 개시된 바 있다.[반응식 Ⅲ]

화합물(3)인 (L)-발린과 화합물(14)인 아릴술포릴클로라이드를 반응시켜 화합물(15)를 제조하고, 이를 에스테르화하여 화합물(16)를 제조하고, 이를 염기의 존재 하에서 화합물(17)과 반응시켜 화합물(18)을 제조하고, 이를 탈보호화하여 화합물(19)를 제조한 다음 화합물(5)인 발레릴 클로라이드와 아실화 반응하여 화합 물(20)을 제조한 다음 테트라졸릴기의 치환된 트리틸기와 R을 탈보호화하여 최종 발사르탄(1)을 제조하는 방법이다.

이러한 [반응식 Ⅲ]에 나타난 발사르탄의 제조 방법에서도 역시 다음과 같은 문제점을 가진다. 화합물(3)으로부터 4단계의 제조공정을 통해 화합물(19)를 제조한 후에 결정화 및 정제할 때 실리카겔 크로마토그래피를 이용하는데 이는 상업적인 대량생산에서 이용하기 힘든 단점이 있으며, 원특허에서 발사르탄을 제조할 때 테트라졸릴기를 도입하기 위해 인체에 유해하고, 환경을 오염시키는 틴(Tin)화합물을 사용하지 않는 대신, 테트라졸이 이미 도입된 중간물질(화합물(17))을 사용하는데, 최종 발사르탄을 제조하기까지의 공정이 6단계로 매우 긴 단점과 이러한 중간물질은 같은 바이페닐구조에 니트릴기가 치환되어있는 화합물에 비해 가격이 고가로 생산단가가 크게 상승하는 문제점을 가지고 있다.

따라서, 상기의 종래 기술에 의한 발사르탄의 제조 방법 역시, 긴 제조공정으로 인한 경제적 비효율성 및 중간물질인 화합물(19)를 결정화정제할 때 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 상업적 대량생산에 도입하기 힘든 문제점과 테트라졸이 도입된 고가의 원료 사용으로 인한 제조비용의 상승으로 인하여, 보다 용이한 제조 조건으로 고순도의 발사르탄을 제조할 수 있는 방법이 계속적으로 요구되고 있다.

한편, 공개특허 10-2006-0135959호에는 발사르탄의 또 다른 제조 방법이 개 시된 바 있다.[반응식 Ⅳ]

상기 제조 방법은, 디메틸포름아미드 용매하에서 화합물(21)과 화합물(22)를 반응시켜 오일상의 화합물(23)을 제조한 후, 가수분해하여 화합물(24)를 제조한 다음, 테트라히드로퓨란 용매와 질소분위기에서 화합물(5)인 발레릴 클로라이드와 반응하여 화합물(25)를 제조하고, 이를 화합물(26)과 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 촉매하에서 질소 버블링 후 환류교반하여 최종 발사르탄(1)을 제조하는 방법이다.

이러한 [반응식 Ⅳ]로 제조되는 발사르탄의 제조 과정에서도 다음과 같은 문제점이 있다. 화합물(21)에서 오일상의 화합물(23)을 제조한 후 고체화 및 정제과정 없이 화합물(5)인 발레릴 클로라이드와 반응하게 되는데 이로 인해 정제되지 않 은 오일상에 포함된 부산물이 화합물(5)와 부반응을 일으켜 최종 발사르탄과 물성이 매우 비슷한 부산물이 생성되어 제거하기가 용이하지 않게 되는 문제점을 가지고 있다.

또한, 화합물(23)에서 화합물(24)를 제조할 때 대량생산 시 폭발의 위험이 있는 테트라히드로퓨란을 용매로 사용하여 그 제조과정에 위험성이 있고, 최종 발사르탄을 제조할 때 고가의 팔라듐 촉매를 사용하여 상업적인 대량생산에는 적합하지 않고, 발사르탄의 정제로 크로마토그래피를 사용하는데 이 또한 설비자체가 상업적인 대량생산에는 적합하지 않은 문제점을 가지고 있다.

아울러, 상기 발사르탄의 모든 제조방법은 발사르탄을 구성하는 테트라졸릴기를 제조하는 과정에서 인체에 유해하고, 환경을 오염시키는 틴(Tin) 화합물을 사용하고, 반응시간 또한 하루이상의 환류교반으로 길며, 이러한 반응으로도 반응이 완전히 진행되지 않으며, 이로 인해 최종 발사르탄에 제거되기 힘든 부산물 발생 및 낮은 제조 수율로 인해 [반응식 Ⅰ] 이후의 제조 특허에서는 하기 화합물(27)과 같은 바이페닐에 이미 테트라졸이 도입된 고가의 물질을 시작물질로 하여 발사르탄을 제조하고 있는 방법을 특징으로 특허하고 있다.

따라서, 화합물(27)에 비해 가격이 저렴한 하기 화합물(28)인 니트로비페닐 출발물질로 테트라졸 유도체를 효과적으로 제조할 수 있는 반응 조건을 찾는 연구 가 계속적으로 요구되고 있다.

이에, 화합물(28)인 니트로비페닐 화합물로부터 테트라졸 유도체를 제조하는 경제적이고 효과적인 발사르탄 제조 방법을 제공하고자 한다.

이와 같이 기존 특허의 발사르탄을 제조하는 방법은, 대량생산 시 고가의 테트라졸을 포함하고 있는 원료의 사용으로 인한 경제적인 비효율성과, 대량 생산 시 폭발의 위험으로 취급하기 용이하지 않은 반응용매 및 조건, 인체에 유해한 틴(Tin)화합물의 사용으로 인한 환경오염의 문제, 반응 부산물의 생성 및 분리정제를 위한 복잡한 컬럼크로마토그래피 사용, 이로 인한 낮은 수율 등의 많은 문제점을 안고 있다.

이러한 각 종래 기술에 의한 발사르탄 제조 방법의 문제점으로 인하여, 보다 용이한 제조 조건으로 저렴한 니트로비페닐 원료로부터 테트라졸 유도체를 합성하 여 고수율, 고순도의 발사르탄을 제조할 수 있는 방법의 개발이 현재까지도 절실히 요구되고 있다.

따라서 본 발명은 상기 기술한 방법들의 단점을 해소하고 고가의 시약을 사용하지 않으면서 짧은 제조과정을 통하여 부산물의 생성 없이 경제적이고 효율적인 방법으로 테트라졸 유도체인 발사르탄을 고수율, 고순도로 얻을 수 있는 새로운 방법을 제공하고자 한다.

기존의 방법 중 [반응식 Ⅰ]의 방법은 화합물(8)을 제조하기 위해 사용되는 용매인 테트라히드로퓨란은 폭발성이 있는 용매로 상업적 대량생산 시 용매의 인화성으로 인해 사용하기에 어려움이 있으며, 소디움 시아노보로하이드라이드는 흡습성이 있고 독성이 강한 물질로 이를 이용한 제조 방법 자체가 인체에 유해하고, 제조 과정 중에 흡수된 수분에 의해 부반응이 유발되거나 반응 산물의 순도가 떨어지는 등의 문제점이 있으며, 화합물(9)에서 테트라졸 유도체인 최종 발사르탄을 제조하는 과정에서 인체에 유해한 트리부틸틴아지드를 과량 사용하는데 이 물질은 매우 독성이 커서 점막, 상부호흡기, 눈과 피부조직을 파괴할 수 있고, 구토, 천명, 후두염, 화학성 폐렴 등을 유발할 수 있어 제조자의 건강을 해칠 우려가 매우 크고 환경적으로 문제가 되므로 상업적 대량생산에 어려움이 있으며, 각 중간 화합물의 분리정제에 사용된 컬럼크로마토그래피 분리 방법은 산업현장에서 사용하기 어려운 문제점이 있다.

또한, [반응식 Ⅱ]의 발사르탄의 제조는 화합물(11)인 (L)-발린 메틸에스테르를 1.5당량 사용하여 반응시켜 화합물(12)를 제조한 후, 반응 후 남아있는 화합물(11)을 제거하는 별도의 분리정제 공정 없이 다음 반응 공정을 진행하여 화합물(13)을 제조하는 과정에서 잔류하는 화합물(11)이 화합물(5)와 반응하여 아실화된 부산물이 발생되는데 이는 (L)-발린 유도체의 일종으로 최종 발사르탄과 매우 비슷한 물성을 가지고 있어 분리정제해내기가 매우 어려워, 이로 인해 화합물(13) 및 최종 발사르탄의 제조 수율이 낮아지고, 그 순도 역시 저하되는 문제점이 생기게 된다. 또한, 화합물(12)의 제조를 위한 반응 공정은 무수 조건 및 아르곤 분위기 하에서 진행하는데, 이러한 종래의 제조 방법은 발사르탄의 상업적 대량 생산에서 생산 단가가 크게 상승하는 문제점을 가지고 있다. 또한, [반응식 Ⅰ]에서 발사르탄을 제조할 때 테트라졸릴기를 도입하기 위해 사용하는 인체에 유해하고, 환경을 오염시키는 틴(Tin)화합물을 사용하지 않는 대신, 테트라졸이 이미 도입된 고가의 중간물질(화합물(10))을 사용하여 생산단가가 크게 상승하는 경제적으로 비효율적이라는 문제점을 가지고 있다.

또한, [반응식 Ⅲ]의 발사르탄의 제조 방법은 화합물(3)로부터 4단계의 제조공정을 통해 화합물(19)를 제조한 후에 결정화 및 정제할 때 실리카겔 크로마토그래피를 이용하는데 이는 상업적인 대량생산에서 이용하기 힘든 단점이 있으며, 최 종 발사르탄을 제조하기까지의 공정이 6단계로 매우 길고, [반응식 Ⅱ]의 경우와 마찬가지로 테트라졸이 이미 도입된 고가의 중간물질(화합물(17))을 사용하는데, 이러한 중간물질은 같은 바이페닐구조에 니트릴기로 되어있는 화합물에 비해 가격이 고가로 생산단가가 크게 상승하는 경제적으로 비효율적이라는 문제점을 가지고 있다.

또한, [반응식 Ⅳ]로 제조되는 발사르탄의 제조 과정은 화합물(21)에서 오일상의 화합물(23)을 제조한 후 고체화 및 정제과정 없이 화합물(5)인 발레릴 클로라이드와 반응하여 오일상 생성물에 포함된 부산물이 화합물(5)와 부반응을 일으켜 최종 발사르탄과 물성이 매우 비슷한 부산물이 생성되어 제거하기가 용이하지 않게 되는 문제점을 가지고 있고, 화합물(24)에서 화합물(25)를 제조할 때 대량생산 시 폭발의 위험이 있는 테트라히드로퓨란을 용매로 사용하여 그 제조과정에 위험성이 있고, 최종 발사르탄을 제조할 때 고가의 팔라듐 촉매를 사용하여 상업적인 대량생산에는 적합하지 않으며, 발사르탄의 정제에 상업적인 대량생산의 설비에 적합하지 않은 크로마토그래피를 사용하는 문제점을 가지고 있다.

기존 발사르탄의 테트라졸릴기를 제조하는 방법은, 그 과정이 인체에 유해하고, 환경을 오염시키는 틴(Tin) 화합물을 사용하고, 반응시간 또한 24시간 이상의 환류교반으로 길면서 반응이 완전히 진행되지 않아, 최종 발사르탄에 제거되기 힘든 부산물 발생 및 낮은 제조 수율로 비경제적이며 친환경적이지 못한 방법이었다. 이러한 원인으로 이후의 발사르탄 제조 특허는 하기 화합물(27)과 같은 바이페닐에 이미 테트라졸이 도입된, 화합물(28)에 비해 고가의 물질을 시작물질로 하여 발사르탄을 제조하고 있는 방법을 특징으로 특허 받고 있다.

따라서 저렴한 물질인 화합물(28)을 출발물질로 테트라졸 유도체를 상업적인 대량생산에 적합한 경제적이고 용이하게 제조할 수 있는 반응 조건을 찾는 연구를 수행하여 발사르탄의 제조에서 선행기술들에서는 사용된 바 없었던 조건인, 방향족헤테로고리화합물 용매에서 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 이용한 독창적인 발사르탄의 테트라졸릴기를 제조하는 방법을 발견하였다.

상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 2-시아노-4‘-브로모메틸 비페닐로부터 N-(1-옥소펜틸)-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1’-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(이하 발사르탄)의 새로운 합성 과정을 제공한다.

본 발명은 2-시아노-4‘-브로모메틸 비페닐로부터 2’-시아노비페닐-4-카르 복스알데히드를 제조하고 (L)-발린과 반응하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린을 제조한 다음 n-발레릴 클로라이드와 반응하여 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린을 제조한 후 방향족헤테로고리화합물 용매에서 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 이용하여 비페닐에 치환된 니트릴기를 테트라졸릴기로 제조하여 발사르탄을 제조하는 과정이다.

이는, 발사르탄의 주요 구조인 테트라졸릴기를 인체에 유해하고, 환경을 오염하는 틴(Tin)화합물을 사용하여 24시간 이상의 긴 환류교반을 통해 불완전하게 반응을 진행하여 최종 발사르탄의 순도와 수율에 문제가 있었던 기존의 방법과 비교하여 제조 과정이 훨씬 용이하고 경제적일 뿐만 아니라 이러한 종래의 과정에서 생성되는 부산물 없이 고수율, 고순도의 발사르탄을 제조할 수 있는 획기적인 방법이다.

또한, 모든 제조 공정이 대량생산에 적용하기 용이한 조건으로, 기존 발사르탄의 제조 시 문제가 되었던 대량생산에 사용하기 힘든 설비인, 컬럼크로마토그래피 정제 방법 그리고 공장에서 대량생산시 안전하지 않은 유기 용매류 및 인체에 유해한 화합물을 사용하지 않고도 고수율, 고순도로 발사르탄을 제조할 수 있기 때문에 종래에 문제점을 모두 해결할 수 있다.

따라서, 본 발명은 공업적으로 생산이 용이하고, 인체에 유해하지 않은 친환 경적이며 경제적으로 발사르탄을 고수율, 고순도로 얻을 수 있는 방법을 제공한다.

이하, 본 발명이 이루고자하는 기술적 과제를 자세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 하기 [반응식 Ⅴ]와 같이 2’-시아노비페닐-4-카르복스알데히드(2)를 알콜용매에서 염기의 존재 하에서 (L)-발린(3)과 반응하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(4)를 제조하고, 이를 유기용매에서 발레릴클로라이드(5)와 반응하여 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(6)을 제조한 후, 방향족헤테로고리화합물 용매에서 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 사용하여 발사르탄(1)을 제조한다.

본 발명은 모든 제조 공정이 대량생산에 적용하기 용이한 조건으로, 기존에 발사르탄의 제조 시 문제가 되었던 대량생산에 사용하기 힘든 설비인 컬럼크로마토그래피 정제 방법 그리고 공장에서 대량생산시 안전하지 않은 유기 용매류 및 인체에 유해한 화합물을 사용하지 않고도 고수율, 고순도로 발사르탄을 제조할 수 있는 방법을 제공한다.

본 발명은 하기 [구조식 2]를 시작물질로 하여 소정의 반응 공정을 통해 제조하면, 후술하는 바와 같이 부반응 또는 부산물의 발생 없이 고수율고순도로 발사 르탄을 제조할 수 있다.

[구조식 2]

본 발명은 2’-시아노비페닐-4-카르복스알데히드(2)를 알콜용매에서 염기의 존재 하에서 (L)-발린(3)과 반응하여 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(4)을 제조하는 단계; N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(4)을 유기용매에서 발레릴클로라이드(5)와 반응하여 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(6)을 제조하는 단계; N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(6)을 방향족헤테로고리화합물 용매에서 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 사용하여 N-(1-옥소펜틸)-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1’-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(발사르탄(1))을 제조하는 단계를 포함하는, [반응식 Ⅴ]로 표시되는 발사르탄의 제조 방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(4)의 제조는 하기 [반응식 Ⅵ]과 같이 진행한다.

상기 반응에 있어서 알콜용매에 (L)-발린과 염기를 첨가한 후 화합물(2)을 가하고 가온시켜 현탁상태를 맑은 반응 용액으로 만든 후, 염기를 서서히 첨가한 후 30분~6시간 환류 교반시켜 반응을 완결시킨다.

상기 반응의 제조조건은, 메탄올 혹은 에탄올과 같은 탄소수 1내지 4의 저급 알칸올 용매 하에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리금속의 하이드록사이드를 염기로 사용하고 40~60℃의 온도로 10분~1시간, 바람직하게는 10분~30분 동안 가온 교반하여 현탁 용액을 맑은 용액으로 만든 후 소디움보로하이드라이드를 첨가한 후 30분~6시간의 환류교반시간, 바람직하게는 30분~1시간의 환류교반으로 반응을 진행한다.

또한, 상기 반응 공정은 저급 알칸올 용매에 (L)-발린 및 화합물(2), 염기를 첨가할 때의 온도는 10~30℃에서 진행하고, 그 이후에 환류교반으로 진행한다.

상기 공정의 환류 교반 온도는 50~70℃, 바람직하게는 60~70℃에서 30분~6시간, 바람직하게는 30분~1시간의 환류교반으로 반응을 진행한다.

상기 반응에서 생성된 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(4)으로부터 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(6)의 제조는 하기 [반응식 Ⅶ]와 같이 진행한다.

상기 반응에 있어서 화합물(4)을 유기 용매에 교반하면서 냉각한 후 피리딘과 발레릴 클로라이드를 천천히 가하고 10분~2시간 냉각 교반 하여 반응을 완결시킨다.

상기 반응의 제조조건은, 1,2-디메톡시에탄 용매 하에서 피리딘을 사용하고 -20~10℃의 온도로 10분~2시간, 바람직하게는 10분~30분 동안 냉각 교반으로 반응을 진행한다.

또한, 상기 반응 공정은 유기 용매에 피리딘 및 발레릴 클로라이드를 첨가할 때의 온도는 -20~10℃에서 진행하고, 그 이후에 냉각 교반으로 진행한다.

상기 공정의 냉각 교반 온도는 -20~10℃, 바람직하게는 0~10℃에서 10분~2시 간, 바람직하게는 10분~30분의 냉각 교반으로 반응을 진행한다.

상기 반응에서 생성된 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(6)으로부터 발사르탄(1)의 제조는 하기 [반응식 Ⅷ]와 같이 진행한다.

상기 반응에 있어서 화합물(6)을 방향족헤테로고리화합물 용매에 교반하면서 할로겐화아연과 알칼리금속아지드를 첨가한 후 6시간~24시간 환류 교반시켜 반응을 완결시키고 염기성 수용액을 가하여 물층으로 생성된 발사르탄을 이동시킨 다음, 물층을 유기 용매로 세척한 후 염산 수용액으로 산성화를 통해 결정화하여 발사르탄(1)을 고수율, 고순도로 제조한다.

상기 반응의 제조조건은, 방향족헤테로고리화합물 용매는 피리딘 혹은 톨루엔, 바람직하게는 피리딘이며, 할로겐화아연은 염화아연, 브롬화아연, 플루오르화아연, 바람직하게는 염화아연이고, 알칼리금속아지드는 리튬아지드, 소디움아지드, 칼륨아지드, 바람직하게는 소디움아지드이며, 반응 온도는 80~120℃, 바람직하게는 90~110℃의 온도에서 진행하고, 반응 시간은 6시간~24시간, 바람직하게는 6시간~12시간동안 진행한다.

이러한 반응 공정을 통해 제조된 반응물은 별도의 workup과정 없이 염기성 수용액과 유기 용매를 가해 교반시켜 유기 용매를 제거한 다음, 염산 수용액으로 산성화시켜 결정화하여 발사르탄을 제조한다.

본 발명의 이와 같은 제조방법은, 기존 특허에서 테트라졸릴기를 도입하기 위해 인체에 유해한 틴(Tin)화합물을 사용하여 최소 24시간 이상 환류 교반을 통해 반응을 불완전하게 진행하여 부산물을 포함하여 낮은 수율로 제조하는 방법과 고가의 비페닐테트라졸릴 원료를 사용하여 발사르탄을 제조하는 방법과 비교하여 인체에 무해한 친환경적 제조 방법이며, 제조 과정이 훨씬 용이하고 경제적일 뿐만 아니라 이러한 종래의 과정에서 발생하였던 부산물이 생성되지 않기 때문에 고수율, 고순도의 발사르탄을 제조할 수 있는 유용한 방법이다.

또한, 이러한 모든 제조 공정은 기존에 특허에서 사용되었던 테트라히드로퓨란과 같은 폭발성이 있는 위험한 용매, 질소 및 아르곤 분위기에서 반응을 진행시키고, 고가의 금속촉매를 사용하는 경제적인 문제점, 효과적으로 테트라졸릴기를 제조하지 못해 고가의 비페닐테트라졸 화합물을 사용하여 생산 비용이 크게 증가하 는 경제적인 문제점, 틴(Tin)화합물을 사용하여 인체에 유해하고 환경을 오염시키는 문제점, 그리고 컬럼크로마토그래피와 같은 산업적인 생산에서 사용하기 힘든 설비 조건이 아닌, 사용하기 용이한 용매 및 염기를 사용하여 물에서 결정화를 통해 고수율 고순도로 발사르탄을 제조할 수 있다.

그리고, 상기 모든 제조 공정은 -20 내지 120℃의 온도에서 진행할 수 있으며, 바람직하게는 0 내지 110℃의 온도에서 진행한다.

이러한 반응 공정을 통해 제조된 반응 산물은 대개 정제하지 않고 단일 유기용매 및 물에서 고체화하여 각각의 반응을 진행한다.

이상의 반응 공정을 진행하면, 각 중간체 화합물이 고수율 고순도로 제조될 수 있는 바, 발사르탄을 제조하는 방법에 관하여 구체적으로 살피면 다음과 같다.

이하, 본 발명의 발사르탄 제조 방법의 바람직한 실시예에 대해 상술하기로 한다. 다만, 이는 하나의 예시로 제시된 것으로 이에 본 발명의 권리 범위가 정해지는 것은 아니다.

제조 공정예 1. : N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(4)의 제조

365ml 메탄올에 30℃이하의 온도에서 (L)-발린 43.0g을 가한 후 40℃이하로 유지하면서 수산화나트륨 29.3g을 가한다. 2’-시아노비페닐-4-카르복스알데히드 72.4g을 가한 후 40~60℃의 온도에서 30분 동안 가온 교반하여 현탁상태를 맑은 용액으로 만든 후 20℃이하로 냉각하여 소디움보로하이드라이드 13.2g을 서서히 가한 후 1시간 동안 환류교반하여 반응을 진행시킨다. 반응액을 20℃이하로 냉각한 후 물을 가한 후 농염산으로 pH를 2.0~3.0으로 맞춰 고체화하여 표제 화합물 23.8g(수율 : 80.0%)을 얻었다.

제조 공정예 2. : N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린(6)의 제조

240.0ml 1,2-디메톡시에탄에 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 23.8g을 가한 후 0~5℃로 냉각하여 발레릴 클로라이드 13.1ml를 가한다. 온도를 유지하면서 피리딘 8.74ml을 가한 후 10℃이하에서 30분간 교반하여 반응을 진행시킨다. 반응액에 100ml의 메탄올과 240ml의 물을 가하여 1시간 동안 교반한 후 0℃로 냉각하여 탄산나트륨 수용액을 가해 pH를 7.5로 조정한 다음 감압농축을 통해 유기용매를 제거한다. 농축된 잔사에 에틸 아세테이트를 가한 후 냉각하여 2N 염산수용액으로 pH를 1.5~2.0으로 조정한 후 30분간 교반시키고 층분리하여 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과, 농축한 다음 농축된 잔사에 에틸 아세테이트를 가해 고체화하여 표제화합물 28.8g(수율 : 95.0%)을 얻었다.

제조 공정예 3. : N-(1-옥소펜틸)-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1’-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(발사르탄(1))의 제조

300ml 피리딘에 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린 28.8g을 가한 후 소디움아지드 38.2g과 염화아연 40.0g을 차례로 가하고 12시간 동안 환류교반하여 반응을 진행시킨다. 셀라이트 여과를 통해 반응 후 남아있는 과량의 물질을 제거하고 농축한 다음, 농축된 잔사에 3N 수산화나트륨 수용액과 메틸렌클로라이드를 가해 교반시킨 후 물층을 분리하여 6N 염산수용액으로 pH를 3.0으로 조정하여 고체화하여 표제 화합물 31.96g(수율 : 100.0%)를 얻었다.

녹는점 : 116~117℃

Claims

a) 하기 [구조식 2]로 표시되는 2’-시아노비페닐-4-카르복스알데히드를 탄소수 1-4의 저급알콜에서 염기의 존재하에서 (L)-발린유도체와 반응하여 하기 [구조식 4]로 표시되는 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린을 제조하는 단계;

b) [구조식 4]로 표시되는 N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린을 유기용매에서 발레릴클로라이드와 반응시켜 하기 [구조식 6]으로 표시되는 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린을 제조하는 단계 ;

C) [구조식 6]으로 표시되는 N-발레릴-N-[(2'-시아노비페닐-4-일)메틸]-(L)-발린을 방향족헤테로고리화합물 용매에서 알칼리금속아지드와 할로겐화아연을 반응시켜 발사르탄을 제조하는 단계;

를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 [구조식 1]로 표시되는 N-(1-옥소펜틸)-N-[(2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1’-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(이하 발사르탄)의 제조방법
제 1항에 있어서, a) 단계에서 염기로 알칼리금속의 하이드록사이드인 방법
제 1항에 있어서, a) 단계에서 상기 (L)-발린유도체는 (L)-발린인 방법
제 1항에 있어서, a) 단계에서 탄소수 1-4의 저급 알콜은 메탄올, 에탄올인 방법
제 1항에 있어서, c) 단계에서 방향족헤테로고리화합물은 피리딘인 방법
제 1항에 있어서, c) 단계에서 알칼리금속아지드는 리튬아지드, 소디움아지드, 칼륨아지드 중에서 선택하여 사용하는 방법
제 1항에 있어서, c) 단계에서 할로겐화아연은 염화아연, 브롬화아연, 플루오르화아연 중에서 선택하여 사용하는 방법