CN116621815A - 一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法 - Google Patents

一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116621815A
CN116621815A CN202310899813.8A CN202310899813A CN116621815A CN 116621815 A CN116621815 A CN 116621815A CN 202310899813 A CN202310899813 A CN 202310899813A CN 116621815 A CN116621815 A CN 116621815A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dabigatran etexilate
acetone
drying
tetrahydrate
amorphous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202310899813.8A
Other languages
English (en)
Inventor
卢铁刚
张勇
朱华
刘鹏
汪佐良
佘洪强
邹洁
周亚洁
徐佳瑜
王颖
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan Qingmu Pharmaceutical Co ltd
Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sichuan Qingmu Pharmaceutical Co ltd
Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan Qingmu Pharmaceutical Co ltd, Chengdu Easton Biopharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sichuan Qingmu Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202310899813.8A priority Critical patent/CN116621815A/zh
Publication of CN116621815A publication Critical patent/CN116621815A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/32—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of salts of sulfonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C303/44—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法，以达比加群酯游离碱为起始物，先制备得到纯的达比加群酯四水合物，再通过特定的干燥程序得到在溶剂中稳定性好的达比加群酯无定形，克服了在GMP生产区料液压滤至洁净区容易析出堵塞管道的问题，实现了甲磺酸达比加群酯的商业化生产，收率高，成本低。

Description

一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学制备领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法。
背景技术
甲磺酸达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发的一种新型抗凝血药物，是继华法林之后50多年来上市的首个口服抗凝血新药。达比加群酯属于直接凝血酶抑制剂，用于非瓣膜性房颤患者发生卒中和全身性栓塞的预防以及深静脉血栓的治疗，具有口服、强效、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点。达比加群酯是一种新型的合成的小分子药物前体（结构如式a），本身无药理学活性，是达比加群的前体药物，属非肽类的直接凝血酶抑制剂。达比加群酯口服经胃肠吸收迅速，在血浆和肝中经酯酶催化消解转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白-凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。甲磺酸达比加群酯胶囊于2008年3月首次在欧盟获得批准，目前已在包括欧盟、美国、日本等主流市场在内的全球100多个国家获批上市：
（式a）。
目前已报道有多种甲磺酸达比加群酯的晶型，主要包括原研专利WO2005028468中提到的I晶型、II晶型和半水合物。根据FDA、EMA公开的申报资料中提到，原研公司上市产品采用的是甲磺酸达比加群酯的Ⅰ晶型，同时提及Ⅰ晶型中可能混有少量II晶型。即目前甲磺酸达比加群酯原料药的商业化生产的目标晶型为Ⅰ晶型和II晶型。
甲磺酸达比加群酯Ⅰ晶型和II晶型主流的工业化制备方法是将达比加群酯（游离碱）溶解于丙酮或乙酸乙酯中，加入甲磺酸后，通过控制不同的成盐温度和接入不同的晶种，最终得到Ⅰ晶型或II晶型。如原研专利WO2005028468，CN201510165892，CN201610126079， CN201711198063，CN201810729075，CN201810761068，CN202011128507等均采用丙酮作为溶剂；专利CN201410420941提到了用二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇作为溶剂制备甲磺酸达比加群酯Ⅰ晶型，但优选溶剂仍为丙酮，其具体实施例均为以丙酮作为溶剂；CN201710221112以乙酸乙酯为溶剂制备甲磺酸达比加群酯Ⅰ晶型。
现有技术报道了多种达比加群酯（游离碱）的晶型，如原研专利WO2006131491公开了达比加群酯的I晶型、II晶型和四水合物；专利WO2014020546A2公开了达比加群酯的FormⅠ、FormII、FormⅢ和FormⅣ晶型，其中：
FormⅠ、FormII、FormⅢ、FormⅣ分别使用己醇、叔丁醇、甲苯、乙酸甲酯作为溶剂制备得到，除甲苯外，收率仅60-70%；虽然甲苯做溶剂时收率较高（85%），但几乎没有精制，且甲苯沸点高，并且为ICH规定的二类溶剂，是具有动物致癌性的溶剂，在原料药中需要控制在每日允许接触量计算的规定限度内。因此，专利WO2014020546A2公开的达比加群酯FormⅠ、FormII、FormⅢ、FormⅣ晶型均不适用于进一步制备甲磺酸达比加群酯；
原研专利公开的达比加群酯的I晶型、II晶型和四水合物中，达比加群酯II晶型是最稳定晶型，熔点高达150℃，但是其在丙酮中的溶解度很低，在丙酮回流温度下约57℃（制备I晶型的温度）下，1g达比加群酯II晶型完全溶解需要约50倍（V/m）丙酮，在乙酸乙酯中溶解度更低，完全溶解需要＞50（V/m）体积。因此以达比加群酯II晶型工业化制备甲磺酸达比加群酯，需要耗费大量溶剂产生大量废液，并且严重影响产能；
虽然达比加群酯四水合物在丙酮和乙酸乙酯中溶解度远高于达比加群酯II晶型，30℃下3-4倍（V/m）溶剂量就可以完全溶解，但由于其中含有水，由其进一步制备甲磺酸达比加群酯会迅速加快其降解速率而影响其有效期，对原料药的稳定性产生不利影响，并且还会产生水解杂质影响原料药纯度，我们在研究中发现采用达比加群酯四水合物进一步制备得到的甲磺酸达比加群酯晶型也非上市药用晶型，因此其也不能用来生产甲磺酸达比加群酯原料药；
达比加群酯I晶型在丙酮和乙酸乙酯中溶解度与达比加群酯四水合物几乎等同，并且不影响甲磺酸达比加群酯原料药的稳定性，但是达比加群酯I晶型是亚稳晶型，我们在研究中发现其在20-30℃的温度下，完全溶解于2倍溶解度（约8倍V/m）体积的丙酮、乙酸乙酯或乙醇中，约1小时以后，溶液开始浑浊，接着加速浑浊，我们将该溶液过滤检测后，发现析出的是溶解度很低的达比加群酯II晶型，并且在更高的温度下，溶液浑浊的速率更快。这说明达比加群酯I晶型溶于丙酮或乙酸乙酯后在20-30℃及以上是不稳定的，容易在短时间内逐渐转晶为溶解度低的II晶型而析出，从而导致工业化生产过程中难以过滤，因此无法用于工业化大批量生产甲磺酸达比加群酯。
按照GMP相关规定，甲磺酸达比加群酯原料药的商业化生产的最后一步成盐反应需要在洁净区中进行，一般操作是将达比加群酯（游离碱）溶解于溶剂后，通过过滤器压滤后（温度20-30℃及以上），经管道压入洁净区，再与同样经过过滤的甲磺酸溶液反应生成甲磺酸达比加群酯，当生产批量很大（100kg以上）的时候压滤时间远超1小时，在这期间需要严格保证溶液澄清，若溶液出现结晶析出，压滤器上的结晶固体作为结晶中心会进一步加速固体快速析出，导致最终堵塞过滤器而无法压滤，造成过滤器损坏和收率大大降低，无法实现工业化生产。
现有技术中制备得到的甲磺酸达比加群酯均属于实验室小试或100kg级别以下的制备，均没有意识到存在上述工业化生产的问题，更没有解决上述技术问题，并且现有技术公开的制备方法均没有经过洁净区，其最终产品也不能成为生产药物制剂的原料药。原研专利CN200480024952的实施例中虽然提到了50kg批量的甲磺酸达比加群酯的制备，但是其使用了独特的透镜过滤器(lens filter)，这是一种框式过滤器，虽然过滤面积远大于一般过滤器，但是由于其为开放式操作，无法用于GMP条件下的原料药品生产。
由此可见，目前并没有合适的满足GMP生产条件的工业化大规模（特别是上百kg批量）制备，并且保证产品质量高、收率高的甲磺酸达比加群酯原料药的方法。
发明内容
我司作为甲磺酸达比加群酯的原料药供应商之一，在进行实际产业化研究时发现，在甲磺酸达比加群酯原料药的工业化制备中，能否满足GMP 条件下工业化生产大批量甲磺酸达比加群酯原料药的关键一点在于能否找到适合的达比加群酯（游离碱），并且还要满足低成本、高收率、高纯度的要求，在实现工业化生产的同时提高产品质量，降低生产成本。经重复现有技术公开的达比加群酯游离碱，均无法实现大批量生产符合GMP条件的原料药品，因此针对上述技术问题，本申请提供了如下技术方案：
本申请提供了一种甲磺酸达比加群酯原料药的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤（1）：将达比加群酯游离碱溶解于有机溶剂，加入水，降温析晶，得到达比加群酯四水合物；所述达比加群酯四水合物具有基本具有如图2所示的XRD图谱；
步骤（2）：将步骤（1）得到的达比加群酯四水合物静态干燥后，进行粉碎，再旋转干燥得到达比加群酯无定型，所述达比加群酯无定型基本具有如图4所示的XRD图谱；
步骤（3）：将步骤（2）得到的达比加群酯无定型溶解于丙酮，等待完全溶清后，将反应液压滤至洁净区的结晶反应釜中，压滤时间2~4h；控制结晶反应釜温度29-35℃，滴加甲磺酸的丙酮溶液，搅拌析晶，干燥，得到甲磺酸达比加群酯。
在一些实施方案中，所述步骤（1）中的有机溶剂和达比加群酯游离碱的重量比为4.75:1。
在一些实施方案中，所述步骤（1）中的有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷；优选为丙酮。
在一些实施方案中，所述步骤（1）中水和达比加群酯游离碱的重量比为（0.15-10）：1；优选为（0.15-6）：1；更优选为6:1。
在一些实施方案中，所述步骤（1）中将达比加群酯游离碱于40~50℃搅拌溶解于有机溶剂。
1在一些优选实施方案中，所述步骤（1）为：反应釜中加入丙酮和达比加群酯游离碱，升温40~50℃，搅拌溶清，滴加水，加毕后降温析晶，离心收集滤饼，干燥得到达比加群酯四水合物，所述达比加群酯四水合物基本具有如图2所示的XRD图谱。
在一些优选实施方案中，所述步骤（1）中的降温析晶温度为15~25℃，降温速率为10±5℃/h，析晶时间为55~65min。
在一些实施方案中，所述步骤（2）中静态干燥的温度为25~35℃；旋转干燥的温度为55~60℃。
在一些优选实施方案中，所述步骤（2）中静态干燥是指在平板干燥机中静态干燥，所述步骤（2）中旋转干燥是指在双锥干燥机中旋转干燥。
在一些实施方案中，所述步骤（2）中旋转干燥的程序为每30min 转动双锥干燥机3~5圈。
在一些优选实施方案中，所述步骤（2）为将步骤（1）得到的达比加群酯四水合物于平板干燥机中25~35℃静态干燥后，进行粉碎，再置于双锥干燥机中，于55~60℃旋转干燥，得到达比加群酯无定型，所述达比加群酯无定型基本具有如图4所示的XRD图谱。
在一些实施方案中，所述步骤（3）中丙酮和达比加群酯无定型的重量比为7.9:1。
在一些优选实施方案中，所述步骤（3）为将步骤（2）制备得到的达比加群酯无定型加入到反应釜中，加入丙酮，搅拌加热至40℃溶解，待完全溶清后，压滤至洁净区的结晶反应釜，控制结晶反应釜内温29-35℃，滴加甲磺酸的丙酮溶液，加毕后搅拌1h，离心，将滤饼干燥，得到甲磺酸达比加群酯。
在一些优选实施方案中，所述步骤（3）中甲磺酸和达比加群酯无定型的摩尔比为1:1；所述步骤（3）中滤饼干燥的温度为35~45℃。
在一些更优选实施方案中，本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）：反应釜中加入丙酮和达比加群酯游离碱，升温40~50℃，搅拌溶清，滴加水，加毕后降温至15-25℃，降温速率10±5℃/h，析晶60±5min，离心收集滤饼，于25-35℃干燥得到达比加群酯四水合物，所述达比加群酯四水合物基本具有如图2所示的XRD图谱；
步骤（2）：将步骤（1）得到的达比加群酯四水合物于平板干燥机中25~35℃静态干燥后，进行粉碎，再置于双锥干燥机中，于55~60℃旋转干燥，得到达比加群酯无定型，所述达比加群酯无定型基本具有如图4所示的XRD图谱；
步骤（3）：将步骤（2）制备得到的达比加群酯无定型加入到反应釜中，加入丙酮，搅拌加热至40℃溶解，待完全溶清后，压滤至洁净区的结晶反应釜，控制结晶反应釜内温29-35℃，滴加甲磺酸的丙酮溶液，加毕后搅拌1h，离心，将滤饼于35-45℃干燥，得到甲磺酸达比加群酯。
在一些更优选实施方案中，本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）：反应釜中加入950kg丙酮和200kg达比加群酯游离碱，升温40~50℃，搅拌溶清，滴加1200kg水，加毕后降温至15-25℃，降温速率10±5℃/h，析晶60±5min，离心收集滤饼，于25-35℃干燥得到219.8kg达比加群酯四水合物，所述达比加群酯四水合物基本具有如图2所示的XRD图谱；
步骤（2）：将步骤（1）得到的达比加群酯四水合物于平板干燥机中25~35℃静态干燥后，进行粉碎，置于双锥干燥机中，于55~60℃旋转干燥，得到192.8kg达比加群酯无定型，所述达比加群酯无定型基本具有如图4所示的XRD图谱；
步骤（3）：将步骤（2）得到的达比加群酯无定型加入到反应釜中，加入1548kg丙酮，搅拌加热至40℃溶解，待完全溶清后，压滤至洁净区的结晶反应釜，压滤时间2~4h；控制结晶反应釜内温29-35℃，滴加28.9 kg甲磺酸的丙酮溶液，加毕后搅拌1h，离心，将滤饼置于双锥真空干燥机中，转速20Hz，温度35-45℃下干燥，得到210.8kg甲磺酸达比加群酯。
本发明用到的达比加群酯游离碱可以按国际专利WO 98/37075中的实施例113所述步骤制备得到，经测定为I晶型，并含少量II晶型。
本发明的详细制备过程见附图1，具体为：
步骤（1）：达比加群酯四水合物的制备
本申请首先制备得到纯的达比加群酯四水合物，我们发现达比加群酯游离碱的纯I晶型或纯II晶型、I晶型和II晶型二者任意比例的混合晶型、以及任意比例的I晶型和II晶型和四水合物的混合晶型，在含有水的低级醇、丙酮、乙酸乙酯甚至二氯甲烷等有机溶剂中（水和有机溶剂的混合物可以不是均相溶剂），在室温-混合溶剂沸点温度下溶解后，冷却析晶，当控制混合溶剂中的水的重量大于达比加群酯游离碱的0.11倍以上时，达比加群酯会优先形成达比加群酯四水合物，可以得到纯的达比加群酯四水合物，随着水比例增加，收率会提高，优选水的重量为达比加群酯的6倍时，此时收率达到最高，且再增加水的比例收率也基本不会提高了；
步骤（2）：达比加群酯无定型的制备
将通过上述过程制备得到的纯的达比加群酯四水合物先在平板烘箱中静态低温干燥，干燥掉大部分水分后，然后粉碎，继续在双锥中严格控制温度为55~60℃进行旋转干燥，采用静态低温+动态高温的干燥方式可以避免达比加群酯四水合物直接升温干燥，会影响有关物质，降低产品纯度，若省略静态干燥步骤，直接在双锥干燥器中旋转干燥，达比加群酯四水合物容易滚雪球一样成球，所以先静态干燥可以防止物料成球，最终得到纯的达比加群酯无定型，其XRD图谱显示没有晶体衍射峰，不含其它结晶态物质，可以用于制备得到纯的甲磺酸达比加群酯，且原料药稳定性高；其在丙酮和乙酸乙酯溶液中具有良好的稳定性，能保持8-16小时的完全澄清，不会转晶为溶解度极低的II晶型析出，在工业化制备甲磺酸达比加群酯的生产过程中，不会产生游离碱溶液因固体析出而无法过滤的问题，解决了甲磺酸达比加群酯在GMP条件下工业化生产的难题；
步骤（3）：甲磺酸达比加群酯的制备
将上述过程制备得到的纯的达比加群酯无定型加入6-10倍量（W/W）丙酮中，加热至40±5℃，溶清后，通过预热后的层叠式过滤器趁热压滤，将料液压入洁净区中预热后的反应釜中，压滤时间为2-4h。控制温度29-35℃保温滴加甲磺酸的丙酮溶液。滴加完毕后保温29-35℃搅拌析晶，固液分离后，真空干燥得甲磺酸达比加群酯I晶型。
本申请经过大量的实验研究，发现在GMP条件下大批量（100kg以上）生产甲磺酸达比加群酯原料药时，采用现有技术已知的达比加群酯游离碱存在不稳定容易转晶析出堵塞管道、存在水导致甲磺酸达比加群酯原料药不稳定等问题，以及现有达比加群酯收率低，用于工业化成产成本高、不经济、产品质量不高。申请人在实验室、50kg及200kg级别不同批量下进行了研究，对获得满足条件的达比加群酯游离碱（在溶剂如丙酮和乙酸乙酯中稳定性好，产品纯度高、收率高）进行了多种尝试和筛选，采用原研的达比加群酯I晶型、II晶型均无法获得满足条件的达比加群酯无定形，当采用达比加群酯四水合物通过干燥制备达比加群酯无定形时，采用静态低温+动态高温的特定干燥方式，其干燥温度的控制非常关键，在大批量生产时，如果干燥温度高于60℃，则会导致得到的达比加群酯杂质含量增加，而干燥温度低于55℃又会导致得到产物不纯，影响最终产品的质量，本申请严格控制干燥温度为55-60℃，并采取静态低温+动态高温的干燥方式，最终得到了纯的达比加群酯无定形，在丙酮和乙酸乙酯中溶液稳定性好，可以用于后续工业化大批量生产。
同时，发明人对达比加群酯四水合物的产业化制备进行了研究，当控制溶解达比加群酯的混合溶剂中的水的摩尔量在达比加群酯游离碱的4倍以上时，可以保证得到纯的达比加群酯四水合物，并且收率高，后续用于制备中间无定形和终产物时可以较好的保证纯度和收率。
本发明取得的有益技术效果如下：
1、本发明提供的制备方法可以用于GMP条件下的大批量生产，生产的产品可直接用于生产药物制剂的原料药；
2、本发明使用的达比加群酯无定型纯度高，不含其它结晶态物质，在丙酮和乙酸乙酯中的溶液稳定性高，在8-16h内均保持溶液澄清，解决了堵塞管道无法压滤的产业化技术问题；
3、本发明先制备得到纯的达比加群酯四水合物，再进一步严格控制干燥温度55-60℃和并采取静态低温+动态高温的特定干燥方式，得到纯的达比加群酯无定形，再将无定形溶解后压滤到洁净区，和甲磺酸成盐制备得到符合GMP条件可直接用于药物制剂的甲磺酸达比加群酯原料药，整条工业化路线反应收率为98.6% *97.8%*94.7%=91.3%，所得产品色谱纯度＞99.5%。
附图说明
图1为本发明详细制备过程图。
图2为达比加群酯四水合物的XRD图谱。
图3为达比加群酯四水合物的DSC图谱。
图4为达比加群酯无定型的XRD图谱。
图5为达比加群酯无定型的DSC图谱。
图6为对比例1制备得到晶型的XRD图谱。
图7为对比例1制备得到晶型的DSC图谱。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而用于限制本发明的范围，下例实施例中未提及的具体实验方法，通常按常规实验方法进行。
具体实施例中所用到的化学试剂和反应/纯化所用到的溶剂都来自于大生产工业级溶剂库。
检测设备：
1. X射线衍射仪
仪器型号：Empyrean X 射线衍射仪；
检测依据：中华人民共和国药典2020年版 四部 通则0451 X 射线衍射法：第二法粉末X射线衍射法；
测试条件：
起始角度 [°2Th.]: 3.0 结束角度 [°2Th.]: 40.0
步长 [°2Th.]: 0.005 步长时间 [s]: 0.1
Kα1 [Å]: 波长1.54059 电流电压设置: 30 mA, 40 kV
。
2. 差示扫描量热仪
仪器型号DSC1+/500 差示扫描量热仪；
DSC测试条件：升温速率10 K/min；测量温度范围 25～250℃；氮气流速，50ml/min；40ml标准铝制坩埚。
本发明的详细制备过程见图1。
实施例1 甲磺酸达比加群酯的工业化制备（200kg规模）
1）达比加群酯四水合物的制备
向反应釜中加入950 kg丙酮和200kg达比加群酯游离碱，升温至45±5℃，搅拌至溶清。缓慢滴加1200 kg饮用水，保持内温45±5℃。加毕，降温至20±5℃，降温速率10±5℃/h，析晶60±5min，得到219.8kg达比加群酯四水合物，收率98.6%。测定所得达比加群酯四水合物的XRD如图2所示，DSC如图3所示；
所得达比加群酯四水合物的X-射线粉末衍射特征峰数据如表1所示：
表1. 达比加群酯四水合物的X-射线粉末衍射特征峰数据
2θ[°] d [Å] 相对强度[%] 2θ[°] d [Å] 相对强度[%]
4.6897 18.84299 100 20.5837 4.31506 30.98
8.0833 10.93817 10.37 21.3766 4.15675 8.44
9.3661 9.44271 28.13 21.8439 4.06888 16.13
9.8057 9.02033 13.98 22.5107 3.94983 15.14
11.1744 7.91838 11.98 22.7892 3.9022 4.67
12.5413 7.05824 3.05 23.1027 3.84995 13.97
13.0043 6.80796 2.75 24.028 3.70374 13.6
13.4941 6.56191 0.99 24.7351 3.59944 52.34
14.0396 6.30818 12.31 25.2545 3.52659 2.49
14.5794 6.0758 5.81 25.5638 3.48462 4.94
15.511 5.71293 3.98 26.1953 3.40202 5.27
15.9743 5.54828 4.66 26.4069 3.37524 4.91
16.5601 5.3533 12.36 26.9657 3.30656 10.9
16.932 5.23655 9.3 27.9619 3.19098 2.13
17.7409 4.99956 13.8 28.3094 3.15259 8.82
18.6108 4.7678 9.6 28.9164 3.08778 1.02
18.9259 4.68911 16.35 29.3329 3.04488 3.91
19.6885 4.50918 3.54 30.7243 2.91008 2.42
20.0603 4.42645 4.73 31.36 2.85253 1.4
；
2）达比加群酯无定型的制备
将步骤（1）得到的219.8kg达比加群酯四水合物放入平板干燥机25~35℃、真空度≤-0.080MPa下静态干燥至恒重后，再用不锈钢粉碎机进行粉碎，放入双锥干燥机中，每30min转动双锥3~5圈，控制温度55~60℃、真空度≤-0.080MPa干燥至恒重，得到192.8kg产物，测定XRD显示为达比加群酯无定型，收率97.8%。XRD图谱见图4，DSC图谱见图5；
3）甲磺酸达比加群酯的制备
将达比加群酯游离碱无定型192.8kg，加入搪玻璃反应釜中，加入1548kg丙酮，搅拌并加热至40℃，完全溶清后，通过预热后的层叠式过滤器压滤至洁净区的结晶反应釜（提前将反应釜夹套预热至50℃）中（溶清后至压滤结束，时间至少2-4h，在整个过程中，压滤前后的溶液均保持澄清）；
控制结晶反应釜内温29-35℃，保温滴加28.9 kg甲磺酸的丙酮溶液（甲磺酸和达比加群酯无定形的摩尔比为1:1），滴加完毕后保温（29-35℃）搅拌1小时，离心分离，卸料后将滤饼置于双锥真空干燥机中，转速20Hz， 40±5℃、真空度≤-0.080MPa的条件下干燥至恒重。得到产品甲磺酸达比加群酯210.8kg，经测定为甲磺酸达比加群酯I晶型，收率94.7%。
对比例1. 达比加群酯无定型的制备
发明人在研发过程中发现，在大批量生产条件下，将得到的纯的达比加群酯四水合物进行干燥时，动态（旋转）干燥的温度控制对产物的生成影响很大，当控制温度低于55℃时，没有得到达比加群酯无定形，具体失败案例如下：
将实施例1中得到的达比加群酯四水合物50kg放入平板干燥机30±5℃、真空度≤-0.080MPa下静态干燥至恒重后，再用不锈钢粉碎机进行粉碎，放入双锥干燥机中，每30min转动双锥3~5圈，控制温度为47.5~52.5℃、真空度≤-0.080MPa干燥至恒重，得到48.6kg产物，测定XRD显示为以达比加群酯四水合物为主的产物，未得到达比加群酯无定形。XRD图谱见图6，DSC图谱见图7。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤（1）：将达比加群酯游离碱溶解于有机溶剂，加入水，降温析晶，得到达比加群酯四水合物；
步骤（2）：将步骤（1）得到的达比加群酯四水合物静态干燥后，进行粉碎，再旋转干燥得到达比加群酯无定型；
步骤（3）：将步骤（2）得到的达比加群酯无定型溶解于丙酮，等待完全溶清后，将反应液压滤至洁净区的结晶反应釜中，压滤时间2~4h；控制结晶反应釜温度29-35℃，滴加甲磺酸的丙酮溶液，搅拌析晶，干燥，得到甲磺酸达比加群酯。
2.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中水和达比加群酯游离碱的重量比为（0.15-10）：1。
3.如权利要求2所述的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中水和达比加群酯游离碱的重量比为6：1。
4.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机溶剂选自丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机溶剂选自丙酮。
6.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中有机溶剂和达比加群酯游离碱的的重量比为4.75:1。
7.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中静态干燥的温度为25~35℃；旋转干燥的温度为55~60℃。
8.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中丙酮和达比加群酯无定型的重量比为7.9:1。
9.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中甲磺酸和达比加群酯无定型的摩尔比为1:1。
10.如权利要求1所述的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤（1）：反应釜中加入950kg丙酮和200kg达比加群酯游离碱，升温40~50℃，搅拌溶清，滴加1200kg水，加毕后降温至15-25℃，降温速率10±5℃/h，析晶60±5min，离心收集滤饼，于25-35℃干燥得到219.8kg达比加群酯四水合物；
步骤（2）：将步骤（1）得到的达比加群酯四水合物于平板干燥机中25~35℃静态干燥后，进行粉碎，置于双锥干燥机中，于55~60℃旋转干燥，得到192.8kg达比加群酯无定型；
步骤（3）：将步骤（2）得到的达比加群酯无定型加入到反应釜中，加入1548kg丙酮，搅拌加热至40℃溶解，待完全溶清后，压滤至洁净区的结晶反应釜，压滤时间2~4h；控制结晶反应釜内温29-35℃，滴加28.9kg甲磺酸的丙酮溶液，加毕后搅拌1h，离心，将滤饼于35-45℃干燥，得到210.8kg甲磺酸达比加群酯。
CN202310899813.8A 2023-07-21 2023-07-21 一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法 Pending CN116621815A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310899813.8A CN116621815A (zh) 2023-07-21 2023-07-21 一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310899813.8A CN116621815A (zh) 2023-07-21 2023-07-21 一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116621815A true CN116621815A (zh) 2023-08-22

Family

ID=87602921

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310899813.8A Pending CN116621815A (zh) 2023-07-21 2023-07-21 一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116621815A (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012027543A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
CN102858762A (zh) * 2010-02-02 2013-01-02 埃吉斯药物股份公开有限公司 用于制备药物组合物的新的盐
CN105461686A (zh) * 2014-08-25 2016-04-06 江苏豪森药业股份有限公司 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法
CN108727334A (zh) * 2018-07-12 2018-11-02 江西国药有限责任公司 一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺
CN114380793A (zh) * 2020-10-20 2022-04-22 北京澳合药物研究院有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102858762A (zh) * 2010-02-02 2013-01-02 埃吉斯药物股份公开有限公司 用于制备药物组合物的新的盐
WO2012027543A1 (en) * 2010-08-25 2012-03-01 Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. Solid state forms of dabigatran etexilate, dabigatran etexilate mesylate and processes for preparation thereof
CN105461686A (zh) * 2014-08-25 2016-04-06 江苏豪森药业股份有限公司 制备高纯度甲磺酸达比加群酯晶型的方法
CN108727334A (zh) * 2018-07-12 2018-11-02 江西国药有限责任公司 一种甲磺酸达比加群酯的生产工艺
CN114380793A (zh) * 2020-10-20 2022-04-22 北京澳合药物研究院有限公司 一种甲磺酸达比加群酯晶型i的制备方法及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0643400B2 (ja) トラセミドの安定な変態の製法
CN103788062A (zh) 一种比拉斯汀晶型及其制备方法
CA2551050A1 (en) Crystal form of quinoline compound and process for its production
CN114716349A (zh) 一种克立硼罗杂质的制备方法
CN104829673B (zh) 一种索氟布韦晶型6的制备方法
WO2021212535A1 (zh) 一种盐酸苯海索精制方法
CN116621815A (zh) 一种甲磺酸达比加群酯的工业化制备方法
CN112028896A (zh) 阿卡替尼的新晶型及其制备方法
CN112724191B (zh) 一种地诺孕素的精制方法
CN113307792A (zh) 一种达比加群酯的精制方法及其特定降解杂质的控制方法
CN106749216B (zh) 一种晶型a阿齐沙坦的精制方法
CN111732547B (zh) 一种奥拉帕利的精制方法及用途
CN111454255B (zh) 一种小粒度阿齐沙坦的制备方法
CN110526879B (zh) 一种小粒度非布司他的结晶制备方法
CN109678706B (zh) 一种菊苣酸的合成方法和l-菊苣酸晶型制备
CN113292533A (zh) 硫辛酸中聚合物杂质的纯化方法
CN108570045B (zh) 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物
KR19980064287A (ko) 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형)
WO2015149638A1 (zh) 达比加群酯甲磺酸盐晶型、其制备方法以及药物组合物
CN115108945B (zh) 一种盐酸二甲双胍晶体的制备方法及采用该方法得到的单分散、粒度均一棒状晶体
CN111377915B (zh) 一种吡唑并-吡啶酮化合物晶型d
CN111004300B (zh) 一种制备索磷布韦的方法
CN112409350B (zh) 一种马来酸阿伐曲泊帕晶型c的制备方法
CN113004202B (zh) 一种高纯度托伐普坦的制备方法
CN114031611B (zh) 一种低乙醇残留的小粒度盐酸特拉唑嗪的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination