CN102036557A - 烷基化剂的稳定组合物及其使用方法 - Google Patents

烷基化剂的稳定组合物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

一种用于治疗癌症的组合物和方法。用于治疗皮肤病的组合物包括：一种烷基化剂，例如一种氮芥或该氮芥的HX盐，其中所述烷基化剂存在于一种不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中，其中所述不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体不包括凡士林或乙醇。所述方法包括对患病皮肤局部地施用烷基化剂的组合物，其中所述烷基化剂存在于一种不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中，其中所述非水性媒介或载体不包括凡士林或乙醇。

Description

烷基化剂的稳定组合物及其使用方法
技术领域
本发明总的来说涉及一种烷基化剂组合物和使用该组合物进行皮肤病局部治疗的方法，更具体地说涉及一种稳定的氮芥组合物和用于局部治疗皮肤病的方法。
背景技术
在制药产业中，烷基化剂可用作抗癌药。因此，对于改进的烷基化剂有需求。
发明内容
本发明的第一个方面是提供一种分散体，包括约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物；和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂。这种可药用赋形剂可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化剂可以是MCHCl。
本发明的第二方面提供一种用于治疗皮肤病患者的方法，该方法包括：对患病皮肤局部地施用一种分散体，其中所述分散体包括约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物；和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂。这种可药用赋形剂可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化剂可以是MCHCl。
本发明的第三方面是提供一种稳定挥发性烷基化剂的方法，包括分散约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物，和约15重量％到约60重量％一种可药用赋形剂。这种可药用赋形剂可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化剂可以是MCHCl。
本发明的第四方面是提供一种稳定氮芥或氮芥的可药用HX盐的方法，包括将氮芥或氮芥的可药用HX盐分散在约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂中。这种可药用赋形剂可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化剂可以是MCHCl。
本发明的第五方面是提供一种治疗白癜风的方法，包括向需要的患者施用一种分散体，其中分散体包括约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物和约15重量％到约60重量％一种可药用赋形剂。这种可药用赋形剂可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化剂可以是MCHCl。
本发明的第六方面是提供一种配制药物的方法，该药物的一种成分是至少一种水解不稳定烷基化剂，该方法包括：提供一种制剂助剂，其中所述制剂助剂是所述烷基化剂的预溶剂化形式(pre-solvated)或预分散形式(pre-dispersed)，并将所述制剂助剂分散到一种药用制剂或其他制剂中，其中所述的制剂助剂和药用制剂基本均一。
本发明的第七方面是提供了一种用于治疗皮肤病的组合物，组合物包括一种氮芥或一种氮芥的HX盐，其中所述氮芥或氮芥的HX盐存在于非水性的媒介或载体中，其中所述非水性媒介或载体包含约15重量％到约60重量％一种可药用赋形剂，其中所述氮芥由以下结构表示：
其中R1、R2、R3......R34(R1-R34)各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有2-12个碳原子的支链烷基、具有3-17个碳原子的环烷基、具有2-12个碳原子的氟化直链烷基、具有2-12个碳原子的氟化支链烷基、具有3-17个碳原子的氟化环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、双环烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯酰基、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基酰基、烯基酰基和炔基酰基，其中n是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一个分子中的任两个R1-R34可以连接形成一个三到八元的环状基团。其中可药用赋形剂可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化剂可以是MCHCl。
本发明的第八方面提供了一种治疗皮肤病的方法，包括向需要的患者施用一种组合物，该组合物包括一种氮芥或该氮芥HX盐，其中氮芥或氮芥的HX盐存在于一种非水性媒介或载体中，其中所述的非水性媒介或载体包含约15重量％到约60重量％一种可药用赋形剂，其中所述氮芥由以下结构表示：
Figure BPA00001257895900031
其中R1、R2、R3...R34(R1-R34)各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有2-12个碳原子的支链烷基、具有3-17个碳原子的环烷基、具有2-12个碳原子的氟化直链烷基、具有2-12个碳原子的氟化支链烷基、具有3-17个碳原子的氟化环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、双环烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯酰基、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基酰基、烯基酰基和炔基酰基，其中n是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一个分子中的任两个R1-R34可以连接形成一个三到八元的环状基团。其中可药用赋形剂可以是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。烷基化剂可以是MCHCl。
附图说明
本发明的特征在所附权利要求中阐明。但是，通过在阅读中结合附图参考所述实施方案的如下详细说明，将可以最好地理解本发明本身，其中：
图1阐明了一种按照本发明的实施方案使用具有稳定的烷基化剂的组合物来治疗皮肤病的方法；
图2-4显示了按照本发明的实施方案的具有一个第一间隔间的装置的前横切面视图；
图5显示了按照本发明的实施方案的在不同温度下MCHCl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(2-乙氧基-(2乙氧基)乙醇)中的稳定性随时间变化的对数线性图；并且
图6显示了按照本发明的实施方案的MCHCl在不同pH下的分解速率。
具体实施方式
烷基化剂，如氮芥(Mechlorethamine)在制药产业中用作抗癌药物。例如，理论上吖丙啶鎓阳离子(结构II)可被一个电子供体亲核进攻，导致亲核体的烷基化。
Figure BPA00001257895900051
例如与亲核体鸟嘌呤(G)(反应2中所示结构式III)在鸟嘌呤(G)的N-7位置的反应发生的程度最大。鸟嘌呤(G)的其他位点和其他DNA碱基——例如腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)——以及磷酸氧(phosphate oxygen)也可被烷基化。
反应2鸟嘌呤对不稳定吖丙啶鎓环的亲核进攻。
Figure BPA00001257895900052
很不幸，烷基化剂如氮芥的亲电性使其在环境中存在天然亲核体(如，水)的情况下发生分解。所以有必要对烷基化剂进行稳定化处理来防止它们被环境中的亲核体进攻。
皮肤T淋巴细胞瘤(CTCL)是免疫系统的一种辅助性T(CD4+)细胞的恶性肿瘤。CTCL也被称为蕈样霉菌病(mycosis fungoides，MF)，是一种主要侵袭皮肤，其次才侵袭其他部位的白细胞瘤。该疾病涉及称为辅助性T细胞的T-淋巴细胞的非控制性增殖，这样命名是由于其在免疫应答中的作用。辅助性T细胞特征在于在它们的表面存在被称为CD4的蛋白受体。因此，辅助性T细胞被称为是CD4+。
辅助性T细胞的增殖导致这些异常细胞渗透或侵入皮肤的表皮层。该皮肤的反应是伴随瘙痒的轻微鱼鳞状损伤，虽然侵入最严重的部位不一定是损伤部位。损伤最常出现在躯干上，但可以出现在身体的任何部分。在该疾病的最常见发病过程中斑点状损伤发展成颜色深红且具有更清晰边缘的可触知的斑。随着病情的恶化发展成皮肤肿瘤，一般呈蕈状，因此得名蕈样霉菌病。最后，该肿瘤发展成外部黑色素瘤(extracutanous involvement)，经常出现在淋巴结或内脏中。
CTCL是一种罕见的疾病，在美国每100,000人的年发病率大约为0.29例，是东欧发病率的大约一半。然而，这个差异可能是由于医生对该疾病知晓的差异而非真正的发病差异情况导致的。在美国，一年有大约500-600的新病例，以及大约100-200的死亡病例。CTCL通常在年长的成年人中发现；确诊的年龄中值为55-60岁。男性病例是女性的两倍。即使不经过治疗，确诊患者的平均期望寿命为7-10年。
施于皮肤的治疗的最常见的副作用是皮肤对药物的过敏性。需要改进针对皮肤疾病的组合物和方法以避免或减少皮肤对药物的过敏性。
在一个实施方式中，用混入聚丙二醇(PPG，分子量从大约300到大约2500)、丙二醇(PG，)、聚乙二醇(PEG，分子量从大约100到大约1000)或乙二醇软膏或者乳膏中的氮芥局部治疗的MF患者没有显示出任何全身毒性的迹象。
下面的表1给出了一个用丙二醇(PG)中的氮芥对MF患者进行局部治疗的总结，包含应答率和毒性。
表1：对蕈样霉菌病(MF)患者局部施用氮芥：临床结果&毒性的总结。
Figure BPA00001257895900061
*全身毒性通过系列的病史&体检和实验研究监测。
缩写：PTS＝患者研究；F/U＝随访；CR＝完全应答；PG＝丙二醇，PCR＝部分应答；NR＝无记录。
全身吸收
没有证据表明局部施以氮芥会产生任何临床显著的全身吸收。MF患者长期的局部使用氮芥没有观察到经皮吸收产生的全身毒性。
遗传毒性—局部施用氮芥没有观察到遗传毒性。在进行局部氮芥治疗前后对CTCL-MF患者的外周血淋巴细胞进行检测没有发现对姐妹染色单体交换的影响，这项研究是一个最好的证明。
骨髓抑制—基于连续的全血细胞计数监测，没有长期局部使用氮芥的骨髓抑制(贫血、白斑病(leukoopenia)或血小板减少)的报道。
肝毒性(heptatotoxicity)—基于连续的外周血肝功能试验监测，没有长期局部使用NM的肝毒性的报道。
肾毒性—基于连续的外周血肾功能试验监测，没有长期局部使用氮芥的肾毒性的报道。
环境污染
局部使用氮芥也已经被证明仅有极小的环境污染。
皮肤副作用
色素沉着—氮芥直接产生的黑素生成效应，在很大比例的经治疗患者中已有报道。该色素沉着是可逆的并且在大部分患者中会逐渐减少，即使在局部治疗继续的过程中。
接触性皮炎—是局部氮芥施用的常见的并发症。刺激性接触性皮炎最为常见，并且在最多25％的局部使用氮芥软膏的个体中都会出现，特别是在诸如面部或皮肤褶的敏感区域使用的时候。过敏性接触性皮炎也在局部氮芥使用中被观察到。
即刻型(荨麻疹)反应—很少出现。
过敏性接触性皮炎—迟发型过敏反应(DTH)更常见并且表现出剂量相关性。较高浓度的水性制剂与10-67％的DTH发生频率有关。用较低浓度的氮芥进行脱敏已经成功地用于对氮芥有DTH反应的患者。较低浓度的软膏制剂的使用显著地降低了DTH反应的发生率。斯坦福大学报道，在连续使用氮芥软膏制剂中，初次使用氮芥软膏制剂的患者发生DTH反应的频率为0％，并且以前有HN过敏史的患者发生DTH的频率是8％。
儿科使用
局部施用氮芥已经报道在儿童和青少年(＜18岁)中使用，其毒性和在成年人中使用没有显著的不同。
孕期使用
虽然没有局部施用氮芥经皮吸收的证据，但是根据以往的经验孕期和哺乳期妇女应避免局部使用氮芥。
皮肤癌变
长期局部施用氮芥显著提高皮肤的鳞状细胞癌(SCC)的发生率的报道还没有。几个小组已报道局部使用氮芥的CTCL-MF患者的SCC的发生频率大约为10％(4％-14％)，并表明有皮肤癌变的风险。但是，这些追溯性研究没有考虑混合变量，例如与CTCL-MF相关的第二种恶性肿瘤的风险、前期治疗(例如皮肤的放射治疗)，并且没有合适的对照组。
在正常的DNA链复制中，具有脱氧核糖核苷的DNA链通过将该链上的每个脱氧核糖核苷与另一个脱氧核糖核苷连接而复制，其中各脱氧核糖核苷可以包括碱基腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)，其中典型的连接为在原DNA链和其复制DNA链的腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)之间形成A-T键，以及胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)之间形成C-G键。
氮芥烷基化剂可以通过破坏癌细胞自然的DNA链复制作为抗癌剂，使得非自然的碱基-碱基键出现，例如在特定的氮芥烷基化剂是双官能的烷基化剂的时候，鸟嘌呤(G)碱基会与另一个鸟嘌呤(G)碱基连接。在下文中，双官能的烷基化剂是具有至少两个2-氯乙基侧链的氮芥，例如以下反应1的结构式I的双-(2-氯乙基)甲胺。
以下的反应1描述了一个可逆反应，该可逆反应用反应1中的正向反应1a和逆向反应1b表示，其中具有2-氯乙基侧链的氮芥烷基化剂——例如用下文的结构式I表示的双-(2-氯乙基)甲胺——可以经过分子内环化形成一种高反应活性的下文用结构II表示的氮丙啶鎓(ethyleniminium)中间体(吖丙啶鎓阳离子)。下文II的吖丙啶鎓阳离子的浓度可以与下文I的氮芥的浓度平衡，其中平衡常数Keq(1a，1b)可以用正向反应1a的速率k1a与逆向反应1b的速率k1b的比表示。
反应1：用下文结构式II表示的吖丙啶鎓阳离子的形成。
Figure BPA00001257895900091
在结构式I中，与氯结合的碳原子起初可以只带有部分的正电荷δ+，且氯原子起初可以只带部分的负电荷δ-。在反应I中，氮的非共享电子对可以与带δ+的碳原子形成共价键，以氯离子形式释放氯原子，并形成结构式II。
上文的结构式II可以被供电子体——即亲核体——进行亲核进攻，导致亲核体的烷基化。与上文反应2中所示结构式III的亲核体鸟嘌呤(G)在该鸟嘌呤(G)的N-7位置的反应发生的程度最大。鸟嘌呤(G)的其他位点和其他DNA碱基——例如腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)——以及磷酸氧也可被烷基化。在下文中，结构式III表示带任何DNA碱基的脱氧核糖核苷的所有立体异构体和外消旋体。
反应2：鸟嘌呤对结构式II的不稳定的吖丙啶鎓环的亲核进攻，该环来自上文的反应1中显示的分子内环化。
Figure BPA00001257895900101
反应2导致了结构式IV的烷基化脱氧核糖核苷的形成。在上文的反应2中，用结构III表示的脱氧核糖核苷的鸟嘌呤(G)碱基的N-7位置可以亲核进攻结构式II的吖丙啶鎓环，导致结构式III的鸟嘌呤(G)碱基的位置N-7的烷基化，所述吖丙啶鎓环可通过上文中反应1中表示的分子内环化形成。在下文中，结构式IV表示具有任何DNA碱基的脱氧核糖核苷的所有立体异构体和外消旋体。
烷基化剂对核苷酸有四个作用。第一，该试剂可以导致DNA链的交联，干扰DNA和RNA合成。这被认为是烷基化剂的细胞毒性效应的最重要的原因。第二，该试剂可以改变核苷酸碱基环的“侧链基团”，这将会导致合成的DNA和RNA链中非正常的碱基配对和点突变。第三，该烷基化剂可以分裂核苷酸上的碱基环，这又会阻断正常的DNA和RNA合成。最后，该烷基化剂可以切断核苷酸碱基的环状结构，这会阻止DNA和RNA合成中的碱基配对。
在正常的DNA链复制中，由脱氧核糖核苷组成的DNA链通过将该链上的每个脱氧核糖核苷与另一个脱氧核糖核苷连接而复制，其中各脱氧核糖核苷可以包括碱基腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)，其中典型的连接为在原DNA链和复制DNA链的腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)之间形成A-T键，以及胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)之间形成C-G键。
氮芥烷基化剂可以通过破坏正常的DNA链复制作为抗癌剂，使得非正常的碱基-碱基键出现，例如在特定的氮芥烷基化剂是双官能的烷基化剂的时候，鸟嘌呤(G)碱基会与另一个鸟嘌呤(G)碱基连接。在下文中，双官能的烷基化剂是具有至少两个2-氯乙基侧链的氮芥，例如以上结构式I的双-(2-氯乙基)甲胺。
在上文的反应2中，用结构式IV表示的脱氧核糖核苷的一个2-氯乙基侧链已将结构式III的鸟嘌呤(G)碱基烷基化。在下文的可逆反应3中，结构式IV的脱氧核糖核苷的剩余的2-氯乙基侧链也发生分子内环化，形成具有高反应活性的吖丙啶鎓环的脱氧核糖核苷V。反应3：由上文结构式IV的脱氧核糖核苷的剩余的2-氯乙基侧链形成吖丙啶鎓阳离子。
Figure BPA00001257895900111
下文的反应4描述了具有一个鸟嘌呤(G)碱基和活化的吖丙啶鎓环的脱氧核糖核苷V与另一个也具有一个鸟嘌呤(G)碱基的脱氧核糖核苷III的非正常连接，形成以结构式VI表示的产物中一个非正常的鸟嘌呤-鸟嘌呤(G-G)键。在下文中，结构式VI表示了由两分子的结构III表示的脱氧核糖核苷分子在N-7位置与上文的结构式II表示的双官能烷基化氮芥结合所形成产物的所有立体异构体和外消旋体。
反应4：具有一个鸟嘌呤(G)碱基和活化的吖丙啶鎓环的脱氧核糖核苷V与另一个也具有一个鸟嘌呤(G)碱基的脱氧核糖核苷VI的非正常连接。
Figure BPA00001257895900121
存在水的时候氮芥的高度不稳定性和极短的作用持续时间可能是由于水可以分解具有高度反应活性的上文反应1中用结构式II表示的氮丙啶鎓中间体(吖丙啶鎓阳离子)，用OH基取代所述氮芥的2-氯乙基侧链的氯原子。氮芥被认为高度不稳定并且作用持续时间极短是因为它们可以与水反应，导致一个或两个氯原子被羟基(OH)取代。氯原子的取代可阻断吖丙啶鎓阳离子的形成，并因此可以防止氮芥作为烷基化剂与DNA的鸟嘌呤碱基的N-2位置作用。反应5阐明了竞争平衡反应，1a和1b以及5a和5b。在反应1a和1b中，游离形式的结构式I的氮芥可以与吖丙啶鎓离子II平衡，如上文反应1所述。上文中反应1a和1b的平衡常数被表述为Keq(1a，1b)。以相同的方式，反应5a和5b的平衡常数Keq(5a，5b)可以表述为HX盐IX的浓度与结构式I的游离形式的氮芥的浓度和HX的浓度的乘积的比率。因此，在一个实施方案中，可存在一个用Keq(1a，1b)/Keq(5a，5b)表示的吖丙啶鎓阳离子的平衡浓度，甚至当氮芥已经通过将游离碱形式的氮芥如下文的反应5所示转换成其HX盐而被稳定的时候，其中氮芥由下文的结构式I表示，HX盐由结构式IX表示。因此，反应2-4中的结构式III——DNA的鸟嘌呤碱基的N-2位置——可以被HX盐IX如下文的反应5烷基化，因为下文的反应5中的吖丙啶鎓阳离子的浓度可以是正实数，等于Keq (1a，1b)/Keq(5a，5b)。在下文中，氮芥的游离碱形式是该氮芥的任何非盐的形式，其中氮原子上的一个孤电子对可以如上文反应1中被用于形成吖丙啶鎓离子II。在本发明的实施方案中，上文结构式II的吖丙啶鎓阳离子可以被一个供电子体的亲核进攻，导致所述亲核体的烷基化。例如，如上文反应2所示的与结构式III的亲核体鸟嘌呤(G)在该鸟嘌呤(G)的N-7位置的反应发生的程度最大。鸟嘌呤(G)的其他位点，和其他DNA碱基——如腺嘌呤(A)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)——以及磷酸氧也可以被烷基化。
本发明人公开了伯醇上的氧通常是亲核体，因此如在下文反应5中可能对游离碱或者可药用的HX盐IX的使用产生不利影响，因为氮芥的游离碱或可药用的HX盐IX在不希望的副反应中被消耗，在该副反应中亲核体被氮芥的游离碱或可药用的HX盐IX烷基化，而不能以抗癌剂的形式通过例如破坏正常DNA链复制来对抗T淋巴瘤细胞。在下文中，如下文反应5中的可药用的HX盐IX，是指药理上可接受的且对用本发明物质治疗的患者基本上没有毒性的盐形式。因此，当需要可药用的惰性成分——即可药用赋形剂——来促进氮芥的游离碱或可药用的HX盐IX在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的溶解的时候，具有1到20个碳原子的仲醇和叔醇、胺、氨基醇和聚丙二醇(PPG，分子量为约300至约2500)、丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG，分子量为约100至约5000)、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、或乙二醇——在氮芥的游离碱或可药用的HX盐IX的制剂中——相对于凡士林、乙基醇或水更为优选。
不用乙醇来溶解氮芥或其HX盐是因为它是一个通过促进氯的失去而降解氮芥或其HX盐的亲核体。异丙醇、十六醇、十八醇、鲸蜡硬脂醇(cetearyl)或十二烯醇是优选的用于溶解氮芥或其HX盐的可药用赋形剂。或者，例如对于局部施用制剂，可药用赋形剂可以包括溶剂、软化剂、保湿剂、防腐剂、乳化剂和pH试剂。合适的溶剂包括丙酮、二元醇、聚氨酯和该领域已知的其他物质。合适的软化剂包括矿物油、丙二醇二辛酸酯、低级脂肪酸酯、丙二醇的低级烷基醚、十六醇、鲸蜡硬脂醇、十八醇、十八酸、蜡和其他该领域已知的物质。合适的保湿剂包括甘油、山梨醇和其他该领域已知的物质。合适的乳化剂包括单硬脂酸甘油酯、甘油单油酸酯(glyceryl monoleate)、十八酸、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯鲸蜡硬脂基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、丙二醇硬脂酸酯和其他该领域已知的物质。合适的pH试剂包括盐酸、磷酸、二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和其他该领域已知的物质。或者，pH试剂包括从大约1重量％到大约15重量％的乙酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、乳酸、乙醇酸或其他α羟基酸，苹果酸、肉毒碱、谷氨酸、天门冬氨酸及本领域已知的其他酸。合适的防腐剂包括苯甲醇、苯甲酸钠、对羟苯甲酸酯和其他该领域已知的防腐剂。
本发明人公开了聚乙二醇(PEG)、乙二醇(EG)、聚丙二醇(PPG)、丙二醇(PG)和二甘醇单取代醚，聚丙二醇(PPG，分子量为约300至约2500)、丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG，分子量为约100至约5000)或乙二醇是有用的可药用赋形剂。聚乙二醇(PEG)、乙二醇(EG)、聚丙二醇(PPG)、丙二醇(PG)和二甘醇单取代醚可以通过氢键结合到在可药用赋形剂中可能为污染物的微量亲核体上，从而减少该微量亲核体的亲核强度。因此二甘醇单取代醚或者硅氧烷——例如二甲基硅油或环甲基硅油——可用作可药用赋形剂，以促进氮芥的游离碱或者下文中可药用的HX盐IX在氮芥的游离碱或下文中可药用的HX盐IX的制剂中的溶解。
在本发明的实施方案中，通过测量下文结构式IX的氮芥的可药用HX盐的有效烷基化活性表明，在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中，下文结构式IX的氮芥的可药用HX盐比其各自的游离碱更稳定且具有更长的活性持续时间，其中可药用HX盐在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的三年后的有效烷基化活性与结构式I的各自的氮芥的游离碱在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的3个月后的有效烷基化活性相当。在氮芥游离碱或下文的结构式IX的可药用HX盐的制剂中，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体不包括任何级别的在该技术领域公认为适合人体施用的白色或黄色凡士林。在氮芥游离碱或下文的结构式IX的可药用HX盐的制剂中，不包括凡士林或乙醇的该非水性媒介或载体不包括如Penreco Snow White Pet USP这样的市售物质。在氮芥游离碱或下文的结构式IX的可药用的HX盐的制剂中，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体不包括由矿物油与各种熔点的石蜡结合制成的烃混合物。该不包括凡士林或乙醇的非水性载体不包括选自凡士林、脂肪酸酯的亲脂软化剂。在下文中，当下文结构式IX的可药用HX盐在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的重量百分比基本上等于结构式I的氮芥的各自的游离碱在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的重量百分比时，该下文结构IX的可药用的HX盐在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的有效烷基化活性与各自的氮芥的游离碱在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的有效烷基化活性相当。
在本发明的实施方案中，与游离碱形式相比，氮芥的下文结构式IX的可药用HX盐在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的应用，可以通过降低挥发性而保持其有效烷基化活性，因为与其对应的游离碱形式相比，氮芥的可药用HX盐通常具有较低蒸气压。
下文箭头5c表示的反应表明本发明的稳定的氮芥·HX组合物的形成，该组合物是通过氮芥和HX的反应把所述游离形式的具有高反应活性的氮芥烷基化剂转化成可药用的HX盐而稳定的。
反应5：用结构式IX表示的氮芥·HX的形成，其中氮芥如上文反应1中用结构式I表示。
在一个实施方案中，X-可以有利地为卤化物如Cl-、Br-、I-或者HSO4 -或NO3 -，其中HX可以分别是HCl、HBr、HI或者H2SO4或HNO3。或者，可药用的HX盐包括由合适的无毒有机酸或无机酸或无机碱形成的常规的酸加成盐或碱加成盐。示例性的酸加成盐包括无机酸的衍生物和有机酸的衍生物，其中所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、羟乙磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、苯乙酸、丙酸、羟乙酸、十八酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、谷氨酸、水杨酸、磺胺酸和富马酸。示例性的碱加成盐包括氢氧化铵(例如氢氧化季铵，如氢氧化四甲铵)的衍生物，如碱或碱土金属(例如，钠、钾、锂、钙或镁)氢氧化物的无机碱衍生物，以及如碱性氨基酸的无毒有机碱衍生物
图1描述了本发明的一个用于治疗皮肤病患者的实施方案——方法1，该方法包括：步骤10，对患病皮肤局部施用可药用的氮芥或氮芥的可药用HX盐，其中氮芥或氮芥的可药用HX盐存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中，其中所述非水性媒介或载体不包括凡士林或乙醇，其中氮芥由以下结构式表示：
Figure BPA00001257895900171
其中，R1、R2、R3...R34(R1-R34)各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有2-12个碳原子的支链烷基、具有3-17个碳原子的环烷基、具有2-12个碳原子的氟化直链烷基、具有2-12个碳原子的氟化支链烷基、具有3-17个碳原子的氟化环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、双环烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯酰基、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基酰基、烯基酰基和炔基酰基。其中n是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一个分子中的任两个R1-R34可以连接形成一个三到八元的环状基团。
在一个实施方案中，该氮芥可以有利地选自双-(2-氯乙基)乙基胺、双-(2-氯乙基)甲胺和三-(2-氯乙基)胺以及其组合。在下文中，结构式VII、VIII、IX和X(XI-XIV)可以表示其中所述化合物可以具有光学活性的所有的外消旋体和立体异构体。
或者，在一个实施方案中，氮芥可以有利地从下面结构式表示的氮芥前药衍生而来：
其中，R35、R36、R37...R78(R35-R78)各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有2-12个碳原子的支链烷基、具有3-17个碳原子的环烷基、具有2-12个碳原子的氟化直链烷基、具有2-12个碳原子的氟化支链烷基、具有3-17个碳原子的氟化环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、双环烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯酰基、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基酰基、烯基酰基和炔基酰基，其中同一个分子中的任两个R1-R57可以连接形成一个三到八元的环状基团。
其中每个X基团为选自以下基团的连接基团：具有1-7个碳原子的直链或支链亚烷基、具有3-17个碳原子的环亚烷基、具有4-20个碳原子的烷基环亚烷基、具有4-20个碳原子的环烷基亚烷基、具有4-30个碳原子的亚芳基、具有4-30个碳原子的烷基亚芳基、具有4-30个碳原子的芳基亚烷基以及它们的组合。
其中每个Ar基团是双官能的芳族连接基团，其中每个Ar选自亚芳基、取代的亚芳基和/或亚杂芳基。
结构式XI、XII、...XIV(XI-XIV)表示的化合物可以是氮芥的前药备选形式，因为它们在体内可以被代谢以生成活性氮芥。在下文中，“前药”是该活性氮芥的前体(前身)。前药可以通过代谢过程化学转化成母体药物，由此变成活性氮芥。在下文中，结构式XI、XII、...XIV(XI-XIV)可表示其中所述化合物可以具有光学活性的所有的外消旋体形式和立体异构体。
例如，磷酸酶和磷酰胺酶可以水解上文结构式XI的P-N键，例如下文结构式XIA的环磷酰胺或下文结构式XIB的异环磷酸胺(ifosphamide)，形成中间体醛磷酰胺，它可以非酶的方式降解成双官能的磷酰胺芥子气。在一个实施方案中，上文结构式XIA的环磷酰胺或上文结构式XIB的异环磷酰胺，可以被细胞色素P-450氧化激活。
在一个实施方案中，上文结构式XII化合物——例如下文结构式XIIA的苯丁酸氮芥——可以是氮芥类型的双官能烷基化剂。
Figure BPA00001257895900192
结构式XII化合物可以是细胞周期阶段非特异性的，虽然它也可能对非增殖性细胞具有细胞毒性。活化可能是由于不稳定的乙二铵(ethylenimmonium)离子的形成，该离子可以烷基化或结合包括核酸在内的许多细胞内分子结构。它的细胞毒性作用可能主要是由于DNA链的交联抑制了核酸的合成。
在一个实施方案中上文结构式XIII化合物——如下文结构XIIIA的苯丙氨酸氮芥——可以是氮芥类型的双官能烷基化剂。
Figure BPA00001257895900193
与结构式XII的氮芥前药类似，结构式XIII的前药可以是细胞周期阶段非特异的，虽然它们也可能对非增殖细胞具有细胞毒性。
在一个实施方案中，上文结构式XIV的化合物——例如下文结构式XIVA的尿嘧啶氮芥——可以是氮芥类型的双官能烷基化剂。
在一个实施方案中，氮芥的可药用HX盐可以有利地选自氮芥·HCl、氮芥·H2SO4、氮芥·HNO3、氮芥·H2SO4、氮芥·HBr、氮芥·HI及其组合。
在一个实施方案中，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体的成份可选自聚乙二醇(PEG)或乙二醇(EG)、聚丙二醇(PPG)或丙二醇(PG)、二甘醇单甲基醚(DGME)、HOCH2CH2OCH2CH2OR79(HO(CH2CH2O)2R79)，其中R79选自具有1-6个碳原子的直链烷基、具有2-12个碳原子的支链烷基、具有3-17个碳原子的环烷基、具有2-12个碳原子的氟化直链烷基、具有2-12个碳原子的氟化支链烷基、具有3-17个碳原子的氟化环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、双环烷基、烯基、烷烯基、烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯酰基、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基酰基、烯基酰基和炔基酰基及其组合物。在一个实施方案中，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体的每个成份可选自乙氧基二甘醇试剂、羟丙纤维素、薄荷脑(menthol crystals)USP、丁化羟基甲苯NF、丙三醇USP、依地酸二钠USP、癸基甲基亚砜、Kris-Ester 236及其组合。
在一个实施方案中，用于治疗皮肤病的氮芥烷基化剂的可药用HX盐可以更加稳定，并具有更长的活性持续期，这是因为与各自的氮芥的游离碱的形式相比，这种氮芥的可药用HX盐可以更好的抵抗水的进攻。在一个实施方案中，可以将氮芥烷基化剂的可药用HX盐加入到不包括凡士林的非水性媒介或载体中。在一个实施方案中，氮芥烷基化剂的可药用HX盐的应用和/或把它加入到不包括凡士林的非水性媒介或载体中可能在皮肤病的治疗中获得更加稳定和持续时间更长的效果。
在一个实施方案中，皮肤病选自牛皮癣、湿疹、光化性角化病、狼疮、肉样瘤病、脱发症、皮肤T淋巴细胞瘤(即蕈样霉菌病)、淋巴网状细胞瘤、胸膜和腹膜渗漏、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤假性淋巴瘤、鳞状上皮细胞癌、基底细胞癌、支气管癌、恶性黑色素瘤、淋巴肉瘤、慢性淋巴细胞性白血病、红细胞增多症、淋巴瘤样丘疹病、Mucha-Habberman病(PLEVA)、白癫风及其组合。
局部使用NM来治疗白癜风的机理在于临床和实验观察发现NM能够使皮肤色素沉着过度而不引起炎症反应。很久以来就发现在局部使用NM治疗MF时产生色素沉着过度现象。在用NM治疗牛皮藓中也有相同的现象见诸报道。事实上，发明人公开局部使用NM能成功控制白癜风已被证明。无毛鼠色素沉着对局部使用NM的响应证实了NM对黑素生成有直接作用。对人类而言，超微结构研究证实局部使用NM能增加黑素数量和分布，并且对表皮微环境无毒性作用。
给药的方法如方法1的步骤10，包括对人或动物局部施用包含氮芥或氮芥·HCl的无菌溶液剂或悬浮体剂，其中剂量包含适量的活性成份。将外用溶液剂或悬浮体剂掺入一种缓释非水性基质中以用于经皮施药。在一个实施方案中，哺乳动物的剂量每天可为，非水和非凡士林基质中的活性成份为大约0.0001重量％到大约2.0重量％之间。在另外一个实施方案中，哺乳动物的剂量每天可为，非水和非凡士林基质中的活性成份为大约0.015重量％到大约0.04重量％之间。在一个实施方案中，哺乳动物的剂量可为每天约0.015重量％到约0.030重量％的于非水和非凡士林介质中的活性成份。在下文中，局部施药的意思是在身体的局部区域或身体部分的表面施用一种药物。
在本发明的实施方案中，一种治疗皮肤病患者的方法包括：向患病皮肤局部施用氮芥或氮芥·HCl。在该方法的一个实施方案中，通过提供氮芥或氮芥·HCl的有效的剂量，不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体改善了由于氮芥或其HX盐产生的皮肤刺激。在下文中，“改善”的意思是减轻疼痛和减少皮肤刺激，导致由于减少皮肤刺激而获得了改进。在下文中，有效剂量的氮芥或氮芥·HCl可以足够治疗患有上述的一种疾病的皮肤而不引起过敏反应，如上文表1中所公开。
在本发明的一个实施方案中，一种稳定挥发性烷基化剂的方法包括：提供一种非水性的流动性软膏或乳膏，其中所述非水性的流动性软膏或乳膏不包含凡士林或乙醇；将挥发性烷基化剂的HX盐在不包含乙醇的无水溶剂中复原；通过混合使所述非水性的流动性软膏或乳膏与所述挥发性烷基化剂的HX盐结合。在一个实施方案中，在稳定氮芥或氮芥·HCl的方法中，该氮芥的HX盐是氮芥·HCl。在一个稳定氮芥或氮芥·HCl的方法的实施方案中，氮芥或氮芥的HX盐的活性持续期为约3个月到约3年。
在一个实施方案中，在稳定氮芥或氮芥·HCl的方法中，所述非水性的流动性软膏或乳膏包括聚丙二醇(PPG)、丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)或乙二醇(EG)。在一个实施方案中，在稳定氮芥或氮芥·HCl的方法中，该非水性流动性软膏或乳膏基本上由丙二醇、乙氧基二甘醇试剂、羟丙纤维素、薄荷脑USP、丁化羟基甲苯NF、丙三醇USP、依地酸二钠USP、癸基甲基亚砜和Kris-Ester 236组成。
在一个实施方案中，在稳定氮芥或氮芥·HCl的方法中，该氮芥或其HX盐选自二-(2-氯乙基)乙基胺、二-(2-氯乙基)甲基胺、三-(2-氯乙基)胺和其组合。
在一个实施方案中，用于本发明目的的不包括凡士林或乙醇的可接受的非水性媒介或载体可以是流动性的非水性药物媒介或载体，例如不包括如水或乙醇的亲核体的乳膏或软膏，如上文反应5中所述，所述亲核体可分解氮芥或其结构式IX的HX盐。在一个实施方案中，合适的可药用的载体包括乙氧基二甘醇试剂、羟丙纤维素、薄荷脑USP、丁化羟基甲苯NF、丙三醇USP、依地酸二钠USP、癸基甲基亚砜、Kris-Ester 236、丙二醇和乙二醇。在一个实施方案中，聚丙二醇(PPG)、丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)或乙二醇(EG)可以是大约15到大约60重量％的丙二醇或乙二醇。该不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体可以包含佐剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和与本发明的致敏剂同时使用的试剂。
在本发明的一个实施方案中，致敏剂也可以与已有的治疗相结合而用作辅助治疗，例如在癌症患者的癌症治疗(management cancer treatment)中的体温过高。
实施例1
一种由约0.001到约2.0重量份双-(2-氯乙基)甲胺盐酸盐获得的局部软 膏的制备，所述重量份以每100重量份于可药用媒介或载体中的可药用 氮芥盐酸盐为基准
该局部软膏包括存在于可药用媒介或载体中的可药用氮芥盐酸盐，其中可药用媒介或载体不包含凡士林或乙醇。其组成/成份在下表2中提供。
Figure BPA00001257895900231
a可以使用比所需的药品量略高的量以抵消制造过程中的损失。
b可以从Merck & Co.，West Point，PA 19486获得。
制造
局部软膏，例如含有0.001-2.0重量％的上文反应5中结构式IX的双-(2-氯乙基)甲胺·HCl形式的氮芥的软膏，可以通过以下的一般性方法制造：
软膏的制备
1.收集并根据表2中配方的量称出所有干燥的赋形剂成份，并将其放置于合适的容器内。在下文中，赋形剂是一种被加入到游离形式的氮芥或其可药用HX盐中以增大其体积的惰性物质。在下文中，该干燥赋形剂成份以加入的固体重量说明，例如克，即gm。
2.通过研制(tritration)使干燥原料的颗粒降低到均一的大小。
3.然后加入大约15到大约60重量％的聚丙二醇(PPG)、丙二醇(PG)、聚乙二醇(PEG)或乙二醇(EG)，通过几何稀释的原理得到匀滑的软膏。一旦获得了匀滑的软膏，继续加入丙二醇或乙二醇直至达到可维持流体状性质的体积。
4.然后将整个内含物转移到一个较大的烧杯中，加入一个搅拌子并将烧杯置于磁力搅拌板上开始混合。
5.在不断搅拌混合物的过程中，加入甘油。在搅拌混合物的过程中，用大约15到大约60重量％的乙氧基二甘醇洗涤原来的容器，并且将容器上洗下来的内含物加入到烧杯中搅拌的混合物中。
6.在加入乙氧基二甘醇以后，将kris-ester加入到搅拌混合物中。然后搅拌该混合物大约1到2个小时。在搅拌结束后，把混合物盖起来并静置过夜。
7.第二天，将该混合物用一个高剪切混合器混合达到含有最少的空气至无空气的均一稠度。在混合过程中通过施加大约0.01到大约0.1托的真空除去空气和湿气。然后通过加入干燥氮气使该混合物处于环境压力中。
加入氮芥
8.将适当浓度和量的氮芥用无水醇(200标准酒精度)复原，然后将其加入到适量的非水性媒介或载体中，其中该非水性媒介或载体不包括凡士林或乙醇，并且通过60-90秒的搅拌将其混合成均一稠度。例如，在一个实施方案中，可药用的氮芥·HCl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的浓度以mg/ml计有利地为，每100ml非水性媒介或载体中大约1mg氮芥·HCl到每100ml非水性媒介或载体中大约2000mg氮芥·HCl之间。在一个实施方案中，氮芥·HCl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的浓度以mg/ml计有利地为，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约10mg氮芥·HCl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约40mg氮芥·HCl之间。在一个实施方案中，氮芥·HCl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的浓度以mg/ml计有利地为，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约15mg氮芥·HCl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约30mg氮芥·HCl之间。
9.将该混合物注入50ml的翻盖塑料管中，并提供给适合的患者。
清洗
将该过程用到的所有容器置于硫代硫酸钠-碳酸氢钠的水浴(bath)中。内含物在水浴中放置两小时，然后清洗。然后将洗液以常规方式丢弃。注意：硫代硫酸钠与氮芥反应产生一种无毒、安全的混合液，可以以常规方式丢弃。
实施例2
一种存在于可药用媒介或载体中的可药用氮芥盐酸盐局部软膏的制 备，每100重量份局部软膏中大约0.001到大约2.0重量份前文反应5所述 结构式IX的双-(2-氯乙基)甲胺盐酸盐
该药品制剂在局部软膏基质中包含存在于可药用媒介或载体中的可药用氮芥盐酸盐。其组成/成份在下表3中提供。
Figure BPA00001257895900261
a可以使用比所需的药品量略高的量以抵消制造过程中的损失。
b可以从Merck & Co.，West Point，PA 19486获得。
用于本发明目的的可接受的不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体，可以是不包括凡士林或乙醇的流动性非水性可药用的非水性媒介或载体，例如不包括如水或乙醇的亲核体的乳膏或软膏；如上文反应5中所述，亲核体可分解氮芥或结构式IX的其HX盐；所述非水性媒介或载体可为二甲基聚硅氧烷液体，如基本不含水分的二甲基硅油或环甲硅油。
在下文中，二甲基硅油是指低粘度硅氧烷，低粘度硅氧烷即25℃下粘度为大约1cps到大约1000cps的聚二甲基硅氧烷、六甲基二硅氧烷、CAS#107-46-0、纯硅氧烷1cSt(pure silicone 1cSt)、挥发性硅氧烷(volatile silicone)、挥发性硅酮(volatile silicones)、挥发性聚二甲基硅氧烷、低温硅酮(low temperature silicones)、护肤硅氧烷(skin care silicone)、护肤硅酮(skin care silicones)、八甲基三硅氧烷、CAS#107-51-7、CAS 107-51-7、十甲基四硅氧烷、(CAS#141-62-8、十二甲基五硅氧烷CAS#141-63-9、三硅氧烷、低粘度二甲基硅油、挥发性二甲基硅油、化妆用二甲基硅油液(cosmetic dimethicone fluid)、化妆用基底液、防晒液用硅氧烷(suntan lotion silicone)、抑汗用硅氧烷(antiperspirant silicone)、护发硅氧烷(hair care silicone)、低表面张力硅氧烷(low susface tension silicone)和低汽化热硅氧烷(low heat of vaporization silicone)。
在下文中，环甲硅油是指环戊硅氧烷(cyclopentasiloxane)、挥发性聚二甲基环硅氧烷(poydimethylcyclosiloxane)、CAS 541-02-6、CAS#541-02-6、低表面张力硅氧烷(low susface tension silicone)、挥发性硅氧烷(volatile silicone)、D5silicone、Dow Corning 245 fluid、DC 245 fluid、245 silicone、护肤霜硅氧烷(skin cream silicone)、抑汗硅氧烷(antiperspirant silicone)、防晒液用硅氧烷(suntan lotion silicone)、皮肤用硅氧烷(silicone for skin)、护肤硅氧烷(skincare silicone)、全身护理用硅氧烷(bodycare silicone)、沐浴油用硅氧烷(bath oil silicone)、GE 1202、GE SF1202环戊硅氧烷(GE SF1202 cyclopentasiloxane)、D5环戊硅氧烷(D5 Cyclopentasiloxane)和D5十甲基环戊硅氧烷(D5 Decamethylcyclo Pentasiloxane)。
一般地，二甲基硅油和环甲硅油是具有良好润滑性、强增湿性和保湿性的二甲基硅油。二甲基硅油和环甲硅油具有极低的含水量，即水＜0.1重量％，因为它们是末端(stop)为甲基的聚合物，而不是末端为OH的聚合物。
制造
药物制剂，例如二甲基硅油或环甲硅油软膏中包含0.001-2.0重量％如上文反应5中结构式IX的双-(2-氯乙基)甲胺·HCl形式的氮芥的药物制剂，可以通过以下的一般性过程制造：
二甲基硅油或环甲硅油软膏的制备
a)收集并根据表3中配方的量称出所有干燥的赋形剂成份，并将其放置于合适的容器内。
b)通过研制(tritration)使该干燥原料的颗粒降低到均一的大小。
c)然后加入大约10到大约60重量％的二甲基硅油或环甲硅油，通过几何稀释的原理以得到匀滑的软膏。一旦获得匀滑的膏软膏，继续加入二甲基硅油或环甲硅油直至达到可维持流体状性质的体积。
d)然后将整个内含物转移到一个较大的烧杯中，加入一个搅拌子并将烧杯置于磁力搅拌板上开始混合。
e)在不断搅拌混合物的过程中，加入甘油。在搅拌混合物的过程中，用从大约10到大约16重量％的乙氧基二甘醇洗涤原来的容器，并且将容器上洗下来的内含物加入到烧杯中搅拌的混合物中。
f)在加入乙氧基二甘醇以后，将大约0.01-15重量％的pH调节剂，例如柠檬酸、乳酸或具有式CnH(2n+2)COOH(n＝1-6)的脂肪族酸，加入到搅拌混合物中。然后搅拌该混合物大约1到2个小时。在搅拌结束后，把混合物盖起来并静置过夜。
g)第二天，将该混合物用一个高剪切混合器混合达到含有最少的空气至无空气的均一稠度。在混合过程中通过施加大约0.01到大约0.1托的真空可除去空气和湿气。然后通过加入干燥氮气使该混合物处于环境压力中。
氮芥与上文步骤g)中的不含有凡士林或乙醇的二甲基硅油或环甲 硅油的非水性媒介或载体的结合。
在一个实施方案中，具有基本上完全均一稠度的可药用的氮芥·HCl可通过使用高剪切混合器搅动60-90秒以混合以下物质生成：1)适量的已用诸如异丙醇的仲醇或叔醇复原的氮芥，其中已从诸如异丙醇的仲醇或叔醇中严格地去除了乙醇；2)适量的上文步骤g)中不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体，其中非水性媒介或载体不包括凡士林或乙醇。例如，在一个实施方案中，可药用的氮芥·HCl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的浓度以mg/ml计有利地为，每100ml非水性媒介或载体中大约1mg氮芥·HCl到每100ml非水性媒介或载体中大约2000mg氮芥·HCl之间。在另一个实施方案中，可药用的氮芥·HCl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的浓度以mg/ml计有利地为，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约10mg氮芥·HCl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约40mg氮芥·HCl之间。在另一个实施方案中，可药用的氮芥·HCl在不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的浓度以mg/ml计有利地为，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约15mg氮芥·HCl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约30mg氮芥·HCl之间。然后将该混合物注入50ml的翻盖塑料管中，并提供给适合的患者。
本发明人公开了大约0.01到大约0.2ml、大约0.1到大约0.5ml或大约0.1到大约1ml的较小体积的容器可有利地用以提供1-10次可药用氮芥·HCl的施用，这比用50ml的翻盖塑料管的使用周期更短；因此与50ml的翻盖塑料管在100到1000次施用期间中暴露在周围环境中相比，较小体积的容器中可能引入的亲核体——例如环境水或者其他如甲醇或乙醇的环境亲核体——更少。本发明人预期，用适合约1-10次用药的更小体积的容器储存可药用的氮芥会减少游离形式的氮芥或者上文反应5中结构式IX的其HX盐的分解。在理论上，游离形式的氮芥或其HX盐的氯可以通过亲核进攻被例如水或乙醇代替，导致Cl被OH取代。游离形式的氮芥或其HX盐的所述分解可以通过将氮芥与环境中的微量的水、乙醇或其他亲核体隔离而避免。下文图2中说明的装置20描述了这种更小体积的容器。
图2描述了装置20的前横断面的视图，该装置可用于容纳存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中的可药用氮芥·HCl或者已稳定的挥发性烷基化剂或已稳定的挥发性烷基化剂的HX盐，该装置包括：被壁31包围的室25。该壁31包括外表面28和内表面23、末端24和21以及开口30。通过开口30可以向该第一个室25注入上文的可药用氮芥·HCl的基本上完全均一的混合物。开口30可以用塞子22封起来。该塞子22可以用与壁31相同的材料制造，或者由较低熔点的塑料或蜡状材料制造。
图3描述了通过加热塞子22以及末端21和24至它们的熔点形成热封26和27后的装置20，其中加热使末端21和24物理地和机械地连接，形成有强的机械强度的热封26和27。
图4描述了利用用于形成锯齿状(serated)孔33和34的卷边工具(crimping tool)或其他合适的设备在塞子22中形成锯齿状孔33和34后的装置20。锯齿状孔33和34使热封21和24变弱以致于它们的机械强度变弱，从而形成患者在试图将可药用氮芥·HCl施用于患病区域或者治疗区域时除去塞子22的撕裂线。在一个实施方案中，希望向患病区域或者治疗区域施用可药用氮芥·HCl的患者可以除去装置20的壁31上的塞子22，恢复壁31上的开口30，对壁31挤压或者施以压力减小室25的体积，使得可药用氮芥·HCl经开口30向外流出，从而施用于患病区域或者治疗区域。
在一个实施方案中，室25中存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中可药用氮芥·HCl的浓度为，每100ml非水性载体中大约1mg氮芥·HCl到每100ml非水性载体中大约2000mg氮芥·HCl之间。在另一个实施方案中，存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中可药用氮芥·HCl的浓度为，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约10mg氮芥·HCl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约40mg氮芥·HCl之间。在另一个实施方案中，存在于不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中可药用氮芥·HCl的浓度有利地为，每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约15mg氮芥·HCl到每100ml不包括凡士林或乙醇的非水性媒介或载体中大约30mg氮芥·HCl之间。一个开孔或开口30可通过在外壁31上形成开口制成，通过该开口30于是氮芥的混合物可以按照医生的处方用于患者的治疗。
装置20的外壁31对上文步骤g)或9)中的混合物和/或经复原的氮芥溶液是不渗透的。壁31可以由弹性材料制造，所述弹性材料包括乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮弹性体、医用聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、聚异丁烯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚体、聚甲基丙烯酸酯聚合物(水凝胶)、聚偏二氯乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、环氧氯丙烷橡胶、乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯乙烯基氧乙醇(ethylenevinyloxyethanol)共聚物；硅氧烷共聚物、聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物、聚硅氧烷-聚环氧乙烷共聚物、聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚硅氧烷-烯烃共聚体、聚硅氧烷-乙烯共聚物、聚硅氧烷-烯烃硅烷共聚物、聚硅氧烷-乙烯硅烷共聚物、纤维素聚合物、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、纤维素酯、聚碳酸酯、聚酯、聚四氟乙烯、淀粉、明胶、天然树胶、合成树胶及其组合。
清洗
将该过程用到的所有容器置于5％w/v的碳酸氢钠-硫代硫酸钠的水浴中。在水浴中放置两小时，然后清洗。然后将洗液以常规方式丢弃。注意：硫代硫酸钠与氮芥反应产生一种无毒、安全的混合液，可以以常规方式丢弃。
Yaupon Therapeutics，Inc.
氮芥凝胶(软膏)
制剂开发项目
Yaupon Therapeutics，Inc.在2003年6月开始了局部用氮芥制剂开发项目计划。试验的首批制剂是一位药剂师配制的，由表4(下表)中所列的配方组成：
表4：制剂开发计划配方
Figure BPA00001257895900311
Figure BPA00001257895900321
这个配方旨在获得化妆用适宜性，但是没有考虑降解可能性、大规模生产和用标准铝箔管包装。因此，经过最初的稳定性试验，工艺过程和装料的中试放大后，这个配方被改进为表5(下表)中所列的配方，所述配方为现在的制剂：
表5现在的在非水性非凡士林媒介或载体中的NM制剂。
Figure BPA00001257895900322
氮芥(NM)软膏批料的稳定性
用最初的研究开发性NM软膏批料来评估用来稀释NM的醇的差异。在不同的温度条件下(5、25和40℃)测试NM样品，并用HPLC分析来评估其稳定性。
当在生产后1、2和3周测试稳定性时，中试批料09-08-05(约15％乙醇)得到以下结果(见表#6)
表6：中试批料09-08-05在不同温度下储存时随时间的标记强度。
Figure BPA00001257895900331
当在生产后第10、15和20天测试稳定性时，中试批料10-05-05(约15％的异丙醇)得到以下结果(见表#7)
表7：中试批料10-05-05在不同温度下储存时随时间的标记强度
Figure BPA00001257895900332
发明人报道在环境温度下(即约20℃到约25℃之间)贮存18个月后基于上文表5的制剂的活性二氯甲基二乙胺盐酸盐有+/-20％或更少的损失。
以下数据显示，乙醇能引起NM的显著降解，而异丙醇则不会。改变制剂以反映所述差异(见上表5)。
pH影响
上述工作是为了优化用于溶解NM的溶剂，除此之外，还评估了pH对NM降解的稳定作用。下图5显示了NM在不同的溶剂中随时间的分解情况。图5显示NM在pH 7.0缓冲液中分解更快，在此溶液中它的半衰期是约2小时，图5还显示28小时后NM全部降解。图5显示NM在pH高的溶液中分解更快，并且无机盐能够加速它的分解。
在一个实施方案中，可药用烷基化剂的分散剂被分散在一种可药用赋形剂中，如2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(二甘醇单乙醚)(下文结构XX)。术语“可药用”指从药理学/毒物学的角度看能为患者所接受，并且从物理/化学角度看在组成、制剂、稳定性、患者接受度和生物利用度方面能为药物制造商所接受的性能和/或物质。
分散在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(二甘醇单乙醚)(下文结构XX)中的可药用烷基化剂可以用来制备分散体系和其他药物制剂，以及用于以稳定的形式储存、运输和分散所述分散体。在下文中，“稳定的”定义为将可药用烷基化剂分散在一种可药用赋形剂中，从而使可药用烷基化剂以较低的速率水解或以较低速率被天然亲核体如环境水亲核进攻，这里的较低速率是与纯可药用烷基化剂的水解速率或被天然亲核体如环境水亲核进攻的速率相比。
结构XX。2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的结构：
Figure BPA00001257895900342
分散体的物理特性、稳定性、运输和储存特性与相应的可药用烷基化剂本身相比有显著差异。这些有用的特性有利于配制和生产并且有利于生产过程中在分散体系中迅速实现可药用烷基化剂的均一性，而同时降低空气传播和工作环境污染的可能性，并且减少人员与可药用烷基化剂的接触。
分散体中的可药用烷基化剂无论是储存还是用作制剂助剂都能在很宽的温度范围内保持稳定，并且不需要使用抗氧化剂或其他稳定剂。这些分散体能赋予原本烷基化剂本身所不能达到的物理特性、稳定性、运输性能、储存性能和分散性能。
这样的分散体有很多用途和应用，例如作为制剂助剂，作为用于稀释和混入多种分散体系和药物制品的浓的可药用烷基化剂源。
本发明涉及通过形成分散剂而制备一种或多种烷基化剂在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的分散体，所述分散体例如如膏剂、粗分散体、悬浮体、胶质分散体、分子分散体或是用2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇作为连续相的烷基化剂的溶液。
这样的分散体可以通过将一种或多种烷基化剂与2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇混合制备。所述混合可以通过多种方法实现，包括絮凝、润湿(wetting)、水磨(levigation)、研磨(trituration)、搅拌(stirring)、混合(blending)、均化(homogenizing)、超声(sonication)、注射、逆流交换(countercurrent exchange)、碰撞射流混合(impinging jet mixing)、超临界流体的膨胀(expansion of a supercritical fluid)和碾磨(milling)。在下文中，“水磨(levigation)”定义为将湿的或硬的物质研成粉末，或者是将固体或颗粒状物质与溶剂化物或润湿剂一起混合，从而将固体或颗粒状物与溶剂化物或润湿剂均匀混合，或将固体或颗粒状物用溶剂化物或润湿剂包衣。
本发明还涉及所述分散体作为制剂助剂以及作为储存、运输和分散离散量的烷基化剂的手段从而以2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中分散体的形式用于药物制剂和其他制剂的用途。
作为一种制剂助剂，所述分散体作为一种烷基化剂的预溶剂化物(pre-solvated)或预分散体(pre-dispersed)，用于即时分散或均匀混合入一种药物制剂或其他制剂如溶液、悬浮体、软膏、乳膏、洗液、贴膏、喷雾、胶体和糊状制剂中。所述预分散形式的烷基化剂已被脱气和溶剂化，便于均匀混合入所述剂型，同时最小化或消除烷基化剂的结块(clumping)、絮结(flocculation)、团聚(agglomeration)、粘着(sticking)和板结(caking)。
所述分散体可以储存在任意合适的容器中，如罐、瓶、烧瓶(flask)、袋子、可折叠袋(a collapsible bag)、气囊(a bladder)、注射器、软管(a collapsible tube)和鼓形圆筒(drum)。所述容器也可以有一个合适的出药端口，如口、龙头(spigot)、阀(valve)、注射口和泵。所述容器还可能被加压，或充入或连接于惰性气源，如氮气或氦气，从而进一步保持分散体的稳定性并且用惰性气体来替代分散体分散的空间。
二氯甲基二乙胺盐酸盐(下文称作MCHCl)是一种烷基化氮芥，其作为一种细胞毒剂用来全身性地治疗癌症和其他病症。MCHCl也用来局部治疗牛皮藓和其他皮肤病。
MCHCl是一种不稳定的化合物，在碱、水和很多药用赋形剂——包括醇类如乙醇和异丙醇——存在的情况下迅速降解为失活产物。正因如此，目前用于皮肤病的绝大多数MCHCl局部制剂是由分散于非水赋形剂——如凡士林、矿物油和其他亲脂物——中的MCHCl组成的。这些产品比较稠，摩擦阻力较高，在皮肤上留下一层黏稠的油层，可能会玷污衣服或者蹭在其他物体上，患者不是非常接受这样的产品。
这类产品的制剂是通过将MCHCl粉末直接混入这些粘性物质中制成的。因此，干粉在油质媒介中的均匀混合和分散由于干粉在媒介中的结块、粘结和板结而复杂化，因此需要大量地混合和均化，还需要终产物中不一定需要的水磨(levigation)和润湿剂。除此之外，现行制剂方法还需要反复处理剧毒的MCHCl粉末，这种粉末极易被扬起并散布在空气中，因此无论是对工作人员还是生产设备都产生了严重的污染风险。
已开发出了使用较低亲脂性和两性赋形剂的替代性局部制剂。这样的赋形剂包括2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(图1)，市场上以各种商品名销售，包括2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和二甘醇单乙醚。尽管2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇可作为很多药物的有效媒介，但它是伯醇，这种赋形剂的很多市售形式含有大量的水和其他潜在的亲核性和溶剂化的杂质，包括伯醇类如2-甲氧乙醇和2-乙氧乙醇。
但是，据发明人报告，尽管2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇是一种伯醇，但MCHCl可以以很宽浓度范围分散到2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中，并同时在很大的温度范围内长期保持稳定。当分散于含有0.1％w/w或更高的水的市售2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中时，MCHCl仍然能保持稳定，尽管水通常能促进该氮芥的溶剂分解作用。稳定剂如乳酸或氯化钠的引入对这种分散体中的氮芥稳定性没有显著效果，对于制备一种稳定的分散体也不是必需的。很明显，当MCHCl在室温下分散于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中长达三个月以上时仍能保持完全稳定。只有在升高温度的情况下分散剂中的MCHCl才观察到显著的降解。事实上，在80℃储存一周后不足10％的MCHCl降解。
特别惊讶的是，MCHCl能在伯醇和水存在，且没有稳定剂、防腐剂和冷却剂存在的情况下保持稳定，因为人们了解的是当MCHCl与许多伯醇、水或是它们的混合物接触时，很快就会溶剂分解或者被亲核取代。这种出人意料的结果，即已知MCHCl在水和伯醇存在下且在升高的温度下很容易降解，然而当它在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中于实际工作温度下分散较长一段时间仍能保持稳定的这种结果，既非显而易见的，也是不可预期的，这凸显了这种分散体及其应用和用途的新颖性和实用性。事实上，2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的烷氧基醇杂质的pKa值比乙醇的pKa值要低，理论上它们比乙醇的亲核性甚至更强。然而，通常情况下暴露于这样的化合物中时不稳定的MCHCl，在这样的分散体中却非常稳定。
在一个实施方案中，将一种或多种烷基化剂分散到2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中可作为以所述分散体的形式以及制剂助剂的形式储存、处理和递送烷基化剂的便利手段。
在一个实施方案中，提供一种分散体，其中由此制备和使用的分散体的类型是多样的，这取决于其预期的用途，所述类型选自膏剂、粗分散体、胶质分散体、分子分散体、悬浮体和溶液。
在一个实施方案中，提供一种分散体，其中分散在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的一种或多种烷基化剂的浓度根据一种或多种烷基化剂的需要量或所需的分散体浓度可容易地调整，且范围在约0.01％w/w到约50％w/w。
在一个实施方案中，烷基化剂选自氮芥、硫芥子气、刘易士毒气(Lewisite)、烷基磺酸酯、亚乙基亚胺、亚硝基脲、三氮烯、咪唑四嗪酮、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、4-羟环磷酰胺、醛磷酰胺(aldophosphamide)、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、双-(2-氯乙基)乙胺、三-(2-氯乙基)乙胺、亚硝基脲氮芥、福莫司汀、洛莫司 汀、链脲菌素、白消安、氮烯咪唑、甲基苄肼、替莫唑胺，曲奥舒凡、 尿嘧啶氮芥、六甲三聚氰胺、三胺硫磷、三乙撑磷酰胺、和它们的可药用盐、溶剂化物和多晶型体，以及以上物质的混合物，并且所述烷基化剂以分散于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的一种或多种烷基化剂的分散体的形式提供。“多晶型体(″Polymorphism)”在材料科学中的定义是固体材料如MCHCl的可药用盐或溶剂化物以多于一种的形式或晶体结构存在的能力。
在一个实施方案中，使用分散在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的一种或多种烷基化剂作为制剂助剂，其中所述制剂助剂以可药用烷基化剂或烷基化剂混合物的分散体的形式使用，从而之后在所述产品的配制和生产过程中分散或稀释进散装药物制品中。
在一个实施方案中，使用一种或多种烷基化剂的分散体作为储存、运输和分散可药用烷基化剂分散体、而同时在一定温度范围内、一段时间内使可药用烷基化剂保持稳定的手段。所述的一段时间范围是约1天到约3年，所述温度范围是约-80℃到约60℃。
现将通过一些实施例来讨论本发明，所述实施例说明但不限制本发明。
实施例3：代表性分散体的制备
将MCHCl粉末放入一个合适的容器，如烧瓶、小瓶(vial)或瓶(bottle)，加入2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，混合分散MCHCl，混合方式有搅拌、超声或摇动，这样二氯甲基二乙胺HCl(MCHCl)容易地分散进入2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中。
相应地，将25mg MCHCl粉末放入25mL玻璃小瓶中，加入4.975克2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，然后轻轻搅拌1小时，从而容易地制备了0.5％w/w的溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的MCHCl溶液。
平衡溶解度试验表明MCHCl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的溶解度大约为1.6％w/w。
实施例4在不同温度下溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的二氯甲基二乙胺HCl的稳定性。
制备0.5％w/w溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的MCHCl溶液，将玻璃小瓶中的等分试样在不同的温度下储存，并隔绝空气，测定稳定性随时间的变化。
稳定性研究结果在下文表8和9中显示。
表8显示单独加入稳定剂氯化钠、乳酸或两者都加入并不能影响MCHCl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的稳定性。因此，简单地将MCHCl分散进入2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中即是稳定的，而不需要额外的赋形剂和稳定剂，因而其可用作有益的制剂助剂。
表9显示即使是在较高的温度下，MCHCl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中仍然能够在相当长的时间内保持稳定，即使是在80℃的高温下保存一周也能保持稳定。这进一步凸显了这一不可预料的观察结果的实用性和多功能性，所述观察结果就是MCHCl在2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的这些简单的分散体是稳定且多功能的制剂助剂，同时还方便了所述烷基化剂在分散体中的储存、运输和分散。
表8在室温下储存3周条件下，溶于纯2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的二氯甲基二乙胺HCl的稳定性及溶于含有稳定剂氯化钠、乳酸和同时含有其二者的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇中的二氯甲基二乙胺HCl的稳定性。
Figure BPA00001257895900391
Figure BPA00001257895900401
表9分散于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的二氯甲基二乙胺HCl在升高的温度下随时间的稳定性。
Figure BPA00001257895900402
图6显示了不同温度下溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的MCHCl稳定性随时间变化的对数线性图。
在一个实施方案中，一种分散体，该分散体包括至少一种分散于主要由2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇组成的溶剂中的烷基化剂。
在一个实施方案中，分散体选自膏剂、粗分散体、胶质分散体、分子分散体、悬浮体和溶液。
在一个实施方案中，溶于2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇的至少一种烷基化剂的浓度范围是从约0.01％w/w到约50％w/w。
在一个实施方案中，一种或多种烷基化剂选自氮芥、硫芥子气、刘易士毒气(Lewisite)、烷基磺酸盐、亚乙基亚胺、亚硝基脲、三氮烯、咪唑四嗪酮、二氯甲基二乙胺、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、4-羟环磷酰胺、醛磷酰胺(aldophosphamide)、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮 芥、双-(2-氯乙基)乙胺、三-(2-氯乙基)乙胺、亚硝基脲氮芥、福莫司 汀、洛莫司汀、链脲菌素、白消安、氮烯咪唑、甲基苄肼、替莫唑胺， 曲奥舒凡、尿嘧啶氮芥、六甲三聚氰胺、三胺硫磷、三乙撑磷酰胺、和它们的可药用盐、溶剂化物和多晶型体，以及以上物质的混合物。
在一个实施方案中，在配制和生产一种散装产品期间，将用于随后分散和稀释的一种或多种可药用烷基化剂的分散体分散或稀释至所述散装产品中。
在一个实施方案中，所述分散体作为储存和运输以液体形式存在的至少一种可药用烷基化剂的分散体、同时能在一定温度范围、一定时间内保持所述至少一种可药用烷基化剂的稳定性的手段。
在一个实施方案中，以液体形式存在的至少一种可药用烷基化剂的分散体能保持稳定的时间范围是约1天到约3年。
在一个实施方案中，以液体形式存在的至少一种可药用烷基化剂的分散体能保持稳定的温度范围是约-80℃到约+60℃。
在一个实施方案中，稳定至少一种烷基化剂的方法包括将至少一种烷基化剂分散到主要由2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇组成的溶剂中。
在一个实施方案中，配制一种药物制品——该药物制品的一种成分是至少一种水解不稳定的烷基化剂——的方法包括提供一种制剂助剂，其中所述制剂助剂是该烷基化物的一种预溶剂化形式或一种预分散形式，并将所述制剂助剂分散到一种药物制剂或其他制剂中，其中所述制剂助剂和所述药物制剂基本均一。
在一个实施方案中，一种分散体，包括约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐或溶剂化物；以及约15重量％到约60重量％的可药用赋形剂。所述可药用赋形剂可为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化剂可为MCHCl。
在一个实施方案中，一种治疗皮肤病患者的方法，包括对患病皮肤局部施用一种分散体，其中所述分散体包括约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐或溶剂化物；以及约15重量％到约60重量％的可药用赋形剂。所述可药用赋形剂可为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化剂可为MCHCl。
在一个实施方案中，一种稳定挥发性烷基化剂的方法，包括分散约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐或溶剂化物和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂。所述可药用赋形剂可为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化剂可为MCHCl。
在一个实施方案中，一种稳定氮芥或所述氮芥的可药用HX盐的方法，包括将氮芥或所述氮芥的可药用HX盐分散至约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐或溶剂化物和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂中。所述可药用赋形剂可为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化剂可为MCHCl。
在一个实施方案中，一种治疗白癜风的方法，包括向需要的患者施用一种分散体，其中所述分散体包括约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐或溶剂化物和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂。所述可药用赋形剂可为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化剂可为MCHCl。
在一个实施方案中，一种配制药物的方法，其中所述药物的一种成分为至少一种水解不稳定的烷基化剂，所述方法包括提供一种制剂助剂，其中所述制剂助剂是所述烷基化剂的预溶剂化形式或预分散形式；以及将所述制剂助剂分散至一种药物制剂或其他制剂中，其中所述制剂助剂和药物制剂基本均一。
在一个实施方案中，一种治疗皮肤病的组合物，包括一种氮芥或所述氮芥的HX盐，其中所述氮芥或所述氮芥的HX盐存在于一种非水性媒介或载体中，其中所述非水性媒介或载体包括约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂，其中所述氮芥由以下结构表示：
Figure BPA00001257895900431
其中R1、R2、R3......R34(R1-R34)各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有2-12个碳原子的支链烷基、具有3-17个碳原子的环烷基、具有2-12个碳原子的氟化直链烷基、具有2-12个碳原子的氟化支链烷基、具有3-17个碳原子的氟化环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、双环烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯酰基、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基酰基、烯基酰基和炔基酰基，其中n是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一个分子中的任两个R1-R34可以连接形成一个三到八元的环状基团。所述可药用赋形剂可为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化剂可为MCHCl。
在一个实施方案中，一种治疗皮肤病的方法，包括向需要的患者施用一种组合物，该组合物包括一种氮芥或所述氮芥的HX盐，其中所述氮芥或所述氮芥的HX盐存在于一种非水性媒介或载体中，其中所述非水性媒介或载体包括约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂，其中所述氮芥由以下结构表示：
Figure BPA00001257895900441
其中R1、R2、R3......R34(R1-R34)各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有2-12个碳原子的支链烷基、具有3-17个碳原子的环烷基、具有2-12个碳原子的氟化直链烷基、具有2-12个碳原子的氟化支链烷基、具有3-17个碳原子的氟化环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、双环烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯酰基、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基酰基、烯基酰基和炔基酰基，其中n是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一个分子中的任两个R1-R34可以连接形成一个三到八元的环状基团。所述可药用赋形剂可为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。所述烷基化剂可为MCHCl。
上述的本发明实施方案的描述是为了提供实例和说明。并不打算穷举或将本发明限制至所公开的确切形式，并且明显地可以对本发明进行多种改进和变化。

Claims (22)

1.一种分散体，包括约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物；和约15重量％到约60重量％的可药用赋形剂。
2.权利要求1的分散体，其中所述可药用赋形剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
3.权利要求2的分散体，其中所述烷基化剂是MCHCl。
4.一种治疗皮肤病患者的方法，包括：
向患病皮肤局部施用一种分散体，其中所述分散体包括约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物；和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂。
5.权利要求4的治疗皮肤病患者的方法，其中所述可药用赋形剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
6.权利要求4的治疗皮肤病患者的方法，其中所述烷基化剂是MCHCl。
7.一种稳定挥发性烷基化剂的方法，包括：
分散约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂。
8.权利要求7的方法，其中所述可药用赋形剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
9.权利要求7的方法，其中所述烷基化剂是MCHCl。
10.一种稳定氮芥或其可药用HX盐的方法，包括：
将所述氮芥或所述氮芥的可药用HX盐分散在约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂中。
11.权利要求10的方法，其中所述可药用赋形剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
12.权利要求10的方法，其中所述烷基化剂是MCHCl。
13.一种治疗白癜风的方法，包括：
向需要的患者施用一种分散体，其中所述分散体包括约0.001重量％到约2.0重量％的一种烷基化剂或者其可药用盐、多晶型体或溶剂化物和约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂。
14.权利要求13的方法，其中所述可药用赋形剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
15.权利要求13的方法，其中所述烷基化剂是MCHCl。
16.一种配制药物制品的方法，所述药物制品的一种成分为至少一种水解不稳定的烷基化剂，所述方法包括：
提供一种制剂助剂，其中所述制剂助剂是所述烷基化剂的预溶剂化形式或预分散形式；以及
将所述制剂助剂分散至一种药物制剂或其他制剂中，其中所述制剂助剂和药物制剂基本均一。
17.一种用于治疗皮肤病的组合物，包括氮芥或所述氮芥的HX盐，其中所述氮芥或所述氮芥的HX盐存在于一种非水性媒介或载体中，其中所述非水性媒介或载体包括约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂，其中所述氮芥由以下结构表示：
Figure FPA00001257895800021
其中R1、R2、R3......R34(R1-R34)各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有2-12个碳原子的支链烷基、具有3-17个碳原子的环烷基、具有2-12个碳原子的氟化直链烷基、具有2-12个碳原子的氟化支链烷基、具有3-17个碳原子的氟化环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、双环烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯酰基、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基酰基、烯基酰基和炔基酰基，其中n是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一个分子中的任两个R1-R34可以连接形成一个三到八元的环状基团。
18.权利要求17的组合物，其中所述可药用赋形剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
19.权利要求17的组合物，其中所述烷基化剂是MCHCl。
20.一种治疗皮肤病的方法，包括向需要的患者施用一种组合物，所述组合物包括氮芥或所述氮芥的HX盐，其中所述氮芥或所述氮芥的HX盐存在于一种非水性媒介或载体中，其中所述非水性媒介或载体包括约15重量％到约60重量％的一种可药用赋形剂，其中所述氮芥由以下结构表示：
Figure FPA00001257895800031
其中R1、R2、R3......R34(R1-R34)各自独立地选自H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有2-12个碳原子的支链烷基、具有3-17个碳原子的环烷基、具有2-12个碳原子的氟化直链烷基、具有2-12个碳原子的氟化支链烷基、具有3-17个碳原子的氟化环烷基、芳基、芳烷基、烷芳基、环烷基、双环烷基、烯基、烷烯基和烯烷基、炔基、烷炔基、炔烷基、三氟丙基、氰丙基、丙烯酰基、芳基丙烯酰基、丙烯酰基芳基、烷酰基、芳基酰基、烯基酰基和炔基酰基，其中n是1、2......3，其中p是0、1......2，其中n+p≤3，并且其中在同一个分子中的任两个R1-R34可以连接形成一个三到八元的环状基团。
21.权利要求20的方法，其中所述可药用赋形剂是2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇。
22.权利要求20的方法，其中所述烷基化剂是MCHCl。
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