CN102858762A - 用于制备药物组合物的新的盐 - Google Patents

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CN102858762A CN2011800153251A CN201180015325A CN102858762A CN 102858762 A CN102858762 A CN 102858762A CN 2011800153251 A CN2011800153251 A CN 2011800153251A CN 201180015325 A CN201180015325 A CN 201180015325A CN 102858762 A CN102858762 A CN 102858762A
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P·特林卡
B·沃尔克
L·蓬戈
J·鲍尔科齐
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M·欧布赖灿
A·东乔
M·迈泽瓦里
T·绍博
G·鲁日奇
L·斯拉维克
G·卢卡奇
A·博扎
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Abstract

本发明涉及式11的达比加群酯的新的多晶型物的盐及其制备方法。

Description

用于制备药物组合物的新的盐
技术领域
下式的3-[(2-{[4-(己氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯基氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯（INN:达比加群酯）
Figure BDA00002179430400011
是一种具有直接凝血酶抑制剂作用的口服抗凝血药。
本发明的目的是，提供达比加群酯的新的盐、它们的多晶型、脱水物、水合物、溶剂化物和用于制备达比加群酯的新的盐的方法。本发明还涉及含有达比加群酯的新的盐的药物制剂以及它们用于预防和治疗手术后深静脉血栓形成和中风的用途。
更详细地，本发明的目的是，提供达比加群酯与磷酸、硫酸、马来酸、甲磺酸、草酸、盐酸和对甲苯磺酸形成的盐的新的且形态学上均匀的多晶型物，用于制备它们的方法，含有它们的药物组合物，以及它们用于预防和治疗手术后深静脉血栓形成和中风的用途。
背景技术
Hauel等人在EP 966 454 B1中首次描述了达比加群酯。根据所述专利说明书的实施例113，以与在实施例90中描述的方法类似的方式，通过使1-甲基-2-[N-(4-脒基-苯基)-氨基甲基]-5-苯并咪唑-碳酸酯-N-(2-吡啶基)-N-[2-(乙氧基-羰基)-乙基]-酰胺盐酸盐与氯甲酸己酯反应，制备式11的达比加群酯。通过薄层色谱法和质谱法来表征由此形成的碱。在所述说明书中，没有提供与达比加群酯碱的结晶性质有关的信息。
在Hauel等人（J.Med.Chem.2002,45，1757-1766）的出版物中，公开了在上述专利中描述的相同方法，其中通过熔点（128-129℃）和1H-NMR来表征达比加群酯碱。
在WO2005/028468中，描述了达比加群酯甲磺酸盐的3种多晶型。通过X-射线粉末衍射图和示差扫描量热法曲线来表征通过结晶从碱得到的多晶型（晶型I、II和半水合物）。
在WO2006/114415中，描述了达比加群酯的6种盐，诸如盐酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、马来酸盐和水杨酸盐。这些盐没有通过粉末X-射线衍射图来表征，仅通过示差扫描量热法曲线来表征。它们的熔点按照次序排列如下：135℃、170℃、160℃、100℃、120℃、155℃。
在WO2006/131491中，描述了达比加群酯碱的3种多晶型。通过X-射线粉末衍射图、示差扫描量热法曲线和热重量分析测量数据来表征通过结晶得到的多晶型。
在WO2008/043759中，描述了其它的达比加群酯盐和它们的多晶型，诸如与磷酸形成的盐的2种多晶型物（I和II）、与富马酸形成的盐的2种多晶型物（III和IV）、与草酸形成的盐的3种多晶型物（I、II和V）、与盐酸形成的盐的3种多晶型物（II、V和VI）和与对甲苯磺酸形成的盐的4种多晶型物（I、V、VI和VII）。通过X-射线粉末衍射图来表征所述多晶型。此外，还通过示差扫描量热法曲线来表征与富马酸形成的盐的晶型IV和与对甲苯磺酸形成的盐的4种晶型（I、V、VI和VII）。
在WO2008/059029中，描述了达比加群酯碱的另外2种无水形式和3种溶剂化物。通过X-射线粉末衍射图和示差扫描量热法曲线来表征无水形式II和IV、一水合物形式I和II和硝基苯溶剂化物形式I。
发明内容
已经令人惊讶地发现，可以制备达比加群酯的几种化学上和形态学上稳定的新的盐和它们的多晶型，尽管事实上已知达比加群酯的多种盐和它们的多晶型。本发明的目的是，达比加群酯的新的盐和它们的多晶型以及它们的制备方法。本发明还涉及含有达比加群酯的新的盐的药物制剂以及它们用于预防和治疗手术后深静脉血栓形成和中风的用途。本发明的达比加群酯的盐如下：
式1的达比加群酯磷酸盐(1:1)(形式III)
Figure BDA00002179430400031
式2的达比加群酯富马酸盐(1:1)(形式V)
Figure BDA00002179430400032
式3的达比加群酯硫酸盐(1:1)(形式I)
Figure BDA00002179430400033
式4的达比加群酯硫酸二水合物盐(1:1:2)(形式I)
Figure BDA00002179430400034
式5的达比加群酯硫酸一水合物盐(1:1:1)(形式I)
Figure BDA00002179430400041
式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)
Figure BDA00002179430400042
式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)
式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VII)
Figure BDA00002179430400044
式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VIII)，
式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)，
式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式X)，
式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)
Figure BDA00002179430400045
式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式IX)，
式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)，
Figure BDA00002179430400051
具体实施方式
最近，为了满足药品管理当局的严格要求，在制药工业中非常需要以可再现的方式提供形态学上均匀的且纯的形式的产物的方法。已知不同的多晶型会表现出不同的重要特征（诸如溶出时间、生物学释放和化学稳定性）。
从技术观点看，考虑到多晶型形式具有不同的加工（过滤、干燥、溶解和压片）性质，形态学上均匀的产物的制备也是重要的。此外，从经济观点看也是非常重要的，因为所述方法适用于工业规模应用、可以容易地再现、并产生形态学上均匀的产物。
迄今为止在文献中尚未描述用于制备达比加群与硫酸或马来酸形成的形态学上均匀的盐的方法，尚未提供用于表征所述晶型的分析数据（IR光谱、X-射线粉末衍射图或单晶x-射线衍射图）。
本发明的目的是，提供达比加群酯的形态学上均匀的盐，其满足关于理化性质和稳定性的药学要求，且可以甚至在工业规模以可再现的方式制备。
达比加群酯与磷酸、硫酸、马来酸、甲磺酸、草酸、盐酸和对甲苯磺酸形成的盐的新的晶型及其制备方法，已经实现了上述目的。
已经令人惊讶地发现，可以以形态学上均匀的新的形式制备上述的达比加群酯的新的盐，且特征性的粉末衍射图和DCS数据不同于已知的达比加群酯盐形式的数据。
本发明的一个目的是，式1的达比加群酯磷酸盐(1:1)(形式III)。图1显示了所述磷酸盐的X-射线粉末衍射图，且表1显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表1：峰的位置和相对强度(>3%)
Figure BDA00002179430400061
X-射线粉末衍射测量条件如下所示：
装置：Rigaku Corporation，Miniflex II.粉末衍射仪
辐射：Toshiba A-20,CuKα1
Figure BDA00002179430400062
CuKα2
Figure BDA00002179430400064
电压：30kV
阳极电流：15mA
附件：Soller-裂缝，样品转换器
参比样品：SRRP-432759硅粉末
Figure BDA00002179430400065
测量是稳态θ/θ扫描：4°-50.00°2θ。
步长：0.02°
样品：非粉末，在室温测量和储存。
本发明的式1的达比加群酯磷酸盐(1:1)(形式III)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：3,620;7,320;10,620;18,480;22,620;26,180。
本发明的另一个目的是，式2的达比加群酯富马酸盐(1:1)(形式V)。图2显示了所述富马酸盐的X-射线粉末衍射图，表2显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表2：峰的位置和相对强度(>4%)
测量条件与上述相同。
本发明的式2的达比加群酯富马酸盐(1:1)(形式V)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4,280;7,460;15,700;20,500;21,540;24,640。
本发明的另一个目的是，式3的达比加群酯硫酸盐(1:1)(形式I)。图3显示了所述硫酸盐的X-射线粉末衍射图，且表3显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表3：峰的位置和相对强度(>1%)
Figure BDA00002179430400081
测量条件与上述相同。
本发明的式3的达比加群酯硫酸盐(1:1)(形式I)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：3,560;7,120;10,700;17,960;25,320。
本发明的另一个目的是，式4的达比加群酯的硫酸二水合物盐(1:1:2)(形式I)。图4显示了所述硫酸二水合物盐的X-射线粉末衍射图，且表4显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表4：峰的位置和相对强度(>1%)
Figure BDA00002179430400091
测量条件与上述相同。
本发明的式4的达比加群酯硫酸二水合物盐(1:1:2)(形式I)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：3,840;7,740;9,700;12,540;14,740;15,440;17,840;20,660:21,600。
本发明的另一个目的是，式5的达比加群酯硫酸一水合物盐(1:1:1)(形式I)。图5显示了所述硫酸一水合物盐的X-射线粉末衍射图，且表5显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表5：峰的位置和相对强度(>1%)
Figure BDA00002179430400101
测量条件与上述相同。
本发明的式5的达比加群酯硫酸一水合物盐(1:1:1)(形式I)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4,880;6,980:10,000;14,620;15,580;19,400;25,100;26,800。
本发明的另一个目的是，式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)。图6显示了所述马来酸盐的X-射线粉末衍射图，且表6显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表6：峰的位置和相对强度(>3%)
Figure BDA00002179430400111
测量条件与上述相同。
本发明的式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4,240;7,600;10,700;12,740;17,540;20,600;21,960;24,640。
本发明的另一个目的是，式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)。图7显示了所述草酸盐的X-射线粉末衍射图，且表7显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表7：峰的位置和相对强度(>2%)
Figure BDA00002179430400121
测量条件与上述相同。
本发明的式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：3,700;7,460;9,840;10,920;17,960;19,980;20,760;21,740;24,140。
本发明的另一个目的是，式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VII)。图8显示了所述盐酸盐的X-射线粉末衍射图，且表8显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表8：峰的位置和相对强度(>8%)
Figure BDA00002179430400131
测量条件与上述相同。
本发明的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VII)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4,740;8,960;11,680;16,740;21,040;23,620;24,580。
本发明的另一个目的是，式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VIII)。图9显示了所述盐酸盐的X-射线粉末衍射图，且表9显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表9：峰的位置和相对强度(>8%)
Figure BDA00002179430400141
测量条件与上述相同。
本发明的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VIII)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：3,860;12,280;19,480;21,160;21,400;22,480;22,840;23,420。
本发明的另一个目的是，式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)。图10显示了所述盐酸盐的X-射线粉末衍射图，且表10显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表10：峰的位置和相对强度(>6%)
Figure BDA00002179430400151
测量条件与上述相同。
本发明的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4,720;8,080;15,340;23,420。
更详细地，本发明的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4,720;8,080;9,540;10,480;11,320;15,340;18,460;19,140;23,420。
本发明的另一个目的是，式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式X)。图11显示了所述盐酸盐的X-射线粉末衍射图，且表11显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表11：峰的位置和相对强度(>9%)
Figure BDA00002179430400161
测量条件与上述相同。
本发明的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式X)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4,940;7,400;8,940;16,680;18,920;20,640;20,980;23,440。
本发明的另一个目的是，式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)。图12显示了所述对甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图，且表12显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表12：峰的位置和相对强度(>2%)
Figure BDA00002179430400162
测量条件与上述相同。
本发明的式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：3,360;10,240;11,160;20,860;24,680;27,060。
本发明的另一个目的是，式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式IX)。图13显示了所述对甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图，且表13显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表13：峰的位置和相对强度(>3%)
Figure BDA00002179430400171
测量条件与上述相同。
本发明的式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式IX)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4,160;8,400;13,260;17,560;19,560;21,060;25,340。
本发明的另一个目的是，式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)。图14显示了所述甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图，且表14显示了它的特征性的粉末衍射峰。
表14：峰的位置和相对强度(>3%)
Figure BDA00002179430400181
测量条件与上述相同。
本发明的式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)具有下述最特征性的粉末衍射峰：2θ(±0.2°2θ)：4,460;9,320;11,060;13,560;18,740;20,440;20,980;22,360;26,840。
本发明的另一个目的是，式1的达比加群酯磷酸盐(1:1)(形式III)。已经发现，所述磷酸盐的形式III的X-射线粉末衍射图显著不同于达比加群酯的已知磷酸盐的形式，诸如在WO2008/043759中公开的形式I和II。如下制备所述已知形式：将磷酸加入丙酮和THF的溶剂混合物中，并重结晶由蒸发得到的粗产物。从乙酸异丙酯中重结晶形式I，从1,4-二噁烷中重结晶形式II。
根据本发明，如下制备式1的达比加群酯磷酸盐(1:1)(形式III)：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物溶解在磷酸与一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物的混合物中，优选地在50-120℃。在该温度搅拌所述溶液直到完全溶解，逐渐冷却（优选地在2-10小时内），并在0-25℃结晶8-24小时。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯磷酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物悬浮或溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中，优选地在50-120℃。然后逐渐冷却该溶液（优选地在2-10小时内），并在0-25℃结晶8-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。
贯穿本发明说明书使用的术语“重结晶”意指这样的已知方法：其中将结晶产物溶解，并再次以晶型形式得到。此外，它意指这样的方法：其中将已知的多晶形的或无定形的化合物溶解，并通过重结晶得到结晶化合物的不同的多晶形形式。
此外，术语“重结晶”意指这样的方法：其中在改变多晶形形式所需的温度下，将已知的多晶形的或无定形的化合物悬浮于适当的溶剂中(在重结晶温度下的溶解度是0.1-100mg/ml)。在所述方法中，为了诱导和/或增加沉淀，提供足够的时间和加入晶种(如果需要的话)。在过滤悬浮液以后，所述方法产生结晶化合物，所述结晶化合物具有不同于起始化合物的多晶形形式。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或者多晶形的或无定形的达比加群酯磷酸盐或其混合物悬浮于N,N-二甲基-甲酰胺中，同时在50-120℃的温度温热，并将50-100w/w%、优选85w/w%的磷酸加入所述混合物中。完全溶解以后，冷却溶液，并在0-25℃结晶。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。过滤沉淀的产物，洗涤，并干燥。当使用达比加群酯磷酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入磷酸。
根据一种更优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物悬浮于N,N-二甲基-甲酰胺中，将1.0当量的85w/w%磷酸加入所述悬浮液中，在60-70℃在0.5-2小时内溶解。将所述溶液在2小时内冷却至25℃，并在0-5℃结晶10-16小时。过滤沉淀的产物，洗涤，并干燥。
本发明的另一个目的是，式2的达比加群酯富马酸盐(1:1)(形式V)。已经发现，所述磷酸盐的形式III的X-射线粉末衍射图显著不同于达比加群酯的已知富马酸盐的形式，诸如在WO2008/043759中公开的形式III和IV。如下制备所述已知形式：将富马酸加入丙酮和THF的溶剂混合物中，并重结晶由蒸发得到的粗产物。从叔丁基-甲基-醚中重结晶形式III，从水中重结晶形式IV。
根据本发明，如下制备式2的达比加群酯富马酸盐(1:1)(形式V)：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物和富马酸溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中，优选地在50-110℃。在该温度搅拌所述溶液，直到完全溶解，逐渐冷却（优选地在2-10小时内），并在0-25℃结晶8-24小时。
根据另一种方法的变体，将所述多晶形的或无定形的达比加群酯富马酸盐(1:1)、它们的溶剂化物、水合物或混合物悬浮或溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中，优选地在50-110℃。优选地在2-10小时内、在室温，逐渐冷却所述溶液，并在0-50℃结晶8-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或多晶形的达比加群酯富马酸盐或其混合物在50-110℃悬浮于脂族醇中，然后将富马酸加入所述混合物中。冷却所述溶液或悬浮液，并结晶。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。过滤出沉淀的产物，并干燥。当使用达比加群酯富马酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入磷酸。
根据一种更优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物悬浮于乙醇中，并将富马酸加入所述悬浮液中。在60-65℃温热的同时，在0.5-2小时内溶解所述混合物，并在20-25℃在2小时内冷却溶液。在0-5℃结晶10-16小时。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
本发明的另一个目的是，式3的达比加群酯硫酸盐(1:1)(形式I)，式4的达比加群酯硫酸二水合物盐(1:1:2)(形式I)，和式5的达比加群酯硫酸一水合物盐(1:1:1)(形式I)。上述的盐尚未被公开。
本发明的另一个目的是，一种用于制备式3的达比加群酯硫酸盐(1:1)(形式I)、式4的达比加群酯硫酸二水合物盐(1:1:2)(形式I)和式5的达比加群酯硫酸一水合物盐(1:1:1)(形式I)的方法。
根据本发明，如下制备达比加群酯的硫酸盐、一水合物和二水合物形式：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物溶解在硫酸与一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物的混合物中，优选地在25-110℃。在该温度搅拌所述溶液，直到完全溶解，且如果需要的话，将其蒸发至一半体积。冷却所述溶液，并在0-25℃结晶8-24小时。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯硫酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物悬浮或溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中，优选地在25-110℃。在该温度搅拌所述溶液，并在0-50℃结晶8-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。通过将1-5w/w%的水加入溶剂混合物中，将达比加群酯的无水硫酸盐重结晶成水合形式。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或多晶形的达比加群酯硫酸盐或其混合物悬浮或溶解在脂族醇和脂族醚的溶剂混合物中（在式3的硫酸盐的情况下）、在脂族醚和酮的溶剂混合物中（在式4的硫酸二水合物(1:1:2)的情况下）、和在腈型溶剂或溶剂混合物中（在式5的硫酸一水合物(1:1:1)的情况下），同时在室温温热，然后将10-50w/w%硫酸加入所述混合物中。使所述溶液在0-25℃结晶，如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。当使用达比加群酯硫酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入硫酸。
根据一种更优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或多晶形的达比加群酯硫酸盐或其混合物在40-45℃溶解在乙醇和乙酸乙酯的混合物中（在式3的硫酸盐的情况下）、在THF和丙酮的混合物中（在式4的硫酸二水合物(1:1:2)的情况下）、和在乙腈中（在式5的硫酸一水合物(1:1:1)的情况下），将1.0当量的50w/w%硫酸加入所述溶液中（在式4的硫酸二水合物(1:1:2)的情况下，使用10w/w%硫酸）。使所述溶液在0-5℃（在式3和IV的化合物的情况下）和在20-25℃（在式5的化合物的情况下）结晶。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
本发明的一个目的是，式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)。已经发现，本发明的马来酸盐的熔点(根据DCS曲线的最大值，116℃)不同于在WO2006/114415中描述的已知马来酸盐的熔点(120℃)。如下制备已知的化合物：将所述碱溶解在乙酸乙酯中，并将马来酸加入所述溶剂中。使所述溶液在室温结晶3小时。过滤出沉淀的产物。
本发明的另一个目的是，一种用于制备式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)的方法。
根据本发明，如下制备式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物溶解在马来酸与一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物的混合物中，优选地在50-110℃。在该温度搅拌所述溶液，直到完全溶解，冷却溶液，并在(-25)-25℃结晶8-96小时。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯马来酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物悬浮或溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂的混合物中，优选地在50-110℃。冷却所述溶液，并在(-20)-0℃结晶8-96小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或者多晶形的或无定形的达比加群酯马来酸盐或其混合物在50-120℃悬浮于N,N-二甲基-甲酰胺中，并将马来酸加入所述混合物中。冷却所述溶液，并在(-20)-0℃结晶。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。过滤沉淀的产物，洗涤，并干燥。当使用达比加群酯马来酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入马来酸。
根据一种更优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物悬浮于N,N-二甲基-甲酰胺中。将1.0当量的马来酸加入所述悬浮液中，将其在50-55℃溶解。冷却所述溶液，并在0-5℃在(-20)-(-15)℃结晶10-16小时。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
本发明的另一个目的是，式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)。已经发现，所述草酸盐的形式VI的X-射线粉末衍射图显著不同于达比加群酯的已知草酸盐的形式，诸如在WO2008/043759中公开的形式I、II和V。如下制备所述已知形式：将草酸加入丙酮和THF的溶剂混合物中，并重结晶由蒸发得到的粗产物。从乙腈中重结晶形式I，从乙酸异丙酯中重结晶形式II，从异丙醇中重结晶形式V。
本发明的另一个目的是，一种用于制备式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)的方法。
根据本发明，如下制备式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物溶解在草酸与一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物的混合物中，优选地在25-110℃。在室温逐渐蒸发所述溶液1-7天。在25-110℃在脂族多元醇中溶解残余物，冷却溶液，并在0-25℃结晶8-24小时。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯草酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物悬浮或溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中，优选地在25-110℃。将所述溶液冷却至0-25℃，并在该温度结晶8-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或者多晶形的或无定形的达比加群酯草酸盐或其混合物在25-110℃悬浮于脂族醚或酮或其混合物中，并将草酸加入所述混合物中。在室温逐渐蒸发所述溶液1-7天。在25-110℃在脂族二醇中溶解残余物，冷却溶液，并在0-25℃结晶8-24小时。当使用达比加群酯草酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入草酸。
根据一种更优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在20-25℃溶解在THF和丙酮的混合物中。然后，将1.0当量的草酸加入所述溶液中。将其在20-25℃逐渐蒸发3天。将残余物在50-55℃溶解在二甘醇中，冷却溶液，并在0-5℃结晶15-20小时。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
本发明的另一个目的是，式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VII、VIII、IX和X)。已经发现，所述盐酸盐的形式VII、VIII、IX和X的X-射线粉末衍射图不同于达比加群酯的已知盐酸盐的形式，诸如在WO2008/043759中公开的形式II、V和VI。此外，本发明的多晶型的熔点如下：形式VII：152℃，形式VIII：160℃，形式IX：181℃，和形式X：144℃，它们通过DCS曲线的峰最大值测得。这些熔点不同于在WO2006/114415中公开的形式I的熔点(135℃)。通过将盐酸加入乙醇中，制备已知形式I，如下制备形式II、V和VI：将盐酸加入丙酮和THF的溶剂混合物中，并重结晶由蒸发得到的粗产物。通过将它悬浮于乙酸乙酯和丙酮中，制备形式I。从1,2-二甲氧基-乙烷中重结晶形式II，从乙酸异丙酯中重结晶形式V，从THF中重结晶形式VI。
本发明的另一个目的是，一种用于制备式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VII、VIII、IX和X)的方法。
根据本发明，如下制备盐酸盐的形式VII：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在25-110℃溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中，溶解以后，将盐酸加入所述溶液中。冷却以后，将其在0-25℃结晶8-48小时。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物在25-110℃悬浮或溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中。将其在0-25℃结晶8-48小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或者多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐或其混合物在25-110℃悬浮或溶解在脂族醇或脂族醇和脂族醚的混合物中，并将无水或含水盐酸和脂族醇的混合物或气态氯化氢加入所述混合物中。冷却所述溶液，并在0-20℃结晶8-48小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。当使用达比加群酯盐酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入盐酸。
根据一种更优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在盐酸的存在下在40-45℃溶解在异丙醇和乙酸乙酯的混合物中。将所述溶液在0-5℃结晶2天。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
根据本发明，如下制备盐酸盐的形式VIII：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在25-110℃溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中，在溶解以后，将盐酸加入所述溶液中。冷却后，将其在20-60℃结晶8-24小时。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物在25-110℃悬浮或溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中。将其在20-60℃结晶8-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或者多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐或其混合物在25-110℃悬浮或溶解在脂族醇或脂族醇和脂族醚的混合物中，并将无水或含水盐酸和脂族醇的混合物或气态氯化氢加入所述混合物中。冷却所述溶液，并在20-60℃结晶8-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。当使用达比加群酯盐酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入盐酸。
根据一种更优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在含有异丙醇的盐酸的存在下在40-45℃溶解在异丙醇和乙酸乙酯的混合物中。将所述溶液在20-25℃结晶15-20小时。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
根据本发明，如下制备盐酸盐的形式IX：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在25-110℃溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中，在溶解以后，将盐酸加入所述溶液中。冷却后，将其在0-25℃结晶8-168小时。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物在25-110℃悬浮或溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中。将其在0-25℃结晶8-168小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或者多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐或其混合物在25-110℃悬浮或溶解在脂族醇或其混合物或脂族酮中，并将无水或含水盐酸和脂族醇的混合物或气态氯化氢加入所述混合物中。冷却所述溶液，并在0-25℃结晶8-168小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。当使用达比加群酯盐酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入盐酸。
根据本发明，在达比加群酯盐酸盐的形式IX的制备中使用的脂族醇可以选自C1-4醇，优选甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇或叔丁醇，最优选乙醇。脂族酮可以选自：C1-3链或环酮，优选甲基乙基酮、丙酮、环己酮、甲基-环己酮，最优选丙酮。
根据最优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在含有异丙醇的盐酸的存在下在40-45℃溶解在乙醇中。将所述溶液在0-5℃结晶1-7天。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物在40-45℃溶解在乙醇中。将其在0-5℃结晶1-7天。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物在20-30℃悬浮于丙酮中，并将盐酸盐的形式IX加入该混合物中。将其在20-30℃结晶8-48小时。
根据本发明，如下制备盐酸盐的形式X：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在25-110℃溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中，溶解以后，将盐酸加入所述溶液中，如果需要的话，浓缩该溶液。加入脂族酮并冷却以后，将该溶液在0-25℃结晶0.1-24小时。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物在25-110℃悬浮或溶解在一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物中。将其在20-60℃结晶8-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或者多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐或其混合物在25-110℃悬浮或溶解在脂族醇或其混合物中，并将无水或含水盐酸和脂族醇的混合物或气态氯化氢加入所述混合物中，部分地蒸发如此得到的混合物，并将脂族酮加入所述混合物中。冷却所述溶液，并在0-25℃结晶0.1-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。当使用达比加群酯盐酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入盐酸和蒸发。
根据最优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在室温溶解在乙醇中，并将含有异丙醇的盐酸逐滴加入该溶液中。搅拌1小时以后，蒸发该溶液至一半，在搅拌的同时，将丙酮加入其中。将得到的悬浮液冷却至0-5℃的温度，并在10分钟以后，将其过滤，并干燥。
本发明的另一个目的是，式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)，已经发现，所述对甲苯磺酸盐的形式VIII的X-射线粉末衍射图显著不同于达比加群酯的已知对甲苯磺酸盐的形式，诸如在WO2008/043759中公开的形式I、V、VI和VII。如下制备所述已知形式：将对甲苯磺酸加入丙酮和THF的混合物中，并重结晶由蒸发得到的粗产物。从乙酸乙酯中重结晶形式I，从丁烷-2-酮中重结晶形式V，从丙酮中重结晶形式VI，从乙酸丙酯中重结晶形式VII。
本发明的另一个目的是，一种用于制备式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)的方法。
根据本发明，如下制备式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物溶解在对甲苯磺酸与一种芳族溶剂或多种芳族溶剂混合物的混合物中，优选地在25-110℃。冷却所述溶液，并在室温结晶1-24小时。
根据另一种方法的变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯对甲苯磺酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物在25-110℃悬浮于多元醇溶剂中。将所述溶液在20-25℃结晶1-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物或多晶形的达比加群酯对甲苯磺酸盐或其混合物在25-110℃溶解或悬浮于芳族溶剂中，并将对甲苯磺酸加入所述混合物中。将所述溶液在20-25℃结晶1-24小时。如果需要的话，将晶种加入所述混合物中。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。当使用达比加群酯对甲苯磺酸盐作为起始化合物时，不需要另外加入对甲苯磺酸。
根据一种更优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在60-70℃的温度溶解在甲苯中，并将1.0当量的对甲苯磺酸加入所述溶液中。冷却所述溶液，并在室温结晶5小时。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
本发明的另一个目的是，式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)。已经发现，所述甲磺酸盐的形式(IV)的X-射线粉末衍射图显著不同于达比加群酯的已知磷酸盐的形式，诸如在US20050234104中公开的形式I、II和半水合物。通过加入在30-35℃和40-45℃的甲磺酸，从溶解在丙酮中的碱结晶成形式I（晶型I）和II（晶型II）。通过加入在35-40℃的甲磺酸，从溶解在水、乙醇和乙酸乙酯的混合物中的碱制备半水合物化合物。
本发明的另一个目的是，一种用于制备式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)的方法。
根据本发明，如下制备式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)：将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物溶解在甲磺酸与一种极性溶剂或多种极性溶剂混合物的混合物中，优选地在25-110℃。冷却所述溶液，并在0-25℃结晶0.5-24小时。
根据一种优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在甲磺酸的存在下在25-110℃溶解在脂族醚或脂族醚和极性溶剂的混合物中。冷却所述溶液，并在0-25℃结晶0.5-24小时。
根据一种更优选的方法变体，将多晶形的或无定形的达比加群酯碱、它们的溶剂化物、水合物或混合物在60-65℃溶解在乙酸乙酯中，将溶解在乙酸乙酯中的0.95当量的甲磺酸加入该溶液中。冷却所述溶液，并在0-5℃结晶0.5小时。过滤出沉淀的产物，洗涤，并干燥。
已经令人惊讶地发现，在不同的贮存条件下，本发明的新的多晶型物具有与已知多晶型物的稳定性相比更好的稳定性。
在详细的研究中已经令人惊讶地发现，式8的新的形式IX达比加群酯盐酸盐(1:1)比在US20050234104中描述的形式II甲磺酸盐(1:1)更稳定，后者存在于
Figure BDA00002179430400291
的组合物中。
根据US 20050234104，制备式10的形式II甲磺酸盐(1:1)。已经进行了形式II甲磺酸盐(1:1)和形式IX盐酸盐(1:1)的热稳定性的对比研究。在40℃温度在75%相对湿度下在密闭条件下，和在70℃在密闭和开放条件下，将所述样品储存6周。
在开始时和在6周以后，通过HPLC测定样品的组成，一起加入超过0.03面积%的杂质量，根据下式，将得到的累积的杂质值与在开始时测量的累积的杂质值相对比：
Figure BDA00002179430400301
上式中的符号具有下述含义：
(Δ∑杂质)[％]-累积杂质量的增加百分比
Figure BDA00002179430400302
-开始时的累积杂质的量
-6周以后的累积杂质的量
在表15中，可以看到用上式计算的累积杂质量的变化。
表15
贮存期间的累积杂质量的变化
Figure BDA00002179430400304
根据表15，在达比加群酯的形式II甲磺酸盐的情况下，特别是在中等温度(40℃)，可以观察到累积杂质的量的显著增加(67%)，这不同于具有提高的热稳定性的形式IX盐酸盐，其中所述杂质的增加在该温度不显著。在70℃贮存期间，可以观察到同样的趋势。
还已经进行了选择的达比加群酯盐的加压稳定性研究(负荷试验)，其中将所述样品在100℃储存24小时，并通过LC/MS，测定累积杂质的量的变化(Δ∑杂质)和最特征性的降解产物即式12的化合物的变化(Δ12)。使用上式计算Δ∑杂质，使用下式以同样的方式计算Δ12的值：
( Δ 12 ) [ % ] = ( C m - C k ) * 100 % C k
上式中的符号具有下述含义：
(Δ12)[%]-降解产物（式12的化合物）的量的增加百分比
Cm-6周以后式12的化合物的量
Ck-开始时式12的化合物的量
结果总结在表16中。
表16
在负荷试验中杂质的量的变化
  条件   形式II甲磺酸盐   形式IX盐酸盐
  Δ∑杂质   39%   11%
  Δ12   109%   71%
根据表16，在形式II甲磺酸盐中的累积杂质和最特征性的降解产物(式12化合物)的量的增加显著高于在形式IX盐酸盐中的。
热稳定性和加压稳定性研究(负荷试验)的对比研究会以加速方式模仿药物组合物中的降解过程。结果指示，在组合物中，形式IX盐酸盐比形式II甲磺酸盐更稳定。在药物组合物的配制和贮存以及使对人体的有害副作用最小化方面，形式IX盐酸盐的该有利性质具有高重要性。
所有甲磺酸盐的另一个普遍的缺点是，在制备活性药物成分的过程中，应当更加注意不同的工艺。在制备过程的一些操作步骤中或其技术操作中，在醇、特别是乙醇的存在下，可以形成有害的烷基-甲磺酸酯，例如在乙醇的情况下，可以形成甲磺酸乙酯。从下述文献中已知它们的致诱变的或致癌的效应：Thompson,L.H.,MutantIsolation.Meth.Enzymol.1979,58,308-322;Alderson,T.,Chemically Induced Delayed Germinal Mutation in Drosophila.Nature 1965,207,164-167;Jenkins,J.B.,The Induction ofMosaic and Complete Dumpy Mutants in Drosophila Melanogasterwith Ethyl Methanesulfonate.Mutat.Res.1967,4,90-92;Schale t,A.P.,Interspecific Comparison of EthylMethanesulfonate-induced Mutation Rates in Relation to GenomeSize.Mutat.Res.1978,49,313-340。
Hoffmann-La Roche在2007年将泛罗赛(奈非那韦)撤出市场，因为不适合的工艺过程导致它被甲磺酸乙酯污染。与该撤出相关，欧洲医药管理局（EMA）公布了一项通知，其中EMA号召制药工业进行关于含有甲磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐的组合物的严格控制和深入研究(EMEA/44714/2008)，
由于胃酸(盐酸)的强酸性特性，用于人类治疗的大部分盐形式的活性药物成分被制成盐酸盐。因而，会释放出与活性药物成分结合的酸。尚未研究所述游离酸（其存在于胃液中，且比盐酸更弱）诸如甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸的影响，对它与醇（诸如乙醇）的反应（所述反应产生甲磺酸酯）知之甚少。因此，在使用它们之前需要深入研究。
本发明的另一个目的是，与磷酸、硫酸、马来酸、甲磺酸、草酸、盐酸和对甲苯磺酸形成的达比加群酯盐的上述形态学上均匀的多晶型物作为药物的用途。
本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物含有作为活性成分的治疗有效量的上述达比加群酯以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明涉及它们用于预防和治疗手术后深静脉血栓形成和中风的用途。
本发明的药物组合物优选地口服或肠胃外施用。口服施用的组合物是例如片剂、胶囊剂、锭剂、溶液、酏剂、混悬液或乳剂。对于肠胃外施用，使用静脉内或肌肉内注射。
本发明的药物组合物可以含有在制药工业中常用的已知的药用载体和/或赋形剂。载体可以是例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。如果胶囊剂由载体组成，载体的使用不是必需的。口服施用的组合物另外可以是锭剂和袋。固体制剂（诸如片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、袋和锭剂）优选地用于口服给药。
栓剂可以含有低熔点蜡类(例如脂肪酸的甘油酯的混合物或可可脂)。将所述蜡熔化，并使活性成分在其中匀浆化。将熔化的混合物倒入适当尺寸和形式的模具中，并在冷却的同时使其硬化。
如下制备片剂：将活性成分与适当的赋形剂以需要的比例混合，并压制成具有适当尺寸和形式的片剂。
通过混合精细粉末化的活性成分和载体，制备散剂。液体溶液是混悬液和乳剂，如果需要的话，其可以提供活性成分的持续释放。优选使用含有水或水性丙二醇的溶液。用于肠胃外使用的液体组合物可以制备成含有水性聚乙二醇的溶液。
如下制备用于口服给药的水溶液：将活性成分溶解在水中，并将需要的着色剂、矫味剂、稳定剂和胶凝剂加入所述溶液中。在粘稠液体(例如天然的或合成的树脂、松脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或任何其它助悬剂)的存在下，将活性成分悬浮于水中。
根据本发明的另一部分固体药物组合物在使用之前转化成液体组合物，并口服施用。液体组合物是溶液、混悬液或乳剂，其除了含有活性成分以外，还含有着色剂、矫味剂、防腐剂、缓冲剂、人工或天然的甜味剂、分散剂、胶凝剂等。
本发明的药物组合物优选地制成单位剂量。所述单位剂量含有需要量的活性成分。所述单位剂量可以在含有分开剂量的组合物的包装(例如包装的片剂、胶囊剂、在安瓿或容器中的散剂)中销售。含有胶囊剂、片剂、袋、锭剂和几个单次剂量的包装也是单位剂量。
本发明的另一个目的是，一种用于制备上述的药物组合物的方法，其中将式1的达比加群酯磷酸盐(1:1)(形式III)、或式2的达比加群酯富马酸盐(1:1)(形式V)、或式3的达比加群酯硫酸盐(1:1)(形式I)、或式4的达比加群酯硫酸二水合物盐(1:1:2)(形式I)、或式5的达比加群酯硫酸一水合物盐(1:1:1)(形式I)、或式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)、或式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)、或式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VII)、或式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VIII)、或式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)、或式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式X)、或式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)、或式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式IX)、或式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)或它们的混合物与药学上可接受的固体或液体稀释剂和/或赋形剂相混合，并使所述混合物成为盖伦制剂。
通过制药工业的已知方法，制备本发明的药物组合物。
本发明的药物组合物可以含有与式1-10的化合物或其混合物相容的其它药学活性成分。
本发明的另一个目的是，式1-10化合物的新的结晶多晶型物作为药学活性成分的用途。
本发明的另一个目的是，式1-10化合物的新的结晶多晶型物用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物会延长凝血酶时间、抑制凝血酶和有关的丝氨酸蛋白酶。
本发明的另一个目的是，式1-10化合物的新的结晶多晶型物用于延长凝血酶时间和/或抑制凝血酶和有关的丝氨酸蛋白酶的用途，其中将治疗上可接受剂量的式1-10的化合物施用给患者。
本发明的优点是，式1-10的新的结晶化合物是形态学上均匀的。因此，所述化合物的溶出时间、生物学释放、化学稳定性和加工(过滤、干燥、溶出和压片)性质是可再现的。
也可以在工业规模以可再现的方式制备本发明的新的多晶型物。
通过下述实施例说明本发明，但本发明的范围并不限定于这些实施例。
实施例
实施例1
制备式1的达比加群酯磷酸盐(1:1)(形式III)。
将486mg(0.77mmol)达比加群酯、1.0ml N,N-二甲基-甲酰胺和89mg 85w/w%的磷酸(0.77mmol)量入10cm3圆底烧瓶中。在搅拌的同时，将所述悬浮液温热至65℃。在该温度完全溶解所述混合物。然后，在2小时内将它冷却至室温，并在5℃保持1夜。过滤结晶悬浮液，用少量N,N-二甲基-甲酰胺和乙腈洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：590mg(81.3%)。
熔点：154-156℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：8-10(b，5H)，8.38(m，1H)，7.92(m，2H)，7.54(m，1H)，7.48(d，J＝1.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.0(b，1H)，6.89(m，1H)，6.78(m，2H)，4.60(bs，2H)，4.23(t，J＝7.0Hz，2H)，4.00(m，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，2.68(t，J＝7.2Hz，2H)，1.59(m，2H)，1.30(m，6H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(m，3H).
1R(KBr，cm-1)：3323，1736，1682，1648，1586，1530，1231.
实施例2
制备式2的达比加群酯富马酸盐(1:1)(形式V)。
将636mg(1.0mmol)达比加群酯、2.5ml乙醇和116mg(1.0mmol)富马酸加入10cm3圆底烧瓶中。在搅拌的同时，将所述悬浮液温热至60℃。在该温度完全溶解所述混合物。在2小时内将所述混合物冷却至室温，并在5℃保持1夜。过滤结晶悬浮液，用少量乙醇洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：673mg(90.5%)
熔点：113-115℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：9(b)，8.39(m，1H)，7.80(～d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.48(d，J＝1.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.94(bt，1H)，6.89(m，1H)，6.77(～d，J＝8.8Hz，2H)，6.62(s，2H)，4.60(d，J＝5.1Hz，2H)，4.23(t，J＝7.2Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，1.58(m，2H)，1.39(m，6H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(m，1H).
IR(KBr，cm-1)：3298，1715，16100，1322，1242.
实施例3
制备式3的达比加群酯硫酸盐(1:1)(形式I)。
将630mg(1.0mmol)达比加群酯、1.1ml乙醇和8.0ml乙酸乙酯加入25cm3圆底烧瓶中。将0.2g 50w/w%的硫酸(1.0mmol)加入所述悬浮液中。将所述混合物在5℃保持1夜。过滤结晶悬浮液，用少量乙酸乙酯和乙醇的混合物(10:1)洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：543mg(74.6%)
熔点：171-173℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.84(b，1H)，10.59(b，1H)，9.99(b，1H)，8.39(m，1H)，7.65(～d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(b，1H)，7.55(m，1H)，7.47(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.91(m，1H)，6.87(～d，J＝9.2Hz，2H)，4.69(d，J＝3.3Hz，2H)，4.25(m，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.38(m，2H)，1.30(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3302，1739，1614，1537，1331，1208.
实施例4
制备式4的达比加群酯硫酸二水合物盐(1:1:2)(形式I)。
将630mg(1.0mmol)达比加群酯、4.0ml四氢呋喃-丙酮的2:8混合物和1.0ml 10w/w%的硫酸(1.0mmol)加入10cm3圆底烧瓶中。在溶解以后，将所述混合物在真空下在室温蒸发至一半。将所述混合物在5℃保持1夜。过滤结晶悬浮液，用少量四氢呋喃和丙酮的混合物(2:8)洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：97mg(13%)
熔点：106～108℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.84(b，1H)，10.59(b，1H)，9.99(b，1H)，8.39(m，1H)，7.65(～d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(b，1H)，7.55(m，1H)，7.47(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.91(m，1H)，6.87(～d，J＝9.2Hz，2H)，4.69(d，J＝3.3Hz，2H)，4.25(m，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.38(m，2H)，1.30(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3308，1736，1608，1470，1326，1239.
实施例5
制备式5的达比加群酯硫酸一水合物盐(1:1:1)(形式I)。
将630mg(1.0mmol)达比加群酯、1.7ml乙腈和0.2g 50w/w%的硫酸(1.0mmol)加入10cm3圆底烧瓶中。将所述悬浮液温热至40℃。在该温度完全溶解所述混合物。在溶解以后，在室温结晶溶剂。过滤所述悬浮液，用少量乙腈洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：599mg(82.2%)
熔点：131-133℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.84(b，1H)，10.59(b，1H)，9.99(b，1H)，8.39(m，1H)，7.65(～d，J＝9.0Hz，1H)，7.59(b，1H)，7.55(m，1H)，7.47(m，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.17(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.91(m，1H)，6.87(～d，J＝9.2Hz，2H)，4.69(d，J＝3.3Hz，2H)，4.25(m，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.38(m，2H)，1.30(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3297，1736，1588，1536，1299.
实施例6
制备式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)。
将630mg(1.0mmol)达比加群酯、1.0ml二甲基-甲酰胺和118mg马来酸(1.0mmol)加入10cm3圆底烧瓶中。将所述悬浮液温热至50℃。在该温度完全溶解所述混合物。将所述溶液在-15℃保持2夜。过滤结晶悬浮液，用少量二甲基-甲酰胺和乙腈洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：229mg(30.7%)
熔点：116-118℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.87(b)，9.38(b，1H)，8.38(m，1H)，7.69(～d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.47(m，1H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(b，1H)，7.16(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.90(m，1H)，6.84(～d，J＝9.0Hz，2H)，6.07(s，2H)，4.66(d，J＝5.3Hz，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，4.17(m，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，1H)，1.54(m，2H)，1.37(m，2H)，1.30(m，4H)，1.13(t，J＝71Hz，3H)，0.87(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3307，1717，1536，1324，1159.
实施例7
制备式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)。
将溶解在10w/w%丙酮中的126mg(0.2mmo l)达比加群酯、0.7ml四氢呋喃和丙酮的2:8混合物和133mg草酸二水合物(0.106mmol)加入10cm3圆底烧瓶中。在真空下在室温蒸发该溶液3天。将剩余的产物在50℃溶解在0.3ml乙二醇中。将所述溶液在5℃保持1夜。过滤结晶悬浮液，用少量乙醇洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：135mg(53.6%)
熔点：73-75℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：8.39(m，1H)，7.76(～d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(m，1H)，7.47(m，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16(dd，J1＝1.6Hz，J2＝8.4Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.05(b，1H)，6.89(m，1H)，6.78(～d，J＝9.0Hz，2H)，4.61(d，J＝5.5Hz，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，4.03(m，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.5-5(b)，1.60(m，2H)，1.33(m，2H)，1.29(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.87(m，2H).
IR(KBr，cm-1)：3284，1731，1609，1321，1230.
实施例8
制备式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VII)
将630mg(1.0mmol)达比加群酯、9.0ml乙酸乙酯、16.0ml异丙醇和130mg含有异丙醇的盐酸(28w/w%;1.0mmol)加入50cm3圆底烧瓶中，并将所述反应混合物温热至40℃。将如此得到的溶液在5℃保持2天。过滤结晶悬浮液，用少量异丙醇洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：233mg(35.0%)
熔点：155-157℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.87(b，1H)，10.80(b，1H)，10.02(b，1H)，8.38(m，1H)，7.78(b，1H)，7.68(～d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.50(d，J＝0.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，j1＝1.5Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.93(m，1H)，6.89(～d，J＝9.2Hz，2H)，4.73(b，2H)，4.26(m，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.38(m，2H)，1.29(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3301，1734，1606，1537，1243.
实施例9
制备式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VIII)。
将630mg(1.0mmol)达比加群酯、9.0g乙酸乙酯和异丙醇的30:1混合物和130mg含有异丙醇的盐酸(28w/w%;1.0mmol)加入10cm3圆底烧瓶中，并将所述反应混合物温热至45℃。将得到的溶液在室温保持1夜进行结晶。过滤结晶悬浮液，用少量乙醇洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：330mg(49.7%)
熔点：148-150℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.87(b，1H)，10.80(b，1H)，10.02(b，1H)，8.38(m，1H)，7.78(b，1H)，7.68(～d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.50(d，J＝0.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，j1＝1.5Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.93(m，1H)，6.89(～d，J＝9.2Hz，2H)，4.73(b，2H)，4.26(m，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.38(m，2H)，1.29(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3222，1742，1654，1603，1234.
实施例10
制备式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)。
将630mg(1.0mmol)达比加群酯、1.5ml乙醇和130mg含有异丙醇的盐酸(28w/w%;1.0mmol)加入10cm3圆底烧瓶中，并将所述反应混合物温热至45℃。将如此得到的溶液在5℃保持1周。过滤结晶悬浮液，用少量乙醇洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：335mg(50.4%)
熔点：178-180℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.87(b，1H)，10.80(b，1H)，10.02(b，1H)，8.38(m，1H)，7.78(b，1H)，7.68(～d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.50(d，J＝0.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.93(m，1H)，6.89(～d，J＝9.2Hz，2H)，4.73(b，2H)，4.26(m，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.38(m，2H)，1.29(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3296，1734，1648，1578，1468，1207.
实施例11
制备式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)。
将500mg(0.79mmol)达比加群酯加入10cm3圆底烧瓶中，将它悬浮于3ml丙酮中，并在室温逐滴加入75μl 32w/w%盐酸水溶液(0.79mmol)和2ml丙酮的混合物。将所述反应混合物在室温搅拌1小时，将适当的晶种(例如根据实施例10制备的化合物)加入所述悬浮液中。将所述悬浮液在室温搅拌16-24小时。过滤结晶悬浮液，用少量丙酮洗涤，并在室温在真空下干燥至恒重。
产量：470mg(88%)
熔点：178-180℃
HNMR(DMSO，500MHz)：11.87(b，1H)，10.80(b，1H)，10.02(b，1H)，8.38(m，1H)，7.78(b，1H)，7.68(～d，J＝9.0Hz，2H)，7.55(m，1H)，7.50(d，J＝0.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J1＝1.5Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.93(m，1H)，6.89(～d，J＝9.2Hz，2H)，4.73(b，2H)，4.26(m，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，3，81(s，3H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.38(m，2H)，1.29(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3296，1734，1648，1578，1468，1207.
实施例12
制备式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式X)。
将1000mg(1.6mmol)达比加群酯和5ml乙醇加入10cm3圆底烧瓶中，在溶解以后，将210mg含有异丙醇的盐酸(28w/w%;1.6mmol)逐滴加入该溶液中，并将该溶液在室温搅拌1小时。将所述混合物在室温在减压下蒸发至一半，并在搅拌下加入10ml丙酮。将所述悬浮液在室温搅拌10分钟。过滤所述悬浮液，用少量丙酮洗涤，并在45℃在真空下干燥至恒重。
产量：654mg(62%)
熔点：152-154℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.84(b，1H)，10.56(b，1H)，9.98(b，1H)，8.38(m，1H)，7.68(～d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(b，1H)，7.55(m，1H)，7.48(～d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.12(m，1H)，7.10(m，2H)，6.90(m，1H)，6.87(～d，J＝9.0Hz，2H)，4.69(d，J＝4.2Hz，2H)，4.22(m，4H)，3.98(q，J＝7.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，1.67(m，2H)，1.38(m，2H)，1.30(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3299，1734，1652，1607，1534，1242.
实施例13
制备式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)。
将630mg(1.0mmol)达比加群酯、2.5ml甲苯和196mg(1.0mmol)对甲苯磺酸加入10cm3圆底烧瓶中，在搅拌下在60℃溶解所述悬浮液。将所述混合物在室温结晶5小时。过滤所述悬浮液，用少量乙醇和甲苯的1:10混合物洗涤，并在室温在真空下干燥至恒重。
产量：666mg(80.9%)
熔点：102-104℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.84(b，1H)，10.56(b，1H)，9.98(b，1H)，8.38(m，1H)，7.68(～d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(b，1H)，7.55(m，1H)，7.48(～d，J＝8j Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.12(m，1H)，7.10(m，2H)，6.90(m，1H)，6.87(～d，J＝9.0Hz，2H)，4.69(d，J＝4.2Hz，2H)，4.22(m，4H)，3.98(q，J＝7.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，1.67(m，2H)，1.38(m，2H)，1.30(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3350，1736，1613，1327，1211.
实施例14
制备式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式IX)。
将630mg(1.0mmol)达比加群酯、2.5ml乙腈和190mg(1.0mmol)对甲苯磺酸加入10cm3圆底烧瓶中，在60℃溶解所述悬浮液。使所述混合物在室温结晶1天。过滤结晶悬浮液，用少量乙腈洗涤，并在真空下在室温干燥至恒重。
产量：690mg(83.8%)
熔点：150-152℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.84(b，1H)，10.56(b，1H)，9.98(b，1H)，8.38(m，1H)，7.68(～d，J＝9.0Hz，1H)，7.58(b，1H)，7.55(m，1H)，7.48(～d，J＝8.3Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，1H)，7.16(m，1H)，7.12(m，1H)，7.10(m，2H)，6.90(m，1H)，6.87)(～d，J＝9.0Hz，2H)，4.69(d，J＝4.2Hz，2H)，4.22(m，4H)，3.98(q，J＝7.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，1.67(m，2H)，1.38(m，2H)，1.30(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H).
IR(KBr，cm-1)：3245，1734，1606，1536，1326，1231，1174.
实施例15
制备式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)。
在搅拌下将在60℃溶解在10ml乙酸乙酯中的630mg(1.0mmol)达比加群酯加入10cm3圆底烧瓶中。将溶解在5ml乙酸乙酯中的93mg(0.97mmol)甲磺酸加入该溶液中，并将所述混合物在60℃搅拌5分钟。在30分钟内将如此得到的悬浮液冷却至室温，并在冷却下在0-5℃搅拌所述混合物30分钟。过滤结晶悬浮液，用少量乙酸乙酯洗涤，并在室温在真空下干燥至恒重。
产量：492mg(68%)
熔点：167-169℃。
HNMR(DMSO，500MHz)：11.85(b，1H)，10.61(b，1H)，10.00(b，1H)，8.39(m，1H)，7.65(～d，J＝9.0Hz，2H)，7.59(b，1H)，7.55(m，1H)，7.47(d，J＝1.0Hz，1H)，7.42(d，J＝8.6Hz，1H)，7.17(dd，J1＝1.3Hz，J2＝8.2Hz，1H)，7.12(m，1H)，6.90(m，1H)，6.87(～d，J＝9.0Hz，2H)，4.69(d，J＝2.7Hz，2H)，4.25(m，2H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.68(m，2H)，1.38(m，2H)，1.30(m，4H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)，0.88(m，3H)
IR(KBr，cm-1)：3266，1734，1647，1610，1587，1534，1206.

Claims (36)

1.式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)，其显示出在约4,720、8,080、15,340、23,420的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
2.权利要求1所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)，其显示出在约4,720、8,080、9,540、10,480、11,320、15,340、18,460、19,140、23,420的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
3.权利要求1或2所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)，其显示出根据图10和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>6%)
Figure FDA00002179430300021
4.权利要求1-3中任一项所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)的制备方法，所述方法包括：在盐酸的存在下，从一种极性溶剂或多种极性溶剂的混合物中，结晶任意多晶形的或无定形的达比加群酯碱或其混合物。
5.权利要求1-3任一项所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)的制备方法，所述方法包括：从一种极性溶剂或多种极性溶剂的混合物中，结晶任意多晶形的或无定形的达比加群酯盐酸盐、它们的溶剂化物、水合物或混合物。
6.权利要求1-3任一项所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)作为药物的用途。
7.一种药物组合物，其含有作为活性成分的治疗有效量的权利要求1-3任一项所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求7所述的组合物用于预防或治疗手术后深静脉血栓形成和中风的用途。
9.权利要求1-3任一项所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗手术后深静脉血栓形成和中风。
10.用于预防和/或治疗手术后深静脉血栓形成和中风的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1-3任一项所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式IX)。
11.式1的达比加群酯磷酸盐(1:1)(形式III)，其显示出在约3,620、7,320、10,620、18,480、22,620、26,180的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
12.权利要求11所述的式1的达比加群酯磷酸盐(1:1)(形式III)，其显示出根据图1和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>3%)
Figure FDA00002179430300041
13.式2的达比加群酯富马酸盐(1:1)(形式V)，其显示出在约4,280、7,460、15,700、20,500、21,540、24,640的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
14.权利要求13所述的式2的达比加群酯富马酸盐(1:1)(形式V)，其显示出根据图2和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>4%)
Figure FDA00002179430300042
15.式3的达比加群酯硫酸盐(1:1)(形式I)，其显示出在约3,560、7,120、10,700、17,960、25,320的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
16.权利要求15所述的式3的达比加群酯硫酸盐(1:1)(形式I)，其显示出根据图3和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>1%)
Figure FDA00002179430300051
17.式4的达比加群酯硫酸二水合物盐(1:1:2)(形式I)，其显示出在约3,840、7,740、9,700、12,540、14,740、15,440、17,840、20,660、21,600的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
18.权利要求17所述的式4的达比加群酯硫酸二水合物盐(1:1:2)(形式I)，其显示出根据图4和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>1%)
Figure FDA00002179430300061
19.式5的达比加群酯硫酸一水合物盐(1:1:1)(形式I)，其显示出在约4,880、6,980、10,000、14,620、15,580、19,400、25,100、26,800的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
20.权利要求19所述的式5的达比加群酯硫酸一水合物盐(1:1:1)(形式I)，其显示出根据图5和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>1%)
Figure FDA00002179430300071
21.式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)，其显示出在约4,240、7,600、10,700、12,740、17,540、20,600、21,960、24,640的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
22.权利要求21所述的式6的达比加群酯马来酸盐(1:1)(形式II)，其显示出根据图6和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>3%)
Figure FDA00002179430300081
23.式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)，其显示出在约3,700、7,460、9,840、10,920、17,960、19,980、20,760、21,740、24,140的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
24.权利要求23所述的式7的达比加群酯草酸盐(1:1)(形式VI)，其显示出根据图7和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>2%)
Figure FDA00002179430300091
25.式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VII)，其显示出在约4,740、8,960、11,680、16,740、21,040、23,620、24,580的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
26.权利要求25所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VII)，其显示出根据图8和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>8%)
Figure FDA00002179430300101
27.式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VIII)，其显示出在约3,860、12,280、19,480、21,160、21,400、22,480、22,840、23,420的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
28.权利要求27所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式VIII)，其显示出根据图9和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>8%)
Figure FDA00002179430300111
29.式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式X)，其显示出在约4,940、7,400、8,940、16,680、18,920、20,640、20,980、23,440的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
30.权利要求29所述的式8的达比加群酯盐酸盐(1:1)(形式X)，其显示出根据图11和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>9%)
31.式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)，其显示出在约3,360、10,240、11,160、20,860、24,680、27,060的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
32.权利要求31所述的式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式VIII)，其显示出根据图12和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>2%)
33.式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式IX)，其显示出在约4,160、8,400、13,260、17,560、19,560、21,060、25,340的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
34.权利要求33所述的式9的达比加群酯对甲苯磺酸盐(1:1)(形式IX)，其显示出根据图13和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>3%)
Figure FDA00002179430300131
35.式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)，其显示出在约4,460、9,320、11,060、13,560、18,740、20,440、20,980、22,360、26,840的反射角2θ（±0.2°2θ）处具有特征峰的X-射线粉末衍射图。
36.权利要求35所述的式10的达比加群酯甲磺酸盐(1:1)(形式IV)，其显示出根据图14和下表所示的X-射线粉末衍射图：
峰的位置和相对强度(>3%)
Figure FDA00002179430300141
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