JP2009520766A

JP2009520766A - ４−（ベンゾイミダゾリルメチルアミノ）−ベンゾアミドの塩の改良された製造方法

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Publication number: JP2009520766A
Application number: JP2008546456A
Authority: JP
Inventors: ゲオルクツェルバン; アールントハウスヘル; ライナーハム; ギュンターコッホ; ケルシュティンシュラルプ; ハインツペーターシュミット; ビョルンヴァイエル
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2009-05-28
Anticipated expiration: 2026-12-20
Also published as: TWI411608B; ATE485279T1; PL1968949T3; JP5317702B2; US7880016B2; RU2425827C2; BRPI0620150A2; NZ569636A; EP1968949A1; CN101346355A; PT1968949E; IL192242A0; SI1968949T1; AR058571A1; EP1968949B1; RU2008129637A; AU2006326980A1; ZA200804198B; ES2355045T3; CY1111113T1

Abstract

本発明は、任意に置換されていてもよい4-(ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジンの塩の製造方法であって、(a)任意に対応して置換されていてもよいジアミノベンゼンを2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と縮合させ、(b)i)このようにして得られた生成物を水素化し、ii)前記水素化の中間生成物を前もって単離せずに、任意にアミジノ基をカルボニル化してよく、かつiii)前記カルボニル化の中間生成物を前もって単離せずに所望の塩を単離することを特徴とする方法に関する。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

〔発明の背景〕
１．技術分野
本発明は、任意に置換されていてもよい4-(ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジンの塩の製造方法であって、
(a)任意に対応して置換されていてもよいジアミノベンゼンを2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と縮合させ、及び
(b)i)このようにして得られた生成物を水素化し、かつ
ii)前記水素化の中間生成物を前もって単離せずに、任意にアミジノ基をカルボニル化してよい、前記方法に関する。

〔先行技術〕
置換(4-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジン、特に1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドは、トロンビン抑制活性及びトロンビン時間延長活性を有する活性物質として国際特許出願WO 98/37075から既知である。
化学式Iの化合物の適応症の主なタイプは深在静脈血栓症の術後予防及び脳卒中の予防((心房細動による脳卒中の予防、略してSPAF)である。
WO 98/37075では、対応する置換(4-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾニトリルをアンモニアと反応させて置換(4-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジンを製造することが提案されている。この方法は、生産技術の観点から非常に複雑であり、かつ処分しなければならない酸の高装填をもたらす。
本発明の目的は、この技術的に複雑な工程を回避できる置換(4-ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジンの代替製造方法を示すことだった。

〔発明の概要〕
驚くべきことに、今や、
(a)任意に対応して置換されていてもよいジアミノベンゼンを2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と縮合させ、及び
(b)i)このようにして得られた生成物を水素化し、
ii)前記水素化の中間生成物を前もって単離せずに、任意にアミジノ基をカルボニル化してよく、かつ
iii)前記カルボニル化の中間生成物を前もって単離せずに所望の塩を単離すると、高収率で、かつ安価なアジュバントを用いて、置換4-(ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジンの塩を製造できることが分かった。

〔発明の詳細な説明〕
下記式(I)：

（式中、
R¹はC_1-6-アルキル又はC_3-7-シクロアルキル基を表し、
R²は、
(i)C_1-6-アルキル基、任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいC_3-7-シクロアルキル基（このとき該C_1-3-アルキル基がカルボキシル基、又はカルボキシ基にin vivo変換しうる基でさらに置換されていてもよい）を表し、
又は
(ii)R²¹NR²²基を表し（ここで、
R²¹は、C_1-6アルキル基（カルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C_1-3-アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロスルホニルアミノ、トリフルオロスルホニルアミノカルボニル又は1H-テトラゾリル基で置換されていてもよい）、
C_2-4-アルキル基（ヒドロキシ、フェニル-C_1-3-アルコキシ、カルボキシ-C_1-3-アルキルアミノ、C_1-3-アルコキシカルボニル-C_1-3-アルキルアミノ、N-(C_1-3-アルキル)-カルボキシ-C_1-3-アルキルアミノ又はN-(C_1-3-アルキル)-C_1-3-アルコキシカルボニル-C_1-3-アルキルアミノ基で置換され、前記基中、隣接窒素原子に対してα位の炭素原子は置換され得ない）、
又は
任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基を表し、かつ
R²²は、水素原子、C_1-6-アルキル基、任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいC_3-7-シクロアルキル基、又はC_3-6-アルケニル若しくはC_3-6-アルキニル基（このとき不飽和部分は該R²¹NR²²基の窒素原子に直接結合し得ない）、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、又はC_1-3-アルキル若しくはC_1-3-アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、又は任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル若しくはイミダゾリル基を表し、或いは
R²¹とR²²がこれらの間の窒素原子と一緒に、任意にカルボキシ又はC_1-4-アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい5-員〜7-員シクロアルキレンイミノ基（さらにフェニル環が縮合していてもよい）を表す）、
かつ
R³は、水素原子、C_1-9-アルコキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル-C_1-3-アルコキシカルボニル、ベンゾイル、p-C_1-3-アルキル-ベンゾイル又はピリジノイル基（ここで、前記C_1-9-アルコキシカルボニル基の2位のエトキシ部分はさらにC_1-3-アルキルスルホニル又は2-(C_1-3-アルコキシ)-エチル基で置換されていてもよい）を表す）
の任意に置換されていてもよい4-(ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジンの塩の製造方法は、好ましくは工程(a)で下記式(II)：

（式中、R¹及びR²は式(I)について与えた意味を有する）
のフェニルジアミンを2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と反応させて、結果の下記式(III)：

（式中、R¹及びR²は式(I)について与えた意味を有する）
の生成物を工程(b)i)で水素化し、引き続き、この水素化生成物を何ら前もって単離せずに、このようにして得られた式(I)の化合物（式中、R³は水素を表す）を工程(b)ii)で任意に、下記式(IV)：
R³-X (IV)
（式中、R³は式(I)について与えた意味を有し、かつ
Xは適切な脱離基を表す）
の化合物と反応させてから、
前記カルボニル化生成物を前もって単離せずに、このようにして得られた式(I)の化合物（式中、R¹、R²及びR³は前記定義通り）を工程(b)iii)で所望の塩、特に医薬的に許容しうる塩に変換する。

特に好ましくは、式中、
R¹がC_1-3-アルキル基を表し、
R²がR²¹NR²²基を表し（ここで、
R²¹はC_1-3アルキル基（カルボキシ、C_1-3アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）を表し、
かつ
R²²は水素原子、C_1-3-アルキル基、任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいピリジニル基を表す）、
かつ
R³が水素原子、C_1-8-アルコキシカルボニル基を表す、
式(I)の化合物の塩の本発明の製造方法である。
最も特に好ましくは、式中、
R¹がメチル基を表し、
R²がR²¹NR²²基を表し（ここで、
R²¹はエトキシカルボニル基で置換されているエチル基を表し、
かつ
R²²はピリジン-2-イル基を表す）、
かつ
R³がn-ヘキシルオキシカルボニル基を表す、
式(I)の化合物の塩の本発明の製造方法である。
好ましい塩は、式(I)の化合物のメタンスルホン酸塩、塩化物、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩及びマロン酸塩である。特に好ましい塩はメタンスルホン酸塩である。

本発明の方法の以下の実施形態(A)〜(F)が好ましい。
(A)工程(a)の縮合は、不活性な希釈剤及び水結合剤の存在下で行われる。
式(II)の対応して置換されているジアミノベンゼンは例えば国際特許出願WO 98/37075から、例えば実施例25(工程a及びb)から公知であり、或いは本明細書で述べる方法と同様に調製される。式(II)のジアミノベンゼンの調製のためのニトロ前駆化合物の水素化のために使用する溶媒は、例えば、トルエン、イソプロパノール、トリエチルアミン、エタノール、酢酸ブチル、酢酸エチル、メタノール又はこれらの溶媒の混合物でよい。好ましくは、水素化は1〜20バールの水素圧下で行われるが、より高い圧力でも可能である。芳香族窒素化合物(遊離体)の濃度は、便宜上10〜40wt.%であり；さらに好ましくは20〜30wt.%の濃度で存在する。使用する触媒は例えば5〜10%パラジウム(木炭上)でよく、さらに好ましくは芳香族窒素化合物に対して2〜20wt.%のウェット木炭-パラジウム触媒（芳香族窒素化合物に対して約0.05〜1wt.%のパラジウムに相当）を使用する。特に好ましくは、3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸アミド、特に3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドを使用する。
使用する不活性な希釈剤は、非プロトン性無極性溶媒−例えば脂肪族又は芳香族の任意にハロゲン化されていてもよい炭化水素−又は非プロトン性極性溶媒、例えばエーテル及び/又はアミド又はラクタム及び/又はその混合物のどちらでもよい。使用する非プロトン性無極性溶媒は、好ましくは分岐若しくは不分岐C₅-C₈脂肪族アルカン、C₄-C₁₀シクロアルカン、C₁-C₆脂肪族ハロアルカン、C₆-C₁₀芳香族アルカン又はその混合物である。ペンタン、ヘキサン若しくはヘプタン等のアルカン、シクロヘキサン若しくはメチルシクロヘキサン等のシクロアルカン、ジクロロメタン等のハロアルカン、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族アルカン又はその混合物の使用が特に好ましい。好適な非プロトン性溶媒は極性エーテル、例えば、テトラヒドロフラン(THF)、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、tert-ブチル-メチルエーテル若しくはジメトキシエチルエーテル又はアミド、例えば、ジメチルホルムアミド、又はラクタム、例えばN-メチルピロリドンである。

使用しうる水結合剤は吸湿性塩、無機若しくは有機酸又はその酸塩化物、無機若しくは有機酸の無水物、無水アルカンホスホン酸、分子ふるい又は尿素誘導体である。1,1´-カルボニルジイミダゾール及び無水アルカンホスホン酸が好ましく、さらに無水アルカンホスホン酸が特に好ましい。
好ましい実施形態では、1,1´-カルボニルジイミダゾールをTHFに懸濁させて加熱する。2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸を加える。対応して置換されているジアミノベンゼンをTHFに加える。反応混合物を約50℃で撹拌し、引き続き、酢酸の添加後、エバポレートして水と混合し、固体物質をろ別し、洗浄して乾燥させる。
第二の特に好ましい実施形態では、THF中の2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と対応して置換されているジアミノベンゼンの溶液に、有機塩基、好ましくはDIPEA等の三級アミンの存在下で無水アルカンホスホン酸を加える。反応混合物を好ましくは-10〜50℃の温度で撹拌し、かつ引き続き、酢酸の添加後、エバポレートする。これをエタノール/水及び任意にろ過助剤、例えばキーゼルグール(例えばClarcel(登録商標))と混合して熱ろ過する。次に、冷却溶液から沈殿した物質をろ別し、洗浄して乾燥させる。

(B)工程(b)i)の水素化は不活性な希釈剤及び水素化触媒の存在下で行われる。
0℃〜100℃、好ましくは0℃〜70℃、特に25℃〜60℃の範囲の温度で水素化を行う方法が特に好ましい。
0.5バールより高く100バールまでの圧力下、好ましくは1バール〜10バールの圧力下、特に約1〜5バールで水素化を行う方法も好ましい。
不活性な希釈剤はプロトン性溶媒−例えばアルコール、カルボン酸及び/又は水、或いは非プロトン性極性溶媒、例えばエーテル及び/又はアミド又はラクタム及び/又はその混合物のどちらでもよい。任意にすべての溶媒に水を添加してよい。使用するプロトン性溶媒は、好ましくは分岐若しくは不分岐C₁-C₈アルカノール、C₁-C₃カルボン酸又はその混合物である。特に好ましくは、メタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノール等の低級アルコール、ギ酸、酢酸及びプロピオン酸等のカルボン酸又はその混合物が使用される。反応媒体として、任意に水を含有してよいエタノール及び/又は酢酸を使用することが特に好ましい。好適な非プロトン性溶媒として、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン若しくはジメトキシエチルエーテル等の極性エーテル、又は例えばジメチルホルムアミド等のアミド、又は例えばN-メチルピロリドン等のラクタムが挙げられる。特に好ましくは、任意にいずれの比率で水を含有してもよいTHF及び/又は酢酸である。好ましくは、引火性が低い傾向の溶媒を使用する。水素化の際、プロトン性溶媒より非プロトン性溶媒の方が好ましい。
好適な水素化触媒は、通常、例えばニッケル、白金若しくはパラジウム等の遷移金属又はその塩若しくは酸化物である。不活性な担体材料上のラネーニッケル、酸化白金及びパラジウム、特に活性炭上のパラジウム(Pd/C)が好ましい。
水素化の際、工程(a)の生成物を水素化触媒に対して1:1〜1000:1、好ましくは5:1〜100:1の重量比で使用する方法が好ましい。
工程(b)i)の好ましい実施形態では、工程(a)の生成物をTHF/水(体積に基づいて約7:3)に取り、水湿潤10% Pd/Cと共に約40℃にて4バールの水素で水素化する。触媒をろ別し、フィルターをTHF/水(7:3)で洗浄し、ろ液を活性炭で澄ます。木炭をろ別し、フィルターをTHFと水で洗浄する。このようにして得られたろ液をさらに次工程b)ii)で直接反応させる。

(C)R³が水素を表す式(I)の化合物からR³が水素以外の意味を有する式(I)の化合物を得るため、引き続く任意の工程(b)ii)のカルボニル化は、前記水素化生成物の中間単離なしで、工程(b)i)で得られたR³が水素を表す式(I)の化合物とカルボニル化剤R³-X（式中、R³は水素以外の上記意味を有し、かつXは脱離基を表す）との直接反応によって行われる。好ましくは、Xは例えば塩素若しくは臭素などのハロゲン又はp-トルエンスルホニル、メタンスルホニル若しくはトリフルオロメタンスルホニル基を表しうる。R³がn-ヘキシルを表す式(I)の化合物を調製するため、n-ヘキシルクロロホルメートが最も特に好ましい。反応は、好ましくは、塩基の存在下、0〜50℃、特に10〜20℃の温度で行われる。使用する塩基は、便宜上例えば炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩又は例えばトリエチルアミン等の三級アミンでよい。好ましくは炭酸カリウムを使用する。反応は例えば水とアセトン、水とジオキサン又は水とTHFの混合物中で行われ；水/THF混合物が好ましい。
反応終了後、例えば約50℃に懸濁液を加熱することによって、はっきりした二相混合物が形成されるので、大きい比率の無機成分を含有する水相を容易に分離できる。次に、溶媒の変更を行ってよい。好適な溶媒として、例えばMIBK、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル若しくは酢酸イソブチル等のケトン又はエステルが挙げられる。好ましくはMIBK又は酢酸ブチルが使用され；酢酸ブチルが特に好ましい。
工程(b)ii)の好ましい実施形態では、工程(b)i)の生成物(＝水素化からのろ液)を周囲温度で炭酸カリウム水溶液と混ぜ合わせる。次に、カルボニル化剤、例えばn-ヘキシルクロロホルメートを10〜20℃の温度で計り入れる。懸濁液を50℃に加熱し、その間にはっきりした二相混合物が生じる。行われる変換チェックの結果によって、任意に、該遊離体の反応が完了するまで約50℃でさらにカルボニル化剤を計り入れてよい。次に蒸留でTHFを除き、酢酸ブチルと置き換える。50〜70℃に加熱しながら水で有機相を繰返し洗浄して極性の不純物を除去する。残存するいずれの残留水分も引き続き共沸蒸留で除去する。

(D)次に、工程b)iii)の塩の沈殿前に溶媒の変更を行ってよい。このため、以前に使用した酢酸ブチル等の有機溶媒を蒸留して除き、塩の沈殿用の溶媒と置き換える。部分工程b)iii)に好適な溶媒として、例えばアセトン若しくはMIBK等のケトン、例えばTHF等のエーテル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル若しくは酢酸ブチル等のエステル又は例えばメタノール、エタノール若しくはイソプロパノール等のアルコールが挙げられる。そして、対応する酸、例えばメタンスルホン酸塩を調製するためにはメタンスルホン酸を便宜上その1当量添加して、所望の塩を沈殿させ、直接単離することができる。
工程b)iii)の好ましい実施形態では、溶媒をアセトンとエタノールの混合物に変更後、約30〜36℃の温度で、アセトン中の対応する酸、例えばメタンスルホン酸の溶液を工程b)ii)の生成物(＝カルボニル化溶液)に種晶の存在下でゆっくり加える。懸濁液を撹拌し、沈殿生成物をろ過で単離し、アセトンで洗浄して適切な条件下で乾燥させる。

(E)2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸を調製するため、不活性溶媒中、弱塩基、好ましくは例えばトリエチルアミン等の三級アミン又は例えば炭酸ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩の存在下で2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを2-ハロ酢酸エステル、好ましくはブロモ酢酸エチルと反応させ、得られた2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸エステルを鹸化する。
使用する不活性な希釈剤はプロトン性溶媒−例えばアルコール、及び/又は水等−或いは非プロトン性極性溶媒、例えばエーテル及び/又はアミド又はラクタム及び/又はその混合物のどちらでもよい。任意にすべての溶媒に水を添加してよい。使用するプロトン性溶媒は、好ましくは水又は分岐若しくは不分岐C₁-C₈アルカノール又はその混合物である。特に好ましくは、水又は低級アルコール、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール及びイソプロパノール又はその混合物を使用する。最も特に好ましくは、エタノールを反応媒体として使用し、これは任意に水を含んでよい。イソプロパノールを任意に水と一緒に使用してもよい。しかし、最も好適な溶媒は水である。適切な非プロトン性溶媒は、例えばテトラヒドロフラン若しくはジメトキシエチルエーテル等の極性エーテル又は例えばジメチルホルムアミド等のアミド、又は例えばN-メチルピロリドン等のラクタムである。
特に好ましい実施形態では、水/イソプロパノール又は好ましくは水/エタノール中の2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンと炭酸ナトリウムの懸濁液にブロモ酢酸エチルを計り入れて35〜45℃で撹拌する。冷却懸濁液を吸引ろ過し、数バッチの水とエタノールで洗浄して乾燥させる。
鹸化は、好ましくはプロトン性溶媒中、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、特にリチウム、ナトリウム又はカリウムの水酸化物で行われる。
特に好ましい実施形態では、2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸エステルを水又は好ましくは水/エタノールに懸濁させ、周囲温度でNaOHの水溶液とゆっくり混ぜ合わせる。懸濁液が溶液に変化し、これを45〜75℃に加熱する。このようにして得られた溶液に、約5のpH、好ましくはpH 3になるまでHClを添加する。固体を単離し、冷却水及び冷却エタノール及びMtBEで洗浄する。

(F)2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを調製するため、塩基、好ましくはアルカリ金属のアルコキシド、特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウムtert-ブトキシドの存在下で4-アミノフェニル-アミドキシムを炭酸ジアルキル、好ましくは炭酸ジメチル又は炭酸ジエチルと反応させる。
例えば、4-アミノベンゾニトリルをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることによって、4-アミノフェニル-アミドキシムを調製できる。
特に好ましい実施形態では、エタノール中の4-アミノフェニル-アミドキシムの懸濁液に65〜75℃、好ましくは70〜75℃でナトリウムメトキシド又は好ましくはナトリウムエトキシドを添加してエタノールですすぐ。15分撹拌後、炭酸ジエチル又は好ましくは炭酸ジメチルを滴加する。2〜4時間の反応時間後、混合物を冷却し、120mbar及び40℃で蒸留してエタノールを除く。残留物を水に取り、加熱後、半濃水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを10〜12に調整してから、濃塩酸で酸性にすることによって、pH<6、好ましくはpH<4、特に好ましくはpHを2〜3に調整してゆっくり冷ます。溶液が懸濁液に変化し、これをろ過し、数回冷却水及びエタノールで洗浄する。

4-アミノベンゾニトリルからの中間生成物として必要な2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸の調製を以下の反応計画に示す。
ダイアグラムI
（角括弧によって示される非単離中間体段階は、任意に異なる変形法間で変化しうる。好ましい実施形態を示す。）

4-(ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジンの調製を例として以下の反応計画で示す。
ダイアグラムII

個々の反応の仕上げは常法、例えば反応アジュバントを分別し、溶媒を除去し、かつ結晶化、蒸留、抽出又はクロマトグラフィーによって残留物から純粋な最終生成物を単離することによって行われる。
上記方法の最終工程において、このようにして得られた式(I)の化合物を生理学的に許容しうる塩に変換する。生理学的に許容しうる塩は、無機酸又は有機酸との塩でよく、或いは化合物がカルボキシ基を含む場合、無機又は有機塩基との塩でよい。この目的用の酸の例としてメタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。使用しうる塩基の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。式(6)の化合物は、好ましくはそのメシレートに変換される。

ここで、本発明の方法を以下の実施例を用いて説明する。当業者は、実施例は例示としてのみ働き、限定とみなすべきでないことを承知している。
以下の略語が以前及び以後に使用される。
AcOH：酢酸
AMBPA：3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド
CDI：1,1´-カルボニルジイミダゾール
DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン
EE：酢酸エチル
EtOH：エタノール
HCl:塩酸
MIBK：メチルイソブチルケトン(4-メチル-2-ペンタノン)
MtBE：メチル-tert-ブチルエーテル
NaOH：水酸化ナトリウム
NMP：N-メチルピロリドン
PPA：無水プロパンスルホン酸
PTSA：p-トルエンスルホン酸
RT：室温
THF：テトラヒドロフラン
decomp.：分解

〔実施例1〕
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリン(1B)の調製：
(1A)
反応容器に175mlのエタノール中の41.3g(0.35mol)の4-アミノベンゾニトリルと36.5g(0.53mol)のヒドロキシルアミン塩酸塩を入れ、混合物を60℃に加熱する。この懸濁液に170.1g(0.53mol)のナトリウムエトキシド溶液(エタノール中約21%)をゆっくり滴加する。
引き続き混合物を一晩60℃で撹拌する。0〜5℃に冷却中、物質が沈殿し、これをろ別し、総量70mlの冷却エタノールで数回洗浄する。約86gの湿潤生成物が得られる。これをさらに直接処理する。
(1B)
32g(0.35mol)の炭酸ジメチルを270mlのエタノール中の86g(1A)の懸濁液に加える。65〜75℃にて、125g(0.38mol)のナトリウムエトキシド溶液(エタノール中約21%)を加えて20mlのエタノールですすぐ。
3時間の反応後、混合物を40℃に冷まし、120mbarと40℃で蒸留してエタノールを除く。暗色残留物が得られる。これを40〜45℃で280mlの水に溶かし、70℃に加熱後、半濃水酸化ナトリウム溶液をゆっくり添加してpHを11に調整し；次に濃塩酸で酸性にすることによってpHを3〜4、好ましくはpHを2〜3に調整してゆっくり冷ます。溶液が懸濁液になり、これをろ過し、総量50mlの冷却水と20mlのエタノールで数回洗浄する。
約88gの湿潤物質が得られ、これを真空中で最大50℃にて乾燥させる。
収量：48gのベージュ色の物質(理論の77.5%)；融点：178℃〜(分解)；純度：>98% HPLCピーク領域

〔実施例2〕
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸(2B)の調製：
(2A)
45℃で60.2g(0.36mol)のブロモ酢酸エチルを500mlの水/エタノール(90:10〜95:5)中の53.2g(0.3mol)(1B)と19.1g(0.18mol)の炭酸ナトリウムの懸濁液に計り入れ、任意に一晩撹拌してよい。反応混合物は赤色がかった褐色乃至橙色である。
0℃に冷却した懸濁液を吸引ろ過し、数バッチで100mlのエタノールにて洗浄し、真空中で最大50℃にて乾燥させる。
収量：69.5gの茶色がかったベージュ色の物質(理論の87.7%)；融点：186.1℃〜(分解)；純度：>98% HPLCピーク領域
(2B)
このようにして得られたエステル(2A)(86.9g;0.33mol)を400mlの水又は好ましくはエタノール/水(1:1)に懸濁させ、RTにて120gの45% NaOHをゆっくり滴加する。懸濁液は溶液になり、赤色がかっている(pH 12.5)。これを約60℃に加熱し、1時間鹸化する。得られた溶液を、pH 3が得られるまでバッチ形式でHCl(37%又は好ましくは濃HCl)と混ぜ合わせる。これを0℃に冷却する。固体を吸引ろ過し、数バッチで総量400mlの冷却水及び40mlの冷却エタノールにて洗浄する。81.4gの湿潤物質が得られる。これを真空中で35℃にて乾燥させる。
収量：76.7gの物質(理論の98%)
融点：193℃〜(分解)
純度：>99% HPLCピーク領域

〔実施例3〕
3-アミノ-4-メチルアミノ安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(AMBPA)(3)の調製：

変形A：Pd/C 5%
150g(0.4mol)の4-メチルアミノ-3-ニトロ安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド、12gの5%パラジウム(木炭上)触媒及び627mlの酢酸エチルを水素化オートクレーブに入れる。3〜4バールの水素雰囲気下で35〜55℃にて水素の取込みが一定になるまで(1〜2時間)混合物を水素化する。20℃に冷却後、水素化溶液を触媒からろ別し、回転式エバポレーターを用いて真空中でエバポレートする。残留物を650mlのイソプロパノールに取り、蒸留して元の体積の半分にし、5〜10℃に冷却する。4時間後、結果の懸濁液をろ過し、このようにして単離された沈殿物をバッチ形式で総量100mlのイソプロパノールにて洗浄する。得られた固体を真空乾燥器で50℃にて乾燥させる。
収量：114.2g(理論の83%相当)
変形B：Pd/C 10%
25g(0.07mol)の4-メチルアミノ-3-ニトロ安息香酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド、2.5gの10%パラジウム(木炭上)触媒及び83mlの酢酸エチルを水素化オートクレーブに入れる。3〜4バールの水素雰囲気下で50℃にて水素の取込みが一定になるまで(4〜5時間)混合物を水素化する。20℃に冷却後、触媒から水素化溶液をろ別し、回転式エバポレーターを用いて真空中でエバポレートする。残留物を小量の酢酸エチルに温めて溶かし、68mlのトルエンと混ぜ合わせる。5℃に冷却後、混合物を撹拌しながら1時間放置してから沈殿物をろ別し、トルエンで洗浄する。得られた生成物を真空乾燥器で40℃にて乾燥させる。
収量：20.9g(理論の91%相当)

〔実施例4〕
1-メチル-2-[N-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(4)の調製：
変形A：カップリング試薬としてCDI
11.35g(70mmol)の1,1´-カルボニルジイミダゾールを100mlのTHFに懸濁させて50℃に加熱する。14.23g(60.5mmol)(2B)をバッチ形式で加える。17.1g(50mmol)のAMPBA(3)を50℃で撹拌しながら37mlのTHFに溶かす。
約90分後、AMPBAの溶液に懸濁液を計り入れて20mlのTHFですすぐ。
反応混合物を約18時間撹拌し、引き続き、100mlの酢酸を添加後、還流させて、蒸留してTHFを除く。約1時間後、混合物を400mlの水と混ぜ合わせて撹拌する。
溶液を冷却し、沈殿したピンク色の固体物質をろ別し、2バッチの20mlの水で洗浄し、真空中で最大50℃にて乾燥させる。
収量：24.8gの物質(理論の75%)；融点：167℃〜(分解しながら)(DSC)；純度：>95% HPLCピーク領域
変形B：カップリング試薬としてPPA
34.2g(0.1mol)のAMBPA(3)、27.5g(0.12mol)(2B)及び30.3g(0.23mol)のDIPEAを170mlのTHFに入れて周囲温度よりいくらか冷ます。
ここで、85g(0.13mol)のPPA(酢酸エチル中約50%の溶液として)を計り入れる。混合物をさらに90分撹拌してから蒸留して溶媒を除く。終わりごろに73.5gの酢酸を加えて混合物を内部温度90℃に加熱する。
次に、400mlのエタノール、好ましくは400mlのエタノール/水(約85:15)及びキーゼルグールろ過アジュバント(例えばClarcel(登録商標))を加えて混合物を熱ろ過する。
溶液を冷却し、沈殿した固体物質をろ別し、2バッチで50mlのエタノールにて洗浄し、真空中で最大50℃にて乾燥させる。
収量：56gの物質(理論の85%)；融点：167℃〜(分解しながら)(DSC)；純度：>95% HPLCピーク領域
変形C：カップリング試薬としてピバロイルクロリド
96g(0.41mol)(2B)を250mlのNMPと550mlのTHFに0℃にて懸濁させる。この薄い懸濁液を連続的に48g(0.4mol)のピバロイルクロリド及び52g(0.4mol)のDIPEAと混ぜ合わせて30分撹拌する。次に、800mlの酢酸に溶かした125g(0.36mol)のAMBPA(3)を加えて反応混合物を3時間還流させる。穏やかな減圧蒸留でTHFを除き、加熱しながら1600mlの水を計り入れる。固体を5℃で単離し、550mlの水で洗浄し、循環空気乾燥器で最大50℃にて乾燥させる。
収量：183g(76%)
純度：>95% HPLCピーク領域

〔実施例5〕
1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(6)の1-メチル-2-[N-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(4)からの調製：
60g(91mmol)の1-メチル-2-[N-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(4)を、126mlのTHFと54mlの水中3.0gの10%パラジウム(木炭上)(水で湿潤)で40℃にて4バールの過剰水素圧下で25分間水素化する。水素化溶液をろ過し、フィルターを75gのTHF/水(7:3)で洗浄する。ろ液を連続的に周囲温度で56mlのTHF、260mlの水及びバッチ形式で75.2g(544mmol)の炭酸カリウムと混ぜ合わせる。次に、14.2g(86mmol)のn-ヘキシルクロロホルメートを40分にわたって計り入れる。変換レベルをチェックした後、さらに1.2g(7.3mmol)のn-ヘキシルクロロホルメートを計り入れて、すべての出発原料を反応させる。懸濁液を約45℃に加熱する。はっきりとした二相混合物が生成する。水相を捨て、蒸留して大部分のTHFを除く。150mlのアセトンを懸濁液に加え、これを50℃に加熱し、ろ過して澄ます。フィルターを100mlのアセトンですすぐ。ろ液を周囲温度に冷まし、100mlの水をゆっくり添加して生成物を沈殿させる。湿潤生成物を150mlのアセトン/水(1:1)と150mlの水で洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量：56.9g(94%)
HPLC-純度：>98.8%

〔実施例6〕
1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドメシレート(7)の調製：
100g(0.16mol)の化合物(6)を890mlのアセトンに加熱しながら溶かし、200mlのアセトン中の15g(0.16mol)のメタンスルホン酸の溶液と混ぜ合わせる。
溶液をろ過し、77mlのアセトンを添加後、約20℃に冷却する。沈殿生成物を単離してアセトンで洗浄する。
次に、混合物を真空乾燥器内で最大50℃にて乾燥させる。
収率：90〜98%(103〜113g)

〔実施例7〕
1-メチル-2-[N-[4-(N-n-ヘキシルオキシカルボニルアミジノ)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミドメシレート(7)の1-メチル-2-[N-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)フェニル]-アミノ-メチル]-ベンゾイミダゾール-5-イル-カルボン酸-N-(2-ピリジル)-N-(2-エトキシカルボニルエチル)-アミド(4)からの調製：
60g(91mmol)の4(任意にアセトンを含有してよい)を126mlのTHFと54mlの水中3.0gの10%パラジウム(木炭上)(水で湿潤)で40℃及び4バールの過剰水素圧にて30分間水素化する。水素化溶液をろ過し、フィルターを51gのTHF/水(7:3)で洗浄し、ろ液を浸炭する。活性炭をろ別し、フィルターを102mlのTHFと80mlの水で洗浄する。ろ液を周囲温度で80mlの水中の75.2g(544mmol)の炭酸カリウムの溶液と混ぜ合わせ、10〜20℃で14.6g(88.9mmol)のn-ヘキシルクロロホルメートを1時間にわたって計り入れる。懸濁液を約50℃に加熱する。はっきりした二相混合物が生じ、変換をチェックした後、この中にさらに0.452g(2.7mmol)のn-ヘキシルクロロホルメートを計り入れて、すべての出発原料を反応させる。水相の分離後、引き続き蒸留して180mlのTHFを除き、350mlの酢酸ブチルと置き換える。有機相を50〜70℃にて30mlの水で2回抽出し、蒸留して210mlの酢酸ブチルを除き、300mlのアセトン及び60mlのエタノールと置き換える。
反応溶液を30〜36℃に冷まし、7の種晶(例えば実施例5の先の反応から又はWO 03/074056の実施例3に記載の方法を用いて得た)と混合し、予め調製した50mlのアセトン中の7.84g(82mmol)のメタンスルホン酸の溶液を滴加する。懸濁液を撹拌し、生成物をろ過で単離してアセトンで洗浄する。単離物質を真空中45℃で乾燥させる。
収量：56.2g(86%)
純度：>99% HPLCピーク領域
前記実施例と同様に式(I)の他の化合物とその塩を調製することができる。

Claims

任意に置換されていてもよい4-(ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジンの塩の製造方法であって、
(a)任意に対応して置換されていてもよいジアミノベンゼンを2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と縮合させ、及び
(b)i)このようにして得られた生成物を水素化し、
ii)前記水素化の中間生成物を前もって単離せずに、任意にアミジノ基をカルボニル化してよく、かつ
iii)前記カルボニル化の中間生成物を前もって単離せずに所望の塩を単離することを特徴とする方法。
下記式(I)：

（式中、
R¹はC_1-6-アルキル又はC_3-7-シクロアルキル基を表し、
R²は、
(i)C_1-6-アルキル基、任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいC_3-7-シクロアルキル基（このとき該C_1-3-アルキル基がカルボキシル基、又はカルボキシ基にin vivo変換しうる基でさらに置換されていてもよい）を表し、
又は
(ii)R²¹NR²²基を表し（ここで、
R²¹は、C_1-6アルキル基（カルボキシ、C_1-6アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、C_1-3-アルキルスルホニルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノカルボニル、トリフルオロスルホニルアミノ、トリフルオロスルホニルアミノカルボニル又は1H-テトラゾリル基で置換されていてもよい）、
C_2-4-アルキル基（ヒドロキシ、フェニル-C_1-3-アルコキシ、カルボキシ-C_1-3-アルキルアミノ、C_1-3-アルコキシカルボニル-C_1-3-アルキルアミノ、N-(C_1-3-アルキル)-カルボキシ-C_1-3-アルキルアミノ又はN-(C_1-3-アルキル)-C_1-3-アルコキシカルボニル-C_1-3-アルキルアミノ基で置換され、前記基中、隣接窒素原子に対してα位の炭素原子は置換され得ない）、
又は
任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基を表し、かつ
R²²は、水素原子、C_1-6-アルキル基、任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいC_3-7-シクロアルキル基、又はC_3-6-アルケニル若しくはC_3-6-アルキニル基（このとき不飽和部分は該R²¹NR²²基の窒素原子に直接結合し得ない）、任意にフッ素、塩素若しくは臭素原子、又はC_1-3-アルキル若しくはC_1-3-アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、又は任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいベンジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル若しくはイミダゾリル基を表し、或いは
R²¹とR²²がこれらの間の窒素原子と一緒に、任意にカルボキシ又はC_1-4-アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい5-員〜7-員シクロアルキレンイミノ基（さらにフェニル環が縮合していてもよい）を表す）、
かつ
R³は、水素原子、C_1-9-アルコキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニル-C_1-3-アルコキシカルボニル、ベンゾイル、p-C_1-3-アルキル-ベンゾイル又はピリジノイル基（ここで、前記C_1-9-アルコキシカルボニル基の2位のエトキシ部分はさらにC_1-3-アルキルスルホニル又は2-(C_1-3-アルコキシ)-エチル基で置換されていてもよい）を表す）
の任意に置換されていてもよい4-(ベンゾイミダゾール-2-イルメチルアミノ)-ベンゾアミジンの塩の製造のため、工程(a)で下記式(II)：

（式中、R¹及びR²は式(I)について与えた意味を有する）
のフェニルジアミンを2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸と反応させて、結果の下記式(III)：

（式中、R¹及びR²は式(I)について与えた意味を有する）
の生成物を工程(b)i)で水素化し、かつ引き続き、この水素化生成物を何ら前もって単離せずに、このようにして得られた式(I)の化合物（式中、R³は水素を表す）を工程(b)ii)で任意に、下記式(IV)：
R³-X (IV)
（式中、R³は式(I)について与えた意味を有し、かつ
Xは適切な脱離基を表す）
の化合物と反応させてよい、請求項１に記載の方法。
式中、
R¹がC_1-3-アルキル基を表し、
R²がR²¹NR²²基を表し（ここで、
R²¹はC_1-3アルキル基（カルボキシ、C_1-3アルコキシカルボニルで置換されていてもよい）を表し、
かつ
R²²は水素原子、C_1-3-アルキル基、任意にC_1-3-アルキル基で置換されていてもよいピリジニル基を表す）、
かつ
R³が水素原子又はC_1-8-アルコキシカルボニル基を表す、
式(I)の化合物の塩の製造のための請求項１又は２に記載の方法。
式中、
R¹がメチル基を表し、
R²がR²¹NR²²基を表し（ここで、
R²¹はエトキシカルボニル基で置換されているエチル基を表し、
かつ
R²²はピリジン-2-イル基を表す）、
かつ
R³がn-ヘキシルオキシカルボニル基を表す、
式(I)の化合物の塩の製造のための請求項３に記載の方法。
このようにして得られた式(I)の化合物を引き続き生理学的に許容しうる塩に変換することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
前記生理学的に許容しうる塩がメタンスルホン酸塩、塩酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩又はマロン酸塩であることを特徴とする請求項５に記載の方法。
前記生理学的に許容しうる塩がメタンスルホン酸塩であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
工程(a)の縮合を不活性な希釈剤及び水結合剤の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
工程(b)i)の水素化を不活性な希釈剤及び水素化触媒の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸を製造するため、弱塩基の存在下で2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを2-ハロ酢酸エステルと反応させ、かつ得られた2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-フェニルアミノ]-酢酸エステルを鹸化することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
2-[4-(1,2,4-オキサジアゾール-5-オン-3-イル)-アニリンを製造するため、塩基の存在下で4-アミノフェニル-アミドキシムを炭酸ジアルキルと反応させることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。