JP2005532280A

JP2005532280A - 化合物

Info

Publication number: JP2005532280A
Application number: JP2003579809A
Authority: JP
Inventors: アルノウルド，ジャン・クロード
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2002-04-03
Filing date: 2003-03-31
Publication date: 2005-10-27
Also published as: AU2003214462A8; US7125906B2; US20050159474A1; AU2003214462A1; WO2003082271A2; EP1515716A2; WO2003082271A3

Abstract

本発明は、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する：式（Ｉ）においてＸ、ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は明細書中に定めたものである。本発明はまた、医薬としての式（Ｉ）の化合物の使用、および式（Ｉ）の新規化合物に関する。本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物、および式（Ｉ）の化合物の合成方法を提供する。
【化１】

Description

発明の詳細な説明

本発明は、血管破損薬（ｖａｓｃｕｌａｒｄａｍａｇｉｎｇａｇｅｎｔ）およびその使用に関する。本発明は特に、血管破損薬として有用な特定の化合物、それらの化合物の製造方法、医薬としてのそれらの使用（血管新生または血管新生に関連する疾病状態の処置方法を含む）、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、抗血管新生作用および／または抗血管作用を生じる医薬の製造におけるそれらの化合物の使用に関する。

正常な血管新生は、胚の発生、創傷治癒、および雌の生殖機能の幾つかの要素を含めた、多様なプロセスにおいて重要な役割をもつ。不都合または病的な血管新生は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた疾病状態に関連づけられている（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66；Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管新生による新たな血管系の形成は、幾つかの疾患の病理学的特色の鍵となる（J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757-1763 (1995)）。たとえば充実性腫瘍が増殖するためには、酸素および栄養素の供給のために決定的に依存する独自の血液供給を発達させなければならない；この血液供給が機械的に遮断されると、その腫瘍は壊死する。新生血管形成は、乾癬における皮膚病変、慢性関節リウマチ患者における関節の浸潤性パンヌス、およびアテローム硬化斑の臨床特色でもある。網膜新生血管形成は、黄斑変性症および糖尿病性網膜障害の病理状態である。

したがって、新たに形成された血管の内皮を破損することにより新生血管形成を退行させることは有益な療法効果をもつと期待される。そのような血管破損活性は、血管新生に関連する疾病状態、たとえば癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患の処置に明らかに有益であろう。

腫瘍血管系を選択的に破壊する特定の既知化合物がインビトロで、細胞毒性をもたない濃度において、増殖中の内皮細胞に影響を及ぼすこと、すなわち細胞を脱離させること［Blakey D C et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, 329, 2000 abstract 2086］、および細胞の形態を変化させること［Davis P D et al, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 41, 329, 2000 abstract 2085；Chaplin D J & Dougherty G J, Br J Cancer, 80, Suppl 1, 57-64, 1999］が報告されている。したがって、これらの化合物は新たに形成された血管系、たとえば腫瘍の血管系に対する破損作用をもつと期待できる。たとえばそれらがインビトロおよびインビボのいずれにおいても腫瘍の血管系を選択的に破壊しうるであろうと推定するのは妥当である。腫瘍の血管系が破壊されると、腫瘍の血流が減少して酸素および栄養素が枯渇するため腫瘍細胞死が起き、すなわち抗腫瘍活性が得られる［Davis P D et al；Chaplin D J & Dougherty G J；Blakey D C et al，すべて前掲］。

この活性をもつ化合物は、国際特許出願WO 99/02166 (Angiogene Pharmaceuticals)、WO 00/40529 (Angiogene Pharmaceuticals)およびWO 00/41669 (Angiogene Pharmaceuticals)にも記載されている。

本発明者らは、血流破損活性をもつ一群のインドール化合物を同定した。したがって本発明の第１態様によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される：

式中：
Ｒ^１は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−から選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ_１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノ、シアノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：

Ｒ^６は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^７は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ_１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基：

式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合から選択され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合から選択され；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アリール、５または６員ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリールであり、これらにおいてアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたは式（ＩＶ）の基により置換されていてもよく：

式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素、Ｃ_１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）ｑが０であり、Ｒ^３がシアノであり、かつＸが−Ｓ−である場合、Ｒ^４はアミノ以外のものである。

本発明の第１態様の他の観点によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（Ｉａ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される：

式中：
Ｒ^１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘ、ｐ、ｑ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は前記式（Ｉ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ない。

本発明の第１態様の他の観点によれば、温血動物において血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する方法であって、温血動物に療法（予防を含む）有効量の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。

好ましくは、温血動物はヒトである。
本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための一群のインドール化合物が提供される。したがって、本発明の第２態様によれば、医薬として使用するための式（Ｖ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される：

式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合から選択され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合から選択され；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アリール、５または６員ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリールであり、これらにおいてアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルはＣ_１−４アルキルもしくはＣ_１−４アルコキシまたは式（ＩＶ）の基により置換されていてもよく：

式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３、好ましくは１〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であり、かつＸが−Ｓ−である場合、Ｒ^３はシアノ以外のものであり；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３がシアノメチルであり、かつＲ^４が水素であるか、あるいはＲ^３が水素であり、かつＲ^４がシアノメチルである場合、Ｒ^５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｉｖ）（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ず；
（ｖ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素、７−メチル、５−メトキシまたは６−メトキシであり、Ｒ^３がアミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピルまたは２−アミノブチルであり、Ｒ^４が水素またはメチルである場合、Ｒ^５は水素、メチル、ｎ−ブチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖｉ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がメチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは１−メチルエトキシであり、Ｒ^４が水素、メチル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニルまたはカルバモイルである場合、Ｒ^５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖｉｉ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素またはブロモであり、Ｒ^４が水素、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはヒドロキシメチルである場合、Ｒ^５はメチルまたはｎ−ブチルではあり得ず；および
（ｖｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素、６−メチル、７−メチルまたは５−メトキシであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは２−アミノエチルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ない。

本発明の第２態様の他の観点によれば、式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の第２態様の他の観点によれば、式（Ｖ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混和したものを含む、医薬組成物が提供される。

本発明の他の態様によれば、新規な一群のインドール化合物も提供される。したがって、本発明の第３態様によれば、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：
Ｒ^１は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ_１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノ、シアノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：

式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３、好ましくは１〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３がシアノメチルであり、かつＲ^４が水素であるか、あるいはＲ^３が水素であり、かつＲ^４がシアノメチルである場合、Ｒ^５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｉｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ず；
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素、７−メチル、５−メトキシまたは６−メトキシであり、Ｒ^３がアミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピルまたは２−アミノブチルであり、Ｒ^４が水素またはメチルである場合、Ｒ^５は水素、メチル、ｎ−ブチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がメチル、エチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチルまたは１−メチルエトキシであり、Ｒ^４が水素、メチル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニルまたはカルバモイルである場合、Ｒ^５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素またはブロモであり、Ｒ^４が水素、メチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルまたはヒドロキシメチルである場合、Ｒ^５はメチルまたはｎ−ブチルではあり得ず；および
（ｖｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素、６−メチル、７−メチルまたは５−メトキシであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４がメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは２−アミノエチルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ない。

本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩａ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３がシアノメチルであり、かつＲ^４が水素であるか、あるいはＲ^３が水素であり、かつＲ^４がシアノメチルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ず；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３がアミノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピル、２−アミノブチル、メトキシカルボニルまたはメチルであり、Ｒ^４が水素またはメチルである場合、Ｒ^５は水素、メチルまたはｎ−ブチルではあり得ず；および
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが１であり、２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素、メチル、ヒドロキシメチルまたはメトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素、メチルまたはｎ−ブチルではあり得ない。

本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩｂ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシであり、ｐが０であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ず；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がシアノメチルであり、かつＲ^４が水素であるか、あるいはＲ^３が水素であり、かつＲ^４がシアノメチルである場合、Ｒ^５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素、６−メトキシまたは７−メチルであり、Ｒ^３が２−アミノエチルまたは２−アミノプロピルであり、Ｒ^４が水素またはメチルである場合、Ｒ^５は水素、メチルまたはアセチルではあり得ず；
（ｖ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３がメチル、エチル、ブロモ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−メチルエトキシ、アセチル、エトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルエチルであり、Ｒ^４が水素、メチル、カルバモイル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ず；および
（ｖｉ）ｑが０であり、Ｒ^１が水素であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素、６−メチルまたは７−メチルであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素、エトキシカルボニルまたは２−アミノエチルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ない。

本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩｃ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが１であり、Ｒ^２が５−メトキシであり、Ｒ^３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ^４がエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ず；および
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３がメチル、シアノメチル、２−アミノエチル、２−アミノプロピルまたはヒドロキシエチルであり、Ｒ^４が水素である場合、Ｒ^５は水素ではあり得ない。

本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）ｑが０であるか、または（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシもしくは４−アミノであり、ｐが０または１であり、Ｒ^３が水素またはメチルであり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ない。

本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：
Ｒ^１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
ｑは、１〜３であり；
ｐ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ない。

本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）、式（ＶＩｄ）もしくは式（ＶＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。

本発明の第３態様の他の観点によれば、式（ＶＩ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）、式（ＶＩｄ）もしくは式（ＶＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混和したものを含む、医薬組成物が提供される。

本発明の第３態様の他の観点によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（ＶＩ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）、式（ＶＩｄ）もしくは式（ＶＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第３態様の他の観点によれば、温血動物において血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する方法であって、温血動物に療法（予防を含む）有効量の式（ＶＩ）、式（ＶＩａ）、式（ＶＩｂ）、式（ＶＩｃ）、式（ＶＩｄ）もしくは式（ＶＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。

本発明の他の態様によれば、他の新規な一群のインドール化合物も提供される。したがって、本発明の第４態様によれば、式（ＶＩＩ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４はアミノまたは式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であるか、または（Ｒ^１）_ｑが４−アミノであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ず；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素、メチル、シアノ、２−アミノエチル、１−メチル−２−アミノエチルまたは２−アミノプロピルであり、Ｒ^４が水素またはアミノである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ず；および
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが０であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^４がエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ない。

本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩａ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記の式（ＶＩＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ない。

本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｂ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記の式（ＶＩＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−クロロであり、ｐが０であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ない。

本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｃ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−から選択され；
Ｒ^１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
ｑは、０〜３、好ましくは１〜３の整数であり；
ｐ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；
（ｉｉ）ｑが０であるか、または（Ｒ^１）_ｑが４−アミノであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ず；
（ｉｉｉ）ｑが０であり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素、メチル、シアノ、２−アミノエチル、１−メチル−２−アミノエチルまたは２−アミノプロピルであり、Ｒ^４が水素またはアミノである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ず；および
（ｉｖ）ｑが０であり、ｐが０であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^４がエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ない。

本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−から選択され；
Ｒ^１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
ｑは、１〜３の整数であり；
ｐ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記の式（ＶＩ）について定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−アミノであり、ｐが０であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ない。

本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）もしくは式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。

本発明の第４態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）もしくは式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混和したものを含む、医薬組成物が提供される。

本発明の第４態様の他の観点によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）もしくは式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第４態様の他の観点によれば、温血動物において血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する方法であって、温血動物に療法（予防を含む）有効量の式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩａ）、式（ＶＩＩｂ）、式（ＶＩＩｃ）もしくは式（ＶＩＩｅ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。

本発明の他の態様によれば、他の新規な一群のインドール化合物も提供される。したがって、本発明の第５態様によれば、式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物が提供される：

式中：
Ｒ^１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−から選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ_１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノ、シアノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：

式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシ、４−アミノ、４−クロロまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ない。

本発明の第５態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の第５態様の他の観点によれば、式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと混和したものを含む、医薬組成物が提供される。

本発明の第５態様の他の観点によれば、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第５態様の他の観点によれば、温血動物において血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する方法であって、温血動物に療法（予防を含む）有効量の式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。

本発明化合物の医薬的に許容できる塩類が好ましいが、本発明化合物の医薬的に許容できるものではない他の塩類も、たとえば本発明化合物の医薬的に許容できる塩類の製造に有用である。

誤解を避けるために、ｑが０である場合、フェニル環上のすべての位置が水素で置換されている。
誤解を避けるために、ｑが１〜３である場合の用語（Ｒ_１）_ｑの使用は、フェニル環上に１、２または３個のＲ^１置換基があることを意味するものであり、ｑが２または３である場合、それらは同一の基または異なる基であってよい。たとえば（Ｒ_１）_ｑが３−クロロ−４−メトキシである場合、ｑは２であり、フェニル環は−（ＣＨ_２）_ｑＸ−基に対して３位にクロロ基、４位にメトキシ基をもつ。また、たとえば（Ｒ_１）_ｑがジハロである場合、ｑは２であり、フェニル環は２個のハロ基をもち、それらは同一の基または異なる基であってよく、ハロ基はフェニル環上の２つの位置を占める。

誤解を避けるために、用語（Ｒ_１）_ｑ−１の使用は、各式に示す１個の置換基がフェニル環上にあることを意味するものであり、フェニル環はさらに置換基をもたないか、あるいはさらに１または２個の置換基をもつことができる。さらに２個の置換基がある場合、それらは同一の基または異なる基であってよい。

本明細書において、総称’アルキル’には、直鎖および分枝鎖アルキル基の両方が含まれる。しかし、’プロピル’のように個々のアルキル基についての記述は直鎖型に特定され、’イソプロピル’のように個々の分枝鎖アルキル基についての記述は分枝鎖型にのみ特定される。同様な取決めを他の総称に適用する。

用語”アリール”は、フェニルまたはナフチルを表わす。
用語”ヘテロアリール”は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される最高５個の異種原子を含む５〜１０員芳香族単環式または二環式環を表わし、これらは環炭素原子により結合し、あるいは窒素からの結合が可能な場合は環窒素原子により結合している。たとえば、ピリジン環の窒素には結合できないが、ピラゾール環の１−窒素による結合は可能である。５または６員ヘテロアリール環系の例には、ピロール、フラン、イミダゾール、トリアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピリジン、イソオキサゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、イソチアゾール、チアゾールおよびチオフェンが含まれる。９または１０員二環式ヘテロアリール環系は、６員環が５員環または他の６員環に縮合したものを含む芳香族二環式環系である。５／６または６／６二環式環系の例には、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、インドール、ピリドイミダゾール、ピリミドイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、フタラジン、シンノリンおよびナフチリジンが含まれる。

用語”ヘテロサイクリル”は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される最高５個の異種原子を含む５〜１０員飽和または部分飽和単環式または二環式環を表わし、環炭素原子または環窒素原子により結合している。”ヘテロサイクリル”の例には、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピリジニルおよびジヒドロピリミジニルが含まれる。

用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表わす。
用語”カルバモイル”は、基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２を表わす。
用語アミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸とアミノ基をアミド結合により結合させることによって得られるものと定義される。この結合は、アミノ酸主鎖上のカルボキシル基または側鎖カルボキシル基のいずれによっても形成でき、アミノ酸主鎖上のカルボキシル基によるものが好ましい。アミノ酸残基には、天然および非天然アミノ酸、好ましくは天然アミノ酸から誘導されるものが含まれ、α−アミノ酸、β−アミノ酸およびγ−アミノ酸が含まれる。誤解を避けるために、アミノ酸には下記の一般式のものが含まれるものとする：

式中のＲはアミノ酸側鎖である：アミノ酸の定義には、アミノ酸主鎖内にさらにメチレン基をもつアミノ酸類似体、たとえばβ−アラニン、および天然には存在しないアミノ酸、たとえばシクロヘキシルアラニンも含まれる。好ましくは、アミノ酸残基は天然アミノ酸残基である。

好ましいアミノ酸には、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギニン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニンおよびオルニチンが含まれる。より好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリン、トレオニン、アルギニン、グリシン、アラニン、β−アラニンおよびリシンが含まれる。特に好ましいアミノ酸には、グルタミン酸、セリンおよびグリシンが含まれる。

Ｒ^１におけるエステル化基は、エステル化する基であり、ほぼｐＨ＝７のｐＨである水中における分子の溶解度を高める。そのような基には、イオン化性の基、たとえば酸性官能基または塩基性官能基、および親水性官能基を含む基が含まれる。塩基性官能基には、アミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ピロリジノ、アミノ酸およびイミダゾリノが含まれる。酸性官能基には、カルボキシ、スルホン酸、ホスフェート、スルフェートおよび酸模倣体、たとえばテトラゾリルが含まれる。親水性基には、ヒドロキシルが含まれる。

ヒドロキシがエステル化された適切なＲ^１基には、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロサイクリルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシが含まれ、Ｒ^１基は下記のものから選択される１〜３個の基で置換されていてもよい：C_1-4アルキル、C_1-4アルカノイル、C_1-4アルカノイルC_1-4アルキル、C_1-4アルカノイルヘテロサイクリル、ヒドロキシ、ヒドロキシC_1-4アルキル、カルボキシ、カルボキシフェニル、ホスホノ、ホスホノC_1-4アルキル、アミノ、アミノC_1-4アルキル、N-C_1-4アルキルアミノ、N,N-ジC_1-4アルキルアミノ、カルバモイル、カルバモイルC_1-4アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC_1-4アルキル、ヘテロサイクリルカルボニル、ヘテロサイクリルC_1-4アルカノイルアミノ、カルバモイルヘテロサイクリル［これらにおいて、ヘテロサイクリルを含む任意置換基はさらにC_1-4アルキル、ヒドロキシC_1-4アルキル、C_1-4アルコキシC_1-4アルキル、C_1-4アルカノイルおよびホルミルにより置換されていてもよく、任意置換基カルバモイルおよびアミノはさらにC_1-4アルキル、ジ-C_1-4アルキル、ヒドロキシC_1-4アルキル、ジ-(ヒドロキシC_1-4アルキル)、カルボキシC_1-4アルキルによりＮ−置換されていてもよく、アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよい］；ただし、Ｒ_１がC_1-6アルカノイルオキシまたはアリールカルボニルオキシである場合、Ｒ_１は非置換ではなく、Ｒ_１はC_1-4アルキルにより置換されてはいない。

ヒドロキシがエステル化された適切なＲ^１基には、下記のものが含まれる：
カルボキシペンタノイルオキシ、
4-カルボキシフェニルプロパノイルオキシ、
4-(N-メチルピペラジン-1-イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、
4-(ピペラジン-1-イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、
4-[N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニルカルボニルオキシ、
3-(N-アセチルピペラジン-1-イルエチル)フェニルカルボニルオキシ、
3-[N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノメチル]フェニルカルボニルオキシ、
4-(N-メチルピペラジン-1-イルプロパノイルアミノ)フェニルカルボニルオキシ、
N-メチルピペラジン-1-イルカルボニルプロパノイルオキシ、
N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシ、
ピペラジン-1-イルカルボニルプロパノイルオキシ、
(N-アセチルピペラジン-1-イル)カルボニルプロパノイルオキシ、
(N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシ、および
4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニルカルボニルオキシ。

ヒドロキシがエステル化された他の好ましいＲ^１基には、下記のものが含まれる：
4-(N-メチルピペラジン-1-イルプロパノイルアミノ)フェニルカルボニルオキシ、
N-メチルピペラジン-1-イルカルボニルプロパノイルオキシ、および
N-ジ-(ヒドロキシエチル)アミノカルボニルプロパノイルオキシ。

Ｃ_１−４アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる；Ｃ_１−４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびｔ−ブトキシが含まれる；Ｃ_１−４アルカノイルの例には、アセチル、プロパノイルおよびブタノイルが含まれる；Ｃ_１−４アルカノイルアミノの例には、アセチルアミノ、プロパノイルアミノおよびブタノイルアミノが含まれる；Ｃ_１−４アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルが含まれる；Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキルの例には、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチルおよびｔ−ブチルオキシカルボニルブチルが含まれる；Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノの例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノおよびｔ−ブチルオキシカルボニルアミノが含まれる；アミノＣ_１−４アルキルの例には、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルが含まれる；シアノＣ_１−４アルキルの例には、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノプロピルが含まれる；カルバモイルＣ_１−４アルキルの例には、カルバモイルメチル、カルバモイルエチルおよびカルバモイルプロピルが含まれる；ヒドロキシＣ_１−４アルキルの例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルが含まれる。

本発明の各種態様の特定の化合物が１個以上の不斉炭素原子のため光学活性形またはラセミ形で存在する場合、本発明の定義には、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する特性をもつそのような光学活性形またはラセミ形がいずれも含まれることを理解すべきである。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成により実施でき、あるいはラセミ形の分割による。これらの化合物の活性も、後記の実験室標準法により評価できる。

本発明はまた、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する特性をもつ本発明の各種態様の互変異性体形化合物のいずれかまたはすべてに関する。

本発明の各種態様の特定の化合物が溶媒和形、たとえば水和形、および非溶媒和形で存在してもよいことも理解されるであろう。本発明には、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する特性をもつそのような溶媒和形がすべて含まれることも理解すべきである。

本発明化合物の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性である本発明化合物の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明のカルバゾール誘導体の医薬的に許容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを生じる有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

本発明の各態様においてＲ^１の好ましいグループの基は、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシであり、アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい。本発明の各態様においてＲ^１のさらに好ましいグループの基は、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシであり、アミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよい。本発明の各態様においてＲ^１のより好ましいグループの基は、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、メトキシ、エトキシ、グルタミルアミノ、好ましくはα−グルタミルアミノ、セリルアミノ、グリシルアミノまたはアラニルアミノである。本発明の各態様においてＲ^１のさらにより好ましいグループの基は、ヒドロキシ、α−グルタミルアミノ、セリル、−ＯＰＯ_３Ｈ_２またはメトキシである。本発明の各態様においてＲ^１の最も好ましいグループの基は、３，４−ジメトキシ、３，５−ジメトキシ、２，５−ジメトキシ、３，４，５−トリメトキシ、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシまたは４−ホスホノオキシ−３，５−ジメトキシである。

本発明の各態様においてｐの好ましいグループの数値は０または１である。本発明の各態様において、より好ましくはｐは０である。
本発明の各態様においてｑの好ましいグループの数値は２または３である。本発明の各態様において、より好ましくはｑは３である。

本発明の第１および第２態様においてＸの好ましいグループの基は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＳＯ_２−である。最も好ましくは、Ｘは−Ｓ−である。
本発明の各態様においてＲ^２の好ましいグループの基は、水素である。

本発明の各態様においてＲ^３の好ましいグループの基は、水素、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、カルバモイルまたはＣ_１−４アルキルカルバモイルである。本発明の各態様においてＲ^３のより好ましいグループの基は、シアノ、Ｃ_１−４アルキルシアノ、カルバモイルまたはＣ_１−４アルキルカルバモイルである。本発明の各態様においてＲ^３の最も好ましいグループの基は、Ｃ_１−４アルキルシアノまたはシアノである。

本発明の各態様においてＲ^４の好ましいグループの基は、水素、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、シアノまたは式（ＩＩ）の基である。Ｒ^４のより好ましいグループの基は、水素、シアノ、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルである。Ｒ^４の最も好ましいグループの基は、水素である。

本発明の各態様においてＲ^５の好ましいグループの基は、水素、Ｃ_１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基（式中：ｔ、Ｙ、ｒ、ＺおよびＲ^８は前記に定めたものである）である。本発明の各態様においてＲ^５のより好ましいグループの基は、水素またはＣ_１−４アルキルである。Ｒ^５のさらに好ましいグループの基は、水素、メチルまたはエチルである。Ｒ^５の最も好ましいグループの基は、メチルである。

本発明の各態様においてＲ^６の好ましいグループの基は、水素またはＣ_１−４アルキルである。より好ましくは、Ｒ^６は水素またはメチルである。最も好ましくは、Ｒ^６は水素である。

本発明の各態様においてＲ^７の好ましいグループの基は、水素、メチルまたは式（ＩＩＩ）の基である。Ｒ^７の最も好ましいグループの基は、水素または式（ＩＩＩ）の基である。Ｒ^７の最も好ましいグループの基は、水素である。

本発明の各態様においてｔの好ましいグループの数値は０または１である。本発明の各態様において、ｔの最も好ましい数値は０である。
本発明の各態様においてＹの好ましいグループの基は、−Ｏ−または結合である。本発明の各態様においてＹの最も好ましいグループの基は、−Ｏ−である。

本発明の各態様においてｒの好ましいグループの数値は１、２または３である。本発明の各態様においてｒの最も好ましい数値は１である。
本発明の各態様においてＺの好ましいグループの基は、−Ｃ（Ｏ）−または結合である。本発明の各態様においてＺの最も好ましいグループの基は、結合である。

本発明の各態様においてＲ^８の好ましいグループの基は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アリール基、６員ヘテロサイクリル基または式（ＩＶ）の基であり、これらにおいてアリール基およびヘテロサイクリル基はＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよい。より好ましくは、Ｒ^８は非芳香族のヘテロサイクリル基、アリール基または式（ＩＶ）の基であり、これらにおいてアリール基および非芳香族のヘテロサイクリル基はＣ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシにより置換されていてもよい。さらに好ましくは、Ｒ^８はフェニル、モルホリノ、ピペラジニルまたは式（ＩＶ）の基であり、これらにおいてフェニル、モルホリノおよびピペラジニル基はメチルまたはアセチルにより置換されていてもよく、Ｒ^９およびＲ^１０は両方とも水素である。最も好ましくは、Ｒ^８はフェニル、モルホリノまたは４−メチル−ピペラジン−１−イルである。

本発明の各態様においてｎの好ましいグループの数値は２または３である。好ましくは、ｎ２である。
本発明の各態様においてＲ^９およびＲ^１０の好ましいグループの基は、Ｒ^９およびＲ^１０が独立して水素またはアルカリール基、好ましくは−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｐｈ（ｍは１〜６の整数であり、好ましくはｍは１である）から選択されるものである。より好ましくは、Ｒ^９およびＲ^１０は独立して水素またはベンジル（−ＣＨ_２−Ｐｈ）から選択される。好ましくは、Ｒ^９およびＲ^１０は両方とも水素である。

式（ＩＩＩ）の基について好ましいグループの基は、フェノキシカルボニル、ホスホノオキシエチルアミノカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルプロポキシカルボニル、カルバモイルメチル、４−アセチル−ピペラジン−１−イルエトキシカルボニル、４−メチル−ピペラジン−１−イルカルボニルプロパノイルおよびモルホリノエトキシカルボニルである。フェノキシカルボニル、４−メチルピペラジン−１−イルプロポキシカルボニルまたはカルバモイルメチルが好ましい。

好ましくは、Ｒ^５およびＲ^７のうち一方のみが式（ＩＩＩ）の基である。
本発明の各態様の下記の好ましい化合物グループにおいて、好ましい化合物グループについて別途特定しない限り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｔ、Ｘ、ＹおよびＺは前記に定めたものである。

本発明の第１および第２態様において好ましい化合物グループは、
Ｘが、−Ｏ−である
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の第１および第２態様において好ましい化合物グループは、
Ｘが、−Ｓ−、−ＳＯ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ^３が、シアノまたはシアノＣ_１−４アルキル、好ましくはシアノから選択される
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ^１が、アミノ、ヒドロキシまたは−ＯＰＯ_３Ｈ_２であり、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ^１が、独立してヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｒ^３が、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ_１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^５が、水素またはＣ_１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ^１が、独立してヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘが、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ^３が、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ_１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^５が、水素またはＣ_１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ^１が、独立してヒドロキシ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ^３が、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ_１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^５が、水素またはＣ_１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の第１および第２態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ^１が、独立してヒドロキシ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され；
Ｘが、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ^３が、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ_１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^５が、水素またはＣ_１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の各態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ^１が、ヒドロキシ−ジメトキシ、トリメトキシまたはホスホノオキシ−ジメトキシ；好ましくは３，４−ジメトキシ、３，５−ジメトキシ、２，５−ジメトキシ、３，４，５−トリメトキシ、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシまたは４−ホスホノオキシ−３，５−ジメトキシから選択され；
Ｒ^３が、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ_１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^５が、水素またはＣ_１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の第１および第２態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ^１が、ヒドロキシ−ジメトキシ、トリメトキシまたはホスホノオキシ−ジメトキシ；好ましくは３，４−ジメトキシ、３，５−ジメトキシ、２，５−ジメトキシ、３，４，５−トリメトキシ、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシまたは４−ホスホノオキシ−３，５−ジメトキシから選択され；
Ｘが、−Ｓ−または−Ｏ−であり；
Ｒ^３が、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノまたはシアノＣ_１−４アルキル；好ましくはシアノまたはシアノＣ_１−４アルキルから選択され；
Ｒ^５が、水素またはＣ_１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の第１および第２態様において好ましい他の化合物グループは、
Ｒ^１が、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく；
Ｒ^２が、水素であり；
Ｘが、−Ｏ−または−Ｓ−から選択され；
ｐが、０または１であり；
ｑが、１〜３の整数であり；
Ｒ^３が、水素、シアノ、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ^４が、水素、シアノまたはカルバモイルから選択され；
Ｒ^５が、水素またはＣ_１−４アルキルである
化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む。

本発明の各態様の具体的化合物には、下記のものが含まれる：
３−シアノ−５−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
２−シアノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール；
３−カルバモイル−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール；および
３−カルバモイル−５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。

本発明の各態様のより具体的化合物には、下記のものが含まれる：
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ホスホノキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール；および
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。

本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造できる。そのような方法を本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくは溶媒和物の製造に用いる場合、それらは本発明の他の態様として提供され、下記の代表例により説明される。以下においてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは前記に定めたものと同じ意味をもつ。反応条件および試薬に関する全般的指針においては、Protective Groups in Organic Synthesis、第２版、Green et al、発行：John Wiley & Sonsが参照される。

したがって本発明の第６態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための、下記を含む方法が提供される（別途特定しない限り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは式（Ｉ）に定めたものである）：
ａ）式（Ｉ）においてＸが−Ｏ−または−Ｓ−である化合物については、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を反応させる：

（式中のＬ^１は脱離基である）；
ｂ）式（Ｉ）においてＲ^１がアミノを含む化合物については、式（Ｃ）の化合物を還元する：

ｃ）式（Ｉ）においてＲ^５がＣ_１−４アルキルである化合物については、Ｒ^５が水素である式（Ｉ）の化合物と適切なハロゲン化アルキルを反応させる；
ｄ）式（Ｉ）においてＲ^１がアミノ酸残基で置換されたアミノ基を含む化合物については、式（Ｄ）の化合物とアミノ酸を反応させる：

ｅ）式（Ｉ）においてＲ^３が式（ＩＩ）の基であり、Ｒ^７が式（ＩＩＩ）の基である化合物については、Ｒ^３が式（ＩＩ）の基であり、Ｒ^７が水素である式（Ｉ）の化合物と、下記の式（Ｅ）の化合物（式中のＬ^２は脱離基である）を反応させる：

ｆ）式（Ｉ）においてＲ^４が水素である化合物については、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素である式（Ｉ）の化合物と、Ｌ^３Ｒ^３の化合物（式中のＬ^３は脱離基である）を反応させる；
ｇ）式（Ｉ）においてＲ^１がエステル化ヒドロキシル基である化合物については、式（Ｆ）の化合物と適切なカルボン酸またはカルボン酸誘導体を反応させる：

次いで必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する。

本発明の第６態様の他の観点によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための、方法ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）およびｇ）が提供される。

前記反応の具体的な反応条件は、下記のとおりである：
方法ａ）式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を、有機溶媒中、室温と約８０℃の間の温度で、所望により塩基、たとえば水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下に反応させることができる。

方法ｂ）式（Ｃ）の化合物を還元する条件は、当技術分野で周知である。還元剤の例には、水素と水素化触媒（たとえばカーボン上パラジウム）、鉄と酢酸、および亜鉛と塩酸が含まれる。この反応は、好ましくは適切な溶媒、たとえばアルコール類、たとえばメタノールまたはエタノールの存在下に、０〜８０℃の温度、好ましくは室温またはその付近の温度で実施される。還元条件の他の例には、塩基、好ましくは炭酸水素ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、たとえばＤＭＦまたはＮ−メチル−ピロリドン中における、亜二チオン酸ナトリウムが含まれる。

式（Ｃ）の化合物は、方法ａ）の記載に従って式（Ｆ）の化合物と式（Ｇ）の化合物を反応させることにより製造できる：

方法ｃ）Ｒ_２が水素である式（Ｉ）の化合物と適切なハロゲン化アルキルを、適切な有機溶媒、たとえばＤＭＦまたはＤＭＳＯ中、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下に、ほぼ室温と約８０℃の間の温度で反応させることができる。

方法ｄ）式（Ｄ）の化合物とアミノ酸を、適切なアミド結合形成反応により反応させることができる。アミド結合形成反応は当技術分野で周知であり、たとえばＥＤＡＣを用いてＤＭＡＰの存在下に、適切な溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムまたはＤＭＦ中、室温で、カルボジイミド結合反応を実施できる。

方法ｅ）Ｒ^３が水素である式（Ｉ）の化合物と式（Ｅ）の化合物を、当技術分野で周知の条件下で反応させることができる。たとえばＬ^２はクロロまたはｐ−ニトロフェノキシであってよい。Ｌ^２がクロロである場合、これは塩基、好ましくはピリジンの存在下で実施される。

方法ｆ）Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素である式（Ｉ）の化合物と、Ｌ^３Ｒ^３の化合物を、アセトニトリルまたはジエチルエーテル中、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、０℃と室温の間の温度で反応させることができる。

方法ｇ）ヒドロキシル基とカルボン酸またはカルボン酸誘導体のエステル形成方法は、当技術分野で周知である。たとえばこの反応においては、酸塩化物とアルコール類を、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で反応させることができる。カルボン酸誘導体は、適切な条件下でヒドロキシルと反応させるとエステル結合を形成するいずれかのカルボン酸誘導体である。カルボン酸誘導体の例には酸塩化物が含まれる。

前記反応の出発点として用いる化合物は市販されているか、既知の化合物であるか、あるいは当技術分野で既知の方法により製造される。
本明細書に記載するある反応においては化合物中の感受性基を保護することが必要／望ましいのも自明であろう。保護が必要または望ましい例、および適切な保護方法は当業者に周知である。一般的な保護基を標準法に従って使用できる（説明についてはたとえばT.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991参照）。たとえば反応体がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載するある反応においては化合物中の感受性基を保護することが望ましいであろう。

アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基、またはアロイル基、たとえばベンゾイルである。前記保護基の脱保護条件は、選択した保護基に応じて必然的に異なる。たとえばアシル基、たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいはｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸もしくはトリフルオロ酢酸など適切な酸で処理することにより除去でき、アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化、またはルイス酸、たとえばトリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基は、たとえばフタロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルアミンまたはヒドラジンで処理することにより除去できる。

ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばアルカノイル基、たとえばアセチル、アロイル基、たとえばベンゾイル、またはアリールメチル基、たとえばベンジルである。前記保護基の脱保護条件は、選択した保護基に応じて必然的に異なるであろう。たとえばアシル基、たとえばアルカノイル、またはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたはナトリウムで加水分解することにより除去できる。あるいはアリールメチル基、たとえばベンジル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化により除去できる。

カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまたはエチル基であり、これは塩基、たとえば水酸化ナトリウムによる加水分解により除去でき、あるいはたとえばｔ−ブチル基であり、これはたとえば酸、たとえば有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸による処理により除去でき、あるいはたとえばベンジル基であり、これはたとえばカーボン上パラジウムなどの触媒による水素化により除去できる。

保護基は合成のいずれか好都合な段階で、化学技術分野において周知の常法により除去できる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩もしくはインビボ加水分解性エステルを、ヒトを含めた哺乳動物の療法処置（予防処置を含む）に使用するためには、普通は医薬標準法に従って医薬組成物として配合する。

本発明の組成物は、経口用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬および軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁剤として）、吸入投与用（たとえば微細な散剤または液体エアゾル剤として）、吹入投与用（たとえば微細な散剤として）、または非経口投与用（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与用の無菌の水性もしくは油性液剤として、または直腸投与用坐剤として）適した形態であってよい。

本発明の組成物は、当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて常法により得ることができる。たとえば経口用組成物は、１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してもよい。

錠剤配合物に適した医薬的に許容できる賦形剤には、たとえば不活性希釈剤、たとえば乳糖、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルゲン酸；結合剤、たとえばデンプン；滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；保存剤、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル；ならびに酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸が含まれる。錠剤配合物はコーティングされなくてもよい；あるいはそれらの崩壊、およびその後の消化管内での有効成分の吸収を改変するために、あるいはそれらの安定性および／または外観を改善するために、コーティングしてもよく、いずれの場合も当技術分野で周知の一般的なコーティング剤および方法を用いる。

経口用組成物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤、あるいは有効成分を水または油、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤の形態であってもよい。

水性懸濁剤は一般に、微粉末状有効成分を、下記のうち１種類以上と共に含有する：沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（たとえばポリオキシエチレンステアラート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート。水性懸濁剤は、１種類以上の保存剤（たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（たとえばショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム）を含有してもよい。

油性懸濁剤は、有効成分を植物油（たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（たとえば流動パラフィン）に懸濁することにより配合できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。風味の良い経口製剤を得るためには、たとえば前記の甘味剤、および着香剤を添加してもよい。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存できる。

水を添加して水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、一般に有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤および１種類以上の保存剤と共に含有する。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤は、既に前記に例示したものである。他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。

本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、たとえばオリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、たとえば流動パラフィン、あるいはこれらのいずれかの混合物であってもよい。適切な乳化剤は、たとえば天然のゴム、たとえばアラビアゴムまたはトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえば大豆、レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル（たとえばソルビタンモノオレエート）、ならびにそれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物（たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート）である。乳剤は、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してもよい。

シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはショ糖を配合してもよく、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤が含有されてもよい。

本発明の医薬組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよく、これらは既知の方法で、前記の１種類以上の適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて配合できる。無菌注射用製剤は、非経口用として許容できる無毒性希釈剤または溶剤中の無菌注射用液剤または懸濁剤、たとえば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。

坐剤配合物は、有効成分を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製できる。適切な賦形剤には、たとえばカカオ脂およびポリエチレングリコールが含まれる。

局所用配合物、たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、および水性または油性の液剤または懸濁剤は一般に、有効成分に、局所用として許容できる一般的なビヒクルまたは希釈剤を、当技術分野で周知の常法により配合することによって得ることができる。

吹入投与用の組成物は、平均粒径がたとえば３０μｍまたはこれよりはるかに小さな粒子を含む微粉末状であってよく、この粉末自体は有効成分を単独で、または生理学的に許容できるキャリヤー、たとえば乳糖で希釈したものを含む。その際、吹入用粉末は、たとえば既知薬剤クロモグリク酸ナトリウムの吹入れに用いられるターボ吸入器と共に使用するために、１〜５０ｍｇの有効成分を入れたカプセル内に収容するのが好都合である。

吸入投与用の組成物は、微細な固体または液滴を含有するエーロゾルとして有効成分を分配する、一般的な加圧エアゾル剤の形態であってよい。一般的なエアゾル噴射剤、たとえば揮発性フッ素化炭化水素または炭化水素を使用でき、エアゾル用具は計量された量の有効成分を分配するように調整するのが好都合である。

配合に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990，Vol.5，25.2章が参照される。

１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造する有効成分の量は、処置される対象および個々の投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば０．５ｍｇ〜２ｇの有効薬剤に、適切かつ好都合な量の賦形剤を配合したものを含有するであろう。賦形剤の量は、全組成物の約５〜約９８重量％であってよい。投与単位剤形は、一般に約１〜約５００ｍｇの有効成分を含有するであろう。投与経路および投与方式に関する詳細な情報については、Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990，Vol.5，25.3章が参照される。

治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の投与量は、もちろん症状の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて、周知の医薬原則に従って変更されるであろう。

治療または予防のために式（Ｉ）の化合物を使用する際、一般にたとえば０．５〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が受容されるように、必要であれば分割量で投与する。一般に、非経口経路を採用する場合はより少量を投与する。たとえば静脈内投与には、一般に０．５〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量を用いる。ただし静脈内投与には、一般に患者当たり本発明化合物約１０〜５００ｍｇの静脈内投与量が好ましい。

前記に定めた血管破損処置を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明化合物のほかに一般的な外科処置または放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、１種類以上の下記のカテゴリーの抗腫瘍薬が含まれる：
（ｉ）癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）およびニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（たとえば葉酸拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば５−フルオロウラシル、およびテガフール（tegafur）、ラルチトレキセド（raltitrexed）、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン（doxorubicin）、ダウノマイシン（daunomycin）、エピルビシン（epirubicin）、イダルビシン（idarubicin）、マイトマイシン−Ｃ（mitomycin-C）、ダクチノマイシン（dactinomycin）およびミトラマイシン（mithramycin））；有糸分裂阻害薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）およびビノレルビン（vinorelbine）、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール（taxol）およびタキソテレ（taxotere））；およびトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）ならびにカンプトテシン（camptothecin）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド（bicalutamide）、フルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）および酢酸シプロテロン（cyproterone acetate））、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえばゴセレリン（goserelin）、ロイプロレリン（leuprorelin）およびブセレリン（buserelin））、プロゲストーゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトロゾール（letrozole）、ボラゾール（vorazole）およびエキセメスタン（exemestane））および５α−レダクターゼ阻害薬、たとえばフィナステリド（finasteride）；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（marimastat）、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬、これらの阻害薬にはたとえば増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体が含まれる（たとえば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ（trastuzumab）[Herceptin（商標）]および抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ（cetuximab）[C225]）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ（gefitinib、AZD1839）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ(erlotinib, OSI-774）および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（CI 1033））、たとえば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、たとえば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬；
（ｖ）血管形成阻害薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（たとえば抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（bevacizumab）[Avastin（商標）]、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示される化合物）および他の機序により作用する化合物（たとえばリノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、およびアンギオスタチン（angiostatin）；
（ｖｉ）血管破損薬、たとえばコンブレタスタチンＡ４（Combretastatin A4）、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法薬、たとえば前記ターゲットを指向するもの、たとえば抗ｒａｓアンチセンスであるISIS 2503；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法、たとえば異常なｐ５３または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置換する方法、GDEPT（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法、gene-directed enzyme pro-drug therapy）、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
（ｉｘ）免疫療法、たとえば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるｅｘ−ｖｉｖｏ法およびｉｎ−ｖｉｖｏ法、たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカインをトランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカインをトランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。

このような併用療法は、処置の各成分を同時、逐次または個別に投与することにより達成できる。このような組合わせ製剤には、前記の投与量範囲の本発明化合物と、承認された投与範囲の医薬的に許容できる他の有効成分を使用する。

そのような併用療法が適切と思われる症状の例には、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、子宮内膜症、機能障害性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患が含まれる。

本発明の第７態様によれば、分割量（ｄｉｖｉｄｅｄｄｏｓｅ，ｓｐｌｉｔｄｏｓｅとも言う）で投与した場合に１回量で投与した場合より大きな抗腫瘍効果を生じる、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものが提供される。

抗腫瘍効果には、腫瘍の増殖阻害、腫瘍の増殖遅延、腫瘍の退行、腫瘍の縮小、処置停止した際の腫瘍再増殖までの時間の延長、疾病進行の速度低下が含まれるが、これらに限定されない。充実性腫瘍を伴う癌の処置を必要とするヒトなどの温血動物に本発明化合物を投与すると、この処置により、たとえば抗腫瘍効果の程度、応答率、悪化時間および生存率のうち１以上により判定して、効果が得られる。

本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において血管破損作用を生じる方法であって、分割した有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものを、動物に投与することを含む方法が提供される。

本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において充実性腫瘍を伴う癌を処置する方法であって、分割した有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものを、動物に投与することを含む方法が提供される。

本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するために分割量で投与される、２以上の投与量画分の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものを含む医薬であって、それらが合わせて全１日量を構成する医薬が提供される。

本発明の第７態様の他の観点によれば、分割量で投与するための、２以上の投与量画分の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、好ましくは医薬組成物の形のものを含むキットであって、それらが合わせて全１日量を構成するキットが提供される。

本発明の第７態様の他の観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）分割量で投与するための、単位剤形の２以上の投与量画分の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、それらが合わせて全１日量を構成するもの；および
ｂ）それらの剤形を収容するための容器部材。

本発明の第７態様の他の観点によれば、下記のものを含むキットが提供される：
ａ）単位剤形の、２以上の投与量画分の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物であって、それらが合わせて全１日量を構成するもの、および賦形剤またはキャリヤー；ならびに
ｂ）それらの剤形を収容するための容器部材。

本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において血管破損作用を生じる際に使用するために分割量で投与する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じる際に使用するために分割量で投与する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明の第７態様の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗腫瘍作用を生じる際に使用するために分割量で投与する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。

分割量（ｄｉｖｉｄｅｄｄｏｓｅ，ｓｐｌｉｔｄｏｓｅとも言う）は、ヒトなどの温血動物に１日の期間（たとえば深夜から深夜までの２４時間）で投与すべき全量を、全量の２以上の画分に分割し、これらの画分をそれぞれの画分間に、約０時間より長く、約１０時間までの期間、好ましくは約１〜約６時間、より好ましくは約２〜約４時間をおいて投与することを意味する。全量の画分はほぼ同量であってもよく、同量でなくてもよい。

好ましくは全量を２つの部分に分割し、これらはほぼ同量でもよく、同量でなくてもよい。
投与間の時間間隔は、たとえば下記のものから選択できる：約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間および約６時間。

投与間の時間間隔は、０分より長く、６００分まで、好ましくは４５〜３７５分の任意数の分（ｍｉｎｕｔｅ）（非整数を含む）であってもよい。２回以上投与する場合、各投与間の時間間隔はほぼ等しくてもよく、等しくなくてもよい。

好ましくは、１時間以上、６時間未満の間隔をおいて、２回投与する。
より好ましくは、２時間以上、５時間未満の間隔をおいて、２回投与する。
さらに好ましくは、２時間以上、４時間以下の間隔をおいて、２回投与する。

具体的には、全量を２部分に分割し、これらはほぼ同量でもよく、同量でなくてもよく、各投与間の時間間隔は、約２時間以上、約４時間以下である。
より具体的には、全量を２部分に分割し、これらはほぼ同量であり、各投与間の時間間隔は、約２時間以上、約４時間以下である。

誤解を避けるために、時間間隔の記載における用語’約’は、指示した時間±１５分を意味するものとし、したがってたとえば約１時間は４５〜７５分を意味し、約１．５時間は７５〜１０５分を意味する。他の箇所における用語’約’は普通の辞書の意味をもつ。

式（Ｉ）の化合物は主に温血動物（ヒトを含む）に使用するための療法薬として有用であるが、血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する必要があるいかなる場合にも有用である。たとえばそれらは、新規な生物学的試験法を開発する際、および新規医薬を探索する際に使用するための、薬理学的ツールとして有用である。

生物学的アッセイ法
コルヒチン結合部位競合アッセイキット
血管破損活性の指標である、チューブリン上のコルヒチン結合部位にリガンドが特異的に結合する能力を、“Cytoskeleton”(1650 Fillmore St. #240, Denver, CO 80206, U.S.A.)のキットカタログ番号BK023、サイズ排除クロマトグラフィーアッセイキットにより評価した。

下記の試薬を用いた：
チューブリン緩衝液：最終反応混合物中、0.1mM GTP、0.5mM MgCl₂、0.5mM EGTA、40mM PIPES緩衝液、pH 6.9にする；
ウシ脳由来の精製チューブリンタンパク質：チューブリン緩衝液中1mg ／ml；
チューブリン緩衝液中0.02mMの蛍光コルヒチン［FITC（フルオレセインイソチオシアナート）標識］；
チューブリン緩衝液中2mMのコルヒチン；
チューブリン緩衝液中0.2mMのビンブラスチン；および
G-25 Sephadex（商標）Fine−粒径34-138mm。

反応を下記に従って実施した：
８μｌの被験化合物（ＤＭＳＯに溶解）を、１５０μｌのチューブリンと緩和に混合した。次いでこれを３７℃で３０分間インキュベートした。次いで４μｌの蛍光コルヒチンを添加し、インキュベーション混合物を５秒間渦撹拌し、次いで３７℃でさらに３０分間インキュベートした。反応物インキュベーションの終了後、サイズ排除クロマトグラフィーを実施して、蛍光コルヒチンが結合したチューブリンを遊離の非結合コルヒチンから分離した。被験化合物が蛍光コルヒチンの結合を阻害した場合、信号低下が測定され、その化合物はコルヒチン部位結合部分であると確認される。

クロマトグラフィーは下記に従い、３ｍｌのG-25 Sephadex（商標）Fineスラリーを充填したクロマトグラフィーカラムを用いて実施された。インキュベーション混合物をピペットでカラムに装填し、１６０μｌの溶出液を最高１２回採集した。４８５ｎｍで励起し、５３５ｎｍで発光する分光光度計により、チューブリン含有画分の蛍光を検出した。対照インキュベーションも実施した：チューブリン混合物中、８μｌの被験化合物の代わりに、８μｌのＤＭＳＯ（陰性対照）および８μｌのコルヒチン原液（陽性競合対照）。

非標識コルヒチンまたは被験化合物によるコルヒチン結合の競合度を、ＤＭＳＯ陰性対照に対比して計算した。
式（Ｉ）の化合物には、血管破損薬および血管破損薬プロドラッグが含まれる。血管破損薬プロドラッグはインビボで開裂すると考えられる。理論的考察に固執するわけではないが、これらのプロドラッグのインビトロでのコルヒチン結合部位競合アッセイにおける活性は、これらの化合物の活性を細胞ベースのアッセイまたはインビボで測定した場合に予想されるより低いと思われる。

本発明を限定ではない下記の実施例により説明する。実施例中、別途記載しない限り以下のとおりである：
（ｉ）蒸発は回転式蒸発により真空中で実施され、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体を濾過により分離した後、実施された；
（ｉｉ）操作は、周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲で、不活性ガス、たとえばアルゴンまたは窒素の雰囲気下に実施された；
（ｉｉｉ）収率は説明のためのものにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない；
（ｉｖ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）および質量分析法により確認された；プロトン核磁気共鳴化学シフト値をデルタ目盛で測定し、ピーク多重度を下記に従って示す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広い；ｑ，四重線；ｑｕｉｎ，五重線；
（ｖ）中間体は一般に完全には解析せず、純度を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）またはＮＭＲ分析により評価した；
（ｖｉ）フラッシュクロマトグラフィーはシリカ（Merck Keiselgel: Art.9385）上で実施された；
（ｖｉｉ）OASIS（商標）は親水性化合物の精製に用いられるマクロ多孔質コポリマーであり、均衡比率の親油性ジビニルベンゼンおよび親水性Ｎ−ビニルピロリドンから作成されたものである。OASIS（商標）は下記の特許に記載されている：USP No. 5882521、USP No.5976376およびUSP No.6106721。OASIS（商標）サンプル抽出物をWaters Corporation（米国マサチュセッツ州ミルフォード）から入手した。

略号
4-ジメチルアミノピリジン：DMAP
塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド：EDCI
ジ-イソプロピルエチルアミン：DIEA
ジメチルスルホキシド：DMSO
N-(9-フルオレニルメトキシカルボニル)：N-FMOC
N-メチルピロリジン：NMP

実施例１
1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール

1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドール(1.22 g ; 3.75 mmol)、PtO₂ (0.18 g)およびK₂CO₃ (0.18 g)の、メタノール(120 ml)中における懸濁液を、４５ｐｓｉで１時間、水素化した。混合物をメタノールで希釈し、セライトで濾過した。蒸発後、残留物をCH₂Cl₂/CH₃CN/MeOH 46/46/8で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドールを得た；
収率：70 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.95 (s, 3H) ; 4.95 (s, 2H) ; 5.08 (bs, 2H) ; 6.49 (ddd, 1H) ; 6.58 (d, 1H) ; 6.65 (dd, 1H) ; 6.94-7.04 (m, 3H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.29 (bs, 1H) ; 7.42 (d, 1H) ; 7.88 (bs, 1H)；
MS - ESI : 296 [M+H]⁺。

出発物質を下記に従って製造した：

1-メチル-2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドール
1-メチル-2-カルバモイル-5-ベンジルオキシ-1H-インドール(1.94 g ; 6.96 mmol)および10 % Pd/C (0.5 g)の、メタノール(100 ml)中における懸濁液を、２時間、水素化した。セライトで触媒を濾過した後、濾液を蒸発させて、1-メチル-2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドールを得た；
収率：95 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.92 (s, 3H) ; 6.79 (dd, 1H) ; 6.88 (d, 1H) ; 6.92 (s, 1H) ; 7.25 (bs, 1H) ; 7.31 (d, 1H) ; 7.83 (bs, 1H) ; 8.88 (bs, 1H)。

1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドール
1-メチル-2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドール(0.875 g ; 4.6 mmol)、2-ニトロベンジルブロミド(1 g ; 4.63 mmol)およびCs₂CO₃ (1.5 g ; 4.63 mmol)の、アセトニトリル(55 ml)中における混合物を、アルゴン雰囲気下で２時間３０分、９０℃に加熱した。蒸発乾固した後、残留物をCH₂Cl₂ / H₂Oで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物をCH₂Cl₂ /エーテル中で摩砕処理して、1-メチル-2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドールを固体として得た；
収率：86 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.96 (s, 3H) ; 5.30 (s, 2H) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.31 (bs, 1H) ; 7.46 (d, 1H) ; 7.71 (dd, 1H) ; 7.90 (bs, 1H) ; 7.94 (d, 1H) ; 8.19 (dd, 1H) ; 8.33 (s, 1H)；
MS - ESI : 326 [M+H]⁺。

実施例２
2-カルバモイル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール

2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドールを、実施例１に記載したものと同じ一般法により製造した；
収率：85 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 4.95 (s, 2H) ; 5.09 (bs, 2H) ; 6.51 (dd, 1H) ; 6.60 (d, 1H) ; 6.68 (s, 1H) ; 6.90 (dd, 1H) ; 6.99-7.05 (m, 2H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.30 (bs, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.90 (bs, 1H), 11.37 (s; 1H)；
MS - ESI : 280 [M-H]^-。

出発物質を下記に従って製造した：

2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドール
2-カルバモイル-5-ベンジルオキシ-1H-インドール(1 g ; 3.35 mmol)の、メタノール(60 ml)中における溶液を、10 % Pd/C (0.28 g)により２時間、水素化した。セライトで濾過した後、溶媒を蒸発させて、2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドールを得た。これをさらに精製せずに次の工程に用いた；
収率：100 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 6.71 (dd, 1H) ; 6.86 (d, 2H) ; 7.20 (d, 1H) ; 7.24 (bs, 1H) ; 7.81 (bs, 1H) ; 8.77 (bs, 1H) ; 11.20 (bs, 1H)。

2-カルバモイル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドール
実施例１に記載したものと同じ一般法によりこれを製造した；
収率：38 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 5.27 (d, 2H) ; 6.96 (dd, 1H) ; 7.02 (s, 1H) ; 7.19 (d, 1H) ; 7.30 (bs, 1H) ; 7.34 (d, 1H) ; 7.70 (dd, 1H) ; 7.90 (bs, 1H) ; 7.94 (d, 1H) ; 8.19 (dd, 1H) ; 8.33 (s, 1H) ; 11.42 (bs, 1H)。

実施例３
2-カルバモイル-5-[3-(a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール

2-カルバモイル-5-[3-( O- t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール(0.29 g ; 0.62 mmol)の、CH₂Cl₂ (2 ml)中における溶液を、アルゴン下にジオキサン中のHCl (2N) (4 ml)で処理した。混合物を１時間撹拌し、蒸発させ、残留物をOASIS樹脂上、H₂O / CH₃CN 80/20で溶離して精製して、2-カルバモイル-5-[3-(a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドールを得た；
収率：51 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 1.97-2.10 (m, 2H) ; 2.34-2.44 (m, 2H) ; 3.94 (t, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 6.91 (dd, 1H) ; 7.01 (d, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.31 (bs, 1H) ; 7.32 (d, 1H) ; 7.37 (dd, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.73 (s, 1H) ; 7.90 (bs, 1H) ; 8.96 (bs, 2H) ; 10.63 (bs, 1H) ; 11.41 (s, 1H)；
MS - ESI : 409 [M-H]^-；
元素分析実測値 C 54.54；H 5.5；N 12.45；
C₂₁H₂₂N₄O₅, 0.7 H₂O, 1 HCl 理論値 C 54.89；H 5.35；N 12.19。

出発物質を下記に従って製造した：

2-カルバモイル-5-[3-(t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール
2-カルバモイル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール(実施例 2) (0.28 g ; 1 mmol)の、CH₃CN (10 ml)中における溶液を、DIEA (0.191 ml ; 1.1 mmol)、HATU (0.418 g ; 1.1mmol)および１０(0.467 g ; 1.1 mmol)の、CH₂Cl₂ (7 ml)中における溶液に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で一夜撹拌した。蒸発後、残留物をCH₂Cl₂およびCH₂Cl₂ /アセトン 60/40で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９を得た。

９(0.51 g ; 0.74 mmol)およびピペリジン(0.8 ml)の、CH₂Cl₂ (10 ml)中における溶液を、周囲温度で３時間撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をCH₂Cl₂、CH₂Cl₂ / CH₃CN 90/10、次いでCH₂Cl₂/ CH₃CN / MeOH 45/45/10で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-カルバモイル-5-[3-(t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドールを得た；
収率：87 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 1.38 (s, 9H) ; 1.59-1.76 (m, 1H) ; 1.81-1.93 (m, 1H) ; 2.22-2.36 (m, 2H) ; 3.27-3.34 (m, 2H) ; 5.07 (s, 2H) ; 6.10 (dd, 1H) ; 7.01 (d, 1H) ; 7.12-7.18 (m, 2H) ; 7.26-7.35 (m, 3H) ; 7.59 (d, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.88 (bs, 1H) ; 9.8 (bs, 2H) ; 11.38 (s, 1H)。

実施例４
1-メチル-2-カルバモイル-5-[3-(a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール

1-メチル-2-カルバモイル-5-[3-(a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドールを、実施例３に記載したものと同じ一般法により製造した；
収率：81 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 2.02-2.12 (m, 2H) ; 2.36-2.44 (m, 2H) ; 3.97 (s, 3H) ; 4.01 (t, 1H) ; 5.12 (s, 2H) ; 7.00 (dd, 1H) ; 7.03 (s, 1H) ; 7.17 (d, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.31 (bs, 1H) ; 7.38 (dd, 1H) ; 7.44 (d, 1H) ; 7.60 (d, 1H) ; 7.23 (s, 1H) ; 7.90 (bs, 1H) ; 8.83 (bs, 2H) ; 10.72 (s, 1H)；
MS - ESI : 423 [M-H]^-；
元素分析実測値 C 55.04；H 5.53；N 11.49；
C₂₂H₂₄N₄O₅, 0.9 H₂O, 1 HCl 理論値 C 55.38；H 5.66；N 11.74。

出発物質を、実施例３に2-カルバモイル-5-[3-(t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドールの合成について記載したものと同様な方法により製造した；

1-メチル-2-カルバモイル-5-[3-(t-ブチル-a-グルタミルアミノ)ベンジルオキシ]-1H-インドール
収率：75 % (2工程について)；
¹H NMRスペクトル(DMSOd6) : 1.38 (s, 9H) ; 1.64-1.73 (m, 1H) ; 1.83-1.93 (m, 1H) ; 2.22-2.40 (m, 2H) ; 3.34-3.38 (m, 1H) ; 3.96 (s, 3H) ; 5.09 (s, 2H) ; 6.94 -dd, 1H) ; 7.02 (s, 1H) ; 7.12-7.20 (m, 2H) ; 7.25-7.36 (m, 2H) ; 7.43 (d, 1H) ; 7.59 (d, 1H) ; 7.76 (s, 1H) ; 7.89 (bs, 1H) ; 10.0 (bs, 1H), 11.39 (s,1H)；
MS - ESI : 481 [M+H]⁺。

実施例５
3-カルバモイルメチル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール

3-カルバモイルメチル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドールを、実施例１に記載したものと同じ一般法により製造した；
収率：69 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.43 (s, 2H) ; 4.91 (s, 2H) ; 5.09 (bs, 2H) ; 6.51 (dd, 1H) ; 6.60 (d, 1H) ; 6.70 (s, 1H) ; 6.78 (dd, 1H) ; 6.82 (bs, 1H) ; 7.02 (dd, 1H) ;7.17 (s,1H); 7.16 (d, 1H) ; 7.24 (d, 1H) ; 7.29 (bs, 1H) ; 10.71 (s, 1H)；
MS -ESI : 296 [M+H]⁺。

出発物質を、実施例１に中間体１について記載したものと同様な方法により製造した；

3-カルバモイルメチル-5-(3-ニトロベンジルオキシ)-1H-インドール
収率：58 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.44 (s, 2H) ; 5.26 (d, 2H) ; 6.82 (bs, 1H) ; 6.87 (dd, 1H); 7.18 (d,1H); 7.20 (dd, 1H) ; 7.28 (bs, 1H) ; 7.28 (d, 1H) ; 7.72 (dd, 1H) ; 7.97 (d, 1H) ; 8.21 (dd, 1H) ; 8.36 (s, 1H) ; 10.77 (s, 1H)；
MS - ESI : 326 [M+H]⁺。

実施例６
3-カルバモイルメチル-5-(3-a-グルタミルベンジルオキシ)-1H-インドール

3-カルバモイルメチル-5-(3-a-グルタミルベンジルオキシ)-1H-インドールを、実施例３に記載したものと同じ一般法を用い、１５の脱保護により製造した；
収率：27 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 2.01-2.14 (m, 2H) ; 2.36-2.44 (m, 2H) ; 3.42 (s, 2H) ; 3.98-4.08 (m, 1H) ; 5.08 (s, 2H) ; 6.77-6.83 (m, 2H) ; 7.16 (dd, 1H) ; 7.18 (d, 1H) ; 7.21-7.27 (m, 2H) ; 7.30 (bs, 1H) ; 7.38 (dd, 1H) ; 7.61 (d, 1H) ; 7.74 (s, 1H) ; 8.37 (bs, 2H) ; 10.74 (s, 1H) ; 12.38 (bs, 1H)；
MS - ESI : 425 [M+H]⁺。

出発物質１５を、実施例３に記載したものと同様な方法により、3-カルバモイルメチル-5-(3-アミノベンジルオキシ)-1H-インドール(実施例5)から出発して製造した；

収率：45.9 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 1.26 (s, 3H) ; 1.30 (s, 3H) ; 1.42 (s, 9H) ; 1.65-1.78 (m, 1H) ; 1.93-2.05 (m, 1H) ; 2.30-2.45 (m, 2H) ; 3.41 (s, 2H) ; 3.54-3.62 (m, 1H) ; 5.10 (m, 2H) ; 6.79 (bs, 1H) ; 6.81 (dd, 1H) ; 7.10-7.31 (m, 6H) ; 7.46-7.49 (m, 2H) ; 10.71 (s, 1H)。

実施例７
2-カルバモイル-6-ベンジルオキシ-1H-インドール

2-カルボキシ-6-ベンジルオキシ-1H-インドール(0.125 g ; 0.468 mmol)、塩化オキサリル(0.5mmol)およびDMF (0.2 ml)の、CH₂Cl₂中における溶液を、室温で２時間撹拌した。蒸発乾固した後、残留物をアセトンに再溶解した；酢酸アンモニウム(0.074 g ; 0.95 mmol)を溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発後、残留物をCH₂Cl₂ /アセトン 80/20で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-カルバモイル-6-ベンジルオキシ-1H-インドールを得た；
収率：70 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 5.10 (s, 2H) ; 6.77 (dd, 1H) ; 6.96 (d, 1H) ; 7.04 (d, 1H) ; 7.21 (bs, 1H) ; 7.33 (t, 1H) ; 7.40 (t, 2H) ; 7.46-7.50 (m, 3H) ; 7.82 (bs, 1H) ; 11.34 (s, 1H)；
MS - ESI : 265 [M-H]^-。

実施例８
2-アセチル-5-フェノキシ-1H-インドール

EtI (0.23 ml ; 2.87 mmol)を、アルゴン雰囲気下で、Mg (0.07 g ; 2.87 mmol)の、エーテル(3 ml)中における懸濁液に添加した。２０分間撹拌した後、１９(0.3 g ; 1.43 mmol) の、エーテル(7 ml)中における溶液を添加した。混合物を１時間撹拌し、１０℃に冷却し、塩化アセチル(0.113 ml ; 1.58 mmol)を添加した。１０℃で３０分間撹拌した後、混合物をエーテル/ H₂Oに注入した。有機相を蒸発させ、石油エーテル/ AcOEt 60/40で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-アセチル-5-フェノキシ-1H-インドールを得た；
収率：30 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 2.41 (s, 3H) ; 6.94 (d, 2H) ; 6.97 (dd, 1H) ; 7.07 (t, 1H) ; 7.35 (dd, 2H) ; 7.49 (d, 2H) ; 7.75 (d, 1H) ; 8.34 (d, 1H) ; 11.99 (bs, 1H)；
MS - ESI : 250 [M-H]^-。

実施例９
3-メトキシカルボニル-5-フェニルスルファニル-1H-インドール

Mg (0.073 g ; 3 mmol)を、アルゴン雰囲気下で、EtI (0.240 ml ; 3 mmol)の、エーテル(4 ml)中における溶液に添加した。２０分間撹拌した後、２０(0.338 g ; 1.5 mmol)の、エーテル(5 ml)中における溶液を添加した。混合物を１０℃に冷却し、クロロギ酸メチル(0.128 ml ; 1.65 mmol)を添加した。１５分間撹拌した後、混合物をAcOEt / H₂Oで抽出した。有機相を蒸発させ、石油エーテル/ AcOEt 95/5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、3-メトキシカルボニル-5-フェニルスルファニル-1H-インドールを得た；
収率：28 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.80 (s, 3H) ; 7.12-7.21 (m, 3H) ; 7.26-7.32 (m, 3H) ; 7.56 (d, 1H) ; 8.13-8.18 (m, 1H) ; 12.15 (bs, 1H)；
MS - ESI : 282 [M-H]^-。

実施例１０
3-シアノ-5-フェニルスルファニル-1H-インドール

２０(0.45 g ; 2 mmol)の、CH₃CN (6 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、イソシアン酸クロロスルホニル(0.175 ml ; 2 mmol)の、CH₃CN (6 ml)中における溶液を添加した。Et₃N (0.272 ml ; 1.96 mmol)を、４５分間かけて、温度を０℃付近に維持しながら添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をCH₂Cl₂ /飽和NaHCO₃水溶液で抽出した。有機相をCH₂Cl₂ / EtOH 98/2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、エーテル中で摩砕処理した後、3-シアノ-5-フェニルスルファニル-1H-インドールを固体として得た；
収率：38 %；
¹H NMRスペクトル(CDCl₃) : 7.16-7.23 (m, 1H) ; 7.25-7.29 (m, 4H) ; 7.38-7.46 (m, 2H) ; 7.75 (d, 1H) ; 7.90 (s, 1H) ; 8.75 (bs, 1H)。

実施例１１
3-シアノ-5-フェノキシ-1H-インドール

3-シアノ-5-フェノキシ-1H-インドールを、実施例１０に記載したものと同じ一般法を用い、ただし２１から出発して製造した；
収率：62 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 6.99 (d, 2H) ; 7.04 (d, 1H) ; 7.12 (t, 1H) ; 7.16 (d, 1H) ; 7.38 (dd, 2H) ; 7.58 (d, 1H) ; 8.27 (s, 1H) ; 12.22 (bs, 1H)；
MS - ESI : 233 [M-H]^-。

実施例１２
3-カルバモイル-5-フェノキシ-1H-インドール

3-シアノ-5-フェノキシ-1H-インドール(実施例11) (0.105 g ; 0.45 mmol)の、EtOH (3 ml)および1N NaOH (1.5 ml)中における溶液に、H₂O₂ (0.15 ml)を添加した。混合物を５０℃に１時間３０分撹拌し、水で希釈し、５℃に冷却し、1N HClでｐＨ７に中和した。混合物をAcOEtで抽出し、蒸発乾固し、石油エーテル/ AcOEt 50/50で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-カルバモイル-5-フェノキシ-1H-インドールを得た；
収率：35 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 6.77 (bs, 1H) ; 6.89-6.96 (m, 3H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.34 (dd, 2H) ; 7.40 (bs, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.76 (d, 1H) ; 8.06 (d, 1H) ; 11.59 (bs, 1H)；
MS - ESI : 253 [M-H]^-。

実施例１３
3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドール

２２(0.25 g ; 0.79 mmol)の、エーテル( 10 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、イソシアン酸クロロスルホニル(0.561 g ; 3.9 mmol)を添加した。この溶液を２０分間撹拌した。沈殿を濾過により採集し、THF (3 ml)に再溶解し、３０分間露光した。蒸発後、残留物をメタノール(5 ml)に装入した。酢酸アンモニウム(0.498 g ; 0.79 mmol)およびPd/C (0.05 g)を添加した。この懸濁液を８０℃に３０分間加熱した。濾過し、水で摩砕処理した後、固体をエーテルで洗浄して、3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドールを得た；
収率：52 %；
¹H NMR (DMSOd₆) : 6.84 (m, 5H) ; 7.42 (dd, 1H) ; 7.65 (m, 1H) ; 8.08 (s, 1H)；
MS - ESI : 267 [M-H]^-。

出発物質を下記に従って製造した：

2-メチル-4-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-ニトロベンゼン
２３(25 g ; 124.9 mmol)およびK₂CO₃ (34.5 g ; 249.8 mmol)の、NMP (100 ml)中における撹拌スラリーに、5-フルオロ-2-ニトロトルエン(19.56 g ; 126.1 mmol)を添加した。混合物を１８０℃に２時間加熱した。この懸濁液を室温に冷却し、生成物を水(300 ml)中へ沈殿させた。固体を濾過し、ヘプタン/ CH₂Cl₂ 50/50で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-メチル-4-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-ニトロベンゼン(２５)を得た；
収率：93 %；
¹H NMR (DMSOd₆) : 3.32 (s, 3H) ; 5.11 (s, 2H) ; 6.86 (m, 1H) ; 6.99 (m, 1H) ; 7.11 (m, 5H) ; 7.3-7.5 (m, 5H)。

3-カルバモイル-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２５(40 g ; 119.4 mmol)およびピロリジン(8.49 g ; 119.4 mmol)の、乾燥DMF (40 ml)中における撹拌溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(42.7 g ; 3.58 mmol)を添加した。混合物を１２０℃に２時間加熱し、エーテル/ H₂Oで抽出した。有機相を蒸発させると赤色固体が得られた。この固体40 gの、トルエン−酢酸(500 ml ; 3:2)中における溶液を、Fe (80 g ; 1.43 mol)およびシリカゲル(130 g)の、トルエン−酢酸混合物(1.5 l ; 3:2)中における撹拌懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃に１時間加熱した。この懸濁液を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮すると油が得られ、これをヘプタン/ CH₂Cl₂ 50/50で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２２を得た；
収率：43 %；
¹H NMR (DMSOd₆) : 5.05 (s, 2H) ; 6.36 (m, 1H) ; 6.80 (dd, 1H) ; 6.89 (d, 2H) ; 6.97 (d, 2H) ; 7.09 (m, 1H) ; 7.39 (m, 7H)；
MS - ESI : 316 [M+H]⁺。

実施例１４
3-カルバモイル-5-(4-ホスホノキシフェノキシ)-1H-インドール

1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-(4-ホスホノキシフェノキシ)-1H-インドール（２６）(0.47 g ; 1 mmol)の、CH₂Cl₂中における混合物に、TFA (25 ml)を添加した。この溶液を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体をOasis樹脂上、0-30%勾配MeOH / H₂Oで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。メタノールを蒸発させた後、0.1N NaOHでｐＨ７．５に調整し、凍結乾燥した後、3-カルバモイル-5-(4-ホスホノキシフェノキシ)-1H-インドールを得た；
収率：80 %；
¹H NMR (DMSOd₆) : 6.83 (m, 3H) ; 7.16 (d, 2H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.75 (s, 1H) ; 8.09 (s, 1H)；
MS - ESI : 349 [M+H]^-+。

出発物質を下記に従って製造した：

3-カルバモイル-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２３(2 g ; 6.3 mmol)の、エーテル(100 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、イソシアン酸クロロスルホニル(4.49 g ; 32 mmol)を添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌した。固体を濾過により採集し、THF (20 ml)に溶解した。この溶液を１時間露光した。蒸発後、残留物をCH₂Cl₂ / MeOH 85/15で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２７を得た；
収率：94 %；
¹H NMR (DMSO) : 5.08 (s, 2H) ; 6.88 (m, 3H) ; 7.04 (d, 12H) ; 7.41 (m, 5H) ; 7.67 (m, 1H) ; 8.05 (m, 1H)；
MS - ESI : 359 [M+H]⁺。

1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２７(2 g ; 5.6 mmol)の、アセトニトリル(100 ml)中における撹拌溶液に、DMAP (0.034 g ; 0.28 mmol)および二炭酸ジ-t-ブチル(1.22 g ; 5.6 mmol)を添加した。この懸濁液を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEt (100 ml)に装入し、10 %クエン酸で洗浄し、CH₂Cl₂ / MeOH 95/5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２８を得た；
収率：61 %；
¹H NMR (DMSO) : 1.66 (s, 9H) ; 5.09 (s, 2H) ; 7.05 (m, 5H) ; 7.14 (brs, 1H) ; 7.41 (m, 3H) ; 7.47 (d, 2H) ; 7.75 (m, 1H) ; 7.86 (brs, 1H) ; 8.05 (d, 1H) ; 8.48 (s, 1H)；
MS - ESI : 459 [M+H]⁺。

1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドール
２８(1.39 g ; 2.8 mmol)の、AcOEt / EtOH (1:2 ; 150 ml)中における溶液に、10 % Pd /C (0.6 g)を添加し、この懸濁液を２時間、水素化した。セライトで濾過した後、濾液を蒸発乾固して、２９を得た；
収率：98 %；
¹H NMR (DMSO) : 1.64 (s, 9H) ; 6.78 (2H, d) ; 6.88 (d, 2H) ; 7.05 (dd, 1H) ; 7.11 (brs, 1H) ; 7.69 (m, 1H) ; 7.80 (brs, 1H) ; 7.99 (dd, 1H) ; 8.45 (s, 1H) ; 9.30 (brs, 1H)；
MS - ESI : 367 [M+H]⁺。

1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-[4-(ジ-ベンジルオキシ-ホスホノキシ)フェノキシ]-1H-インドール
２９(1.03 g ; 2.8 mmol)、CCl₄ (4.31 g ; 28 mmol)、DIPEA (1.81 g ; 14 mmol)およびDMAP (0.02 g)の、アセトニトリル(10 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、亜リン酸ジベンジル(4.41 g; 16.8 mmol)を３０分間かけて添加した。混合物を室温に高め、１時間撹拌した。蒸発後、残留物をCH₂Cl₂ (200 ml)に装入し、10 %クエン酸で洗浄した。有機層を蒸発させ、CH₂Cl₂ / AcOEt 50/50で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３０を得た；
収率：63 %；
¹H NMR (DMSOd₆) : 1.67 (s, 9H) ; 5.19 (s, 4H) ; 7.00 (d, 2H) ; 7.12 (dd, 1H) ; 7.20 (d, 2H) ; 7.39 (9H, m) ; 7.85 (d, 1H) ; 8.10 (d, 2H) ; 8.52 (s, 1H)；
MS - ESI : 629 [M+H]⁺。

1-t-ブチルオキシカルボニル-3-カルバモイル-5-(4-ホスホノキシフェノキシ)-1H-インドール
３０(1.1 g ; 1.8 mmol)の、AcOEt / EtOH (30 ml ; 1:1)中における撹拌溶液に、10 % Pd /C (0.2 g)を添加した。この懸濁液を１時間、水素化した。触媒を濾過した後、溶媒を蒸発させて、２６を泡状物として得た；
収率：58 %；
¹H NMR (DMSOd₆) : 1.65 (s, 9H) ; 6.99 (d, 2H) ; 7.10 (dd, 1H) ; 7.14 (d, 2H) ; 7.91 (m, 1H) ; 7.97 (brs, 1H) ; 8.07 (d, 1H) ; 8.49 (s, 1H)；
MS - ESI : 449 [M+H]⁺。

実施例１５
3-シアノ-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドール

３１(0.2 g ; 0.6 mmol)の、AcOEt / EtOH (1:1 ; 100 ml)中における撹拌溶液に、10 % Pd /C (0.05 g)を添加した。この懸濁液を１時間、水素化した。濾過および蒸発の後、残留物をCH₂Cl₂ / MeOH 95/5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、3-シアノ-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドールを得た；
収率：100 %；
¹H NMR (DMSOd₆) : 6.78 (m, 3H) ; 6.89 (d, 2H) ; 6.96 (m, 2H) ; 7.53 (dd, 1H) ; 8.22 (s, 1H)；
MS - ESI : 249 [M+H]⁺。

出発物質を下記に従って製造した：

3-シアノ-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２２(0.36 g ; 1.14 mmol)の、エーテル(20 ml)中における撹拌懸濁液に、イソシアン酸クロロスルホニル(0.80 g ; 5.7 mmol)を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。生じた固体を濾過により採集し、THF (20 ml)に再溶解し、１時間露光した。蒸発後、残留物をCH₂Cl₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３１を副生物として得た；
収率：17%；
¹H NMR (DMSO) 5.06 (s, 2H) ; 6.92 (m, 3H) ; 6.98 (d, 2H) ; 7.39 (m, 6H) ; 7.68 (m, 1H) ; 8.04 (m, 1H)；
MS - ESI : 339.53 [M+H]⁺。

実施例１６
1-メチル-3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドール

３２(0.2 g ; 0.5 mmol)の、EtOH (50 ml)中における撹拌溶液に、Pd (OH)₂ (0.05 g)を添加した。この懸濁液を１時間、水素化した。濾過および蒸発の後、残留物をCH₂Cl₂ / MeOHで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-カルバモイル-5-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1H-インドールを得た；
収率：53 %；
¹H NMR (DMSO) : 3.82 (s, 3H) ; 6.74 (d, 2H) ; 6.82 (d, 2H) ; 6.91 (dd, 1H) ; 7.48 (dd, 1H) ; 7.66 (dd, 1H) ; 7.98 (s, 1H) ; 9.21 (s, 1H)；
MS - ESI : 281 [M-H]^-。

出発物質を下記に従って製造した：

1-メチル-3-カルバモイル-5-(4-ベンジルオキシフェノキシ)-1H-インドール
２７(0.26 g ; 0.76 mmol)の、THF (3 ml)中における撹拌溶液に、０℃で、NaH (0.032 g ; 0.8 mmol)を添加した。MeI (0.108 g ; 0.76 mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。蒸発後、残留物をCH₂Cl₂ / MeOH 90/10で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３２を得た；
収率：70 %；
¹H NMR (DMSO) : 3.81 (s, 3H) ; 5.07 (s, 2H) ; 6.91 (m, 3H) ; 6.99 (d, 2H) ; 7.39 (m, 6H) ; 7.68 (m, 1H) ; 7.98 (s, 1H)；
MS - ESI : 373 [M+H]⁺。

実施例１７
2-シアノ-5-ベンジルオキシ-1H-インドール

クロロギ酸トリクロロメチル(0.087 ml ; 0.72 mmol)を、３３(0.12 g ; 0.451 mmol)および亜リン酸トリメチル(0.21 ml)に添加した。混合物を６０℃に５分間加熱し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物をCH₂Cl₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-シアノ-5-ベンジルオキシ-1H-インドールを得た；
収率：62 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 5.11 (s, 2H) ; 7.07 (dd, 1H) ; 7.21 (d, 1H) ; 7.23 (d, 1H) ; 7.33 (dd, 1H) ; 7.36-7.43 (m, 3H) ; 7.47 (d, 2H) ; 12.25 (bs, 1H)；
MS - ESI : 247 [M-H]^-。

実施例１８
1-メチル-3-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェノキシ)-1H-インドール

1-メチル-3-シアノ-5-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-1H-インドール(500 mg; 1.47mmol)の、CH₂Cl₂ (10 ml)中における溶液に、ヨウ化トリメチルシリル(831 μl ; 5.84 mmol)を添加した。室温でアルゴン雰囲気下に２時間３０分撹拌した後、混合物を冷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲル上、CH₂Cl₂/ Et₂O 1:1で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-メチル-3-シアノ-5-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシフェノキシ)-1H-インドールを得た(244 mg)；
収率：51%；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆): 3.71 (s, 6H) ; 3.87 (s, 3H) ; 6.37 (s, 2H) ; 7.05 (m, 1H) ; 7.07 (s, 1 H) ; 7.63 (d, 1H); 8.19 (s, 1H) ; 8.24 (s, 1H)；
MS - ESI : 325 [M+H]⁺；
元素分析実測値 C 66.19；H 4.98；N 8.47；
C₁₈ H₁₆ N₂ O₄ 理論値 C 66.66；H 4.97；N 6.64。

出発物質を下記に従って製造した：

2-メチル-4-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-ニトロベンゼン
３５(6g; 32.5 mmol)、３６(5.0 g ; 32.5 mmol)およびK₂CO₃ (6.7 g ; 48.5 mmol)の、NMP (65 ml)中における溶液を、アルゴン雰囲気下で８０℃に３時間加熱した。冷後、混合物を冷水に注入し、沈殿を濾過し、水、次いでペンタンで洗浄し、CH₂Cl₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３７を黄色固体として得た：9.3 g；
収率：90%；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 2.55 (s, 3H) ; 3.68 (s, 3H) ; 3.72 (s, 6H) ; 6.53 (s, 2H) ; 6,95 ( dd, 1 H) ; 7.07 (d, 1H) ; 8.07 (d, 1H)。

３７( 9.3 g ; 29.15 mmol )の、DMF (15 ml)中における溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール( 4.5 ml ; 33.8 ml)およびピロリジン(2.8 ml ; 33.8 mmol)を添加した。この溶液をアルゴン雰囲気下で２時間３０分、加熱還流した(110 ℃)。真空下で蒸発させた後、残留物をCH₂Cl₂(8 ml)およびメタノール(6.4 ml)に溶解した。この溶液を約６ｍｌに濃縮し、５℃に冷却した。生じた固体を濾過し、冷メタノールで洗浄して、３４を赤色結晶として得た：10.9g；
収率：94%；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 1.89 (m, 4H) ; 3.30 (m, 4H) ; 3.67 (s, 3H) ; 3.72 (s, 6H) ; 5.80 (d, 1H) ; 6.43 (d, 1H) ; 6,47 ( s, 2 H) ; 7.27( d, 1 H) ; 7.64 (d, 1H) ; 7.88 (d, 1H)。

5-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-1H-インドール
３４(10.9 g ; 27.25 mmol)の、THF (48 ml)およびMeOH (48 ml)中における撹拌溶液に、３０℃でアルゴン下に過剰のラネーニッケルを添加し、続いて85%水和ヒドラジン(2.9 ml)を添加した。激しいガス発生がみられ、温度が４６℃に上昇した。１時間後、さらに２．９ｍｌの水和ヒドラジンを添加した。最終添加後、温度を４５〜５０℃に２時間に維持した。触媒をセライトによる濾過により分離し、CH₂Cl₂で数回洗浄した。濾液を蒸発させた後、残留物をAcOEt / Essence G 4:6、次いで1:1で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３８を白色固体として得た：3.5g；
収率：43%；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.63 (s,3H) ; 3.68 (s,6H) ; 6.26 (s, 2H) ; 6.41 (d, 1H) ; 6,83 (dd, 1 H) ; 7.19 (d, 1H) ; 7.36 (m, 2H) ; 11.12 (s, 1H)。

3-シアノ-5-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-1H-インドール
３８(2.3 g ; 7.69 mmol)の、CH₃CN (7ml)およびEt₂O (10ml)中における溶液を、イソシアン酸クロロスルホニル(1.33 ml ; 15.38 mmol)で処理した。１時間撹拌した後、溶媒を除去し、残留物をペンタン中で数回摩砕処理し、真空乾燥し、次いでDMF (30ml)に装入した。この溶液を室温で１時間撹拌し、冷水に注入した。生じた沈殿を濾過し、乾燥させ、シリカゲル上、CH₂Cl₂/ Et₂O 1:1で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３９を白色固体として得た：2.02 g；
収率：81%；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆): 3.65 (s,3H) ; 3.71 (s,6H) ; 6.35 (s, 2H) ; 7.02 (dd, 1H) ; 7.18 ( d, 1 H) ; 7.56 (d, 1H); 8.26 (s, 1H)。

1-メチル-3-シアノ-5-(3,4,5-トリメトキシフェノキシ)-1H-インドール
３９(230mg ; 0.71 mmol)の、DMF ( 0.9 ml)中における溶液を、鉱油に分散した60% NaH(33 mg ; 0.71 mmol)で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間撹拌し、CH₃I (73μl ; 0.78 mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１時間撹拌し、冷水に注入した。生じた白色固体を濾過し、水で洗浄し、一夜真空乾燥して、４０を得た：230 mg；
収率：96%；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆): 3.66 (s, 3H) ; 3.71 (s, 6H) ; 3.89 (s, 3H) ; 6.35 (s, 2H) ; 7.10 (dd, 1H) ; 7.19 (d, 1 H) ; 7.68 (d, 1H); 8.26 (s, 1H)。

実施例１９
1-メチル-3-シアノ-5-(4-ホスホノキシ-3,5-ジメトキシフェノキシ)-1H-インドール

４１(470 mg ; 0.91 mmol)の、CH₂Cl₂(1 ml)中における溶液を、アルゴン下にジオキサン中2N HCl(6.5 ml)で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、蒸発させ、残留物をEt₂O /ペンタン中での結晶化により精製した：250mg；
収率：68%；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆): 3.68 (s, 6H) ; 3.86 (s, 3H) ; 6.35 (s, 2H) ; 7.10 (dd, 1H) ; 7.20 (s, 1 H) ; 7.67 (d, 1H); 8.28 (s, 1H)；
MS - ESI : 405 [M+H]⁺；
元素分析実測値 C 51.00；H 4.45；N 6.50；
C₁₈ H₁₇ N₂ O₇P,H₂O 理論値 C 51.19；H 4.53；N 6.63。

出発物質４１を下記に従って製造した：

1-メチル-3-シアノ-5-[4-(ジ-t-ブチルホスホノキシ)-3,5-ジメトキシフェノキシ]-1H-インドール
M584994 (870 mg ; 2.68 mmol)の、THF (4ml)中における溶液に、テトラゾール(376 mg ; 5.37 mmol)およびジ-t-ブチル-N,N-ジエチルホスホルアミデート(900μl ; 3.22 mmol)を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、−４０℃に冷却し、MCPBA (659mg ; 2.95 mmol)の、CH₂Cl₂(5ml)中における溶液を添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を冷水に注入し、NaHSO₃で洗浄し、CH₂Cl₂で抽出した。有機相を冷2N NaOHで洗浄し、蒸発させた。残留物をシリカゲル上、CH₂Cl₂/ AcOEt 8:2、次いでCH₂Cl₂ / AcOEt /アセトン 8 : 1.5 : 0.5で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５を得た：471 mg；
収率：33,6%；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆): 1.45 (s, 18 H) ; 3.70 (s, 6H) ; 3.89 (s, 3H) ; 6.39 (s, 2H) ; 7.11 (dd, 1H) ; 7.18 (s, 1 H) ; 7.70 (d, 1H); 8.27 (s, 1H)。

実施例２０
2-カルバモイル-5-(2,5-ジメトキシベンジルオキシ)-1H-インドール

４２(0.265 g ; 1.5 mmol)、４３(0.381 g ; 1.65 mmol)およびCs₂CO₃ (0.536 g ; 1.65 mmol)の、アセトニトリル(20 ml)中における混合物を、アルゴン雰囲気下で９０℃に２時間加熱した。蒸発乾固した後、残留物を0-30 %勾配のアセトン/ CH₂Cl₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；
収率：24 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.69 (s, 3H) ; 3.74 (s, 3H) ; 5.02 (s, 2H) ; 6.8-6.93 (m, 3H) ; 6.95-7.08 (m, 2H) ; 7.12 (d, 1H) ; 7.28 (s, 1H) ; 7.30 (d, 1H) ; 7.88 (s, 1H) ; 11.36 (s, 1H)；
MS-ESI : 327 [M+H]⁺。

出発物質を下記に従って製造した：

2-カルバモイル-5-ヒドロキシ-1H-インドール
４４(1 g ; 3.35 mmol)の、メタノール(60 ml)中における溶液を、中圧(45 psi)下にカーボン上10 %パラジウム(0.5 g)で２時間、水素化した。セライトで触媒を濾過した後、濾液を蒸発乾固して４２を得た。これをさらに精製せずに用いた；
収率：95 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 6.71-6.74 (m, 1H) ; 6.8-6.95 (m, 2H) ; 7.1-7.3 (m, 2H) ; 7.83 (br, 1H) ; 8.78 (br, 1H) ; 11.21 (s, 1H)。

実施例２１
3-シアノ-5-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-1H-インドール

イソシアン酸クロロスルホニル(0.365 ml ; 4.2 mmol)の、アセトニトリル(1.5 ml)中における溶液を、０℃で、４５(1.2 g ; 4.2 mmol)の、アセトニトリル(12 ml)中における溶液に添加した。混合物をアルゴン雰囲気下に０℃で１時間撹拌した。次いで、トリエチルアミン(0.571 ml)の、アセトニトリル(3 ml)中における溶液を、０℃で添加した。混合物を室温に高め、３時間撹拌した。蒸発後、残留物をCH₂Cl₂に装入した。有機相を希NaHCO₃で洗浄し、蒸発させ、CH₂Cl₂で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；
収率：52 %；
MS-ESI : 311 [M+H]^＋；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.72 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 6.93-7.023 (m, 3H) ; 7.22 (d, 1H) ; 7.53 (m, 2H) ; 8.28 (s, 1H) ; 12.0 (s, 1H)。

出発物質を下記に従って製造した：

2-メチル-4-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-ニトロベンゼン
４６(3.4 g ; 20 mmol)および４７(3.10 g ; 30 mmol)の、NMP (40 ml)中における溶液に、K₂CO₃ (4.14 g ; 30 mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下に８０℃で２時間撹拌した。エーテル／酢酸エチル混合物で抽出した後、有機相を蒸発させ、石油エーテル、および石油エーテル／酢酸エチル 7 : 3で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４８を得た；
収率：83 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 2.48 (s, 3H) ; 3.74 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 6.97 (dd, 1H) ; 7.10-7.20 (m, 4H) ; 7.9 (d, 1H)。

2-(ピロリジン-1-イルプロパニル-2-イリデン-4-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-ニトロベンゼン
４８(5.1 g ; 16.7 mmol)の、DMF (9 ml)中における溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.57 ml ; 19.3 mmol)およびピロリジン(1.61 ml ; 19.3 mmol)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で３時間、加熱還流した。AcOEtで抽出した後、有機相を蒸発させて４９を得た。これを精製せずに次の工程に用いた；
収率：92 %。

5-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-1H-インドール
４９(5.9 g ; 15.2 mmol)の、MeOH / THF (30 ml / 30 ml)中における溶液に、ラネーニッケル(3 g)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で４８℃に加熱し、水和ヒドラジン(1.52 g ; 30.4 mmol)の、THF / MeOH 30 ml / 30 ml中における溶液を滴加した。４８℃に２時間加熱した後、混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発させ、AcOEt /石油エーテル 30/70で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４５を得た；
収率：35 %；
¹H NMRスペクトル：3.69 (s, 3H) ; 3.73 (s, 3H) ; 6.43 (s, 1H) ; 6.77 (dd, 1H) ; 6.90-6.92 (m, 2H) ; 7.11 (dd, 1H) ; 7.39 (m, 2H) ; 7.64 (s, 1H) ; 11.25 (s, 1H)。

実施例２２
1-メチル-3-シアノ-5-(3,4-ジメトキシフェニルスルファニル)-1H-インドール

実施例２１(0.2 g ; 0.64 mmol)の、DMF (0.8 ml)中における溶液に、０℃で、NaH (0.03 g ; 0.64 mmol)およびCH₃I (0.06 ml ; 0.64 mmol)を添加した。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。AcOEtで抽出した後、有機相を蒸発させ、石油エーテル/ AcOEt 60/40で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た；
収率：77 %；
¹H NMRスペクトル(DMSOd₆) : 3.72 (s, 3H) ; 3.77 (s, 3H) ; 3.87 (s, 3H) ; 6.98-7.03 (m, 3H) ; 7.30 (dd, 1H) ; 7.52 (s, 1H) ; 7.63 (d, 1H) ; 8.28 (s, 1H)；
MS-ESI : 325 [M+H]⁺。

実施例２３
3-シアノ-5-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)-1H-インドール

実施例２１(0.13 g ; 0.42 mmol)の、CH₂Cl₂ (10 ml)およびCH₃CN (2 ml)中における溶液に、MCPBA (0.19 g ; 0.88 mmol)の、クロロホルム(5 ml)中における溶液を添加した。混合物を周囲温度で１時間加熱した。蒸発乾固した後、固体をエーテル中で摩砕処理し、乾燥させて、表題化合物を得た；
収率：59 %；
¹H NMR (DMSOd₆) : 3.82 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 7.15 (d, 1H) ; 7.45 (d, 1H) ; 7.61 (dd, 1H) ; 7.73 (d, 1H) ; 7.81 (dd, 1H) ; 8.25 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H)；
MS-ESI : 341 [M-H]^-。

実施例２４
1-メチル-3-シアノ-5-(3,4-ジメトキシフェニルスルホニル)-1H-インドール

実施例２３に記載した方法に従い、ただし実施例２２の化合物から出発して、この化合物を製造した；
収率：77 %；
¹H NMR (DMSOd₆) : 3.78 (s, 3H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.91 (s, 3H) ; 7.13 (d, 1H) ; 7.46 (s, 1H) ; 7.60 (dd, 1H) ; 7.84-7.91 (m, 2H) ; 8.25 (s, 1H) ; 8.48 (s, 1H)；
MS-ESI : 357 [M+H]⁺。

Claims

血管新生および／または血管新生に関連するいずれかの疾病状態の症状を抑制および／または退行および／または軽減する医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用：

［式中：
Ｒ^１は、独立してハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−から選択され；
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１−４アルキルまたはＣ_１−４アルコキシから選択され；
Ｒ^３およびＲ^４は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、アミノＣ_１−４アルキル、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、シアノ、シアノＣ_１−４アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−４アルキル、または式（ＩＩ）の基：

Ｒ^６は、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^５およびＲ^７は、独立して下記のものから選択され：水素、Ｃ_１−４アルキルまたは式（ＩＩＩ）の基：

式中：
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−または結合から選択され；
Ｚは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−または結合から選択され；
ｒは、０〜４の整数であり；
ｔは、０〜１の整数であり；
Ｒ^８は、水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、アリール、５または６員ヘテロサイクリル、５または６員ヘテロアリールであり、これらにおいてアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルはＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシまたは式（ＩＶ）の基により置換されていてもよく：

式中：
ｎは、１〜６の整数であり；
Ｒ^９およびＲ^１０は、独立して水素、Ｃ_１−４アルキルまたはアリールから選択され；
ｐは、０〜１の整数であり；
ｑは、０〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）ｑが０であり、Ｒ^３がシアノであり、かつＸが−Ｓ−である場合、Ｒ^４はアミノ以外のものである］。
Ｒ^１がヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２またはＣ_１−４アルコキシであり、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよい、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
Ｘが−Ｏ−または−Ｓ−である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
Ｒ^３がシアノである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
Ｒ^１が、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、
Ｒ^２が、水素であり；
Ｘが、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−から選択され；
ｐが、０または１であり；
ｑが、１〜３の整数であり；
Ｒ^３が、水素、シアノ、カルバモイル、カルバモイルＣ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルカノイルまたはＣ_１−４アルコキシカルボニルから選択され；
Ｒ^４が、水素、シアノまたはカルバモイルから選択され；
Ｒ^５が、水素またはＣ_１−４アルキルである、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用。
医薬としての、式（Ｖ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用：

［式中：
ｑは、１〜３であり；
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘおよびｐは請求項１に定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ない］。
式（ＶＩＩｄ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：

［式中：
Ｒ^１は、独立してヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、またはＣ_１−４アルコキシから選択され、これらにおいてアミノ基はアミノ酸残基により置換されていてもよく、ヒドロキシ基はエステル化されていてもよく；
Ｘ、ｐ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項１に定めたものであり；
ｑは、１〜３の整数であり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ない］。
請求項７に記載の、式（ＶＩ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：

［式中：
ｑは、１〜３であり；
ｐ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項７に定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−メトキシ、４−アミノまたは３，４，５−トリメトキシであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素または５−メトキシであり、Ｒ^３が水素、シアノメチルまたは２−アミノエチルであり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素またはメチルではあり得ない］。
請求項７に記載の、式（ＶＩＩｃ）の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物：

［式中：
Ｘは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ_２−から選択され；
ｐ、ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は請求項７に定めたものであり；
ただし：
（ｉ）Ｒ^３がシアノである場合、Ｒ^４は式（ＩＩ）の基ではあり得ず；および
（ｉｉ）（Ｒ^１）_ｑが４−アミノであり、ｐが０または１であり、Ｒ^２が水素であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素またはエトキシカルボニルである場合、Ｒ^５は水素ではあり得ない］。
下記のものから選択される、請求項７に記載の化合物：
３−シアノ−５−フェニルスルファニル−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−フェノキシ−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；および
２−シアノ−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（４−ホスホノキシ−３，５−ジメトキシフェノキシ）−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール；
１−メチル−３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルファニル）−１Ｈ−インドール；
３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；および
１−メチル−３−シアノ−５−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール；
またはその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを製造するための、下記を含む方法（別途特定しない限り、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒおよびｔは請求項１に定めたものである）：
ａ）式（Ｉ）においてＸが−Ｏ−または−Ｓ−である化合物については、式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物を反応させる：

（式中のＬ^１は脱離基である）；
ｂ）式（Ｉ）においてＲ^１がアミノを含む化合物については、式（Ｃ）の化合物を還元する：

ｃ）式（Ｉ）においてＲ^５がＣ_１−４アルキルである化合物については、Ｒ^５が水素である式（Ｉ）の化合物と適切なハロゲン化アルキルを反応させる；
ｄ）式（Ｉ）においてＲ^１がアミノ酸残基で置換されたアミノ基を含む化合物については、式（Ｄ）の化合物とアミノ酸を反応させる：

ｅ）式（Ｉ）においてＲ^３が式（ＩＩ）の基であり、Ｒ^７が式（ＩＩＩ）の基である化合物については、Ｒ^３が式（ＩＩ）の基であり、Ｒ^７が水素である式（Ｉ）の化合物と、下記の式（Ｅ）の化合物（式中のＬ^２は脱離基である）を反応させる：

ｆ）式（Ｉ）においてＲ^４が水素である化合物については、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素である式（Ｉ）の化合物と、Ｌ^３Ｒ^３の化合物（Ｌ^３は脱離基である）を反応させる；
ｇ）式（Ｉ）においてＲ^１がエステル化ヒドロキシル基である化合物については、式（Ｆ）の化合物と適切なカルボン酸またはカルボン酸誘導体を反応させる：

次いで必要であれば：
ｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換する；
ｉｉ）保護基を除去する；
ｉｉｉ）塩、プロドラッグまたは溶媒和物を形成する。