JP5265003B2 - ダビガトランエテキシラートの中間体生成物の製造方法 - Google Patents
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Description
ダビガトランエテキシラートは、従来技術において公知であり、国際特許出願WO 98/37075で最初に開示された。ダビガトランエテキシラートの製造方法も、WO 2006/000353又はHauelらの文献(J. Med. Chem, 2002, 45, 1757 ff) から公知である。
WO 98/37075又はWO 2006/000353から分かるように、式(1)の化合物である、1-メチル-2-[N-[4-アミジノフェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド-p-トルエンスルホン酸塩は、ダビガトランエテキシレートの合成の中間体生成物として最も重要である。
国際特許出願WO 98/37075及びWO 2006/000353に加えて、WO 2007/071742 A1及びWO 2007/071743 A1でも、ダビガトランエテキシレートの可能な製造方法の形態は開示されている。
置換(4-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンズアミジンを、それに対応する置換(4-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾニトリルとアンモニアとを反応させることによって製造することが、WO 98/37075において提案されている。この方法は、製造技術に対する要求が高く、廃棄を要する非常に大量の酸が生じる。
特許出願WO 2006/000353 A1、WO 2007/071742 A1及びWO 2007/071743 A1において、式(1)の化合物は、以下のスキーム1に示されるように、式(4)の縮合生成物の合成によって製造される。
従来技術で記載される方法に従って、式(4)の化合物を、まず分離し、次いで水素化する。
スキーム1に従った縮合において、多くの場合、式(5)の副生成物が形成され、これを縮合生成物(4)の分離前に、面倒な熱ろ過プロセスで除かなければならない。
本発明は、式(1)の化合物のラージスケールの製造方法であって、式(3)のオキサジアゾロンと式(2)のジアミンとを反応させて、式(4)の化合物を形成し、分離することなく式(4)の化合物を、水素化と、p-トルエンスルホン酸及びアンモニアの添加とにより、式(1)のアミジンに変換させることを特徴とする、方法に関する。
本発明に従った反応では、式(2)及び(3)の化合物が、不活性な有機溶媒中に溶解され、水結合剤の存在下で縮合される。
使用される不活性の有機溶媒は、好ましくは非プロトン性溶媒である。非プロトン性溶媒は、例えば、脂肪族又は芳香族の炭化水素、エーテル及びアミド(ハロゲン化されてもよい)並びにそれらの混合物の中から選択される。使用される非プロトン性非極性溶媒は、好ましくは、分枝又は非分枝のC5−C8脂肪族アルカン、C4−C10シクロアルカン、C1−C6 脂肪族ハロアルカン、C6−C10芳香族アルカン、又はそれらの混合物である。特に好ましいのは、アルカン、例えば、ペンタン、ヘキサン又はヘプタン、シクロアルカン、例えば、シクロヘキサン又はメチルシクロヘキサン、ハロアルカン、例えば、ジクロロメタン、芳香族アルカン、例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン、又は、それらの混合物である。他の好ましい非プロトン性の溶媒は、極性エーテル、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、tert-ブチル-メチルエーテル又はジメトキシエチルエーテル、又は、アミド、例えば、ジメチルホルムアミド、又は、ラクタム、例えば、N-メチルピロリドンである。
無水アルカンホスホン酸が使用される場合に、好ましくは有機塩基、特に好ましくは第三級アミン、特に好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンが、本発明に従って添加される。
使用する式(2)の化合物の1molにつき、好ましくは、少なくとも化学量論量の式(3)の化合物を使用する。特に好ましくは、式(3)の化合物をわずかに過剰に使用する。使用する式(2)の化合物の1molにつき、1.0〜2.0 mol、特に好ましくは、1.0〜1.5 mol、特に好ましくは、1.1〜1.3 molの式(3)の化合物を使用する。
化合物(2)及び(3)を、10〜50℃、好ましくは20〜40℃、特に好ましくは25〜35℃で、上記の不活性の有機溶媒中に溶解する。次いで、本発明の特に好ましい態様において、第三級アミンを定温で添加する。使用する式(2)の化合物1molにつき、好ましくは、少なくとも化学量論量の第三級アミンを使用する。しかしながら、特に好ましくは、第三級アミンを大過剰に使用する。また、使用する式(2)の化合物の1molにつき、1.5〜5.0 mol、特に好ましくは、2.0〜4.0 mol、特に好ましくは、2.3〜2.7 molの第三級アミンを使用する。
酸の添加(及び、適宜なされてもよい希釈)の後に、化合物(4)を形成するための縮合を高温(elevated temperature)で行い、適宜高圧(elevated pressure)で行ってもよい。本発明に従って、この温度は、好ましくは50℃以上、好ましくは60〜100℃、特に好ましくは、65〜85℃の範囲に維持される。この温度範囲で沸騰する溶媒を使用する場合には、この反応が規定された温度(より低い沸点であったとしても)で行われうるように、圧力を上げる。好ましくは、この反応が行われる圧力を、1〜3バールの値に調整する。
この反応の過程は、従来の方法、例えば薄層クロマトグラフィー又はHPLCでモニターされる。この反応の後に、この反応混合物をゆっくりと、好ましくは10〜50℃、特に好ましくは約20〜30℃の範囲の温度に冷却する。
好ましい態様において、10%水湿潤(water-moistened)Pd/Cを使用する。使用する式(2)の化合物の1molにつき、好ましくは、約2〜35 g、特に好ましくは、約4〜25 g、特に好ましくは、約8〜18 gのこの触媒を使用する。
水素化触媒の添加の後に、水を添加する。添加する水の量は、好ましくは、使用する不活性の有機溶媒の総量に従って決定される。好ましくは、添加する水の量は、使用する溶媒の全量の50〜100%(v/v)、特に好ましくは、70〜90%(v/v)である。
水の添加の後に、反応混合物を30〜70℃、特に好ましくは約40〜60℃の範囲の温度に加熱し、約2〜6バール、好ましくは3〜5バールの水素圧力下で攪拌しながら水素化する。
使用する式(2)の化合物の1molにつき、特に好ましくは、1.0〜2.0 mol、特に好ましくは、1.0〜1.7 mol、特に好ましくは、1.0〜1.4 mol、特に好ましくは、1.1〜1.3 molのパラ-トルエンスルホン酸を使用する。
次いで、アンモニアをガス状形態又は水溶液形態で添加する。好ましくは、本発明に従って、アンモニアを、水溶液の形態で使用し、特に好ましくは、約25%(w/w)のアンモニア(NH4OH)を含む水溶液の形態で使用される。この添加は、例えば、30〜65℃の範囲の温度で行われうる。この時点で、使用する式(2)の化合物の1molにつき、好ましくは2〜20 mol、特に好ましくは、6〜16 mol、特に好ましくは、約9〜13 molのアンモニアを添加する。
驚いたことに、アンモニアの添加は、化合物(1)をこの反応混合物からほとんど全て沈殿させる。このことは、本分野で知られるプロセスに対して多くの利点をもたらし、そのいくつかを以下に記載する。化合物(1)の収量は、有意に増加する。中間体(4)の製造で不純物(5)を除くいずれかの熱ろ過が必要とならない。更に、溶媒と試薬の必要量が一層少なくなり、このことは、特に工業スケールでこの合成を更により簡単に、行うことを可能とする。更に、従来技術と比較して、中間体の時間のかかる分離と乾燥なしですませることができる。
AcOH 酢酸
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
Pd/C パラジウム担持活性炭
PPA 無水プロパンホスホン酸
PTSA p-トルエンスルホン酸
RT 室温
THF テトラヒドロフラン
以下の実施例は、例示の目的で、実施される合成方法を説明するのに用いられる。それらは、発明をそれらの内容に限定することなく、単に可能な手順の例示するものとして意図される。
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、およそ30℃で、100 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92 gのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50%PPAを含むTHF溶液を計量して入れ(metered in)、この混合物をおよそ2時間攪拌した。13.44 gのクエン酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.21 gの10%水湿潤Pd/C及び100 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、25 mlの水で洗浄した。25 mlの水を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、20.40 gの65%のPTSA水溶液及び60 mlの25%のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
60℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量:41.4 g(87.2 %);
純度:>99 %(HPLCピーク領域)
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、室温で、87 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92 gのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50%PPAを含むTHF溶液を計量して入れ(metered in)、13 mlのTHFですすぎ、およそ2時間攪拌した。6.72 gのクエン酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.24 gの10%水湿潤Pd/C及び60 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、50 mlのTHF-水混合物(7:3)で洗浄した。20 mlのTHF-水混合物(7:3)を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、39.93 gの固形PTSA及び60 mlの25%のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
40℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量:42.2 g(88.9 %);
純度:>99 %(HPLCピーク領域)
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、室温で、87 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92 gのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50%PPAを含むEtOAc溶液を計量して入れ(metered in)、13 mlのTHFですすぎ、およそ2時間攪拌した。6.72 gのクエン酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体BIBR 1048オキサ-アミジンを得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.21 gの10%水湿潤のPd/C及び75 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、50 mlのTHF-水混合物(1:1)で洗浄した。25 mlのTHFと10 mlの水を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、39.93 gの固形PTSA及び60 mlの25%のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
40℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量:43.1 g(90.8 %);
純度:>99 %(HPLCピーク領域)
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、室温で、87 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92 gのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50%PPAを含むEtOAc溶液を計量して入れ(metered in)、13 mlのTHFですすぎ、およそ2時間攪拌した。4.20 gのAcOHと20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.25 gの10%水湿潤Pd/C及び60 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、50 mlのTHF-水混合物(1:1)で洗浄した。20 mlのTHF-水混合物を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、39.93 gの固形PTSA及び60 mlの25%のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
45℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量:36.4 g(76.7 %);
純度:>99 %(HPLCピーク領域)
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、およそ30℃で、86 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で24.92gのDIPEAを添加した。次いで、室温で57.89gの50%PPAを含むTHF溶液を計量して入れ(metered in)、およそ2時間攪拌した。10.50 gのL-酒石酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ90℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.21 gの10%水湿潤Pd/C及び100 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、30 mlの水で洗浄した。20 mlの水を添加した後に、およそ50℃で、この反応混合物を、22.25 gの65%のPTSA水溶液及び60 mlの25%のアンモニア水溶液と混合した。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
90℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量:39.3 g(82.8 %);
純度:>99 %(HPLCピーク領域)
24.20 gの式(2)の化合物と19.95 gの式(3)の化合物を、およそ30℃で、100 mlのTHF中に十分に溶解させた。次いで、この温度で23.07 gのDIPEAを添加した。次いで、25℃で、57.89gの50%PPAを含むTHF溶液を計量して入れ(metered in)、およそ30分間攪拌した。20.17 gのクエン酸と20 mlのTHFとを添加した後に、およそ75℃で圧力をかけて縮合を行い、分離されていない中間体(4)を得た。この反応を行った後に、この反応混合物を室温に冷却し、1.21 gの10%水湿潤Pd/C及び100 mlの水と混合した。次いで、この懸濁液をおよそ50℃に加熱し、水素雰囲気下(およそ4バール)で水素化した。Pd/Cをろ過し、30 mlの水で洗浄した。20 mlの水を添加した後に、およそ28〜38℃で、この反応混合物を、22.25 gの65%のPTSA水溶液と混合した。次いで、38℃から還流温度(64〜65℃)で60 mlの25%のアンモニア水溶液を計量して入れた。トシラートが沈殿し始めた。それを室温に冷却し、更に20 mlの25%のアンモニア溶液を添加した。生成物(1)をろ過し、水で洗浄した。
60℃〜95℃で、真空乾燥を行った。
収量:42.4 g(89.3 %);
純度:>99 %(HPLCピーク領域)
Claims (5)
- 中間化合物(4)を得るための式(2)の化合物と式(3)の化合物との反応は、水結合剤の存在下で、不活性の有機溶媒中で行なわれる、請求項1に記載の方法。
- 溶媒が、脂肪族又は芳香族の炭化水素、エーテル及びアミド(ハロゲン化されてもよい)並びにそれらの混合物の中から選択される非プロトン性溶媒である、請求項2に記載の方法。
- 水結合剤が、吸湿性の塩、無機酸、有機酸、有機酸クロリド、無機酸の無水物、有機酸の無水物、アルカンホスホン酸の無水物、分子篩、尿素誘導体、及び、無水アルカンホスホン酸の中から選択される、請求項2又は3に記載の方法。
- 水結合剤が、1,1'-カルボニルジイミダゾール及び無水プロパンホスホン酸の中から選択される、請求項4に記載の方法。
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