KR20110026412A - 다비가트란 에텍실레이트의 중간체 생성물의 제조 방법 - Google Patents

다비가트란 에텍실레이트의 중간체 생성물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 2의 디아민을 화학식 3의 옥사디아졸론과의 반응에 의해 반응시켜 화학식 4의 화합물로 전환시키고, 상기 화학식 4의 화합물을, 분리하지 않고, 수화 및 p-톨루엔설폰산 및 암모니아의 첨가에 의해 화학식 1의 아미딘으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

다비가트란 에텍실레이트의 중간체 생성물의 제조 방법{Method for producing an intermediate product of dabigatran etexilate}
본 발명은 약제학적 활성 성분 다비가트란 에텍실레이트(dabigatran etexilate)의 합성에서 가치있는 중간체 생성물인 화학식 1의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
다비가트란 에텍실레이트는 선행 기술에 알려져 있고, 국제 특허 출원 제WO 98/37075호에서 처음 공지되었다. 다비가트란 에텍실레이트의 제조 방법은 또한 제WO 2006/000353호 또는 문헌[참조: Hauel et al. (J. Med. Chem., 2002, 45, 1757 ff)]으로 공지되어 있다.
제WO　98/37075호 또는 제WO 2006/000353호에서 볼 수 있듯이, 화학식 1의 화합물, 1-메틸-2-[N-[4-아미디노페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드-p-톨루엔설폰산 염은 중간체 생성물로서 다비가트란 에텍실레이트의 합성에서 가장 중요하다.
국제 특허 출원 제WO　98/37075호 및 제WO 2006/000353호 이외에, 제WO 2007/071742 A1호 및 제WO 2007/071743 A1호에도 다비가트란 에텍실레이트의 가능한 제조 방법의 측면이 공지되어 있다.
제WO 98/37075호에는 상응하는 치환된 (4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤조니트릴을 암모니아와 반응시켜 치환된 (4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘을 제조함이 제안된다. 이러한 제안은 생산 기술의 관점에서 큰 노력을 요하며 폐기할 필요가 있는 높은 적재량의 산을 야기한다.
특허 출원 제WO 2006/000353 A1호, 제WO 2007/071742 A1호 및 제WO 2007/071743 A1호에서, 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 4의 축합 생성물의 합성을 통해 제조된다.
반응식 1
Figure pct00002
선행 기술에 기재된 방법에 따라, 화학식 4의 화합물을 먼저 모두 분리한 다음, 수소화시킨다.
반응식 1에 따른 축합에서, 화학식 5의 부산물이 종종 수득되고, 이는 축합 생성물 4의 분리 전에 어려운 열 여과 공정에서 제거되어야 한다.
Figure pct00003
또한, 화학식 1의 화합물을 형성하는 추가의 반응은 용매의 변경 및 추가로 중간체 4의 매우 시간 소모적이고 고가인 분리 및 건조를 필요로 한다. 이는 수율의 높은 손실과 관련될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물을 개선된 방식으로 대규모로 합성하여 상기 언급된 단점을 피할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 화학식 2의 디아민을 화학식 3의 옥사디아졸론과의 반응에 의해 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성하고, 이를, 분리하지 않고, 수소화 및 p-톨루엔설폰산 및 암모니아의 첨가에 의해 화학식 1의 아미딘으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 대규모 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
화학식 2 및 3의 출발 화합물은 제WO 2006/000353호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 반응을 위하여, 화학식 2 및 3의 화합물을 불활성 유기 용매에 용해시키고 수분결합제(water-binding agent)의 존재하에 축합한다. 사용된 불활성 유기 용매는 바람직하게는 비양성자성 용매이다. 비양성자성 용매는, 예를 들면, 지방족 또는 방향족의, 임의로 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 아미드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 사용된 비양성자성 비극성 용매는 바람직하게는 측쇄 또는 비측쇄 C5-C8 지방족 알칸, C4-C10 사이클로알칸, C1-C6 지방족 할로알칸, C6-C10 방향족 알칸 또는 이들의 혼합물이다. 알칸, 예를 들면, 펜탄, 헥산 또는 헵탄; 사이클로알칸, 예를 들면, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산; 할로알칸, 예를 들면, 디클로로메탄; 방향족 알칸, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 또는 이들의 혼합물이 특히 바람직하다. 다른 적합한 비양성자성 용매는 극성 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급-부틸-메틸에테르 또는 디메톡시에틸에테르 또는 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 또는 락탐, 예를 들면, N-메틸피롤리돈이다.
사용될 수 있는 수분결합제는 흡습성 염, 무기 또는 유기 산 또는 이의 산 클로라이드, 무기 또는 유기 산의 무수물, 알칸포스폰산의 무수물, 분자체 또는 우레아 유도체를 포함한다. 1,1'-카보닐디이미다졸 및 알칸포스폰산 무수물이 바람직하고, 알칸포스폰산 무수물이 특히 바람직하다. 본 발명에 따라서 후자의 프로판포스폰산 무수물(PPA = 2,4,6-트리프로필-[1,3,5,2,4,6]트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드)이 특히 중요하게 연관된다. 알칸포스폰산 무수물을 사용하는 경우, 바람직하게는 유기 염기, 특히 바람직하게는 3급 아민, 특히 바람직하게는 디이소프로필에틸아민을 본 발명에 따라 가한다.
사용된 화학식 2의 화합물 1mol 당, 바람직하게는 상기 언급된 불활성 유기 용매 0.5 내지 2.5ℓ(리터), 특히 바람직하게는 1.0 내지 2.0ℓ, 보다 바람직하게는 1.3 내지 1.5ℓ를 사용한다. 바람직하게는, 사용된 화학식 2의 화합물 1mol 당 화학식 3의 화합물의 적어도 화학량론적 양을 사용한다. 특히 바람직하게는, 화학식 3의 화합물을 약간 과량으로 사용한다. 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 화학식 3의 화합물 1.0 내지 2.0mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.5mol, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3mol을 사용한다.
화학식 2 및 3의 화합물을 10 내지 50℃, 바람직하게는 20 내지 40℃, 특히 바람직하게는 25 내지 35℃에서 상기 언급된 불활성 유기 용매에 용해시킨다. 그 다음, 본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 3급 아민을 일정한 온도에서 가한다. 바람직하게는, 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 3급 아민의 적어도 화학량론적 양을 사용한다. 그러나, 특히 바람직하게는, 3급 아민을 매우 과량으로 사용한다. 따라서, 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 3급 아민 1.5 내지 5.0mol, 특히 바람직하게는 2.0 내지 4.0mol, 특히 바람직하게는 2.3 내지 2.7mol을 사용한다.
3급 아민의 첨가가 완료된 후, 알칸포스폰산 무수물, 바람직하게는 PPA를 바람직하게는 10 내지 40℃, 특히 바람직하게는 20 내지 30℃의 온도에서 계량해 넣는다. 바람직하게는, 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 알칸포스폰산 무수물의 적어도 화학량론적 양을 사용한다. 특히 바람직하게는, 알칸포스폰산 무수물을 약간 과량으로 사용한다. 특히 바람직하게는, 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 알칸포스폰산 무수물 1.0 내지 2.0mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.7mol, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.4mol을 사용한다. 본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 PPA를 바람직하게는 희석된 형태로 가한다. 바람직한 양태에서, 첨가를 위하여, 사용된 불활성 유기 용매에 혼입시킨다. 특히 바람직하게는, 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트를 30 내지 60중량%(wt.-%), 바람직하게는 50%로 함유하는 용액에 PPA를 가한다.
PPA 첨가가 완료된 후, 혼합물을 일정한 온도에서 추가로 약 0.25 내지 4시간 동안 교반한다. 그 다음, 바람직하게는 약한 유기 산을, 사용된 화학식 2의 화합물를 기준으로 하여, 적어도 0.5당량으로 가한다. 약한 유기 산은 바람직하게는 시트르산 또는 아세트산이다. 산은 또한 과량으로 사용할 수 있다. 따라서, 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 산 0.5 내지 4.0당량, 특히 바람직하게는 1.0 내지 3당량, 특히 바람직하게는 1.0 내지 2.0당량을 사용한다. 임의로 반응 혼합물을 상기 언급된 불활성 유기 용매 중 하나, 바람직하게는 동일한 용매로 희석할 수 있다. 희석을 위하여, 바람직하게는 이미 포함된 용매의 양의 50% 이하, 특히 바람직하게는 10 내지 30%를 가한다.
산의 첨가 및 임의의 희석 후, 화학식 4의 화합물을 수득하는 축합을 상승된 온도 및 임의로 상승된 압력에서 수행한다. 본 발명에 따라 온도는 50℃ 이상, 바람직하게는 60 내지 100℃, 특히 바람직하게는 65 내지 85℃의 범위로 유지한다. 이러한 온도 범위에서 끓는 용매를 사용하는 경우, 낮은 끓는 점에도 불구하고, 압력을 증가시켜 특정한 온도에서 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응이 수행되는 압력은 1 내지 3bar의 값으로 조절한다.
반응 과정은 통상적인 방법, 예를 들면, 박층 크로마토그래피 또는 HPLC로 모니터링한다. 반응 후, 반응 혼합물을 서서히 냉각하고, 바람직하게는 10 내지 50℃, 특히 바람직하게는 약 20 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각한다.
임의의 추가의 후처리 없이, 적합한 수소화 촉매를 반응 혼합물에 바로 가한다. 적합한 수소화 촉매는 일반적으로 전이 금속, 예를 들면, 니켈, 백금 또는 팔라듐 또는 이들의 염 또는 산화물이다. 바람직한 촉매는 라니 니켈, 산화백금 및 불활성 담체 물질 상의 팔라듐, 특히 활성탄 상의 팔라듐(Pd/C)이다. 바람직한 양태에서, 물로 습윤된 10% Pd/C를 사용한다. 바람직하게는, 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 당해 촉매 약 2 내지 35g, 특히 바람직하게는 약 4 내지 25g, 특히 바람직하게는 약 8 내지 18g을 사용한다. 수소화 촉매의 첨가 후, 물을 가한다. 첨가된 물의 양은 바람직하게는 사용된 불활성 유기 용매의 총량에 따라 결정된다. 바람직하게는, 첨가된 물의 양은 사용된 용매의 총량의 50 내지 100%(v/v), 특히 바람직하게는 70 내지 90%(v/v)이다.
물의 첨가 후, 반응 혼합물을 30 내지 70℃, 특히 바람직하게는 약 40 내지 60℃ 범위의 온도로 가열하고, 약 2 내지 6bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소 압력하에 교반하면서 수소화한다.
반응 후, 촉매를 여과하고, 여액을 임의로 이전에 사용된 물의 양의 약 5 내지 30%로 희석하고, 파라-톨루엔설폰산을 10 내지 60℃, 특히 바람직하게는 약 20 내지 40℃ 범위의 온도에서 가한다. 파라-톨루엔설폰산을 고체로서, 임의로 이의 일수화물 형태로 또는 수용액으로 가할 수 있다. 바람직하게는, 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 파라-톨루엔설폰산의 적어도 화학량론적 양을 사용한다. 특히 바람직하게는, 파라-톨루엔설폰산을 약간 과량으로 사용한다. 특히 바람직하게는 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 파라-톨루엔설폰산 1.0 내지 2.0mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.7mol, 특히 바람직하게는 1.0 내지 1.4mol, 특히 바람직하게는 1.1 내지 1.3 mol을 사용한다.
그 다음, 암모니아를 기체 형태 또는 수용액 형태로 가한다. 바람직하게는, 본 발명에 따라, 암모니아는 수용액 형태, 특히 바람직하게는 암모니아(NH4OH) 약 25%(w/w)를 함유하는 수용액 형태로 사용한다. 첨가는, 예를 들면, 30 내지 65℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 이 때, 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 바람직하게는 암모니아 2 내지 20mol, 특히 바람직하게는 6 내지 16mol, 특히 바람직하게는 약 9 내지 13mol을 가한다.
암모니아 첨가 동안, 화학식 1의 화합물은 결정화되기 시작한다. 반응 혼합물을 0 내지 40℃, 특히 바람직하게는 약 15 내지 25℃ 범위의 온도로 냉각하고, 화학식 1의 화합물을 여과하고, 물 또는 아세톤으로 세척한다. 추가의 화학식 1의 화합물을 결정화시키기 위하여, 임의로 더 많은 암모니아를 모액에 가할 수 있다. 더 많은 암모니아를 이 시점에서 가하는 경우, 이의 양은 바람직하게는 사용된 화학식 2의 화합물의 1mol 당 암모니아 1 내지 10mol, 특히 바람직하게는 2 내지 8mol, 특히 바람직하게는 약 3 내지 5mol이다.
놀랍게도, 암모니아의 첨가로 화학식 1의 화합물은 반응 혼합물로부터 거의 전부 침전된다. 이는 당해 분야에 알려진 공정에 비해 다수의 잇점을 야기하고, 이의 일부를 하기 언급한다. 화학식 1의 화합물의 수율이 뚜렷하게 증가된다. 화학식 4의 중간체의 제조에서 화학식 5의 불순물을 제거하기 위한 어떠한 열 여과도 필요하지 않다. 또한, 더 적은 양의 용매 및 시약이 필요하고, 이는 합성을 특히 산업 규모로 매우 보다 용이하게 수행되도록 한다. 추가로, 선행 기술과 대조적으로, 중간체의 시간 소모적인 분리 및 건조를 생략할 수 있다.
하기 약칭을 상기 및 하기에서 사용한다.
AcOH 아세트산
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
Pd/C 활성탄 상의 팔라듐
PPA 프로판포스폰산 무수물
PTSA p-톨루엔설폰산
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
하기 실시예는 예의 방식으로 수행되는 합성 공정을 설명하기 위해 제공된다. 이들은 본 발명을 이의 내용으로 제한하려는 것이 아니라 단지 가능한 과정의 예로서 의도된다.
실시예 1:
화학식 2의 화합물 24.20g 및 화학식 3의 화합물 19.95g을 약 30℃에서 THF 100㎖에 대부분 용해시킨다. 그 다음, DIPEA 24.92g을 당해 온도에서 가한다. 그 다음, THF 중의 PPA 50% 용액 57.89g을 실온에서 계량해 넣고, 혼합물을 약 2시간 동안 교반한다. 시트르산 13.44g 및 THF 20㎖를 가한 다음, 약 90℃에서 가압하에 축합을 수행하여 분리되지 않은 화학식 4의 중간체를 수득한다. 반응을 수행한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 습윤된 10% Pd/C 1.21g 및 물 100㎖와 합한다. 그 다음, 현탁액을 약 50℃로 가열하고, 수소압하에(약 4bar에서) 수소화시킨다. Pd/C를 여과하고, 물 25㎖로 세척한다. 물 25㎖를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 약 50℃에서 65% PTSA 수용액 20.40g 및 25% 암모니아 수용액 60㎖와 합한다. 토실레이트가 침전되기 시작한다. 이를 실온으로 냉각하고, 화학식 1의 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 건조를 60℃에서 또는 95℃ 이하에서 진공하에 수행한다.
수율: 41.4g(87.2%)
순도: > 99% HPLC 피크 면적
실시예 2:
화학식 2의 화합물 24.20g 및 화학식 3의 화합물 19.95g을 실온에서 THF 87㎖에 대부분 용해시킨다. 그 다음, 당해 온도에서 DIPEA 24.92g를 가한다. 그 다음, 실온에서 THF 중의 PPA 50% 용액 57.89g을 계량해 넣고, THF 13㎖로 헹구고, 약 2시간 동안 교반한다. 시트르산 6.72g 및 THF 20㎖를 첨가한 다음, 분리되지 않은 화학식 4의 중간체를 수득하기 위한 축합을 약 90℃에서 가압하에 수행한다. 반응을 수행한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 습윤된 10% Pd/C 1.24g 및 물 60㎖와 합한다. 그 다음, 현탁액을 약 50℃로 가열하고, 수소압하에(약 4bar에서) 수소화시킨다. Pd/C를 여과하고, THF-물 혼합물(7:3) 50㎖로 세척한다. THF-물 혼합물(7:3) 20㎖를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 약 50℃에서 고체 PTSA 39.93g 및 25% 암모니아 수용액 60㎖와 합한다. 토실레이트가 침전되기 시작한다. 이를 실온으로 냉각하고, 화학식 1의 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 건조를 40℃에서 또는 95℃ 이하에서 진공하에 수행한다.
수율: 42.2g(88.9%); 순도: > 99% HPLC 피크 면적
실시예 3
화학식 2의 화합물 24.20g 및 화학식 3의 화합물 19.95g을 실온에서 THF 87㎖에 대부분 용해시킨다. 그 다음, 당해 온도에서 DIPEA 24.92g을 가한다. 그 다음, 실온에서 EtOAc 중의 50% PPA 용액 57.89g을 계량해 넣고, THF 13㎖로 헹구고, 약 2시간 동안 교반한다. 시트르산 6.72g 및 THF 20㎖를 가한 다음, 분리되지 않은 중간체 BIBR 1048 옥사-아미딘을 수득하기 위한 축합을 약 90℃에서 가압하에 수행한다. 반응을 수행한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 습윤된 10% Pd/C 1.21g 및 물 75㎖와 합한다. 그 다음, 현탁액을 약 50℃로 가열하고, 수소압하에(약 4bar에서) 수소화시킨다. Pd/C를 여과하고, THF-물 혼합물(1:1) 50㎖로 세척한다. THF 25㎖ 및 물 10㎖를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 약 50℃에서 고체 PTSA 39.93g 및 25% 암모니아 수용액 60㎖와 합한다. 토실레이트가 침전되기 시작한다. 이를 실온으로 냉각하고, 화학식 1의 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 건조를 40℃에서 또는 95℃ 이하에서 진공하에 수행한다.
수율: 43.1g(90.8%); 순도: > 99% HPLC 피크 면적
실시예 4
화학식 2의 화합물 24.20g 및 화학식 3의 화합물 19.95g을 실온에서 THF 87㎖에 대부분 용해시킨다. 그 다음, 당해 온도에서 DIPEA 24.92g을 가한다. 그 다음, 실온에서 EtOAc 중의 50% PPA 용액 57.89g을 계량해 넣고, THF 13㎖로 헹구고, 약 2시간 동안 교반한다. AcOH 4.20g 및 THF 20㎖를 가한 다음, 분리되지 않은 화학식 4의 중간체를 수득하기 위한 축합을 약 90℃에서 가압하에 수행한다. 반응을 수행한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 습윤된 10% Pd/C 1.25g 및 물 60㎖와 합한다. 그 다음, 현탁액을 약 50℃로 가열하고, 수소압하에(약 4bar에서) 수소화시킨다. Pd/C를 여과하고, THF-물 혼합물(1:1) 50㎖로 세척한다. THF-물 혼합물 20㎖를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 약 50℃에서 고체 PTSA 39.93g 및 25% 암모니아 수용액 60㎖와 합한다. 토실레이트가 침전되기 시작한다. 이를 실온으로 냉각하고, 화학식 1의 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 건조를 45℃에서 또는 95℃ 이하에서 진공하에 수행한다.
수율: 36.4g(76.7%); 순도: > 99% HPLC 피크 면적
실시예 5:
화학식 2의 화합물 24.20g 및 화학식 3의 화합물 19.95g을 약 30℃에서 THF 86㎖에 대부분 용해시킨다. 그 다음, 당해 온도에서 DIPEA 24.92g을 가한다. 그 다음, 실온에서 THF 중의 50% PPA 용액 57.89g을 계량해 넣고, 약 2시간 동안 교반한다. L-타르타르산 10.50g 및 THF 20㎖를 가한 다음, 분리되지 않은 화학식 4의 중간체를 수득하기 위한 축합을 약 90℃에서 가압하에 수행한다. 반응을 수행한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 습윤된 10% Pd/C 1.21g 및 물 100㎖와 합한다. 그 다음, 현탁액을 약 50℃로 가열하고, 수소압하에(약 4bar에서) 수소화시킨다. Pd/C를 여과하고, 물 30㎖로 세척한다. 물 20㎖를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 약 50℃에서 65% PTSA 수용액 22.25g 및 25% 암모니아 수용액 60㎖와 합한다. 토실레이트가 침전되기 시작한다. 이를 실온으로 냉각하고, 화학식 1의 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 건조를 90℃에서 또는 95℃ 이하에서 진공하에 수행한다.
수율: 39.3g(82.8%); 순도: > 99% HPLC 피크 면적.
실시예 6:
화학식 2의 화합물 24.20g 및 화학식 3의 화합물 19.95g을 약 30℃에서 THF 100㎖에 대부분 용해시킨다. 그 다음, 당해 온도에서 DIPEA 23.07g을 가한다. 그 다음, 25℃에서 THF 중의 PPA 50% 용액 57.89g을 계량해 넣고, 약 30분 동안 교반한다. 시트르산 20.17g 및 THF 20㎖를 가한 다음, 분리되지 않은 화학식 4의 중간체를 수득하기 위한 축합을 약 75℃에서 가압하에 수행한다. 반응을 수행한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 습윤된 10% Pd/C 1.21g 및 물 100㎖와 합한다. 그 다음, 현탁액을 약 50℃로 가열하고, 수소압하에(약 4bar에서) 수소화시킨다. Pd/C를 여과하고, 물 30㎖로 세척한다. 물 20㎖를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 약 28 내지 38℃에서 65% PTSA 수용액 22.25g과 합한다. 그 다음, 38℃ 내지 환류 온도(64 내지 65℃)에서 25% 암모니아 수용액 60㎖를 계량한다. 토실레이트가 침전되기 시작한다. 이를 실온으로 냉각하고, 추가의 25% 암모니아 수용액 20㎖를 가한다. 화학식 1의 생성물을 여과하고 물로 세척한다. 건조를 60℃에서 또는 95℃ 이하에서 진공하에 수행한다.
수율: 42.4g(89.3%); 순도: > 99% HPLC 피크 면적

Claims (5)

  1. 화학식 2의 디아민을 화학식 3의 옥사디아졸론과의 반응에 의해 반응시켜 화학식 4의 화합물을 형성하고, 이를, 분리하지 않고, 수소화 및 p-톨루엔설폰산 및 암모니아의 첨가에 의해 화학식 1의 아미딘으로 전환시킴을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure pct00008

    화학식 2
    Figure pct00009

    화학식 3
    Figure pct00010

    화학식 4
    Figure pct00011
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 4의 중간체를 수득하기 위한 상기 화학식 2의 화합물과 상기 화학식 3의 화합물의 반응이 불활성 유기 용매 중에서 수분결합제(water-binding agent)의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매가 바람직하게는 지방족 또는 방향족의, 임의로 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 아미드 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 비양성자성 용매임을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 수분결합제가 흡습성 염, 무기 산, 유기 산, 유기 산 클로라이드, 무기 산의 무수물, 유기 산의 무수물, 알칸포스폰산의 무수물, 분자체, 우레아 유도체 및 알칸포스폰산 무수물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 수분결합제가 1,1'-카보닐디이미다졸 및 프로판포스폰산 무수물로부터 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
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