CN105461686A - 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法。具体地，本发明提供了一种高纯度甲磺酸达比加群酯晶型I的制备方法，即将达比加群酯碱与有机溶剂混合，在控温30℃以上条件滴加甲磺酸/有机溶剂的混合溶液，得到高纯度的甲磺酸达比加群酯晶型。本发明具有原料易得、质量可控；所用工艺重现性好、操作简单；同时还具有收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

Description

制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法

技术领域

本发明属于多晶型药物制备技术领域，具体涉及一种制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的新方法及其在制备药物中的用途。

背景技术

甲磺酸达比加群酯，全名：3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯甲磺酸盐，商品名：Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)开发的新一代口服抗凝药物，属于非肽类直接凝血酶抑制剂(DTIs)，于2008年3约由欧盟EMA率先批准上市，2010年9约20日FDA批准其在美国上市，用于髋关节和膝关节置换术后的血栓预防以及心房震动(AF)引发的中风预防。达比加群酯为前药，在体内转化为活性体达比加群，后者通过直接抑制凝血酶发挥抗凝血效应，具有口服、强效、无需用药监测、药物相互作用少等特点，临床应用前景乐观。

其结构如下：

到目前为止，文献报道的甲磺酸达比加群酯的晶型共有3种：晶型I、晶型II和晶型III。在上述晶型中，最为稳定的是晶型I。

发明内容

本发明提供了一种制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的新方法，该方法具有工艺稳定、可操作性强、成本低、收率高等优点，更适合于甲磺酸达比加群酯晶型的工业化生产。本发明所制备的甲磺酸达比加群酯晶型为晶型I。

本发明涉及的反应如下：

本发明所提供的制备甲磺酸达比加群酯晶型I的新方法是通过下列技术方案实现的：

将达比加群酯与有机溶剂混合，在高于30℃条件下加入甲磺酸，制得高纯度的甲磺酸达比加群酯晶型I。

进一步地，采取具体方案如下：将达比加群酯与有机溶剂混合后，控温高于30℃，然后加入甲磺酸(加入时间10～30分钟)，加完后在高于30℃条件下继续反应0.5～2小时，过滤，0～40℃干燥，既得高纯度甲磺酸达比加群酯晶型样品I。

更进一步地，所用的达比加群酯与甲磺酸的投料摩尔比为：1：(0.9～1.5)，优选1:0.95。

更进一步地，与达比加群酯混合的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、乙醇、乙腈中的一种或几种混合溶剂，优选丙酮。

更进一步地，反应温度优选为30～40℃。

更进一步地，甲磺酸的加入时间优选为5～10分钟。

更进一步地，干燥温度优选为40～50℃。

更进一步地，干燥方式优选为螺杆泵真空干燥。

相对于现有甲磺酸达比加群酯制备方法，本发明具有原料易得，质量可控；所用工艺重现性好、操作简单；同时还具有效率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

附图说明

图1为本发明制取的甲磺酸达比加群酯晶型I的XRD谱图。

图2为参照专利CN1845917B实施例的晶型制备方法所得的甲磺酸达比加群酯晶型III的XRD谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

实施例1：

平行设计四组试验，分别取10mmol达比加群酯，加入丙酮100mL，水浴控制反应温度为35℃，滴加甲磺酸的丙酮溶液(10mL丙酮中分别含有9.5mmol、10.0mmol、11.0mmol及12.0mmol甲磺酸)，加完后保温反应1小时。过滤，固体经丙酮洗涤一次后真空干燥(50℃，10h)。通过对精品做甲磺酸含量检测来确定甲磺酸的用量范围，具体见表1。

表1成盐反应甲磺酸用量研究试验设计

四组试验在干燥10小时后进行甲磺酸含量测试，分析结果统计见表2。

表2成盐反应甲磺酸用量研究结果统计

实施例2

在投料比为达比加群酯：甲磺酸＝1：0.95(摩尔比)，平行设计三组试验，考查反应温度分别为20-30℃、30-40℃、50-55℃，反应1小时分别过滤、干燥。对样品进行晶型检测(XRD)和收率分析，实验设计见表3。

表3成盐反应温度研究

不同反应温度下获得的产品数据统计见表4。

表4成盐反应温度研究结果统计

⑴析晶收率分析：不同反应温度下样品收率基本一致；

⑵产品晶型分析：反应温度为20℃，所得样品的晶型为晶型III(半水合物晶型)，反应温度为30℃和40℃时，所得样品为晶型I。

根据以上试验结果，采用丙酮作为析晶溶剂，反应温度控制在30～40℃可获得晶型I形式的甲磺酸达比加群酯。

实施例3

在投料比为中间体②：原料C＝1：0.95(摩尔比)，析晶温度为35℃，平行设计三组试验，分别考查反应0.5小时、1小时、2小时所得甲磺酸达比加群酯晶型I的收率。研究方案见表5。

表5甲磺酸达比加群酯析晶时间研究方案

不同析晶时间下获得的产品数据统计见表6。

表6成盐反应析晶时间研究结果统计

试验	投料比(摩尔比)	反应温度	收率/％
				1	中间体②：原料C＝1：0.95	35℃	86％
2	中间体②：原料C＝1：0.95	35℃	92％
				3	中间体②：原料C＝1：0.95	35℃	91％

以上研究数据表明，在析晶温度为35℃下，析晶时间为0.5小时即可获得86％的收率，当析晶时间为1～2小时，反应收率达到峰值(91％～92％)。

实施例4

平行设置三组试验，将甲磺酸达比加群酯晶型I的成品置于真空干燥箱中，于真空度为-0.09MPa条件下，分别选择40℃、50℃和60℃三种不同的干燥温度，通过考查相同干燥时间(21小时)下甲磺酸达比加群酯晶型I的成品有关物质来确定合适的干燥温度范围。

干燥温度范围选择对比研究结果统计见表7。

表7干燥温度范围选择研究结果统计

对甲磺酸达比加群酯晶型I的干燥条件和检测结果进行统计和分析，具体见表8

表8甲磺酸达比加群酯干燥条件研究结果统计

实施例5

仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪

射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5418?)

扫描方式：θ/2θ,扫描范围：3－45o

温度范围：294K电压：40KV

样品：实施例4实验1所得甲磺酸达比加群酯晶型I为检测样品

X-射线衍射数据对比见表9

表9甲磺酸达比加群酯晶型I的加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表

在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明所提供的晶型稳定性良好。

Claims (10)

1.一种高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：将达比加群酯碱与有机溶剂混合，在30℃以上温度条件下加入甲磺酸的有机溶剂溶液，得到高纯度的甲磺酸达比加群酯晶型I，其XRD图谱如图1所示。

2.根据权利要求1所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇、丙酮、乙醇或乙腈，优选丙酮。

3.根据权利要求1或2所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：将达比加群酯碱与有机溶剂混合后，在30℃以上控温条件下，加入甲磺酸/丙酮溶液，保温反应，过滤干燥，即得甲磺酸达比加群酯晶型。

4.根据权利要求1或2所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：甲磺酸与达比加群酯碱的投料摩尔比为1：(0.9～1.5)，优选为1：0.95。

5.根据权利要求3所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：将达比加群酯碱与有机溶剂混合后，在30℃以上控温条件下，于30分钟内加入甲磺酸/丙酮溶液，保温反应0.5～2小时，过滤，0～50℃干燥，即得甲磺酸达比加群酯晶型。

6.根据权利要求1或2所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：所述30℃以上温度条件为30～40℃。

7.根据权利要求5所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：甲磺酸/丙酮溶液的加入时间为10～15分钟。

8.根据权利要求5所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：保温反应的时间为60～70分钟。

9.根据权利要求5所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：干燥温度为40～50℃。

10.根据权利要求5所述的高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的制备方法，其特征在于：干燥方式为螺杆泵真空干燥。