CN107778224B - 一种贝曲西班中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种制备贝曲西班中间体的方法，以5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸和2‑氨基‑5‑氯吡啶为起始原料制得N‑(5‑氯‑2‑吡啶基)‑5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酰胺，该方法中选用EDC和NHS联合应用对5‑甲氧基‑2‑硝基苯甲酸进行活化，在与2‑氨基‑5‑氯吡啶反应得中间体；该制备方法弃用三氯氧磷、草酰氯和吡啶等对人体和环境的危害比较大试剂。反应条件、产品质量、产品的成本等方面都取得了改进效果，特别是操作简单，污染小，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种贝曲西班中间体的制备方法。
背景技术
马来酸贝曲西班(CAS:936539-80-9)，化学名：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-(甲氧基甲脒基)苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺(2Z)-马来酸(1：1)，结构式为(Ⅰ)：
贝曲西班是一种新型选择性可口服的Xa因子抑制剂，由美国博尔托拉(PortolaPharmaceuticals)公司开发的一种新型抗凝药物，能快速吸收，3～4小时达血药浓度峰值，在抗凝治疗中有着广阔的应用前景。
其中，贝曲西班一重要中间体N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，再合成贝曲西班过程中起到重要作用，并且在多篇文献中有所报道。
专利文献CN1391555A最早公开了如下制备方法：
如上所示，该工艺是以2-氨基-5-氯吡啶(VII)和5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(VI)为原料在三氯氧磷和吡啶条件下经酰胺化反应得到化合物V；使用三氯氧磷和吡啶二者对人的身体和环境危害极大。
赵华，等，贝曲西班的合成工艺，中国新药杂志2014年第23卷第24期:2902-2904报道了如下合成路线：
如上所示，以5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯吡啶为起始原料制得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺(化合物3)，在该步反应中，使用了草酰氯，但是草酰氯不仅对空气敏感，遇到潮气会发生分解放出氯化氢，具有高毒性和腐蚀性，更不利于工业化生产。该文也试图选用多种缩合剂进行反应，但是，经试验结果都不理想。
在工业化生产中发现，无论使用三氯氧磷还是使用草酰氯，对人体和环境的危害比较大。操作要求较严格，工业化生产不易控制，缩合率低，杂质大。特别是对设备腐蚀性大，生产成本高等问题。寻求新的缩合剂来制备中间体N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺，是工业化生产中急需解决的问题。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明目的在于公开一种贝曲西班中间体的制备方法。
本发明人员，在制备中间体N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺时，选用三氯氧磷或草酰氯对5-甲氧基-2-硝基苯甲酸进行活化羧基成酰氯，再与2-氨基-5-氯吡啶反应，操作较严格，对个人和环境危害大；于是，又寻找新的缩合剂进行反应。初步试验了CDI、EDC、HATU、HBTU、DM等，效果不理想，产物较少，杂质较多。本发明通过选用EDC和NHS联合应用对5-甲氧基-2-硝基苯甲酸进行活化，再与2-氨基-5-氯吡啶进行酰胺化反应，取得了很好的效果。本发明人员并进一步对各物料的用量进行了研究。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
于反应溶剂中，在一定反应温度，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC·HCl)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的联合作用下对5-甲氧基-2-硝基苯甲酸进行活化，再与2-氨基-5-氯-吡啶反应，TLC检测反应完毕，向反应液中加入一定量的水并降温析晶，过滤，滤饼依次用水、乙醇洗涤，将滤饼真空干燥，得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺。
上述步骤，所述的反应温度为-10℃～50℃，优选反应温度20℃～30℃。
上述步骤，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或两种。
上述步骤，所用物料的量为：5-甲氧基-2-硝基苯甲酸：2-氨基-5-氯-吡啶：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC·HCl)：N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的摩尔比为：1:1.0～1.3:1～1.4:1～1.4。
上述步骤，反应溶剂剂的用量为5-甲氧基-2-硝基苯甲酸质量的5～30倍体积，优选5～15倍。
上述步骤，水的用量为：水：溶剂的体积比4～16:1，优选6～10:1。
上述步骤，析晶的温度为0～25℃，优先5～10℃。
上述步骤，析晶时间为3～12小时。
本发明提供的贝曲西班中间体N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺的制备方法，与现有技术相比，避免使用三氯氧磷或草酰氯及吡啶等毒性较大的溶剂；反应条件、产品质量、产品的成本等方面都取得了改进效果，特别是操作简单，污染小，适合工业化生产。
具体实施方式
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，本发明的具体实施不局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干推演或替换，都应当属于本发明的保护范围。
实施例1：
将19.7g(0.1mol)5-甲氧基-2-硝基苯甲酸、11.5g(0.1mol)N-羟基琥珀酰亚胺和15.5g(0.1mol)EDC加入到三口瓶中，加入295.5ml四氢呋喃搅拌溶解，于15℃下搅拌反应0.5小时，加入12.8g(0.1mol)2-氨基-5-氯吡啶，继续反应，TLC检测反应完毕，向反应液中加入1773ml水，并降温至10℃搅拌析晶6小时，过滤，滤饼依次用40ml水、40ml乙醇洗涤，将滤饼于40℃下真空干燥10小时，得27.2g，收率88.4％，HPLC检测98.6％。
实施例2：
将19.7g(0.1mol)5-甲氧基-2-硝基苯甲酸、14.9g(0.13mol)N-羟基琥珀酰亚胺，24.9g(0.13mol)EDC·HCl加入到三口瓶中，加入98.5mlN,N-二甲基甲酰胺搅拌溶解，于25℃下搅拌反应1小时，加入16.6g(0.13mol)2-氨基-5-氯吡啶，继续反应，TLC检测反应完毕，向反应液中加入985ml水，并降温至5℃搅拌析晶8小时，过滤，滤饼依次用40ml水、40ml乙醇洗涤，将滤饼于40℃下真空干燥10小时，得28.7g，收率93.3％，HPLC检测99.3％。
实施例3：
将19.7g(0.1mol)5-甲氧基-2-硝基苯甲酸、12.6g(0.11mol)N-羟基琥珀酰亚胺和20.1g(0.105mol)EDC·HCl加入到三口瓶中，加入295.5ml乙腈搅拌溶解，于20℃下搅拌反应0.5小时，加入14.1g(0.11mol)2-氨基-5-氯吡啶，继续反应，TLC检测反应完毕，将反应液降温至10℃后，向反应液中加入1773ml水并搅拌7小时，过滤，滤饼依次用40ml水、40ml乙醇洗涤，将滤饼于40℃下真空干燥10小时，得27.5g，收率89.4％，HPLC检测99.0％。
实施例4：
将19.7g(0.1mol)5-甲氧基-2-硝基苯甲酸、13.8g(0.12mol)N-羟基琥珀酰亚胺和18.6g(0.12mol)EDC加入到三口瓶中，加入157.6ml四氢呋喃搅拌溶解，于20℃下搅拌反应1小时，加入12.8g(0.1mol)2-氨基-5-氯吡啶，继续反应，TLC检测反应完毕，将反应液降温至5℃后，向反应液中加入1260ml水并搅拌7小时，过滤，滤饼依次用40ml水、40ml乙醇洗涤，将滤饼于40℃下真空干燥10小时，得29.6g，收率96.2％，HPLC检测99.6％。
Claims (8)
1.一种贝曲西班中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
于反应溶剂中，在一定反应温度，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC·HCl)与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的联合作用下对5-甲氧基-2-硝基苯甲酸进行活化，再与2-氨基-5-氯-吡啶反应，TLC检测反应完毕，向反应液中加入一定量的水并降温析晶，过滤，滤饼依次用水、乙醇洗涤，将滤饼真空干燥，得N-(5-氯-2-吡啶基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为-10℃～50℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的一种或两种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所用物料的量为：5-甲氧基-2-硝基苯甲酸：2-氨基-5-氯-吡啶：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)或其盐酸盐(EDC·HCl)：N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)的摩尔比为：1:1.0～1.3:1～1.4:1～1.4。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂的用量为5-甲氧基-2-硝基苯甲酸质量的5～30倍体积。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，水的用量为：水：溶剂的体积比4～16:1。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶的温度为0～25℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶时间为3～12小时。
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