KR101152144B1 - 발사르탄의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 - Google Patents

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이병석
신상훈
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경동제약 주식회사
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Abstract

본 발명은 발사르탄(Valsartan)으로 명명되는 하기 화학식 (I)의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(N-(1-Oxopentyl)-N-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-valine)의 신규한 제조 방법과 상기의 방법에서 중간체로 사용되는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명 신규 제조방법에 따르면, 안지오텐신 II 수용체 길항제(Angiotensin II receptor antagonist)로서 고혈압, 심부전 또는 심근경색증 등에 효과적인 치료제로 유용하게 활용되는 고순도의 발사르탄을 고수율로 얻을 수 있다.

Description

발사르탄의 제조 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체{PROCESS FOR THE PREPARATION OF VALSARTAN AND NOVEL INTERMEDIATES USED IN THE PROCESS}
본 발명은 안지오텐신 II 수용체 길항제(Angiotensin II receptor antagonist)로서 고혈압, 심부전 또는 심근경색증 등에 효과적인 치료제로 유용하게 활용될 수 있는 발사르탄의 제조방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
하기 화학식 (I)의 발사르탄(N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린)은 혈관을 수축시켜 좁게 만드는 호르몬인 안지오텐신 II의 작용을 억제하는 안지오텐신 II 수용체 길항제(Angiotensin II receptor antagonist)로서 주로 고혈압, 심부전 또는 심근경색증 등의 치료제로 사용되는 화합물이다.
Figure 112010006855919-pat00001
상기 화학식 (I)과 관련된 종래 기술은 예를 들어 대한민국 특허등록 제0171409호, 미국특허공개 제2006/0149079호, 국제특허공개 제2004/101534호 및 국제특허공개 제2004/094391호에 개시되어 있다.
대한민국 특허등록 제0171409호에는 하기 반응식 1 및 반응식 2로부터 발사르탄을 제조할 수 있는 방법이 개시되어 있다. 하기 반응식 1의 제조 방법에 따르면 2'-시아노비페닐-4-카브알데히드와 L-발린 메틸에스테르 염산염을 사용하여 환원성 아미노화 반응(reductive amination)을 진행하고 N-펜타노일 클로라이드와 아실화 반응(acylation)을 진행한 후 트리부틸틴 아지드의 사용으로 니트릴기를 테트라졸릴기로 변환시킨다. 이어서 카복실산의 메틸 보호기를 가수 분해하여 탈보호화함으로써 최종적으로 발사르탄을 제조한다.
[반응식 1]
Figure 112010006855919-pat00002
상기의 제조 방법은 중간체를 제조하기 위하여 고가이며 흡습성의 맹독성 물질인 소듐시아노보로하이드라이드를 사용할 뿐만 아니라, 테트라졸 고리 형성을 위해 맹독성 물질인 트리부틸틴 아지드를 사용하여야 하고, 또한 그 중간체의 정제를 위해 컬럼크로마토그래피를 공정별로 도입하여야 하므로 공업적으로 적용하기에 매우 부적합하다는 문제가 있다.
또한 하기 반응식 2의 또 다른 제조 방법에 따르면 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 벤질에스테르와 반응시키고 N-펜타노일 클로라이드와 아실화 반응을 진행한 후, 테트라졸에서의 트리틸기 탈보호화 및 카르복실산의 벤질 보호기 탈보호화 반응을 통하여 발사르탄을 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112010006855919-pat00003
상기의 제조 방법 또한 각 중간체들이 오일 형태로 얻어지기에 정제 과정에 어려움이 있고, 이는 최종 발사르탄의 합성시 저함량과 저수율을 야기한다. 아울러 최종 단계에서 카르복시산의 벤질 보호기의 탈 보호화 반응시, 팔라듐-탄소(Pd/C)의 금속 촉매 하에서 수소 기체와 반응시키는 폭발성이 있는 수소화 반응을 진행하기에 공업화에 어려움이 있을 수 있다.
그리고 미국특허공개 제2006/0149079호에는 하기 반응식 3으로부터 발사르탄을 제조할 수 있는 방법을 개시하고 있으나, 그 제조방법은 상기 반응식 1의 방법과 유사하고, 전체 반응 공정상 수율이 37.2%로서 매우 낮다.
[반응식 3]
Figure 112010006855919-pat00004
테트라졸 고리 형성을 위해 맹독성 물질인 트리부틸틴 클로라이드를 사용하여야 하는 점, 각 중간체의 낮은 함량 및 이에 따른 최종 발사르탄의 추가적 정제 등, 공업적으로 해결해야할 가장 큰 문제점을 개선하지 못하였다.
또한, 국제특허공개 제2004/101534호에는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 벤질에스테르 4-톨루엔 술폰산염과 반응시키고, N-펜타노일 클로라이드와 아실화 반응을 진행한 후, 테트라졸 트리틸기의 탈보호화 및 카르복실산 벤질 보호기의 탈보호화반응을 통하여 발사르탄을 제조하는 방법을 제시하고 있다.
[반응식 4]
Figure 112010006855919-pat00005
이 제조 방법은 상기 반응식 2의 방법과 유사하고 반응식 2에 기재되지 않은 수율까지도 기재되어 있으며 중간체를 염산염 형태의 고체로 얻음으로써 정제의 용이성을 포함하고 있지만, 염산염인 중간체의 반응 공정상 수율이 62～84%로 저조하고 자체 순도도 90～92%로 높지 않기에 전체 반응 공정상 수율은 41.5～56.3%로서 매우 낮으며, 최종 단계에서 카르복시산의 벤질 보호기의 탈 보호화 반응시, 팔라듐-탄소(Pd/C)의 금속 촉매 하에서 수소 기체와 반응시키는 폭발성이 있는 수소화 반응을 진행하기에 이 또한 공업화에 장애가 된다.
한편, 국제특허공개 제2004/094391호에는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 4-브로모메틸-2'-(1-트라이페닐메틸테트라졸-5-일)바이페닐을 L-발린 메틸에스테르와 반응시키고 N-펜타노일 클로라이드와 아실화 반응을 진행한 후 테트라졸 트리틸기의 탈보호화 및 카르복실산 메틸 보호기의 탈보호화반응을 통하여 발사르탄을 제조하는 방법을 제시하고 있다.
[반응식 5]
Figure 112010006855919-pat00006
상기의 제조 방법에서는 중간체가 순도 75～80%의 오일 상태로 얻어지기에 정제의 어려움이 있을 뿐만 아니라, 미반응되어 잔존하는 L-발린 메틸에스테르가 두 번째 공정에서 N-펜타노일 클로라이드와 반응하여 불순물을 생성하는 등의 원인으로 실리카겔컬럼을 통한 정제 과정이 필요하다는 단점이 있으며 이에 최종적으로 발사르탄의 제조시 추가 정제 공정을 필요로 하게 되므로 공업적으로 유리하지 못하다는 문제점이 있다.
이에, 본 발명자들은 안지오텐신 II 수용체 길항제(Angiotensin II receptor antagonist)로서 주로 고혈압, 심부전 또는 심근경색증 등에 효과적인 치료제로 유용하게 활용될 수 있는 발사르탄을 간편하고 경제적인 제조 공정으로 고수율, 고순도로 제조하고 이를 산업적으로도 적용할 수 있는 방법을 발명함으로써 선행 공지 기술상의 문제점을 해결하였고 아울러 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 종래 기술에서 도입되지 않은 출발 물질을 사용하여 신규한 중간체를 제조하고, 이를 이용하여 간단한 제조공정에 의해 고순도의 발사르탄을 고수율로 제조하는 발사르탄의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 발사르탄의 제조에 사용되는 신규 중간체화합물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따르면 (a)하기 화학식 (VI)의 L-발린 아미드 또는 이의 염산염을 반응용매에서 염기 및 선택적인 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (VII) 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 L-발린 아미드 유도체 또는 이의 염(S)을 제조하는 단계;
(b)하기 화학식 (IV)의 L-발린 아미드 유도체 또는 이의 염(S)을 반응용매에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 (V)의 N-펜타노일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (III)의 L-발린 아미드 유도체를 제조하는 단계;
(c)반응용매에서 선택적인 산의 존재하에 하기 화학식 (III) 화합물의 테트라졸 보호기인 트리틸기를 탈 보호화 반응시켜 하기 화학식 (II)의 L-발린 아미드 유도체를 제조하는 단계; 및
(d)하기 화학식 (II)의 L-발린 아미드 유도체를 반응용매에서 선택적인 산의 존재하에 가수분해시켜 하기 화학식 (I)의 발사르탄을 제조하는 단계를 포함하는 발사르탄의 제조방법이 제공된다.
Figure 112010006855919-pat00007
Figure 112010006855919-pat00008
Figure 112010006855919-pat00009
Figure 112012004804564-pat00029
Figure 112010006855919-pat00011
Figure 112012004804564-pat00030
Figure 112010006855919-pat00013
상기 염(S)는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산과 같은 유기산염 또는 염산, 황산, 인산 및 이들의 유도체로부터 선택되는 무기산염을 나타낸다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따르면 상기 발사르탄의 제조에 사용되는 하기 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IV)로 표시되는 신규 중간체 화합물이 제공된다.
Figure 112010006855919-pat00014
Figure 112010006855919-pat00015
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신규 중간체를 사용하는 본 발명 제조방법에 따라 얻어진 발사르탄은 높은 광학 순도를 가지며, 간단한 공정을 통해 산업적 규모로서 고수율로 수득할 수 있으므로 본 발명의 제조 방법은 효과적인 안지오텐신 II 수용체 길항제(Angiotensin II receptor antagonist)로써 고혈압, 심부전 또는 심근경색증 등에 효과적인 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에 따른 발사르탄의 제조방법을 하기 반응식 6을 통하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
[반응식 6]
Figure 112010006855919-pat00017
제 1단계는 상기 화학식 (VI)의 L-발린 아미드 또는 이의 염산염을 반응용매에서 염기 및 선택적인 촉매의 존재하에 상기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 치환반응으로부터 상기 화학식 (IV)의 신규 중간체를 얻는 과정이다. 그 정제를 위하여 산을 가하여 결정성의 산 부가염으로 제조할 수도 있다.
반응 용매는 화학식 (VII) 화합물 1g 중량에 대하여 1 내지 20ml, 바람직하게는 2 내지 10ml의 비율로 사용할 수 있고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 화학식 (VII) 화합물 1몰 당량 대비 0.5 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량의 비율로 사용할 수 있다. 촉매로는 요오드화나트륨, 요오드화칼륨, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 테트라부틸암모늄 클로라이드 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 화학식 (VII) 화합물 1몰 당량 대비 0.01 내지 5몰 당량, 바람직하게는 0.1 내지 1몰 당량의 비율로 사용할 수 있다. 상기 반응은 -10℃ 내지 사용되는 반응 용매의 비점, 바람직하게는 20℃ 내지 사용되는 반응 용매의 비점의 온도범위에서 수행될 수 있다. 또한 그 정제를 위하여 산 부가염을 제조하는 경우에는 옥살산, 아세트산, 포름산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 아스코르브산, 염산, 황산, 인산 및 그 유도체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 화학식 (IV) 화합물 1몰 당량 대비 1 내지 3몰 당량, 바람직하게는 1 내지 2몰 당량의 비율로 가하여 사용할 수 있으며, 그 반응은 -10℃ 내지 사용되는 반응 용매의 비점, 바람직하게는 0℃ 내지 사용되는 반응 용매의 비점의 온도범위에서 수행될 수 있다.
제 2단계는 상기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염(S)을 반응 용매에서 염기의 존재 하에 상기 화학식 (V)의 N-펜타노일 클로라이드와 반응시켜 치환반응으로부터 상기 화학식 (III)의 신규 중간체를 얻는 과정이다. 반응 용매는 상기 화학식 (IV) 화합물 1g 중량에 대하여 1 내지 20ml, 바람직하게는 2 내지 10ml의 비율로 사용할 수 있고, 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 상기 화학식 (IV) 화합물 1몰 당량 대비 0.5 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량의 비율로 사용할 수 있다. 상기 반응은 -10℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 30℃의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
제 3단계는 상기 화학식 (III) 화합물의 테트라졸 보호기인 트리틸기를 반응용매에서 선택적인 산의 존재 하에 탈보호화 반응시켜 상기 화학식 (II)의 중간체를 얻는 과정이다. 이 때 반응 용매는 상기 화학식 (III) 화합물 1g 중량에 대하여 1 내지 20ml, 바람직하게는 2 내지 10ml의 비율로 사용할 수 있고, 선택적인 산으로는 염산, 황산, 브롬산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 상기 화학식 (III) 화합물 1몰 당량 대비 0.5 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량의 비율로 사용할 수 있다. 상기 반응은 -10℃ 내지 사용되는 반응 용매의 비점, 바람직하게는 20℃ 내지 사용되는 반응 용매의 비점의 온도범위에서 수행될 수 있다.
제 4단계는 상기 화학식 (I)의 발사르탄을 합성하는 단계로서 상기 화학식 (II) 화합물을 반응 용매에서 선택적인 산의 존재 하에 가수분해 반응 시키는 과정이다. 간단한 후속 정제과정을 통하여 발사르탄을 고체로 수득할 수 있다. 이때, 사용되는 반응 용매는 화학식 (II) 화합물 1g 중량에 대하여 1 내지 20ml, 바람직하게는 2 내지 10ml의 비율로 사용할 수 있다. 선택적인 산으로는 염산, 황산, 브롬산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 상기 화학식 (II) 화합물 1몰 당량 대비 0.5 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 5몰 당량의 비율로 사용할 수 있다. 상기 반응은 -10℃ 내지 사용되는 반응 용매의 비점, 바람직하게는 20℃ 내지 사용되는 반응 용매의 비점의 온도 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면 반응용매에서 선택적인 산의 존재 하에 상기 화학식 (III) 화합물의 테트라졸 보호기인 트리틸기의 탈 보호화 반응과 발린 아미드 작용기의 카르복시산 가수 분해 반응을 동시에 진행시켜 상기 화학식 (I)의 발사르탄을 제조할 수도 있다. 이때, 사용되는 반응 조건은 상기 제4단계 과정과 동일하게 적용할 수 있다.
상기 제1단계 내지 제4단계에서 사용되는 반응 용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올 등의 탄소수 1～4의 저급 알콜성 용매, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로퓨란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술폭시드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 임의의 용매 또는 이들의 임의의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 상기 제1단계 과정에서 발사르탄 제조에 사용되지 않았던 신규 출발물질을 도입함으로써 종래 정제가 어렵고 순도가 낮은 오일상의 중간체가 얻어지는 문제를 해결하여 정제없이도 고순도를 나타내는 신규한 중간체인 상기 화학식 (IV) 화합물을 제조할 수 있다는 장점을 가진다. 또한 상기 단계에서 얻어진 화학식 (IV)화합물은 용이하게 결정성인 산 부가염 형태로 정제화할 수 있어, 안전하고 경제적인 방법으로 산업적 규모로의 제조가 가능하다는 이점을 가진다. 또한 본 발명 발사르탄 제조방법의 제 2단계 과정 및 3단계 과정에서는 염기 존재 하에 간단히 치환반응으로부터 또는 선택적인 산의 존재 하에 탈 보호화 반응으로부터 신규한 중간체인 화학식 (III) 및 화학식 (II)를 제조 가능하며, 별도의 정제과정 없이도 최종 공정에 도입할 수 있다. 최종 단계인 상기 제 4단계 과정에서는 선택적인 산의 존재 하에서 간단한 가수 분해반응과 정제과정을 통하여 화학식 (I)의 발사르탄을 고수율, 고순도로 수득할 수 있다.
본 발명에 따라 얻어진 상기 화학식 (I)의 발사르탄은 높은 광학 순도를 포함하여 고순도를 나타내며 간단한 공정을 통해 고수율로 수득할 수 있으므로 본 발명의 제조 방법은 효과적인 안지오텐신 II 수용체 길항제(A-ngiotensin II receptor antagonist)로써 주로 고혈압, 심부전 또는 심근경색증 등에 효과적인 치료제 개발에 유용하게 활용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 상세히 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 하나의 예시로 본 발명의 권리범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: N-[[2'-(2- 트리페닐메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L- 발린아미드의 제조
18.32g(0.12mole)의 L-발린아미드 염산염과 41.46g(0.30mole)의 탄산칼륨 및 55.75g(0.10mole)의 5-(4'-브로모메틸-1,1'-비페닐-2-일)-2-트리페닐메틸-2H-테트라졸을 550ml의 아세토니트릴에 가하고 65～70℃로 유지하면서 10시간 이상 교반한다. 반응이 완결 되면 10℃이하로 1시간 이상 교반하여 감압 여과하고 110ml의 디클로로메탄으로 세척하여 결정을 제거한 후 여액을 감압 농축한다. 280ml의 디클로로메탄을 가하여 용해한 후 110ml의 포화 소금물로 세척한다. 유기층을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 세척한다. 얻어진 여액을 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한 후 감압 농축하여 오일상의 N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 56.84g(95.9%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :
0.89(d, 3H, -CH 3)
0.95(d, 3H, -CH 3)
1.77(m, 1H, CH3-CH-CH3)
2.71(d, 1H, H2N-CH-CONH2)
3.41-3.70(m, 2H, H2N-CH 2)
6.79-7.8(m, 23H, aromatic H)
실시예 2: N-[[2'-(2- 트리페닐메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L- 발린아미드의 제조
55.75g(0.10mole)의 5-(4'-브로모메틸-1,1'-비페닐-2-일)-2-트리페닐메틸-2H-테트라졸을 110ml의 클로로포름에 가한 후 12.00g(0.30mole)의 수산화나트륨을 55ml의 정제수에 용해하여 제조한 수산화나트륨 수용액과 1.50g (0.10mole)의 요오드화나트륨을 가한다. 실온에서 30분 이상 교반한 후 18.32g (0.12mole)의 L-발린아미드 염산염을 가하고 55～65℃로 유지하면서 20시간 이상 교반한다. 반응이 완결되면 유기층을 모아서 170ml의 정제수로 2회 이상 세척하고 다시 유기층을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 세척한다. 얻어진 여액을 감압 농축하면 오일상의 N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 조성체 58.80g(99.2%, HPLC 분석시 함량 95～97%)을 얻는다. 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 다음 반응을 진행한다.
여기서 spectrum data는 실시예 1과 동일함.
실시예 3: N-[[2'-(2- 트리페닐메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L- 발린아미드 옥살산염의 제조
18.32g(0.12mole)의 L-발린아미드 염산염과 41.46g(0.30mole)의 탄산칼륨 및 55.75g(0.10mole)의 5-(4'-브로모메틸-1,1'-비페닐-2-일)-2-트리페닐메틸-2H-테트라졸을 550ml의 아세토니트릴에 가하고 65～70℃로 유지하면서 10시간 이상 교반한다. 반응이 완결되면 10℃이하로 1시간 이상 교반하여 감압 여과하고 110ml의 디클로로메탄으로 세척하여 결정을 제거한 후 여액을 감압 농축한다. 280ml의 디클로로메탄을 가하여 용해한 후 110ml의 포화 소금물로 세척한다. 유기층을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 감압 농축한다. 470ml의 아세톤을 가하여 용해하고 13.3g(0.11mole)의 옥살산 2수화물을 120ml의 정제수에 용해하여 제조한 옥살산 수용액을 서서히 가한다. 천천히 10℃이하로 냉각한 후 감압 여과하고 세척하여 N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 옥살산염 63.43g(92.9%)을 얻는다.
융점 : 185～188℃
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :
0.91(d, 3H, -CH 3)
0.95(d, 3H, -CH 3)
2.02(m, 1H, CH3-CH-CH3)
3.25(d, 1H, H2N-CH-CONH2)
3.76-3.90(m, 2H, H2N-CH 2)
6.87-7.81(m, 23H, aromatic H)
실시예 4: N-(1- 옥소펜틸 )-N-[[2'-(2- 트리페닐메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일] 메틸 ]-L- 발린아미드의 제조
실시예 1에서 제조한 59.27g(0.1mole)의 N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드를 300ml의 디클로로메탄에 용해한다. 10.67g(0.13mole)의 탄산수소나트륨을 120ml의 정제수에 용해하여 제조한 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가한다. 10℃이하로 유지하고 15.67g(0.13mole)의 N-펜타노일 클로라이드를 천천히 적가한 후 10℃이하로 2시간 이상 교반한다. 반응이 완결되면 유기층을 모아서 10.67g(0.13mole)의 탄산수소나트륨을 120ml의 정제수에 용해하여 제조한 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가하고 세척한다. 유기층을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 세척한다. 얻어진 여액을 감압 농축하고 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한 후 감압 농축하여 오일상의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 65.79g(97.2%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6 , 400MHz) :
0.58-0.85(m, 9H, -CH2-CH 3, CH 3-CH-CH 3)
0.95-1.15(m, 2H, -CH 2-CH3)
1.31-1.51(m, 2H, -CH 2-CH2-CH3)
1.75-2.13(m, 2H, -CO-CH 2)
2.38-2.61(m, 1H, CH3 -CH-CH3)
3.92-4.83(m, 3H, -CH-CONH2, -N-CH 2)
6.89-7.73(m, 23H, aromatic H)
실시예 5: N-(1- 옥소펜틸 )-N-[[2'-(2- 트리페닐메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일] 메틸 ]-L- 발린아미드의 제조
실시예 2에서 제조한 59.27g(0.10mole)의 N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드를 300ml의 클로로포름에 용해한다. 10℃이하로 유지하고 9.90g(0.15mole)의 수산화칼륨을 가한 후 18.09g(0.15mole)의 N-펜타노일 클로라이드를 천천히 적가하고 10℃이하로 4시간 이상 교반한다. 반응이 완결되면 180ml의 정제수를 가하고 세척하여 유기층을 모은 후 12.60g(0.15mole)의 탄산수소나트륨을 180ml의 정제수에 용해하여 제조한 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가하고 세척한다. 유기층을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 세척한다. 얻어진 여액을 감압 농축하면 오일상의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1, 1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 조성체 67.55g(99.8%, HPLC 분석 함량 97.4%)을 얻는다. 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 다음 반응을 진행한다.
여기서 spectrum data는 실시예 4와 동일함.
실시예 6: N-(1- 옥소펜틸 )-N-[[2'-(2- 트리페닐메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일] 메틸 ]-L- 발린아미드의 제조
실시예 2에서 제조한 59.27g(0.10mole)의 N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드를 300ml의 클로로포름에 용해한다. 10℃이하로 유지하고 7.06g(0.15mole)의 수산화나트륨을 가한 후 18.09g(0.15mole)의 N-펜타노일 클로라이드를 천천히 적가하고 10℃이하로 4시간 이상 교반한다. 반응이 완결되면 반응액에 180ml의 정제수를 가하고 세척하여 유기층을 모은 후 12.60g(0.15mole)의 탄산수소나트륨을 180ml의 정제수에 용해하여 제조한 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가하고 세척한다. 유기층을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 세척한다. 얻어진 여액을 감압 농축하면 오일상의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 조성체 67.41g(99.6%, HPLC 분석 함량 96.8%)을 얻는다. 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 다음 반응을 진행한다.
여기서 spectrum data는 실시예 4와 동일함.
실시예 7: N-(1- 옥소펜틸 )-N-[[2'-(2- 트리페닐메틸 -2H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일] 메틸 ]-L- 발린아미드의 제조
실시예 3에서 제조한 68.28g(0.10mole)의 N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 옥살산염을 340ml의 디클로로메탄에 가하고 20.24g(0.20mole)의 트리에틸아민을 첨가하여 용해한다. 340ml의 정제수를 가하여 3회 세척한 후 유기층을 모으고 16.80g(0.20mole)의 탄산수소나트륨을 200ml의 정제수에 용해하여 제조한 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가한다. 10℃이하로 유지한 후 20.50g(0.17mole)의 N-펜타노일 클로라이드를 천천히 적가하고 10℃이하로 2시간 이상 교반한다. 반응이 완결되면 유기층을 모아서 12.60g(0.15mole)의 탄산수소나트륨을 140ml의 정제수에 용해하여 제조한 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가하고 세척한다. 유기층을 모아서 무수황산마그네슘으로 건조한 후 여과하고 감압 농축하여 오일상의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 조성체 67.15g (99.2%, HPLC 분석 함량 98.1%)을 얻는다. 더 이상의 정제과정을 거치지 않고 다음 반응을 진행한다.
여기서 spectrum data는 실시예 4와 동일함.
실시예 8: N-(1- 옥소펜틸 )-N-[[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L- 발린아미드의 제조
실시예 4에서 제조한 67.69g(0.10mole)의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드를 340ml의 메탄올에 용해한 후 5시간 이상 환류 교반한다. 반응이 완결되면 10℃이하로 2시간 이상 교반하여 석출된 부생성물을 여과하여 제거한다. 얻어진 여액을 감압 농축하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제한 후 감압 농축하여 오일상의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 40.32g(94.3%)을 얻는다.
1H NMR (DMSO-d6 , 400MHz):
0.60-0.88(m, 9H, -CH2-CH 3, CH 3 -CH-CH 3)
1.07-1.31(m, 2H, -CH 2-CH3)
1.35-1.50m, 2H, -CH 2-CH2-CH3)
1.82-2.19(m, 2H, -CO-CH 2)
2.32-2.65(m, 1H, CH3-CH-CH3)
3.91-4.84(m, 3H, -CH-CONH2, -N-CH 2)
6.92-7.71(m, 8H, aromatic H)
실시예 9: N-(1- 옥소펜틸 )-N-[[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L- 발린아미드의 제조
실시예 7에서 제조한 67.69g(0.10mole)의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드를 340ml의 메탄올에 용해한 후 5시간 이상 환류 교반한다. 반응이 완결되면 10℃이하로 2시간 이상 교반하여 석출된 부생성물을 여과하여 제거한다. 얻어진 여액을 감압 농축하여 오일상의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드 조성체 43.21g(99.6%, HPLC 분석 함량 96.4%)을 얻는다.
여기서 spectrum data는 실시예 8과 동일함.
실시예 10: N-(1- 옥소펜틸 )-N-[[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L- 발린의 제조( 발사르탄의 제조)
실시예 8에서 제조한 43.35g(0.10mole)의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드를 220ml의 아세톤에 용해한 후 18.10g(0.17mole)의 농염산(35.0%)을 90ml의 정제수에 용해하여 제조한 염산 수용액을 서서히 가하고 5시간 이상 환류 교반한다. 반응이 완결되면 유기용매를 감압 농축하여 제거하고 10℃이하로 유지한 후 27.63g(0.33mole)의 탄산수소나트륨을 300ml의 정제수에 용해하여 제조한 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가하여 pH를 8～9로 조절한다. 220ml의 디클로로메탄을 가하고 추출하여 수층을 모으고 130ml의 디클로로메탄을 가하여 3회 이상 세척한다. 수층을 모아서 220ml의 에틸아세테이트를 가한 후 27.16g(0.26mole)의 염산을 용해하여 제조한 염산 수용액을 서서히 가하여 pH를 2～3로 조절한 후 추출한다. 유기층을 모아서 90ml의 포화 소금물로 세척하고 무수황산마그네슘과 4.35g의 분말 활성탄을 가한 후 25℃에서 1시간 교반하고 감압 여과한다. 여액을 감압 농축하고 에틸아세테이트와 디클로로메탄에서 재결정화하여 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(발사르탄) 38.76g(89.2%)을 얻는다.
융점 : 116～117℃
거울상 이성질체 (키랄 HPLC에 의한) : e.e. ＞ 99.9％
1H NMR (CH3OD, 400MHz) :
0.79-1.10(m, 9H, -CH2-CH 3, CH 3-CH-CH 3)
1.23-1.45(m, 2H, -CH 2-CH3)
1.46-1.72(m, 2H, -CH 2-CH2-CH3)
2.15-2.40(m, 2H, -CO-CH 2)
2.47-2.71(m, 1H, CH3-CH-CH3)
4.58-4.79(m, 3H, -CH-CONH2, -N-CH 2)
7.01-7.68(m, 8H, aromatic H)
실시예 11: N-(1- 옥소펜틸 )-N-[[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L- 발린의 제조( 발사르탄의 제조)
실시예 9에서 제조한 43.35g(0.10mole)의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드를 220ml의 아세톤에 용해한 후 18.10g(0.17mole)의 농염산(35.0%)을 90ml의 정제수에 용해하여 제조한 염산 수용액을 서서히 가하고 5시간 이상 환류 교반한다. 반응이 완결되면 유기용매를 감압 농축하여 제거하고 10℃이하로 유지한 후 27.63g(0.33mole)의 탄산수소나트륨을 300ml의 정제수에 용해하여 제조한 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가하여 pH를 8～9로 조절한다. 220ml의 디클로로메탄을 가하고 추출하여 수층을 모으고 130ml의 디클로로메탄을 가하여 3회 이상 세척한다. 수층을 모아서 220ml의 에틸아세테이트를 가한 후 27.16g(0.26mole)의 염산을 용해하여 제조한 염산 수용액을 서서히 가하여 pH를 2～3로 조절한 후 추출한다. 유기층을 모아서 90ml의 포화 소금물로 세척하고 무수황산마그네슘과 4.35g의 분말 활성탄을 가한 후 25℃에서 1시간 교반하고 감압 여과한다. 여액을 감압 농축하고 에틸아세테이트와 디클로로메탄에서 재결정화하여 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(발사르탄) 37.32g(85.9%)을 얻는다.
여기서 spectrum data는 실시예 10과 동일함.
실시예 12: N-(1- 옥소펜틸 )-N-[[2'-(1H- 테트라졸 -5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L- 발린의 제조( 발사르탄의 제조)
실시예 6에서 제조한 67.69g(0.10mole)의 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(2-트리페닐메틸-2H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린아미드를 300ml의 아세톤에 용해한 후 23.96g(0.23mole)의 농염산(35.0%)을 120ml의 정제수에 용해하여 제조한 염산 수용액을 서서히 가하고 12시간 이상 환류 교반한다. 반응이 완결되면 유기용매를 감압 농축하여 제거하고 실온으로 유지한 후 300ml의 디클로로메탄을 가하고 추출한다. 유기층을 모아서 38.65g(0.46mole)의 탄산수소나트륨을 430ml의 정제수에 용해하여 제조한 탄산수소나트륨 수용액을 서서히 가하여 pH를 8～9로 조절하고 추출한다. 수층을 모으고 190ml의 디클로로메탄을 가하여 3회 이상 세척한다. 수층을 모아서 300ml의 에틸아세테이트를 가한 후 48.96g(0.47mole)의 염산을 서서히 가하여 pH를 2～3로 조절하고 추출한다. 유기층을 모아서 190ml의 정제수 및 190ml의 포화 소금물로 세척하고 무수황산마그네슘과 6.09g의 분말 활성탄을 가한 후 25℃에서 1시간 교반하고 감압 여과한다. 여액을 감압 농축하고 에틸아세테이트와 디클로로메탄에서 재결정화하여 N-(1-옥소펜틸)-N-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)[1,1'-비페닐]-4-일]메틸]-L-발린(발사르탄) 38.46g(88.3%)을 얻는다.
여기서 spectrum data는 실시예 10과 동일함.

Claims (14)

  1. (a)하기 화학식 (VI)의 L-발린 아미드 또는 이의 염산염을 반응용매에서 염기 및 촉매의 존재 하에 하기 화학식 (VII) 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 L-발린 아미드 유도체 또는 이의 옥살산염을 제조하는 단계;
    (b)하기 화학식 (IV)의 L-발린 아미드 유도체 또는 이의 옥살산염을 반응용매에서 염기의 존재 하에 하기 화학식 (V)의 N-펜타노일 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 (III)의 L-발린 아미드 유도체를 제조하는 단계;
    (c)반응용매에서 하기 화학식 (III) 화합물의 테트라졸 보호기인 트리틸기를 탈 보호화 반응시켜 하기 화학식 (II)의 L-발린 아미드 유도체를 제조하는 단계; 및
    (d)하기 화학식 (II)의 L-발린 아미드 유도체를 반응용매에서 산의 존재하에 가수분해시켜 하기 화학식 (I)의 발사르탄을 제조하는 단계를 포함하는 발사르탄의 제조방법.
    Figure 112012004804564-pat00018

    Figure 112012004804564-pat00019

    Figure 112012004804564-pat00020

    Figure 112012004804564-pat00032

    Figure 112012004804564-pat00022

    Figure 112012004804564-pat00033

    Figure 112012004804564-pat00024
  2. 제 1항에 있어서, 반응용매에서 산의 존재 하에 상기 화학식 (III) 화합물의 테트라졸 보호기인 트리틸기의 탈 보호화 반응과 발린 아미드 작용기의 카르복시산 가수 분해 반응을 동시에 진행시키는 것을 특징으로 하는 발사르탄의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서의 반응 용매가 클로로포름, 디클로로메탄 및 아세토니트릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것이고, 상기 단계 (b)에서의 반응 용매는 클로로포름, 디클로로메탄 및 클로로포름과 물의 혼합물로 이루어지는 군으로부터인 선택되는 적어도 하나의 것이고, 상기 단계 (c)에서의 반응 용매는 메탄올이고, 및 상기 단계 (d)에서의 반응 용매는 아세톤과 물의 혼합물인 것임을 특징으로 하는 발사르탄의 제조 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서의 염기가 탄산칼륨 및 수산화나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것이고, 상기 단계 (b)에서의 염기는 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 트리에틸아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 것임을 특징으로 하는 발사르탄의 제조 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (a)에서의 촉매가 요오드화나트륨인 것임을 특징으로 하는 발사르탄의 제조 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 단계 (d)에서의 산이 염산 또는 황산인 것임을 특징으로 하는 발사르탄의 제조 방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 발사르탄의 제조에 사용되는 하기 화학식 (IV)의 신규 중간체.
    Figure 112012004804564-pat00034
  12. 발사르탄의 제조에 사용되는 하기 화학식 (IV)의 옥살산염인 신규 중간체.
    Figure 112012004804564-pat00035
  13. 발사르탄의 제조에 사용되는 하기 화학식 (III)의 신규 중간체.
    Figure 112010006855919-pat00026
  14. 삭제
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