DE102005061624A1

DE102005061624A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Salzen von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen

Info

Publication number: DE102005061624A1
Application number: DE102005061624A
Authority: DE
Inventors: Georg Dr. Zerban; Arndt Dr. Hausherr; Rainer Hamm; Gunter Koch; Kerstin Schlarb; Heinz-Peter Schmitt; Björn WEYELL
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2005-12-21
Publication date: 2007-06-28
Also published as: CN101346355A; NZ569636A; JP2009520766A; AU2006326980B2; IL192242A; EP1968949B1; DK1968949T3; KR20080081179A; ZA200804198B; DE602006017743D1; PT1968949E; JP5317702B2; US20070185173A1; TWI411608B; AR058571A1; ES2355045T3; CA2632310A1; US7880016B2; AU2006326980A1; RU2008129637A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines gegebenenfalls substituierten 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins, dadurch gekennzeichnet, dass man DOLLAR A (a) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Diaminobenzol mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure kondensiert, DOLLAR A b) i) das so erhaltene Produkt hydriert, DOLLAR A ii) gegebenenfalls die Amidinogruppe carbonyliert, ohne das Zwischenprodukt der Hydrierung vorher zu isolieren, und DOLLAR A iii) ohne vorherige Isolation des Zwischenproduktes der Carbonylierung das gewünschte Salz isoliert.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines gegebenenfalls substituierten 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins, wobei man

(a) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Diaminobenzol mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure kondensiert und
(b)i) das so erhaltene Produkt hydriert, ii) gegebenenfalls die Amidinogruppe carbonyliert, ohne das Zwischenprodukt der Hydrierung vorher zu isolieren und iii) ohne vorherige Isolation des Zwischenproduktes der Carbonylierung das gewünschte Salz isoliert.

2. STAND DER TECHNIK

Substituierte (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidine, insbesondere 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid sind bereits aus der Internationalen Patentanmeldung WO 98/37075 als Wirkstoffe mit einer Thrombin-hemmenden und die Thrombinzeit verlängernden Wirkung offenbart werden, bekannt.

Hauptindikationsgebiete der Verbindung der chemischen Formel I sind die postoperative Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen und die Schlaganfallprophylaxe (prevention of stroke due to atrial fibrillation, kurz SPAF).

In der WO 98/37075 wird vorgeschlagen die substituierten (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidine durch Umsetzung der entsprechenden, substituierten (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzonitrile mit Ammoniak herzustellen. Dieses Verfahren ist pro duktionstechnisch sehr aufwändig und führt zu einer hohen Belastung an zu entsorgenden Säuren.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde, eine Verfahrensvariante zur Hertellung der substituierten (4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidine aufzuzeigen, bei der diese produktionstechnisch aufwändige Verfahrensstufe vermieden werden kann.

KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Salze der substituierten 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidine in hohen Ausbeuten und unter Einsatz kostengünstiger Hilfsstoffe hergestellt werden können, wenn man

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Bevorzugt ist ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes eines gegebenenfalls substituierten 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins der Formel (I) mit einer anorganischen oder organischen Säure

worin
R¹ für C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe steht,
R²
(i) für eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C_1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann, steht, oder
(ii) für eine R²¹NR²²-Gruppe steht, in der
R²¹ eine C_1-6Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6 Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Trifluorsulfonylamino-, Trifluorsulfonylaminocarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann,
eine durch eine Hydroxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituierte C_2-4-Alkylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe bedeutet, und
R²² ein Wasserstoffatom, eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine C_3-6-Alkenyl- oder C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R²¹NR²²-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl- oder Imidazolylgruppe bedeutet, oder
R²¹ und R²² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring ankondensiert sein kann, darstellen,
und
R³ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-9-Alkoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, p-C_1-3Alkyl-benzoyl- oder Pyridinoylgruppe steht, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine C_1-3-Alkylsulfonyl- oder 2-(C_1-3-Alkoxy)-ethylgruppe substituiert sein kann,
wobei man im Schritt (a) ein Phenyldiamin der Formel (II)

worin R¹ und R² die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen,
mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure umsetzt, das erhaltene Produkt der Formel (III)

worin R¹ und R² die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen,
in Schritt (b)i) hydriert, anschließend ohne vorherige Isolierung des Hydrierungsproduktes gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R³ Wasserstoff bedeutet, in Schritt (b)ii) mit einer Verbindung der Formel (IV) R³-X (IV)worin R³ die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweist, und
X für eine geeignete Abgangsgruppe steht,
umsetzt und dann ohne vorherige Isolierung des Carbonylierungsproduktes in einem Schritt (b)iii) die so erhaltene Verbindung der Formel (I), in der R¹, R² und R³ wie oben erwähnt definiert sind, in das gewünschte Salz, insbesondere in ein pharmazeutisch akzeptables Salz, überführt.

Besonders bevorzugt sind die erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Salze der Verbindungen der Formel (I), worin,
R¹ für eine C_1-3-Alkylgruppe steht,
R² für eine R²¹NR²²-Gruppe steht, in der
R²¹ eine C_1-3 Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3 Alkoxycarbonyl-, substituiert sein kann,
bedeutet, und
R²² ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinylgruppe bedeutet,
und
R³ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe steht.

Am meisten bevorzugt sind die erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Salze der Verbindung der Formel (I), worin,
R¹ für eine Methylgruppe steht,
R² für eine R²¹NR²²-Gruppe steht, in der
R²¹ eine Ethylgruppe, die durch eine Ethoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet, und
R²² Pyridin-2-ylgruppe bedeutet,
und
R³ für eine n-Hexyloxycarbonylgruppe steht.

Bevorzugte Salze sind das Methansulfonat, Chlorid, Maleinat, Tartrat, Salicylat, Citrat und Malonat der Verbindung der Formel (I). Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Methansulfonat.

Die folgenden Ausführungsformen (A) bis (F) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind bevorzugt:

(A) Die Kondensation des Schrittes (a) wird in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und eines wasserbindenden Mittels durchgeführt.

Die entsprechend substituierten Diaminobenzole der Formel (II) sind z.B. aus der Internationalen Patentanmeldung WO 98/37075 bekannt oder können in Analogie zu den dort beschriebenen hergestellt werden. Besonders bevorzugt werden 3-Amino-4-methylaminobenzoesäure-amide, insbesondere 3-Amino-4-methylaminobenzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid eingesetzt.

Als inerte Verdünnungsmittel können sowohl aprotische apolare Lösungsmittel – wie z.B. aliphatische oder aromatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe – oder aprotische polare Lösungsmittel wie z.B. Ether und/oder Amide bzw. Lactame und/oder Gemische davon eingesetzt werden. Als aprotische apolare Lösungsmittel werden bevorzugt verzweigte oder unverzweigte C₅-C₈ aliphatische Alkane, C₄-C₁₀ Cycloalkane, C₁-C₆ aliphatische Halogenalkane, C₆-C₁₀ aromatische Alkane oder Gemische davon eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Alkane wie Pentan, Hexan oder Heptan, Cycloalkane wie Cyclohexan oder Methylcyclohexan, Halogenalkane wie Dichlormethan, aromatische Alkane wie-Benzol, Toluol oder Xylol oder deren Mischungen eingesetzt. Als aprotische Lösungsmittel eignen sich polare Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), Methyltetrahydrofuran, Dioxan, tert-Butyl-Methylether oder Dimethoxyethylether oder Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, oder Lactame wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon.

Als wasserbindende Mittel können hygroskopische Salze, anorganische oder organische Säuren bzw. deren Säurechloride, Anhydride von anorganischen oder organischen Säuren, Anhydride von Alkanphosphonsäuren, Molsiebe oder Harnstoffderivate eingesetzt werden. Bevorzugt sind 1,1'-Carbonyldiimidazol und Alkanphosphonsäureanhydride, besonders bevorzugt sind Alkanphosphonsäureanhydride.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF suspendiert und erwärmt. 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure wird zugegeben. Das entsprechend substituierte Diaminobenzol wird in THF hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei etwa 50°C gerührt und anschließend nach Zugabe von Essigsäure eingeengt, mit Wasser versetzt und die Festsubstanz abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

In einer zweiten besonders bevorzugten Ausführungsform werden Alkanphosphonsäureanhydride in Gegenwart einer organischen Base, vorzugsweise einem tert. Amin, wie z.B. DIPEA, zu einer Lösung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure und entsprechend substituiertem Diaminobenzol in THF hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird gerührt, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen –10 und 50°C und anschließend nach Zugabe von Essigsäure eingeengt. Es wird mit Ethanol/Wasser und gegebenenfalls einem Filterhilfsmittel, beispielsweise Kieselgur (z.B. Clarcel^®), versetzt und heiß filtriert. Anschließend wird die aus der abgekühlten Lösung ausgefallene Substanz abfiltriert, gewaschen und getrocknet.

(B) Die Hydrierung des Schrittes (b)i) wird in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und eines Hydrierkatalysators durchgeführt.

Besonders bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die Hydrierung in einem Temperaturbereich von 0°C bis 100°C, vorzugsweise von 0°C bis 70°C, insbesondere von 25°C bis 60°C durchgeführt wird.

Weiterhin bevorzugt ist ein Verfahren, wobei die Hydrierung unter einem Druck von mehr als 0,5 bar bis 100 bar, vorzugsweise unter einem Druck von 1 bar bis 10 bar, insbesondere bei etwa 1-5 bar durchgeführt wird.

Als inerte Verdünnungsmittel können sowohl protische Lösungsmittel – wie z.B. Alkohole, Carbonsäuren und/oder Wasser – oder aprotische polare Lösungsmittel wie z.B. Ether und/oder Amide bzw. Lactame und/oder Gemische davon eingesetzt werden. Allen Lösungsmitteln kann gegebenenfalls Wasser zugesetzt sein. Als protische Lösungsmittel werden bevorzugt verzweigte oder unverzweigte C₁-C₈ Alkanole, C₁-C₃ Carbonsäuren oder Gemische davon eingesetzt. Besonders bevorzugt werden niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol, Carbonsäuren wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure oder deren Mischungen eingesetzt. Besonders bevorzugt wird als Reaktionsmedium Ethanol und/oder Essigsäure verwendet, wobei diese gegebenenfalls Wasser enthalten können. Als aprotische Lösungsmittel eignen sich polare Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyethylether oder Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, oder Lactame wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon. Besonders bevorzugt wird THF und/oder Essigsäure, wobei diese gegebenenfalls in jedem Verhältnis Wasser enthalten können. Bevorzugt werden Lösungsmittel eingesetzt, die wenig zur Brennbarkeit neigen. Aprotische Lösungsmittel werden bei der Hydrierung gegenüber protischen Lösungsmitteln bevorzugt.

Als Hydrierkatalysatoren sind in der Regel Übergangsmetalle wie zum Beispiel Nickel, Platin oder Palladium oder deren Salze oder Oxide geeignet. Bevorzugt sind Raney Nickel, Platinoxid und Palladium auf einem inerten Trägermaterial, insbesondere Palladium auf Aktivkohle (Pd/C).

Bevorzugt sind solche Verfahren, wobei man das Produkt des Schrittes (a) zum Hydrierkatalysator bei der Hydrierung in einem Gew.-Verhältnis von 1:1 bis 1000:1, vorzugsweise von 5:1 bis 100:1 einsetzt.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Schrittes (b)i) wird das Produkt des Schritts (a) in THF/Wasser (7:3 bezogen auf das Volumen) aufgenommen und bei 4 bar Wasserstoff mit wasserfeuchtem 10%-igem Pd/C bei ca. 40 °C hydriert. Man filtriert vom Katalysator, wäscht den Filter mit THF/Wasser (7:3) nach und klärt das Filtrat mit Aktivkohle. Die Kohle wird abfiltriert und der Filter mit THF und Wasser gewaschen. Das so erhaltene Filtrat wird direkt weiter in Schritt (b)ii) umgesetzt.

(C) Die optionale anschließende Carbonylierung in Schritt (b)ii), um aus einer Verbindung der Formel (I), in der R³ Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, in der R³ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, ohne Zwischenisolierung des Hydrie rungsproduktes erfolgt durch direkte Umsetzung der in Schritt (b)i) erhaltenen Verbindung der Formel (I), in der R³ Wasserstoff bedeutet, mit einem Carbonylierungsmittel R³-X, wobei R³ die oben angegebenen Bedeutungen ausgenommen Wasserstoff besitzt und X eine Abgangsgruppe bedeutet. Vorzugsweise kann X ein Halogen wie etwa Chlor oder Brom oder p-Toluolsulfonyl-, Methansulfonyl- oder Trifluormethansulfonylgruppe bedeuten. Ganz besonders bevorzugt ist n-Hexylchloroformiat zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R³ n-Hexyl bedeutet. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C, inbesondere bei 10 bis 20 °C in Gegenwart einer Base. Als Base können zweckmäßigerweise Alkalimetallcarbonate wie beispielsweise Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat oder tertiäre Amine wie beispielsweise Triethylamin verwendet werden. Vorzugsweise wird Kaliumcarbonat verwendet. Die Reaktion kann beispielsweise in Gemischen aus Wasser und Aceton, Wasser und Dioxan oder Wasser und THF durchgeführt werden; ein Wasser/THF-Gemisch ist bevorzugt.

Nach Beendigung der Reaktion kann durch Erwärmung der Suspension, z.B. auf ca. 50 °C, die Bildung eines klaren Zweiphasengemisches erreicht werden, so dass die wässrige Phase, welche einen Großteil der anorganischen Bestandteile enthält, abgetrennt werden kann. Anschließend kann ein Lösungsmittelwechsel erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ketone oder Ester wie MIBK, Butylacetat, Essigester, Propylacetat, Isopropylacetat oder Isobutylacetat. Vorzugsweise werden MIBK oder Butylacetat verwendet, besonders bevorzugt ist Butylacetat.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Schrittes (b)ii) wird das Produkt des Schritts (b)i) (= das Filtrat der Hydrierung) bei Raumtemperatur mit einer wässrigen Kaliumcarbonatlösung versetzt. Dann wird bei einer Temperatur von 10-20 °C das Carbonylierungsmittel, beispielsweise n-Hexylchloroformiat zudosiert. Die Suspension wird auf 50 °C erwärmt, wobei sich ein klares Zweiphasengemisch bildet. Je nach Ergebnis der nun durchgeführten Umsatzkontrolle wird bis zur vollständigen Umsetzung des Edukts gegebenenfalls weiteres Carbonylierungsmittel bei ca. 50 °C zudosiert. Anschließend wird das THF abdestilliert und durch Butylacetat ersetzt. Die organische Phase wird unter Erwärmung auf 50-70 °C wiederholt mit Wasser gewaschen, um polare Verunreinigungen zu entfernen. Verbliebene Feuchtigkeitsreste werden anschließend durch eine azeotrope Destillation entfernt.

(D) Anschließend kann vor der Salzfällung in Schritt (b)iii) ein Lösungsmittelwechsel erfolgen. Dazu wird das zuvor verwendete organische Lösungsmittel, etwa Butylacetat, abdestilliert und durch das Lösungsmittel für die Salzfällung ersetzt. Als Lösungsmittel für den Teilschritt (b)iii) eignen sich beispielsweise Ketone wie etwa Aceton oder MIBK, Ether wie etwa THF, Ester wie etwa Essigester, Isopropylaceatat oder Butylacetat oder Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol oder Isopropanol. Vorzugsweise werden Aceton und/oder Ethanol verwendet, besonders bevorzugt ist ein Gemisch der beiden Lösungsmittel. Dann kann durch Zugabe der entsprechenden Säure, beispielsweise Methansulfonsäure zur Herstellung des Methansulfonats, zweckmäßigerweise 1 Äquivalent, direkt das gewünschte Salz gefällt und isoliert werden.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Schrittes (b)iii) wird das Produkt des Schritts (b)ii) (= Carbonylierungslösung) nach Lösungsmittelwechsel auf ein Gemisch aus Aceton und Ethanol bei einer Temperatur von ca. 30-36 °C in Gegenwart von Impfkristallen langsam mit einer Lösung der entsprechenden Säure, z.B. Methansulfonsäure, in Aceton versetzt. Die Suspension wird nachgerührt, und das ausgefallene Produkt durch Filtration isoliert, mit Aceton gewaschen und unter geeigneten Bedingungen getrocknet.

(E) Zur Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure wird 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin mit einem 2-Halogenessigsäureester, vorzugsweise Bromessigsäureethylester, in Gegenwart einer schwachen Base, vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie zum Beispiel Triethylamin oder ein Alkalimetallcarbonat, wie zum Beispiel Natriumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, und der erhaltene 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäureester verseift.

Als inerte Verdünnungsmittel können sowohl protische Lösungsmittel – wie z.B. Alkohole, und/oder Wasser – oder aprotische polare Lösungsmittel wie z.B. Ether und/oder Amide bzw. Lactame und/oder Gemische davon eingesetzt werden. Allen Lösungsmitteln kann gegebenenfalls Wasser zugesetzt sein. Als protische Lösungsmittel werden bevorzugt Wasser oder verzweigte oder unverzweigte C₁-C₈ Alkanole oder Gemische davon eingesetzt. Besonders bevorzugt werden Wasser oder niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol oder deren Mischungen eingesetzt. Ganz besonders bevorzugt wird als Reaktionsmedium Ethanol verwendet, wobei dieses gegebenenfalls Wasser enthalten kann. Isopropanol, gegebenenfalls zusammen mit Wasser, kann ebenfalls verwendet werden. Das am besten geeignete Lösungsmittel ist jedoch Wasser. Als aprotische Lösungsmittel eignen sich polare Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dimethoxyethylether oder Amide wie beispielsweise Dimethylformamid, oder Lactame wie beispielsweise N-Methylpyrrolidon.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Bromessigsäureethylester zu einer Suspension von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin und Natriumcarbonat in Wasser/Isopropanol oder vorzugsweise in Wasser/Ethanol zudosiert und bei 35-45°C gerührt. Die gekühlte Suspension wird abgesaugt, in mehreren Portionen mit Wasser und Ethanol nach gewaschen und getrocknet.

Die Verseifung erfolgt vorzugsweise in einem protischen Lösungsmittel mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid, insbesondere mit Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäureester in Wasser oder vorzugsweise in Wasser/Ethanol suspendiert und bei Raumtemperatur langsam mit einer wässrigen Lösung von NaOH versetzt. Die Suspension geht in eine Lösung über und wird auf 45 bis 75°C erwärmt. Die so erhaltene Lösung wird mit HCl versetzt, bis etwa pH 5 oder vorzugsweise pH 3 erreicht ist. Der Feststoff wird isoliert und mit kaltem Wasser sowie kaltem Ethanol und MtBE gewaschen.

(F) Zur Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin wird 4-Aminophenylamidoxim mit einem Dialkylcarbonat, vorzugsweise Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines Alkalimetallalkoholats, insbesondere Natriummethylat, Natriumethylat oder Kalium tert-Butanolat umgesetzt.

4-Aminophenyl-amidoxim kann z.B. durch Umsetzung von 4-Aminobenzonitril mit Hydroxylamin Hydrochlorid hergestellt werden.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird Natriummethylat oder vorzugsweise Natriumethylat bei 65-75°C, vorzugsweise bei 70-75 °C, zu einer Suspension von 4-Aminophenyl-amidoxim in Ethanol gegeben und mit Ethanol nachgespült. Nach 15 min Rühren wird Diethylcarbonat oder vorzugsweise Dimethylcarbonat zugetropft. Nach 2-4 Stunden Reaktionszeit wird abgekühlt und Ethanol bei 120 mbar und 40°C abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und nach Erwärmen durch halb konz. Natronlauge auf pH 10-12, dann durch Ansäuern mit konz. Salzsäure auf pH < 6, vorzugsweise auf pH < 4, besonders bevorzugt auf pH 2-3 eingestellt und langsam abgekühlt. Die Lösung geht in eine Suspension über, die filtriert und mehrmals mit kaltem Wasser und Ethanol nach gewaschen wird.

Die Herstellung der als Zwischenprodukt benötigten 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure aus 4-Aminobenzonitril wird im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt:

Schema I

(Die durch eckige Klammern angedeuteten nicht-isolierten Zwischenstufen können gegebenenfalls zwischen den verschiedenen Verfahrensvarianten variieren. Angegeben ist eine bevorzugte Ausführungsform.)

Die Herstellung eines 4-(Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins wird beispielhaft im folgenden Reaktionsschema dargestellt:

Schema II

Die Aufarbeitung der einzelnen Reaktionen kann in üblicher Weise erfolgen, zum Beispiel, indem man die Reaktionshilfsmittel abtrennt, das Lösungsmittel entfernt und aus dem Rückstand reines Endprodukt durch Kristallisation, Destillation, Extraktion oder Chromatographie isoliert.

Im letzten Schritt des oben beschriebenen Verfahrens wird die so erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein physiologisch verträgliches Salz umgewandelt werden. Bei den physiologisch verträglichen Salzen kann es sich um Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder, falls die Verbindung eine Carboxygruppe enthält, mit anorgarischen oder organischen Basen handeln. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Methansulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Als Basen kommen beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. Die Verbindung der Formel (6) wird vorzugsweise in ihr Mesylat überführt.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll nun durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden. Dem Fachmann ist bewusst, dass die Beispiele nur zur Veranschaulichung dienen und als nicht limitierend anzusehen sind.
Beispiele
Vor- und nachstehend werden folgende Abkürzungen verwendet:

AcOH: Essigsäure
AMBPA: 3-Amino-4-methylaminobenzoesäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid
CDI: 1,1'-Carbonyldiimidazol
DIPEA: Diisopropylethylamin
EE: Essigsäureethylester
EtOH: Ethanol
HCl: Salzsäure
MIBK: Methylisobutylketon (4-Methyl-2-pentanon)
MtBE: Methyl-tert-butylether
NaOH: Natriumhydroxid
NMP: N-Methylpyrrolidon
PPA: Propanphosphonsäureanhydrid
PTSA: p-Toluolsulfonsäure
RT: Raumtemperatur
THF: Tetrahydrofuran
Zers.: Zersetzung

Beispiel 1
Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin (1B):
(1A)
Im Reaktionsgefäß werden 41,3 g (0,35 mol) 4-Aminobenzonitril und 36,5 g (0,53 mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 175 ml Ethanol vorgelegt und auf 60°C erwärmt. 170,1 g (0,53 mol) Natriumethylat-Lösung (~21%ig in Ethanol), werden langsam zu dieser Suspension zugetropft.
Die Mischung wird anschließend über Nacht bei 60°C gerührt. Beim Abkühlen auf 0-5°C fällt die Substanz aus, wird abfiltriert und mehrmals mit insgesamt 70 ml kaltem Ethanol nach gewaschen. Man erhält ca. 86 g feuchtes Produkt. Dieses wird direkt weiterverarbeitet.
(1B)
Zu einer Suspension von 86 g (1A) in 270 ml Ethanol werden 32 g (0,35 mol) Dimethylcarbonat zugegeben. Bei 65-75°C werden 125 g (0,38 mol) Natriumethylat-Lösung (~21%ig in Ethanol), zugegeben und mit 20 ml Ethanol nachgespült.
Nach 3 Stunden Reaktionszeit wird auf 40°C abgekühlt und der Ethanol bei 120 mbar und 40°C abdestilliert. Man erhält einen dunklen Rückstand. Dieser wird bei 40-45°C in 280 ml Wasser gelöst und nach Aufheizen auf 70°C zuerst durch langsame Zugabe von halb konz. Natronlauge auf pH 11; dann durch Ansäuern mit konz. Salzsäure auf pH 3-4 oder bevorzugterweise auf pH 2-3 eingestellt und langsam abgekühlt. Die Lösung geht in eine Suspension über, die filtriert und mehrmals mit insgesamt 50 ml kaltem Wasser und 20 ml Ethanol nach gewaschen wird.
Man erhält ca. 88 g feuchte Substanz, die bei max. 50°C im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 48 g beige Substanz (77,5% d.Th.); Schmelzpunkt: ab 178°C (Zers.); Reinheit: > 98% HPLC-Peakfläche
Beispiel 2
Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure (2B):
(2A)
Bei 45°C werden 60,2 g (0,36 mol) Bromessigsäureethylester zu einer Suspension von 53,2 g (0,3 mol) (1B) und 19,1 g (0,18 mol) Natriumcarbonat in 500 ml Wasser/Ethanol (90:10 bis 95:5) zudosiert und gegebenenfalls über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird rötlich-braun bis orange.
Die auf 0°C abgekühlte Suspension wird abgesaugt, in mehreren Portionen mit 100 ml Ethanol nach gewaschen und bei max. 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 69,5 g beigebraune Substanz (87,7% d.Th.) Schmelzpunkt: ab 186,1°C (Zers.)
Reinheit: > 98% HPLC-Peakfläche
(2B)
Der so erhaltene Ester (2A) (86,9 g; 0,33 mol) wird in 400 ml Wasser oder vorzugsweise Ethanol/Wasser (1:1) suspendiert und bei RT werden langsam 120 g 45%ige NaOH zugetropft. Die Suspension geht in Lösung und wird rötlich (pH 12,5). Es wird auf ~60°C erwärmt und 1 h verseift. Die erhaltene Lösung wird portionsweise mit HCl (37%ig oder vorzugsweise mit konz. HCl) versetzt, bis pH 3 erreicht ist. Es wird auf 0°C abgekühlt. Der Feststoff wird abgesaugt und in mehreren Portionen mit insgesamt 400 ml kaltem Wasser sowie je 40 ml kaltem Ethanol gewaschen. Man erhält 81,4 g feuchte Substanz. Es wird bei 35°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 76,7 g Substanz (98% d.Th.)
Schmelzpunkt: ab 193°C (Zers.)
Reinheit: > 99% HPLC-Peakfläche
Beispiel 3
Herstellung von 1-Methyl-2-[N-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid (4):
Variante A: CDI als Kupplungsreagenz
11,35 g (70 mmol) 1,1'-Carbonyldiimidazol werden in 100 ml THF suspendiert und auf 50°C erwärmt. 14,23 g (60,5 mmol) (2B) werden portionsweise zugegeben. 17,1 g (50 mmol) AMPBA 3 werden in 37 ml THF unter Erwärmen auf 50°C gelöst, Nach ca. 90 min wird die Suspension zur Lösung von AMPBA zudosiert und mit 20 ml THF nachgespült.
Die Reaktionsmischung wird ca. 18 h gerührt und anschließend nach Zugabe von 100 ml Essigsäure auf Rückfluss erhitzt, sodass das THF abdestilliert. Nach ca. 1 h wird mit 400 ml Wasser versetzt und gerührt.
Die Lösung wird abgekühlt, die ausgefallene rosafarbene Festsubstanz abfiltriert und mit 20 ml Wasser nach gewaschen in 2 Portionen und bei maximal 50°C im 'Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 24,8 g Substanz (75% d.Th.); Schmelzpunkt: ab 167°C unter Zers. (DSC);
Reinheit: > 95% HPLC-Peakfläche
Variante B: PPA als Kupplungsreagenz
34,2 g (0,1 mol) AMBPA 3, 27,5 g (0,12 mol) (2B) und 30,3 g (0,23 mol) DIPEA werden in 170 ml THF vorgelegt und auf etwas unter Raumtemperatur abgekühlt.
Dazu werden jetzt 85 g (0,13 mol) PPA (als ~50%ige Lösung in Essigester) zudosiert. Die Mischung wird noch 90 min gerührt und anschließend das Lösemittel abdestilliert. Gegen Ende werden 73,5 g Essigsäure zugegeben und auf Innentemperatur 90°C erwärmt.
Dann wird mit 400 ml Ethanol oder vorzugsweise mit 400 ml Ethanol/Wasser (ca. 85 : 15) und Filterhilfsmittel Kieselgur (z.B. Clarcel^®) versetzt und heiß filtriert.
Die Lösung wird abgekühlt, die ausgefallene Festsubstanz abfiltriert und mit 50 ml Ethanol nach gewaschen in 2 Portionen und bei max. 50°C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 56 g Substanz (85% d.Th.); Schmelzpunkt: ab 167°C unter Zers. (DSC);
Reinheit: > 95% HPLC-Peakfläche
Variante C: Pivaloylchlorid als Kupplungsreagenz
96 g (0,41 mol) (2B) werden bei 0°C in 250 ml NMP und 550 ml THF suspendiert. Die dünne Suspension wird nacheinander mit 48 g (0,4 mol) Pivaloylchlorid und 52 g (0,4 mol) DIPEA versetzt und 30 Minuten nachgerührt. Anschließend werden 125 g (0,36 mol) AMBPA 3 gelöst in 800 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 h zum Rückfluß erhitzt. Unter leichtem Vakuum wird THF abdestilliert und in der Wärme 1600 ml Wasser zudosiert. Der Feststoff wird bei 5 °C isoliert, mit 550 ml Wasser gewaschen und über Nacht im Umlufttrockenschrank bei max. 50 °C getrocknet.
Ausbeute: 183 g (76 %)
Reinheit: > 95 % HPLC-Peakfläche
Beispiel 4
Herstellung von 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid (6) aus 1-Methyl-2-[N-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid (4)
60 g (91 mmol) 1-Methyl-2-[N-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid (4) werden mit 3,0 g 10%-igem Palladium auf Kohle (wasserfeucht) in 126 ml THF und 54 ml Wasser bei 40 °C und 4 bar Wasserstoffüberdruck 25 min hydriert. Die Hydrierlösung wird filtriert und der Filter mit 75 g THF/Wasser (7:3) gewaschen. Das Filtrat wird nacheinander mit 56 ml THF, 260 ml Wasser und portionsweise mit 75,2 g (544 mmol) Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur versetzt. Anschließend werden 14.2 g (86 mmol) n-Hexylchloroformiat über 40 min zudosiert. Nach Umsatzkontrolle werden weitere 1,2 g (7,3 mmol) n-Hexylchloroformiat nachdosiert, so daß sämtliches Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Die Suspension wird auf ca. 45 °C erwärmt. Es entsteht ein klares Zweiphasengemisch. Die wäßrige Phase wird verworfen und THF weitestgehend abdestilliert. Zur Suspension gibt man 150 ml Aceton, erwärmt auf 50 °C und filtriert klar. Der Filter wird mit 100 ml Aceton nachgespült. Das Filtrat wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt durch langsame Zugabe von 100 ml Wasser gefällt. Das Feuchtprodukt wird mit 150 ml Aceton/Wasser (1:1) und 150 ml Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 56,9 g (94 %)
HPLC-Reinheit: > 98,8 %
Beispiel 5
Herstellung von 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid Mesylat (7)
100 g (0,16 mol) der Verbindung (6) werden in 890 ml Aceton unter Erwärmen gelöst und mit einer Lösung von 15 g (0,16 mol) Methansulfonsäure in 200 ml Aceton versetzt.
Die Lösung wird filtriert und nach Zusatz von 77 ml Aceton auf ca. 20°C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird isoliert und mit Aceton nachgewaschen.
Anschließend wird bei max. 50°C im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 90-98 % (103-113 g)
Beispiel 6:
Herstellung von 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid Mesylat (7) aus 1-Methyl-2-[N-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)phenyl]-amino-methyl]-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid (4)
60 g (91 mmol) 4 (gegebenenfalls acetathaltig) werden mit 3,0 g 10%-igem Palladium auf Kohle (wasserfeucht) in 126 ml THF und 54 ml Wasser bei 40 °C und 4 bar Wasserstoffüberdruck 30 min lang hydriert. Die Hydrierlösung wird filtriert, der Filter mit 51 g THF/Wasser (7:3) gewaschen und das Filtrat gekohlt. Die Aktivkohle wird abfiltriert und der Filter mit 102 ml THF und 80 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 75,2 g (544 mmol) Kaliumcarbonat in 80 ml Wasser versetzt und bei 10-20 °C 14,6 g (88,9 mmol) n-Hexylchloroformiat über 1 h zudosiert. Die Suspension wird auf ca. 50 °C erwärmt. Es entsteht ein klares Zweiphasengemisch, in das nach Umsatzkontrolle weitere 0,452 g (2,7 mmol) n-Hexylchloroformiat zudosiert werden, so daß sämtliches Ausgangsmaterial umgesetzt ist. Nach Abtrennung der wäßrigen Phase werden anschließend 180 ml THF abdestilliert und durch 350 ml Butylacetat ersetzt. Die organische Phase wird bei 50-70 °C zweimal mit je 30 ml Wasser extrahiert, 210 ml Butylacetat abdestilliert und durch 300 ml Aceton und 60 ml Ethanol ersetzt.
Die Reaktionslösung wird auf 30-36 °C abgekühlt, mit Impfkristallen von 7 (welche beispielsweise aus einer zuvor durehgeführten Reaktion gemäß Beispiel 5 oder gemäß dem in Beispiel 3 der WO 03/074056 beschriebenen Verfahren erhalten wurden) versetzt und eine vorher hergestellte Lösung von 7,84 g (82 mmol) Methansulfonsäure in 50 ml Aceton zugetropft. Die Suspension wird nachgerührt, das Produkt durch Filtration isoliert und mit Aceton gewaschen. Die isolierte Substanz wird bei 45 °C im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 56,2 g (86 %)
Reinheit: > 99% HPLC-Peakfläche
Die anderen Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können analog zu den obigen Beispielen dargestellt werden.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines eines Salzes gegebenenfalls substituierten 4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins, dadurch gekennzeichnet, dass man ((a) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes Diaminobenzol mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure kondensiert und (b)i) das so erhaltene Produkt hydriert, ii) gegebenenfalls die Amidinogruppe carbonyliert, ohne das Zwischenprodukt der Hydrierung vorher zu isolieren und iii) ohne vorherige Isolation des Zwischenproduktes der Carbonylierung das gewünschte Salz isoliert.
Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Salzes eines gegebenenfalls substituierten 4-Benzimidazol-2-ylmethylamino)-benzamidins der und Formel (I) mit organischen oder anorganischen Säuren
worin R¹ für C_1-6-Alkyl- oder C_3-7-Cycloalkylgruppe steht, R² (i) für eine C_1-6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die C_1-3-Alkylgruppe zusätzlich durch eine Carboxylgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituiert sein kann, steht, oder (ii) für eine R²¹NR²²-Gruppe steht, in der R²¹ eine C_1-6Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-6 Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, C_1-3-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Trifluorsulfonylamino-, Trifluorsulfonylaminocarbonyl- oder 1H-Tetrazolylgruppe substituiert sein kann, eine durch eine Hydroxy-, Phenyl-C_1-3-alkoxy-, Carboxy-C_1-3-alkylamino-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylamino-, N-(C_1-3-Alkyl)-carboxy-C_1-3-alkylamino- oder N-(C_1-3-Alkyl)-C_1-3-alkoxycarbonyl-C_1-3-alkylaminogruppe substituierte C_2-4-Alkylgruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Gruppen das zum benachbarten Stickstoffatom stehende α-Kohlenstoffatom nicht substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Piperidinylgruppe bedeutet, und R²² ein Wasserstoffatom, eine C₁₆-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte C_3-7-Cycloalkylgruppe, eine C_3-6-Alkenyl- oder C_3-6-Alkinylgruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht direkt mit dem Stickstoffatom der R²¹NR²²-Gruppe verknüpft sein kann, eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C_1-3-Alkyl- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Benzyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Thienyl- oder Imidazolylgruppe bedeutet, oder R²¹ und R²² zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine gegebenenfalls durch eine Carboxy- oder C_1-4-Alkoxycarbonylgruppe substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, an welche zusätzlich ein Phenylring ankondensiert sein kann, darstellen, und R³ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-9-Alkoxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Phenyl-C_1-3-alkoxycarbonyl-, Benzoyl-, p-C_1-3-Alkyl-benzoyl- oder Pyridinoylgruppe steht, wobei der Ethoxyteil in 2-Stellung der vorstehend erwähnten C_1-9-Alkoxycarbonylgruppe zusätzlich durch eine C_1- ₃-Alkylsulfonyl- oder 2-(C_1-3-Alkoxy)-ethylgruppe substituiert sein kann, darstellt, wobei man im Schritt (a) ein Phenyldiamin der Formel (II)
worin R¹ und R² die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen, mit 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure umsetzt, das erhaltene Produkt der Formel (III)
worin R¹ und R² die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen, in Schritt (b)i) hydriert, und anschließend ohne vorherige Isolierung des Hydrierungsproduktes gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R³ Wasserstoff bedeutet, in Schritt (b)ii) mit einer Verbindung der Formel (IV) R³-X (IV)worin R³ die für Formel (I) angegebene Bedeutung aufweist, und X für eine geeignete Abgangsgruppe steht, umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung der Formel (I), worin R¹ für eine C_1-3-Alkylgruppe steht, R² für eine R²¹NR²²-Gruppe steht, in der R²¹ eine C_1-3 Alkylgruppe, die durch eine Carboxy-, C_1-3 Alkoxycarbonyl-, substituiert sein kann, bedeutet, und R²² ein Wasserstoffatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkylgruppe substituierte Pyridinylgruppe bedeutet, und R³ für ein Wasserstoffatom, eine C_1-8-Alkoxycarbonylgruppe steht.
Verfahren nach Anspruch 3, zur Herstellung eines Salzes der Verbindung der Formel (I), worin R¹ für eine Methylgruppe steht, R² für eine R²¹NR²²-Gruppe steht, in der R²¹ eine Ethylgruppe, die durch eine Ethoxycarbonylgruppe substituiert ist, bedeutet, und R²² Pyridin-2-ylgruppe bedeutet, und R³ für eine n-Hexyloxycarbonylgruppe steht.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die so erhaltene Verbindung der Formel (I) anschließend in ein physiologisch verträgliches Salz umwandelt.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz das Methansulfonat, Hydrochlorid, Maleinat, Tartrat, Salicylat, Citrat oder Malonat ist.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das physiologisch verträgliche Salz das Methansulfonat ist.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation des Schrittes (a) in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und eines wasserbindenden Mittels durchführt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung des Schrittes (b)i) in Gegenwart eines inerten Verdünnungsmittels und eines Hydrierkatalysators durchführt.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäure 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin mit einem 2-Halogenessigsäureester in Gegenwart einer schwachen Base umsetzt, und den erhaltenen 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-phenylamino]-essigsäureester verseift.
Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung von 2-[4-(1,2,4-Oxadiazol-5-on-3-yl)-anilin 4-Aminophenyl-amidoxim mit einem Dialkylcarbonat in Gegenwart einer Base umsetzt.