ES2727523T3

ES2727523T3 - Composiciones estabilizadas de agentes de alquilación y métodos de utilización de estas composiciones

Info

Publication number: ES2727523T3
Application number: ES09724939T
Authority: ES
Inventors: Robert Alonso; Barry Walker; Peter Crooks
Original assignee: Helsinn Healthcare SA
Current assignee: Helsinn Healthcare SA
Priority date: 2008-03-27
Filing date: 2009-03-11
Publication date: 2019-10-16
Anticipated expiration: 2029-03-11
Also published as: PT3494960T; CN107149591A; CY1121777T1; CY1123974T1; WO2009120493A2; TR201907794T4; PL3494960T3; HUE053482T2; US8501817B2; LT2273876T; ES2848841T3; CN102036557A; EP2273876A4; WO2009120493A3; EP3494960B1; HRP20210283T1; US20100029783A9; SI2273876T1; EP2273876A2; EP2273876B1

Abstract

Una composición farmacéutica que consiste en: 0,02 por ciento en peso de clorhidrato de mecloretamina; 2,00 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa; 0,01 por ciento en peso de dihidrato de disetato de edetato; 0,05 por ciento en peso de mentol racémico; 0,01 por ciento en peso de hidroxitolueno butilado; 49,91 por ciento en peso de 2-(2-etoxi-etoxi)etanol; 15,27 por ciento en peso de alcohol isopropílico; 17,57 por ciento en peso de propilenglicol; 11,33 por ciento en peso de glicerina; 3,65 por ciento en peso de ácido láctico racémico; y 0,18 por ciento en peso de cloruro de sodio.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones estabilizadas de agentes de alquilación y métodos de utilización de estas composiciones

1. Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere en general a una composición de agente alquilante y su uso en el tratamiento tópico de enfermedades de la piel, y más específicamente a una composición de mostaza nitrogenada estabilizada y su uso en el tratamiento tópico de la enfermedad de la piel.

ANTECEDENTES

[0002] Los agentes alquilantes se pueden usar en la industria farmacéutica como fármacos anticancerosos. El agente alquilante clorhidrato de bis-(2-cloroetil)metilamina se describe, por ejemplo, en el documento US 2006/205694 en una composición para el tratamiento de trastornos de la piel. Por lo tanto, hay una necesidad de agentes alquilantes mejorados.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0003] Un primer aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que consiste en: 0,02 por ciento en peso de clorhidrato de mecloretamina; El 2,00 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa; 0,01 por ciento en peso de dihidrato de disetato de edetato; 0,05 por ciento en peso de mentol racémico; 0,01 por ciento en peso de hidroxitolueno butilado; 49,91 por ciento en peso de 2-(2-etoxi-etoxi)etanol; 15,27 por ciento en peso de alcohol isopropílico; 17,57 por ciento en peso de propilenglicol; 11,33 por ciento en peso de glicerina; 3,65 por ciento en peso de ácido láctico racémico; y 0,18 por ciento en peso de cloruro de sodio.

[0004] Un segundo aspecto de la presente invención proporciona la composición mencionada anteriormente para uso en el tratamiento de un trastorno de la piel.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0005]

FIGS. 1-3 ilustran una vista frontal en sección transversal de un aparato que tiene un primer compartimento; Fig. 4 muestra una gráfica Log-lineal de la estabilidad de MC HCl en 2-(2-etoxietoxi) etanol (2-etoxi-(2etoxi) etanol) a varias temperaturas a lo largo del tiempo; y

Fig. 5 representa la tasa de descomposición de MCHCl frente al pH.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0006] Los agentes alquilantes, tales como la mostaza nitrogenada (mecloretamina) se pueden usar en la industria farmacéutica como fármacos anticancerosos. Por ejemplo, en teoría, el catión aziridinio, (Estructura II), puede sufrir un ataque nucleófilo por parte de un donante de electrones,

dando como resultado la alquilación del nucleófilo. Por ejemplo, la reacción con el nucleófilo guanina (G), estructura III, que se muestra en la Reacción 2, en la posición N-7 de la guanina (G) ocurre en la mayor medida. Otros sitios en la guanina (G) y otras bases de ADN como la adenina (A), la citosina (C) y la timina (T) y los oxígenos de fosfato también pueden ser alquilados.

Reacción 2: Ataque nucleofílico por guanina contra el aziridinio inestable

[0007] Desafortunadamente, la electrofilicidad de los agentes alquilantes, como las mostazas nitrogenadas, hace que se sometan a descomposición en presencia de nucleófilos naturales en el medio ambiente, como el agua. Existe la necesidad de estabilizar los agentes alquilantes para protegerlos del ataque nucleófilo de los nucleófilos en el medio ambiente.

[0008] El linfoma cutáneo de células T (CTCL) es una neoplasia maligna de las células T auxiliares (CD4+) del sistema inmunitario. CTCL, también conocida como micosis fungoide (MF), es un cáncer de los glóbulos blancos que afecta principalmente a la piel y solo afecta de manera secundaria a otros sitios. Esta enfermedad implica la proliferación descontrolada de linfocitos T conocidos como células T auxiliares, llamadas así debido a su papel en la respuesta inmune. Las células T auxiliares se caracterizan por la presencia de un receptor de proteína en su superficie llamada CD4. En consecuencia, se dice que las células T auxiliares son CD4+.

[0009] La proliferación de células T auxiliares da como resultado la penetración, o infiltración, de estas células anormales en la capa epidérmica de la piel. La piel reacciona con lesiones ligeramente escamosas que pican, aunque los sitios de mayor infiltración no se corresponden necesariamente con los sitios de las lesiones. Las lesiones se ubican con mayor frecuencia en el tronco, pero pueden estar presentes en cualquier parte del cuerpo. En el curso más común de la enfermedad, las lesiones en parches progresan a placas palpables que son más rojas y tienen bordes más definidos. A medida que la enfermedad empeora, se desarrollan tumores en la piel que a menudo tienen forma de hongo, de ahí el nombre de micosis fungoide. Finalmente, el cáncer progresa hacia una afectación extracutánea, a menudo en los ganglios linfáticos o las vísceras.

[0010] La CTCL es una enfermedad rara, con una incidencia anual de aproximadamente 0,29 casos por cada 100,000 personas en los Estados Unidos. Es aproximadamente la mitad de lo común en Europa del Este. Sin embargo, esta discrepancia puede atribuirse a un conocimiento médico diferente de la enfermedad en lugar de una verdadera diferencia en la aparición. En los Estados Unidos, hay alrededor de 500-600 casos nuevos por año y alrededor de 100-200 muertes. CTCL generalmente se ve en adultos mayores; la edad media al diagnóstico es de 55-60 años. Afecta al doble de hombres que de mujeres. La esperanza de vida promedio en el momento del diagnóstico es de 7 a 10 años, incluso sin tratamiento.

[0011] El efecto secundario más común para los tratamientos aplicados a la piel es la hipersensibilidad de la piel al fármaco. Existe la necesidad de composiciones y métodos mejorados para enfermedades de la piel que eviten o minimicen la hipersensibilidad de la piel al fármaco. Los pacientes con MF tratados tópicamente con Mostaza nitrogenada compuesta en un polipropilenglicol (PPG, peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente 2500), propilenglicol (PG), polietilenglicol (PEG, peso molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000) o la pomada o crema de etilenglicol no mostró evidencia de toxicidad sistémica. La tabla 1 a continuación proporciona un resumen del tratamiento tópico de pacientes con MF con Mostaza nitrogenada en propilenglicol (PG), incluyendo tasas de respuesta y toxicidades.

Tabla 1: Mostaza nitrogenada tópica en la micosis fungoide (MF): resumen de resultados clínicos y toxicidades.

Absorción sistémica

[0014] No hay evidencia de ninguna absorción sistémica clínicamente significativa de mostaza nitrogenada aplicada por vía tópica. No se han observado toxicidades sistémicas por absorción percutánea en el uso tópico de mostaza nitrogenada a largo plazo en MF.

[0015] Toxicidad genética: no se ha observado toxicidad genética con el uso de la aplicación tópica de mostaza nitrogenada. Esto se documenta mejor en un estudio que no demostró ningún efecto en los intercambios de cromátidas hermanas en los linfocitos de sangre periférica de pacientes con CTCL-MF analizados antes y después del tratamiento tópico con Mostaza nitrogenada.

[0016] Supresión de la médula ósea: no hay evidencia de supresión de la médula ósea (anemia, leucoopenia o trombocitopenia) con el uso a largo plazo de mostaza nitrogenada tópica, con base en el monitoreo en serie del hemograma completo.

[0017] Hepatotoxicidad: no se ha reportado evidencia de hepatotoxicidad con el uso a largo plazo de NM tópico, basado en el monitoreo en serie de las pruebas de función hepática de la sangre periférica.

[0018] Nefrotoxicidad: no se ha reportado evidencia de nefrotoxicidad con el uso a largo plazo de mostaza nitrogenada tópica, con base en el monitoreo en serie de las pruebas de función renal en sangre periférica.

Contaminación ambiental

[0019] Se ha demostrado una evidencia mínima de contaminación ambiental con el uso tópico de mostaza nitrogenada.

Efectos secundarios cutáneos

[0020] La hiperpigmentación, resultante de los efectos melanogénicos directos de la mostaza nitrogenada, se ha informado en un gran porcentaje de pacientes tratados. La hiperpigmentación es reversible y disminuye gradualmente en la mayoría de los pacientes, incluso si se continúa con la terapia tópica.

[0021] Dermatitis de contacto: es una complicación frecuente de la aplicación tópica de mostaza nitrogenada. La dermatitis por contacto irritante es más común y se puede observar hasta en un 25% de las personas que usan ungüento tópico de mostaza nitrogenada, especialmente si se usa en áreas sensibles como la cara o los pliegues de la piel. La dermatitis alérgica de contacto también se observa con el uso tópico de nitrógeno y mostaza.

[0022] Las reacciones de tipo inmediato (urticarial) son raras.

[0023] Dermatitis de contacto alérgica: las reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) son más comunes y aparece dependiente de la dosis. Las concentraciones más altas de preparaciones acuosas se asocian con una frecuencia DTH de 10-67%. La desensibilización con concentraciones más bajas de mostaza nitrogenada se ha empleado con éxito en pacientes con reacciones DTH a la mostaza nitrogenada. El uso de una preparación de ungüento de menor concentración reduce drásticamente la incidencia de las reacciones de DTH. La Universidad de Stanford reportó 0% de reacciones de DTH en pacientes que usaron la pomada Mostaza nitrogenada por primera vez y una frecuencia de 8% de DTH en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la HN, en su serie que utiliza una preparación de pomada Mostaza nitrogenada.

Uso pediátrico

[0024] Se ha informado que la mostaza nitrogenada tópica se usa en niños y adolescentes (<18 años) sin diferencias significativas en la toxicidad que en los adultos.

Uso en el embarazo

[0025] A pesar de la falta de evidencia de absorción percutánea de mostaza nitrogenada tópica, el uso de mostaza nitrogenada tópica se ha evitado históricamente en mujeres embarazadas y en lactancia.

Carcinogénesis cutánea

[0026] No hay informes de un aumento significativo de la incidencia de carcinoma de células escamosas (SCC) de la piel con el uso prolongado de mostaza nitrogenada tópica. Varios grupos informaron una frecuencia de SCC de aproximadamente 10% (4% -14%) en pacientes con CTCL-MF que usan mostaza nitrogenada tópica y sugieren un riesgo potencial de carcinogénesis epidérmica. Sin embargo, estos estudios retrospectivos no tienen en cuenta las variables de confusión, como el riesgo asociado a CTCL-MF de segundas neoplasias malignas, terapias anteriores (por ejemplo, radioterapia en la piel) y no tienen grupos de control adecuados.

[0027] En la replicación de la cadena de ADN normal, una cadena de ADN que tiene desoxirribonucleósidos, en la que cada desoxirribonucleósido puede incluir una base de adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G), replicando uniendo cada desoxirribono nucleósido en la cadena con otro desoxirribonucleósido, en donde la unión típica ocurre entre la adenina (A) y la timina (T), formando un enlace AT y entre la citosina (C) y la guanina (G), formando un enlace CG entre la cadena de ADN original y su cadena de ADN replicado.

[0028] Los agentes alquilantes de mostaza nitrogenada pueden actuar como agentes anticancerosos al alterar la replicación de las cadenas cancerosas del ADN natural de las células cancerosas, lo que permite enlaces de basebase no naturales tales como una base de guanina (G) que se une a otra base de guanina (G) si los agentes alquilantes de la mostaza nitrogenada son alquiladores bifuncionales. En lo sucesivo, los alquiladores bifuncionales son mostazas nitrogenadas que tienen al menos dos cadenas laterales de 2-cloroetilo, por ejemplo, bis-(2-cloroetil)metilamina, tal como la estructura I de la Reacción 1, infra.

[0029] La reacción 1, infra, representa una reacción reversible, representada por la reacción directa 1a y la reacción inversa 1b en la reacción 1, en la que un agente alquilante de mostaza nitrogenada que tiene una cadena lateral de 2-cloroetilo, por ejemplo, bis-(2-cloroetilo)metilamina, representada por la estructura I, infra, puede sufrir una ciclación intramolecular, lo que resulta en la formación de un intermedio de etileniminio altamente reactivo (catión aziridinio), representado por una estructura II, infra. Una concentración del catión aziridinio, II, infra, puede estar en equilibrio con una concentración de la mostaza nitrogenada, I, infra, en donde la constante de equilibrio Keq(¹a, ¹b) puede representarse por una relación de una tasa k1a, de reacción directa 1a, a una velocidad k1b, de la reacción inversa 1b.

Reacción 1: Formación de catión de aziridinio, representado por la estructura II, infra.

[0030] En la estructura I, un átomo de carbono unido al cloro puede tener inicialmente una carga positiva parcial, 8+, y un átomo de cloro puede tener inicialmente una carga negativa parcial, 8-. En la Reacción I, un par no compartido de electrones de nitrógeno puede formar un enlace covalente al carbono que tiene 8+, liberando el átomo de cloro como cloruro y formando la estructura II.

[0031] La estructura II, supra, puede sufrir un ataque nucleófilo por parte de un donador de electrones, es decir, un nucleófilo, lo que da como resultado la alquilación del nucleófilo. La reacción con la guanina nucleófila (G), estructura III, mostrada en la Reacción 2, supra, en la posición N-7 de la guanina (G) ocurre en la mayor medida. Otros sitios en la guanina (G) y otras bases de ADN como la adenina (A), la citosina (C) y la timina (T) y los oxígenos de fosfato también pueden ser alquilados. En lo sucesivo, la estructura III representa todos los estereoisómeros y racematos del desoxirribonucleósido que tiene cualquier base de ADN.

Reacción 2: Ataque nucleofílico por guanina en el anillo de aziridinio inestable, estructura II, resultando de la ciclización intramolecular mostrada en la Reacción I, supra.

[0032] La reacción 2 da como resultado la formación del desoxirribonucleósido alquilado, estructura IV. En la Reacción 2 supra, la posición N-7 de la base de guanina (G) del desoxribonucleósido, representada en la estructura III, puede atacar de manera nucleófila el anillo de aziridinio, estructura II, que puede haber sido formada por la ciclación intramolecular representada por la Reacción 1, supra., dando como resultado la posición alquilante N-7 de la base de guanina (G) de la estructura III. De aquí en adelante, la estructura IV representa todos los estereoisómeros y racematos del desoxirribonucleósido que tiene cualquier base de ADN.

[0033] Los agentes alquilantes tienen cuatro acciones sobre los ácidos nucleicos. En primer lugar, el agente puede causar la reticulación de las cadenas de ADN que interfiere con la síntesis de ADN y ARN. Se cree que esta es la razón más importante para el efecto citotóxico de los agentes alquilantes. En segundo lugar, el agente puede alterar los "grupos de cadena lateral" del anillo de bases de nucleótidos que conducirían a un apareamiento de bases anormal y mutaciones puntuales en las cadenas de ADN y ARN sintetizadas. En tercer lugar, el agente alquilante puede dividir el anillo de base del nucleótido que nuevamente interrumpe la síntesis apropiada de ADN y ARN. Finalmente, el agente alquilante puede romper la estructura del anillo de una base de nucleótidos que evitaría el emparejamiento de bases durante la síntesis de ADN y ARN.

[0034] En la replicación de la cadena de ADN normal, una cadena de ADN que consta de desoxirribonucleósidos, en la que cada desoxirribonucleósido puede incluir una base de adenina (A), timina (T), citosina (C) y guanina (G), se replica uniendo cada desoxirribonucleósido en la cadena con otro desoxirribonucleósido, en donde se produce un enlace típico entre adenina (A) y timina (T), formando un enlace AT y entre citosina (C) y guanina (G), formando un enlace CG entre la cadena de ADN original y su cadena de ADN replicada.

[0035] Los agentes alquilantes de mostaza nitrogenada pueden actuar como agentes anticancerosos al alterar la replicación normal de la cadena de ADN, permitiendo enlaces de base-base anormales como una base de guanina (G) que se une a otra base de guanina (G) si los agentes alquilantes de mostaza nitrogenada en particular son alquiladores bifuncionales. En lo sucesivo, los alquiladores bifuncionales son mostazas nitrogenadas que tienen al menos dos cadenas laterales de 2-cloroetilo, por ejemplo, bis-(2-cloroetil)metilamina, estructura I, supra.

[0036] En la Reacción 2, supra, una de las cadenas laterales de 2-cloroetilo del desoxirribonucleósido representado por la estructura IV ha alquilado la base de guanina (G) de la estructura III. En la Reacción 3 reversible, infra, la cadena lateral de 2-cloroetilo restante del desoxirribonucleósido de la estructura IV también ha sufrido una ciclación intramolecular, lo que resulta en la formación del desoxirribonucleósido V, que tiene el anillo de aziridinio altamente reactivo.

Reacción 3: Formación de catión de aziridinio de la cadena lateral 2-cloroetilo restante del deoxiribonudeósido de la estructura IV, supra.

[0037] La reacción 4, infra, muestra la unión anormal del desoxirribonucleósido V, que tiene una base de guanina (G) y el anillo de aziridinio activado, con otro desoxirribonucleósido III, que también tiene una base de guanina (G), que forma una guanina-guanina anormal. (GG) enlace en el producto, representado por la estructura VI. De aquí en adelante, la estructura VI representa todos los estereoisómeros y racematos del producto del acoplamiento de dos moléculas del desoxirribonucleósido representado por la estructura III en la posición N-7 con la mostaza nitrogenada alquilante bifuncional representada por la estructura II, supra.

Reacción 4: El enlace abnormal del deoxiribonucleósido V, teniendo una base de guanina (G) y el anillo de aziridinio activado, con otro deoxiribonucleósido VI, teniendo también una base de guanina (G).

[0038] Una naturaleza altamente inestable y una duración de acción extremadamente corta de las mostazas nitrogenadas en presencia de agua puede resultar porque el agua puede descomponer el intermedio de etileniminio altamente reactivo (catión aziridinio), representado por la estructura II, en la Reacción 1, supra, reemplazando el átomo de cloro en las cadenas laterales de 2-cloroetilo de la mostaza nitrogenada por un grupo OH. Se dice que las mostazas nitrogenadas son altamente inestables y tienen una duración de acción extremadamente corta porque pueden reaccionar con el agua, lo que resulta en el reemplazo de uno o ambos átomos de cloro por un grupo hidroxilo (OH). El reemplazo de los átomos de cloro puede bloquear la formación del catión aziridinio y, por lo tanto, puede evitar que las mostazas nitrogenadas actúen como agentes alquilantes de, por ejemplo, la posición N-2 de la base de guanina del ADN. La reacción 5 ilustra reacciones de equilibrio en competencia, 1a y 1b y 5a y 5b. En las Reacciones 1a y 1b, una forma libre de la mostaza nitrogenada, estructura I, puede estar en equilibrio con el ion aziridio II, como se describe para la Reacción 1, supra. La constante de equilibrio para las reacciones 1a y 1b se ha descrito como K^{eq(1a, 1b)}, supra. De manera similar, la constante de equilibrio para las Reacciones 5a y 5b, K^{eq(5a, 5b)}puede expresarse como la relación de la concentración de la sal HX, IX, al producto de la concentración de la forma libre de la mostaza nitrogenada, La estructura I y la concentración de HX. Por lo tanto, puede haber una concentración de equilibrio de catión aziridinio representada por la relación de K^{eq(1a, 1b)}a K^{eq(5a, 5b)}, incluso cuando la Mostaza nitrogenada se ha estabilizado mediante la conversión de la forma de base libre de la mostaza nitrogenada, como se ha representado por la estructura I, infra, como se ilustra en la Reacción 5, infra, a su sa1HX, como se representa por la estructura IX. Por lo tanto, la posición N-2 de la base de guanina del ADN, estructura III en las Reacciones 2-4 puede ser alquilada por la sal HX IX, como en la Reacción 5, infra, debido a la concentración del catión aziridinio en la Reacción 5, infra, puede ser un número positivo real, igual a K^{eq(1a, 1b)}a K^{eq(5a, 5b)}. De aquí en adelante, la forma de base libre de la mostaza nitrogenada es cualquier forma no salina de la mostaza nitrogenada, en donde un par solitario de electrones en el átomo de nitrógeno puede estar disponible para formar el ion aziridinio, II, como en la Reacción 1, supra. El catión aziridinio, Estructura II, supra, puede sufrir un ataque nucleófilo por parte de un donante de electrones, lo que resulta en la alquilación del nucleófilo. Por ejemplo, la reacción con la guanina nucleófila (G), estructura III, mostrada en la Reacción 2, supra, en la posición N-7 de la guanina (G) ocurre en la mayor medida. Otros sitios en la guanina (G) y otras bases de ADN como la adenina (A), la citosina (C) y la timina (T) y los oxígenos de fosfato también pueden ser alquilados.

[0039] Los inventores describen que el oxígeno de los alcoholes primarios a menudo son nucleófilos y, por lo tanto, pueden tener un efecto desfavorable sobre el uso de la base libre o la sal de HX IX farmacéuticamente aceptable, como en la reacción 5, infra, debido a que la base libre de la mostaza nitrogenada o la sa1HX farmacéuticamente aceptable se consumen en la reacción secundaria indeseable en la que el nucleófilo es alquilado por la base libre de la mostaza nitrogenada o la sal HX IX farmacéuticamente aceptable, en lugar de estar disponible para actuar como un anti agente cancerígeno contra el linfoma de células T, por ejemplo, al alterar la replicación normal de la cadena de ADN. En lo sucesivo, la sal de HX IX farmacéuticamente aceptable, como en la reacción 5, infra, se refiere a formas de sal que son farmacológicamente aceptables y sustancialmente no tóxicas para el sujeto que se está tratando.

[0040] Los inventores informan que el propilenglicol (PG) es un excipiente farmacéuticamente aceptable útil. El propilenglicol (PG) puede formar enlaces de hidrógeno con los nucleófilos que pueden ser contaminantes en los excipientes farmacéuticamente aceptables, reduciendo así la fuerza nucleófila de los nucleófilos.

[0041] La reacción representada por la flecha 5c, infra, ilustra la formación de las composiciones estabilizadas de mostaza nitrogenada • HX que se han estabilizado al convertir dicha forma libre de agentes alquilantes de mostaza nitrogenada altamente reactivos en sales de HX farmacéuticamente aceptables por reacción de la mostaza nitrogenada con HX.

Reacción 5: Formación de mostaza hidrogenada • HX, representada por la Estructura IX, en donde la mostaza hidrogenada está representada por la Estructura I, como en la Reacción I, supra.

X^-puede ser ventajosamente haluro, tal como Cl-, Br^-, I^-o HSO^4-o NO^3-, en donde HX puede ser respectivamente, HCl, HBr, HI o H²SO⁴, o HNO³. Alternativamente, las sales de HX farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido convencionales o sales de adición de base formadas a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos adecuados o bases inorgánicas. Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido isetiónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido glutámico, ácido salicílico, ácido sulfanílico y ácido fumárico. Las sales de adición de bases ejemplares incluyen aquellas derivadas de hidróxidos de amonio (por ejemplo, un hidróxido de amonio cuaternario como el hidróxido de tetrametilamonio), aquellas derivadas de bases inorgánicas tales como metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, sodio, potasio, litio, calcio o magnesio) hidróxidos, y los derivados de bases orgánicas no tóxicas, como los aminoácidos básicos.

[0042] En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención es para uso en el tratamiento de un trastorno de la piel seleccionado del grupo que consiste en psoriasis, eccema, queratosis actínica, lupus, sarcoidosis, alopecia, linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide), neoplasia linforeticular, derrames pleurales y peritoneales, linfoma cutáneo de células B, seudolinfomas de la piel, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, carcinoma broncogénico, melanoma maligno, linfosarcoma, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica crónica, papulosis linfomatoide, enfermedad de Mucha-Habberman (PLEVA), vitiligo y combinaciones de los mismos.

[0043] La razón para el uso de NM tópico para el tratamiento del vitiligo radica en las observaciones clínicas y experimentales de que NM produce hiperpigmentación cutánea no asociada con una respuesta inflamatoria. Durante mucho tiempo se ha observado que el tratamiento de MF con NM tópico produce hiperpigmantación. El mismo fenómeno se ha reportado en el tratamiento de la psoriasis en NM. De hecho, los inventores han revelado que la regimentación exitosa de vitiligo tratado con NM tópico ha sido demostrada. Apoyando el efecto directo de NM en la melanogénesis, la pigmentación de ratones sin pelo en respuesta a NM tópico. En humanos, los estudios de estructura ultra demuestran que el NM tópico aumenta el número y la distribución de melanosomas sin efectos tóxicos en el microentorno epidérmico.

EJEMPLO 1 (Referencia)

Preparación de un ungüento tópico de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2,0 partes en peso de hidrocloruro de Bis-(2cloroetil)metilamina. estructura IX, como se muestra en la Reacción 5 supra, por 100 partes en peso de un clorhidrato de mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable en un vehículo farmacéuticamente aceptable o portador

[0044] La pomada tópica comprende un hidrocloruro de mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable en un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable, en el que el vehículo o portador farmacéuticamente aceptable no incluye petrolato o etanol. Los componentes/composición se proporcionan en la Tabla 2 que sigue.

Tabla 2. Composición de la unidad/lote

Ingrediente Cantidad por 100ml Por lote ^aPorcentaje PPG, PG, PEG o EG USP 15-60 ml 0,15 -0,6 L 15-60% Reactivo de etoxi diglicol 15-60 ml 0,15 -0,6 L 15-60% Hidroxipropilcelulosa NF 1500 CPS 0,75 g 0,0075 kg 0,75% Mentol Cristales USP 0,08 g 0,0008 kg 0,08% Hidroxitolueno butilado NF (BHT) 0,05 g 0,0005 kg 0,05% Glicerina USP 12,75 ml 0,1275 L 12,75% Disodio de edetato USP 0,05 g 0,0005 kg 0,05%

Decil metil sulfóxido 0,125 g 0,00125 kg 0,13% Líquido Kris-Ester 236 5 g 0,05 kg 5,00% Alchohol anhídrido 100% SDA 3A 2,175 ml 0,02175 L 2,18%

Bis-(2-cloroetil)metilamina HCl^b0,001 -2,0 g g 0,00001-0,02 kg 0,001 - 2,0% a Se pueden usar cantidades excesivas de sustancias farmacológicas según se requiera para compensar pérdidas durante la fabricación

b Disponibles de Merck & Co., West Point, PA 19486._________________________________________

Fabricación

[0045] La pomada tópica, por ejemplo, con 0,001 - 2,0 por ciento en peso de mostaza nitrogenada como Bis-(2 cloroetil)metilamina • HCl, estructura IX, como en la Reacción 5, supra, puede fabricarse de acuerdo con el siguiente procedimiento general:

Preparación del ungüento

[0046]

1. Todos los ingredientes de los excipientes secos se ensamblan y pesan de acuerdo con la fórmula de la Tabla 2 y se colocan en un recipiente apropiado. De aquí en adelante, un excipiente es una sustancia inerte que se agrega a la forma libre de la mostaza nitrogenada o su sal HX farmacéuticamente aceptable para proporcionar volumen. De aquí en adelante, los ingredientes del excipiente seco se indican por añadirse como peso sólido, como gramo, es decir, g.

2. Los tamaños de partícula del material seco se reducen a un tamaño uniforme a través de la titulación.

3. Luego se agrega polipropilenglicol (PPG), propilenglicol (PG), polietilenglicol (PEG) o etilenglicol (EG) de aproximadamente 15 a aproximadamente 60 por ciento en peso a través del principio de dilución geométrica para formar una pasta suave. Una vez que se logra una pasta suave, el propileno o el etilenglicol se continúa agregando hasta que se obtiene un volumen que retiene una calidad de flujo.

4. El contenido completo se transfiere a un vaso grande. Se agrega una barra giratoria y el vaso de precipitados se coloca en una placa de agitación magnética y se inicia la mezcla.

5. A medida que la mezcla continúa girando, se agrega glicerina. Mientras la mezcla gira, el recipiente original se lava con aproximadamente 15 a aproximadamente 60 por ciento en peso de etoxi digicol y los contenidos del recipiente se agregan a la mezcla de hilado en el vaso de precipitados.

6. Después de agregar el etoxi diglicol, se agrega kris-éster a la mezcla de hilado. Esta mezcla se hila para aproximadamente una a dos horas. Una vez finalizada la rotación, la mezcla se cubre y se deja reposar toda la noche.

7. Al día siguiente, la mezcla se mezcla con un mezclador de alto cizallamiento hasta obtener una consistencia uniforme con mínimo o sin aire. El aire y la humedad pueden eliminarse durante la mezcla aplicando un vacío de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 torr. La mezcla se lleva luego a presión ambiente añadiendo nitrógeno seco.

Agregar la mostaza nitrogenada

[0047]

8. La concentración y la cantidad apropiadas de mostaza nitrogenada se reconstituyen con alcohol absoluto (prueba 200) y luego se agregan a la cantidad apropiada de vehículo o portador no acuoso, en donde el vehículo o portador no acuoso no incluye petrolato o etanol y se mezcla para una consistencia uniforme mediante agitación durante 60 a 90 segundos. Por ejemplo, una concentración en mg/ml de mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable • HCl en el vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol es ventajosamente de aproximadamente 1 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo no acuoso hasta aproximadamente 2.000 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo no acuoso. Por ejemplo, una concentración en mg/ml de mostaza nitrogenada • HCl en un vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol es ventajosamente de aproximadamente 10 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que lo hace no incluya petrolato o etanol a aproximadamente 40 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que no incluya petrolato o etanol. Por ejemplo, una concentración en mg/ml de mostaza nitrogenada • HCl utilizado en un vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol es ventajosamente de aproximadamente 15 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso eso no incluye petrolato o etanol a aproximadamente 30 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que no incluya petrolato o etanol.

9. Esta mezcla se vierte luego en un cilindro de plástico con tapa abatible de 50 ml y se envía al paciente correspondiente.

Limpieza

[0048] Todos los recipientes utilizados en el proceso se colocan en un baño acuoso de bicarbonato de sodio con tiosulfato de sodio. Los contenidos se dejan en el baño durante 2 horas y luego se lavan. El baño se desecha entonces por medios normales. Nota: el tiosulfato de sodio reacciona con la mostaza nitrogenada para crear una mezcla inocua y segura que se puede descartar por medios normales.

EJEMPLO 2 (Referencia)

Preparación de una pomada tópica de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 2,0 partes en peso de clorhidrato de b¡s-(2cloroetil)met¡lam¡na. estructura IX, como se muestra en la Reacción 5 supra, en un clorhidrato de mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable en un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable por 100 partes por peso de la pomada tópica

[0049] La formulación del producto farmacológico comprende un hidrocloruro de mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable en un vehículo o portador farmacéuticamente aceptable en una base de pomada tópica. Los componentes/composición se proporcionan en la Tabla 3 que sigue.

Tabla 3. Composición de la unidad/lote

[0050] El vehículo o portador no acuoso aceptable que no incluye petrolato o etanol que es el vehículo o portador no acuoso farmacéuticamente aceptable que no incluye petrolato o etanol, tales como cremas o pomadas no contienen nucleófilos, por ejemplo, agua o etanol, que puede descomponer la forma libre de la mostaza nitrogenada o su sal HX, la estructura IX, como se muestra en la Reacción 5, supra, puede ser un fluido de dimetil polisiloxano, como la dimeticona o la ciclometicona, que esencialmente no tienen contenido de humedad.

[0051] En lo sucesivo, dimeticona significa siliconas de baja viscosidad, baja viscosidad, es decir, de aproximadamente 1 cps. a aproximadamente 1.000 cps a 25°C polidimetilsiloxanos, hexametildisiloxano, CAS N° 107-46-0, silicona pura 1cSt, silicona volátil, siliconas volátiles, polidimetilsiloxanos volátiles, silicona de baja temperatura, silicona para el cuidado de la piel, silicona para el cuidado de la piel, silicona de cuidado de la piel, octametilestistoxoxano, CAS N° 107-51-7, CAS107-51-7, decametiltetrasiloxano, (CAS N° 141-62-8, Dodecametilpentasiloxano CAS N° 141-63-9, trisiloxano, dimeticona de baja viscosidad, dimeticona volátil, dimeticona líquida, líquidos de base cosmética, silicona bronceadora, silicona antitranspirante, silicona para el cuidado del cabello, silicona de baja tensión superficial y silicona de bajo calor de vaporización.

[0052] En lo sucesivo, ciclometicona significa ciclopentasiloxano, poidimetilciclosiloxano volátil, CAS 541-02-6, CAS N° 541-02-6, silicona de baja tensión superficial, silicona volátil, silicona D5, Dow Corning 245, fluido DC 245, silicona 245, crema para la piel de silicona, silicona antitranspirante, loción bronceadora de silicona, silicona para la piel, silicona para el cuidado del cuerpo, silicona para el cuidado del cuerpo, silicona de aceite de baño, GE 1202, ciclopentasiloxano GE SF1202, ciclopentasiloxano D5 y pentasiloxano de decametilciclo D5.

[0053] En general, la dimeticona y la ciclometicona son aceites de dimetil-silicona con buena emoliencia, hidratación fuerte y propiedades humectantes. La dimeticona y la ciclometicona tienen un contenido de humedad muy bajo, como el agua, es decir, <0,1% en peso porque son metil detenidos en lugar de polímeros OH detenidos.

Fabricación

[0054] El producto farmacológico, por ejemplo, con 0,001 - 2,0 por ciento en peso de mostaza nitrogenada como Bis-(2cloroetil)metilamina • HCl, estructura IX, como en la Reacción 5, supra, en ungüento de dimeticona o ciclometicona puede fabricarse de acuerdo con el siguiente procedimiento general:

Preparación de la pomada de dimeticona o ciclometicona

[0055]

a) Todos los ingredientes de los excipientes secos se ensamblan y pesan de acuerdo con la fórmula de la Tabla 3 y se colocan en un recipiente apropiado.

b) Los tamaños de partícula del material seco se reducen a un tamaño uniforme a través de la trituración. c) Luego se agrega dimeticona o ciclometicona de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 por ciento en peso a través del principio de dilución geométrica para formar una pasta suave. Una vez que se logra una pasta suave, la dimeticona o ciclometicona se continúa agregando hasta que se obtiene un volumen que retiene un flujo similar a la calidad.

d) Todo el contenido se transfiere a un vaso grande. Se agrega una barra giratoria y el vaso de precipitados se coloca en una placa de agitación magnética y se inicia la mezcla.

e) A medida que la mezcla continúa girando, se agrega glicerina. Mientras la mezcla gira, el recipiente original se lava con aproximadamente 10 a aproximadamente 16 por ciento en peso de etoxi diglicol y los contenidos del recipiente se agregan a la mezcla giratoria en el vaso de precipitados.

f) Después de agregar el etoxi diglicol, de aproximadamente 0,01-15 por ciento en peso de un modificador de pH, como ácido cítrico, ácido láctico o ácidos alifáticos que tienen una fórmula CnH(²n+²)COOH, (n=1-6) es añadido a la mezcla de hilado. Esta mezcla entonces se gira durante aproximadamente una a dos horas. Una vez finalizada la rotación, la mezcla se cubre y se deja reposar toda la noche.

g) Al día siguiente, la mezcla se mezcla con un mezclador de alto cizallamiento hasta obtener una consistencia uniforme con mínimo aire o sin aire. El aire y la humedad pueden eliminarse durante la mezcla aplicando un vacío de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,1 torr. La mezcla se lleva luego a presión ambiente añadiendo nitrógeno seco.

Combinación de la mostaza nitrogenada y el vehículo o portador no acuoso de dimeticona o ciclometicona que no incluye petrolato o etanol del paso g) supra.

[0056] Una mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable • HCl que tiene una consistencia esencialmente completamente uniforme puede formarse agitando durante 60-90 segundos usando un mezclador de alto cizallamiento para mezclar 1) una cantidad apropiada de mostaza nitrogenada que se haya reconstituido con un secundario o terciario alcohol tal como alcohol isopropílico, en donde el etanol se ha excluido rigurosamente del alcohol secundario o terciario tal como alcohol isopropílico, y 2) la cantidad apropiada de vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol de la etapa g), supra, en donde el vehículo o portador no acuoso no incluye petrolato o etanol. Por ejemplo, una concentración en mg/ml de mostaza nitrogenada • HCl farmacéuticamente aceptable en el vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol es ventajosamente de aproximadamente 1 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo no acuoso a aproximadamente 2.000 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo no acuoso. En otro ejemplo, una concentración en mg/ml de la mostaza nitrogenada • HCl farmacéuticamente aceptable usado en un vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol es ventajosamente de aproximadamente 10 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol a aproximadamente 40 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que no incluya petrolato o etanol. En otro ejemplo, una concentración en mg/ml de la mostaza nitrogenada • HCl farmacéuticamente aceptable usado en un vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol es ventajosamente de aproximadamente 15 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador acuoso que no incluye petrolato o etanol a aproximadamente 30 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol. Luego, esta mezcla se vierte en un cilindro de plástico con tapa abatible de 50 ml y se envía al paciente correspondiente.

[0057] Los inventores describen que se pueden usar ventajosamente recipientes de menor volumen que tienen de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,2 ml, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 ml, o de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1 ml, para proporcionar de 1 a 10 aplicaciones del fármaco farmacéuticamente aceptable. Mostaza nitrogenada • HCl durante un período de uso más corto que los cilindros de plástico con tapa superior de 50 ml, para que cantidades más pequeñas de nucleófilos como el agua ambiental u otros nucleófilos ambientales como el metanol o el etanol puedan introducirse en los contenedores de volúmenes más bajos que cuando se voltea el cilindro de plástico superior se abre al ambiente ambiental durante un período de 100 a 1.000 aplicaciones. Los inventores anticipan una descomposición disminuida de la mostaza nitrogenada de forma libre o su sal HX, estructura IX, representada en la Reacción 5, supra, cuando la mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable está contenida en recipientes de menor volumen destinados para aproximadamente 1 a 10 aplicaciones. En teoría, los cloruros de la forma libre de la mostaza nitrogenada o su sa1HX pueden ser desplazados por un ataque nucleofílico, como el agua o el etanol, lo que resulta en la sustitución del Cl por un OH. Dicha descomposición de la forma libre de la mostaza nitrogenada o su sal HX puede evitarse aislando la mostaza nitrogenada de trazas de agua, etanol u otros nucleófilos en el medio ambiente. Un aparato 20, como se representa en la FIG. 1, infra, muestra este contenedor de menor volumen.

[0058] La FIG. 1 representa una vista frontal en sección transversal del aparato 20 para contener la mostaza nitrogenada • HCl farmacéuticamente aceptable en el vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol o el agente alquilante volátil estabilizado o sal HX del agente alquilado volátil estabilizado, que comprende: un compartimiento 25 encerrado por una pared 31. La pared 31 comprende una superficie exterior 28 y una superficie interior 23, extremos 24 y 2 l, y abertura 30. El primer compartimiento 25 puede cargarse con la mezcla esencialmente completamente uniforme de la mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable • HCl, supra, a través de la abertura 30, La abertura 30 puede cerrarse con el tapón 22. El tapón 22 puede estar hecho del mismo material que la pared 31, o un plástico de fusión menor o material de cera.

[0059] La FIG. 2 representa el aparato 20, después de formar los sellos térmicos 26 y 27 calentando el tapón 22 y los extremos 21 y 24 a sus puntos de fusión, en donde el calentamiento físico y mecánico une los extremos 21 y 24 para formar sellos térmicos 26 y 27 mecánicamente fuertes.

[0060] La FIG. 3 muestra el aparato 20, después de formar las perforaciones serradas 33 y 34 en el tapón 22 usando una herramienta de engarce u otro dispositivo apropiado para formar las perforaciones serradas 33 y 34. Las perforaciones serradas 33 y 34 debilitan los sellos térmicos 21 y 24 para que se conviertan mecánicamente menos fuerte, lo que resulta en una línea de rasgado para que el paciente extraiga el tapón 22 y se aplique la mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable • HCl a un área enferma o área para el tratamiento. En un ejemplo, una persona que desee aplicar la mostaza nitrogenada • HCl farmacéuticamente aceptable al área enferma o al área de tratamiento puede quitar el tapón 22 de la pared 31 del aparato 20, restaurando la abertura 30 en la pared 31, apretando o aplicando presión a la pared 31 reduce el volumen del aparato 20, lo que hace que la mostaza nitrogenada farmacéuticamente aceptable • HCl fluya hacia afuera a través de la abertura 30 para ser aplicada al área enferma o área para el tratamiento.

[0061] En un ejemplo, una concentración de mostaza nitrogenada • HCl farmacéuticamente aceptable en el vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol en el compartimento 25 es de aproximadamente 1 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo acuoso a aproximadamente 2.000 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo no acuoso. En otro ejemplo, una concentración de mostaza nitrogenada • HCl farmacéuticamente aceptable en el vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol es de aproximadamente 10 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que no contiene petrolato o etanol a aproximadamente 40 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que no incluya petrolato o etanol. En otra realización, una concentración de mostaza nitrogenada • HCl farmacéuticamente aceptable en el vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol es ventajosamente de aproximadamente 15 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que no incluye petrolato o etanol a aproximadamente 30 mg de mostaza nitrogenada • HCl por 100 ml de vehículo o portador no acuoso que no incluya petrolato o etanol. Se puede hacer un orificio o abertura 30 formando una abertura en la pared exterior 31, a través de la cual la abertura 30 de esta mezcla de la mostaza nitrogenada se proporciona por prescripción de un médico para el tratamiento del paciente.

[0062] La pared exterior 31 del aparato 20 es impermeable a la mezcla de la etapa g) o la etapa 9), supra, y/o las soluciones de mostaza nitrogenada reconstituida. La pared 31 puede estar hecha de materiales elastoméricos que incluyen copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/etilacrilato, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, elastómeros de silicona, polidimetilsiloxanos de grado médico, caucho de neopreno, poliisobutileno, polietileno clorado, cloruro de polivinilo, cloruro de vinilcolina - copolímero de acetato de vinilo, polímero de polimetacrilato (hidrogel), cloruro de polivinilideno, tereftalato de polietileno, caucho de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno-alcohol vinílico, copolímero de etilenviniloxietanol; copolímeros de silicona, copolímeros de polisiloxanopolicarbonato, copolímeros de polisiloxano-polietilenóxido, copolímeros de polisolixano-polimetacrilato, copolímeros de polisiloxano-polimetacrilato, copolímeros de polisiloxano-alquleno, copolímeros de polisiloxano-etileno, copolímeros de polisiloxano-alquilenosilano, copolímeros de polisiloxanoetilenosilano, polímeros de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa de hidroxipropilo, ésteres de celulosa, policarbonatos, poliésteres, politetrafluoroetileno, almidones, gelatinas, gomas naturales, gomas sintéticas y combinaciones de los mismos. Limpieza

[0063] Todos los recipientes utilizados en el proceso se colocan en un baño acuoso de bicarbonato de sodio al 5% p/v de tiosulfato de sodio. Los contenidos se dejan en el baño durante 2 horas y luego se lavan. El baño se desecha entonces por medios normales. Nota: el tiosulfato de sodio reacciona con la mostaza nitrogenada para crear una mezcla inocua y segura que se puede descartar por medios normales.

Programa de desarrollo de formulación de gel de mostaza nitrogenada (pomada) de Yaupon Therapeutics, Inc.

[0064] Yaupon Therapeutics, Inc., se embarcó en un plan de desarrollo de formulación para mostaza nitrogenada tópica en junio de 2003. Los primeros lotes piloto fueron compuestos por un farmacéutico y consistían en la siguiente fórmula enumerada en la Tabla 4 (a continuación):

Tabla 4: Fórmula del Plan de Desarrollo de Formulación

[0065] Esta fórmula se diseñó para la adecuación cosmética, pero no había tenido en cuenta el potencial de degradación, la fabricación a gran escala y el envasado en tubos de lámina de aluminio estándar. Por lo tanto, después del trabajo de estabilidad inicial, la escala piloto del proceso y el llenado, la fórmula se cambió a la siguiente fórmula que figura en la Tabla 5 (a continuación), que es la formulación actual:

Tabla 5. Formulación actual (de acuerdo con la invención) de NM en vehículo o portador no acuoso, no de petrolato.

Estabilidad de los lotes de pomada de mostaza nitrogenada (NM)

[0066] Se produjeron lotes de I+D iniciales de la pomada de NM para evaluar las diferencias en los alcoholes utilizados para diluir el NM. Las muestras se analizaron a diversas condiciones de temperatura (5, 25 y 40°C) y se evaluaron para determinar la estabilidad con el uso de un ensayo HPLC.

[0067] El lote piloto 09-08-05 (~15% de etanol) produjo los siguientes resultados cuando se ensayó la estabilidad 1, 2 y 3 semanas después de la producción (consulte la Tabla n° 6).

Tabla 6: Resistencia de la etiqueta del lote piloto 09-08-05 a lo largo del tiempo almacenado a varias temperaturas.

Día de evaluación Etiqueta de temperatura de almacenamiento Fuerza (%)

7 5°C 96,36

25°C 81,37

40°C 20,50

14 5°C 92,94

25°C 68,44

40°C 1,26

21 5°C 92,83

25°C 58,85

40°C -2,22

[0068] Lote piloto 05-10-05 (~isopropanol 15%) proporcionó los siguientes resultados cuando fue ensayado para la estabilidad a los 10, 15 y 20 días post-producción (Tabla n° 7).

Tabla 7: Resistencia de la etiqueta del lote piloto 10-05-05 a lo largo del tiempo almacenado a varias temperaturas.

[0069] Los inventores informan que después de 18 meses de almacenamiento a temperatura ambiente, es decir, entre aproximadamente 20° y aproximadamente 25°C, hubo una pérdida de /- 20% o menos del clorhidrato de mecloretamina activo en base a la formulación en la Tabla 5 supra.

[0070] Los siguientes datos revelaron que el etanol causó una degradación significativa de la NM, donde el alcohol isopropílico no lo hizo. La formulación se cambió para reflejar estas diferencias (consulte la Tabla 5 (arriba).

Efectos de pH

[0071] Además del trabajo anterior para optimizar el disolvente utilizado para solubilizar el NM, se realizó un trabajo para evaluar los efectos estabilizadores del pH en la degradación del N^m. La siguiente gráfica, Fig. 4 muestra el curso temporal de la descomposición de NM en diferentes soluciones. La Fig. 4 muestra que NM se descompone mucho más rápido en un tampón de pH 7,0, su vida media en esta solución es de aproximadamente 2 horas, y la Fig. 4 muestra que NM se descompone totalmente después de 28 horas. La Fig. 5 muestra que NM se descompone más rápido en soluciones de pH más alto y las sales inorgánicas también pueden acelerar su descomposición. Estructura XX. Estructura del 2-(2-etoxietoxi)etanol.

[0072]

[0073] El clorhidrato de mecloretamina (en adelante MCHCl) es una mostaza nitrogenada alquilante empleada sistémicamente como un agente citotóxico para el tratamiento del cáncer y otras afecciones. El MCHCl también se emplea tópicamente para el tratamiento de la psoriasis y otras afecciones dermatológicas.

[0074] El MCHCl es un compuesto inestable y se degrada rápidamente en productos inactivos en presencia de base, agua y muchos excipientes farmacéuticos, incluidos alcoholes tales como etanol e isopropanol. Como tal, la mayoría de las formulaciones tópicas de MCHCl actualmente empleadas para el tratamiento de afecciones dermatológicas están compuestas de MCHCl dispersado en excipientes hidrófobos, tales como petrolato, aceite mineral y otras sustancias lipófilas. Estos productos tienden a ser rígidos, tienen un alto arrastre de la piel y dejan una capa adhesiva y grasosa sobre la piel que también puede manchar la ropa o rozar otras, características que generalmente no son aceptables para los pacientes.

[0075] La formulación de estos productos se realiza generalmente mezclando polvo de MCHCl directamente en estas sustancias viscosas. Por lo tanto, la incorporación y distribución homogéneas del polvo seco en el vehículo oleaginoso se complica al aglomerarse, pegarse y apelmazarse del polvo seco en el vehículo, lo que requiere una mezcla y homogeneización extensas, así como agentes de levitación y humectación no necesariamente deseables en el producto final. Además, los métodos de formulación actuales requieren un manejo repetido del polvo de MCHCl altamente venenoso, que se barre y dispersa fácilmente en el aire, lo que representa un grave riesgo de contaminación tanto para el personal como para las instalaciones de fabricación.

[0076] Se han explorado formulaciones tópicas alternativas que emplean menos excipientes lipofílicos y anfipáticos. Estos excipientes incluyen el 2-(2-etoxietoxi)etanol, comercializado bajo diversos nombres comerciales, incluido el 2-(2-etoxietoxi)etanol y el monoetil éter de dietilenglicol. Aunque el 2-(2-etoxietoxi)etanol ha servido como un vehículo eficaz para muchos medicamentos, es un alcohol primario, y muchas formas comerciales de este excipiente contienen cantidades significativas de agua y otras impurezas potencialmente nucleofílicas y solvolíticas, incluidos los alcoholes primarios 2-metoxietanol y 2-etoxietanol.

[0077] Los inventores informan, sin embargo, que el MCHCl se puede dispersar en 2-(2-etoxietoxi)etanol en un amplio rango de concentraciones mientras permanece estable durante largos períodos de tiempo en un amplio rango de temperatura, aunque el 2-(2etoxietoxi) El etanol es un alcohol primario. El MCHCl permanece estable cuando se dispersa en 2-(2-etoxietoxi)etanol comercial que contiene 0,1% p/p o más de agua, lo que generalmente promueve la solvolisis de esta mostaza nitrogenada. La inclusión de agentes estabilizantes, como el ácido láctico o el cloruro de sodio, no tiene un efecto significativo sobre la estabilidad de la mostaza nitrogenada en la dispersión, y no es necesaria para preparar una dispersión estable. En particular, el MCHCl permanece completamente estable cuando se dispersa en 2-(2-etoxietoxi)etanol durante más de tres meses a temperatura ambiente. La degradación significativa de MCHCl en la dispersión solo se observa a temperaturas elevadas. De hecho, menos del diez por ciento del MCHCl en una dispersión de este tipo se degradó después del almacenamiento a una temperatura tan alta como 80 grados centígrados durante una semana entera.

[0078] Es particularmente sorprendente que el MCHCl permanezca estable en presencia de alcoholes primarios y agua, y sin estabilizantes, conservantes ni refrigerantes, ya que se sabe que el MCHCl sufre fácilmente solvolisis rápida y sustitución nucleofílica cuando está en contacto con muchos alcoholes primarios, agua y mezclas de los mismos. Este resultado inesperado, en el que el MCHCl, que se sabe que se degrada fácilmente en presencia de agua y alcoholes primarios, y a temperaturas elevadas, permanece estable en una dispersión de 2-(2-etoxietoxi)etanol durante largos períodos de tiempo a temperaturas de trabajo prácticas, es ni obvio ni predecible, y subraya la novedad y la utilidad de tal dispersión y sus aplicaciones y usos. De hecho, dado que el pKa de 2-(2-etoxietoxi)etanol y las impurezas del alcohol alcoxi en el 2-(2-etoxietoxi)etanol es más bajo que el del etanol, teóricamente son incluso más nucleófilos que el etanol. Sin embargo, el MCHCl, normalmente lábil cuando se expone a tales compuestos, es bastante estable en esta dispersión.

[0079] La dispersión de un agente o agentes alquilantes en 2-(2-etoxietoxi)etanol puede ser un medio conveniente para almacenar, manipular y dispensar un agente alquilante en forma de dicha dispersión, y como ayuda para la formulación.

[0080] Proporcionar una dispersión, donde el tipo de dispersión así preparado y usado es versátil, dependiendo de su uso contemplado, y se selecciona del grupo que comprende una pasta, una dispersión gruesa, una dispersión coloidal, una dispersión molecular, una suspensión, y una solución.

[0081] Los siguientes ejemplos ilustran la estabilidad del clorhidrato de mecloretamina en presencia de 2-(2-etoxietoxi)etanol.

EJEMPLO DE REFERENCIA 3: Preparación de una dispersión representativa.

[0082] El HCl de cloretamina (MCHCl) se dispersa fácilmente en 2-(2-etoxietoxi)etanol depositando polvo seco de MCHCl en un recipiente adecuado, como un matraz, un frasco o una botella, agregando 2-(2-etoxi etoxi)etanol, y dispersar el MCHCl mezclando, como agitando, sonicando o agitando.

[0083] Por consiguiente, se prepara fácilmente una solución al 0,5% p/p de MCHCl disuelto en 2-(2-etoxietoxi)etanol colocando 25 mg de polvo de MCHCl en un vial de vidrio de 25 ml, agregando 4,975 gramos de 2-(2-etoxietoxi)etanol, y agitando suavemente durante 1 hora.

[0084] Los experimentos de solubilidad en equilibrio revelaron que la solubilidad del MCHCl en 2-(2-etoxietoxi)etanol es aproximadamente 1,6% p/p.

EJEMPLO DE REFERENCIA 4. Estabilidad del clorhidrato de litio de clorhidrina disuelta en 2-(2-etoxietoxi)etanol a diversas temperaturas.

[0085] Se preparó una solución al 0,5% p/p de MCHCl disuelto en 2-(2-etoxietoxi)etanol, y se almacenaron partes alícuotas a varias temperaturas en viales de vidrio sellados de la atmósfera y se ensayó su estabilidad a lo largo del tiempo.

[0086] Los resultados de estos estudios de estabilidad se presentan en las Tablas 8 y 9, infra.

[0087] La Tabla 8 revela que la inclusión de los agentes estabilizantes cloruro de sodio, ácido láctico o ambos no afectan la estabilidad de MCHCl en 2-(2-etoxietoxi)etanol. Por lo tanto, las dispersiones simples de MCHCl en 2-(2 etoxietoxi)etanol son estables sin necesidad de excipientes y estabilizantes adicionales, y servirían como adyuvantes de formulación útiles.

[0088] La Tabla 9 revela que, incluso a temperaturas elevadas, el MCHCl permanece estable en 2-(2-etoxietoxi)etanol durante períodos de tiempo significativos, incluso a temperaturas tan altas como 80 grados Celsius durante 1 semana. Esto subraya aún más la utilidad y versatilidad de la observación inesperada de que estas dispersiones simples de MCHCl en 2-(2-etoxietoxi)etanol son ayudas de formulación estables y versátiles al tiempo que facilitan el almacenamiento, transporte y dispensación de dichos agentes alquilantes en dispersión.

Tabla 8. Estabilidad del clorhidrato de mecloretamina disuelto en 2-(2-etoxietoxi)etanol puro y en 2-(2-etoxietoxi)etanol que contiene los agentes estabilizantes cloruro de sodio, ácido láctico o ambos, almacenados a temperatura ambiente durante tres semanas.

Tabla 9. Estabilidad del MCHCl dispersado en 2-(2-etoxietoxi)etanol a temperaturas elevadas a lo largo del tiempo,

[0089] La Fig. 5 representa una gráfica lineal logarítmica de la estabilidad de MCHCl en 2-(2-etoxietoxi) etanol 2-(2-etoxietoxi) etanol a diversas temperaturas a lo largo del tiempo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que consiste en:

0,02 por ciento en peso de clorhidrato de mecloretamina;

2,00 por ciento en peso de hidroxipropilcelulosa;

0,01 por ciento en peso de dihidrato de disetato de edetato;

0,05 por ciento en peso de mentol racémico;

0,01 por ciento en peso de hidroxitolueno butilado;

49,91 por ciento en peso de 2-(2-etoxi-etoxi)etanol;

15,27 por ciento en peso de alcohol isopropílico;

17,57 por ciento en peso de propilenglicol;

11,33 por ciento en peso de glicerina;

3,65 por ciento en peso de ácido láctico racémico; y

0,18 por ciento en peso de cloruro de sodio.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un trastorno de la piel.

3. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el trastorno de la piel se selecciona del grupo que consiste en psoriasis, eccema, queratosis actínica, lupus, sarcoidosis, alopecia, linfoma cutáneo de células T (es decir, micosis fungosis), neoplasia linforeticular, pleural y derrames peritoneales, linfoma cutáneo de células B, seudolinfomas de la piel, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, carcinoma broncogénico, melanoma maligno, limoscarcoma, leucemia linfocítica crónica, policitemia vera, papis linfomatosa, enfermedad de Mucha-Habberman, vitiligo, y combinaciones de los mismos.

4. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el trastorno de la piel es vitiligo.

5. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el trastorno de la piel es un linfoma cutáneo de células T (es decir, fungoides de micosis).