KR101411961B1 - 4-(벤즈이미다졸릴메틸아미노)-벤즈아미드의 염을 제조하기위한 개선된 방법 - Google Patents

4-(벤즈이미다졸릴메틸아미노)-벤즈아미드의 염을 제조하기위한 개선된 방법 Download PDF

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Abstract

(a) 임의로 상응하게 치환된 디아미노벤젠을 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산과 축합시키고,
b) i) 이로써 수득된 생성물을 수소화시키고,
ii) 상기한 수소화의 중간체 생성물을 분리하지 않고 임의로 아미디노 그룹을 카보닐화시키고,
iii) 카보닐화 중간체 생성물의 사전 분리없이, 목적하는 염을 분리시킴을 특징으로 하는, 임의로 치환된 4-(벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘의 염의 제조방법에 관한 것이다.
4-(벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘의 염

Description

4-(벤즈이미다졸릴메틸아미노)-벤즈아미드의 염을 제조하기 위한 개선된 방법{Improved process for the preparation of the salts of 4-(benzimidazolylmethylamino)-benzamides}
1. 기술 분야
본 발명은
(a) 임의로 상응하게 치환된 디아미노벤젠을 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산과 축합시키고,
(b) i) 이로써 수득된 생성물을 수소화시키고,
ii) 상기한 수소화의 중간체 생성물을 미리 분리하지 않고 임의로 아미디노 그룹을 카보닐화시킴을 포함하는, 임의로 치환된 4-(벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘의 염의 제조방법에 관한 것이다.
2. 선행 기술
치환된 (4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘, 특히 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N- (2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드는 WO 98/37075에 트롬빈 억제 및 트롬빈 시간 연장 활성을 갖는 활성 물질로서 이미 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물의 주요한 형태의 징후는 심부정맥혈전증의 수술후 예방 및 뇌졸중의 예방(심방 세동에 의한 뇌졸중, 단기 동안 SPAF 예방)이다.
WO 98/37075에서, 치환된 (4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘은 상응하는 치환된 (4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤조니트릴을 암모니아와 반응시켜 제조하는 것이 제안된다. 이 방법은 생산 기술의 관점에서 매우 복잡하고, 제거해야 하는 산의 높은 적재를 야기한다.
본 발명의 목적은 기술적으로 복잡한 단계를 피할 수 있는 치환된 (4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘의 대안적인 제조방법을 나타내는 것이다.
발명의 요약
본 발명에 이르러, 놀랍게도 고 수율로 저비용 보조제를 사용하여 치환된 4-(벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘의 염이,
(a) 임의로 상응하게 치환된 디아미노벤젠을 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산과 축합시키고,
(b) i) 이로써 수득된 생성물을 수소화시키고,
ii) 상기한 수소화의 중간체 생성물을 미리 분리하지 않고 임의로 아미디노 그룹을 카보닐화시키고,
iii) 카보닐화 중간체 생성물의 사전 분리없이 목적하는 염을 분리시 키는 경우, 제조될 수 있음이 밝혀졌다.
단계 (a)에서 화학식 II의 페닐디아민을 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산과 반응시키고, 수득한 화학식 III의 생성물을 단계 (b)i)에서 수소화시키고, 후속적으로, 수소화 생성물의 사전 분리없이, 이로써 수득한 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 수소이다)을 단계 (b)ii)에서 화학식 IV의 화합물과 임의로 반응시키고, 카보닐화 생성물의 사전 분리없이, 단계 (b) iii)에서 이로써 수득한 R1, R2 및 R3이 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 목적하는 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염으로 변환시킴을 포함하는, 유기 또는 무기산을 사용한 화학식 I의 임의로 치환된 4-(벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘의 염의 제조방법이 바람직하다.
Figure 112008052252345-pct00001
Figure 112008052252345-pct00002
Figure 112008052252345-pct00003
R3-X
상기 화학식들에서,
R1은 C1-6알킬 또는 C3-7사이클로알킬 그룹이고,
R2는
(i) C1-6알킬 그룹, C1-3알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 그룹이고, 여기서, C1-3알킬 그룹은 추가로 카복실 그룹에 의해 또는 생체내에서 카복시 그룹으로 변환될 수 있는 그룹에 의해 치환될 수 있고, 또는
(ii) R21NR22 그룹이고, 여기서, R21은 카복시, C1-6알콕시카보닐, 벤질옥시카 보닐, C1-3알킬설포닐아미노카보닐, 페닐설포닐아미노카보닐, 트리플루오로설포닐아미노, 트리플루오로설포닐아미노카보닐 또는 1H-테트라졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있는 C1-6알킬 그룹,
하이드록시, 페닐-C1-3-알콕시, 카복시-C1-3-알킬아미노, C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노, N-(C1-3-알킬)-카복시-C1-3-알킬아미노 또는 N-(C1-3-알킬)-C1-3-알콕시카보닐-C1-3-알킬아미노 그룹에 의해 치환된 C2-4알킬 그룹(여기서, 상기한 그룹에서, 인접한 질소원자에 대한 α위치에서 탄소원자는 치환되지 않을 수 있다), 또는
C1-3알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피페리디닐 그룹이고,
R22는 수소원자, C1-6알킬 그룹, C1-3알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 C3-7사이클로알킬 그룹, 또는 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐 그룹(여기서, 불포화된 잔기는 직접적으로 R21NR22 그룹의 질소원자에 결합되지 않을 수 있다); 불소, 염소 또는 브롬 원자에 의해, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 페닐 그룹; 또는 C1-3알킬 그룹에 의해 임의로 치환된, 벤질, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 티에닐 또는 이미다졸릴 그룹이고, 또는
R21 및 R22는 이들 사이의 질소원자와 함께, 카복시 또는 C1-4-알콕시카보닐 그룹에 의해 임의로 치환되고 추가로 페닐 환이 융합될 수 있는 5 내지 7원 사이클로알킬렌이미노 그룹이고,
R3은 수소원자, C1-9알콕시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 페닐-C1-3-알콕시카보닐, 벤조일, p-C1-3-알킬-벤조일 또는 피리디노일 그룹이고, 여기서, 상기한 C1-9알콕시카보닐 그룹의 2 위치의 에톡시 잔기는 추가로 C1-3알킬설포닐 또는 2-(C1-3-알콕시)-에틸 그룹에 의해 치환될 수 있고,
X는 적합한 이탈 그룹이다.
특히 바람직하게는,
R1가 C1-3알킬 그룹이고,
R2가 R21NR22 그룹이고, 여기서, R21은 카복시 또는 C1-3알콕시카보닐에 의해 치환될 수 있는 C1-3알킬 그룹이고, R22는 수소원자, C1-3알킬 그룹, 또는 C1-3알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 피리디닐 그룹이고,
R3이 수소원자 또는 C1-8알콕시카보닐 그룹인 화학식 I의 화합물의 염의 제조방법에 따른 방법이다.
가장 바람직하게는,
R1이 메틸 그룹이고,
R2가 R21NR22 그룹이고, 여기서, R21은 에톡시카보닐 그룹에 의해 치환된 에틸 그룹이고, R22는 피리딘-2-일 그룹이고,
R3이 n-헥실옥시카보닐 그룹인 화학식 I의 화합물의 염의 제조방법에 따른 방법이다.
바람직한 염은 화학식 I의 화합물의 메탄설포네이트, 클로라이드, 말레에이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트 및 말로네이트이다. 특히 바람직한 염은 메탄설포네이트이다.
본 발명에 따른 다음 양태 (A) 내지 (F)가 바람직하다:
(A) 단계 (a)의 축합은 불활성 희석제 및 수-결합제의 존재하에 수행된다.
화학식 II의 상응하는 치환된 디아미노벤젠은, 예를 들면, WO 98/37075, 실시예 25(단계 a 및 b)에 공지되어 있거나, 당해 기재된 것과 유사하게 제조할 수 있다. 화학식 II의 디아미노벤젠을 제조하기 위한 니트로 전구체 화합물의 수소화를 위해서, 사용되는 용매는, 예를 들면, 톨루엔, 이소프로판올, 트리에틸아민, 에탄올, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 이들 용매의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는, 수소화는 1 내지 20bar 수소 압력하에 수행되지만, 또한 보다 높은 압력이 가능하다. 방향족 질소 화합물(유리체)의 농도는 용이하게는 10 내지 40중량%이고, 보다 바람직하게는 20 내지 30중량%의 농도로 존재한다. 사용되는 촉매는, 예를 들면, 5-10% 활성탄상 팔라듐일 수 있고, 바람직하게는 방향족 질소 화합물을 기준으로 하여 2-20 중량%의 습윤 활성탄-팔라듐 촉매가 사용되고, 이는 방향족 질소 화합물을 기준으로 하여 약 0.05 내지 1중량% 팔라듐에 상응한다. 특히 바람직하게는, 3-아미노-4-메틸아미노벤조산 아미드는 특히 3-아미노-4-메틸아미노벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드로 사용된다.
사용되는 불활성 희석제는 비양성자성 비극성 용매 - 예를 들면, 지방족 또는 방향족, 임의로 할로겐화된 탄화수소 - 또는 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 에테르 및/또는 아미드 또는 락탐 및/또는 이의 혼합물 둘 다일 수 있다. 사용되는 비양성자성 비극성 용매는 바람직하게는 측쇄 또는 직쇄 C5-C8지방족 알칸, C4-C10 사이클로알칸, C1-C6 지방족 할로알칸, C6-C10 방향족 알칸 또는 이의 혼합물일 수 있다. 알칸, 예를 들면, 펜탄, 헥산 또는 헵탄, 사이클로알칸, 예를 들면, 사이클로헥산 또는 메틸사이클로헥산, 할로알칸, 예를 들면, 디클로로메탄, 방향족 알칸, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 또는 이의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 비양성자성 용매는 극성 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF), 메틸테트라하이드로푸란, 디옥산, 3급-부틸-메틸에테르 또는 디메톡시에틸에테르 또는 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 또는 락탐, 예를 들면, N-메틸피롤리돈이다.
사용될 수 있는 수-결합제는 흡습성 염, 무기 또는 유기 산 또는 이의 산 클로라이드, 무기 또는 유기산의 무수물, 알칸포스폰산의 무수물, 분자체 또는 우레아 유도체이다. 1,1'-카보닐디이미다졸 및 알칸포스폰산 무수물이 바람직하지만, 알칸포스폰산 무수물이 특히 바람직하다.
바람직한 양태에서, 1,1'-카보닐디이미다졸은 THF에 현탁되고 가열된다. 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산을 첨가한다. 상응하는 치환된 디아미노벤젠을 THF에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 50℃에서 교반하고, 후속적으로, 아세트산을 첨가한 후, 증발시키고, 물로 세척하고, 고체 물질을 여과제거하고, 세척하고 건조시킨다.
제2의 특히 바람직한 양태에서, 알칸포스폰산 무수물을 유기 염기, 바람직하게는 3급 아민, 예를 들면, DIPEA의 존재하에 THF 중 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산 및 상응하는 치환된 디아미노벤젠의 용액으로 첨가하하였다. 반응 혼합물을 바람직하게는 -10 내지 50℃에서 교반하고, 후속적으로 아세트산을 첨가한 후, 증발시켰다. 에탄올/물 및 임의로 여과 조제, 예를 들면, 규조토(예를 들면, Clarcel®)와 합하고, 가열하에 여과하였다. 이어서, 냉각된 용액으로부터 침전된 물질을 여과제거하고, 세척하고, 건조시켰다.
(B) 단계 (b)i)의 수소화를 불활성 희석제 및 수소화 촉매의 존재하에 수행한다.
수소화가 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 0℃ 내지 70℃, 특히 25℃ 내지 60℃의 온도 범위에서 수행되는 방법이 특히 바람직하다.
또한 수소화가 0.5bar 내지 100bar 초과의 압력하에, 바람직하게는 1bar 내지 10bar, 특히 약 1 내지 5 bar의 압력하에 수행되는 방법이 또한 바람직하다.
불활성 희석제는 양성자성 용매 - 예를 들면, 알콜, 카복실산 및/또는 물, 또는 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 에테르 및/또는 아미드 또는 락탐 및/또는 이의 혼합물 둘 다이다. 물을 임의로 모든 용매에 첨가할 수 잇다. 사용되는 양성자성 용매는 바람직하게는 측쇄 또는 직쇄 C1-C8 알칼올, C1-C3 카복실산 또는 이의 혼합물이다. 특히 바람직하게는, 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올, 카복실산, 예를 들면, 포름산, 아세트산 및 프로피온산 또는 이의 혼합물이 사용된다. 임의로 물을 포함할 수 있는 반응 매질로서 에탄올 및/또는 아세트산을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 적합한 비양성자성 용매는 극성 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산 또는 디메톡시에틸에테르 또는 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 또는 락탐, 예를 들면, N-메틸피롤리돈을 포함한다. 특히 바람직하게는 임의의 비의 물을 임의로 포함할 수 있는 THF 및/또는 아세트산이다. 바람직하게는, 낮은 가연성 용매가 사용된다. 비양성자성 용매는 수소화 동안 바람직하게는 양성자성 용매로 된다.
적합한 수소화 촉매는 일반적으로 전이 금속, 예를 들면, 니켈, 백금 또는 팔라듐 또는 이의 염 또는 산화물이다. 라네이 니켈, 산화백금 및 불활성 담체 물질상 팔라듐, 특히 활성탄 상 팔라듐(Pd/C)이 바람직하다.
수소화 동안 단계 (a)의 생성물이 1:1 내지 1000:1, 바람직하게는 5:1 내지 100:1의 수소화 촉매의 중량비로 사용되는 방법이 바람직하다.
단계 (b)i)의 바람직한 양태에서, 단계 (a)의 생성물을 THF/물(7:3 용적 기준)에 용해시키고, 4bar 수소에서 물-습윤된 10% Pd/C로 약 40℃에서 수소화시켰다. 촉매를 여과제거하고, 필터를 THF/물(7:3)로 세척하고, 여액을 활성탄으로 정제한다. 활성탄을 여과제거하고, 필터를 THF 및 물로 세척한다. 이로써 수득한 여액을 추가로 단계 b)ii)에서 직접 반응시킨다.
(C) 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 수소이다)을 수득하기 위한 단계 (b)ii)에서 선택적인 후속 카보닐화, 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 수소 이외의 다른 것을 의미한다)을, 수소화 생성물의 중간체 분리 없이, 단계 (b)i)에서 수득된 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 수소이다)을 카보닐화제 R3-X(여기서, R3은 수소 이외에 상기한 의미를 갖고, X는 이탈 그룹이다)와 직접 반응시켜 수행한다. 바람직하게는 X는 할로겐, 예를 들면, 염소 또는 브롬 또는 p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐 그룹일 수 있다. 가장 특히 바람직하게는 화학식 I의 화합물(여기서, R3은 n-헥실이다)을 제조하기 위한 n-헥실클로로포르메이트이다. 반응은 바람직하게는 0 내지 50℃, 특히 10 내지 20℃에서 염기의 존재하에 수행된다. 사용되는 염기는 용이하게 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 칼륨 카보네이트 또는 나트륨 카보네이트, 알칼리 금속 수소 카보네이트, 예를 들면, 나트륨 수소 카보네이트 또는 칼륨 수소 카보네이트 또는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민일 수 있다. 바람직하게는 칼륨 카보네이트가 사용된다. 반응은, 예를 들면, 물 및 아세톤의 혼합물에서 수행될 수 있고, 물 및 디옥산 또는 물 및 THF; 물/THF 혼합물이 바람직하다.
반응 후, 맑은 2상 혼합물은 현탁액을, 예를 들면, 약 50℃로 가열하여 형성 될 수 있어서, 대량의 무기 성분을 포함하는 수성 상은 분리제거될 수 있다. 이어서, 용매를 변경할 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들면, 케톤 또는 에스테르, 예를 들면, MIBK, 부틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 이소부틸 아세테이트를 포함한다. 바람직하게는 MIBK 또는 부틸 아세테이트가 사용되고; 부틸 아세테이트가 특히 바람직하다.
단계 (b)ii)의 바람직한 양태에서, 단계 (b)i)의 생성물(= 수소화로부터의 여액)을 주위 온도에서 수성 칼륨 카보네이트 용액과 합한다. 이어서, 카보닐화제, 예를 들면, n-헥실 클로로포르메이트를 10-20℃의 온도에서 계량한다. 현탁액을 맑은 2상 혼합물이 형성되는 시간 동안 50℃로 가열한다. 수행되는 전환 체크의 결과에 의존하여, 추가의 카보닐화제가 임의로 약 50℃에서 유리체의 반응이 완료될 때까지 계량한다. 이어서, THF를 증류제거하고, 부틸 아세테이트로 치환한다. 유기 상을 반복적으로 극성 불순물을 제거하기 위해 50-70℃로 가열하면서 물로 세척한다. 잔여 습윤 잔류물을 후속적으로 공비 증류로 제거한다.
(D) 이어서, 단계 (b)iii)에서 염의 침전 전에 용매를 변경시킬 수 있다. 이를 위해, 이미 사용되는 유기 용매, 예를 들면, 부틸 아세테이트를 증류제거하고, 염 침전을 위해 용매로 치환된다. 부분 단계 (b)iii)에 적합한 용매는, 예를 들면, 케톤, 예를 들면, 아세톤 또는 MIBK, 에테르, 예를 들면, THF, 에스테르, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 부틸 아세테이트 또는 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 포함한다. 바람직하게는 아세톤 및/또는 에탄올이 사용되고, 특히 바람직하게는 2개 용매의 혼합물이 사용된 다. 이어서, 메탄설포네이트 적당량의 1당량을 제조하기 위해 상응하는 산, 예를 들면, 메탄설폰산을 첨가하여 목적하는 염을 침전시킬 수 있고, 직접적으로 분리한다.
단계 (b)iii)의 바람직한 양태에서, 용매를 아세톤 및 에탄올의 혼합물로 변경한 후, 약 30 내지 36℃의 온도에서 상응하는 산의 용액, 아세톤 중 메탄설폰산을 단계 (b)ii)의 생성물(= 카보닐화 용액)에 시드 결정의 존재하에 서서히 첨가한다. 현탁액을 교반하고, 침전된 생성물을 여과하여 분리하고, 아세톤으로 세척하고, 적합한 조건하에 건조한다.
(E) 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산을 제조하기 위해, 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-아닐린을 2-할로아세트산 에스테르, 바람직하게는 에틸 브로모아세테이트와 약 염기의 존재하에, 바람직하게는 3급 아민, 예를 들면, 트리에틸아민 또는 알칼리 금속 카보네이트, 예를 들면, 나트륨 카보네이트의 존재하에 불활성 용매에서 반응시키고, 수득한 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산 에스테르를 비누화한다.
사용되는 불활성 희석제는 양성자성 용매 - 예를 들면, 알콜, 및/또는 물 - 또는 비양성자성 극성 용매, 예를 들면, 에테르 및/또는 아미드 또는 락탐 및/또는 이의 혼합물 둘 다일 수 있다. 물을 임의로 모든 용매에 첨가할 수 있다. 사용되는 양성자성 용매는 바람직하게는 물 또는 측쇄 또는 직쇄 C1-C8 알칼올 또는 이의 혼합물이다. 특히 바람직하게는, 물 또는 저급 알콜, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 이소프로판올, 또는 이의 혼합물이 사용된다. 가장 특히 바람직하게는, 에탄올을 반응 매질로서 사용하고, 물을 임의로 포함할 수 있다. 이소프로판올을 임의로 물과 함께 사용될 수 있다. 그러나, 가장 적합한 용매는 물이다. 적합한 비양성자성 용매는 극성 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디메톡시-에틸에테르 또는 아미드, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 또는 락탐, 예를 들면, N-메틸피롤리돈이다.
특히 바람직한 양태에서, 에틸 브로모아세테이트를 물/이소프로판올 또는 바람직하게는 물/에탄올 중 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-아닐린 및 나트륨 카보네이트의 현탁액으로 계량하고, 35-45℃에서 교반하였다. 냉각된 현탁액을 흡입 여과하고, 물 및 에탄올로 수회 배치에서 세척하고, 건조시켰다.
비누화는 바람직하게는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 특히 리튬, 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드를 사용하여 양성자성 용매에서 수행된다.
특히 바람직한 양태에서, 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산 에스테르를 물 또는 바람직하게는 물/에탄올 중에 현탁시키고, NaOH의 수용액과 주위 온도에서 서서히 합하였다. 현탁액을 용액을 변경시키고, 45 내지 75℃로 가열시킨다. HCl을 이로써 수득한 용액에 약 5의 pH, 바람직하게는 pH 3이 성취될 때까지 첨가한다. 고체를 분리하고, 냉수 및 냉 에탄올 및 MtBE로 세척한다.
(F) 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-아닐린을 제조하기 위해, 4-아미노페닐-아미드옥심을 디알킬 카보네이트, 바람직하게는 디메틸 카보네이트 또는 디에틸 카보네이트를 염기의 존재하에, 바람직하게는 알칼리 금속 알콕사이드, 특히 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 반응시켰다.
4-아미노페닐-아미드옥심을, 예를 들면, 4-아미노벤조니트릴을 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
특히 바람직한 양태에서, 나트륨 메톡사이드 또는 바람직하게는 나트륨 에톡사이드를 65 내지 75℃ 바람직하게는 70 내지 75℃에서, 에탄올 중 4-아미노페닐-아미드옥심 현탁액에 첨가하고, 에탄올로 세정한다. 15분 교반한 후, 디에틸 카보네이트 또는 바람직하게는 디메틸 카보네이트를 적가하였다. 2-4시간 반응 시간 후, 혼합물을 냉각시키고, 에탄올을 120mbar 및 40℃에서 증류제거한다. 잔류물을 물에 흡수시키고, 가열 후 반-농축 수산화나트륨 용액으로 pH 10-12로 조절하고, 이어서 진한 염산으로 산성화시켜 pH < 6, 바람직하게는 pH <4, 특히 바람직하게는 pH 2-3으로 조절하고, 서서히 냉각시켰다. 용액은 현탁액으로 변화되고, 이를 여과하고 냉수 및 에탄올로 수회 세척하였다.
4-아미노벤조니트릴로부터 중간체 생성물로서 필요한 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산의 제조는 다음 반응식의 계획에서 설명된다:
Figure 112008052252345-pct00004
(사각 괄호로 표시된 비-분리 중간체 단계는 상이한 공정 변형 사이에서 임의로 가변적일 수 있다. 바람직한 양태를 위의 식에 나타낸다.)
4-(벤즈이미다졸-2-일메틸아미노)-벤즈아미딘의 제조는 다음 반응식의 계획으로 예의 방법에 의해 나타난다:
Figure 112008052252345-pct00005
개별적인 반응의 후처리는 통상적인 방법으로, 예를 들면, 반응 보조제를 여과제거하고, 용매를 제거하고, 순수한 최종 생성물을 잔류물로부터 결정화, 증류, 추출 또는 크로마토그래피로 분리하여 수행한다.
상기한 공정의 마지막 단계에서, 이로써 수득한 화학식 I의 화합물을 생리학적으로 허용되는 염으로 변환시킨다. 생리학적으로 허용되는 염은 무기 또는 유기 산 또는, 화합물이 카복시 그룹을 포함하는 경우, 무기 또는 유기 염기를 갖는 염일 수 있다. 이러한 목적을 위한 산의 예는 메탄설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산을 포함한다. 사용될 수 있는 염기의 예는 수산화나트륨, 수소화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민을 포함한다. 화학식 (6)의 화합물을 바람직하게는 이의 메실레이트로 변환한다.
본 발명에 따른 방법은 다음 실시예의 방법으로 예시될 수 있다. 숙련가들은 실시예가 단지 설명하기 위해 제공되고 제한하려는 의도되는 것이 아님을 인지한다.
다음 약어는 상기 및 하기에서 사용된다.
AcOH 아세트산
AMBPA 3-아미노-4-메틸아미노벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드
CDI 1,1'-카보닐디이미다졸
DIPEA 디이소프로필에틸아민
EE 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HCl 염산
MIBK 메틸이소부틸케톤 (4-메틸-2-펜타논)
MtBE 메틸-3급-부틸에테르
NaOH 수산화나트륨
NMP N-메틸피롤리돈
PPA 프로판포스폰산 무수물
PTSA p-톨루엔설폰산
RT 실온
THF 테트라하이드로푸란
decomp. 분해
실시예 1
4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-아닐린(1B)의 제조:
(1A)
반응 용기에서 175ml의 에탄올 중 41.3g(0.35mol) 4-아미노벤조니트릴 및 36.5g(0.53mol) 하이드록실아민-하이드로클로라이드를 넣고, 혼합물을 60℃로 가열하였다. 170.1g(0.53mol) 나트륨 에톡사이드 용액(~21% 에탄올 중)을 당해 현탁액에 서서히 적가하였다.
혼합물을 후속적으로 밤새 60℃에서 교반하였다. 0-5℃로 냉각하는 동안, 물질을 침전시키고, 여과제거하고, 전체 70ml 냉 에탄올로 수회 세척하였다. 약 86g 습윤 생성물을 수득하였다. 이를 추가로 직접 가공하였다.
(1B)
32g(0.35mol) 디메틸 카보네이트를 270ml의 에탄올 중 86g의 (1A)의 현탁액에 첨가하였다. 65-75℃에서, 125g(0.38mol) 나트륨 에톡사이드 용액(~21% 에탄올 중)을 첨가하고, 20ml의 에탄올로 세정하였다.
3시간 후, 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 에탄올을 120mbar 및 40℃에서 증류제거하였다. 암색 잔여물을 수득하였다. 이를 40-45℃에서 280ml의 물에 용해시키고, 70℃로 가열한 후, 반-농축된 수산화나트륨 용액을 서서히 첨가하여 먼저 pH 11로 조절하고; 이어서, 진한 염산으로 산성화시켜 pH 3-4 또는 바람직하게는 pH 2-3로 조절하고, 서서히 냉각시켰다. 용액은 현탁액이 되고, 이를 여과하고, 전체 50ml 냉수 및 20ml의 에탄올로 수회 세척하였다.
약 88g 습윤 물질을 수득하고, 이를 최대 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 48g 베이지색 물질(이론치의 77.5%); 융점: 178℃(분해); 순도: > 98% HPLC 피크 면적
실시예 2
2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산(2B)의 제조:
(2A)
45℃에서 60.2g(0.36mol) 에틸 브로모아세테이트를 500ml의 물/에탄올(90:10 내지 95:5) 중 53.2g(0.3mol)(1B) 및 19.1g(0.18mol) 나트륨 카보네이트의 현탁액으로 계량하고, 임의로 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 적갈색에서 오렌지색으로 변한다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 흡입여과하고, 100ml의 에탄올을 포함하는 배치에서 수회 세척하고, 최대 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 69.5g 갈색-베이지색 물질(이론치의 87.7%); 융점: 186.1℃에서(분해) 순도: > 98% HPLC 피크 면적
(2B)
이로써 수득한 에스테르(2A)(86.9g; 0.33mol)를 400ml의 물 또는 바람직하게는 에탄올/물(1:1)에 현탁시키고, 실온에서 120g의 45% NaOH를 서서히 적가하였다. 현탁액이 용액으로 되고, 적색이 된다(pH 12.5). ~60℃로 가열하고, 1시간 동안 비누화하였다. 수득한 용액을 HCl(37% 또는 바람직하게는 진한 HCl)로 pH 3에 도달할 때까지 배치식으로 합하였다. 0℃로 냉각시켰다. 고체를 흡입여과하고, 전체 400ml 냉수 뿐만 아니라 40ml 냉 에탄올을 포함하는 배치에서 수회 세척하였다. 81.4g 습윤 물질을 수득하였다. 35℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 76.7g 물질 (이론치의 98%)
융점: 193℃에서(분해)
순도: > 99% HPLC 피크 면적
실시예 3
3-아미노-4-메틸아미노벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드(AMBPA)(3)의 제조
Figure 112008052252345-pct00006
변형 A: Pd/C 5%
150g(0.4mol) 4-메틸아미노-3-니트로벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 12g 5% 목탄상 팔라듐 촉매 및 627ml의 에틸 아세테이트를 수소화 오토클레이브에 위치시켰다. 혼합물을 수소 흡입이 일정할 때까지(1-2시간) 3-4bar의 수소 분위기하에서 35-55℃에서 수소화시켰다. 20℃로 냉각시킨 후, 수소화 용액을 촉매로부터 여과제거하고, 회전 증발기를 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 650ml 이소프로판올에 흡수시키고, 원래 용적의 반으로 증류시키고, 5-10℃로 냉각시켰다. 4시간후, 수득한 현탁액을 여과하고, 이로부터 분리된 침전물을 전체 100ml 이소프로판올을 포함하는 배치로 세척하였다. 수득한 고체를 진공 건조기에서 50℃에서 건조시켰다.
수율: 114.2g(corr. 이론치의 83%)
변형 B: Pd/C 10%
25g(0.07mol) 4-메틸아미노-3-니트로벤조산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드, 2.5g 10% 목탄상 팔라듐 촉매 및 83ml의 에틸 아세테이트를 수소화 오토클레이브에 위치시켰다. 혼합물을 수소 흡입이 일정할 때까지(4-5시간) 3-4bar의 수소 분위기하에서 50℃에서 수소화시켰다. 20℃로 냉각시킨 후, 수소화 용액을 촉매로부터 여과제거하고, 회전 증발기를 사용하여 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 가온한 소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 68ml의 톨루엔과 합하였다. 5℃로 냉각한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하에 방치하고, 이어서, 침전물을 여과제거하고, 톨루엔으로 세척하였다. 수득한 생성물을 진공 건조기에서 40℃에서 건조시켰다.
수율: 20.9g(이론치의 corr. 91%)
실시예 4
1-메틸-2-[N-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드의 제조(4):
변형 A: 커플링 시약으로서 CDI
11.35g(70mmol) 1,1'-카보닐디이미다졸을 100ml THF에 현탁시키고, 50℃로 가열하였다. 14.23g(60.5mmol)(2B)을 배치식으로 첨가하였다. 17.1g(50mmol) AMPBA(3)을 50℃로 가열하면서 37ml THF에 용해시켰다.
약 90분 후, 현탁액을 AMPBA의 용액에 계량하고, 20ml THF로 세정하였다.
반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반하고, 후속적으로, 100ml 아세트산을 첨가한 후, 환류시켜 THF를 증류제거하였다. 약 1시간 후 혼합물을 400ml의 물과 합하고, 교반하였다.
용액을 냉각시키고, 침전된 핑크 고체 물질을 여과제거하고, 2개의 배치에서 20ml의 물로 세척하고, 최대 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 24.8g 물질(이론치의 75%); 융점: 167℃에서 분해(DSC); 순도: > 95% HPLC 피크 면적
변형 B: 커플링 시약으로서 PPA
34.2g(0.1mol) AMBPA(3), 27.5g(0.12mol)(2B) 및 30.3g(0.23mol) DIPEA를 170ml THF에 넣고, 실온 이하의 온도로 냉각시켰다.
85g(0.13mol) PPA(에틸 아세테이트 중 ~50% 용액으로)를 계량하였다. 혼합 물을 다시 90분 동안 교반하고, 이어서, 용매를 여과제거하였다. 최종 물질로 73.5g의 아세트산 첨가하고, 혼합물을 내부 온도 90℃로 가열하였다. 이어서, 400ml의 에탄올 또는 바람직하게는 400ml의 에탄올/물(약 85:15) 및 규조토 여과 보조제(예를 들면, Clarcel®)를 첨가하고, 혼합물을 가열 여과하였다. 용액을 냉각시키고, 침전된 고체 물질을 여과제거하고, 50ml의 에탄올을 포함하는 2개의 배치로 세척하고, 최대 50℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 56g 물질 (이론치의 85%); 융점: 167℃에서 분해 (DSC); 순도: > 95% HPLC 피크 면적
변형 C: 커플링 시약으로서 피발로일 클로라이드
96g(0.41mol)(2B)을 250ml NMP 및 550ml THF에 0℃에서 현탁시켰다. 엷은 현탁액을 후속적으로 48g(0.4mol) 피발로일 클로라이드 및 52g(0.4mol) DIPEA와 합하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 125g(0.36mol) AMBPA(3)을 800ml 아세트산에 용해시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. THF를 온화한 진공하에 여과제거하고, 1600ml의 물을 가열하에 계량하였다. 고체를 5℃에서 분리하고, 550ml의 물로 세척하고, 약 50℃에서 밤새 환류 공기 건조기에서 건조시켰다.
수율: 183g(76%)
순도: > 95% HPLC 피크 면적
실시예 5
1-메틸-2-[N-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드(4)로부터 1-메틸 -2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드(6)의 제조
60g(91mmol) 1-메틸-2-[N-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드(4)를 3.0g 10% 목탄상 팔라듐(물로 습윤된)으로 126ml THF 및 54ml의 물 중에 40℃에서 4bar 과량의 수소 압력하에 25분 동안 수소화시켰다. 수소화 용액을 여과하고, 필터를 75g THF/물(7:3)로 세척하였다. 여액을 연속적으로 56ml THF, 260ml의 물, 및 75.2g(544mmol) 칼륨 카보네이트를 포함하는 배치식으로 주위온도에서 합하였다. 이어서, 14.2g(86mmol)의 n-헥실클로로포르메이트를 40분 동안 계량하였다. 변환 수준을 체크한 후, 추가의 1.2g(7.3mmol) n-헥실클로로포르메이트를 계량하여, 모든 출발 물질을 반응시켰다. 현탁액을 약 45℃로 가열하였다. 맑은 2상 혼합물을 형성하였다. 수성 상을 폐기하고, THF를 대량으로 증류제거하였다. 150ml 아세톤을 현탁액에 첨가하고, 50℃로 가열하고, 깨끗하게 여과하였다. 필터를 100ml 아세톤으로 세척하였다. 여액을 주위 온도로 냉각시키고, 생성물을 100ml의 물을 서서히 첨가하여 침전시켰다. 습윤 생성물을 150ml 아세톤/물(1:1) 및 150ml의 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다.
수율: 56.9g(94%)
HPLC-순도: > 98.8%
실시예 6
1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미 다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 메실레이트(7)의 제조
100g(0.16mol)의 화합물(6)을 890ml 아세톤에 가열하면서 용해시키고, 200ml 아세톤 중 15g(0.16mol) 메탄설폰산의 용액으로 합하였다.
용액을 여과하고, 77ml 아세톤을 첨가한 후, 약 20℃로 냉각하였다. 침전된 생성물을 분리하고, 아세톤으로 세척하였다.
이어서, 혼합물을 진공 건조기에서 최대 50℃에서 건조시켰다.
수율: 90-98% (103-113g)
실시예 7
1-메틸-2-[N-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드(4)로부터 1-메틸-2-[N-[4-(N-n-헥실옥시카보닐아미디노)페닐]-아미노-메틸]-벤즈이미다졸-5-일-카복실산-N-(2-피리딜)-N-(2-에톡시카보닐에틸)-아미드 메실레이트(7)의 제조
60g(91mmol)의 4(임의로 아세테이트를 함유함)를 3.0g 10% 목탄상 팔라듐(물로 습윤화됨)으로 126ml THF 및 54ml의 물 중에 40℃ 및 4bar 과량의 수소 압력에서 30분 동안 수소화시켰다. 수소화 용액을 여과하고, 필터를 51g THF/물(7:3)로 세척하고, 여액을 탄화시켰다(carburised). 활성탄을 여과제거하고, 필터를 102ml THF 및 80ml의 물로 세척하였다. 여액을 주위 온도에서 80ml의 물 중 75.2g(544mmol) 칼륨 카보네이트의 용액과 합하고, 10-20℃에서 14.6g(88.9mmol) n-헥실클로로포르메이트를 1시간 동안 계량하였다. 현탁액을 약 50℃로 냉각시켰다. 맑은 2상 혼합물이 형성되고, 추가의 0.452g(2.7mmol) n-헥실클로로포르메이트를 이로 계량하고, 이후에 변환을 체크하고, 모든 출발 생성물을 반응시킨다. 수성 상을 분리한 후, 180ml THF를 후속적으로 증류제거하고, 350ml 부틸 아세테이트로 치환하였다. 유기 상을 30ml의 물로 50-70℃에서 2회 추출하고, 210ml 부틸 아세테이트를 증류제거하고, 300ml 아세톤 및 60ml의 에탄올로 치환하였다. 반응 용액을 30-36℃로 냉각시키고, 7(예를 들면, 실시예 5에 따른 이전 반응으로부터 수득되거나 WO 03/074056의 실시예 3에 기재된 방법을 사용하여 수득됨)의 시드 결정과 혼합하고, 50ml 아세톤 중 7.84g(82mmol) 메탄설폰산의 미리 제조된 용액을 적가하였다. 현탁액을 교반하고, 생성물을 여과하여 분리하고, 아세톤으로 세척하였다. 분리된 물질을 45℃에서 진공하에 건조시켰다.
수율: 56.2g(86%)
순도: > 99% HPLC 피크 면적
다른 화학식 I의 화합물 및 이의 염을 상기 실시예와 유사하게 제조할 수 있다.

Claims (11)

  1. (a) 화학식 II의 페닐디아민을 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산과 반응시켜 화학식 III의 생성물을 수득하고,
    화학식 II
    Figure 112013109708395-pct00008
    화학식 III
    Figure 112013109708395-pct00009
    (b)i) 화학식 III의 생성물을 수소화시키고,
    (b)ii) 단계 (b)i)에서 수득된 생성물의 사전 분리 없이, 단계 (b)i)에서의 생성물을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성하고,
    화학식 IV
    R3-X
    (b)iii) 단계 (b)ii)에서 수득한 화학식 I의 화합물의 사전 분리 없이 화학식 I의 화합물을 이의 염으로 전환시키고, 이같이 수득된 염을 분리시키는 단계를 포함하는,
    유기 또는 무기산을 사용한 화학식 I의 4-벤즈이미다졸-2-일메틸아미노-벤즈아미딘의 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112013109708395-pct00007
    상기 화학식들에서,
    R1은 C1-3알킬 그룹이고,
    R2는 R21NR22 그룹[여기서, R21은, 카복시 또는 C1-3알콕시카보닐에 의해 치환또는 비치환되는 C1-3알킬 그룹이고,
    R22는 수소원자, C1-3알킬 그룹, C1-3알킬 그룹에 의해 치환 또는 비치환되는 피리디닐 그룹이다]이고,
    R3은 수소원자 또는 C1-8알콕시카보닐 그룹이고,
    X는 적합한 이탈 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1가 메틸 그룹이고,
    R2가 R21NR22 그룹이고, 여기서, R21은 에톡시카보닐 그룹에 의해 치환된 에틸 그룹이고, R22는 피리딘-2-일 그룹이고,
    R3이 n-헥실옥시카보닐 그룹인, 화학식 I의 화합물의 염의 제조방법.
  3. 제2항에 있어서, 수득한 화학식 I의 화합물이 차후에 생리학적으로 허용되는 염으로 전환됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 염이 메탄설포네이트, 하이드로클로라이드, 말레에이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 시트레이트 또는 말로네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 생리학적으로 허용되는 염이 메탄설포네이트인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 축합이 불활성 희석제 및 수-결합제의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 단계 (b)i)의 수소화가 불활성 희석제 및 수소화 촉매의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산이, 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-아닐린을 약염기의 존재하에 2-할로아세트산 에스테르와 반응시키고, 이로써 수득한 2-[4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-페닐아미노]-아세트산 에스테르를 비누화시킴으로써 제조되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 4-(1,2,4-옥사디아졸-5-온-3-일)-아닐린이, 4-아미노페닐-아미드옥심을 염기의 존재하에 디알킬 카보네이트와 반응시킴으로써 제조되는 것임을 특징으로 하는 방법.
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