JP2002507592A - 抗腫瘍薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式Ｉの抗腫瘍薬： 【化１】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はそれぞれ明細書中に定義した意味、たとえば水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシを有し；Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ（１−４Ｃ）アルキルであり；Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ水素または（１−４Ｃ）アルキルであり；ＸはＮ−（１−４Ｃ）アルキルイミノ、Ｎ−（３−４Ｃ）アルケニルイミノまたはＮ−（３−４Ｃ）アルキニルイミノであり；ｍは１または２であり、Ｒ⁸はそれぞれ明細書中に定義したとおりであり；Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシであり；ただしＲ¹、Ｒ²およびＲ ³のうち少なくとも１つは水素以外である］またはその医薬的に許容できる塩；それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および抗腫瘍効果の発現におけるそれらの使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、細胞毒性抗腫瘍薬に関する。より詳細には、本発明は細胞毒性ナイ
トロジェンマスタード部分を含む置換基を保有する新規な（１，４−ベンゾキノ
ニル）アルカン酸誘導体に関する。本発明はまた、これらの（１，４−ベンゾキ
ノニル）アルカン酸誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒ
トなどの温血動物において抗増殖効果を生じるのにそれらを使用することに関す
る。

【０００２】 癌および乾癬などの細胞増殖性疾患に対する現在の治療の多くは、ＤＮＡ合成
または細胞分裂を阻害する細胞毒性薬剤を使用する。そのような化合物は特異性
を欠く傾向があり、また腫瘍細胞は通常は正常細胞とわずかに異なるにすぎない
ので細胞全般に対し毒性である可能性がある。急速に分裂している腫瘍細胞に対
する細胞毒性薬剤の毒性は有益となりうるが、骨髄細胞および腸上皮細胞など連
続的な細胞分裂が起きている正常細胞も不都合な影響を受ける可能性がある。

【０００３】 毛細血管網が欠乏する腫瘍塊（ｔｕｍｏｒ ｍａｓｓ）内部低酸素領域内では
細胞分裂が遅いか、または無いので、細胞毒性薬剤を用いる化学療法または放射
線療法により充実性腫瘍の効果的治療を達成するのは特に困難である。そのよう
な低酸素領域は、大部分の主なクラスの充実性腫瘍、たとえば膀胱、胸部、子宮
頸部、結腸直腸、頭頚部、肺、卵巣、膵臓、前立腺および胃の腫瘍にある。特に
、臨床試料の分析により、大部分の頭頚部、胸部および子宮腫瘍の有意割合、た
とえば腫瘍塊の１０〜３０％が著しく低酸素性であり、酸素圧が５ｍｍＨｇ（０
．００６６バール）未満であることが示された。

【０００４】 充実性腫瘍内にそのような低酸素領域が存在することは、プロドラッグ療法ま
たは二重プロドラッグ療法に基づく、より選択的な細胞毒性薬物療法を行うこと
ができる機会を提供すると認識されている。たとえば、プロドラッグ療法はＢ．
Ｄ．Ｐａｌｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，３５，
３２１４−３２２２、および国際特許出願公開第ＷＯ９３／１１０９９号に開示
されている。これらは、より有効なアミノ置換アニリノマスタードに還元しうる
ニトロ置換アニリノマスタード化合物に関する。この方法の問題は、ニトロ基の
迅速な酵素還元に必要な追加置換基が、生成するアミノ置換化合物の細胞毒性を
低下させる傾向を示すことであった。この問題に対処するために二重プロドラッ
グ法が採用された。たとえば、Ｇ．Ｊ．Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅ ｄ．Ｃｈｅｍ． ，１９９４，３７，３７１−３８０、およびＢ．Ｍ．Ｓｙｋｅｓ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔ．Ｉ Ｉ ，１９９５，３３７−３４２により、特定のＮ−｛４−［ビス（２−クロロエ
チル）アミノ］フェニル｝−２−ニトロフェニルアセトアミド誘導体が還元され
て対応する２−アミノフェニルアセトアミド誘導体になり、これが循環してアニ
リノマスタードである４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］アニリンを放出
することが開示されている。二重プロドラッグ法の別法は、生物学的系内でのキ
ノンとヒドロキノン部分の相互変換を伴う。たとえば、Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ
ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，３３０３−３３１
０により、特定の（１，４−ベンゾキノニル）アルカン酸誘導体が細胞毒性薬剤
の送達に適した方法を提供しうることが開示されている。製造されたモデル化合
物にはＮ，Ｎ−ジ−（２−クロロエチル）−３−（２−メトキシ−３，５−ジメ
チル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチルブチルアミドおよびＮ，Ｎ−ジ−
（２−クロロエチル）−３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベン
ゾキノニル）−３−メチルブチルアミドが含まれ、これらは簡単なマスタードで
あるビス（２−クロロエチル）アミンの放出のために設計された。さらにＰｒｏ ｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ，１９９７，３８，４３３−４３４
（Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．２８９４）から、細胞毒性マスタード薬物メルファ
ランを（１，４−ベンゾキノニル）アルカン酸に結合させうることが知られる。
特定のプロドラッグの最も速いインビトロ生物還元活性化は毎時２５％、すなわ
ちｔ_1/2が約２．５時間であり、これは−４８０〜−５２０ｍＶの還元電位に関 連すると記載された。これに対し、毎時１０％、すなわちｔ_1/2が約６時間のオ ーダーであるより遅い他のプロドラッグのインビトロ生物還元活性化は、−７３
０ｍＶのオーダーの還元電位に関連していた。

【０００５】 本発明の目的は、ヒドロキノン形に還元されると迅速に分解して細胞毒性薬剤
を放出する二重プロドラッグキノン化合物を提供することである。 本発明によれば、式Ｉの抗腫瘍薬：

【０００６】

【化４】

【０００７】 ［式中、 Ｒ¹は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ ）アルキニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−
（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル
アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−
４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−
（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−
イル−（１−４Ｃ）アルキル、４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル
−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
ルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アル
キル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロ
キシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ
、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−４Ｃ）
アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピロリジン−１−イル−（２−４
Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２−４
Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシ、４−（１−
４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）
アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニルまたは（１−４Ｃ）アルキル
スルホニルであり； Ｒ²は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ ）アルキニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−
（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル
アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−
４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−
（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−
イル−（１−４Ｃ）アルキル、４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル
−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
ルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アル
キル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロ
キシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ
、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−４Ｃ）
アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピロリジン−１−イル−（２−４
Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２−４
Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシまたは４−（
１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシであり； Ｒ³は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ ）アルキニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−
（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル
アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−
４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−
（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−
イル−（１−４Ｃ）アルキル、４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル
−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
ルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アル
キル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロ
キシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ
、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−４Ｃ）
アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピロリジン−１−イル−（２−４
Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２−４
Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピペラジン
−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシまたは４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジ
ン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシであり； Ｒ⁴は、（１−４Ｃ）アルキルであり； Ｒ⁵は、（１−４Ｃ）アルキルであり； Ｒ⁶は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり； Ｒ⁷は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり； Ｘは、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルイミノ、Ｎ−（３−４Ｃ）アルケニルイミノ
またはＮ−（３−４Ｃ）アルキニルイミノであり； ｍは１または２であり、Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、ヒドロキ シ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）ア
ルキニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ
）アルキニル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アル
キル］アミノ、シアノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ、（１−
４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバ
モイルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルであり； Ｙ¹は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ ニルオキシまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシであり；そ
して Ｙ²は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ ニルオキシまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシであり； Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³中の複素環式基はいずれも１、２または３個の（１−４Ｃ ）アルキル置換基で置換されていてもよく、Ｙ¹およびＹ²がベンゼンスルホニル
オキシまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシである場合のＹ ¹ またはＹ²中のフェニル基はいずれも、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキ
シ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノか
ら選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく； ただしＲ¹、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水素以外である］ またはその医薬的に許容できる塩が提供される。

【０００８】 本発明において、本発明の抗腫瘍薬は１以上の不斉炭素原子をもつ可能性があ
り、したがってジアステレオ異性体、ラセミ体および所望により光学活性形で存
在する可能性があることは認められるであろう。本発明は抗腫瘍活性をもつその
ような形をいずれも包含すると解すべきであり、各種ジアステレオ異性体形を分
離する方法、およびラセミ化合物をその光学活性形に分離する方法は一般に知ら
れている。

【０００９】 本発明化合物が溶媒和された形または溶媒和されていない形、たとえば水和さ
れた形で存在しうることも理解すべきである。本発明は抗腫瘍活性をもつそのよ
うな溶媒和された形をすべて包含すると解すべきである。

【００１０】 前記の総称基に適した意味を下記に述べる。 ’アルキル’という用語には、直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれる
が、個々のアルキル基、たとえば’プロピル’についての記述は直鎖形態のみに
特定される。他の総称基にも同様な取決めが当てはまる。

【００１１】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸が（１−４Ｃ）アルキルである
場合のそれぞれに適した意味、またはフェニルもしくは複素環式基上の（１−４
Ｃ）アルキル置換基に適した意味は、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルまたはイソブチルである。

【００１２】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁸が（１−４Ｃ）アルコキシである場合のそれぞれに適
した意味、またはフェニル基上の（１−４Ｃ）アルコキシ置換基に適した意味は
、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはイソブトキシであ
る。

【００１３】 Ｒ⁸が（１−４Ｃ）アルキルアミノである場合のそれに適した意味、またはフ ェニル基上の（１−４Ｃ）アルキルアミノ置換基に適した意味は、たとえばメチ
ルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ
またはイソブチルアミノである。

【００１４】 Ｒ⁸がジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノである場合のそれに適した意味、 またはフェニル基上のジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ置換基に適した意味
は、たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ
、ジプロピルアミノまたはジイソブチルアミノである。

【００１５】 各Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³基に適した意味にはたとえば下記のものが含まれる： （３−４Ｃ）アルケニルについて： アリル、メチルアリル、２−ブテニルおよび３−ブテニル； （３−４Ｃ）アルキニルについて： ２−プロピニルおよび２−ブチニル： ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルについて： ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび ３−ヒドロキシプロピル； （１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキルについて： メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、 ２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル； アミノ−（１−４Ｃ）アルキルについて： アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチルおよび ３−アミノプロピル； （１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキルについて： メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、 ２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび ３−メチルアミノプロピル； ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキルについて： ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、 １−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび ３−ジメチルアミノプロピル； ピロリジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキルについて： ピロリジン−１−イルメチルおよび２−（ピロリジン−１−イル）エチル；
ピペリジノ−（１−４Ｃ）アルキルについて： ピペリジノメチルおよび２−ピペリジノエチル； モルホリノ−（１−４Ｃ）アルキルについて： モルホリノメチルおよび２−モルホリノエチル； ピペラジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキルについて： ピペラジン−１−イルメチルおよび２−（ピペラジン−１−イル）エチル；
４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキルについ
て： ４−メチルピペラジン−１−イル−メチル、 ４−エチルピペラジン−１−イル−メチル、 ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルおよび ２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エチル； カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキルについて： カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチルおよび ３−カルボキシプロピル； （１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキルについて： メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、 ｔ−ブトキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、 １−エトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、 ２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピルおよび ３−エトキシカルボニルプロピル； カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルについて： カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル および３−カルバモイルプロピル；Ｎ −（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルについて： Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−エチルカルバモイルメチル、 Ｎ−プロピルカルバモイルメチル、 １−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、 １−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチル、 ２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、 ２−（Ｎ−エチルカルバモイル）エチルおよび ３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル；Ｎ ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキルに
ついて： Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、 Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル、 Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル、 １−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、 １−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、 ２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチルおよび ３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル； ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシについて： ２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシおよび ４−ヒドロキシブトキシ； （１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシについて： ２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ および３−エトキシプロポキシ； アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシについて： ２−アミノエトキシおよび３−アミノプロポキシ； （１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシについて： ２−メチルアミノエトキシ、２−エチルアミノエトキシ、 ２−プロピルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシおよび ３−エチルアミノプロポキシ； ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシについて： ２−ジメチルアミノエトキシ、 ２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ、 ２−ジエチルアミノエトキシ、２−ジプロピルアミノエトキシ、 ３−ジメチルアミノプロポキシおよび３−ジエチルアミノプロポキシ； ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシについて： ２−（ピロリジン−１−イル）エトキシおよび ３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ； ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルコキシについて： ２−ピペリジノエトキシおよび３−ピペリジノプロポキシ； モルホリノ−（２−４Ｃ）アルコキシについて： ２−モルホリノエトキシおよび３−モルホリノプロポキシ； ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシについて： ２−（ピペラジン−１−イル）エトキシおよび ３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ； ４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシにつ
いて： ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシおよび ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ。

【００１６】 Ｒ⁸、Ｙ¹またはＹ²がハロゲノである場合のそれに適した意味、またはフェニ ル基上のハロゲノ置換基に適した意味は、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモま
たはヨードである。

【００１７】 Ｘに適した意味は、それがＮ−（１−４Ｃ）アルキルイミノである場合はたと
えばＮ−メチルイミノ（すなわち式−Ｎ（Ｍｅ）−の二価の基）、Ｎ−エチルイ
ミノまたはＮ−プロピルイミノであり；Ｎ−（３−４Ｃ）アルケニルイミノであ
る場合は、たとえばＮ−アリルイミノ（すなわち式−Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂）
−の二価の基）、Ｎ−メチルアリルイミノまたはＮ−（２−ブテニル）イミノで
あり；Ｎ−（３−４Ｃ）アルキニルイミノである場合は、たとえばＮ−（２−プ
ロピニル）イミノ（すなわち式−Ｎ（ＣＨ₂−ＣＨ≡ＣＨ）−の二価の基）また はＮ−（２−ブチニル）イミノである。

【００１８】 Ｒ⁸基に適した意味にはたとえば下記のものが含まれる： （２−４Ｃ）アルケニルオキシについて： ビニルオキシ、アリルオキシ、メチルアリルオキシおよび ２−ブテニルオキシ； （２−４Ｃ）アルキニルオキシについて： エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ； （３−４Ｃ）アルケニルについて： アリル、メチルアリル、２−ブテニルおよび３−ブテニル； （３−４Ｃ）アルキニルについて： ２−プロピニルおよび２−ブチニル； （２−４Ｃ）アルカノイルについて： アセチル、プロピオニルおよびブチリル； （１−４Ｃ）アルコキシカルボニルについて： メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイルについて： Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ−エチルカルバモイル；Ｎ ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルについて： Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル。

【００１９】 Ｙ¹またはＹ²に適した意味は、それが（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ
である場合はたとえばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシまたは
プロパンスルホニルオキシであり；それがたとえばフェニル−（１−４Ｃ）アル
カンスルホニルオキシである場合はたとえばフェニルメタンスルホニルオキシま
たは２−フェニルエタンスルホニルオキシである。

【００２０】 Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³中の複素環式基が置換されていてもよいと述べた場合、そ れらの複素環式基にはＲ¹、Ｒ²またはＲ³の定義中に特定したもの、たとえばピ ロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペリジノ（１−４Ｃ）アルキルまたは４−
（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシ基が含ま
れる。

【００２１】 本発明の抗腫瘍薬の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば十分に塩基性で
ある本発明の抗腫瘍薬の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸、たとえば塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸と
の酸付加塩である。さらに、十分に塩基性である本発明の抗腫瘍薬の医薬的に許
容できる適切な塩は、アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム
塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アン
モニウム塩、または生理学的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、た
とえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホ
リンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩が含まれる。

【００２２】 本発明の具体的な新規抗腫瘍薬には、以下に示す式Ｉの化合物またはその医薬
的に許容できる塩類が含まれる： （ａ）Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³は独立して、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３− ４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ）アルキニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃ）アルコキシ−（１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）ア
ルキル、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４
Ｃ）アルキル］アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−
４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−（１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−４Ｃ
）アルキル、ピペラジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキル、４−（１−４Ｃ）
アルキルピペラジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４
Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カ
ルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−
（１−４Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイ
ル−（１−４Ｃ）アルキルであり、ただしＲ¹、Ｒ²またはＲ³のうち少なくとも １つは水素以外であり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²はそ れぞれ、前記または本発明の具体的な新規抗腫瘍薬に関するこの節に定義したい
ずれかの意味を有する； （ｂ）Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³は独立して、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ −（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ
、アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ
）アルコキシ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ
、ピロリジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２−４Ｃ）
アルコキシ、モルホリノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（
２−４Ｃ）アルコキシまたは４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−
（２−４Ｃ）アルコキシであり；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、Ｘ、Ｙ¹および
Ｙ²はそれぞれ、前記または本発明の具体的な新規抗腫瘍薬に関するこの節に定 義したいずれかの意味を有する； （ｃ）Ｒ⁴およびＲ⁵はそれぞれ独立して、メチル、エチル、プロピルまたはイ
ソプロピルであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²はそ
れぞれ、前記または本発明の具体的な新規抗腫瘍薬に関するこの節に定義したい
ずれかの意味を有する； （ｄ）Ｒ⁶は水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ⁷ は水素またはメチルであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁸、ｍ、Ｘ、Ｙ¹およ びＹ²はそれぞれ、前記または本発明の具体的な新規抗腫瘍薬に関するこの節に 定義したいずれかの意味を有する； （ｅ）ＸはＮ−（１−４Ｃ）アルキルイミノまたはＮ−（３−４Ｃ）アルケニ
ルイミノであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、Ｙ¹およびＹ² はそれぞれ、前記または本発明の具体的な新規抗腫瘍薬に関するこの節に定義し
たいずれかの意味を有する； （ｆ）ｍは１または２であり、Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、ヒ ドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４
Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノまたはシアノであり
；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ、前記ま たは本発明の具体的な新規抗腫瘍薬に関するこの節に定義したいずれかの意味を
有する； （ｇ）ｍは１であり、Ｒ⁸は水素、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アル コキシ、（１−４Ｃ）アルキル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［
（１−４Ｃ）アルキル］アミノまたはシアノであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ、前記または本発明の具体的な新規抗
腫瘍薬に関するこの節に定義したいずれかの意味を有する； （ｈ）Ｙ¹およびＹ²はそれぞれハロゲノであるか、またはＹ¹およびＹ²はそれ
ぞれ（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたは
フェニル−（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシであり；Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍおよびＸはそれぞれ、前記または本発明の具体的な新
規抗腫瘍薬に関するこの節に定義したいずれかの意味を有する； 本発明の好ましい化合物は、 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、 アリル、メチルアリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−
メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプ
ロピル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、２−メトキシカルボ
ニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル
、３−エトキシカルボニルプロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、
３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、メトキシまたは
エトキシであり； Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイ
ソプロピルであり； Ｒ⁶が、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり； Ｒ⁷が、水素またはメチルであり； Ｘが、Ｎ−メチルイミノ、Ｎ−エチルイミノ、Ｎ−プロピルイミノまたはＮ−
アリルイミノであり； ｍが１または２であり、Ｒ⁸がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、 ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
シアノであり；そして Ｙ¹およびＹ²がそれぞれ独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニ
ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはフェニルメタンスルホニルオキシで
あり； ただしＲ¹、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水素以外である、 式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩である。

【００２３】 本発明のさらに好ましい化合物は、 Ｒ¹が、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、メチルアリル、メトキシ またはエトキシであり； Ｒ²が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、 メチルアリル、メトキシまたはエトキシであり； Ｒ³が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、 メチルアリル、メトキシまたはエトキシであり； Ｒ⁴が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり； Ｒ⁵が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり； Ｒ⁶が、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり； Ｒ⁷が、水素またはメチルであり； Ｘが、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルイミノ、Ｎ−プロピルイミノまたはＮ−
アリルイミノであり； ｍが１または２であり、Ｒ⁸がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、 ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルで
あり； Ｙ¹が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメタンスルホニルオキシであり；そし て Ｙ²が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメタンスルホニルオキシであり； ただしＲ¹、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水素以外である、 式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩である。

【００２４】 本発明のさらに好ましい化合物は、 Ｒ¹が、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、メトキシまたはエトキシ であり； Ｒ²が、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、メトキシまたはエトキシ であり； Ｒ³が、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、メトキシまたはエトキシ であり； Ｒ⁴が、メチルまたはエチルであり； Ｒ⁵が、メチルまたはエチルであり； Ｒ⁶が、水素、メチルまたはエチルであり； Ｒ⁷が、水素であり； Ｘが、Ｎ−メチルイミノ、Ｎ−エチルイミノ、Ｎ−プロピルイミノまたはＮ−
アリルイミノであり； ｍが１であり、Ｒ⁸がＸに対しメタに位置し、Ｒ⁸が水素、フルオロ、クロロ、
メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；そして Ｙ¹およびＹ²がそれぞれ、クロロ、ブロモまたはヨードである、 式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩である。

【００２５】 本発明のさらに好ましい化合物は、 Ｒ¹が、水素、メチルまたはメトキシであり； Ｒ²が、水素、メチル、アリルまたはメトキシであり； Ｒ³が、メチル、エチル、プロピルまたはアリルであり； Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれメチルであり； Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ水素であり； ＸがＮ−メチルイミノであり； ｍが１であり、Ｒ⁸が水素であり；そして Ｙ¹およびＹ²がそれぞれクロロである、 式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩である。

【００２６】 本発明の具体的な好ましい化合物は、下記の式Ｉの抗腫瘍薬である： Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−（５−メチ
ル−３−プロピル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−メチ
ルブチルアミド； ３−（３−アリル−２，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノニル）−Ｎ−｛４
−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ−メチルブ
チルアミド； Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−（２，５−
ジメチル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル−Ｎ−メチルブチルアミド； ３−（３−アリル−５−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−Ｎ−｛
４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ−メチル
ブチルアミド； Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ −メチル−３−（２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノニル）ブチルア
ミド； Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−（２，３−
ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル−Ｎ−メチル
ブチルアミドまたは Ｎ−アリル−Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３
−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル
ブチルアミド またはその医薬的に許容できる塩。

【００２７】 本発明の他の態様の目的は、バランスのとれた還元電位をもつ、すなわち１，
４−ベンゾキノニル基の還元速度が実質的に低下するほど低すぎず、また腫瘍塊
の低酸素領域の外側で有意量の還元が起きるほど高すぎない還元電位をもつ、一
群の新規な（１，４−ベンゾキノニル）アルカン酸誘導体を提供することである
。

【００２８】 本発明のこの態様によれば、化合物の還元電位がたとえば−３００〜−６００
ｍＶ、好ましくは−３００〜−５００ｍＶ、より好ましくはたとえば−３００〜
−４７５ｍＶである、式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩が提供さ
れる。

【００２９】 本発明化合物の還元電位を測定するために用いた方法を後記に詳細に記載する
。 式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩は、化学的に関連する化合物
の製造に適用できることが知られているいかなる方法によっても製造できる。本
発明の他の態様によれば、式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩を製
造するための下記に定める方法が提供される。その際、別途記載しない限り、Ｒ ¹ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、ｍ、Ｘ、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ、前
記に定義したいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、標準的な有機化学的
方法で得ることができる。そのような出発物質の製造については、後記の実施例
に記載する。他の出発物質は本明細書に示したものと類似の方法で得られ、その
ような類似方法は有機化学の専門的技術を用いて達成することができる。

【００３０】 この態様の本発明によれば、前記に定義した式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的
に許容できる塩の製造方法であって、 式ＩＩの酸：

【００３１】

【化５】

【００３２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ、前記に定義した いずれかの意味を有する）またはその反応性誘導体を 式ＩＩＩの化合物：

【００３３】

【化６】

【００３４】 （式中、Ｘ、Ｒ⁸、ｍ、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ、前記に定義したいずれかの意 味を有する）と反応させる方法が提供される。 式ＩＩの酸の適切な反応性誘導体は、たとえば下記のものである。ハロゲン化
アシル、たとえば塩化アシル：酸と無機酸塩化物（たとえば塩化チオニル）の反
応により形成；混合酸無水物、たとえば酸とクロロホルメート（たとえばクロロ
ギ酸イソブチル）の反応により形成される酸無水物；活性エステル、たとえば酸
とフェノール類との反応により形成されるエステル（たとえばペンタフルオロフ
ェノールとの反応により形成されるトリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニル）
、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコール類との、または２−（１
−ベンゾトリアゾリル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホスフェート（Ｖ）などのウロニウム塩との反応により形成されるエステル
；アシルアジド、たとえばジフェニルホスホリルアジドなどの酸とアジドとの反
応により形成されるアジド；シアン化アシル、たとえばシアン化ジエチルホスホ
リルなどの酸とシアン化物との反応により形成されるシアン化物；または酸とカ
ルボジイミド、たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドとの反応生成物
。

【００３５】 この反応は、好ましくは適切な塩基、たとえば下記の存在下で実施される：ア
ルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、アルコキシド、水酸化物もしく
は水素化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムもしく
は水素化カリウム、または有機金属塩基、たとえばアルキルリチウム、たとえば
リチウムジイソプロピルアミド、またはたとえば有機アミン塩基、たとえばピリ
ジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミン、モルホリンもしくはジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデク−７−エ
ン。この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえば塩化メチレン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−
オン、ジメチルスルホキシドまたはアセトン中において、たとえば−７８〜１５
０℃の温度、好都合には室温またはその付近で実施することも好ましい。

【００３６】 Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³またはＲ⁸中にアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシまたはカル
ボキシ基がある場合、所望によりそのような基を慣用される保護基で保護するこ
とができ、これは希望するとき常法により除去することができる。

【００３７】 アミノまたはアルキルアミノ基に適した保護基は、たとえば下記のアシル基で
ある：アルカノイル基、たとえばアセチル、アルコキシカルボニル基、たとえば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルもしくはｔ−ブトキシカルボニル基、
アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニル、またはア
ロイル基、たとえばベンゾイル。上記の保護基の脱保護条件は、選択する保護基
に応じて必然的に異なる。たとえばアルカノイルもしくはアルコキシカルボニル
基またはアロイル基などのアシル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ
金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分
解により除去できる。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、
適切な酸、たとえば塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理す
ることにより除去できる。アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオ
キシカルボニル基は、たとえばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化に
より、またはルイス酸、たとえばホウ素トリス（トリフルオロアセテート）で処
理することにより除去できる。第一級アミノ基に適した他の保護基はたとえばフ
タロイル基であり、これはアルキルアミン、たとえばジメチルアミノプロピルア
ミンで、またはヒドラジンで処理することにより除去できる。

【００３８】 ヒドロキシ基に適した保護基は、たとえばアシル基、たとえばベンゾイル、ま
たはアリールメチル基、たとえばベンジルである。上記の保護基の脱保護条件は
、選択する保護基に応じて必然的に異なるであろう。たとえばアシル基、たとえ
ばアルカノイルまたはアロイル基は、たとえば適切な塩基、たとえばアルカリ金
属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムを用いる加水分解
により除去できる。あるいは、アリールメチル基、たとえばベンジル基は、たと
えばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により除去できる。

【００３９】 カルボキシ基に適した保護基は、たとえばエステル化基、たとえばメチルまた
はエチル基（たとえば塩基、たとえば水酸化ナトリウムを用いる加水分解により
除去できる）、またはたとえばｔ−ブチル基（たとえば酸、たとえばトリフルオ
ロ酢酸で処理することにより除去できる）、またはたとえばベンジル基（たとえ
ばカーボン上パラジウムなどの触媒上での水素化により除去できる）である。

【００４０】 式ＩＩおよびＩＩＩの出発物質は市販されているか、または標準的な有機化学
的方法で得ることができる。たとえば式ＩＩの出発物質は、式ＩＶの３，４−ジ
ヒドロクマリン：

【００４１】

【化７】

【００４２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ、前記に定義した いずれかの意味を有する）を加水分解し、次いでこうして形成されたヒドロキノ
ンを酸化することにより製造できる。

【００４３】 式ＩＶの３，４−ジヒドロクマリンから式ＩＩの出発物質を製造するために用
いる加水分解およびその後の酸化反応に適した条件には、たとえばそのような変
換について当技術分野で既知の任意の物質が含まれる。たとえば加水分解工程は
、適切な塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化リチウムまたは
水酸化ナトリウムを用いて実施できる。加水分解工程を空気または酸素の雰囲気
下で行うと、ヒドロキノンの酸化が自然に起きる。あるいは、３，４−ジヒドロ
クマリンを酸化剤、たとえばハロゲン化鉄、たとえば塩化鉄（ＩＩＩ）の存在下
で水により加水分解することができる。一般にこの反応は、適切な不活性溶媒ま
たは希釈剤、たとえば水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メ
タノールまたはエタノール中において、たとえば１５〜１００℃、好都合にはた
とえば２０〜８０℃の温度で実施される。

【００４４】 式Ｉの化合物の医薬的に許容できる塩が必要である場合は、それはたとえばそ
の化合物を適切な酸または塩基と常法により反応させることにより得ることがで
きる。光学活性形の式Ｉの化合物が必要である場合は、それは光学活性出発物質
を用いて前記方法を実施することによるか、またはラセミ形の化合物を常法によ
り分割することによって得ることができる。

【００４５】 前記のように本発明の式Ｉの化合物は、抗腫瘍活性、特に腫瘍塊の低酸素領域
において細胞毒性薬剤を放出することに基づく活性をもつ。本発明化合物の細胞
毒性および抗腫瘍活性は、たとえば下記の１以上の方法で評価することができる
： （ａ）被験化合物がＤＮＡ片を架橋させる能力を、Ｓｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ
．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９２，４４，５
９−６４の報文から適用した方法で測定するインビトロアッセイ。被験化合物の
作用を、それらが線状³²Ｐ標識プラスミドのＤＮＡ鎖を架橋させる能力により評
価した。ＤＮＡを変性させ、ゲル電気泳動により中性アガロースゲル上でのその
移動度を測定することにより、架橋を検出した。二本鎖および一本鎖ＤＮＡ片を
分子サイズにより分離した。詳細な方法は下記のとおりであった： ＰＢＲ３２２環状プラスミドＤＮＡ（ファルマシア・バイオテック、英国ハー
トフォードシャー州セントアルバンス）をＨｉｎｄ ＩＩＩ制限エンドヌクレア
ーゼにより線状にし、アルカリホスファターゼによる末端脱リン酸化の後、Ｔ４
ポリヌクレオチドキナーゼ（バイオラボズ、英国ハートフォードシャー州ヒッチ
ン）を用いてＤＮＡの５’−末端に［γ−³²Ｐ］ＡＴＰを付加した。

【００４６】 各被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、プラスミドＤＮＡ（各アッセイにつき１２
．５ｎｇ）と２５ｍＭトリエタノールアミン緩衝液および１ｍＭ ＥＤＴＡを含
有するｐＨ７．２の緩衝液との混合物に添加した。通気条件下（溶液に空気を吹
き込んだ）または低酸素条件下に（窒素を一夜吹き込むことにより溶液を脱泡し
、次いで３〜１０倍過剰の還元剤亜ジチオン酸ナトリウムを添加した嫌気チャン
バー内に保持した）最高３時間、３０〜３７℃の温度で処理を行った。０．６Ｍ
酢酸ナトリウム、２０ｍＭ ＥＤＴＡおよび１００μｇ／ｍｇ ｔＲＮＡ（シグ
マ、英国ドーセット州プール）の氷冷混合物を添加することにより、反応を停止
した。９５％エタノールの添加によりＤＮＡを沈殿させ、単離し、−２０℃に一
夜保存した。

【００４７】 各プラスミドＤＮＡ試料を３０％ＤＭＳＯ水溶液と１ｍＭ ＥＤＴＡの混合物
に再懸濁し、９０℃に２分間加熱することにより変性させた。変性ＤＮＡ試料を
、２０％フィコール４００（シグマ、英国ドーセット州プール）、０．１Ｍ Ｅ
ＤＴＡおよび０．２５％ブロモフェノールブルーを含むｐＨ８．０の緩衝液と混
合し、電気泳動ゲル（ｐＨ８．２のトリス−ホウ酸塩−ＥＤＴＡ緩衝液中の０．
８％アガロースゲル）に付与した。各ゲルを３０ボルト（３ｖ／ｃｍ）で３時間
、またはブロモフェノール色素がゲルの末端に達するまで分極させた。ゲルを乾
燥させ、一本鎖および二本鎖ＤＮＡをホスホイマージャー（ｐｈｏｓｐｈｏｉｍ
ａｇｅｒ）（モレキュラー・ダイナミックス・リミティッド、英国ケムシング）
により定量した。一本鎖および二本鎖ＤＮＡの標準試料を各ゲルに走行させ、被
験試料中の二本鎖ＤＮＡの％を計算した。種々の濃度の各被験化合物を用いて用
量応答曲線を作成し、５０％の二本鎖ＤＮＡを生じた被験用量を判定した。

【００４８】 （ｂ）被験化合物が酸素条件（ｏｘｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）下で細胞培養
中のＴ１８ネズミ胸部癌細胞の増殖を阻害する能力を測定するインビトロアッセ
イ。細胞を単層で９６ウェルプレート内において増殖させ、９０％空気および１
０％ＣＯ₂の雰囲気下に２時間、化合物で処理した。次いで細胞を６日間増殖さ せ、この時点で３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフ
ェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）終末点を用いて増殖度を評価した。こ
の試験は、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，１９８３，６５ ，５５−６３に記載されたものと類似する。詳細な方法は下記のとおりである： Ｔ１８ネズミ胸部腫瘍細胞（Ｂａｌｂ／ｃマウス群落の自然発生乳腺腫瘍に由
来；ゼネカ・ファーマシューティカルズ、英国マックルズフィールド州ミアサイ
ド）を対数増殖期の単層培養物から採取した。細胞を計数し、ＲＰＭＩ１６４０
培地（ギブコＢＲＬ、ライフ・テクノロジーズ、英国ペイズリー；１５％ウシ胎
仔血清、グルタミン、ピルビン酸塩、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補
充）中に希釈し、９６ウェルプレートに５００個／５０μｌ／ウェルで移した。
細胞を３７℃でＣＯ₂インキュベーター（すなわち９０％空気および１０％ＣＯ₂ の雰囲気下）内において２日間インキュベートした。さらに、新鮮な培地（１２
５μｌ）を各ウェルに添加した。各被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、必要な試験
濃度で水中に希釈した。各被験溶液２５μｌずつを各ウェルに添加した。次いで
プレートを２時間、インキュベーターに戻した。この期間の終了時に、被験化合
物を含有する上清培地を除去した。各ウェルに残留する細胞を２００μｌのリン
酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳＡ）で１回洗浄し、新鮮な培地（２００μｌ）を添加
した。次いでプレートをＣＯ₂インキュベーターに戻し、６日間増殖させた。５ ０μｌずつのＭＴＴ（５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに添加し、プレートをさらに４
時間インキュベートした。その間に生存細胞はＭＴＴを不溶性の青色ホルマザン
の細胞内沈殿に変換し、その変換度はウェル内の生存細胞数に比例する。過剰の
ＭＴＴを含有する上清培地を除去し、ＤＭＳＯ（１００μｌ）を添加してホルマ
ザンを可溶化し、５４０ｎＭで光学濃度を測定することによりその濃度を判定し
た。種々の濃度の各被験化合物をアッセイして、５０％阻害を生じる濃度（ＩＣ ₅₀ ）を判定することができる。

【００４９】 （ｃ）被験化合物が酸素通気培地中でＥＭＴ６ネズミ胸部癌細胞のほぼ球状の
（ｓｐｈｅｒｏｉｄａｌ）凝集体（直径約４００ミクロン）の増殖を阻害する能
力を測定するインビトロアッセイ。組織内への酸素拡散距離は約１２０〜１５０
ミクロンであるので、そのような球体は慢性的に低酸素状態の中心細胞集団と十
分に酸素通気された外側細胞層をもつ。これらの多細胞球体を十分に酸素通気し
た培養で２時間、被験化合物により処理した。次いで被験化合物を含まなくなる
まで球体を洗浄し、体積増大に対する処理の影響を測定できるように、選択した
球体を静止培養に移した。詳細な方法は下記のとおりである： ＥＭＴ６ネズミ胸部細胞（Ｐ．Ｒ．Ｔｗｅｎｔｙｍａｎ、ＭＲＣオンコロジー
・アンド・ラディオテラポイティクス・ユニット、英国ケンブリッジから入手）
を対数増殖期の単層培養物から採取し、約１×１０⁶個の細胞を、イーグル最少 必須培地（２００ｍｌ；１０％ウシ胎仔血清、グルタミン酸塩、非必須アミノ酸
、ペニシリンおよびストレプトマイシンを補充）を入れた５００ｍｌの撹拌培養
器への接種に用いた。撹拌培養器に９０％空気および１０％ＣＯ₂の混合物を通 気し、シールし、低速撹拌しながら（最初の２４時間は５０ｒｐｍ、その後４０
ｒｐｍ）３７℃で４〜５日間インキュベートした。細胞は凝集して塊になり、平
均直径約４００ミクロンの密な球体に生長した。球体を含有する培地のアリコー
ト（５ｍｌ）を三角フラスコ（シリコン処理、２５ｍｌ）に移し、９０％空気お
よび１０％ＣＯ₂の混合物を通気し、ゴム栓でシールした。フラスコを３７℃の ＣＯ₂インキュベーター内でオービタルシェーカーに入れ、少なくとも１５分間 、穏やかに撹拌した。各被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、必要な試験濃度で水中
に希釈した。各被験溶液２００μｌずつを、シールした各フラスコに注射器で添
加した。得られた混合物を２時間インキュベートし、それぞれを遠心管に移し、
沈降させた。被験化合物を含有する上清培地をデカントし、新鮮な培地（５ｍｌ
）を各遠心管に添加した。次いで各遠心管の内容物をプラスチック製ペトリ皿（
直径３５ｍｍ）に移し、検量目盛付き解剖顕微鏡下で観察した。各処理群から均
一な形状をもつ直径約４００ミクロンの球体６個を選択し、２４ウェルプレート
の別個のウェルに移した。プレートの各ウェルには、１％寒天（０．３ｍｌ；球
体の付着を阻止する基層を形成するため）および１ｍｌの培地を添加してあった
。各球体の面積を画像分析器で測定し、２４ウェルプレートを３７℃のＣＯ₂イ ンキュベーターに移した。次いで２〜３日毎に最高２１日間、球体を再測定し、
３日毎に各ウェルに新鮮な培地（２５０μｌ）を添加した。面積測定値から球体
の体積を計算し（球形と仮定）、体積増大曲線を作成し、これから処理の効果を
評価した。２〜３週間で静止状態（増殖なし、または球体サイズの縮小）を生じ
た試験用量を記録した。

【００５０】 （ｄ）Ｂａｌｂ／ｃマウス群において被験化合物がＴ１８ネズミ胸部腫瘍細胞
の増殖を遅延させる能力を測定するインビボアッセイ。詳細な方法は下記のとお
りである： Ｔ１８ネズミ胸部腫瘍組織を動物から動物への継代によりルーティンに維持し
た。実験用の腫瘍バッチを調製するために、数匹のドナーＢａｌｂ／ｃマウスか
ら腫瘍組織を摘出し、生理食塩水に入れた。外側組織を取り除き、健全に見える
腫瘍領域を約１ｍｍ³片に切断し、麻酔した雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの左側腹部内 へトロカールにより皮下移植した。２〜３週間後、大部分の移植片は直径約８ｍ
ｍに増殖した。きわめて大きいか、または小さい腫瘍をもつものを除いて、動物
をランダムに６〜７匹の群に分けた。各被験化合物をＤＭＳＯに溶解し、クレモ
フォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ、次いで生理食塩水で希釈して、ＤＭＳＯ、
クレモフォアＥＬおよび生理食塩水の１：１：３混合物にした。各被験化合物を
腹腔内経路で１回ボーラス用量として投与した（各動物の体重１０ｇ当たり０．
１ｍｌ）。対照動物にはビヒクルのみを投与した。すべてのマウスを毎日秤量し
、各腫瘍の寸法（長さと幅）を２〜３日毎にノギスで測定した。これらの測定値
を用い、長円球状と仮定して、各腫瘍の体積を推定した（体積＝π／６×長さ×
幅²）。増殖曲線を作成し、増殖遅延終末点を用いて処置の効果を評価した。

【００５１】 式Ｉの化合物の薬理学的特性は予想どおり構造変化に伴って変動するが、一般
に式Ｉの化合物がもつ活性は、１以上の前記試験法において下記の濃度または用
量で示される： 試験法（ａ）：低酸素条件下、たとえば１〜２０μＭのＩＣ₅₀； 酸素条件下、一般に３倍より高いＩＣ₅₀； 試験法（ｂ）：たとえば１〜３０μＭのＩＣ₅₀； 試験法（ｃ）：静止状態について；たとえば１〜１６μＭのＥＤ₅₀；および 試験法（ｄ）：たとえば腹腔内３０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で、 たとえば４〜１５日の増殖遅延が得られる。

【００５２】 たとえば後記実施例１の化合物は、試験法（ｃ）において約４μＭの静止ＥＤ ₅₀ 用量、および試験法（ｄ）において腹腔内２０ｍｇ／ｋｇの１回ボーラス用量
で約９日の増殖遅延を示す。

【００５３】 前記のように本発明の目的は、充実性腫瘍の低酸素領域のような低い酸素濃度
の領域に遭遇したとき迅速に細胞毒性薬物を放出する二重プロドラッグ化合物を
提供することである。この特性は、たとえば下記の試験法により評価できる： 各被験化合物をアセトニトリルに溶解し（約２ｍｇ／ｍｌ）、ｐＨ７．４のリ
ン酸緩衝液中に希釈し（難溶性の場合、さらに最少量のアセトニトリルを追加し
た）、約５×１０^-5Ｍの試験濃度にした。各被験溶液をヘリウム下で十分に脱泡
し、サーモスタット制御した反応温度３７℃に加温した。亜ジチオン酸ナトリウ
ム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄）溶液（脱泡水中の１００ｍｇ／ｍｌ溶液１００μｌ）を各被 験溶液の一部（１．４ｍｌ）に添加した。アリコートの反応溶液を規則的間隔で
取り出し、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により細胞毒性薬物部分
の放出および適切な３，４−ジヒドロクマリンの形成について分析した。典型的
なＨＰＬＣ条件は、Ｓ５ＯＤＳ１逆相カラム（２５０×４．６ｍｍ、オクタデシ
ルシランコーティングした５ミクロンのスフェリソルブ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ
）粒子、ジョーンズ・クロマトグラフィー、英国グラモーガン州ヘンゲド）の使
用、溶離剤としてのアセトニトリル、水およびトリフルオロ酢酸の７５：２５：
０．１混合物、および流速１．５ｍｌ／分の使用を伴うものであった。

【００５４】 一般に還元条件下では本発明の式Ｉの化合物は、２時間未満、好ましくは１時
間未満、より好ましくは２０分未満、特に１０分未満のｔ_1/2で、迅速に細胞毒 性薬物部分を放出することが見出された。一般に、Ｘがアルキルイミノ基である
本発明の式Ｉの化合物の多くについて、還元条件下で還元工程のヒドロキノン生
成物を検出できないほど迅速に細胞毒性薬物部分を放出することが見出された。

【００５５】 前記のように、本発明の他の態様の目的はさらに、バランスのとれた還元電位
、すなわち低酸素濃度領域の外側で有意割合の還元が起きるほど高くなく、また
低酸素濃度領域ですら有意割合の還元が起きないほど低くない還元電位をもつ、
二重プロドラッグ化合物を提供することである。本発明化合物の還元電位は、た
とえば下記の試験法を用いて評価することができる： 各被験化合物（２ｍｇ）をＤＭＦに溶解し、白金作用電極および二次電極なら
びに標準飽和カロメル参照電極（ＳＣＥ）、ならびに電解質としての臭化テトラ
ブチルアンモニウム（ＤＭＦ中０．１ｍｏｌ／Ｌ）を備えたラギン電池（Ｌｕｇ
ｇｉｎ Ｃｅｌｌ）を用いてサイクリックボルタメトリーを行った（たとえばＧ
．Ａ．Ｍａｂｂｏｔｔ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，１９８３，６０，６９７、およ
びＪ．Ｇ．Ｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｒｏｈｍ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ，
サイクリック掃引三角波ボルタメトリーにより測定した電極反応速度，１９８３
参照）。典型的な実験では、たとえば参照電極に対比して制御された作用電極の
電位を、１００ｍＶ／秒で出発電位からスイッチング電位まで、そして初期電位
に戻るまで走査した。発生した電流を電位の関数としてプロットし、カソードピ
ーク電位（Ｅｐｃ）をＤＭＦ溶液中での還元電位の尺度として採用した。水溶液
中での各被験化合物のＥａｑ値を、水溶液中でのｐＨ７ Ｅａｑ値が分かってい
る一群の標準キノン化合物のＤＭＦ溶液のＥｐｃ測定値に基づく検量プロットに
より判定した（Ｐ．Ｗａｒｄｍａｎ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔ
ａ，１９８９，１８，１６３７）。検量プロットにより下記の方程式が決定され
た： Ｅａｑ（Ｖ）＝１．２３Ｅｐｃ（Ｖ）＋０．６２ 一般に本発明の式Ｉの化合物は、たとえば−３００〜−６００ｍＶ、好ましく
はたとえば−３００〜−５００ｍＶ、より好ましくはたとえば−３００〜−４７
５ｍＶのＥａｑ計算値をもつ。

【００５６】 本発明の他の態様によれば、前記に定義した式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的
に許容できる塩、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医
薬組成物が提供される。

【００５７】 本発明の組成物は経口投与に適した剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、
非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入）に適した剤形、たとえ
ば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤、局所投与に適した剤形、たとえば軟膏剤
もしくはクリーム剤、または直腸投与に適した剤形、たとえば坐剤であってもよ
い。

【００５８】 一般に前記組成物は慣用される賦形剤を用いて常法により調製できる。 本発明の抗腫瘍薬は、温血動物に普通は体表面積１ｍ²当たり５０〜１０００ ０ｍｇ、すなわち約１〜２００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与され、これが普通は
療法有効量とを与える。錠剤またはカプセル剤などの単位用量剤形は、通常はた
とえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含む。好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの１日
量を使用する。ただし１日量は、処置される宿主、個々の投与経路、および処置
される疾病の重症度に応じて必然的に変動するであろう。したがって、個々の患
者を処置する専門家が最適投与量を決定することができる。

【００５９】 本発明の他の態様によれば、人体または動物体を療法により処置する方法に使
用するための、式Ｉの抗腫瘍薬が提供される。 本発明者らは、本発明化合物が抗増殖性、たとえば抗腫瘍性をもつことを見出
した。これらは式Ｉの二重プロドラッグからの低酸素選択的な細胞毒性薬剤放出
により生じると考えられる。したがって本発明化合物は、低酸素領域をもつのに
十分なサイズであるため１，４−ベンゾキノニル部分の還元が起き、その後細胞
毒性部分が速やかに放出される腫瘍の治療に有用であると期待される。

【００６０】 ＥＭＴ６ネズミ胸部癌細胞のほぼ球状の凝集体に対する本発明化合物の前記の
抗増殖活性は、本発明化合物が細胞毒性薬剤の低酸素選択的プロドラッグである
だけでなく、細胞毒性薬剤が放出されると近くの細胞凝集体酸素通気領域内へ拡
散して癌細胞を破壊し続けることができるのも立証することは、当業者に自明で
あろう。こうして癌細胞の球状凝集体の増殖を静止させるのに十分な細胞毒性を
放出できる。

【００６１】 したがって本発明のこの観点によれば、温血動物、たとえばヒトにおいて抗増
殖効果を生じるために用いる医薬の製造における、前記に定義した式Ｉの抗腫瘍
薬またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。

【００６２】 本発明の他の態様によれば、抗増殖処置を必要とする温血動物、たとえばヒト
において抗増殖効果を生じる方法であって、その動物に有効量の前記に定義した
式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提
供される。

【００６３】 前記のように、個々の増殖性疾患の治療処置または予防処置に必要な用量は、
処置される宿主、投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に変
動するであろう。たとえば１〜２００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇ、
より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇの単位用量が想定される。

【００６４】 本発明化合物の抗腫瘍効果を唯一の療法として適用するか、またはさらに１以
上の他の物質および／または処置を伴うことができる。そのような併用処置は、
処置の各成分の同時、逐次または個別投与により行うことができる。腫瘍医療の
分野では、各癌患者を処置するために各種処置形態の組合わせ、たとえば外科処
置、放射線療法および／または化学療法の組合わせを用いるのが普通の方法であ
る。特に、照射あるいは抗血管形成薬および／または血管透過性低下薬による処
置は、腫瘍内の低酸素組織量を増加させることができる。したがって本発明化合
物の有効性は、放射線療法および／または抗血管形成薬による併用処置によって
向上すると期待される。

【００６５】 一般にそのような化学療法には３つの主カテゴリーの療法薬が含まれる： （ｉ）抗血管形成薬：血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の阻害により作用すると
考えられるものを含む；たとえば国際特許出願公開第ＷＯ９７／２２５９６号、
ＷＯ９７／３００３５号およびＷＯ９７／３２８５６号に開示される化合物、な
らびに異なる機序で作用する抗血管形成薬、たとえばリノマイド（ｌｉｎｏｍｉ
ｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、アンギオスタチン、ラゾキシンお
よびサリドマイド； （ｉｉ）細胞分裂抑制薬：たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェ
ン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎ）、ラロキシフ
ェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎ）およ
びイドキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎ））、プロゲストーゲン（たとえばメゲス
トロールアセテート（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ ａｃｅｔａｔｅ））、アロマターゼ
阻害薬（たとえばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトラゾール
（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、ボナゾール（ｖｏｎａｚｏｌｅ）およびエクセメスタ
ン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬（た
とえばフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ
）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）およびシプロテロンアセテート
（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ））、ＬＨＲＨアゴニストおよびア
ンタゴニスト（たとえばゴセレリンアセテート（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ ａｃｅｔ
ａｔｅ）、ルプロリド（ｌｕｐｒｏｌｉｄｅ）およびブセレリン（ｂｕｓｅｒｅ
ｌｉｎ））、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬（たとえばフィ
ナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ））、抗侵入薬（たとえばマリマスタット
（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）のようなメタロプロテイナーゼ阻害薬およびウロキナ
ーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害薬）、ならびに増殖因子の阻害
薬（たとえば上皮増殖因子（ＥＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血小板
由来増殖因子および肝細胞増殖因子の阻害薬、たとえばＥＧＦ受容体チロシンキ
ナーゼ阻害薬、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬）；ならびに （ｉｉｉ）腫瘍医療に用いられる抗増殖性、抗新生物性薬物およびその組合
わせ、たとえば代謝拮抗薬（たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセー
トおよびラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、フルオロピリミジン類
、たとえば５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシン類似体ならびにサイ
トシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばブレオマイシン類およびア
ントラサイクリン類、たとえばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン
およびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイ
シン）；白金誘導体（たとえばシスプラチンおよびカルボプラチン）；アルキル
化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ
）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌ
ｐｈａｎ）、シクロホスファミド、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）
、ニトロソ尿素類およびチオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ））；細胞分裂抑制薬（た
とえばビンカアルカロイド、たとえばビンクリスチン、およびタキソイド類、た
とえばタキソールおよびタキソテレ（ｔａｘｏｔｅｒｅ））；トポイソメラーゼ
阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン類、たとえばエトポシド（ｅｔｏｐｏ
ｓｉｄｅ）およびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アマサクリン（ａｍａ
ｓａｃｒｉｎｅ）およびトポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ））。

【００６６】 本発明を以下の実施例により説明する。これらは限定ではない。実施例中、別
途記載しない限り： （ｉ）蒸発は回転蒸発器により減圧下で実施され、仕上げ処理操作は残留固体
、たとえば乾燥剤を除去した後、濾過により行われた； （ｉｉ）別途記載しない限り、操作は周囲温度、すなわち１８〜２５℃で、不
活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下に実施された； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体
クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、メルク・キーゼルゲルシリカ（Ａｒｔ．９
３８５）またはメルク・リヒロプレプ（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ）ＲＰ−１８（Ａ
ｒｔ．９３０３）逆相シリカ（Ｅ．メルクから入手、ドイツ国ダルムスタット）
により行われた； （ｉｖ）収率は説明のために示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではな
い； （ｖ）融点はメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＳＰ６２自動融点測定装置、油浴装
置またはコフラー（Ｋｏｆｆｌｒｅｒ）ホットプレート装置を用いて測定された
； （ｖｉ）式Ｉの最終生成物の構造は、核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ
）および質量分析法により確認された；プロトン核磁気共鳴化学シフト値はデル
タ目盛で測定され、ピーク多重度は下記のとおり示される：ｓ，一重線；ｄ，二
重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；別途記載しない限り、ＮＭＲ値測定のために式
Ｉの最終生成物をＣＤ₃ＳＯＣＤ₃に溶解した； （ｖｉｉ）中間体は一般に完全には解明されず、純度は薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）、赤外（ＩＲ）分析またはＮＭＲ分析により評価された； （ｖｉｉｉ）下記の略号を用いた： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド； ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド； ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド； ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸。実施例１ 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（０．
１８５ｇ）を、３−（５−メチル−３−プロピル−１，４−ベンゾキノン−２−
イル）−３−メチル酪酸（０．１７ｇ）、ジ塩酸４−［ビス（２−クロロエチル
）アミノ］−Ｎ−メチルアニリン（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓ．，７３，１２０３７３お
よびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９７３，２３９
７−２４０２；０．１７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０８７
ｇ）、トリエチルアミン（０．２７７ｍｌ）および塩化メチレン（７ｍｌ）の撹
拌混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を
蒸発させ、残留物をシリカ上で、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸
エチルの４：１混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精
製した。こうしてＮ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−
３−（５−メチル−３−プロピル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−３−メ
チル−Ｎ−メチルブチルアミド（０．１０５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００６７】

【化８】

【００６８】質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｎａ⁺）５１９，５１７，５１５． 出発物質として用いた３−（５−メチル−３−プロピル−１，４−ベンゾキノ
ン−２−イル）−３−メチル酪酸は下記により得られた： ６−ヒドロキシ−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロクマリン（Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，１９８３，１０５，２７５２−２７６０；１０ｇ）
、臭化アリル（１２．６ｍｌ）、炭酸カリウム（２０ｇ）およびＤＭＦ（１００
ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水
の間で分配した。有機相を飽和クロリド水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）お よび蒸発させた。こうして６−アリルオキシ−４，４，７−トリメチル−３，４
−ジヒドロクマリン（１２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００６９】

【化９】

【００７０】 こうして得た物質の一部（６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９６ｍｌ
）の混合物を、２００℃で５時間、撹拌および加熱した。混合物を蒸発させ、残
留物をシリカ上で、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの４：
１混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して５−アリル−６−ヒドロキシ−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ
クマリン（３．７ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００７１】

【化１０】

【００７２】 こうして得た物質の一部（１ｇ）、カーボン上１０％パラジウム触媒（０．１
５ｇ）およびエタノール（６０ｍｌ）の混合物を、３気圧の水素下で３０分間撹
拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、６−ヒドロキシ−５−プロピル−
４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロクマリン（１ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００７３】

【化１１】

【００７４】 こうして得た物質のアセトニトリル（１２ｍｌ）中における溶液を撹拌および
加熱還流した。アセトニトリル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）の混合物中に
おける塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（２．１８ｇ）の溶液を、２時間で少量ずつ添
加した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液の間で分配した。水相を２Ｎ塩酸水溶液の添加により酸性化し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。得られた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させた 。こうして３−（５−メチル−３−プロピル−１，４−ベンゾキノン−２−イル
）−３−メチル酪酸を油（０．３３５ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００７５】

【化１２】

【００７６】実施例２ ３−（３−アリル−２，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチ
ル酪酸（１．３８ｇ）、ジ塩酸４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｎ−
メチルアニリン（１．６ｇ）、２−（１−ベンゾトリアゾリル）−１，１，３，
３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．９９ｇ）
、トリエチルアミン（１．５２ｇ）およびアセトニトリル（３０ｍｌ）の混合物
を、周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカ上で、ヘ
キサンおよび酢酸エチルの１７：３混合物を溶離剤として用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして３−（３−アリル−２，５−ジメチル−１
，４−ベンゾキノニル）−Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェ
ニル｝−３−メチル−Ｎ−メチルブチルアミド（０．８８ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００７７】

【化１３】

【００７８】質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ⁺）５０９，５０７，５０５． 出発物質として用いた３−（３−アリル−２，５−ジメチル−１，４−ベンゾ
キノニル）−３−メチル酪酸は下記により得られた： 臭化アリル（８．４５ｇ）を、６−ヒドロキシ−４，４，５，８−テトラメチ
ル−３，４−ジヒドロクマリン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，３
３０３−３３１０；５ｇ）、炭酸カリウム（９．４ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ
）の混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を
ジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させた。こうして６−アリルオキ シ−４，４，５，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロクマリン（５．２ｇ）を
得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００７９】

【化１４】

【００８０】 こうして得た物質の一部（３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（４０ｍｌ
）の混合物を、１８０℃で１８時間、撹拌および加熱した。混合物を周囲温度に
冷却し、５Ｎ塩酸水溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相
を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発 させた。こうして７−アリル−６−ヒドロキシ−４，４，５，８−テトラメチル
−３，４−ジヒドロクマリン（２．９ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００８１】

【化１５】

【００８２】 こうして得た物質の一部（２．６ｇ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７．
５ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で空気中、４
日間撹拌した。混合物を５Ｎ塩酸水溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽
出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）およ び蒸発させた。こうして３−（３−アリル−２，５−ジメチル−１，４−ベンゾ
キノニル）−３−メチル酪酸を油（２．７ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００８３】

【化１６】

【００８４】実施例３ ３−（２，５−ジメチル−３−プロピル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メ
チル酪酸（０．６５ｇ）、ジ塩酸４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｎ −メチルアニリン（０．７１６ｇ）、２−（１−ベンゾトリアゾリル）−１，１
，３，４−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．９
３５ｇ）、トリエチルアミン（０．７０９ｇ）およびアセトニトリル（１５ｍｌ
）の混合物を、周囲温度で４０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をシリ
カ上で、ヘキサンおよび酢酸エチルの１７：３混合物を溶離剤として用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてＮ−｛４−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］フェニル｝−３−（２，５−ジメチル−３−プロピル−１，４
−ベンゾキノニル）−３−メチル−Ｎ−メチルブチルアミドをガム（０．４６４
ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００８５】

【化１７】

【００８６】質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ⁺）５１１，５０９，５０７． 出発物質として用いた３−（２，５−ジメチル−３−プロピル−１，４−ベン
ゾキノニル）−３−メチル酪酸は下記により得られた： ７−アリル−６−ヒドロキシ−４，４，５，８−テトラメチル−３，４−ジヒ
ドロクマリン（３ｇ）、カーボン上１０％パラジウム触媒（０．５ｇ）およびメ
タノール（７５ｍｌ）の混合物を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。混合物を濾
過し、濾液を蒸発させた。こうして６−ヒドロキシ−４，４，５，８−テトラメ
チル−７−プロピル−３，４−ジヒドロクマリン（１．０６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００８７】

【化１８】

【００８８】 こうして得た物質、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍｌ）およびアセト
ニトリル（１５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で空気中、４日間撹拌した。混合物
を２Ｎ塩酸水溶液の添加により酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させた。こうし て３−（２，５−ジメチル−３−プロピル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メ
チル酪酸を油（１．１２ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００８９】

【化１９】

【００９０】実施例４ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２８５ｇ）を、３−（２，
５−ジメチル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル酪酸（０．２９７ｇ）、 Ｎ −ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０２ｇ）および塩化メチレン（２０ｍ
ｌ）の撹拌混合物（氷浴中で冷却）に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した
。次いでトリエチルアミン（０．２６７ｇ）およびジ塩酸４−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルアニリン（０．４２３ｇ）を添加し、反応混合
物を０℃で１．５時間撹拌し、次いで周囲温度で４時間撹拌した。混合物を蒸発
させ、残留物をアルミナ上で、極性が漸増するヘキサンおよび酢酸エチルの混合
物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうしてＮ −｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−（２，５−ジメ
チル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル−Ｎ−メチルブチルアミドをガム
（０．０２８ｇ）として得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００９１】

【化２０】

【００９２】質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ⁺）４６５． 出発物質として用いた３−（２，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノニル）−
３−メチル酪酸は下記により得られた： ６−ヒドロキシ−４，４，５，８−テトラメチル−３，４−ジヒドロクマリン
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，３３０３−３３１０；２．２ｇ）
、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）
の混合物を、周囲温度で空気中、２日間撹拌した。混合物を５Ｎ塩酸水溶液の添
加により酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させた。こうして必要な出発 物質（１．８ｇ）を得た。これをそれ以上精製せずに使用した；ＮＭＲスペクトル ：

【００９３】

【化２１】

【００９４】実施例５ 塩化メチレン（２ｍｌ）中における塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド（０．１２６ｇ）の溶液を、３−（３−アリル−５
−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−３−メチル酪酸（０．１１５ｇ
）、ジ塩酸４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルアニリン（０
．１４６ｇ）、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ）および塩化メチレン（４ｍｌ
）の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混
合物を蒸発させ、残留物をシリカ上で、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）およ
び酢酸エチルの４：１混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーに
より精製した。こうして３−（３−アリル−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
−２−イル）−Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝− ３−メチル−Ｎ−メチルブチルアミド（０．０６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００９５】

【化２２】

【００９６】 出発物質として用いた３−（３−アリル−５−メチル−１，４−ベンゾキノン
−２−イル）−３−メチル酪酸は下記により得られた： ６−ヒドロキシ−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロクマリン（Ｊ． Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ． ，１９８３，１０５，２７５２−２７６０；１０
ｇ）、臭化アリル（１２．６ｍｌ）、炭酸カリウム（２０ｇ）およびＤＭＦ（１
００ｍｌ）の混合物を、周囲温度で２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル
と水の間で分配した。有機相を飽和クロリド水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）および蒸発させた。こうして６−アリルオキシ−４，４，７−トリメチル−３
，４−ジヒドロクマリン（１２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００９７】

【化２３】

【００９８】 こうして得た物質の一部（６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（９６ｍｌ
）の混合物を、２００℃で５時間、撹拌および加熱した。混合物を蒸発させ、残
留物をシリカ上で、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの４：
１混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して５−アリル−６−ヒドロキシ−４，４，７−トリメチル−３，４−ジヒドロ
クマリン（３．７ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【００９９】

【化２４】

【０１００】 こうして得た物質の一部（３ｇ）の、アセトニトリル（３０ｍｌ）中における
溶液を、撹拌および加熱還流した。アセトニトリル（６０ｍｌ）および水（６０
ｍｌ）の混合物中における塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物（１３ｇ）の溶液を、２時
間で少量ずつ添加した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと５％炭
酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を２Ｎ塩酸水溶液の添加により酸
性化し、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機相を飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させた。こうして３−（３−アリ ル−５−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−３−メチル酪酸（０．９
７ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１０１】

【化２５】

【０１０２】実施例６ 実施例２に記載したものと同様な方法を用いて、３−（２，３，５−トリメチ
ル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル酪酸をジ塩酸４−［ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルアニリンと反応させた。生成物をシリカ上で、
ヘキサンおよび酢酸エチルの９：１混合物を溶離剤として用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうしてＮ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］フェニル｝−Ｎ−メチル−３−メチル−３−（２，３，５−トリメチル−
１，４−ベンゾキノニル）ブチルアミドを固体として３０％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１０３】

【化２６】

【０１０４】質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ⁺）４７９． 出発物質として用いた３−（２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノニ
ル）−３−メチル酪酸は下記により得られた： ３，３−ジメチルアクリル酸メチル（６ｇ）を、２，３，５−トリメチルヒド
ロキノン（７．６ｇ）およびメタンスルホン酸（４０ｍｌ）の撹拌混合物（７５
℃に加熱）に添加し、混合物を７５℃で１時間撹拌した。混合物を氷と水の混合
物に注入し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を５％炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させた。こうして６− ヒドロキシ−４，４，５，７，８−ペンタメチル−３，４−ジヒドロクマリン（
１０．７ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１０５】

【化２７】

【０１０６】 こうして得た物質の一部（５．８５ｇ）、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（
５０ｍｌ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を、周囲温度で空気中
、１８時間撹拌した。混合物を５Ｎ塩酸水溶液の添加により酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）および蒸発させた。こうして必要な出発物質（４．１ｇ）を得た。こ れをそれ以上精製せずに使用した；ＮＭＲスペクトル ：

【０１０７】

【化２８】

【０１０８】実施例７ 実施例４に記載したものと同様な方法を用いて、３−（２，３−ジメトキシ−
５−メチル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル酪酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ． ，１９８９，５４，３３０３−３３１０）をジ塩酸４−［ビス（２−クロロ
エチル）アミノ］−Ｎ−メチルアニリンと反応させた。生成物をシリカ上で、極
性が漸増するヘキサンおよび酢酸エチルの混合物を溶離剤として用いるカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。こうしてＮ−｛４−［ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］フェニル｝−３−（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベ
ンゾキノニル）−３−メチル−Ｎ−メチルブチルアミドを油として７％の収率で
得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１０９】

【化２９】

【０１１０】質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｈ⁺）５１１．実施例８ 実施例５に記載したものと同様な方法を用いて、３−（５−アリル−２，３−
ジメトキシ−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル酪酸をジ塩酸４−［ビス（
２−クロロエチル）アミノ］−Ｎ−メチルアニリンと反応させた。生成物をシリ
カ上で、極性が漸増する石油エーテル（沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの
混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て３−（５−アリル−２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノニル）−Ｎ−｛
４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ−メチル
ブチルアミドを油として２９％の収率で得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１１１】

【化３０】

【０１１２】質量スペクトル ：（Ｍ＋Ｎａ⁺）５５９，５６１，５６３． 出発物質として用いた３−（５−アリル−２，３−ジメトキシ−１，４−ベン
ゾキノニル）−３−メチル酪酸は下記により得られた： 亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₄，２６ｇ）を、メタノール（５０ｍｌ ）および水（１００ｍｌ）の混合物中における２，３−ジメトキシ−１，４−ベ
ンゾキノン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７１，１４，４５；５ｇ）の撹拌混
合物に添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を酢酸エ
チルと水の間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させて、２， ３−ジメトキシヒドロキノン（２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１１３】

【化３１】

【０１１４】 ２，３−ジメトキシヒドロキノン（３．６ｇ）、３，３−ジメチルアクリル酸
メチル（３．２ｍｌ）およびメタンスルホン酸（３６ｍｌ）の混合物を、７０℃
で２時間、撹拌および加熱した。混合物を氷と水の混合物に注入し、得られた混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させた。残留物をシリカ上で、石油エーテル（ 沸点４０〜６０℃）および酢酸エチルの３：２混合物を溶離剤として用いるカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。こうして６−ヒドロキシ−７，８−ジメ
トキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロクマリン（２．３ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１１５】

【化３２】

【０１１６】 ６−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ
クマリン（１．６ｇ）、臭化アリル（１．６５ｍｌ）、炭酸カリウム（２．３６
ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を、７０℃で１時間、撹拌および加熱し
た。混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させた。残留物をシリカ上で 、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）およびジエチルエーテルの３：２混合物を
溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして６−ア
リルオキシ−７，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロクマリ
ン（１．５１ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１１７】

【化３３】

【０１１８】 こうして得た物質およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（２０ｍｌ）の混合物を、
２００℃で４時間、撹拌および加熱した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカ上
で、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）およびジエチルエーテルの１：１混合物
を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうして５−
アリル−６−ヒドロキシ−７，８−ジメトキシ−４，４−ジメチル−３，４−ジ
ヒドロクマリン（１．４ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１１９】

【化３４】

【０１２０】 こうして得た物質の一部（０．６５ｇ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍ
ｌ）および水（２５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で空気中、１．５時間撹拌した
。混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させた。残留物をシリカ上で、 石油エーテル（沸点４０〜６０℃）、ジエチルエーテルおよび酢酸の５０：５０
：０．１混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した
。こうして必要な出発物質（０．１１２ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１２１】

【化３５】

【０１２２】実施例９ クロロギ酸エチル（０．０６０ｍｌ）を、３−（２，３−ジメトキシ−５−メ
チル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル酪酸（０．１４ｇ）、トリエチル
アミン（０．０８７ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の撹拌混合物（０℃に
冷却）に添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いでジ塩酸Ｎ−アリル−４−［
ビス（２−クロロエチル）アミノ］アニリン（０．１７３ｇ）およびトリエチル
アミン（０．１４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３日間撹拌した
。混合物を蒸発させ、残留物をシリカ上で、塩化メチレンおよびジエチルエーテ
ルの１９：１混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製
した。こうしてＮ−アリル−Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フ
ェニル｝−３−（２，３−ジメトキシ−５−メメチル−１，４−ベンゾキノニル
）−３−メチルブチルアミド（０．１１ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１２３】

【化３６】

【０１２４】 出発物質として用いたジ塩酸Ｎ−アリル−４−［ビス（２−クロロエチル）ア
ミノ］アニリンは下記により得られた： ２−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシイミノ）フェニルアセトニトリル（ＢＯ
Ｃ−ＯＮ；１３．５ｇ）を、４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］アニ
リン［１０ｇ；対応するジ塩酸塩（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６１，２６，
１９３３）の中和により調製］、アセトン（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ
）の混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機相を２Ｎ塩酸水溶液で抽出した。水相を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液の添加により中和し、酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発さ
せ、残留物をシリカ上で、酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。こうして４−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アニリン（１１．８４ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１２５】

【化３７】

【０１２６】 こうして得た物質の一部（２ｇ）、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．
５ｇ）、イミダゾール（２．３ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を、周囲
温度で２日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を
蒸発させ、残留物をシリカ上で、塩化メチレンおよびジエチルエーテルの１９：
１混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して４−［ビス（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）アミノ］−Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）アニリン（３．８６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１２７】

【化３８】

【０１２８】 水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液；０．２６５ｇ）を、ＤＭＦ（２０
ｍｌ）中における４−［ビス（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）ア
ミノ］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アニリン（３．１５ｇ）の撹拌溶液（
０℃に冷却）に添加した。得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。臭化ア
リル（０．６２５ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。水（
５ｍｌ）を添加し、混合物をジエチルエーテルと水の間で分配した。有機相を乾
燥（ＭｇＳＯ₄）および蒸発させて、Ｎ−アリル−４−［ビス（２−ｔ−ブチル ジメチルシリルオキシエチル）アミノ］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アニ
リン（３．５ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１２９】

【化３９】

【０１３０】 こうして得た物質およびフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１
．１Ｍ；５５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ
、残留物をシリカ上で、酢酸エチルを溶離剤として用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうしてＮ−アリル−４−［ビス（２−ヒドロキシエチル
）アミノ］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アニリン（２．０９ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１３１】

【化４０】

【０１３２】 こうして得た物質、四塩化炭素（１２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（４．
９２ｇ）およびアセトニトリル（４０ｍｌ）の混合物を、周囲温度で３０分間撹
拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカ上で、石油エーテル（沸点４０〜６０
℃）および酢酸エチルの１７：３混合物を溶離剤として用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうしてＮ−アリル−４−［ビス（２−クロロエチル
）アミノ］−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アニリン（１．４９ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１３３】

【化４１】

【０１３４】 こうして得た物質の酢酸エチル（５ｍｌ）中における溶液に、酢酸エチル（６
．５ｍｌ）中における塩化水素ガス飽和溶液を添加し、混合物を周囲温度で３０
分間撹拌した。沈殿を単離した。こうしてジ塩酸Ｎ−アリル−４−［ビス（２−
クロロエチル）アミノ］アニリン（０．５６ｇ）を得た；ＮＭＲスペクトル ：

【０１３５】

【化４２】

【０１３６】実施例１０ 以下に、ヒトの治療または予防に使用するための本明細書に定義した本発明の
代表的な医薬剤形を示す（有効成分を”化合物Ｘ”と呼ぶ）： （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １００ 乳糖、欧州薬局方．．．．．．．．．．．．．．． １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．． １２．０ （ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ） トウモロコシデンプンペースト．．．．．．．．． ２．２５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．． ３．０ （ｂ）錠剤ＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ５０ 乳糖、欧州薬局方．．．．．．．．．．．．．．． ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．． ６．０ トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．． １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）．． ２．２５ ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．． ３．０ （ｃ）錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．０ 乳糖、欧州薬局方．．．．．．．．．．．．．．． ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム．．．．．．．．． ４．０ トウモロコシデンプンペースト．．．．．．．．． ０．７５ （５％ｗ／ｖペースト） ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．． １．０ （ｄ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １０ 乳糖、欧州薬局方．．．．．．．．．．．．．．． ４８８．５ マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．． １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．．．．． １５．０％ｗ／ｖ ０．１Ｍ塩酸（ｐＨ７．６に調整） ポリエチレングリコール４００．．．．．．．．． ４．５％ｗ／ｖ 注射用水、１００％になる量 （ｆ）注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ．．．．．．．．．．．．． ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液．．．．．．．．． １５．０％ｗ／ｖ 注射用水、１００％になる量 （ｇ）注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝化） 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．１％ ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ．．．．．．．．．．．．． ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００．．．．．．．．． ３．５％ ｗ／ｖ 注射用水、１００％になる量 （ｈ）エアゾル剤Ｉ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． １０．０ ソルビタントリオレエート．．．．．．．．．．． １３．５ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．． ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．． ４９０．０ （ｉ）エアゾル剤ＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ０．２ ソルビタントリオレエート．．．．．．．．．．． ０．２７ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．． ７０．０ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．． ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．．．．． １０９４．０ （ｊ）エアゾル剤ＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．５ ソルビタントリオレエート．．．．．．．．．．． ３．３８ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．． ６７．５ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．． １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．．．．． １９１．６ （ｋ）エアゾル剤ＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ２．５ ダイズレシチン．．．．．．．．．．．．．．．． ２．７ トリクロロフルオロメタン．．．．．．．．．．． ６７．５ ジクロロジフルオロメタン．．．．．．．．．．． １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン．．．．．．．．． １９１．６ （ｌ）軟膏剤 ｍｌ 化合物Ｘ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ４０ｍｇ エタノール．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ３００μｌ 水．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．． ３００μｌ １−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン．．．． ５０μｌ プロピレングリコール．．．．．．．．．．．． １ｍｌになる量 注釈 上記の製剤は医薬の分野で周知の方法により得ることができる。錠剤（ａ）〜
（ｃ）は常法により腸溶コーティングして、たとえば酢酸フタル酸セルロースの
コーティングを施すことができる。エアゾル製剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な計
量投与エアゾルディスペンサーと組み合わせて使用でき、沈殿防止剤ソルビタン
トリオレエートおよびダイズレシチンの代わりに他の沈殿防止剤、たとえばソル
ビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポ
リグリセロールオレエートまたはオレイン酸を使用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの抗腫瘍薬： 【化１】 ［式中、 Ｒ¹は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ ）アルキニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−
   （１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル
   アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−
   ４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−
   （１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−
   イル−（１−４Ｃ）アルキル、４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル
   −（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
   ルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アル
   キル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロ
   キシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−
   ４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ
   、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−４Ｃ）
   アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピロリジン−１−イル−（２−４
   Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２−４
   Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシ、４−（１−
   ４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃ）
   アルキルチオ、（１−４Ｃ）アルキルスルフィニルまたは（１−４Ｃ）アルキル
   スルホニルであり； Ｒ²は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ ）アルキニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−
   （１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル
   アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−
   ４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−
   （１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−
   イル−（１−４Ｃ）アルキル、４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル
   −（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
   ルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アル
   キル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロ
   キシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−
   ４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ
   、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−４Ｃ）
   アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピロリジン−１−イル−（２−４
   Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２−４
   Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシまたは４−（
   １−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシであり； Ｒ³は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ ）アルキニル、ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ−
   （１−４Ｃ）アルキル、アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルキル
   アミノ−（１−４Ｃ）アルキル、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ−（１−
   ４Ｃ）アルキル、ピロリジン−１−イル−（１−４Ｃ）アルキル、ピペリジノ−
   （１−４Ｃ）アルキル、モルホリノ−（１−４Ｃ）アルキル、ピペラジン−１−
   イル−（１−４Ｃ）アルキル、４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イル
   −（１−４Ｃ）アルキル、カルボキシ−（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）ア
   ルコキシカルボニル−（１−４Ｃ）アルキル、カルバモイル−（１−４Ｃ）アル
   キル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ −ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル−（１−４Ｃ）アルキル、ヒドロ
   キシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、（１−
   ４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルコキシ、アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ
   、（１−４Ｃ）アルキルアミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ジ−［（１−４Ｃ）
   アルキル］アミノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピロリジン−１−イル−（２−４
   Ｃ）アルコキシ、ピペリジノ−（２−４Ｃ）アルコキシ、モルホリノ−（２−４
   Ｃ）アルコキシ、ピペラジン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシ、ピペラジン
   −１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシまたは４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジ
   ン−１−イル−（２−４Ｃ）アルコキシであり； Ｒ⁴は、（１−４Ｃ）アルキルであり； Ｒ⁵は、（１−４Ｃ）アルキルであり； Ｒ⁶は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり； Ｒ⁷は、水素または（１−４Ｃ）アルキルであり； Ｘは、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルイミノ、Ｎ−（３−４Ｃ）アルケニルイミノ
   またはＮ−（３−４Ｃ）アルキニルイミノであり； ｍは１または２であり、Ｒ⁸はそれぞれ独立して、水素、ハロゲノ、ヒドロキ シ、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニルオキシ、（２−４Ｃ）ア
   ルキニルオキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル、（３−４Ｃ
   ）アルキニル、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アル
   キル］アミノ、シアノ、（２−４Ｃ）アルカノイルアミノ、カルボキシ、（１−
   ４Ｃ）アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（１−４Ｃ）アルキルカルバ
   モイルまたはＮ，Ｎ−ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイルであり； Ｙ¹は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ ニルオキシまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシであり；そ
   して Ｙ²は、ハロゲノ、（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ ニルオキシまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシであり； Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³中の複素環式基はいずれも１、２または３個の（１−４Ｃ ）アルキル置換基で置換されていてもよく、Ｙ¹およびＹ²がベンゼンスルホニル
   オキシまたはフェニル−（１−４Ｃ）アルカンスルホニルオキシである場合のＹ ¹ またはＹ²中のフェニル基はいずれも、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキ
   シ、（１−４Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノか
   ら選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく； ただしＲ¹、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水素以外である］ またはその医薬的に許容できる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチ ル、プロピル、アリル、メチルアリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
   プロピル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−メトキシプロピル、
   ３−エトキシプロピル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、２−
   メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカル
   ボニルプロピル、３−エトキシカルボニルプロピル、２−（Ｎ−メチルカルバモ
   イル）エチル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメ
   チルカルバモイル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）プロピル、
   メトキシまたはエトキシであり； Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイ
   ソプロピルであり； Ｒ⁶が、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり； Ｒ⁷が、水素またはメチルであり； Ｘが、Ｎ−メチルイミノ、Ｎ−エチルイミノ、Ｎ−プロピルイミノまたはＮ−
   アリルイミノであり； ｍが１または２であり、Ｒ⁸がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、 ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたは
   シアノであり；そして Ｙ¹およびＹ²がそれぞれ独立して、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニ
   ルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはフェニルメタンスルホニルオキシで
   あり； ただしＲ¹、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水素以外である、 請求項１に記載の式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩。
3. 【請求項３】 Ｒ¹が、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、メチルア リル、メトキシまたはエトキシであり； Ｒ²が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、 メチルアリル、メトキシまたはエトキシであり； Ｒ³が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アリル、 メチルアリル、メトキシまたはエトキシであり； Ｒ⁴が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり； Ｒ⁵が、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり； Ｒ⁶が、水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり； Ｒ⁷が、水素またはメチルであり； Ｘが、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルイミノ、Ｎ−プロピルイミノまたはＮ−
   アリルイミノであり； ｍが１または２であり、Ｒ⁸がそれぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、 ブロモ、メトキシ、エトキシ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルで
   あり； Ｙ¹が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメタンスルホニルオキシであり；そし て Ｙ²が、クロロ、ブロモ、ヨードまたはメタンスルホニルオキシであり； ただしＲ¹、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水素以外である、 請求項１に記載の式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩。
4. 【請求項４】 Ｒ¹が、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、メトキシ またはエトキシであり； Ｒ²が、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、メトキシまたはエトキシ であり； Ｒ³が、水素、メチル、エチル、プロピル、アリル、メトキシまたはエトキシ であり； Ｒ⁴が、メチルまたはエチルであり； Ｒ⁵が、メチルまたはエチルであり； Ｒ⁶が、水素、メチルまたはエチルであり； Ｒ⁷が、水素であり； Ｘが、Ｎ−メチルイミノ、Ｎ−エチルイミノ、Ｎ−プロピルイミノまたはＮ−
   アリルイミノであり； ｍが１であり、Ｒ⁸がＸに対しメタに位置し、Ｒ⁸が水素、フルオロ、クロロ、
   メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり；そして Ｙ¹およびＹ²がそれぞれ、クロロ、ブロモまたはヨードであり； ただしＲ¹、Ｒ²およびＲ³のうち少なくとも１つは水素以外である、 請求項１に記載の式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩。
5. 【請求項５】 Ｒ¹が、水素、メチルまたはメトキシであり； Ｒ²が、水素、メチル、アリルまたはメトキシであり； Ｒ³が、メチル、エチル、プロピルまたはアリルであり； Ｒ⁴およびＲ⁵がそれぞれメチルであり； Ｒ⁶およびＲ⁷がそれぞれ水素であり； ＸがＮ−メチルイミノであり； ｍが１であり、Ｒ⁸が水素であり；そして Ｙ¹およびＹ²がそれぞれクロロである、 請求項１に記載の式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩。
6. 【請求項６】 下記から選択される、請求項１に記載の式Ｉの抗腫瘍薬： Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−（５−メチ
   ル−３−プロピル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−３−メチル−Ｎ−メチ
   ルブチルアミド； ３−（３−アリル−２，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノニル）−Ｎ−｛４
   −［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ−メチルブ
   チルアミド； Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−（２，５−
   ジメチル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル−Ｎ−メチルブチルアミド； ３−（３−アリル−５−メチル−１，４−ベンゾキノン−２−イル）−Ｎ−｛
   ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ−メチル
   ブチルアミド； Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−Ｎ −メチル−３−（２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノニル）ブチルア
   ミド； Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３−（２，３−
   ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル−Ｎ−メチル
   ブチルアミドおよび Ｎ−アリル−Ｎ−｛４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］フェニル｝−３
   −（２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノニル）−３−メチル
   ブチルアミド またはその医薬的に許容できる塩。
7. 【請求項７】 化合物の還元電位が−３００〜−４７５ｍＶである、請求項１
   〜６のいずれか１項に記載の式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩。
8. 【請求項８】 請求項１に記載の式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容でき
   る塩の製造方法であって、 式ＩＩの酸： 【化２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ、請求項１に定義 したいずれかの意味を有する）またはその反応性誘導体を 式ＩＩＩの化合物： 【化３】 （式中、Ｘ、Ｒ⁸、ｍ、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれ、請求項１に定義したいずれか の意味を有する）と反応させるることを含む方法 ここで、式Ｉの化合物の医薬的に許容できる塩が必要である場合は、前記化合
   物を適切な酸または塩基と常法により反応させることによって塩を得てもよく、
   光学活性形の式Ｉの化合物が必要である場合は、光学活性出発物質を用いて前記
   方法を実施してもよく、またはラセミ形の前記化合物を常法により分割すること
   によってそれを得てもよい。
9. 【請求項９】 請求項１に記載の式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容でき
   る塩、および医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーを含む、医薬組成物。
10. 【請求項１０】 温血動物において抗増殖効果を生じるために用いる医薬の製
    造における、請求項１に記載の式Ｉの抗腫瘍薬またはその医薬的に許容できる塩
    の使用。