CN104447689B - 来那度胺的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种来那度胺的半水合物晶型V,其粉末X射线衍射图中在12.0±0.2°、13.7±0.2°、24.7±0.2°和27.5±0.2°2θ处具有特征性的X衍射射线峰。本发明还提供了上述来那度胺的半水合物晶型V的制备方法:(1)将来那度胺溶解在极性有机溶剂中,所述极性有机溶剂选自脂族砜类溶剂、脂肪族酰胺类溶剂中的一种或几种;(2)将步骤(a)得到的溶液滴加到0℃~30℃水中,使期望的晶型从溶液中析出;(3)分离来自步骤(b)所得的结晶固体。上述制备方法得到的来那度胺的半水合物晶型收率高,纯度好,且具有很好的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域,具体涉及一种来那度胺的半水合物晶型V及其制备方法。
背景技术
来那度胺(结构式如下所示)用于治疗各种疾病,包括癌症、炎症以及自身免疫系统疾病。来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药物。
发明专利申请公开说明书CN200480030852.X描述了来那度胺及其各种晶型的制备,该专利申请利用XRPD、DSC和TGA来表征各种晶型。其中,半水合物晶型B被认为是所期望的多晶型物,选择用于制成药剂产品。专利文献CN201010186247.9说明书第[0096]段记载了形式B在THF溶剂系统中通常转变成形式A,而在丙酮溶剂系统中通常转变成形式C。在诸如纯水和10%水溶液的含水溶剂系统中,形式B是最稳定的多晶型物,然而在水存在时,它可转变为形式E。由于半水合物晶型B本身不够稳定,会变成其他晶型,因此需要继续寻找一种新的稳定的半水合物晶型,并且使其能够在制备中具有适合工业化生产和产品理化指标好的优越性能。
发明内容
本发明针对现有技术不足,提供了一种稳定的3-(4氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮(来那度胺)新的半水合物晶型V。同时还提供了一种来那度胺新的半水合物晶型V的制备方法,制得的来那度胺半水合物晶型V具有良好的收率和良好的晶型稳定性。
本发明具体技术方案如下:
一种来那度胺的半水合物晶型V,其粉末X射线衍射图中在12.0±0.2°、13.7±0.2°、24.7±0.2°和27.5±0.2°2θ处具有特征性的X衍射射线峰,进一步的,在15.3±0.2°、20.0±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、25.5±0.2°、26.7±0.2°和28.7±0.2°2θ处具有特征性的X衍射射线峰。本发明所述来那度胺的半水合物晶型V采用德国布鲁克AXS公司BrukerD8ADVANCE型号X射线粉末衍射仪进行分析,结果如说明书附图1所示。
本发明所述的来那度胺新的半水合物晶型V,通过热差法(TGA)测得在50-150℃下在TGA下呈现出3.72%的失重(根据计算为半水合物)。在150-250℃下在TGA下呈现出很少或没有失重,如说明书附图3所示。
本发明所述来那度胺新的半水合物晶型V,采用DSCQ10PV9.8Build296型号差热分析仪,以10℃/分钟的速率升温,其差示扫描量热分析(DSC)图谱如附图2所示,在175±5℃存在吸热峰,并在约271±5℃存在最大的吸热峰。本发明所述来那度胺新的半水合物晶型V,采用SIPINICOLET-670FTIR型红外光谱仪,用KBr压片法测定,其红外吸收图谱如附图4所示,其在3425cm-1、3348cm-1、1698cm-1、1659cm-1、1350cm-1、1202cm-1有明显的特征峰。
本发明还提供了上述来那度胺的半水合物晶型V的制备方法,包括以下步骤:
(1)将来那度胺溶解在极性有机溶剂中,所述极性有机溶剂选自脂族砜类溶剂、脂肪族酰胺类溶剂中的一种或几种;
(2)将步骤(1)得到的溶液滴加到0℃~30℃水中,使晶体从溶液中析出;
(3)分离来自步骤(2)所得的结晶固体,得到来那度胺的半水合物晶型V。
上述步骤(1)中脂族砜类溶剂优选是二甲基亚砜;所述脂肪族酰胺优选是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。在一种优选的实施方式中,所述混合溶剂是二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶液或者二甲基亚砜和N,N-二甲基乙酰胺的混合溶液。
在一种优选的实施方式中,将来那度胺与极性有机溶剂的比例为1(g):2~20(ml),优选1(g):4~6(ml)。溶解温度为20℃至100℃,优选40~60℃。
上述步骤(2)中,所述水与极性有机溶剂的体积比为:4~20:1,优选5~6:1。
在一种优选的实施方式中,所述来那度胺溶液滴加到水中的温度为0℃至30℃,优选0~10℃。
上述步骤(3)的一种优选的实施方式中,将分离得到的固体干燥直到恒重。优选在约40~50℃下干燥固体。
上述制备方法得到的来那度胺半水合物晶型V,收率为82%~84%。其中,溶解前,来那度胺的晶型可以是各种晶型或无定型的。收率与现有技术下晶型的收率数据(50%~80%)比较,本发明的收率处于较高的水平。
研究显示,在40±2℃温度、75±5%湿度的下,存放本发明所述来那度胺半水合物晶型V1~6个月,经检测,晶型是稳定不变的。
本发明还提供了上述来那度胺的药物制剂,包括本发明所述的来那度胺新的半水合物晶型V以及药物上可以接受的载体。
本发明还提供了上述来那度胺新的半水合物晶型V在制备治疗癌症、炎症和自身免疫疾病药物中的应用。
附图说明
图1为本发明实施例1的来那度胺新的半水合物晶型V的XRPD扫描图谱。
图2为本发明实施例1的来那度胺新的半水合物晶型V的差示扫描量热法(DSC)扫描图谱。
图3为本发明实施例1的来那度胺新的半水合物晶型V的热重分析(TGA)扫描图谱。
图4为本发明实施例1的来那度胺新的半水合物晶型V的红外(IR)扫描图谱。
图5为本发明实施例1的来那度胺新的半水合物晶型V的高效液相(HPLC)图谱。
图6为本发明实施例2的来那度胺新的半水合物晶型V的XRPD扫描图谱。
图7为本发明实施例1的来那度胺新的半水合物晶型V的6个月稳定性的XRPD扫描图谱。
图8为本发明实施例1的来那度胺新的半水合物晶型V的在水相中的稳定性的XRPD扫描图谱。
图9为来那度胺晶型B的在水相中的稳定性的XRPD扫描图谱。
具体实施方式
本文引用的参考文献,包括专利,均以引用方式结合于本文,如同每个参考文献单独和具体指出以引用方式结合并将其全部内容结合于本文的程度。
以上仅通过实例描述了本发明。这些实例并不旨在限制本发明的范围。在不偏离仅由所附权利要求限定的本发明的范围和精神的情况下,可以进行各种改进和实施方式。
本文描述了本发明的优选实施方式,包括发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读以上描述后,对于本领域普通技术人员采用这样的变化,并发明人预期以不同于本文具体描述的方式来实施发明。因此,本发明包括在所附权利要求中所列举主题的所有改进和等效替换(有适当的法律允许时)并且本发明包括在其所有可能变化中以上所述要素的任何组合。
来那度胺有一个手性中心,原研厂家报道的是外消旋混合物,本发明是对外消旋混合物进行的研究。
本发明提供了一种来那度胺的新的半水晶型及其制备方法。制备方法是可以按比例放大制备的,并能得到大于98%的纯度,优选大于99%的纯度。
实施例1:来那度胺半水合物新晶型V的制备。
将1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚(5.0g、0.0193mol)悬浮在二甲基亚砜(20ml)中。将混合物加热至45~55℃,并搅拌0.5~1.5小时至完全溶解。将反应混合物通过20~50μm过滤器过滤,然后将溶液冷却至约20~30℃。
在另一容器中,加入100mL蒸馏水,搅拌并冷却到0~10℃,将来那度胺溶液滴加入其中,控制温度在20℃以下。在0~20℃范围内搅拌1.0~2.0小时。过滤,用20mL蒸馏水洗涤,固体湿品在40~50℃下减压干燥6~8小时。得到4.5g(产率84%)类白色粉末,为来那度胺的新的半水晶型V。
所形成的来那度胺的新晶型V的化学纯度实测为99.8%,通过高效液相色谱检测得到。
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅤD)测定,用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以磷酸二氢钾己烷磺酸钠缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g及己烷磺酸钠1.0g,加水1000ml使溶解,精密加入磷酸0.2ml)-甲醇(95:5)为流动相A,以乙腈为流动相B,按下表进行线性梯度洗脱;检测波长为220nm;流速为1.0ml/min。高效液相色谱见附图5。
TGA分析证实了,新的晶型V是半水的。XPRD特征数据见下表以及附图1,TGA和DSC结果见附图2、3,红外(IR)扫描图谱见附图4;证明了所要求保护的晶型确实是新的。
峰编号 | 2-Theta | d-值(A) | 强度 | L/L0 |
1 | 6.652 | 13.2775 | 339 | 5.1 |
2 | 12.020 | 7.3571 | 4212 | 63.7 |
3 | 12.573 | 7.0343 | 735 | 11.1 |
4 | 13.658 | 6.4780 | 6347 | 95.9 |
5 | 15.276 | 5.7954 | 1253 | 18.9 |
6 | 17.432 | 5.0831 | 646 | 9.8 |
7 | 18.616 | 4.7625 | 1106 | 16.7 |
8 | 20.053 | 4.4243 | 1679 | 25.4 |
9 | 21.196 | 4.1882 | 868 | 13.1 |
10 | 21.476 | 4.1342 | 840 | 12.7 |
11 | 22.147 | 4.0105 | 994 | 15.0 |
12 | 22.661 | 3.9206 | 1991 | 30.1 |
13 | 23.250 | 3.8225 | 1358 | 20.5 |
14 | 24.161 | 3.6805 | 2475 | 37.4 |
15 | 24.713 | 3.5996 | 6617 | 100.0 |
16 | 25.363 | 3.5087 | 2238 | 33.8 |
17 | 25.542 | 3.4846 | 1897 | 28.7 |
18 | 26.725 | 3.3329 | 1580 | 23.9 |
19 | 27.516 | 3.2389 | 3309 | 50.0 |
20 | 28.702 | 3.1077 | 1437 | 21.7 |
21 | 29.903 | 2.9855 | 884 | 13.4 |
22 | 30.514 | 2.9272 | 578 | 8.7 |
23 | 32.036 | 2.7915 | 882 | 13.3 |
24 | 33.203 | 2.6960 | 466 | 7.0 |
25 | 33.615 | 2.6639 | 450 | 6.8 |
26 | 34.244 | 2.6164 | 616 | 9.34 --> |
27 | 34.720 | 2.5816 | 968 | 14.6 |
28 | 35.730 | 2.5109 | 360 | 5.4 |
29 | 36.717 | 2.4456 | 334 | 5.0 |
30 | 38.490 | 2.3370 | 406 | 6.1 |
31 | 39.026 | 2.3061 | 472 | 7.1 |
32 | 39.574 | 2.2754 | 418 | 6.3 |
33 | 41.350 | 2.1817 | 309 | 4.7 |
34 | 42.259 | 2.1368 | 338 | 5.1 |
实施例2:来那度胺半水合物新晶型V的制备。
将1,3-二氧代-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚(0.90g、0.0035mol)悬浮在N,N-二甲基亚砜(5.5ml)中。将混合物加热至55-65℃,并搅拌0.3~1.0小时至完全溶解。将反应混合物通过20-50μm过滤器过滤,然后将溶液冷却至约20-30℃。
在另一容器中,加入33mL蒸馏水,搅拌并冷却到0~10℃,将来那度胺溶液滴加入其中,控制温度在20℃以下。在0~15℃范围内搅拌1.0~2.0小时。过滤,用5mL蒸馏水洗涤,固体湿品在40~50℃下减压干燥3~4小时。得到0.74g(产率82%)类白色粉末,所形成的来那度胺的新晶型XPRD见附图6,证明了实施例2和实施例1的结果是一致的。
实施例3:由实施例1得到的来那度胺半水合物新晶型V的稳定性试验。
将实施例1获得的来那度胺半水合物新晶型V,铝箔塑封,将其放置于YESI药物稳定性存放箱中,维持温度在在40±2℃温度、75±5%湿度的下,分别存放样品1、2、4、6个月后,取样检测。根据不同时期的XRPD扫描图谱比较,认为本发明的新的半水晶型V是稳定的。XRPD扫描图谱见附图7。
实施例4:由实施例1得到的来那度胺半水合物新晶型V在水相中的稳定性试验并与晶型B在水相中的稳定性比较。
将实施例1获得的来那度胺半水合物新晶型V,称取2.0g,将其悬浮于10mL水中,维持温度在40±2℃温度搅拌6、12、24小时以后,在40±5℃温度下过滤并取样检测。根据不同时期的XRPD扫描图谱比较,认为本发明的新的半水晶型V在水相中的也是稳定的,见附图8。将按照专利文献CN201010186247.9获得的来那度胺晶型B,称取2.0g,将其悬浮于10mL水中,维持温度在40±2℃温度搅拌6、12、24小时以后,在40±5℃温度下过滤并取样检测。根据不同时期的XRPD扫描图谱比较,发现晶型B在水相中的XRPD扫描图谱会有所变化,24.5±0.2°2θ处的特征性的X衍射射线峰明显改变,见附图9,印证了专利文献CN201010186247.9的观点,即形式B在水存在时,仍然会转变。
实施例5:来那度胺半水合物晶型V制备口服制剂
制备1000粒来那度胺胶囊(规格:5mg/粒),使用下述成分:
物料名称投料量
本发明所述来那度胺半水合物晶型V5g
微晶纤维素10264g
乳糖115g
交联羧甲基纤维素钠12g
硬脂酸镁4g
制成1000粒
工艺步骤:将原辅料粉碎过80目筛,按处方量称取来那度胺5g、微晶纤维素64g、乳糖115g、交联羧甲纤维素钠12g,充分混合,加入硬脂酸镁4g,混合均匀,按0.2g/粒填充到2号空心胶囊,即得来那度胺制剂。
由于来那度胺在水中不溶解,影响其口服固体制剂的溶出度进而直接影响药物的生物利用度,因此将本发明所述来那度胺半水合物晶型V原料药先进行微粉化,再与合适的辅料进行科学组方,在一定的工艺条件下制备成胶囊剂,得到来那度胺口服药物制剂。
根据本发明制备的来那度胺新的半水合物晶型V制剂,用于治疗癌症、炎症和自身免疫疾病,具体的方法和剂量可以参考中国专利申请,申请号为200480043535.1、200480035556.9、200580047031.1、200580047364.4、200380108093.X等。
Claims (11)
1.一种来那度胺的半水合物晶型V,其特征在于来那度胺半水合物晶型的粉末X射线衍射图中在12.0±0.2°、13.7±0.2°、15.3±0.2°、20.0±0.2°、22.7±0.2°、23.3±0.2°、24.2±0.2°、24.7±0.2°、25.4±0.2°、25.5±0.2°、26.7±0.2°、27.5±0.2°和28.7±0.2°2θ处具有特征性的X衍射射线峰。
2.根据权利要求1所述的半水合物晶型V,其特征在于所述来那度胺半水合物晶型的粉末X射线衍射图中进一步在6.652±0.2°、12.573±0.2°、17.432±0.2°、18.616±0.2°、21.196±0.2°、21.476±0.2°、22.147±0.2°、29.903±0.2°、30.514±0.2°、32.036±0.2°、33.203±0.2°、33.615±0.2°、34.244±0.2°、34.720±0.2°、35.730±0.2°、36.717±0.2°、38.490±0.2°、39.026±0.2°、39.574±0.2°、41.350±0.2°、42.259±0.2°2θ处具有特征性的X衍射射线峰。
3.根据权利要求1所述的半水合物晶型V,其特征在于所述来那度胺半水合物晶型的粉末X射线衍射图具有下表参数:
4.根据权利要求1-3任一项所述的半水合物晶型V,其特征在于所述来那度胺半水合物晶型的DSC图谱在175±5℃存在吸热峰,并在271±5℃存在最大的吸热峰。
5.一种来那度胺的半水合物晶型V,其特征在于来那度胺半水合物晶型的粉末X射线衍射图如图1或者图6所示。
6.根据权利要求1-5任一项所述的来那度胺的半水合物晶型V的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)将来那度胺溶解在极性有机溶剂中,所述极性有机溶剂选自脂族砜类溶剂、脂肪族酰胺类溶剂中的一种或几种;
(2)将步骤(1)得到的溶液滴加到0℃~30℃水中,使晶体从溶液中析出;
(3)分离来自步骤(2)所得的结晶固体,得到来那度胺的半水合物晶型V。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于所述脂族砜类溶剂是二甲基亚砜;所述脂肪族酰胺是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
8.根据权利要求6或7所述的方法,其特征在于所述水与极性有机溶剂的体积比为4-20:1。
9.根据权利要求8所述的方法,其特征在于所述极性有机溶剂是二甲基亚砜与N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺的混合物。
10.一种来那度胺的药物制剂,其特征在于包括根据权利要求1-5任一项所述的来那度胺的半水合物晶型V以及药物上可以接受的载体。
11.根据权利要求1-5任一项所述的来那度胺半水合物晶型V在制备治疗癌症、炎症和自身免疫疾病药物中的应用。
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