BR112016022159B1 - Pó emétodo para melhorar a aplicação tópica de um agente de benefício acido - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA MELHORAR A APLICAÇÃO TÓPICA DE UM AGENTE DE BENEFÍCIO ÁCIDO. A presente invenção refere-se a um pó que inclui partículas de núcleo/cápsula que têm um tamanho médio de partícula menor que 1000 microns, sendo que cada partícula contém um núcleo líquido que é substancialmente isento de água e inclui A) um líquido polar tendo um percentual de polaridade de superfície de ao menos 24%, um ingrediente ativo, e C) de cerca de 0,1% a cerca de 20%, em peso de ao menos um agente intensificador de solubilidade que não é um ingrediente ativo; e uma cápsula que compreende partículas hidrofóbicas. O pó pode ser usado para administrar topicamente o ingrediente ativo a um ser humano ou animal.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a composições e métodos para aprimorar a aplicação tópica de um agente de benefício. As composições são partículas sob a forma de pó-para-líquido que compreendem um núcleo líquido que é substancialmente isento de água e compreende um líquido polar que tem um percentual de polaridade de superfície de ao menos 24%, ao menos um agente ativo ácido e ao menos um agente intensificador de solubilidade circundado por um envoltório que compreende partículas hidrofóbicas. As partículas são es-táveis na forma seca, porém se transformam rapidamente em uma forma líquida ou semelhante a creme quando submetidas a cisalhamento. Elas podem ser vantajosamente formuladas com outros ingredientes, particularmente aqueles instáveis na presença de água, em composições para cuidados pessoais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] Sabe-se que na presença de um pó hidrofóbico, como um pó de dióxido de silício hidrofóbico (pó de sílica revestido com silicone), a água pode ser dispersa em gotículas finas e envolvida pelo material hidrofóbico, evitando, assim, que as gotículas se unam novamente. Tal material tem sido descrito como "água seca""água em pó" ou "de pó-para-líquido" e pode ter um teor de água de mais de 95%. Ele é formado por intensa mistura da água com o material hidrofóbico. Durante este processo, as gotículas de água são revestidas pelas partículas sólidas e impedidas de fluir em conjunto novamente. As primeiras experiências sobre o uso de "água seca" como uma base cosmética datam da década de 1960. Consulte o documento US 3.393.155. Esses pós finos isentos de fluxo se liquefazem quando esfregados sobre a pele.

[0003] Mais recentemente, o documento US 6.290.941 descreve composições cosméticas ou farmacêuticas tipo pó-para-líquido que compreendem partículas de sílica revestidas hidrofobicamente nas quais são incorporadas água e um polímero solúvel em água, sendo que a dita composição não contém substancialmente nenhum óleo. É dito que tais composições exigem menos sílica ao mesmo tempo em que retém a capacidade de retenção de água e permitem a eliminação substancial de óleo adicionado da fórmula.

[0004] O documento WO 2011/075418 revela uma composição em pó que compreende a) ao menos um pó sob a forma de partículas de núcleo-cápsula, sendo que o núcleo compreende água líquida ou uma fase aquosa líquida e a cápsula compreende partículas hidrofó- bicas ou hidrofobizadas, e b) ao menos um veículo que compreende pó, e b1) ao menos um líquido parcialmente solúvel em água e/ou b2) um substrato reativo em água cada um localizado em e/ou sobre no veículo.

[0005] Eshtiaghi et al., Powder Technology, Vol.223, 2012, páginas 65 a 76 descreve uma variedade de materiais em pó-para-líquido e propõe mecanismos para sua formação. Os materiais de cápsula usados incluem sílica hidrofóbica (revestida com silicone), microesfe- ras de vidro hidrofóbica e politetrafluoretileno (PTFE OU TEFLON) em pó. Os materiais de núcleo incluem água, glicerol, e poli(glicol etilênico) (PEG). Os tamanhos de partícula relatados para materiais contendo glicerina foram de 1200 e 3400 microns.

[0006] O documento US 2012/0315312 ensina sobre partículas de núcleo-cápsula, a cápsula das quais incluindo partículas de dióxido de silício hidrofobizadas e agregadas e o núcleo das quais incluindo uma fase líquida. A razão entre as partículas de dióxido de silício e a fase líquida é de 2:98 a 40:60, com base no peso total das partículas, e 60 a 100% em peso de glicerol estão presente na fase líquida.

[0007] O pedido de patente US n° de série 13/719.649, depositado em 19 de dezembro 2012, ensina um pó que compreende partículas de núcleo/cápsula que têm um tamanho médio de partícula menor que 1000 microns, sendo que cada partícula compreende: 1) um núcleo líquido que é substancialmente isento de água e compreende um líquido polar que tem um percentual de polaridade de superfície de ao menos 24%, e 2) uma cápsula que compreende partículas hidrofóbicas. As partículas podem incluir um agente ativo.

[0008] A patente US n° 6.946.120 ensina uma composição farmacêutica para administração tópica, incluindo, como o componente far- maceuticamente ativo, ao menos 5% em peso de minoxidil; um ácido em uma quantidade para solubilizar completamente o minoxidil; uma composição de solvente incluindo ao menos dois componentes dentre água, um álcool inferior e um cossolvente selecionado dentre um ou mais do grupo que consiste em álcoois aromáticos e poli-hídricos; sendo que quando o cossolvente inclui glicol propilênico, ele está presente em uma quantidade de menos que aproximadamente 10% em peso.

[0009] Embora as composições de pó-para-líquidos à base de água sejam comumente descritas, elas não são adequadas para a formulação com agentes ativos que são instáveis com ou incompatíveis com água, por exemplo, extratos vegetais propensos à oxidação e/ou hidrólise. Além disso, as partículas contendo água, em geral, não possuem estabilidade estrutural e são propensas a colapsar ou vazar durante a armazenagem, e permitem a evaporação de água a partir do núcleo.

[0010] Há também uma necessidade de composições que melhoram a penetração de agentes de benefício na pele. A patente US 6.419.913 ensina sobre composições micelares que acentuam a penetração na pele. Embora eficazes, essas composições podem ser difíceis de fabricar e o custo dos produtos é relativamente alto.

[0011] Os requerentes descobriram agora composições tópicas inovadoras e um método para aprimorar a aplicação tópica de agentes de benefício. As composições incluem partículas de pó-para-creme, que contêm um núcleo sem água e ao menos um intensificador de solubilidade básico. Tais partículas são estáveis e utilizáveis na formulação com uma variedade de agentes ativos, mesmo aqueles que são propensos a oxidação e/ou hidrólise. As composições contendo tais partículas são também convenientes para o uso, fornecendo ao mesmo tempo uma sensação tátil agradável na pele, semelhante a creme, e aderência à pele (capacidade para permanecer sobre a pele). As composições podem ser usadas em produtos cosméticos, produtos de cuidados da pele, produtos de tratamento de feridas, produtos dermatológicos e outros produtos de cuidados pessoais, bem como em outras aplicações e indústrias.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0012] A invenção fornece um pó que inclui partículas de nú- cleo/cápsula que têm um tamanho médio de partícula menor que 1000 microns, sendo que cada partícula contém um núcleo líquido que é substancialmente isento de água e inclui A) um líquido polar tendo um percentual de polaridade de superfície de ao menos 24%, B) um ingrediente ativo ácido, e C) de cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso de ao menos um agente intensificador de solubilidade que não é um ingrediente ativo; e uma cápsula que compreende partículas hidrofóbicas.

[0013] A invenção fornece, também, um método para administrar topicamente o ingrediente ativo por fricção do pó sobre a pele de um ser humano ou animal. O pó se transforma em uma composição líquida ou semelhante a gel ou semelhante a creme a partir da qual o agente ativo ou de benefício é absorvido para o interior da pele.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0014] Como usado aqui, e exceto onde especificado em contrário, todas as porcentagens são em peso, com base no peso total da composição referida.

[0015] As descrições de todas as patentes e pedidos publicados mencionados neste documento são aqui incorporadas em suas totalidades, a título de referência.

[0016] Como usado aqui, "substancialmente isento" de um ingrediente significa contendo cerca de 5% em peso ou menos daquele ingrediente. De preferência, substancialmente isento de um ingrediente significa contendo cerca de 2% ou menos, ou cerca de 1 % ou menos, ou cerca de 0,5% ou menos, ou cerca de 0,1% ou menos, ou cerca de 0,05% ou menos, ou cerca de 0,01% ou menos, em peso de tal ingrediente. Em certas modalidades, substancialmente isento de um ingrediente significa completamente isento do ingrediente, isto é, não contendo nenhum daquele ingrediente.

[0017] Como aqui usado, um "agente ativo" ou "agente de benefício" é um composto (por exemplo, um composto sintético ou um composto isolado de uma fonte natural) que tem um efeito cosmético ou terapêutico no tecido (por exemplo, um material capaz de exercer um efeito biológico sobre o corpo humano) como fármacos terapêuticos e agentes cosméticos. Exemplos de agentes de ativos incluem materiais de moléculas pequenas, peptídeos, proteínas, ácidos nucleicos e nutrientes como minerais e extratos. A quantidade do agente ativo usado dependerá do agente ativo e/ou do uso pretendido do produto final. Os agentes ativos podem ser líquidos, sólidos ou semissólidos. Adicionalmente, os agentes ativos ou agentes de benefício podem ser incor-porados no núcleo líquido e/ou na cápsula das partículas de nú- cleo/cápsula.

[0018] Como usado presente invenção, "intensificador de solubilidade"significa um agente usado para intensificar ou aprimorar a solu-bilidade do agente ativo ou de benefício na composição.

[0019] Como aqui usado, "farmaceuticamente aceitável", "cosmeti- camente aceitável" ou "dermatologicamente aceitável" significa adequado para o uso em contato com os tecidos, por exemplo, a pele, o cabelo, a mucosa, o epitélio ou similares) sem toxicidade inadequada, incompatibilidade, instabilidade, irritação, ou resposta alérgica.

[0020] Como usado aqui, "quantidade segura e eficaz" significa uma quantidade suficiente para fornecer um benefício desejado em um teor desejado, mas baixa o suficiente para evitar efeitos colaterais sérios. A quantidade segura e eficaz do ingrediente ou da composição variará com a área a ser tratada, a idade do usuário final, a duração e a natureza do tratamento, o ingrediente específico ou a composição específica empregados, o veículo específico utilizado, e fatores similares.

[0021] Como usado aqui, o termo "que trata" ou "tratamento" significa o alívio ou a eliminação de sintomas, a cura, a prevenção, ou a inibição de uma doença ou condição médica, ou a melhora do cresci- mento/cura do tecido ou das condições cosméticas, como a redução da aparência de rugas/linhas finas na pele, de olheiras, de celulites, de marcas da pele/hiperpigmentação ou do tom irregular da pele.

[0022] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não são qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que quando o termo "cerca de" for usado, explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a se referir ao valor real fornecido, destinando- se também a se referir à aproximação desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.

[0023] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas dasexpressões quantitativas da presente invenção são referidas como uma faixa de aproximadamente uma quantidade X para aproximadamente uma quantidade Y. É entendido que, onde uma faixa é referida, a faixa não se limita aos limites superior e inferior referidos, mas sim inclui a faixa total de cerca da quantidade X até cerca da quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso.

Partículas de núcleo/cápsula

[0024] O pó da presente invenção compreende partículas de núcleo/cápsula. Cada partícula compreende um núcleo líquido que é substancialmente isento de água e compreende um líquido polar, ao menos um agente ativo ou de benefício ácido e de cerca de 0,1% em peso a cerca de 20% em peso de ao menos um agente intensificador de solubilidade básico. O líquido polar tem uma polaridade de superfície mínima. O núcleo líquido é circundado por uma cápsula de partícu-las hidrofóbicas.

[0025] As partículas, de acordo com a presente invenção, têm um núcleo líquido circundado por uma cápsula de partículas hidrofóbicas. O núcleo inclui uma emulsão ou suspensão que compreende um líquido polar como a fase (externa) contínua. A fase (interna) dispersa compreende um material hidrofóbico e/ou partículas sólidas.

[0026] As partículas hidrofóbicas da cápsula estão sob a forma de pó solto mantido junto apenas por fracas interações líquido-pó e pó-pó por meio de forças de Van der Waals fracas. Quando submetida a ligeiras forças, como esfregação com as mãos, as partículas de núcleo/cápsula colapsam e o pó se torna um líquido, um creme ou um gel.

[0027] De modo geral, o tamanho médio de partícula das partículas de núcleo/cápsula é menor que cerca de 1000 micrômetros, geralmente de cerca de 1 micrômetro a cerca de 1000 micrômetros, ou cerca de 2 micrômetros a cerca de 200 micrômetros, ou cerca de 3 mi-crômetros a cerca de 100 micrometres, ou cerca de 5 micrômetros a cerca de 50 micrômetros. O tamanho médio de partícula das partículas de núcleo/cápsula pode ser determinado por qualquer método de medição de tamanho de partícula para partículas secas conhecido na técnica, como a microscopia óptica, microscopia eletrônica, ou análise em peneira.

O Núcleo

[0028] O núcleo líquido compreende um líquido polar que não é água e de cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso de ao menos um agente intensificador de solubilidade básico, e ao menos um agente ativo ou de benefício ácido, e tem um componente polar mínimo de tensão superficial total.

[0029] Conforme conhecido na técnica, a tensão superficial de um líquido (isto é, a tensão superficial total) é dividida em dois componentes, um representando um componente polar e um representando um componente não polar (ou dispersivo). O componente polar, "percentual (%) de polaridade superficial", é determinado usando o método de Fowkes descrito em Fowkes, Journal of Achievements in Materials and Manufacturing Engineering, 24,1 (2007) 137 a 145.

[0030] Especificamente, a tensão superficial total de uma amostra é medida cinco vezes através do método de placa de Wilhelmy (descrito por Derelinch et al. "Measurement of Interfacial Tension in Fluid- Fluid Systems", em Encyclopedia of Surface and Colloid Science,páginas 3152 a 3166, Ed. por Arthur T. Hubbard, Marcel Dekker, Inc., 2002), com o uso de um instrumento Kruss Tensiometer K100. A placa usada é uma placa de platina padrão de 19,9 mm x 0,2 mm de perímetro.

[0031] O ângulo de contato de cada amostra é também medido cinco vezes com uma peça de limpeza de poli(tetrafluoroetileno) PTFE com o uso de um Sistema de Análise de Formato de Gota KrussDSA10. A medição do ângulo de contato em PTFE é realizada como um meio de separar a tensão superficial total de cada amostra em componentes polares e dispersivos. De acordo com a teoria de energia superficial de Fowkes, o componente dispersivo de um líquido pode ser determinado conhecendo-se sua tensão superficial total e seu ângulo de contato contra PTFE (que é uma superfície completamente não polar). O procedimento é como segue:p_σL2( cos θpTFE +1)2σL 72quando 0PTFE= o ângulo de contato medido entre PTFE e o líquido da amostra. O componente de tensão superficial dispersivo (OLD) pode ser determinado para qualquer líquido para o qual a tensão superficial total (OL) é conhecida simplesmente pela medição do ângulo de contato entre o líquido e o PTFE (OPTFE) e usando a equação acima. O componente de tensão superficial polar líquido para o líquido é então determinado pela diferença (OLP = OL - OLD). O percentual de polaridade de superfície é (%= OLP * 100%/ OL). Consulte também F.M. Fowkes, Journal of Physical Chemistry,67 (1963) 2538-2541.

[0032] O líquido tem um percentual de polaridade de superfície de ao menos 24%, ou ao menos 25%, ou ao menos 26%, ou ao menos 30%.

[0033] O núcleo líquido é substancialmente isento de água. O núcleo líquido pode ser completamente livre de água, isto é, anidro.

[0034] O núcleo líquido contém uma quantidade segura e eficaz de um agente ativo ácido. O agente ativo ácido está presente na composição de cerca de 0,001 por cento a cerca de 20 por cento ou de cerca de 0,01 por cento a cerca de 10 por cento, ou de cerca de 1 por cento a cerca de 5 por cento em peso da composição.

[0035] Os compostos adequados para uso na presente invenção são agentes ativos ou fármacos ácidos fracos contendo ao menos umgrupo funcional de ácido carboxílico ou fenol, que pode ser ionizado para transportar uma carga negativa. Embora qualquer composto de ácido fraco possa ser usado na presente invenção, as classes preferenciais de compostos que pertencem a este grupo incluem os NSAID's, inibidores da enzima de conversão, agentes antimicrobianos, prostaglandinas, e agentes ativos para tratamento tópico de pele & cabelos, como cafeína, ácido láctico e quaisquer compostos de extratos vegetais com ao menos um grupo funcional de ácido carboxílico na estrutura molecular.

[0036] Os compostos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID'S) são ácidos orgânicos tipicamente fracos contendo porções carboxila. Os NSAID's representativos para uso na invenção incluem ácido salicí- lico, salicilatos e seus derivados, como, ácido acetilsalicílico, compostos de ácido propiônico, como ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, ce- toprofeno, derivados de indol, como indometacina, compostos de fe- namato, como ácido meclofenâmico e compostos de ácido pirrolalca- noico como tolmetina.

[0037] Uma outra classe de compostos pertencentes àqueles contendo um grupo carboxila derivável e para uso na presente invenção é a de 6-fluoruquinolonas, que têm atividade antimicrobiana. Os fárma- cos preferenciais são aqueles que têm uma função carboxila na posição 3 do sistema de anel da quinolona e que possuem atividade anti- bacteriana.

[0038] Um uso preferencial para compostos de fluoroquinola é no tratamento de infecção por Mycobacterium, especialmente, complexos intracelulares de M. tuberculosis, M. kansasil, M. xenopi, M. fortuitum, e M. avium. Acredita-se que os agentes antibacterianos à base de quinolona penetram nas células bacterianas e inibem DNA girase, uma enzima bacteriana essencial que mantém torções super-helicoidais no DNA (Klopman, et al., 1993). Um agente antibacteriano para o uso notratamento de infecção por Mycobacterium, particularmente, M. avium- M. intracelular, é a ciprofloxacina.

[0039] Também são incluídos nesta classe de antimicrobianos as cefalosporinas. As cefalosporinas para uso na presente invenção são derivadas de ácido 7-aminocefalosporânico tendo vários substituintes nas posições 3 e 7, e contendo um grupo carboxila na posição 2 do anel. As cefalosporinas têm, tipicamente, pesos na faixa de 400 a 450 e incluem cefalotina, cefalaxina, cefazolina, cefradina, cefapirina, ce- famandol e cefoxitina. Dependendo da geração de fármaco, as cefalosporinas são conhecidas por serem altamente ativas contra organismos Gram-positivos e Gram-negativos. Muitas cefalosporinas são ativas contra E. coli, Klebsiella, e algumas cepas de Proteus e Entero- bacter. As cefalosporinas são, tipicamente, administradas intraveno-samente uma vez que relativamente poucos dos compostos são suficientemente bem absorvidos após ingestão oral para fornecer níveis sistêmicos adequados para tratamento. Os fármacos de cefalosporina são especialmente adequados para a administração lipossomal para o tratamento de infecção, uma vez que a aplicação lipossomal pode reduzir os efeitos de toxicidade associados incluindo anafilaxia, urticaria e febre.

[0040] Uma outra classe de compostos adequados para uso na presente invenção são as prostaglandinas. A estrutura básica comum a todas as prostaglandinas é o "ácido prostanoico", que consiste em um anel ciclopentano com duas cadeias laterais alifáticas, uma das quais terminando em um grupo carboxila. Existem 9 grupos de prostaglandinas, designados pelas letras A a I. As aplicações clínicas primárias de agentes de prostaglandina se referem a seus efeitos sobre o músculo liso. Devido à sua capacidade de contrair músculo liso uterino, as prostaglandinas são úteis para aplicações ginecológicas, como na indução ao aborto ou trabalho de parto. As prostaglandinas podemtambém ser usadas para o tratamento de uma doença vascular periférica ou para bloquear a secreção de ácido gástrico.

[0041] Uma outra classe de compostos adequados para uso na presente invenção são inibidores de enzima de conversão. Os inibidores de enzima de conversão são fármacos que bloqueiam a conversão de angiotensina I para angiotensina II e inibem também a degradação de bradicinina, tornando esses compostos úteis como agentes anti- hipertensivos. Dois desses compostos contendo carboxila adequados para uso na presente invenção são os derivados de L-prolina, enalapril e captopril.

[0042] O líquido contém de cerca de 0,1% por centro em peso a cerca de 30%, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 20% ou de cerca de 0,1% a cerca de 10%, ou de cerca de 1% a cerca de 10%, ou de cerca de 1% a cerca de 5%, em peso, de ao menos um agente in- tensificador de solubilidade básico que não é um ingrediente ativo ou agente de benefício. Isso permite, de outro modo, que agentes ativos ou agentes de benefício ácidos insolúveis ou difíceis de solubilizar sejam solubilizados no núcleo.

[0043] Os agentes intensificador da solubilidade adequados para agentes ativos ou os agentes de benefício ácidos incluem bases como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, etilamina, dietilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina, etanolamina, dietanola- mina, trietanolamina, etilenodiamina, tri-isopropanolamina e misturas dos mesmos.

[0044] O núcleo líquido é substancialmente isento de conservantes. O núcleo líquido pode ser completamente isento de conservantes.

[0045] O núcleo líquido pode ser de fase única (de uma fase). Alternativamente, o núcleo líquido pode compreender múltiplas fases,por exemplo, o núcleo líquido pode ser uma emulsão ou suspensão, enquanto ao menos um agente ativo ácido é completamente dissolvido no líquido polar como a fase contínua do núcleo líquido. Alternativa- mente, para um núcleo líquido composto de uma emulsão, ao menos um agente ativo ácido é completamente dissolvido nos líquidos que constituem o núcleo líquido, ou seja, o agente ativo ácido em sua forma dissolvida distribuída entre a fase líquida interna (por exemplo, fase oleosa), a fase líquida polar externa (por exemplo, glicerol, poliglice- rol, ou outra fase de poliol) é a fase contínua do núcleo líquido.

[0046] Em uma modalidade, o núcleo líquido é uma fase única substancialmente, ou completamente uniforme, ou seja, ele é um líquido transparente homogêneo não contendo nenhuma não homogeneidade visualmente detectável, como gotículas ou partículas em suspensão, quando visto a olho nu a uma distância de aproximadamente 30 cm (12 polegadas). O núcleo líquido como uma fase única pode conter outros líquidos orgânicos além do líquido polar, contanto que tais solventes orgânicos sejam solúveis ou substancialmente solúveis, miscíveis ou substancialmente miscíveis no líquido polar para manter a homogeneidade e clareza do núcleo líquido. Quando outros líquidos orgânicos que são parcialmente solúveis em, ou parcialmente miscíveis com, o líquido polar são usados, suas quantidades devem estar abaixo de suas concentrações de saturação para assegurar que o núcleo líquido permanece uma solução límpida.

[0047] O líquido polar pode compreender um ou mais polióis. Tais polióis incluem, mas não se limitam a, glicerol (glicerina) poligliceróis, glicóis, poliglicóis, e misturas dos mesmos.

[0048] Exemplos de poligliceróis incluem, mas não se limitam a, diglicerol (diglicerina), triglicerol (poliglicerin-3 ou poliglicerol-3), tetra- glicerol (poliglicerin-4 ou poliglicerol-4), outros poligliceróis (policerol-n, em que n > 4), e misturas dos mesmos.

[0049] Exemplos de glicóis incluem, mas não se limitam a, propile- noglicol, etilenoglicol, butilenoglicol, e seus isômeros, (por exemplo, 1,2-butanodiol, 1,3-butanodiol, 1,4-butanodiol e 2,3-butanodiol), hexi- leno glicol e seus isômeros, propanodiol, dipropilenoglicol, etoxidiglicol, metilpropanodiol, isopentildiol, e misturas dos mesmos.

[0050] Exemplos de poliglicóis incluem, mas não se limitam a, po- li(glicol etilênico) de vários pesos moleculares, a saber, pesos moleculares na faixa de 300 g/mol a 10.000.000 g/mol, (por exemplo, PEG-200, PEG-400, PEG-1000, PEG-2000 PEG-4000, PEG-6000), poli(glicol pro- pilênico) (PPG) de vários pesos moleculares, e suas misturas.

[0051] O líquido polar pode compreender uma combinação de um poliol com um ou mais outros líquidos orgânicos. Tais líquidos orgânicos incluem, mas não se limitam a, álcoois, isossorbidas, ésteres, éteres, lactonas, e quaisquer compostos orgânicos aceitáveis para aplicações terapêuticas, cosméticas ou em produtos para uso pessoal e capazes de manter o percentual de polaridade de superfície do líquido polar a 24% ou acima.

[0052] Exemplos de álcoois incluem, mas não se limitam a, álcool etílico, álcool n-propílico, álcool isopropílico, álcool n-butílico, álcool isobutílico, álcool amílico, álcool benzílico, octildecanol, hexildecanol, butiloctanol e misturas dos mesmos.

[0053] Exemplos de isossorbidas incluem, mas não se limitam a, dimetil isossorbida, dietil isossorbida, etilmetil isossorbida e misturas dos mesmos. De preferência, a isossorbida é um éster de alquila de isossorbida, como dimetil isossorbida.

[0054] Exemplos de ésteres incluem, mas não se limitam a, ben- zoato de benzila, triacetina, trioctanoato de glicerol, ftalato de dietila e misturas dos mesmos.

[0055] Exemplos de éteres incluem, mas não se limitam a, éter dicaprílico, éter monometílico de dipropilenoglicol e misturas dos mes-mos.

[0056] Exemplos de lactonas incluem, mas não se limitam a, glu- conolactona.

[0057] Em uma modalidade da invenção, o líquido polar é uma mistura de um glicerol ou poliglicerol com um ou mais glicóis ou poligli- cóis.

[0058] Em uma modalidade alternativa da invenção, o líquido polar é uma mistura de um glicerol ou poliglicerol com um ou mais álcoois.

[0059] Em ainda outra modalidade da invenção, o líquido polar é uma mistura de um glicerol ou poliglicerol com uma ou mais isossorbi- das.

[0060] De preferência, o líquido polar compreende um glicerol, poliglicerol ou uma mistura dos mesmos. A quantidade de glicerol, poliglicerol, ou uma mistura dos mesmos pode ser cerca de 50% a cerca de 100%, ou mais que cerca de 70%, ou mais que cerca de 80%, ou 85% ou mais, em peso do líquido polar do núcleo líquido. O restante do núcleo líquido pode ser um ou mais líquidos orgânicos, como polióis não gliceróis, álcoois, ou isossorbidas.

[0061] Em uma modalidade, o núcleo líquido pode compreender, adicionalmente, ao menos um polímero hidrofílico, por exemplo, polímeros hidrofílicos naturais ou sintéticos. Tal polímero hidrofílico pode ser solúvel ou parcialmente solúvel no núcleo líquido. Polímeros hidrofílicos adequados incluem, mas não se limitam a, homopolímeros e copolímeros de vinilpirrolidona (por exemplo, de PVP, ou copolimero PVP/PVA), homopolímeros ou copolímeros de álcool vinílico (por exemplo, poli(álcool vinílico) ou PVA), poliacrilamida, homopolímeros ou copolímeros de ácidos acrílico e/ou metacrílico, e sais e ésteres dos mesmos (por exemplo, CARBOPO/CARBOMER 934, 940, 941, 980, 1342, e 1382, e ULTREZ 10 e 21), polímeros celulósicos (por exemplo,hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcellulose, carboxie- tilcelulose), poliuretanes, amido e seus derivados, e gomas naturais e sintéticas (por exemplo goma arábica ou goma xantana). Polímeros hidrofílicos preferenciais são polímeros e copolímeros de acrilato, particularmente poliacrilato neutralizado por neutralizadores anidros. Éter polinivínilico ou copolimero de éter metílico e vinílico/anidrido maleico (por exemplo, Gantrez®AN-119, 139, 149 etc).

[0062] A incorporação de tais polímeros no núcleo líquido intensifica as interações entre o núcleo líquido e as partículas hidrofóbicas da cápsula, assim facilitando a formação da partícula de núcleo-cápsula e aprimorando a estabilidade física das partículas de núcleo/cápsula, o que evita o colapso prematuro da partícula e o vazamento de líquido durante o armazenamento.

[0063] Se usados, a quantidade de polímero hidrofílico é geralmente até cerca de 10%, ou igual ou menor que cerca de 5%, ou igual ou menor que cerca de 3%, ou igual ou menor que cerca de 2%, em peso do núcleo líquido.

[0064] Em geral, o núcleo líquido pode conter quaisquer ingredientes adicionais (por exemplo, agentes ativos, ou excipientes de formulação) solúveis ou dispersíveis no líquido polar ou seus componentes, desde os ingredientes adicionais não prejudiquem o percentual de polaridade de superfície do núcleo líquido. Agentes de ativos ou excipientes farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis, como extratos vegetais ou minerais, compostos naturais ou sintéticos de baixo peso molecular ou polímeros, ácidos ou bases (particularmente ácidos ou bases fracas) para ajuste de acidez, tampões, que- lantes, antioxidantes, agentes espessantes ou gelificantes podem ser usados.

[0065] Em particular, os agentes ativos ou agentes de benefício estão presentes no núcleo líquido. O núcleo líquido pode compreenderum ou mais tensoativos emulsificantes (emulsionantes) comumente usados em produtos farmacêuticos ou cosméticos.

[0066] Em uma modalidade, o núcleo líquido compreende uma emulsão (por exemplo, emulsão simples, multiemulsão, ou nanoemul- são), em que há ao menos uma fase interna (por exemplo, fase oleosa), e ao menos uma fase líquida polar externa (por exemplo, glicerol, poliglicerol, ou outra fase de poliol) como a fase contínua do núcleo líquido. A fase interna inclui ao menos uma substância lipofílica, que é um líquido à temperatura ambiente, e é essencialmente imiscível com as fases de líquido polar externa. Alguns exemplos não limitadores de óleos incluem óleos de origem vegetal (por exemplo, óleos vegetais e extratos de óleo de plantas - sementes, legumes ou frutas), óleos minerais, fluidos/óleos de silicone e seus derivados, e quaisquer solventes lipofílicos aceitáveis para produtos cosméticos ou farmacêuticos tópicos.

[0067] Os óleos usados para a fase oleosa interna do núcleo líquido podem ser voláteis ou não voláteis na natureza. Os solventes hidrofóbicos adequados para uso no componente de solvente hidrofóbico volátil são selecionados do grupo que consiste em hidrocarbonetos de cadeia ramificada, silicones, ésteres de ácido graxo, álcoois graxos líquidos de cadeia ramificada, e triglicerídeos (por exemplo, triglicerí- deo cáprico/caprílico), miristato de isopropila, palmitato de isopropila, e misturas dos mesmos. De preferência os hidrocarbonetos de cadeia ramificada hidrofóbicos úteis como o componente de solvente da pre-sente invenção contêm de cerca de 7 a cerca de 14, com mais preferência, de cerca de 10 a cerca de 13 e com a máxima preferência, de cerca de 11 a cerca de 12 átomos de carbono. Os hidrocarbonetos saturados são preferenciais, embora não se pretenda excluir os hidrocarbonetos insaturados. Exemplos de tais hidrocarbonetos de cadeia ramificada preferenciais incluem isoparafinas de tamanhos de cadeia acima. As isoparafinas são comercial mente disponíveis junto à Exxon Chemical Co; os exemplos incluem o Isopar E (isoparafinas C.sub.8- C.sub.9), Isopar™ H e K (C.sub.11-C.sub. 12 isoparafinas), e Isopar™ L (C.sub. 11-C.sub.13 isoparafinas) ou misturas dos mesmos. Outros hidrocarbonetos de cadeia ramificada adequados são isododecano e isoundecano. O isododecano é preferencial e está disponível comercialmente junto à Presperse, Inc. (South Plainfield, N.J., EUA) como Permethyl™ M 99A.

[0068] Os silicones preferenciais úteis como o componente de solvente hidrofóbico volátil incluem siloxanos voláteis como fenilpentame- til dissiloxano, fenil etil pentametil dissiloxano, hexametil dissiloxano, metóxi propil heptametil ciclotetrasiloxano, cloropropil pentametil dissiloxano, hidroxipropil pentametil dissiloxano, octametil ciclotetrasiloxano, decametil ciclopentassiloxano, e misturas dos mesmos. Dentre os silicones mais preferenciais estão as ciclometiconas, exemplos das quais incluem hexametil dissiloxano, octametil ciclotetrasiloxano, decametil ciclopentassiloxano, cicloexassiloxano, que são comumente chamados de ciclometicona D4 D5 e D6, respectivamente.

[0069] A fase interna do(s) óleo(s) no núcleo líquido da emulsão é estabilizada fisicamente pelos tensoativos no núcleo líquido da emulsão. Em uma modalidade, o núcleo líquido compreende ao menos um tensoativo polimérico tendo um peso molecular na faixa de cerca de 1.000 Daltons a 50.000 Daltons, incluindo, mas não se limitando a, homopolímeros como poli(óxido de etileno), poli(vinilpirrolidona) e po- li(álcool vinílico), tensoativos poliméricos de copolimero em bloco e de enxerto como tensoativos poliméricos em dibloco ou tribloco conhecidos como PLURONICS fabricados por BASF (Alemanha) ou SYNPERONIC PE fabricados por ICI (Reino Unido) que consiste em dois blocos de poli-A de poli(óxido de etileno) (PEO) e um bloco de poli(óxido de propileno) (PPO), e diblocos de poliestireno-bloco-poli(álcool vinílico), triblo∞s de poli(metacrilato de metila)-bloco po- li(etileno óxido)-bloco poli(metacrilato de metila), diblocos de bloco de poliestireno-poli(óxido de etileno) e triblocos de poli(óxido de etileno)- bloco poliestireno-poli(óxido de etileno), bem como copolimero de enxerto antipático consistindo em uma cadeia principal polimérica B (poliestireno ou poli(metacrilato de metila) e várias cadeias A ("dentes") como poli(óxido de etileno) chamadas de estabilizador em "pente" podem ser usados.

[0070] Em uma modalidade, o núcleo líquido compreende ao menos um polissacarídeo hidrofobicamente modificado. Os polissacarí- deos úteis incluem açúcares (por exemplo, inulina), análogos de açúcar (por exemplo, dextranos), amidos (por exemplo, amidos de batata ou tapioca), celuloses solúveis em água (por exemplo, hidroxipropilce- lulose), inulina hidrofobicamente modificada (polifrutose) como revelada em US 6.534.647 (incluindo INUTEC SP1 comercialmente disponível) (ORAFTI, Tienen, Bélgica), dextrano hidrofobicamente modificado como revelado por O. Carrier et al. ("Inverse emulsions stabilized by a hydrophobically modified polysaccharide", Carbohydrate Polymers, 84(2011)599-604), amidos hidroficalmente modificados de batata ou tapioca conforme revelado em US 8.258.250, US 7.417.020, US20110082105A1, e US 20110082290A1, (incluindo NATURASURFTM PS-111, AKZO NOBEL CHEICALS INTERNATIONAL, B.V. comercial mente disponíveis) e hidroxipropilce- lulose hidrofobicamente modificada solúvel em água como revelada por C. Claro et al. ("Surface tension and rheology of aqueous dispersed systems containing a new hydrophobically modified polymer and surfactants", International Journal of Pharmaceutics, 347(2008)45- 53). Outros exemplos de polissacarideos hidrofobicamente modificados, incluem, mas não se limitam a, PEMULEN TR-1, PEMULEN TR- 2, ETD 2020, CARBOPOL 1382 (Acrilatos/polimero cruzado de acrilatode alquila C10-30, disponível junto à Noveon/Lubrizol, Cleveland, OH, EUA), NATROSOL CS Plus 330, 430, POLYSURF 67 (cetil hidroxietil celulose, Hercules, Wilmington, DE, EUA), ACULYN 22 (copolímero de acrilatos/metacrilato de stearet-20, Rohm & Haas, Philadelphia, PA, EUA), ACULYN 25 (copolímero de acrilatos/metacrilato de lauret-25, Rohm & Haas), ACULYN 28 (copolímero de acrilatos/metacrilato de beenet-25, Rohm & Haas), ACULYN 46 (copolímero de PRG- 150/álcool estearílico/SMDI, Rohm & Haas), STABYLEN 30 (acrila- tos/isodecanoato de vinila, 3V-Sigma, Georgetown, SC), STRUCTURE 2001 (copolímero de acrilatos/itaconato de estearet-20, National Starch), STRUCTURE 3001 (copolímero de acrilatos/itaconato de ce- tet-20, National Starch), STRUCTURE PLUS (copolímero de acrila- tos/aminoacrilatos/itaconato de C10-30 alquila PEG 20, National Starch), QUATRISOFT LM-200 (poliquatérnio-24, Amerchol, Greensburg, LA, EUA), CAPSULE, HI-CAP 100, N-CREAMER 46, CAPSUL TA, Ed N-LOK-1930 (todos disponíveis junto à Ingredion Incorporated, formalmente National Starch ou Corn Products International, Inc.), Westchester, IL, EUA.

[0071] A quantidade de polissacarídeo hidrofobicamente modificado pode estar na faixa de cerca de 0,01% a cerca de 20%, ou de cerca de 0,1% a cerca de 10%, ou de cerca de 0,5% a cerca de 5%, ou de cerca de 0,1% a cerca de 1%, por peso do núcleo líquido.

[0072] Outros tensoativos úteis são descritos por Tadros ("Polymeric Surfactants in Disperse Systems", Advances in Colloid and Interface Science, 147-148,2009, páginas 281 a 299), e R.Y. Lochhead and S. Jones ("Polymers in Cosmetics: Recent Advances", Artigo de 2004/07, Happi.com).

[0073] Em uma modalidade, a composição compreende ao menos um tensoativo tipicamente usado para preparar emulsões de óleo em água (O/W) como revelado no documento US 6.174.533.

[0074] O núcleo líquido pode compreender de cerca de 0,05% a cerca de 5% ou de cerca de 0,05% a cerca de 1%, em peso de tal ten- soativo. Sem pretender se ater à teoria, acredita-se que o tensoativo auxilia na dispersão do componente hidrofóbico no líquido polar. O tensoativo, no mínimo, precisa ser hidrofílico o suficiente para se dispersar no componente hidrofílico. Os tensoativos preferenciais são aqueles que têm um HLB de ao menos cerca de 8. O tensoativo exato a ser escolhido dependerá do pH da composição e dos outros componentes presentes.

[0075] O tensoativo pode ser qualquer um dos tensoativos aniôni- cos, tensoativos não iônicos, tensoativos anfotéricos, tensoativos zwi- teriônicos, tensoativos catiônicos e misturas claramente como são bem conhecidas na técnica.

[0076] Exemplos de tensoativos não iônicos que são úteis à presente invenção são aqueles que podem ser amplamente definidos como produtos de condensação como álcoois de cadeia longa, por exemplo, álcoois C8-30, com polímeros de açúcar ou amido, isto é, glicosídeos. Esses compostos podem ser representados pela fórmula (S)n-O-R em que S é uma porção de açúcar como glicose, frutose, manose e galactose; n é um número inteiro de cerca de 1 a cerca de 1000; e Ré um grupo alquila C8-30. Exemplos de álcoois de cadeia longa dos quais o grupo alquila pode ser derivado incluem álcool decí- lico, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool laurílico, álcool miristílico, álcool oleílico e similares. Exemplos desses tensoativos incluem aqueles em que S é uma porção glicose, R é um grupo alquila C8-C20, e n é um número inteiro de cerca de 1 a cerca de 9. Exemplos comercialmente disponíveis destes tensoativos incluem decilpoliglicosídeo (disponível como APG 325 CS junto à Henkel) e laurilpoliglicosídeo (disponível como APG 600 CS e 625 CS junto à Henkel).

[0077] Outros tensoativos não iônicos úteis incluem os produtos dacondensação de óxidos de alquileno com ácidos graxos (isto é, ésteres de óxido de alquileno de ácidos graxos). Estes materiais têm a fórmula geral RCO(X)nOH em que R é um grupo alquila C10-30, X é —OCH2CH2-- (isto é, derivado de óxido de etileno ou glicol etilênico) ou --OCH2CHCH3-- (isto é, derivado de óxido de propileno ou glicol propilênico), e n é um número inteiro de cerca de 6 a cerca de 200. Outros tensoativos não iônicos são produtos de condensação de óxidos de alquileno com 2 moles de ácidos graxos (isto é, diéste- res de óxido de alquileno de ácidos graxos). Estes materiais têm a fórmula geral RCO(X)nOOCR em que R é um grupo alquila C10-30, X é --OCH2CH2-- (isto é, derivado de óxido de etileno ou glicol etilênico) ou --OCH2CHCH3-- (isto é, derivado de óxido de propileno ou glicol propilênico), e n é um número inteiro de cerca de 6 a cerca de 100.

[0078] Outros tensoativos não iônicos são os produtos de condensação de óxidos de alquileno com álcoois graxos (isto é, éteres de óxido de alquileno de álcoois graxos). Estes materiais têm a se-guinte fórmula geral R(X)nOR’ em que R é um grupo alquila C10-30, X é - --OCH2CH2-- (isto é, derivado de óxido de etileno ou glicol etilênico) ou -OCH2CHCH3-- (isto é, derivado de óxido de propileno ou glicol propilênico), e n é um número inteiro de cerca de 6 a cerca de 100, e R' é H ou um grupo alquila C10-30. Ainda outros tensoativos não iônicos são os produtos de condensação de óxidos de alquileno com ácidos graxos e álcoois graxos (isto é, em que a porção poli(óxido de alquileno) é esterificada sobre uma extremidade com um ácido graxo e eterificada (isto é, conectada via uma ligação de éter) na outra extremidade com um álcool graxo). Estes materiais têm a fórmula geral RCO(X)nOR' em que R e R’ são grupos alquila C10-30, X é -OCH2CH2 (isto é, derivado de óxido de etileno ou glicol etilênico) ou --OCH2CHCH3 (derivado de óxido de propileno ou glicol propilênico), e n é um número inteiro de cerca de 6 a cerca de 100. Alguns exemplosnão limitadores desses tensoativos não iônicos derivados de óxido de alquileno incluem cetet-6, cetet-10, cetet-12, cetearet-6, cetearet-10, cetearet-12, estearet-6, estearet-10, estearet-12, estearato de PEG-6, estearato de PEG-10, estearato de PEG-100, estearato de PEG-12, gliceril estearato de PEG-20, gliceril sebato de PEG-80, gliceril estearato de PEG-10, gliceril cocoato de PEG-30, gliceril cocoato de PEG- 80, gliceril sebato de PEG-200, dilaurato de PEG-8, diestearato de PEG-10, e misturas dos mesmos.

[0079] Outros tensoativos não iônicos adequados ao uso na presente invenção incluem ésteres e poliésteres de açúcar, ésteres e po- liésteres de açúcar alcoxilados, ésteres de ácido graxo C1-C30 de álcoois graxos C1-C30, derivados alcoxilados de ésteres de ácido graxo C1-C30 de álcoois graxos C1-C30, éteres alcoxilados de álcoois graxos C1-C30, ésteres de poliglicerila de ácidos graxos C1-C30, ésteres de polióis C1-C30, éteres de polióis C1-C30, fosfatos de alquila, fosfatos de éter graxo de polioxialquileno, amidas de ácido graxo, lactilatos de acila, e misturas dos mesmos. Alguns exemplos não limitadores desses emulsificantes sem silicone incluem: monolaurato de sorbitano de poli(glicol etilênico) 20 (Polissobarto 20 ou TWEEN 20), esterol de soja 5 de polietileno glicol, Estearet-20, Cetearet-20, metil glicose éter distearato de PPG-2, Cetet-10, Polissobarto 80 (TWEEN 80), Polissobarto 40 (TWEEN 40), fosfato de cetila, cetil fosfato de potássio, cetil fosfato de dietanolamina, Polissobarto 60 (TWEEN 60), estearato de glicerila, trioleato de sorbitano polioxietileno 20 (Polissobarto 85), monolaurato de sorbitano, éter laurílico de estearato de sódio de polioxietileno 4, isoestearato de poliglicerila-4, laurato de hexila, éter metílico de glicose de distearato de PPG-2, estearato de PEG-100, e misturas dos mesmos.

[0080] Outros emulsificantes utilizáveis aqui são as blendas de éster de ácido graxo baseadas em uma mistura de éster de ácido graxode sorbitol ou sorbitano e éster de ácido graxo de sacarose, o ácido graxo em cada caso sendo, de preferência, C8-C24, com mais preferência, C10-C20. O emulsificante de éster de ácido graxo preferencial é uma blenda de éster de ácido graxo de sorbitano ou sorbitol C16- C20 com éster de ácido graxo de sacarose C10-C16, especialmente estearato de sorbitano e cocoato de sacarose. Esse material está disponível comercialmente junto à ICI, sob o nome ARLATONE 2121.

[0081] Os tensoativos úteis na presente invenção podem alternativamente ou adicionalmente incluir qualquer uma de uma ampla variedade de unidades monoméricas de tensoativos catiônicos, aniônicos, zwiteriônicos e anfotéricos como são conhecidos na técnica. Os tensoativos catiônicos aqui utilizáveis incluem sais de amónio catiônicos como sais de amónio quaternário, e amino-amidas. Alguns exemplos não limitadores de tensoativos aniônicos incluem os isetionatos de al- coíla (por exemplo, C12 - C30), sulfatos de alquila e de éter alquílicos e sais dos mesmos, fosfatos de alquila e de éter alquílico e sais dos mesmos, metil tauratos de alquila (por exemplo, C12 - C30), e sabões (por exemplo, sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou potássio) de ácidos graxos.

[0082] Os tensoativos anfotéricos e zwiteriônicos são também úteis à presente invenção. Exemplos de tensoativos anfotéricos e zwiteriônicos que podem ser usados nas composições da presente invenção são aqueles que podem ser amplamente descritos como derivados de aminas secundárias e terciárias alifáticas nas quais o radical alifático pode ser de cadeia linear ou ramificada e sendo que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a cerca de 22 átomos de carbono (de preferência C8-C18) e um contém um grupo aniônico solubilizante em água, por exemplo, carbóxi, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Os exemplos são acetatos de alquil imino, e derivados de iminodialcanoatos e aminoalcanoatos, imidazolínio eamónio. Outros tensoativos anfotéricos e zwiteriônicos adequados são aqueles selecionados do grupo consistindo em betaínas, sultaí- nas, hidroxissultaínas, alquilsarcosinatos (por exemplo, C12 - C30), e sarcosinatos de alcanoíla.

[0083] As composições de núcleo líquido da presente invenção podem incluir um emulsificante ou tensoativo contendo silicone. Uma ampla variedade de emulsificantes de silicone é útil na presente invenção. Estes emulsificantes de silicone são tipicamente organopolis- siloxanos modificados organicamente, também conhecidos pelos versados na técnica como tensoativos à base de silicone. Os emulsificantes de silicone úteis incluem copolióis de dimeticona. Estes materiais são siloxanos de polidimetila que foram modificados para incluir cadeias laterais de poliéter, como cadeias de poli(óxido de etileno), cadeias de poli(óxido de propileno), misturas dessas cadeias, e cadeias de poliéter contendo porções derivadas de óxido de etileno e óxido de propileno. Outros exemplos incluem copolióis de dimeticona modificados por alquila, isto é, compostos que contêm cadeias laterais pendentes C2-C30. Outros copolióis de dimeticona úteis incluem os materiais que têm várias porções catiônicas, aniônicas, anfotéricas, e zwitteriônicas pendentes.

[0084] Os emulsificantes de copoliol de dimeticona podem ser também usados. Alguns exemplos não limitadores de copolióis de dimeticona e outros tensoativos à base de silicone úteis como emulsificantes na presente invenção incluem copolímeros de polidimetilsiloxano poliéter com cadeias laterais de poli(óxido de etileno) pendentes, copolímeros de polidimetilsiloxano poliéter com cadeias laterais de po- lil(óxido de propileno) pendentes, copolímeros de polidimetilsiloxano poliéter com cadeias laterais de poli(óxido de etileno) e poli(óxido de propileno) misturadas pendentes, copolímeros de polidimetilsiloxano poliéter com cadeias laterais de poli(óxido de etileno)(propileno) misturadas pendentes, copolímeros de polidimetilsiloxano poliéter com cadeias laterais de organobetaína pendentes, copolímeros de polidimetilsiloxano poliéter com cadeias laterais de carboxilato pendentes, copolímeros de polidimetilsiloxano poliéter com cadeias laterais de amónio amónio quaternário pendentes; e também outras modificações dos copolímeros anteriores contendo porções alquila lineares, ramificadas, ou cíclicas C2-C30 pendentes. Exemplos de copolióis de dimeticona comercial mente disponíveis utilizáveis na presente invenção e vendidos por Dow Corning Corporation são fluido DOW CORNING 190, 193, Q2-5220, 2501 Wax, 2-5324, e 3225C (o último material sendo vendido como uma mistura com ciclometicona). O copoliol de cetil dimeticona está comercialmente disponível sob a forma de uma mistura com isoestearato de poliglicerila-4 (e) laurato de hexila e é vendido sob o nome comercial ABIL® WE-09 (disponível junto à Goldschmidt). O copoliol de cetil dimeticona está comercialmente disponível, também, sob a forma de uma mistura com laurato de hexila (e) oleato de poligliceril- 3 (e) cetil dimeticona e vendido sob o nome comercial de ABIL® WS-08 (também disponível junto à Goldschmidt). Outros exemplos não limitadores de copolióis de dimeticona também incluem copoliol de lauril dimeticona, acetato de copoliol de dimeticona, adipato de copoliol de dimeticona, copoliolamina de dimeticona, copoliol beenato de dimeticona, copoliol butil éter de dimeticona, copoliol hidroxiestearato de dimeticona, copoliol isoestearato de dimeticona, copoliol laurato de dimeticona, copoliol metil éter de dimeticona, copoliol fosfato de dimeticona, e copoliol estearato de dimeticona.

A cápsula

[0085] A cápsula compreende partículas hidrofóbicas. Como usado aqui, "hidrofóbico" inclui tanto partículas hidrofóbicas em si quanto partículas hidrofobizadas obtidas pela reação da superfície das partículas hidrofílicas com um agente modificador de superfície hidrofóbico.

[0086] As partículas hidrofobizadas úteis incluem, mas não se limitam a, silicone ou pós revestidos com silano, ou pós revestidos com fluoropolímero, como talco, caulim, mica, sericita, dolomita, flogopita, mica sintética, lepidolita, biotita, mica lítia, vermiculita, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, silicato de alumínio, silicato de bário, silicato de cálcio, silicato de magnésio, silicato de estrôncio, os sais de metal de ácido tungstênico, magnésio, sílica, zeólito, sulfato de bário, sulfato de cálcio calcinado, fosfato de cálcio, fluorapatita, hidroxiapati- ta, óxido de titânio, óxido de titânio coloidal, óxido de zinco, alumina e alumina fumada. Outras partículas hidrofóbicas incluem, mas não se limitam a, partículas de compostos ou polímeros hidrofóbicos, como ácidos graxos de cadeia longa e seus ésteres, álcoois, e sais de metal (por exemplo, ácido esteárico, álcool estearílico, e estearato de magnésio), ceras hidrofóbicas (por exemplo, cera de parafina e cera de abelha), e fluoropolímeros (por exemplo, poli(fluoreto de vinila, po- li(fluoreto de vinilideno), politetrafluoroetileno, policlorotrifluoroetileno, polímero de perfluoroalcóxico, etileno-propileno fluorado, polietilenote- trafluoroetileno, polietilenoclorotrifluoroetileno, elastômero perfluorado, fluorocarboneto, fluoreto de clorotrifluoroetilenovinilideno e perfluoro- poliéter.

[0087] Entre estes, as partículas de sílica hidrofobizadas que formam uma rede tridimensional, uma estrutura agregada, são um material de cápsula preferencial. A sílica pode ser uma sílica precipitada ou uma sílica defumada, esta última sendo preferencial. A sílica defumada é obtida em um processo de oxidação por chamas ou hidrólise por chamas. Sua pureza é superior 99% em peso, normalmente superior a 99,8% em peso. A sílica defumada geralmente forma uma rede tridimensional de partículas primárias agregadas e é porosa. As partículas primárias de sílica defumada têm grupos hidroxila em sua superfície e são não porosas.

[0088] Outros óxidos metálicos defumados hidrofóbicos podem também ser usados, como óxido de alumínio e óxido de titânio defumado hidrofóbico, como Aeróxido. TÍO2 T805, e Aeróxido Alu C805 (ambos de EVONIK, Piscataway, NJ, EUA).

[0089] As partículas de sílica precipitada e defumada, bem como outras partículas hidrofílicas podem ser hidrofobizadas em uma etapa subsequente. Os procedimentos para essa etapa são conhecidos pelo versado na técnica.

[0090] O documento WO2011/076518 revela estas e outras partículas de sílica hidrofóbicas ou hidrofobizadas adequadas para uso como 0 material de cápsula da presente invenção.

[0091] Os agentes modificadores de superfície hidrofóbicos incluem silanos, incluindo organossilanos, holo-organossilanos e polis- siloxanos cíclicos, que podem ser usados individualmente ou como uma mistura. Exemplos de agentes modificadores de superfície hidrofóbicos incluem, octiltrimetoxissilano, octiltrietoxissilano, hexametildis- silazano, hexadeciltrimetoxissilano, hexadeciltrietoxissilano, dimetilpo- lissiloxano, nonafluoro-hexiltrimetoxissilano, tridecafluoro- octiltrimetoxissilano, e tridecafluoro-octiltrietoxissilano. Com particular preferência, é possível usar hexametildissilazano, octiltrietoxissilano e dimetilpolissiloxanos.

[0092] As partículas hidrofóbicas podem ser partículas de sílica hidrofobizadas que têm uma área superficial BET de 30 m2/g a 500 m2/g, ou 100 m2/g a 350 m2/g. Devido à reação com o agente modificador de superfície essas partículas podem conter 0,1 a 15% em peso, geralmente, 0,5 a 5% em peso de carbono.

[0093] Exemplos de partículas hidrofóbicas úteis incluem AEROSIL® R104 (octametilciclotetrassiloxano; 150 m2/g; 55); AEROSIL® R106(octametilciclotetrassiloxanos; 250 m2/g; 50), AEROSIL® R202 (polidimetilsiloxano; 100 m2/g; 75), AEROSIL ® R805(® octilsilano; 150 m2/g; 60), AEROSIL® R812 (hexametildissilazano; 260 m2/g; 60), AEROSIL® R812S (hexametildissilazano; 220 m2/g; 65), e AEROSIL® R8200 (hexametildissilazano; 150 m2/g; 65). As indicações entre parênteses se referem ao agente modificador de superfície, a área superficial BET aproximada e a molhabilidade de metanol aproximada.

[0094] Também pode ser benéfico o uso de partículas de sílica defumada hidrofobizadas sob a forma compactada ou como grânulos.

[0095] Outras partículas hidrofóbicas adequadas incluem, partículas finas inorgânicas, orgânicas, ou pós finos poliméricos revestidos com compostos de silicone, silano ou flúor, que podem ser usados sozinhos ou como mistura com sílica hidrofóbica ou pó de sílica defumada hidrofóbica.

[0096] A quantidade de partículas hidrofóbicas no pó é cerca de 2% a cerca de 30%, ou cerca de 2,5% a cerca de 20%, ou cerca de 3% a cerca de 10% ou cerca de 3% a cerca de 8% em peso com base no peso total do pó.

[0097] Em uma modalidade, a cápsula consiste em partículas de sílica defumada hidrofobizadas que são obtidas pela reação de uma sílica defumada hidrofílica tendo uma área superficial BET de 30 a 500 m2/g.

[0098] Em uma outra modalidade, as partículas de sílica defumada hidrofobizadas são obtidas pela reação de uma sílica defumada hidrofílica tendo uma área superficial BET de 270 a 330 m2/g com hexame- til-di-silazano para produzir partículas de sílica defumada hidrofobizadas tendo uma área superficial BET a partir de 200 a 290 m2/g e um teor de carbono de 2 a 4% em peso e molhabilidade de metanol de ao menos 50.

[0099] Em uma modalidade, os agentes ativos e/ou ingredientes adicionais estão presentes na cápsula.

Segundo pó

[0100] O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula pode ser misturado com um segundo pó. O processo de mistura é feito geralmente durante o processo de fabricação do produto. Entretanto, o processo de mistura pode também ser realizado após a produção por um usuário antes do uso. Nesse caso, o segundo pó e o pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula podem ser embalados em um recipiente de câmara dupla ou recipientes separados.

[0101] Em uma modalidade, o segundo pó compreende um ou mais agentes ativos sólidos, ativos líquidos impregnados em materiais de pó absorventes, excipientes de formulação farmacêutica/cosmético sólido, ou excipientes de formulação farmacêutica/cosmético líquido impregnados em materiais em pó absorventes.

[0102] Os agentes ativos sólidos que podem ser usados no segundo pó incluem ativos instáveis como certas vitaminas (por exemplo, ácido ascórbico), e os extratos naturais contendo antioxidantes adequados para uso nas composições da presente invenção, incluem, mas não se limitam a, extratos vegetais contendo flavonoides, compostos fenólicos, flavonas, flavanonas, isoflavanoides, mono, di e tri- terpenos, esteróis e seus derivados. Exemplos de tais extratos vegetais incluem semente de uva, chá verde, cortiça de pinho e extratos de própolis e extratos de legumes e similares.

[0103] Materiais de pó absorventes incluem pós porosos farma- ceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis como sílica e sílica fumada, pós de amido, e argilas, fibras sintéticas e naturais, bem como os materiais descritos como úteis para as partículas hidrofóbicas da cápsula.

Método para fabricação de partículas de núcleo/cápsula

[0104] Um núcleo líquido de fase única pode ser produzido por simples mistura ou combinação dos ingredientes líquidos até que se obtenha a uniformidade. O alto cisalhamento não é necessário para essa etapa, já que a mistura de líquidos miscíveis não requer alta energia. A mistura de líquido para essa etapa pode ser feita com equipamentos como misturadores, misturadores de escala de laboratório, ou homogeneizadores. A amostra pode ser aquecida em casos em que um agente ativo contido na mesma requer temperaturas mais altas para dissolver na mistura líquida. O líquido homogêneo resultante pode ser convertido em um pó através da mistura com partículas hidrofóbicas da cápsula sob alto cisalhamento, como um misturador ou um misturador tipo rotor-estator ou outros misturadores de alta velocidade rotacional em linha. É preferencial realizar a etapa de formação de pó com todos os conteúdos à temperatura ambiente ou abaixo.

[0105] No caso de um núcleo líquido compreendendo uma emulsão, os ingredientes do núcleo líquido, incluindo líquidos imiscíveis e/ou agentes ativos, e os emulsificantes são misturados em conjunto sob alto cisalhamento até que uma emulsão seja formada. A mistura para esta etapa pode ser feita com equipamentos como misturadores ou homogeneizadores. A amostra pode ser aquecida em casos em que o agente ativo requer uma temperatura mais elevada para dissolver no líquido. A emulsão resultante pode ser convertida em um pó por mistura com partículas hidrofóbicas sob alto cisalhamento, como com um misturador ou misturador tipo rotor-estator ou outros misturadores de alta velocidade rotacional em linha. É preferencial realizar a etapa de formação de pó com todos os conteúdos à temperatura ambiente ou abaixo.

[0106] Os métodos de uso de misturadores de alta velocidade rotacional para mistura de pó-líquido para preparar as composições denúcleo/cápsula são conhecidos na técnica. A energia de mistura deve ser alta o suficiente para romper o líquido em gotículas finas para serem cobertas ou encapsuladas pela cápsula de pó hidrofóbico. L. For- ny et al. ("Influence of mixing characteristics for water encapsulation by self-assembling hydrophobic silica nanoparticles," Powder Technology 189, 2009, páginas 263 a 269) descrevem o método de preparação, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.Uso

[0107] O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula tem grande versatilidade de aplicação, e pode ser usado em muitos produtos médicos e de consumidor para uso humano e animal, como composições ingeríveis (como comprimidos e cápsulas), composições tópicas (como cremes, loções, géis, xampus, cremes de limpeza, pós, pensos, bandagens, e máscaras para aplicação na pele ou membranas mucosas), peças de vestuário (como roupas de baixo, roupas íntimas, sutiãs, camisas, calças, meia-calça, meias, bonés, máscaras faciais, luvas, e mitenes), roupas de cama (como toalhas, protetores de travesseiro ou fronhas e lençóis) produtos sanitários para aplicação doméstica e em estabelecimentos clínicos, microcidas para plantas, e dispositivos (como escovas de dentes, fios dentais, implantes ou inserções periodontais, aparelhos ortodônticos, envoltórios/suportes para articulações, pensos bucais, inserções ou implantes oculares, como lentes de contato, implantes ou inserções nasais, e produtos de limpeza de lentes de contato, curativos para ferimentos, fraldas, absorventes higiênicos, lenços umedecidos, tampões e supositórios retais e vaginais, e em revestimentos ou superfícies embutidas em dispositivos médicos e outras superfícies onde efeitos antimicrobianos ou outros benefícios são desejados).

[0108] O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula pode ser incorporado em fibras, não tecidos, hidrocoloides, adesivos, filmes,polímeros e outros substratos. Em uma modalidade, o pó está em contato com uma interface de tecido. Os métodos para a aplicação do pó sobre os substratos incluem o revestimento por aspersão eletrostática, peneiração mecânica, coextrusão, ou aspersão adesiva.

[0109] O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula pode conter uma faixa ampla de agentes ativos usados para várias aplicações conforme descrito nas seções abaixo.

[0110] O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula pode ser administrado topicamente, localmente (por via bucal, nasal, retal ou vaginal), ou sistemicamente (por exemplo, por via perorai) a um indivíduo (por exemplo, um ser humano) que precisa de tratamento para uma condição ou doença, ou de outro modo para fornecer um efeito terapêutico. Tais efeitos terapêuticos incluem, mas não se limitam a, efeitos antimicrobianos (por exemplo, efeitos antibacterianos, antifún- gicos, antivirais e antiparasíticos); efeitos anti-inflamatórios incluindo efeitos nos tecidos superficiais e profundos (por exemplo, redução ou eliminação de edema no tecido mole ou vermelhidão); eliminação ou redução de dor, coceira ou outro desconforto sensorial; melhora da regeneração ou cura de tecidos duros (por exemplo, melhora a taxa de crescimento das unhas ou recrescimento de cabelos perdidos devido a alopécia) ou aumento de volume de tecidos moles (por exemplo, aumento de colágeno ou elastina na pele ou nos lábios); aumento do metabolismo adipócito ou melhora da aparência corporal (por exemplo, efeitos no contorno ou formato corporal, e redução de celulite); e aumento da circulação sanguínea ou de linfócitos.

[0111] O pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula podem ser combinados com um ou mais outros agentes ativos não contidos em um segundo pó.

Composições tópicas para pele

[0112] Em uma modalidade, a invenção fornece uma composiçãotópica contendo o pó que compreende partículas de núcleo/cápsula que é adequada para administração à pele de um mamífero, como a pele humana. Em uma modalidade, tal composição tópica contém uma quantidade segura e eficaz de (i) o pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula, e (i) um veículo cosmeticamente ou farmaceuticamen- te aceitável.

[0113] As composições tópicas podem ser feitas em uma variedade ampla de produtos que incluem, mas não se limitam a, produtos sem enxágue (como loções, cremes, géis, bastões, aspersões e pomadas), produtos para limpeza da pele (como líquidos de lavagem, barras sólidas e lenços umedecidos), produtos para os cabelos (como xampus, condicionadores, aspersões e mousses), cremes de barbear, produtos formadores de filme (como máscaras), cosméticos (como base, delineadores e sombras para os olhos), composições desodorantes e antitranspirantes, e similares. Esses tipos de produtos podem conter quaisquer de várias formas de veículos cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis que incluem, mas não se limitam a, soluções, suspensões, emulsões, como microemulsões e nanoemulsões, géis e formas de veículos sólidos. Outras formas de produto podem ser formuladas pelas pessoas versadas na técnica.

[0114] Em uma modalidade, a composição tópica é usada para o tratamento de condições da pele. Exemplos de tais condições da pele incluem, mas não se limitam a, acne (por exemplo, comedões abertos e fechados), acne rosácea, lesões nódulo-císticas e outras infecções microbianas da pele; sinais visíveis de envelhecimento da pele (por exemplo, rugas, flacidez, amarelamento e manchas da idade); pele flácida ou solta, foliculite e pseudofoliculite da barba; excesso de sebo (por exemplo, para redução sebácea ou controle ou inibição da aparência oleosa/lustrosa da pele; pigmentação (por exemplo, para redução de hiperpigmentação, como sardas, melasma, lentigo actínico ousenil, manchas da idade, hipermelanose pós-inflamatória, nevo de Becker, melanose facial ou acentuar a pigmentação de pele clara); crescimento excessivo de pelos (por exemplo, pelo nas pernas), ou crescimento insuficiente de cabelos (por exemplo, no couro cabeludo); dermatite (por exemplo, dermatite atópica, de contato, seborreica), eczema, círculos escuros sob os olhos, marcas de estrias, celulite, suor excessivo (por exemplo, hiperidrose) e/ou psoríase.

Composições tópicas antiacne/anti-rosáceas

[0115] Em uma modalidade, a composição tópica contém também um agente ativo antiacne e/ou anti-rosácea. Exemplos de agentes an- tiacne e anti-rosácea incluem, mas não se limitam a, retinoides, como tretinoína, isotretinoína, motretinida, adapaleno, tazaroteno, ácido aze- laico e retinol; ácido salicílico; resorcinol; sulfacetamida; ureia; antibióticos, como tetraciclina, clindamicina, metronidazol e eritromicina; agentes anti-inflamatórios, como corticoesteroides (por exemplo, hi- drocortisona), ibuprofeno, naxopreno e heptrofeno; e imidazois, como cetoconazol e elubiol; e sais e profármacos dos mesmos. Outros exemplos de agentes ativos antiacne incluem óleos essenciais, alfa- bisabolol, glicirrizinato de dipotássio, cânfora, β-glucan, alantoína, ma- tricária, flavonoides, como isoflavonas de soja, palmeira anã, agentes quelantes, como EDTA, inibidores de lipase, como íons de prato e cobre, proteínas vegetais hidrolisadas, íons inorgânicos de cloreto, iode- to, fluoreto e seus derivados não iônicos de cloro, iodo, flúor, fosfolipí- dios sintéticos e fosfolipídios naturais, como os fosfolipídios ARLASILK™ CDM, SV, EFA, PLN, e GLA (disponíveis comercialmente junto à Uniqema, ICI Group of Companies, Wilton, Reino Unido).

Composições tópicas antienvelhecimento

[0116] Em uma modalidade, a composição tópica contém também um agente antienvelhecimento. Exemplos de agentes antienvelhecimento incluem, mas não se limitam a, retinoides; dimetilaminoetanol(DMAE), peptídeos contendo cobre, vitaminas, como vitamina E, vitamina A (retinol e seus derivados, por exemplo, palmitato de retinila), vitamina C (ácido ascórbico e seus derivados, por exemplo, 2-glicosídio de ácido ascórbico/AA2G), e vitamina B (por exemplo, niacinamida, niaci- na) e sais ou derivados de vitamina como diglicosídio de ácido ascórbico e acetato ou palmitato de vitamina E; ácidos alfa-hidróxidos e seus precursores, como ácido glicólico, ácido cítrico, ácido lático, ácido máli- co, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido alfa-hidroxibutírico, ácido alfa-hidróxi-isobutírico, ácido alfa-hidróxi-isocaproico, ácido atrolático, ácido alfa-hidróxi-isovalérico, piruvato de etila, ácido galacturônico, ácido glico-heptônico, glico-heptona 1,4-lactona, ácido glicônico, glicona- lactona, ácido glicurônico, glicuronolactona, piruvato de isopropila, piruvato de metila, ácido múcico, ácido pirúvico, ácido sacárico, 1,4- lactona de ácido sacárico, ácido tartárico e ácido tartarônico; ácidos be- ta-hidróxi como ácido beta-hidroxibutírico, ácido beta-fenil-lático e ácido beta-fenilpirúvico; tetra-hidroxipropiletilenodiamina, N,N,N',N-tetrakis(2- hidroxipropil)etilenodiamina (THPED); e extratos botânicos, como chá verde, soja, leite, cardo mariano, algas, aloé, angélica, laranja amarga, café, erva Coptis, toranja, "hoellen", madressilva, lágrimas de nossa senhora, erva-das-sete-sangrias, amora, peônia, puerária, "nice"e açafrão e sais e profármacos dos mesmos.

Composições tópicas de despiqmentacão

[0117] Em uma modalidade, a composição tópica contém um agente de despigmentação. Exemplos de agentes de despigmentação adequados incluem, mas não se limitam a, extrato de soja; isoflavonas de soja; retinoides como retinol; ácido cójico; dipalmitato cójico; hidro- quinona; arbutina; ácido tranexâmico; vitaminas como niacinamida, niacina e vitamina C (ácido ascórbico e AA2G; ácido azelaico; ácido linolênico e ácido linoleico; placenta; alcaçuz; e extratos como camomila, sementes de uva e chá verde; e sais e profármacos dos mesmos.

Composições tópicas antipsoriáticas

[0118] Em uma modalidade, a composição tópica contém um agente ativo antipsoriático. Exemplos de agentes ativos antipsoriáti- cos (por exemplo, para tratamento de dermatite seborréica ou eczema) incluem, mas não se limitam a, corticosteroides (por exemplo, dipropionato de betametasona, valerato de betametasona, propionato de clobetasol, diacetato de diflorascona, propionato de halobetasol, triamcinonida, dexametasona, fluocinonida, acetonida fluocinolona, halcinonida, acetato de triamcinolona, hidrocortisona, verlerato de hi- drocortisona, butirato de hidrocortisona, dipropionato de aclometaso- na, flurandrenolida, furoato de mometasona, acetato de metilpred- nisolona), metotrexato, ciclosporina, calcipotrieno, antralina, xisto betuminoso e derivados dos mesmos, elubiol, cetoconazol, alcatrão de hulha, ácido salicílico, piritiona de zinco, sulfeto de selênio, hidrocortisona, enxofre, mentol e cloridrato de pramoxina, e sais e profármacos dos mesmos.

Outros ingredientes tópicos

[0119] Em uma modalidade, a composição tópica contém um extrato vegetal como um agente ativo. Exemplos de extratos vegetais incluem, mas não se limitam a, matricária, soja, soja glicina, aveia, trigo, aloe vera, oxicoco, hamamélis, alnus, arnica, artemísia capillaris, raiz deasiasarum, bétula, calêndula, camomila, cinídio, confrei, erva doce, galla rhois, hawthorn, houttuynia, hipérico, jujuba, kiwi, alcaçuz, magnolia, oliva, hortelã-pimenta, filodendro, sálvia, sasa albo- marginata, isoflavonoides naturais, isoflavonas de soja e óleos essenciais naturais.

[0120] Em uma modalidade, a composição tópica contém um ou mais agentes tampão, como tampão de citrato, tampão de fosfato, tampão de lactato, tampão de malato, tampão de glicolato, tampão de gluconato, ou agente gelificante, espessante ou polímero.

[0121] Em uma modalidade, a composição ou produto contém uma fragrância eficaz para reduzir estresse, acalmar e/ou afetar o sono como lavanda e camomila.

[0122] O pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula pode ser incorporado nas composições para o tratamento de doença periodontal com ativos como, mas não se limitando a, minociclina.

Composições para tratamento de ferimentos, lesões e cicatrizes

[0123] Em uma modalidade, o pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula é incorporado a curativos ou bandagens para ferimentos para acelerar a cura ou prevenção de cicatrizes. Feridas ou lesões que podem ser tratadas incluem, mas não se limitam a, feridas agudas bem como feridas crônicas, incluindo úlcera diabética, úlcera varicosa, e úlcera de pressão.

[0124] Em uma modalidade, o curativo ou bandagem para ferimento contém um agente ativo comumente usado como para tratamento tópico de feridas e cicatrizes, como antibióticos, antimicrobianos, agentes acentuadores de cura de feridas, fármacos antifúngicos, fármacos antipsoriáticos e agentes anti-inflamatórios.

[0125] Exemplos de fármacos antifúngicos incluem, mas não se limitam a, miconazol, econazol, cetoconazol, sertaconazol, itraconazol, fluconazol, voriconazol, clioquinol, bifoconazol, terconazol, butocona- zol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, clotrimazol, ácido undecilênico, haloprogina, butenafina, to I nafta to, nistatina, ciclopi- rox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, griseofulvina, e seus sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis. Em uma modalidade, o fármaco antifúngico é um azol, uma alilamina ou uma mistura dos mesmos.

[0126] Exemplos de antibióticos (ou antissépticos) incluem, mas não se limitam a, mupirocina, sulfato de neomicina e bacitracina, polimi- xina B, 1-ofloxacina, tetraciclinas (cloridrato de clortetraciclina, cloridratode oxitetraciclina-10 e cloridrato de tetraciclina), fosfato de clindamicina, sulfato de gentamicina, metronidazol, hexilresorcinol, cloreto de metil- benzetonio, fenol, compostos de amónio quaternário, óleo de árvore-do- chá, e seus sais e profármacos farmaceuticamente aceitáveis.

[0127] Exemplos de antimicrobianos incluem, mas não se limitam a, sais de clorexidina, como butilcarbamato de iodopropinila, diazoli- dinil ureia, digluconato de clorexidina, acetato de clorexidina, isotionato de clorexidina, e cloridrato de clorexidina. Outros antimicrobianos catiônicos podem também ser usados, como cloreto de benzalcônio, cloreto benzetônio, trilocarban, poli-hexametileno biguanida, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de metila e benzetônio. Outros antimicrobianos incluem, mas não se limitam a, compostos fenólicos halogenados, como 2,4,4',-tricloro-2-hidróxi-difeni-éter (Triclosan); paraclorometa xile- nol (PCMX); e álcoois de cadeia curta, como etanol, propanol e similares. Em uma modalidade, o álcool se encontra em uma concentração baixa (por exemplo, menos que cerca de 10% em peso do veículo, como menos que 5% em peso do veículo) de modo que ele não causa secagem indevida da membrana de barreira.

[0128] Exemplos de agentes antivirais para infecções virais como herpes e hepatite, incluem, mas não se limitam a, imiquimod e seus derivados, podofilox, podofilina, interferon alfa, aciclovir, famciclovir, valciclovir, retículos e cidofovir e sais e profármacos dos mesmos.

[0129] Exemplos de agentes anti-inflamatórios incluem, mas não se limitam a, agentes anti-inflamatórios esteroidais adequados, como corticosteroides, como hidrocortisona, hidroxiltriamcinolona alfametil dexametasona, fosfato de dexametasona, dipropionato de beclometa- sona, valerato de clobetasol, desonide, desoximetasona, acetato de desoxicorticosterona, dexametasona, diclorisona, diacetato de diflora- sona, valerato de diflucortolona, fluadrenolona, acetonida de fluclaro- lona, fludrocortisona, pivalato de flumetasona, acetonida de fluosinolo-na, fluocinonida, éster butílico de flucortina, fluocortolona, acetato de fluprednideno (fluprednilideno), flurandrenolona, halcinonida, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, metilprednisolona, triamcino- lona acetonida, cortisona, cortodoxona, flucetonida, fludrocortisona, dia- cetato de difluorosona, fluradrenalona acetonida, medrisona, amciafel, amcinafida, betametasona, clorprednisona, acetato de clorprednisona, clocortelona, clescinolona, diclorisona, difluprednato, flucloronida, flu- nisolida, fluorometalona, fluperolona, fluprednisolona, valerato de hidrocortisona, ciclopentilproprionato de hidrocortisona, hidrocortamato, me- prednisona, parametasona, prednisolona, prednisona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de betametasona, triamcinolona, e seus sais e profármacos. Em uma modalidade, o anti-inflamatório esteroidal para uso na presente invenção é hidrocortisona. Uma segunda classe de agentes anti-inflamatórios que é útil nas composições da presente invenção inclui os agentes anti-inflamatórios não esteroidais.

[0130] Exemplos de agentes acentuadores de cura de ferimento incluem fator de crescimento derivado de plaqueta humana recombi- nante (PDGF) e outros fatores de crescimento, cetanserina, iloprost, prostaglandina E1 e ácido hialurônico, agentes redutores de cicatriz como a manose-6-fosfato, agentes analgésicos, anestésicos, agentes acentuadores de crescimento de cabelos ou pelos como minoxadil, agentes de retardamento de crescimento de cabelos ou pelos como cloridrato de eflornitina, anti-hipertensivos, fármacos para tratar doenças de artérias coronárias, agentes anticâncer, medicação endócrina e metabólica, medicações neurológicas, medicação para cessação de dependências químicas, doença do movimento (cinetose), fármacos de proteínas e peptídeos.

Tratamento tópico de infecções microbianas do corpo

[0131] Em uma modalidade, o pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula é usado, com ou sem outros agentes ativos antifúngi-cos, para tratar ou evitar infecções fúngicas (por exemplo, dermatófi- tos, como mentagrófitos tricófitos), incluindo, mas não se limitando a, onicomicose esporotricose, tinea das unhas, tinea dos pés (pé-de- atleta), tinea cruris (comichão na virilha), tinea corporis (micose), tinea da abeça, tinea versicolor, e doenças relacionadas à infecção pelo fungo cândida (por exemplo, Candida albicans) como eritema da fralda, candidíase oral, candidíase cutânea e vaginal, eritemas genitais, doenças relacionadas à infecção por Malassezia furfur, como Pityriasis versicolor, Pityriasis folliculitis, dermatite seborreica, e caspa.

[0132] Em uma modalidade, o pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula é usado, com ou sem outros agentes ativos antibacte- rianos, para tratar ou evitar infecções bacterianas, que incluem, mas não se limitam a, acne, celulite, erisipelas, impetigo, foliculite e furúnculos e carbúnculos, bem como feridas agudas e feridas crônicas (úlceras varicosas, úlceras diabéticas e úlceras de pressão).

[0133] Em uma outra modalidade, o pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula é usado, com ou sem outros agentes ativos antivirais, para tratar e evitar infecções virais da pele e mucosa, que incluem, mas não se limitam a, molusco contagioso, verrugas, infecções por herpes simplex vírus, como herpes labial, aftas e herpes genital.

[0134] Em uma outra modalidade, o pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula é usado, com ou sem outros agentes ativos antipa- rasíticos, para tratar e evitar infecções parasíticas, que incluem, mas não se limitam a, infecção por ancilostomíase, piolhos, sarnas, erupções causadas pela água do mar e prurido de nadador.

[0135] Em uma modalidade, o pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula é administrado para tratar infeções do ouvido (como as causadas pelo streptococcus oneumoniae), rinite e/ou sinusite (como as causadas por Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Sta-phylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae), e faringite estrep- tocócica (como as causadas por Streptococcus pyogenes).

[0136] Em uma modalidade, o pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula é administrado oralmente por um animal (por exemplo, como ração animal) ou um ser humano (por exemplo, como um suplemento dietético) para evitar o surgimento de enfermidades portadas por alimento (por exemplo, derivadas de patógenos portados por alimento como Campylobacter jejuni, Listeria monocytogenes e Salmonella enterica).

Tratamento tópico das unhas

[0137] O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula pode também ser usado para estimular o crescimento das unhas, acentuar a força das unhas e reduzir a infecção ou descoloração das unhas. O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula pode ser incorporado nas composições para o tratamento de onicomicose com ativos como, mas não se limitando a, miconazol, econazol, cetoconazol, sertacona- zol, itraconazol, fluconazol, voricoriazol, clioquinol, bifoconazol, terco- nazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol, saperconazol, clotrimazol, ácido undecilênico, haloprogina, butenafina, tolnaftato, nis- tatina, ciclopirox olamina, terbinafina, amorolfina, naftifina, elubiol, gri- seofulvina, e seus sais e pró-farmacos farmaceuticamente aceitáveis. O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula pode ser incorporado nas composições para melhorar a aparência e o toque das unhas com ingredientes como, mas não se limitando a, biotina, panto- tenato de cálcio, acetato de tocoferila, pantenol, fitantriol, colecaliferol, cloreto de cálcio, Aloe Barbadensis (suco da folha), proteína da seda, proteína de soja, peróxido de hidrogênio, peróxido de carbamida, extrato de chá verde, acetilcisteína e cisteína.

Tratamento tópico para cabelos, folículos pilosos e couro cabeludo

[0138] O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula podeser combinado com certos agentes ativos para o crescimento capilar ou para aprimorar ou espessar o cabelo do couro cabeludo, da sobrancelha ou dos cílios, ou da barba e pode ser usado para tratar condições capilares topicamente. As composições contendo o(s) fárma- co(s) e/ou agentes ativos para estimular o crescimento capilar e/ou evitar a perda de cabelo, incluindo, mas não se limitando a, minoxidil, finasterida, ou lumigan podem ser usados.

[0139] O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula tem uma vantagem única sobre as composições de tratamento capilar convencionais devido a sua excelente fluidez. Por exemplo, o pó pode facilmente atingir o couro cabeludo através dos cabelos ralos no caso de tratamento de alopecia. O pó é facilmente rompido por fricção suave com uma das mãos ou pente, liberando o agente ativo (por exemplo, minoxidil, finasterida, bimatoprost) à pele do couro cabeludo próxima as raízes dos folículos capilares (isto é, bulbo capilar, que é o sítio alvo para o tratamento tópico de crescimento de cabelo) sem a perda de ativo sobre os fios de cabelo, perturbando o penteado, ou causando uma indesejável aparência dos cabelos sob a forma de gel líquido, aerossol, espuma, ou produtos de aspersão podem fazer isso.

Composições tópicas para dor e coceira

[0140] O pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula pode conter certos agentes ativos analgésicos e como tal pode ser preparado para tratamento tópico de dor, como dor nas costas ou que parte das costas, ombros, articulações, dores musculares, cólicas menstruais, ou dor por herpes labial ou aftas. Agentes ativos para aliviar a dor incluem, mas não se limitam a, fármacos anti-inflamatórios não este- roides (NSAIDs), como ibuprofeno, naproxeno, ácido salicílico, ceto- profeno e diclofenaco, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros agentes ativos analgésicos tópicos para tratamento de dor e coceira incluem, mas não se limitam a, salicilato de metila, mentol, salici-lato de trolamina, capsaícina, lidocaína, benzocaína, cloridrato de pramoxina, e hidrocortisona.

Composições inqeríveis

[0141] As composições ingeríveis adequadas para ingestão por um mamífero, como um ser humano, podem ser produzidas com o uso do pó da invenção.

[0142] Em uma modalidade, uma composição ingerível contém uma quantidade segura e eficaz de (i) ao menos um agente ativo ou fármaco, e (ii) o pó compreendendo as partículas de núcleo/cápsula no interior do qual ou com o qual o agente ativo ou fármaco é localizado. O agente ativo pode ser qualquer categoria de fármaco para qualquer tratamento, inclusive como um medicamento oral, ou pode ser um suplemento nutricional. Em uma modalidade, a composição ingerível contém, por unidade de dosagem (por exemplo, pó, cápsula, colher de chá cheia, ou similares) uma quantidade do agente ativo necessária para liberar uma dose eficaz para o tratamento necessário.

[0143] Em uma modalidade, a composição ingerível compreende uma cápsula de gelatina dura preenchida com o pó da invenção, sendo que um ou mais agentes ativos são carregados para dentro do núcleo líquido, da cápsula, e/ou para fora do pó mas dentro da cápsula de gelatina dura. Em uma modalidade, a composição está em forma de dosagem unitária como cápsulas unitárias embaladas, pós, ou grânulos.

[0144] Em uma outra modalidade, uma composição ingerível compreende dois ou mais pós da invenção cada um contendo um agente ativo carregado no interior do núcleo líquido ou cápsula de cada pó. Esta composição é particularmente adequada para os agentes ativos que são quimicamente incompatíveis.

[0145] As composições ingeríveis compreendendo agentes ativos contidos nos pós da invenção são vantajosas pelo fato de que: (a) umaparte ou todo o agente ativo pode ser dissolvido no núcleo líquido das partículas de núcleo/cápsula, permitindo, assim, a rápida absorção gastrointestinal em comparação com as formas de dosagem sólidas como comprimidos, pós secos, ou cápsulas de gelatina duras preenchidas com partículas secas convencionais; e (b) agentes ativos quimicamente incompatíveis podem ser dissolvidos em pós separados para evitar interações/reações químicas indesejáveis mas ainda fornecem a conveniência e segurança de um produto único (como em uma cápsula de gelatina dura) para o paciente.

[0146] Os tratamentos exemplificadores com o uso de composições ingeríveis contendo um pó da invenção e agentes ativos, incluem os seguintes.

Tratamento de disfunção gastrointestinal

[0147] Em uma modalidade, as composições ingeríveis de acordo com a invenção são usadas para o tratamento de distúrbios gastrointestinais, como úlceras, diarreia e dor gastrointestinal.

[0148] Os agentes ativos para tratar diarreia incluem, mas não se limitam a: bismutos (como subsalicilato de bismuto), loperamida, sime- ticona, nitazoxanida, ciprofloxacina e rifaximina, sais e profármacos (como ésteres) dos mesmos.

[0149] Agentes ativos para tratar úlceras gástricas incluem, mas não se limitam a: Lansoprazol, Naproxeno, Esomeprazol, Famotidina, Nizatidina, Ranitidina, e Omeprazol, e sais e profármacos dos mesmos.

[0150] Agentes ativos para o tratamento de infecções intra- abdominais incluem, mas não se limitam a: Moxifloxacina, Ciprofloxacina, Ceftazidima, Gentamicina, Ertapenem; Cefepima, Cefoxitina, Ci- lastatina, Imipenemo; Ceftriaxona, Clavulanato, e Ticarcilina, e sais e profármacos dos mesmos.

Tratamento de dor ou tosse composições inqeríveis

[0151] Em uma modalidade, as composições ingeríveis de acordo com a invenção são usadas para tratamento de dor (como, dor de garganta). As formas de dosagem orais podem estar sob a forma de, mas não se limitam a, cápsulas de gelatina dura, pastilhas, ou pó de aspersão. Agentes ativos conhecidos para tratar dor de garganta, incluem, mas não se limitam a: Acetaminofeno, Dextrometorfano, Pseudoefe- drina, Clorfeniramina, Pseudoefedrina, Guaifenesina, Doxilamina, Zinco, e Ibuprofeno, e sais e profármacos dos mesmos.

Composições inqeríveis de alimento medicinal e suplemento oral

[0152] Em uma modalidade, as composições ingeríveis de acordo com a invenção, como cápsulas de gelatina dura ou forma de dosagem em pó, podem ser usadas para produtos de suplemento oral. Agentes ativos para os propósitos da presente invenção incluem vitaminas e minerais, que incluem, mas não se limitam a: Fosfato de cálcio dibásico, óxido de magnésio, cloreto de potássio, celulose microcrista- lina, ácido ascórbico (Vit. C), fumarato ferroso, carbonato de cálcio, dl- alfa-tocoferila acetato (Vit. E), acácia, palmitato de ascorbila, beta- caroteno, biotina, BHT, pantotenato de cálcio, estearato de cálcio, cloreto crômico, ácido cítrico, crospovidona, óxido cúprico, cianocobala- mina (Vit. B 12), Ergocalciferol (Vit. D), ácido fólico, gelatina, hiprome- lose, luteína, licopeno, borato de magnésio, estearato de magnésio, sulfato de manganês, niacinamida, sulfato niqueloso, fitonadiona (Vit. K), iodeto de potássio, cloridrato de piridoxina (Vit. B), riboflavina (Vit. B 2), dióxido de silício, silicato de alumínio de sódio, ascorbato de sódio, benzoato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, metavanada- to de sódio, molibdato de sódio, selenato de sódio, ácido sórbico, cloreto estanoso, sacarose, mononitrato de tiamina (Vit. B 1), dióxido de titânio, fosfato de cálcio tribásico, acetato de vitamina A (Vit. A), e óxido de zinco, e sais e profármacos dos mesmos.

[0153] Para composições ingeríveis que compreendem o pó da invenção, a sílica defumada hidrofóbica, AEROSIL 972 Pharma, disponível junto à EVONIK DEGUSSA CORPORATION, é particularmente adequada para uso como as partículas hidrofóbicas da cápsula.

Exemplos

[0154] Os exemplos são apresentados abaixo para ilustrar adicionalmente a natureza da invenção e a maneira de executá-la. Entretanto, a invenção não deve ser considerada como estando limitada aos detalhes mostrados.

Exemplo 1 - Preparação de minoxidil em pó 5%

[0155] Um pó de peso total de 200 g foi produzido seguindo os procedimentos e a composição abaixo (em % em peso):1. Ácido cítrico 5%, glicerina 82%, e minoxidil em pó 5% foram adicionados a um recipiente de vidro e misturados até que a solução tornou- se límpida à temperatura ambiente.2. A mistura líquida acima foi adicionada ao misturador de alta velocidade (por exemplo, misturador Oztis modelo BCBG08). 8% de sílica defumada (por exemplo, AEROSIL R812S, Evonik Degussa) foram adicionados à temperatura ambiente e a mistura foi misturada no seu ajuste mais elevado durante cerca de 10 a 20 segundos, resultando em um pó esbranquiçado.

Exemplo 2 - Permeacão cutânea in vitro de composições de minoxidil 5% através da pele de cadáver humano.

[0156] Um estudo de penetração cutânea avaliou a penetração de minoxidil em diferentes camadas da pele para amostras em pó do creme inventivo preparadas conforme revelado no Exemplo 1 versus uma amostra de solução de minoxidil 5% comercial mente disponível (tratamento de Recrescimento capilar com Rogaine de Extra Resistência para homens, solução de minoxidil 5%).

[0157] Um método bem conhecido de célula de difusão de Franz (ensinado no documento US20020006418 A1 o qual foi incorporado na presente invenção, a título de referência) foi usado. As células de Franz tinham um diâmetro de 0,5 cm2 e um volume do líquido receptor de 5 ml. Um agitador magnético foi adicionado no compartimento doador. O receptor líquido foi preenchido como solução salina tam- ponada com fosfato (STF). As bolhas de ar formadas no compartimento doador foram removidas. O sistema foi termostatizado a 37°C acima de um agitador magnético para garantir a homogeneidade do receptor líquido durante o experimento. Uma amostra de pele de cadáver de um banco de tecido comercial (Ohio Valley Tissue and Skin Center, Cincinnati, OH, EUA dermatomada a aproximadamente 0,4 mm) foi cortada para se encaixar na célula de difusão de vidro e a pele montada na célula de Franz. Uma amostra de teste de 20 microlitros foi aplicada na superfície da pele. As amostras foram coletadas do compartimento receptor em instantes de tempo programados de 0, 1,3 e 6 horas.

[0158] No final do estudo, a superfície da pele foi lavada com urn chumaço de algodão de receptor líquido (PBS). Após a lavagem, a extração da pele foi realizada sobre toda a pele ou sobre camadas separadas da pele da epiderme e derme. As amostras coletadas do compartimento receptor e da extração da pele foram analisadas quanto aos níveis de minoxidil com um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de Walters segundo o procedimento descrito abaixo. Os resultados são mostrados na Tabela 1. As médias finais dos níveis de minoxidil nas diferentes camadas cutâneas são registradas em microgramas (pg) para 3 réplicas diferentes. O estudo de equi-líbrio de massa de minoxidil foi também realizado e a % de recuperação de minoxidil foi melhor que 95% tanto para a formulação de controle quanto para a formulação da invenção.Tabela1

[0159] Visto que o tecido alvo para a aplicação tópica de minoxidil é o dos folículos capilares (raízes dos cabelos) que estão na parte profunda na derme, somente o minoxidil que penetrou em e através da camada da derme pôde atingir os folículos capilares e, portanto, são de significado prático. É surpreendente que a composição de pó-para- líquido da presente invenção tem profundidade de aplicação de minoxidil significativamente melhorada na pele humana (isto é, em cerca de 100% para o interior da derme, onde está localizado o bulbo piloso) em comparação com a solução de minoxidil comercial de mesma concentração de fármaco, conforme demonstrado pelos resultados na Tabela 1. Isto é uma descoberta inesperada uma vez que a solução comercial de minoxidil contém quantidade significativa de dois acentua- dores de permeação cutânea bem conhecidos, etanol (30%) e propile- noglicol (50%), enquanto que a composição de pó-para-líquido da presente invenção não contém nenhum desses acentuadores de permeação cutânea, mas apenas glicerina. Glicerina não é geralmente considerada como um acentuador de permeação na pele.

Procedimento de HPLC para quantificação de minoxidil

[0160] Um sistema de HPLC (sistema de HPLC Alliance® de Walters) foi usado para medir minoxidil com resposta de absorçãode UV em 286 nm. Uma coluna de HPLC Luna de 5 pM C18(2) 250 x 4,6-mm (Phenomenex) foi usada para separar o analito minoxidil das outras impurezas nas amostras do extrato nos processos de lavagem da superfície, de remoção da fita, de extração da epiderme e da derme, e da solução receptora. A fase móvel foi uma mistura iso- crática 80% (70:29:1 água/metanol/ácido acético - pH 3.3): metanol 20%.

Exemplo 3. Estudo do crescimento de cabelos ou pelos de camundongos Procedimento

[0161] Um estudo de crescimento de cabelos ou pelos in vivo foi conduzido em um modelo de camundongo semelhante ao descrito no documento US6419913 B1. Cinco camundongos fêmeas (camundongos C3H, Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, EUA) foram incluídos para cada artigo de teste. Os camundongos foram raspados com um cortador de cabelos curto para ficarem sem pelos nas costas (área de 2 x 5 cm2) no início do estudo. Os artigos de tes-te foram aplicados às áreas raspadas dos camundongos diariamente a 0,2 ml por dose. Tanto a fase anágena do cabelo como a cobertura de cabelo foram observadas visual mente e registradas diariamente durante cada condição de cabelo ou pelo do camundongo (fase teló- gena: fase de descanso no ciclo de crescimento de cabelo - a pele raspada não mostra raízes/bulbos capilares escuro; Fase anágena: folículos anágenos, isto é, folículos no estado de crescimento no ciclo de crescimento de cabelo - a pele raspada mostra raízes/bulbos capilares escuros).

[0162] Conforme mostrado na Tabela 2, a composição de acordo com a presente invenção resultou nos folículos capilares indo do estado de repouso para o estado de crescimento em cerca de quatro dias antes da composição comercialmente disponível.

[0163] Conforme mostrado na Tabela 3, a composição de acordocom a presente invenção iniciou o crescimento capilar mais cedo e cresceram mais cabelos/pelos do que com a composição comercialmente disponível.Tabela 2 - Registro da fase anáqena

Sistema de pontuação de cobertura de cabelosClassificação Descrição0 Nenhum cabelo de modo algum1 Alguns emplastros de crescimento de cabelos ou pelos,menos que % da área dorsal2 Crescimento de cabelos cobrindo cerca de % da áreadorsal3 Crescimento de cabelos cobrindo cerca de % da áreadorsal4 Crescimento de cabelos cobrindo mais de % da áreadorsal5 Crescimento de cabelos cobrindo completamente aárea de tratamentoTabela 3 - Tabela de pontuação de cobertura de cabelos/pelos para camundongos cabelos/pelos raspados com (n=5 por célula no início do estudo)

*Dois camundongos de teste foram sacrificados após a avaliação da Semana 5 para Histologia do tecido

Exemplo 4 - Pó de ibuprofeno

[0164] Preparação de 200 gramas da Fórmula A e da Fórmula B contendo ibuprofeno respectivo foram preparadas com as composições mostradas na Tabela 4 abaixo, usando o processo descrito no Exemplo 1. Embora estas composições em pó de pó-para-líquido tenham sido feitas inicialmente, os pós dessas composições começaram a se aderir uns aos outros e formaram agregados após um dia, indicando que essas composições de pó-para-líquido não foram estáveis como pó de fluxo livre devido à presença de muitos componentes não polares (DMI e/ou TE Neutro, além do fármaco ibuprofeno) no núcleo líquido. Tabela 4. (em partes)

[0165] Preparação de 215 gramas da Fórmula C e da Formula D contendo ibuprofeno respectivo foram preparadas com as composi-ções mostradas na Tabela 5 abaixo, com o uso do processo descrito no Exemplo 1. Em contraste com as Fórmulas A & B, as estruturas de pó das Fórmulas C e D de pó-para-líquido permaneceram estáveis com uma excelente propriedade de fluxo livre.Tabela 5. (em partes)

[0166] Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência a modalidades específicas, será evidente que muitas mudanças, modificações e variações podem ser feitas sem que se afaste do conceito da invenção aqui revelado. Consequentemente, tem-se por objetivo abranger todas estas mudanças, modificações e variações no espírito e no escopo amplo das reivindicações em anexo.

Claims (14)

1. Pó compreendendo partículas de núcleo/cápsula com um tamanho médio de partícula menor que 1000 microns, caracterizado pelo fato de que cada partícula compreende:um núcleo líquido isento de água e compreendendo:A) um líquido polar tendo um percentual de polaridade de superfície de 24%,B) um agente ativo ácido consistindo de 0,001% a 20% de ibuprofeno por peso do pó, eC) de 0,1% a 20% em peso de um agente intensifi- cador de solubilidade que não é um ingrediente ativo; e uma cápsula compreendendo partículas hidrofóbicas.

2. Pó, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas hidrofóbicas compreendem sílica defumada hidrofóbica.

3. Pó, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o líquido polar compreende um poliol selecionado do grupo que consiste em gliceróis, poligliceróis, glicóis, poliglicóis e combinações dos mesmos.

4. Pó, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o poliol é selecionado do grupo que consiste em glicerol, diglicerol, triglicerol, tetraglicerol, poligliceróis tendo mais que 4 grupos glicerol, e misturas dos mesmos.

5. Pó, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o líquido polar compreende ao menos cerca de 50 por cento em peso de um glicerol, poliglicerol, ou uma mistura dos mesmos.

6. Pó, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente ativo ácido compreende de 0,01% a 10% em peso do pó.

7. Pó, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o agente ativo ácido compreende de 0,1% a 5% em peso do pó.

8. Pó, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o intensificador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, etilamina, dietilamina, trietilamina, di-isopropiletilamina, etano- lamina, dietanolamina, trietanolamina, etilenodiamina, tri- isopropanolamina e misturas dos mesmos.

9. Pó, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o intensificador de solubilidade básico está em uma quantidade de 1 % a 5% em peso do pó.

10. Método para melhorar a aplicação tópica de um agente de benefício caracterizado pelo fato de que compreende administrar topicamente a um ser humano ou animal uma composição em pó conforme definido na reivindicação 1.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o agente ativo compreende de 0,01% a 10% em peso do pó.

12.Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o agente ativo compreende de 0,1% a 5% em peso do pó.

13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o intensificador de solubilidade é selecionado do grupo que consiste em hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amónio, hidróxido de cálcio, hidróxido de magnésio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de cálcio, carbona-to de magnésio, etilamina, dietilamina, trietilamina, di- isopropiletilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, etileno- diamina, tri-isopropanolamina e misturas dos mesmos.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o intensificador de solubilidade ácida está em uma quantidade de 1 % a 5% em peso do pó.