CN103025335A

CN103025335A - 产生腐蚀电流的金属颗粒及其用途

Info

Publication number: CN103025335A
Application number: CN2011800360923A
Authority: CN
Inventors: J·尚塔尔塔; J·C·基辛; J·E·哈奇尔德; J·黄; W·孔; 刘主成; W·R·帕里斯; M·D·索斯霍; B·斯托里; Y·孙; C·杨
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Companies LLC
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2010-07-23
Filing date: 2011-07-20
Publication date: 2013-04-03
Also published as: WO2012012509A1; US20120021014A1; BR112013001691A2

Abstract

本发明提供了能够产生有益于药用、美容用和其他医疗用途的低水平腐蚀电流的金属颗粒。

Description

产生腐蚀电流的金属颗粒及其用途

相关专利申请的交叉引用

本专利申请要求2010年7月23日提交的美国临时申请No.61/367,145的权益。上述相关美国专利申请的全部公开内容据此以引用方式并入本文以用于所有目的。

技术领域

本发明涉及金属颗粒、包含金属颗粒的组合物以及它们在组织治疗中的用途。更具体地讲，本发明涉及由此类金属颗粒产生的受控和调制的低腐蚀电流。

背景技术

已知金属腐蚀是金属由于与其周围环境（例如，氧气和含水电解质）的电化学反应而分解成其组成离子和氧化物。金属腐蚀的过程通常导致金属材料或结构腐烂，并因此一般被视为不可取的且应当被防止。例如，元素铁与氧反应的电化学氧化形成通常称为锈的铁氧化物。

当金属表面上形成物理不均匀的因素从而在表面上产生阴极和阳极区域时，会发生金属腐蚀。此类物理不均匀的因素包括凹坑、裂缝、机械应力和粒间缺陷。Kruger的Electrochemistry ofCorrosion,ElectrochemistryEncyclopedia（http://electrochem.cwru.edu/encycl/art-c02-corrosion.htm，2010年7月23日访问）以及Zhang的Corrosion and Electrochemistry ofZinc（1996Plenum Press,New York，第217-236页）。例如，已知当金属表面的一部分以一定方式被遮盖使得被遮蔽的部分与周围环境具有有限的接触时，会发生裂缝腐蚀。如果周围环境含有诸如氯离子的电解质和氧，则会使得被遮蔽区域比未遮蔽的部分更加阳极化，从而导致形成裂缝并产生被称为腐蚀电流的电流。类似地，对于凹坑腐蚀，金属表面上的微小凹坑使得形成相比于金属的剩余平滑表面相对阳极化的区域，并且金属因此会发生腐蚀。

金属腐蚀一般对金属结构，尤其是诸如钉、板、髋关节和起搏器等的医疗装置中的金属结构造成不利影响。例如，金属-合金植入物的原位降解因为以下两个原因而是不可取的：降解过程可损害植入物的结构完整性，并且降解产物的释放可引起对宿主不利的生物反应。金属植入物的腐蚀通过使起搏器中的连接中断、植入物周围组织产生炎症和负重假肢器官断裂而导致装置失效。降解可由电化学溶解现象、物理磨损和/或这两者的协同组合引起。Jacobs等人的Current Concepts Review-Corrosion of MetalOrthopaedic Implants，The Journal of Bone and Joint Surgery(美国)80:268-82,1998。由于腐蚀速率与腐蚀电流成比例，所以具有较高I_corr值的材料将更迅速地受腐蚀。与金属植入物中高腐蚀电流密度(Amp/cm²)相关的高腐蚀速率可为对周围组织尤其有害（例如，导致腐蚀部位的炎症）。

已经进行了控制和调节医疗装置的腐蚀电流和腐蚀速率的尝试以提供临床有益效果。例如，US2006/0229711描述了这样的医疗装置，其可在临床相关的时间周期内生物降解从而提供医用植入物的物理和结构功能，同时防止与金属植入物腐蚀相关的有害效果，例如腐蚀部位处的组织炎症。可生物降解的医疗装置产生在0.0001A/cm²至0.1A/cm²范围内的腐蚀电流密度(I_corr)。

金属植入物的腐蚀电流/速率可通过多种方式单独地或以组合方式来控制。一种方式包括施用保护性涂层以减慢腐蚀过程并防止植入部位处金属腐蚀引起的组织炎症及后续不可取的组织改变（例如，血管支架植入后的再狭窄），如US2006/0229711和US2007/0270942中所述。

由用于生物组织上的包含两种或更多种金属的电偶颗粒产生的电偶电流已公开于US2007/0060862和WO2009/045720中。

作为一种选择，申请人现在已发现，包含单一、基本上纯的元素金属的金属颗粒可产生低且有利水平的腐蚀电流，这种腐蚀电流可用于治疗多种病症，例如源于组织炎症、微生物感染（例如，通过在医用植入物表面上形成细菌生物膜）的病症，以及促进有益的生理过程如伤口愈合和组织修复。

发明内容

本发明提供了包含单一金属颗粒和载体的治疗组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

在一个实施例中，本发明还提供了治疗哺乳动物组织的方法，所述方法包括向所述哺乳动物组织施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

在另一个实施例中，本发明还提供了治疗哺乳动物皮肤病的方法，所述方法包括向患有所述皮肤病的皮肤局部施用包含单一金属颗粒和局部用载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

在另一个实施例中，本发明提供了预防组织粘连的方法，所述方法包括向已经受创伤或外科手术的哺乳动物组织施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm的电流密度。

在另一个实施例中，本发明提供了减轻关节炎疼痛的方法，所述方法包括向患有关节炎的关节施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

在另一个实施例中，本发明提供了减轻炎症的方法，所述方法包括向患有炎症的哺乳动物组织施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

在另一个实施例中，本发明提供了治疗微生物感染的方法，所述方法包括向患有微生物感染的哺乳动物组织施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义均与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利以及其他参考文献以引用方式并入本文。除非另外指明，否则百分比是指重量百分比，即%(W/W)。

如本文所用，“治疗性”意指对哺乳动物组织的疾病或病症的治疗。治疗组合物可为（例如）美容、个人护理品、装置、药物、非处方、处方或兽用产品。

如本文所用，术语“药学上可接受的”、“皮肤病学可接受的”或“美容上可接受的”意指该术语所描述的成分适用于与哺乳动物组织（例如，皮肤或粘膜）接触而无不适当的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、变应性反应等。

如本文所用，术语“安全有效的”意指足以提供所期望程度的理想有益效果、但又低至足以避免严重副作用。成分或组合物的安全量将根据正在治疗的区域、患者的年龄和组织、治疗的持续时间和性质、所采用的具体成分或组合物、所用的特定载体等因素而改变。

如本文所用，术语“治疗”意指治疗（例如，减轻或消除症状和/或治愈）和/或预防或抑制疾病或病症。

如本文所用，“哺乳动物组织”意指人类或其他哺乳动物的组织，包括内部组织（肌组织、神经组织、骨组织和结缔组织）、外部组织如隔膜或粘膜薄膜（例如口腔、直肠或阴道粘膜薄膜）。哺乳动物组织包括软组织（例如，皮肤、粘膜、上皮、伤口、眼及其周围组织、软骨及其他软骨骼肌组织如韧带、肌腱或半月板）、硬组织（例如，骨、牙齿、指/趾甲基质或毛囊）以及软组织-硬组织连接（例如，涉及牙齿、骨或关节的软组织的牙周区域周围的传导组织）。

如本文所用，术语“隔膜”意指覆盖表面从而分隔细胞结构或器官的薄组织层。隔膜包括但不限于表皮或上皮组织。如本文所用，术语“皮肤”意指患者的所有外表面，例如暴露的皮或被毛发覆盖的表面。

术语“患者”是指正在被治疗的哺乳动物。优选地所述患者为人类。然而，本发明的组合物和方法也适用于治疗动物。

金属颗粒

本发明使用能够产生腐蚀电流的包含单一、基本上纯的元素金属的颗粒（“颗粒”或“金属颗粒”）。可将颗粒配制成组合物（例如局部用组合物、可摄入组合物或可注射组合物）、或涂覆到医疗装置上、或与医疗装置结合，以提供具有多种药物和美容有益效果的产品。本发明还涉及利用由这些颗粒产生的腐蚀电流来治疗人类和其他哺乳动物的方法。

由这些颗粒产生的腐蚀电流由元素金属表面上发生的阴极/阳极反应导致。阳极和阴极区域形成在金属颗粒的表面上，这是由于这两个区域之间的物理特性或物理缺陷的差异而导致的，所述差异为例如形状差异、光滑度差异、部分被基本上不导电层（例如，金属氧化物、金属硫化物、金属磷酸盐）覆盖。

所述颗粒包含基本上纯的元素金属。如本文所用，“元素”意指金属的化合价为零。如本文所用，“基本上纯的”意指金属包含小于10重量%，优选小于5重量%，更优选小于1重量%，最优选小于0.1重量%的其他金属或杂质。在一个实施例中，颗粒为单相合金形式。单相合金包含作为原生金属的元素金属以及少量（即小于约5重量%，优选小于约1重量%）的一种或多种第二元素金属。第二元素金属也为元素性的，即为零价态。

如本文所用，“单相”被定义为单一相材料，即为均匀的且不具有不同的相边界。

如本文所用，“单相合金”被定义为呈固体溶液形式（即具有不同原子的均匀分布）的两种或多种金属的合金，即具有单相的合金。

在一个实施例中，金属的标准电极电位在约-0.6V至约-2.5V的范围内。优选地，所述金属选自镁（Mg的标准电极电位=-2.37V）、铝（Al的标准电极电位=-1.66V）和锌（Zn的标准电极电位=-0.76V）。更优选地，所述金属为锌或镁。

在一个实施例中，颗粒与环境氧反应以在表面上形成非常薄的、局部或多孔的金属氧化物涂层，该表面在与诸如体液（例如，间质液、伤口渗出液、血液、汗液、胃肠液等）的电解质接触时，通过如上所述的裂缝腐蚀或点状腐蚀而产生腐蚀电流。

在一个实施例中，由颗粒产生的腐蚀电流密度（即暴露于颗粒的组织表面的每单位面积的微安培，即μA/cm²）小于100μA/cm²，优选小于50μA/cm²，并且更优选小于10μA/cm²。

在一个实施例中，颗粒包含基本上纯的元素金属。这些元素金属包括锌、镁和铝。

在另一个实施例中，颗粒包含单相合金，该合金包含选自锌、镁和铝的元素金属和选自铜、铁、锰、硒以及它们的混合物的第二元素金属。

在另一个实施例中，颗粒包含单相合金，该合金包含两种均选自锌、

镁和铝的元素金属的混合物。

所述颗粒可根据金属粉末加工领域中已知的制造方法制成，所述方法为例如书籍Asm Handbook，第7卷：Powder Metal Technologies andApplications（美国金属手册第7卷：粉末金属技术和应用）（AsmInternational Handbook Committee（美国金属国际手册委员会），由Peter W.Lee编辑，1998年）中描述的方法。例如，可通过雾化工艺（包括水雾化、油雾化和气体雾化）来制备颗粒。其他雾化方法包括离心雾化和超声/振动雾化（第35-52和72-79页）以及铣削工艺（第53-71页）。

颗粒的粒度足够细小以在储存期间以半固体形式悬浮。颗粒的平均粒度为约10纳米至约500微米，优选地为约100纳米至约100微米。如本文所用，粒度是指沿至少一个方向上的最大尺寸。

在一个实施例中，所述颗粒为扁平和/或细长形状。颗粒的扁平和细长形状的优点包括更低的表观密度，和因此在局部用制剂中更好的漂浮/悬浮能力，以及在生物组织上更好的覆盖，从而获得经过生物组织（例如皮肤或粘膜薄膜）的更宽和/或更深的腐蚀电流密度。在一个实施例中，颗粒的最长尺寸为这些颗粒的最短尺寸的至少两倍。颗粒可为任何形状，包括但不限于球形或非球形粒子或者细长或扁平形状（例如，圆柱状、纤维状或薄片）。

在另一个实施例中，本发明的颗粒还可用其他化合物材料（即作为化合物而不是元素金属，例如氧化物、卤化物、磷酸盐、硫化物等）涂覆，以防止颗粒在储存期间降解（例如由氧气和水分造成的氧化降解），或用于调节电化学反应和控制使用时的电流产生。一种或多种材料上的示例性涂层材料为无机或有机聚合物、天然或合成聚合物、可生物降解或可生物吸收的聚合物、二氧化硅、玻璃、各种金属氧化物（例如锌、铝、镁或钛的氧化物）和低溶解度的其他无机盐（例如磷酸锌）。化合物涂层材料与颗粒芯的重量比通常小于1:1，优选小于1:5，并且最优选小于1:10。涂覆方法是金属粉末加工和金属颜料生产领域中已知的，如美国专利公开US5,964,936；U.S.5,993,526；US7,172,812；US20060042509A1和US20070172438中所描述的。

在一个实施例中，颗粒以无水形式贮存，例如以干粉或使用粘结剂固定在织物中，或以基本上无水的不导电有机溶剂组合物的形式贮存（例如，溶解在聚乙二醇、丙二醇、甘油、液体有机硅和/或醇中）。在另一个实施例中，颗粒被包埋到无水载体中（例如在聚合物内部）或涂覆到基底上（例如，作为例如伤口敷料或牙线等保健产品的涂层或在其涂层中）。在另一个实施例中，颗粒被包封在微胶囊、脂质体、胶束的组合物中，或者被包埋到水包油(O/W)或油包水(W/O)类型的乳液体系（例如，W/O乳液、W/O膏剂或O/W霜，其中油相可为基于植物的油、基于矿物质的油、包括各种结构的有机硅的天然或合成油）以及自乳化组合物的亲脂相中，以实现自身寿命稳定性、延迟颗粒的活化或延长颗粒的作用。

在另一个实施例中，颗粒与包含电解质的载体一起被提供。

使用颗粒的方法

在一个实施例中，使用由金属颗粒产生的腐蚀电流通过以下方法来治疗哺乳动物包括人类的组织：施用到人体外表面（即局部施用到皮肤上）或体腔（例如，口腔、鼻腔、耳、眼、阴道和肛门等），或内部施用（例如，胃肠、注射、植入、打开和内窥镜式外科手术）。

颗粒可包含在下文所述的多种化妆品组合物、治疗组合物或药物组合物中。可将颗粒直接施用到需要这种治疗剂治疗的身体的目标位置（例如，局部地或在身体内部）。

颗粒可用于治疗多种病症、疾患和疾病，例如但不限于抗微生物感染、炎症、组织再生和组织修复及愈合（例如，软组织如表皮组织和表皮下组织、肌、上皮、肌腱、硬组织如骨、牙齿、结缔组织、表皮深部组织伤口、骨折）、预防或减少身体表面或内部疤痕、促进细胞合成细胞外基质材料（如胶原和弹性蛋白）、预防或减轻组织色素沉着、促进毛发生长（例如，头皮毛发、眼眉毛和眼睫毛）。

可通过药学或化妆品领域中使用的任何方式将组合物施用到人类或其他哺乳动物，所述方式包括局部施用、口腔（包括可摄入）施用、非肠道施用（包括注射或植入）、经鼻施用、阴道内施用等。在另一个实施例中，可通过直接注射到目标区域中（例如关节内注射）来施用组合物。施用可为局部或全身的。

因此，金属颗粒可用于许多人类和动物应用的消费及医疗产品，例如可摄入的组合物（例如片剂和溶液）、局部用组合物（例如霜、乳液、凝胶、洗发剂、清洁剂、粉末贴片、绷带和施用到皮肤或粘膜薄膜的面膜）、衣服（例如贴身衣、内衣、胸罩、衬衣、裤子、连裤袜、袜子、头罩、面罩、手套和连指手套）、亚麻制品（例如毛巾、枕巾或枕套和床单）和个人及医疗产品（例如用于家用和临床装置的消毒产品、用于植物的杀菌剂）以及装置（例如牙刷、牙线、牙周植入物或插入物、牙箍、关节围垫/支撑件、颊面贴片、例如接触镜片的眼用膜剂或植入物、鼻腔植入物或插入物和接触镜片清洁产品、伤口敷料、尿布、卫生巾和擦拭物、棉球、直肠和阴道栓剂）以及医疗装置上的涂层或包埋的表面和期望抗炎效果的其他表面。

作为另外一种选择，包含颗粒的组合物可被制成多种施用在粘膜薄膜包括但不限于阴道霜、棉球、栓剂、牙线、漱口水或牙膏上的产品。其他产品形式可由本领域的普通技术人员配制。

在一个实施例中，将颗粒掺入伤口敷料或绷带中。

在另一个实施例中，将颗粒掺入透皮药物递送中。

在一个实施例中，颗粒引起某些有利于治疗隔膜病症的期望的生物反应（例如，通过穿过隔膜的腐蚀电流和/或通过增强伴随颗粒的活性剂的递送）。在一个实施例中，所述颗粒提供多种作用机制以治疗病症，例如通过离子电渗疗法和/或电渗析增强活性剂的递送，并且提供电刺激来治疗所接触的组织（例如用于促进血液循环或其他有益效果）。

所述颗粒可与活性剂（例如抗微生物剂、抗炎剂和镇痛剂）结合，以提高或增强该活性剂的生物效应或治疗效果。所谓“活性剂”意指对隔膜或周围组织（例如能够对人体施加生物效应的物质）具有美容或治疗效果的化合物（例如合成化合物或从自然来源分离出的化合物），例如治疗药物或美容剂。此类治疗药物的例子包括小分子、肽、蛋白质、核酸材料和营养素例如矿物质和提取物。活性剂的量将取决于活性剂的性质、颗粒和/或所述组合物或产品的预期用途。

在一个实施例中，包含颗粒的组合物进一步包含安全有效量的活性剂，例如为所述组合物的约0.001重量%至约20重量%，例如约0.01重量%至约10重量%。

在另一个实施例中，颗粒也可与其他物质结合以提高或增强颗粒的活性。可提高或增强颗粒活性的物质包括但不限于有机溶剂（例如醇、二醇、甘油、聚乙二醇和聚丙二醇）、表面活性剂（例如非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和聚合物型表面活性剂）和水溶性聚合物。例如，本发明的颗粒可与合成或天然聚合物形成缀合物或复合物，所述合成或天然聚合物包括但不限于蛋白质、多糖、多种分子量的透明质酸、透明质酸类似物、多肽和聚乙二醇。

在一个实施例中，包含金属颗粒的组合物包含螯合剂或螯合试剂。螯合剂的例子包括但不限于氨基酸如甘氨酸、乳铁蛋白、依地酸盐、柠檬酸盐、三胺五乙酸、氨基丁三醇、山梨酸酯、抗坏血酸盐、去铁胺、它们的衍生物、以及它们的混合物。有用的螯合剂的其他例子公开于美国专利No.5,487,884和PCT公开No.91/16035和91/16034中。

在一个实施例中，使用颗粒通过以下方法来提供预期治疗性电刺激效果：将所述颗粒直接施用到需要这种治疗性治疗的身体的目标位置（例如，局部地或在身体内部），包括软组织、硬组织和软组织-硬组织连接。

从用金属颗粒治疗获得的治疗效果包括但不限于：抗微生物效果（如抗菌、抗真菌、抗病毒素和抗寄生虫效果）；抗炎效果，包括浅表组织或深部组织的效果（如减轻或消除软组织浮肿或发红）；消除或减轻疼痛、瘙痒或其他感觉不适（如头痛、刺痛或麻痹）；软组织和硬组织的再生或加速愈合；调节干细胞分化和组织发育，例如调节组织生长（例如，加快指/趾甲的生长速率或促进由于脱发导致的毛发损失的再生）或增加软组织体积（例如，增加皮肤或嘴唇中的胶原或弹性蛋白）；增加脂肪细胞代谢或改善身体外观（如对身体轮廓或体形的影响）；以及增加血液或淋巴细胞的循环。

如本文所用，术语“炎性疾患”和“炎症”一般意指哺乳动物组织对刺激、感染或损伤的反应。“临床炎症”可表现为可见发红（红斑）、肿胀（浮肿），或表现为挫伤（青肿）。“亚临床炎症”是指显现可见症状之前的炎症阶段。亚临床炎症是低水平炎症，其特征在于自由基和促发炎蛋白水平升高。

炎性疾患及相关病症包括但不限于关节炎、支气管炎、接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、湿疹、变应性皮炎、多形性日光疹、炎性皮肤病、毛囊炎、脱发、毒藤、昆虫咬伤、痤疮炎症、红斑痤疮炎症、皮肤或粘膜刺激病症、浮肿、瘙痒或疼痛。具体地讲，炎性疾患及相关病症为关节炎、炎性皮肤病、接触性皮炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、多形性日光疹、刺激（包括外源性因素引起的红斑）、痤疮炎症、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、湿疹、毒藤、昆虫咬伤、毛囊炎、脱发、以及第二病症等。由炎症引起的第二病症包括但不限于干燥症、角膜细胞增多症、瘙痒症、发炎后色素沉着过度、疤痕等。

本领域的技术人员将认识到，使用合适的已知的并且通常可接受的细胞和/或动物模型进行的体内和体外试验具有预测用于治疗或预防给定病症的成分、组合物或产品的能力。本领域的技术人员将进一步认识到，在健康患者和/或患有给定病症或疾患的患者中进行的人类临床试验（包括人体首次使用(first-in-human)、剂量范围和功效试验）可根据临床医学领域中熟知的方法完成。

可摄入组合物

在一个实施例中，本发明提供了包含金属颗粒的可摄入组合物。在一个实施例中，本文的可摄入组合物包含每单位剂量单位约1mg至约1g的金属颗粒，例如约5mg至约500mg，并且可以约0.1mg/kg/天至约0.1g/kg/天，例如约0.5至约50mg/kg/天的剂量施用。然而，剂量可根据患者的需求、正在被治疗的病症的严重程度、以及所采用的金属和活性剂而改变。例如，对于锌，口服剂量可为最多40mg/天，而对于镁，口服剂量可为最多400mg/天。可采用每日施用或周期后剂量使用(post-periodic dosing)。在一个实施例中，这些组合物为单位剂型，例如为片剂、丸剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂、溶液剂或混悬剂以及滴剂。

在一个实施例中，可摄入组合物以片剂形式被提供，例如那些包含1、5、10、25、50、100、150、200、250、500和/或1000毫克颗粒的片剂。该组合物可以每天1至4次的服用方法被施用。有利的是，该组合物可以单次日剂量施用，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分次剂量施用。

本领域的技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体金属颗粒、施用方式、制剂强度和正在被治疗的疾病/病症的进展而变化。此外，与正在治疗的具体患者相关的因素将导致需要调整剂量，所述因素包括患者年龄、体重、饮食以及施用时间。

包含本文所述的一种或多种类型的金属颗粒的可摄入组合物可根据常规药物配混技术通过紧密地混合金属颗粒与药用载体而制成。该载体可根据制剂类型采用多种形式。因而对于液体制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液，合适的载体和添加剂包括但不限于水、二醇、醇、有机硅、蜡、风味剂、缓冲剂（例如柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、葡糖酸盐缓冲剂）、防腐剂、稳定剂、着色剂等；而对于固体制剂，例如粉剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂还可使用诸如糖、可溶性聚合物膜、以及不溶性但溶质可渗透的聚合物膜包衣。口服制剂还可使用肠溶包衣进行包衣，该肠溶包衣在酸性胃环境中是不可溶的，但在肠中会溶解（因为pH变为中性），从而调整试剂的施用部位。

为制备诸如片剂的固体组合物，将金属颗粒与药学上可接受的载体（如常规的制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶）和其他药学上可接受的稀释剂混合，以形成包含均匀混合物的固体预制剂组合物。当将这些预制剂组合物称为均匀的时，其意指颗粒在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易地再分为等效的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后可将该固体预制剂组合物再分为上述类型的单位剂型。可将该组合物的片剂或丸剂包衣或以其他方式配混，以提供具有长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分离，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。多种材料可被用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸材料。

在一个实施例中，将包含颗粒的可摄入组合物用于治疗胃肠疾病，例如溃疡、痢疾和胃肠疼痛。

在一个实施例中，颗粒可与已知用于治疗痢疾的活性剂结合，所述活性剂包括但不限于：铋（如次水杨酸铋）、洛派丁胺、二甲基硅油、硝唑尼特、环丙沙星和利福昔明、它们的盐和前药（如酯）。

在一个实施例中，颗粒可与已知用于治疗胃溃疡的活性剂结合，所述活性剂包括但不限于：兰索拉唑、萘普生、埃索美拉唑、法莫替丁、尼扎替丁、雷尼替丁和奥美拉唑、以及它们的盐和前药。

在一个实施例中，颗粒可与已知用于治疗腹腔内感染的活性剂结合，所述活性剂包括但不限于：莫西沙星、环丙沙星、头孢他啶、庆大霉素、厄他培南；头孢吡肟、头孢西丁、西司他丁、亚胺培南；头孢曲松、克拉维酸盐和替卡西林、以及它们的盐和前药。

在一个实施例中，将包含颗粒的可摄入组合物用于治疗疼痛（例如咽喉痛）。口服剂型可为但不限于锭剂或液体的形式。颗粒可与已知用于治疗喉咙痛的活性剂结合，所述活性剂包括但不限于：对乙酰氨基酚、右美沙芬、伪麻黄碱、氯苯那敏、伪麻黄碱、愈创木酚甘油醚、多西拉敏、锌和布洛芬、以及它们的盐和前药。

在一个实施例中，将包含颗粒的可摄入组合物用作口服补充剂或口服补充剂的添加物。口服补充剂可为但不限于锭剂、片剂、囊片、粉末或液体的形式。所述颗粒可与维生素和矿物质的口服补充剂结合，所述维生素和矿物质包括但不限于：磷酸二氢钙、氧化镁、氯化钾、微晶纤维素、抗坏血酸（维生素C）、富马酸亚铁、碳酸钙、DL-α-生育酚乙酸酯（维生素E）、阿拉伯树胶、抗坏血酸棕榈酸酯、β胡萝卜素、生物素、BHT、泛酸钙、硬脂酸钙、氯化铬、柠檬酸、聚乙烯吡咯烷酮、氧化铜、氰钴胺（维生素B12）、钙化醇（维生素D）、叶酸、明胶、羟丙甲纤维素、叶黄素、番茄红素、硼酸镁、硬脂酸镁、硫酸锰、烟酰胺、硫酸镍、植物甲萘醌（维生素K）、碘化钾、盐酸吡哆素（维生素B）、核黄素（维生素B2）、二氧化硅、钠铝硅酸盐、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、偏钒酸钠、钼酸钠、硒酸钠、山梨酸、氯化亚锡、蔗糖、硝酸硫胺（维生素B1）、二氧化钛、磷酸三钙、维生素A乙酸酯（维生素A）和氧化锌以及它们的盐和前药。此外，在一个实施例中，金属颗粒可用作原位生成的矿物质补充剂，例如原位转化为锌离子的金属锌。

局部用组合物

在一个实施例中，本发明提供了包含适用于施用到哺乳动物皮肤（如人类皮肤）的金属颗粒的局部用组合物。在一个实施例中，局部用组合物包含（i）颗粒和（ii）局部用载体。局部用组合物可包含多种活性剂，这取决于所需用途，如下所述。

该局部用组合物可被制成多种产品或掺入产品中，该产品包括但不限于免洗型产品（例如乳液、霜、凝胶、棒剂、喷剂和油膏）、皮肤清洁产品（例如液体洗剂、固体条剂和擦拭物）、毛发产品（例如洗发剂、调理剂、喷雾和摩丝）、剃刮膏、成膜产品（例如面膜）、化妆品（例如粉底、眼线和眼影）、除臭剂和止汗剂等。这些产品类型可包含多种类型的药学上可接受的或美容上可接受的载体，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液（例如微乳液和纳米乳液）、凝胶和固体载体形式。其他产品形式可由本领域的普通技术人员配制。

局部用组合物包含药学上可接受的或美容上可接受的局部用载体。局部用载体不应仅与包含于其中的颗粒和任何附加活性成分相容，而且不应引入任何毒性和安全问题。局部用载体的量可从本发明局部用组合物的约50重量%变化至约99重量%，更优选从所述组合物的约75重量%变化至约99重量%，并且最优选从所述组合物的约85重量%变化至约95重量%。

在一个实施例中，组合物为无水形式，例如，作为包含无水载体的化妆粉或化妆棒组合物、基本上无水的不导电有机溶剂组合物（例如，溶解或悬浮在聚乙二醇、丙二醇、甘油、液体或半固体有机硅和/或醇中）。在另一个实施例中，组合物包埋到无水载体中（例如在聚合物内部）或涂覆在基底上（例如，作为例如伤口敷料或牙线等保健产品的涂层或在其涂层中）。在另一个实施例中，组合物或金属颗粒被包封在微胶囊、脂质体、胶束中，或包埋到水包油(O/W)或油包水(W/O)类型的乳液体系（例如W/O露、W/O油膏或O/W霜）以及自乳化组合物的亲脂相中，以实现自身寿命稳定性或延长组合物的作用。

可用于本发明局部用组合物中的表面活性剂的例子包括烷基硫酸钠如月桂基硫酸钠和十四烷基硫酸钠、N-酰基肌氨酸钠如N-月桂酰肌氨酸钠和N-肉豆寇酰肌氨酸钠、十二烷基苯磺酸钠、氢化椰子脂肪酸单甘油酯硫酸钠、月桂基磺基乙酸钠和N-酰基谷氨酸盐如N-棕榈酰谷氨酸盐、N-甲基酰基牛磺酸钠盐、N-甲基酰基丙氨酸钠盐、a-烯烃磺酸钠和琥珀酸二辛酯磺酸钠；N-烷基氨基甘油如N-月桂基二氨基乙基甘油和N-十四烷基二氨基乙基甘油、N-烷基-N-羧甲基甜菜碱铵和2-烷基-1-羟乙基咪唑啉甜菜碱钠；聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷芳基醚、聚氧乙烯羊毛脂醇、聚氧乙烯甘油单脂族酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂族酸酯、聚氧乙烯脂族酸酯、高级脂族酸甘油酯、脱水山梨糖醇脂族酸酯、Pluronic类型表面活性剂以及聚氧乙烯山梨醇酐脂族酸酯如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯和聚氧乙烯山梨醇酐月桂酸酯。本领域的技术人员已知的乳化剂型表面活性剂可用于本发明的局部用组合物中。

在一个实施例中，该局部用组合物用于治疗皮肤病。皮肤病的例子包括但不限于：痤疮（如黑头粉刺和白头粉刺）、红斑痤疮、囊性节结、以及皮肤的其他微生物感染；可见的皮肤老化迹象（例如皱纹、松垂、灰黄和老年斑）；松弛或松垂皮肤；毛囊炎和须部假性毛囊炎；过剩皮脂（例如，用于减少皮脂或抑制或控制油质/发亮皮肤外观）；过度色素沉着（例如，减轻色素沉着过度如雀斑、黄褐斑、日光性雀斑样痣和老年雀斑、老年斑、发炎后色素沉着过多、Becker痣和面部黑变病或增加浅色皮肤的色素沉着）；过量毛发生长（例如腿部上的皮肤）或不足毛发生长（例如头皮上）；皮炎（例如，特应性皮炎、接触性皮炎、或皮脂溢性皮炎）、黑眼圈、妊娠纹、脂肪团、出汗过多（例如多汗）和/或牛皮癣。

局部用抗痤疮/抗红斑痤疮产品

在一个实施例中，局部用组合物包含抗痤疮和/或抗红斑痤疮活性剂。抗痤疮和抗红斑痤疮剂的例子包括但不限于：维甲类如维甲酸、异维甲酸、莫维A胺、阿达帕林、他佐罗汀、壬二酸和视黄醇；水杨酸；过氧化苯甲酰；间苯二酚；硫；磺胺醋酰；脲；抗生素如四环素、克林霉素、甲硝唑和红霉素；抗炎剂如皮质类固醇（例如氢化可的松）、布洛芬、萘普生和酮洛芬；和咪唑如酮康唑和新康唑；以及它们的盐和前药。

抗痤疮活性剂的其他例子包括精油、α-红没药醇、甘草酸二钾盐、樟脑、β-葡聚糖、尿囊素、龙牙草、例如大豆异黄酮等黄酮、沙巴棕、例如乙二胺四乙酸等螯合剂、例如银和铜离子等脂肪酶抑制剂、水解植物蛋白、氯、碘、氟无机离子及氯、碘、氟非离子衍生物和合成磷脂及天然磷脂，所述磷脂为例如Arlasilk^TM磷脂(CDM,SV,EFA,PLN)和GLA(Uniqema,ICI Group of Companies,Wilton,UK)。

局部用抗衰老产品

在一个实施例中，局部用组合物或产品包含抗衰老活性剂。合适的抗衰老剂的例子包括但不限于：无机防晒剂如二氧化钛和氧化锌；有机防晒剂如甲氧基肉桂酸辛酯；维甲类；二甲基氨基乙醇(DMAE)、含铜肽、维生素如维生素E、维生素A、维生素C和维生素B以及维生素盐或衍生物如抗坏血酸二葡糖苷和维生素E醋酸酯或棕榈酸酯；α羟基酸及其前体如乙醇酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基异己酸、阿卓乳酸、α-羟基异戊酸、丙酮酸乙酯、半乳糖醛酸、葡庚糖酸、葡萄七酮并1,4-内酯、葡糖酸、葡糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸内酯、丙酮酸异丙酯、丙酮酸甲酯、粘酸、丙酮酸、葡糖二酸、糖质酸1,4-内酯、酒石酸和丙醇二酸；β羟基酸如β-羟基丁酸、β-苯基-乳酸和β-苯基丙酮酸；四羟丙基乙二胺、N,N,N',N'-四(2-羟丙基)乙二胺(THPED)；和植物提取物如绿茶、大豆、乳蓟、藻类、芦荟、当归、苦橙、咖啡、黄连、柚子、茯苓(hoellen)、忍冬、薏苡、紫草、桑树、芍药、葛根、nice和红花；以及它们的盐和前药。

局部用脱色素产品

在一个实施例中，局部用组合物包含脱色素剂。合适的脱色素剂的例子包括但不限于：大豆提取物；大豆异黄酮；维甲类如视黄醇；曲酸；曲酸二棕榈酸酯；氢醌；熊果苷；氨甲环酸；维生素如烟酸和维生素C；壬二酸；亚麻酸和亚油酸；placertia；甘草；和提取物如春黄菊和绿茶；以及它们的盐和前药。

局部用抗银屑病产品

在一个实施例中，局部用组合物包含抗银屑病活性剂。抗银屑病活性剂的例子（例如用于皮脂溢性皮炎治疗）包括但不限于皮质类固醇（例如倍他米松二丙酸酯、倍他米松戊酸酯、丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、卤贝他索丙酸酯、曲安奈德、地塞米松、氟轻松醋酸酯、氟轻松、哈西奈德、曲安西龙醋酸酯、氢化可的松、戊酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、阿氯米松双丙酸酯、氟氢缩松、糠酸莫米松、醋酸甲基氢化泼尼松）、甲氨蝶呤、环孢素、卡泊三醇、蒽林、页岩油及其衍生物、新康唑、酮康唑、柏油、水杨酸、吡啶硫酮锌、硫化硒、氢化可的松、硫、薄荷醇和盐酸普莫卡因、以及它们的盐和前药。

其他成分

在一个实施例中，局部用组合物包含作为活性剂的植物提取物。植物提取物的例子包括但不限于龙牙草、大豆、野生大豆、燕麦片、芦荟、越橘、金缕梅、赤杨、山金车酊、茵陈蒿、细辛根、桦树、金盏花、春黄菊、蛇床子、聚合草、茴香、五倍子、山楂、鱼腥草、金丝桃、枣、猕猴桃、甘草、木兰、橄榄、胡椒薄荷、喜林芋、鼠尾草、日本纹竹、天然异黄酮、大豆异黄酮和天然精油。

在一个实施例中，局部用组合物包含缓冲剂（例如柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、葡糖酸盐缓冲剂）、或胶凝剂、增稠剂、或聚合物。

在一个实施例中，局部用组合物包含有效用于减压、镇静和/或影响睡眠的芳香剂，例如薰衣草和春黄菊。

局部用粘膜产品

在一个实施例中，局部用组合物适用于施用到粘膜薄膜，例如人类口腔、直肠和阴道粘膜薄膜。局部用组合物可被制成多种施用在粘膜上的产品，包括但不限于阴道霜、棉球、栓剂、牙线、漱口水、牙膏。其他产品形式可由本领域的普通技术人员配制。

在一个实施例中，局部用组合物用于治疗粘膜薄膜病症。此类治疗的例子包括但不限于治疗阴道念珠菌病和细菌性阴道炎、生殖器和口腔疱疹、唇疱疹、口腔溃疡、口腔卫生、牙周病、牙齿美白、口臭、预防生物膜粘连、以及粘膜的其他微生物感染。

颗粒可被掺入用于治疗念珠菌病的组合物中，该组合物具有的活性物质为例如但不限于：噻康唑；克霉唑；和制霉菌素。颗粒可被掺入用于治疗细菌性阴道炎的组合物中，该组合物具有的活性物质为例如但不限于盐酸克林霉素和甲硝唑。

颗粒可被掺入用于治疗牙周病的组合物中，该组合物具有的活性物质为例如但不限于米诺环素。

用于治疗伤口和疤痕的组合物

在一个实施例中，将金属颗粒掺入伤口敷料和绷带中，以提供电治疗，从而促进愈合并防止起疤。在一个实施例中，伤口渗出液和/或伤口清洗溶液起到使包含颗粒的伤口敷料/绷带活化的作用，以（i）递送预结合到伤口敷料/绷带中的活性剂和/或（ii）产生有益的电化学金属离子，随后将该有益的金属离子递送到伤口中，和/或（iii）用治疗性腐蚀电流治疗伤口，该治疗性腐蚀电流可促进血液循环、刺激组织免疫应答、和/或抑制组织炎症，这可导致加速愈合并减少疤痕。

在一个实施例中，组合物或产品包含常用于局部伤口和疤痕治疗的活性剂，例如局部用抗生素、抗微生物剂、伤口愈合促进剂、局部用抗真菌药、抗银屑病药和抗炎剂。

抗真菌药的例子包括但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一烯酸、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、新康唑、灰黄霉素、以及它们的药学上可接受的盐和前药。在一个实施例中，抗真菌药为唑、烯丙胺、或它们的混合物。

抗生素（或抗菌剂）的例子包括但不限于莫匹罗星、硫酸新霉素、杆菌肽、多粘菌素B、1氧氟沙星、四环素（盐酸氯四环素、盐酸氧四环素-10和盐酸四环素）、磷酸克林霉素、硫酸庆大霉素、甲硝唑、己基间苯二酚、甲苄索氯铵、酚、季铵化合物、茶树油、以及它们的药学上可接受的盐和前药。

抗微生物剂的例子包括但不限于洗必太盐，例如碘代丙炔基氨基甲酸丁、双咪唑烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羟乙磺酸氯已定和盐酸氯已定。也可使用其他阳离子抗微生物剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯碳酰苯胺、聚六亚甲基双胍、十六烷基氯化吡啶

甲苄索氯铵。其他抗微生物剂包括但不限于：卤代酚类化合物如2,4,4',-三氯-2-羟基二苯醚（三氯生）；对氯间二甲苯酚(PCMX)；以及短链醇如乙醇、丙醇等。在一个实施例中，醇处于低浓度（例如小于载体的10重量%，如小于载体的5重量%），以使其不会造成隔膜的过度干燥。

用于病毒性感染（例如疱疹和肝炎）的抗病毒剂的例子包括但不限于咪喹莫特及其衍生物、普达非洛、盾叶鬼臼树脂、干扰素α、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、reticulos和西多福韦、以及它们的盐和前药。

抗炎剂的例子包括但不限于合适的甾族抗炎剂，例如皮质类固醇，例如氢化可的松、羟基去炎松α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脱氧米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、新戊酸氟米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定（氟强的松）、氟氢缩松、哈西奈德、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、醋酸双氟拉松、fluradrenalone acetonide、甲羟松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、乙酸氯泼尼松、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟甲去氧泼尼松龙、氟培龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲泼尼松、帕拉米松、氢化泼尼松、泼尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羟氢化泼尼松以及它们的盐和前药。在一个实施例中，用于本发明中的甾族抗炎剂为氢化可的松。用于本发明组合物中的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂。

伤口愈合促进剂的例子包括重组人血小板衍生生长因子(PDGF)和其他生长因子、酮舍林、伊洛前列素、前列腺素E1和透明质酸、去疤剂如甘露糖-6-磷酸、镇痛剂、麻醉剂、毛发生长促进剂如敏乐啶、毛发生长延迟剂如盐酸依氟鸟氨酸、抗高血压剂、治疗冠心病的药、抗癌剂、内分泌和代谢药物、神经病学药物、化学剂成瘾戒除药物、晕动病、蛋白质和肽药。

身体微生物感染的治疗

在一个实施例中，将所述颗粒与或不与抗真菌活性剂一起使用，以治疗和预防真菌感染（例如皮肤真菌，如须毛癣菌），包括但不限于甲真菌病、孢子丝菌病、甲癣、足癣（脚癣）、股癣（腹股沟癣）、体癣（金钱癣）、头癣、花斑癣和假丝酵母感染相关疾病（如白色念珠菌(Candidaalbicans)）例如尿布疹、口腔鹅口疮、皮肤和阴道念珠菌病、生殖器皮疹、糠秕马拉色氏霉菌(Malassezia furfur)感染相关疾病例如花斑糠疹、糠秕孢子菌毛囊炎、皮脂溢性皮炎和头皮屑。

在另一个实施例中，将所述颗粒与或不与抗菌活性剂一起使用，以治疗和预防细菌感染，包括但不限于痤疮、蜂窝织炎、丹毒、脓疱病、毛囊炎和疖痈以及急性伤口和慢性伤口（静脉性溃疡、糖尿病性溃疡和压迫性溃疡）。

在另一个实施例中，颗粒与或不与抗病毒活性剂一起使用，以治疗和预防皮肤和粘膜的病毒性感染，包括但不限于传染性软疣、疣、单纯疱疹病毒性感染如唇疱疹、口腔溃疡和生殖器疱疹。

在另一个实施例中，将颗粒与或不与抗寄生虫活性剂一起使用，以治疗和预防寄生虫感染，包括但不限于钩虫感染、虱子、疥疮、海水浴疹和血吸虫皮炎。

在一个实施例中，施用颗粒来帮助治疗耳部感染（例如由肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)引起的感染）、鼻炎和/或窦炎（例如由流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和肺炎链球菌引起）和链球菌性喉炎（例如由酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)引起）。

在一个实施例中，颗粒由动物（例如作为动物饲料）或人（例如作为饮食补充剂）被摄入，以帮助防止食源性疾病爆发（例如由食源性病原体如空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)、单核细胞增多性李斯特菌(Listeriamonocytogenes)和肠沙门氏杆菌(Salmonellaenterica)引起）。

耐药微生物的治疗

在一个实施例中，本发明的特征是通过使微生物与包含本发明金属颗粒的组合物接触而杀死耐药微生物病原体的方法。在一个实施例中，耐药微生物为细菌，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)。在一个实施例中，颗粒经由鼻喷剂、漂洗溶液或油膏剂而被施用。

指/趾甲治疗产品

颗粒也可用于促进指/趾甲生长、提高指/趾甲强度以及减轻指/趾甲感染或变色。颗粒可被掺入用于治疗甲真菌病的组合物中，该组合物具有的活性物质为例如但不限于：咪康唑、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一烯酸、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、新康唑、灰黄霉素、以及它们的药学上可接受的盐和前药。颗粒可被掺入用于改善指/趾甲外观和感觉的组合物中，该组合物具有的成分为例如但不限于：生物素、泛酸钙、生育酚乙酸酯、泛醇、植烷三醇、胆钙化醇、氯化钙、库拉索芦荟（叶汁）、丝蛋白、大豆蛋白、过氧化氢、过氧化脲、绿茶提取物、乙酰半胱氨酸和半胱氨酸。

组织填充用产品

在一个实施例中，颗粒可被用于减少面部皮肤皱纹的可见度、减轻萎缩、或增加胶原刺激。颗粒可被单独使用，或与本领域熟知的其他组分结合使用，该其他组分例如为皮下填料、植入物、牙周植入物、肌内注射剂和皮下注射剂，例如生物可吸收聚合物。例如，颗粒可与胶原和/或透明质酸注射剂结合使用。

在另一个实施例中，可将颗粒用本领域已知技术掺入用于组织工程和器官打印的可生物降解支架中。

透皮药物递送贴片

在一个实施例中，颗粒被掺入透皮药物递送贴片中，以提高活性剂通过离子电渗疗法渗透到皮肤中，并且通过电刺激和电产生的有益离子（如锌离子）减轻皮肤刺激。此类活性剂的例子包括肽、多肽、蛋白质和包括DNA的核酸物质；以及营养素。多肽和蛋白质活性剂的例子包括促甲状腺激素释放激素(TRH)、加压素、促性腺激素释放激素(GnRH或LHRH)、促黑色素细胞刺激素(MSH)、降钙素、生长激素释放因子(GRF)、胰岛素、促红细胞生成素(EPO)、干扰素α、干扰素β、催产素、卡托普利、缓激肽、心钠素、胆囊收缩素、内啡肽、神经生长因子、黑素细胞抑制剂-I、胃泌素拮抗剂、生长抑素、脑髓苷、褪黑激素、疫苗、肉毒素（肉毒神经毒素）、环孢菌素及其衍生物（例如生物活性碎片或类似物）。其他活性剂包括麻醉剂；镇痛剂（例如，芬太尼及其盐如枸橼酸芬太尼）；用于治疗精神疾病、癫痫和偏头痛的药；用于制止药物成瘾和药物滥用的药；抗炎剂；用于治疗高血压、心血管疾病、胃酸过多和胃溃疡的药；用于激素替代疗法的药和避孕药如雌激素和雄激素；抗生素、抗真菌剂、抗病毒素和其他抗微生物剂；抗肿瘤剂、免疫抑制剂和免疫兴奋剂；以及作用于血液和造血器官的药，包括造血剂和抗凝剂、溶栓剂和抗血小板药。可使用此类贴片递送进体内的其他活性剂包括多种疾病的疫苗，例如以下那些的疫苗：流行性感冒、艾滋病、肝炎、麻疹、腮腺炎、风疹、狂犬病、风疹、avercella、破伤风、低丙球蛋白血症、Rh疾病、白喉、肉毒中毒、蛇咬伤、黑寡妇蜘蛛咬伤以及其他昆虫咬伤/刺伤、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、慢性淋巴细胞白血病、细胞巨化病毒(CMV)感染、急性肾移植排异反应、口服脑灰质炎、肺结核、百日咳、乙型肝炎病毒、肺炎球菌和金黄色葡萄球菌。

医疗外科手术治疗、医用植入物和外科手术用产品

在一个实施例中，将颗粒掺入医疗装置或植入物中或掺入到其上。可包含或涂覆有颗粒的合适医疗装置包括但不限于伤口缝合缝钉、缝合线、缝合线锚钉、外科手术用针、皮下注射针、导管、创口贴、伤口敷料、止血剂、支架、血管移植物、血管贴片、导管、外科用网片、骨植入物、关节植入物、假体关节植入物、骨移植物、牙科用植入物、乳房植入物、组织填充用植入物、整形再造用植入物、可植入式药物递送泵、诊断用植入物和组织工程支架以及其他常规医疗装置及其等同物。医疗装置可由常规的生物相容性可吸收或可再吸收聚合物、不可吸收聚合物、金属、玻璃或陶瓷以及它们的等同物制备或制成。

合适的不可吸收聚合物包括但不限于丙烯酸树脂、聚酰胺-酰亚胺(PAI)、聚醚醚酮(PEEK)、聚碳酸酯、聚乙烯(PE)、聚对苯二甲酸丁二醇酯(PBT)和聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯、聚酰胺(PA)、聚偏二氟乙烯(PVDF)、以及偏二氟乙烯-共聚-六氟丙烯(PVDF/HFP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)以及它们的组合和等同物。

合适的可吸收聚合物可为合成或天然聚合物。合适的生物相容并且可生物吸收的聚合物包括选自下列物质的聚合物：脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯、聚酰胺、酪氨酸衍生聚碳酸酯、聚(亚胺基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、以及它们的组合。为了本发明的目的，脂族聚酯包括但不限于下列物质的均聚物和共聚物：丙交酯（其包括乳酸、D-丙交酯、L-丙交酯和内消旋丙交酯）、乙交酯（包括乙醇酸）、ε-己内酯、对二氧杂环己酮（1,4-二氧六环-2-酮）、三亚甲基碳酸酯（1,3-二氧杂环己烷-2-酮）、三亚甲基碳酸酯的烷基衍生物、以及它们的共混聚合物。天然聚合物包括胶原、弹性蛋白、透明质酸、层粘连蛋白和明胶、角蛋白、硫酸软骨素以及脱细胞组织。

合适的金属是那些通常用于医疗装置中的生物相容性金属，包括但不限于钛、钛合金、钽、钽合金、不锈钢和钴-铬合金（例如，钴-铬-钼合金）等。这些金属通常用于缝合线、手术针、骨科植入物、伤口缝钉、血管缝钉、心脏瓣膜、整形手术用植入物、其他可植入式装置等。

合适的可吸收或生物相容性玻璃或陶瓷包括但不限于磷酸盐例如羟基磷灰石、取代的磷灰石、磷酸四钙、α-和β-磷酸三钙、磷酸八钙、透钙磷石、三斜磷钙石、偏磷酸盐、焦磷酸盐、磷酸盐玻璃，钙和镁的碳酸盐、硫酸盐和氧化物，以及它们的组合。

在本发明的实践中，可通过多种方法将颗粒与医疗装置结合，所述方法包括将颗粒涂覆在医疗装置表面的至少一部分上，将颗粒掺入医疗装置中，以及它们的组合。就可吸收聚合物而言，将颗粒掺入医疗装置中可使得随着时间推移被暴露的颗粒的活性得以维持。颗粒可被水分活化；因此颗粒的所有加工应在干燥或基本上干燥的条件下进行。

可通过将颗粒直接粘合到医疗装置或通过使用聚合物粘合剂（包括常规的生物相容性聚合物粘合剂），而将颗粒涂覆在装置的表面上。也可通过加热颗粒而将颗粒直接粘合到装置。可通过以下方法将颗粒连接到由聚合物制备的医疗装置的表面或连接到具有用作粘结剂的聚合物涂层的装置的表面：将颗粒加热到足以熔化医疗装置的表面的温度，然后用装置表面冲击颗粒，此时表面暂时熔化或软化而后冷却，从而使颗粒置于装置表面上或包埋在装置表面中或以其他方式粘附到装置表面。可通过诸如静电喷涂、流化床涂覆等常规涂覆法来施用加热的颗粒。作为另外一种选择，聚合物膜可被涂覆在装置的表面上，并然后加热该膜，并将颗粒施用到上述软化膜上。

作为另外一种选择，聚合物粘合剂涂层可被用于将颗粒施用或连接到医疗装置。可将颗粒与包含聚合物粘合剂的溶液混合。合适的聚合物粘合剂包括用来制备上列医疗装置的那些。合适的溶剂包括1,4-二氧戊环、乙酸乙酯等。本领域的技术人员可根据聚合物组合物来确定合适的溶剂。聚合物粘合剂以约1重量%至约15重量%的浓度溶解于合适的溶剂中。颗粒可以约7.5重量%至约10重量%的量存在于聚合物粘合剂溶液中。可通过诸如微喷涂、静电喷涂、静电纺丝、浸涂、流化床涂覆等常规方法使用包含聚合物粘合剂溶液中的颗粒的涂料来涂覆医疗装置，通常涂覆所有或部分外表面，但也可涂覆内表面。

在一个实施例中，医疗装置被涂覆的表面上的颗粒的量足够以安全有效的方式发挥抗微生物和/或抗炎和/或抗粘连效果。在一个实施例中，颗粒可以约0.001mg/in²至约20mg/in²的量存在于装置的表面上。在另一个实施例中，颗粒可以约0.1mg/in²至10mg/in²的量存在于装置的表面上。

也可通过例如配混、溶剂浇铸、冻干、静电纺丝、挤出等常规方法将颗粒掺入医疗装置中。

可在静态搅拌器或连续挤出机中将颗粒与熔化的聚合物配混成复合物。可使用包括挤出、注模、压缩模塑和其他熔融工艺在内的方法将颗粒与聚合物的复合物进一步加工成装置。合适的聚合物包括用来制备上列医疗装置的那些。在一个实施例中，复合物中的颗粒负载可为约0.001重量%至约80重量%。在另一个实施例中，复合物中的颗粒负载可为约0.01重量%至约20重量%。本领域的技术人员可确定适用于所需聚合物组合物的加工条件。

作为另外一种选择，可使用聚合物溶液通过例如溶剂浇铸、冻干、静电纺丝等方法将颗粒掺入医疗装置中。颗粒可与聚合物溶液混合。合适的聚合物包括用来制备上列医疗装置的那些。合适的溶剂包括1,4-二氧戊环、乙酸乙酯等。本领域的技术人员可根据聚合物组合物来确定合适的溶剂。聚合物以约1重量%至约15重量%的浓度溶解于合适的溶剂中。颗粒可以约7.5重量%至约10重量%的量存在于聚合物溶液中。此类颗粒/聚合物溶液可用于常规方法，包括用以提供膜的溶剂浇铸，用以提供泡沫医疗装置的冻干，以及用以制备纤维、管、垫等的静电纺丝。

也可将颗粒与含水组合物（例如含水凝胶或乳液）混合。可在使用时将颗粒与含水凝胶混合。颗粒可以约0.001重量%至约10重量%，并且优选约0.01重量%至约1重量%的量存在于含水凝胶中。在另一个实施例中，可在使用时水化干燥形式的颗粒与合适聚合物的混合物。合适的聚合物包括但不限于羧甲基纤维素、透明质酸、PEG、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和共混聚合物以及它们的盐。合适的含水溶剂为水、生理盐水、磷酸盐缓冲盐水等。

包含颗粒的本发明医疗装置用于预防、减轻或消除植入部位处的感染。应当理解，此类装置将用于感染控制（包括灭菌过程、抗生素施用等）的其他方面。例如，涂覆有颗粒（或换句话讲包含颗粒）的网片可用于受污染的疝修复或受污染的创伤修复，其中显著降低了对抗生素抗性细菌（包括生物膜）产生的担忧。作为另外一种选择，包含颗粒的抗感染止血剂可用于创伤性出血控制和术后出血控制。具有颗粒的本发明医疗装置可用于除常规的感染控制方法（例如口服或静脉施用抗生素）以外的其他方面，以增强常规的感染控制处理方法的功效。在医疗装置中掺入颗粒以及在医疗装置上涂覆颗粒可改善装置的生物相容性，并促进组织-装置一体化，以及通过抑制炎性反应来加快伤口修复。

在一个实施例中，通过以下方法使用具有颗粒的医疗装置以通过腐蚀电流来提供预期治疗性刺激效果，从而促进组织再生、修复和生长：将所述颗粒直接施用到需要这种治疗性治疗的身体目标位置（例如，局部地或在身体内部），包括软组织、硬组织和软组织-硬组织连接。在一个实施例中，包含颗粒的医疗装置被单独施用。在另一个实施例中，局部施用附加颗粒，但独立于包含颗粒的医疗装置且以不同于包含颗粒的医疗装置的剂型进行施用。一个非限制性例子是施用到外科手术部位的包含颗粒的凝胶组合物，所述部位被植入了颗粒涂覆的医用植入物。

此类治疗效果包括但不限于：抗微生物效果（如抗菌、抗真菌、抗病毒素和抗寄生虫效果）；抗炎效果，包括浅表组织或深部组织的效果（如减轻或消除软组织浮肿或发红）；预防外科手术后组织粘连（防粘连）；消除或减轻疼痛、瘙痒或其他感觉不适（如头痛、刺痛或麻痹）；加快软组织和硬组织的再生或愈合；调节干细胞分化和组织发育，例如调节组织生长（例如，加快指/趾甲的生长速率或促进由于脱发导致的毛发损失的再生）或增加软组织体积（例如，增加皮肤或嘴唇中的胶原或弹性蛋白）；增加脂肪细胞代谢或改善身体外观（如对身体轮廓或体形的影响）；以及增加血液或淋巴细胞循环。

在一个实施例中，具有颗粒的医疗装置提供多种作用机制以治疗病症，例如通过离子电渗疗法和/或电渗析增强活性剂的递送，并且提供电刺激（例如用于促进血液循环或其他有益效果）。

在一个实施例中，可将具有颗粒的医疗装置与掺入医疗装置中（例如，作为表面涂层或包埋在其内）的活性剂（例如抗微生物剂、抗炎剂、镇痛剂和生物制剂）结合，以提高或增强该活性剂的生物效应或治疗效果。在另一个实施例中，颗粒可掺入医疗装置中，以便与通过不同施用途径同时或顺序（例如，通过全身施用途径如口服施用、注射或输注）施用的一种或多种活性剂高效或协同地发挥作用，从而提高或增强该活性剂的生物效应或治疗效果。例如，具有颗粒涂层的医用植入物可通过外科手术被施加到患者，而全身抗生素治疗可作为预防法在术前或术后不久施用以防止或治疗任何术后感染。在另一个实施例中，颗粒也可与其他物质结合，以提高或增强颗粒的活性。可提高或增强颗粒活性的物质包括但不限于有机溶剂、表面活性剂和水溶性聚合物。例如，本发明的颗粒可与合成或天然聚合物形成缀合物或复合物，所述合成或天然聚合物包括但不限于蛋白质、多糖、多种分子量的透明质酸、透明质酸类似物、多肽和不同来源的胶原。

在一个实施例中，组合物包含螯合剂或螯合试剂。螯合剂的例子包括但不限于氨基酸如甘氨酸、乳铁蛋白、依地酸盐、柠檬酸盐、三胺五乙酸、氨基丁三醇、山梨酸酯、抗坏血酸盐、去铁胺、它们的衍生物以及它们的混合物。有用的螯合剂的其他例子公开于美国专利No.5,487,884和PCT公开No.WO2006056984中。

在一个实施例中，组合物或产品包含常用于局部伤口和疤痕治疗的活性剂（例如局部用抗生素、抗微生物剂、伤口愈合促进剂、局部用抗真菌药、抗银屑病药和抗炎剂），但也可用于内部（身体内部）应用。此类活性剂已在本发明的前述部分中公开。

抗真菌药的例子包括但不限于咪康唑、益康唑、酮康唑、舍他康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、氯碘羟喹、比佛那唑(bifoconazole)、特康唑、布康唑、噻康唑、奥苷康唑、硫康唑、沙康唑、克霉唑、十一碳烯酸、卤普罗近、布替萘芬、托萘酯、制霉菌素、环吡酮胺、特比萘芬、阿莫罗芬、萘替芬、新康唑、灰黄霉素以及它们的药学上可接受的盐和前药。在一个实施例中，抗真菌药为唑、烯丙胺、或它们的混合物。

抗微生物剂的例子包括但不限于癸双辛胺啶、氯己定的盐例如碘代丙炔基丁基氨基甲酸酯、双咪唑烷基脲、葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羟乙基磺酸氯己定和盐酸氯己定。也可使用其他阳离子抗微生物剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯碳酰苯胺、聚六亚甲基双胍、十六烷基氯化吡啶

甲苄索氯铵。其他抗微生物剂包括但不限于卤代酚类化合物，例如2,4,4',-三氯-2-羟基二苯醚（三氯生）；对氯间二甲苯酚(PCMX)；以及短链醇如乙醇、丙醇等。

抗炎剂的例子包括但不限于合适的甾族抗炎剂，例如皮质类固醇如氢化可的松、羟基去炎松α甲基地塞米松、磷酸地塞米松、二丙酸倍氯米松、戊酸氯倍他索、地奈德、脱氧米松、醋酸去氧皮质酮、地塞米松、二氯松、二乙酸二氟拉松、戊酸二氟可龙、fluadrenolone、氟氯奈德、氟氢可的松、新戊酸氟米松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氟可丁酯、氟可龙、醋酸氟泼尼定（氟强的松）、氟氢缩松、哈西奈德、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氢可的松、醋酸双氟拉松、fluradrenalone acetonide、甲羟松、amciafel、安西非特、倍他米松、氯泼尼松、醋酸氯泼尼松、氯可托龙、clescinolone、二氯松、二氟泼尼酯、氟二氯松、氟尼缩松、氟甲去氧泼尼松龙、氟培龙、氟泼尼龙、戊酸氢化可的松、氢化可的松环戊丙酸酯、氢可松氨酯、甲泼尼松、帕拉米松、氢化泼尼松、泼尼松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍他米松、氟羟氢化泼尼松、以及它们的盐和前药。在一个实施例中，用于本发明中的甾族抗炎剂为氢化可的松。用于本发明组合物中的第二类抗炎剂包括非甾族抗炎剂。

伤口愈合促进剂的例子包括重组人血小板衍生生长因子(PDGF)和其他生长因子、酮舍林、伊洛前列素、前列腺素E₁和透明质酸、去疤剂如甘露糖-6-磷酸、镇痛剂、麻醉剂、毛发生长促进剂如敏乐啶、毛发生长延迟剂如盐酸依氟鸟氨酸、抗高血压剂、治疗冠心病的药、抗癌剂、内分泌和代谢药物、神经病学药物、化学剂成瘾戒除药物、晕动病、蛋白质和肽药。

在一个实施例中，将颗粒与或不与抗真菌活性剂一起使用，以治疗和预防真菌感染。在另一个实施例中，将颗粒与或不与其他抗菌活性剂一起使用，以治疗和预防细菌感染，包括但不限于由外科手术引起的身体内部或表面的组织损伤的感染，例如急性伤口，以及由多种疾病引起的慢性伤口（静脉性溃疡、糖尿病性溃疡和压迫性溃疡）。

在另一个实施例中，将颗粒与或不与抗病毒活性剂一起使用，以治疗和预防皮肤和粘膜的病毒性感染，包括但不限于传染性软疣、疣、单纯疱疹病毒性感染如唇疱疹、口腔溃疡和生殖器疱疹。

在另一个实施例中，可用本领域已知技术将颗粒掺入用于组织工程和器官打印的可生物降解支架中。

在另一个实施例中，可将颗粒掺入含水凝胶中以用于预防组织粘连。例如，可将羧甲基纤维素水溶液或凝胶中的颗粒施用到创伤部位和周围组织，以减少粘连疤痕形成。

在另一个实施例中，可将颗粒掺入含水凝胶中以用于经由关节内注射来治疗骨关节炎，从而消除或减轻疼痛。例如，颗粒可包含在含透明质酸的凝胶中并且可被施用（优选被注射）到患有关节炎的接合关节（肩部、肘部、踝、腕掌关节(CMC)即拇指关节、或髋部）中。

在另一个实施例中，可将颗粒掺入含水凝胶或无水凝胶中以用于伤口治疗，从而消除或减轻由炎症引起的疼痛，并且预防或治疗感染，加快愈合速度和/或增加愈合强度，以及减少疤痕。

也可将颗粒与含水组合物例如含水凝胶或乳液混合。可在使用时将颗粒与含水凝胶混合。颗粒可以约0.01重量%至约0.5重量%，并且优选约0.05重量%至约0.25重量%的量存在于含水凝胶中。在另一个实施例中，可在使用时水化干燥形式的颗粒与合适聚合物的混合物。合适的聚合物包括但不限于羧甲基纤维素、透明质酸、PEG、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖和共混聚合物以及它们的盐。合适的含水溶剂为水、生理盐水、磷酸盐缓冲剂等。在另一个实施例中，用作胶凝剂的一种或多种聚合物可以约0.01重量%至约20重量%，并且优选约0.1重量%至约5重量%的量存在于含水凝胶中。

在另一个实施例中，可将颗粒掺入乳房植入物的表面涂层中，以提高植入物的生物相容性并且提供抗微生物和抗炎有益效果，从而消除或减轻包膜挛缩。

在另一个实施例中，包含颗粒的本发明医疗装置可与其他基于能量的医疗装置和治疗一起使用，以提高任一种装置或这两种装置的治疗功效。基于能量的治疗包括但不限于超声装置或疗法、磁疗、电磁装置或疗法、射频治疗、热治疗（加热或冷却）。

包含颗粒的本发明新型医疗装置可用于多种常规的外科手术，包括但不限于用于植入医疗装置和其他植入物的开放式外科手术和微创外科手术，例如外科手术后的伤口缝合；创伤的伤口缝合；导管的插入；止血剂的应用；支架的植入；血管移植物和血管贴片的插入；外科网片的植入；骨植入物、骨科植入物和软组织植入物的植入；骨移植物和牙科用植入物的植入；整容外科手术，包括乳房植入物、组织填充用植入物和整形再造用植入物的植入；施用泵的插入；诊断用植入物的插入或植入；组织工程支架的植入；以及其他需要长期或永久植入物的外科手术。按照常规方式使用外科手术植入医疗装置以获得所需的结果，此外，使用本发明的新型装置可通过减轻感染和生物膜形成，抑制炎症和促进组织修复和再生而实现改善的手术效果。

关节病症的治疗

在一个方面，公开了用于治疗关节病症的组合物。组合物可为液体形式。液体组合物在室温下也可为稳定的。此外，液体组合物可包括透明质酸(HA)与本发明颗粒一起的溶液。组合物可包含高分子量HA。分子量可为例如500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000、5100、5200、5300、5400、5500、5600、5700、5800、5900、6000kDa或更大，或源自其中的任何范围。在示例性实施例中，HA具有在约1MDa至6MDa范围内的分子量。在另一个示例性实施例中，HA具有大于1MDa的分子量。

此外，HA可以特定浓度存在。在一个实施例中，HA以至少约7mg/ml的浓度存在。在另一个示例性实施例中，HA具有至少约5mg/ml，并且更优选至少约7mg/ml，并且更优选至少约10mg/ml，并且更优选至少约15mg/ml的浓度，并且在一些实施例中，浓度可为至少约25mg/ml。在另一个实施例中，HA可具有在约15mg/ml至约25mg/ml范围内的浓度。

在另一方面，此类组合物包含至少一种附加组分。附加组分可选自例如氨基酸、氨基糖、糖醇、蛋白质、糖类、二糖、寡糖类、多糖类、核酸、缓冲剂、表面活性剂、脂质、脂质体、其他赋形剂、以及它们的混合物。其他有用的组分可包括类固醇、抗炎剂、非甾族抗炎剂、镇痛剂、细胞、抗生素、抗微生物剂、抗炎剂、生长因子、生长因子片段、小分子伤口愈合刺激剂、激素、细胞因子、肽、抗体、酶、分离的细胞、血小板、免疫抑制剂、核酸、细胞类型、病毒、病毒粒子、必需营养素、矿物质、金属或维生素、以及它们的组合。另外，制剂或组合物可包含稀释剂，如水、盐水或缓冲剂。

透明质酸(HA)可具有多种制剂并且可以多种浓度和分子量被提供。术语“透明质酸”、“透明质烷”、“透明质酸盐”和“HA”在本文中互换使用，是指透明质酸或透明质酸盐，如钠、钾、镁和钙盐等等。这些术语也旨在包括不仅纯透明质酸溶液，还包括具有其他痕量元素或在多种具有其他元素的组合物中的透明质酸。术语“透明质酸”、“透明质烷”和“HA”涵盖HA的化学或聚合或交联的衍生物。可对HA进行的化学改性的例子包括试剂与HA的四个反应基团（即乙酰胺基、羧基、羟基和还原端）的任何反应。本专利申请中所用的“HA”旨在包括天然制剂（从动物组织中分离出的）或合成制剂（源自细菌发酵）或它们的组合。HA可以液体形式或者以可用稀释剂重建而获得合适浓度的固体制剂被提供。

治疗方法可包括将组合物直接注射到目标区域例如关节中。可按每天、每周、每周多次、每两个月、每月多次、每月、或达到缓解症状所需的频率进行注射。对于关节内使用，每关节可注射约1至约30mg/ml的HA，这取决于关节的尺寸和病症的严重程度。后续注射到给定关节中的频率按照该关节中症状复发的时间间隔而定。示例性地，组合物的人体剂量水平可为：膝盖，每关节注射约1至约30mg/ml；肩部，每关节注射约1至约30mg/ml HA；掌骨或近侧指节间，每关节注射约1mg/ml至约30mg/ml HA；以及肘部，每关节注射约1至约30mg/ml。注射的总量可在约1mg/ml至200mg/ml HA的范围内。

然而，应当理解的是，任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、联合用药和经受治疗的具体疾病的严重程度。可以剂量单位制备和施用组合物。然而，在某些情况下，更高或更低的剂量单位可能是适当的。剂量单位的施用既可通过单次施用组合物，或者可以多个较小的剂量单位而执行施用来进行，又可通过以具体的间隔多次施用细分剂量来进行。

在一个实施例中，医疗病症为骨关节炎(OA)，并将组合物施用在关节空间，诸如膝盖、肩部、颞下颌骨和腕掌关节、肘部、髋部、腕部、踝以及脊柱中的腰椎关节突（小面）关节。可通过向膝盖或其他受折磨的关节中单次注射或在数周时间内施用的多次关节内注射而实现粘性补充。例如，罹患膝盖OA的人类受检者每只膝盖可接受约0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10ml或更高剂量的一次、两次、三次、四次或五次注射。对于其他关节，施用量可基于关节的大小而调节。

外科手术后组织粘连的预防

粘连形成（尤其是在例如腹膜、胸部、以及脊柱手术后）是术后发病率和死亡率发生的一个主要根源。例如，阑尾切除术和妇科手术是最常见的外科手术，其涉及临床显著的粘连形成。腹膜内粘连的最严重并发症是肠梗阻。此外，粘连与女性的慢性或复发性骨盆痛和不孕、脊椎中的神经压迫和疼痛、胸部手术后的术后并发症、以及重建手术后手丧失活动性有关。

本发明还提供用于抑制或预防形成手术后粘连的治疗以及用于采用营养组分的此类治疗的组合物。此类组合物包含在生物相容性递送媒介物中的金属颗粒，其可被直接递送到外科手术部位以抑制或预防形成此类粘连。

以下实例为本发明的原理和操作的示例性说明，并不限制本发明。在本公开内容的帮助下，在本发明的范围和实质内的许多附加实施例对本领域技术人员来说将变得显而易见。

实例1

包含镁粉的金属颗粒获自Reade Manufacturing Company(Manchester,NJ)(RMC-325)，并且用于按照如下方式在人类角质细胞中产生有益的低水平过氧化氢。

将细胞以相同的密度接种到试验板中，并且在37℃下用5%的CO₂温育48小时。为了检测过氧化氢的产生，将5μM过氧化氢敏感荧光探针5-（和6）-氯甲基-2',7'-二氯二氢荧光素二乙酯(CM-H2DCFDA,InvitrogenCarlsbad,CA)加载到角质细胞中并温育30分钟的时间。

用不同量的镁粉对细胞进行处理。用0.03%的过氧化氢处理对照物孔用作阳性对照。使用设定为激发波长485nm/发射波长530nm的荧光板阅读仪对过氧化氢的产生进行定量分析。测试结果示于表1中。

表1

化合物	60分钟
		未处理的	37.54±0.5
镁粉(10mg/ml)	199.1±4.3**
		镁粉(5mg/ml)	191.9±6.9**
镁粉(1mg/ml)	50.58±0.8**
		H₂O₂(0.03%)	150.11±2.9**

**表明使用显著性水平设为P<0.05的学生t检验与未处理组有显著差异。

表1中的数据显示出，颗粒在人类角质细胞中原位产生低水平过氧化氢，其相当于直接向细胞添加0.03重量%的过氧化氢。申请人已发现，此类原位产生的低水平过氧化氢向多种组织提供抗炎有益效果。

实例2

按照如下来评价局部施用包含镁或锌的颗粒对人表皮等同物的抗炎活性的效果。

包含锌粉的颗粒获自U.S.ZINC,Houston,TX(USZ-1XLP)。

包含镁粉的颗粒获得自Reade Manufacturing Company(Manchester,NJ)(RMC-325)。

表皮等同物(EPI200HCF)（由正常人表皮角质细胞组成的多层分化的表皮）获自MatTek(Ashland,MA)。在得到时，将所述表皮等同物在37℃下于不含氢化可的松的维持培养基中温育24小时。在将等同物暴露于阳光紫外线（配备有1-mm Schott WG320滤波器的1000W-Oriel太阳光模拟系统；施加的紫外线剂量：如在360nm下测量的70kJ/m²）之前，使用于70%乙醇/30%丙二醇媒介物中的镁粉或锌粉(10mg/ml)将该等同物局部处理(2mg/cm²)2小时。将该等同物在37℃下用维持培养基温育24小时，并然后使用市售的套件(Upstate Biotechnology,Charlottesville,VA)分析上清液的IL-8细胞因子释放。测试结果示于表2中。

表2

**表明使用显著性水平设为P<0.05的学生t检验与“紫外线、媒介物处理的”有显著差异。

表2中的数据显示出，局部施用包含镁或锌的颗粒显著降低紫外线刺激的炎性介质的释放。

实例3

使用体内免疫细胞介导的皮肤炎症模型展示出上述局部施用的包含镁或锌的颗粒影响炎性反应的能力。

使用7-9周大的白化病雄性CD-1小鼠，在其剃刮过的腹部上用50μl的3%恶唑酮（溶于丙酮/玉米油）诱发炎症（第0天）。在第5天，将20μl体积的2%恶唑酮（溶于丙酮）施用到小鼠的左耳背侧。然后在用恶唑酮（溶于70%乙醇/30%丙二醇媒介物）诱发炎症后一小时，将锌粉或镁粉以20μl的体积施用到左耳。右耳未被处理。在用恶唑酮诱发炎症后24小时，通过吸入CO₂使小鼠牺牲，摘除左右耳，并从每只耳朵采取7mm的活组织并称重。计算左右耳活组织重量的差值。

抗炎效果被确定为抑制耳朵重量增加。施用1mg/ml的氢化可的松（已知的抗炎化合物）用作阳性对照。结果示于表3中，其中皮肤炎症抑制百分比被计算为（经媒介物处理的活组织重量-经药剂处理的活组织重量）/（经媒介物处理的活组织重量）×100。

表3

处理（剂量）	皮肤发炎抑制百分比*
		氢化可的松(1mg/ml)	70.3%±6.6%
镁粉(10mg/ml)	43.9%±12.9%
		锌粉(10mg/ml)	47.5%±11.7%

*%抑制=(经媒介物处理的活组织重量-经药剂处理的活组织重量)/(经媒介物处理的活组织重量)×100

上述数据显示出，在皮肤炎症模型中局部施用颗粒展示出类似于皮质类固醇的抗炎活性。

实例4

使用BacT/ALERT3D Signature Model BTA3D（控制模块序列号110CM1682，培养箱序列号109IL1760）、Nuaire生物学安全工作橱（型号NU-S437-500，序列号86106091203）和Lab-Line培养箱（序列号108903827-00）测试金属颗粒（锌粉和镁粉）的抗微生物活性。

将装有测试微生物和粉末悬浮液的指定BacT/ALERT样品瓶加载到BacT/ALERT系统中，在该系统中进行连续搅动并自动监视生长。BacT/ALERT温育温度在33-37℃之间变化，这取决于测试微生物的最佳生长要求。将温育时间设为7天，如果未检测到生长，则将样品的生长标记为阴性。对于指定的阴性样品，当温育完成时，将1-mL等分试样与熔化的TSA一起倾注平板（一式两份）和/或继代培养到新的BacT/ALERT样品瓶中以区分抑菌和杀菌活性。每个样品组都包括适当的阳性和阴性方法对照。

结果示于下表4和5中。

表4：BacT/ALERT镁(Mg)粉抗微生物活性结果

*-（未确定的）

**-（n=1，对于每个微生物种在此前实验中对指定#2的动物分离物测定样品大小）

表5：BacT/ALERT锌粉抗微生物结果

实例5

A部分：锌粉-HA凝胶的制备

将透明质酸(HA)凝胶（以商品名ORTHOVISC(Anika Therapeutics,Inc.)出售且由DePuy Mitek,Inc.分销）用作载体。ORTHOVISC是美国食品与药品管理局(FDA)批准的市售的用于关节内注射以治疗骨关节炎疼痛的医疗装置。称量20mg实例2中所述的锌粉/颗粒，并将其加载到3ml无菌注射器中并封端。以25kGy的剂量对注射器中的锌颗粒进行γ照射。

在临使用前，用以下顺序稀释方法制备1mg/ml和4mg/ml的锌-HA凝胶。通过与3通鲁尔带锁阀连接并使用无菌消毒技术将锌颗粒与2ml的无菌HA混合。将锌颗粒和HA混合30次，从而形成10mg/ml锌颗粒-HA凝胶。通过将0.2ml的10mg/ml锌颗粒/HA加入另外的1.8ml无菌HA凝胶中而将10mg/ml锌颗粒-HA溶液进一步稀释成1mg/ml锌颗粒/HA。使用无菌3通阀将10mg/ml锌颗粒-HA凝胶和HA凝胶转移到通过3通鲁尔带锁阀连接的新的3ml无菌注射器中。将所得凝胶混合30次，从而得到1mg/ml锌颗粒/HA凝胶。

类似地，通过将0.8ml的10mg/ml锌颗粒/HA加入另外的1.2ml无菌HA凝胶中而获得4mg/ml锌颗粒-HA凝胶。使用无菌3通阀将10mg/ml锌颗粒-HA凝胶和HA凝胶转移到通过3通鲁尔带锁阀连接的新的3ml无菌注射器中。将所得凝胶混合30次，从而得到4mg/ml锌颗粒/HA凝胶。

B部分：锌粉-CMC凝胶的制备

羧甲基纤维素(CMC,7HF PH)获自Ashland Inc.(Wilmington,DE)。制备CMC于磷酸盐缓冲剂中的2.5%(w/v)水溶液并通过高压灭菌法进行灭菌。将如实例2中所述的锌粉用作锌颗粒，并通过剂量为25KGy的γ照射进行灭菌。临使用前，通过使用部分A的顺序稀释方法与锌-HA凝胶制备方法将无菌CMC凝胶和锌粉混合，来制备分别包含1mg/ml和0.25mg/ml锌颗粒的CMC凝胶。

实例6

按照如下来评价以实例5的方式制成的包含锌颗粒的CMC凝胶减轻外科手术部位的组织粘连的能力。

四十只2.4-2.7kg的雌性新西兰白兔用于该研究。在外科手术开始前，将这些兔子随机分成四个处理组（下表）。肌内注射55mg/kg开他敏盐酸盐和5mg/kg隆朋的混合物使兔子麻醉。无菌手术准备后，进行中线剖腹手术。从腹内取出子宫角并用纱布磨损浆膜表面直到形成点状出血而使子宫角受到损伤。通过切断侧支供血，而引发两个子宫角的局部缺血。供给子宫角的剩余供血是子宫肌层的子宫阴道动脉供血上行支。

在外科手术结束时，施用未进行处理的、CMC媒介物对照(4ml)或包含锌颗粒的CMC凝胶(4ml)。然后将子宫角放回其正常的解剖位置并用3-0薇乔缝合线缝合中线切口。表6汇总了测试条件。

表6

组编号	处理	动物数目
			第1组	仅外科手术	10
第2组	媒介物对照（2.5%CMC凝胶）	10
			第3组	1mg/ml的于2.5%CMC凝胶中的锌粉	10
第4组	0.25mg/ml的于2.5%CMC凝胶中的锌粉	10

21天后，将兔子处死，并测定子宫角粘连于各个器官的面积百分比。此外，对粘连韧度进行评分。结果示于表7中。

表7

外科手术后未见生物相容性问题或不良临床观察结果。验尸时未观察到炎症。最终，加载有锌颗粒的CMC凝胶制剂出人意料地显示出减轻了非外科手术部位和外科手术部位的粘连，尤其是用1mg/ml锌粉CMC凝胶测试的组，该组显著优于对照组。应该指出的是，CMC凝胶具有固有的抗粘连活性，并且CMC是商业抗粘连凝胶医用产品。

实例7

四十只2.4-2.7kg的雌性新西兰白兔用于该研究。在外科手术开始前，将这些兔子随机分成四个处理组（下表），对于每个组，n值为10。

肌内注射55mg/kg开他敏盐酸盐和5mg/kg隆朋的混合物使兔子麻醉。无菌手术准备后，进行中线剖腹手术。从腹内取出子宫角并用纱布磨损浆膜表面直到形成点状出血而使子宫角受到损伤。通过切断侧支供血，而引发两个子宫角的局部缺血。供给子宫角的剩余供血是子宫肌层的子宫阴道动脉供血上行支。

在外科手术结束时，施用未被处理的、CMC媒介物对照(4ml)或包含锌的CMC凝胶(4ml)。然后将子宫角放回其正常的解剖位置并用3-0薇乔缝合线缝合中线切口。表8汇总了测试条件。

表8

组编号	处理	动物数目
			第1组	仅外科手术	10
第2组	媒介物对照（2.5%CMC凝胶）	10
			第3组	2mg/ml的于2.5%CMC凝胶中的锌粉	10
第4组	1mg/ml的于2.5%CMC凝胶中的锌粉	10

21天后，将兔子处死，并测定子宫角粘连于各个器官的面积百分比。此外，对粘连韧度进行评分。

结果示于表9中。两个处理组的总评分与外科手术对照和媒介物对照均不同（p<0.01，ANOVA用于秩，Tukey分析用于组间比较）。当与外科手术对照和媒介物对照（CMC凝胶）比较时，含锌CMC凝胶增加了无粘连部位的数目。此外，在含锌CMC凝胶组中，评分为1.5或更低的动物数目是增加的。另外，接受1mg/ml锌粉CMC凝胶的测试组具有最佳结果。

这些结果展示出，元素锌粉形式的颗粒显著地减轻动物模型（兔子DUH模型）中外科手术后的组织粘连。于CMC凝胶中的1mg/ml的锌粉浓度似乎接近于用于在这些测试条件下预防外科手术后粘连的最佳剂量。

表9

实例8

将75只以商品名SPRAGUE DAWLEY（CD[Crl:CD(SD)]品系）出售的大约8周大的雄性白化病Wistar大鼠随机分成6个组，每组15只大鼠。在第0天将每组中的所有动物用异氟烷进行麻醉，然后通过关节内注射将诱导制品一次性施用到右踝关节空间中。诱导制品为具有2mg/mL结核分枝杆菌(M.tuberculosis)的50微升剂量的弗氏完全佐剂(CFA)。

一个处理组用作阴性对照并且未被处理过。

一个处理组的动物在第5天通过关节内注射每个施用50微升的如实例5中所述制备的1mg/mL的于HA凝胶载体中的锌颗粒。

另一个处理组的动物在第5天通过关节内注射每个施用50微升的如实例5中所述制备的4mg/mL的于HA凝胶载体中的锌颗粒。

另一个组用作媒介物对照HA并且在第5天每个接受50微升的HA媒介物。

另一个处理组在功能测量之前以3mg/kg的剂量水平施用阳性对照制品硫酸吗啡，每天一次。

按照如下方式使用双足平衡测痛法测试经注射的踝和其对侧踝之间的负重差异来评价不同处理对缓解疼痛的效果。简而言之，采用5s的潜伏期重复三次测量每个后爪上的负重，并表示出受折磨的右腿上的负重百分比。在引起关节炎之前且从第1天开始间隔地（即在第1、1、4、7、8、10、11、13、14、19、22、25和28天）进行测量。通过减去基础负重百分比（第4天）来计算在处理给定天的负重百分比改善。然后通过平均化每个处理组中所有时间点的负重百分比改善来获得缺陷改善的平均值。

负重缺陷改善的平均值数据显示，1mg/ml和4mg/ml的于HA凝胶中的单一金属颗粒均使受折磨的爪的疼痛减轻得以改善，并且4mg/mL制剂相比于HA凝胶显示出统计意义上显著水平的改善。结果示于表10中。

表10

缺陷改善	平均值改善	SE
			阴性对照	4.96	0.76
HA凝胶媒介物对照	5.03	1.08
			锌粉-HA凝胶4mg/ml	9.24*	1.07
锌粉-HA凝胶1mg/ml	7.44	1.39
			吗啡	16.85	1.18

*锌-HA凝胶的功效相对HA凝胶媒介物为统计意义上显著的（F=0.005，t检验）；SE：标准误差。

在CFA诱导之后，从第5天开始所有动物均显示右后腿（CFA诱导的爪）肿胀（数据未显示）。大鼠关节肿胀通过测量的CFA诱导的爪和对照爪之间的体积差异来确定。在与阴性HA载体和吗啡比较时，于凝胶载体中的锌颗粒显示出减轻肿胀的改善趋势。结果示于表11中。该结果符合所观察到的疼痛减轻功效，这表明于HA凝胶载体中的锌颗粒可用于缓解骨关节炎疼痛。

表11

Claims

1.一种包含单一金属颗粒和载体的治疗组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述金属选自锌、镁和铝。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒含有至少90重量%的所述金属。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒包含单相合金，所述合金包含所述金属和第二元素金属。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述第二元素金属选自铜、铁、锰、硒以及它们的混合物和化合物。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述载体包含电解质。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述载体是无水的。

8.一种治疗哺乳动物组织的方法，包括向所述哺乳动物组织施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述施用是局部施用。

10.根据权利要求8所述的方法，其中所述施用是口服施用。

11.根据权利要求8所述的方法，其中所述施用是肠胃外施用。

12.根据权利要求8所述的方法，其中所述施用是阴道内施用。

13.根据权利要求8所述的方法，其中所述施用是关节内施用。

14.根据权利要求8所述的方法，其中所述金属选自锌、镁和铝。

15.根据权利要求8所述的方法，其中所述颗粒含有至少90重量%的所述金属。

16.根据权利要求8所述的方法，其中所述颗粒包含单相合金，所述合金包含所述金属和第二元素金属。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第二元素金属选自铜、铁、锰、硒、以及它们的混合物。

18.一种治疗皮肤病的方法，包括向患有此类皮肤病的皮肤局部施用包含单一金属颗粒和局部用载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述皮肤病是痤疮或红斑痤疮。

20.根据权利要求18所述的方法，其中所述皮肤病是皮肤感染。

21.根据权利要求18所述的方法，其中所述皮肤病是皮肤老化。

22.根据权利要求18所述的方法，其中所述组合物还包含附加的活性剂。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述附加的活性剂选自防晒剂、抗皱剂/抗衰老剂、抗真菌剂、抗生素、抗痤疮剂、抗银屑病剂和脱色素剂。

24.一种预防组织粘连的方法，包括向已经受创伤或外科手术的哺乳动物组织施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述施用是肠胃外施用。

26.根据权利要求24所述的方法，其中所述金属选自锌、镁和铝。

27.根据权利要求24所述的方法，其中所述颗粒含有至少90重量%的所述金属。

28.根据权利要求25所述的方法，其中所述颗粒包含单相合金，所述合金包含所述金属和第二元素金属。

29.根据权利要求28所述的方法，其中所述第二元素金属选自铜、铁、锰、硒、以及它们的混合物。

30.一种减轻关节炎疼痛的方法，包括向患有关节炎的关节施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述施用是肠胃外施用或关节内施用。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述金属选自锌、镁和铝。

33.根据权利要求30所述的方法，其中所述颗粒含有至少90重量%的所述金属。

34.根据权利要求30所述的方法，其中所述颗粒包含单相合金，所述合金包含所述金属和第二元素金属。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述第二元素金属选自铜、铁、锰、硒、以及它们的混合物。

36.根据权利要求30所述的方法，其中所述组合物还包含透明质酸。

37.一种减轻炎症的方法，包括向患有炎症的哺乳动物组织施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述施用是肠胃外施用、局部施用、或口服施用。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述金属选自锌、镁和铝。

40.根据权利要求37所述的方法，其中所述颗粒含有至少90重量%的所述金属。

41.根据权利要求38所述的方法，其中所述颗粒包含单相合金，所述合金包含所述金属和第二元素金属。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述第二元素金属选自铜、铁、锰、硒、以及它们的混合物。

43.一种治疗微生物感染的方法，包括向患有微生物感染的哺乳动物组织施用包含单一金属颗粒和载体的组合物，所述单一金属颗粒包含具有约-0.6V至约-2.5V的标准电极电位的基本上纯的元素金属，所述颗粒具有约10纳米至约500微米的粒度并且能够产生小于100μA/cm²的电流密度。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述施用是肠胃外施用、局部施用、或口服施用。

45.根据权利要求43所述的方法，其中所述金属选自锌、镁和铝。

46.根据权利要求43所述的方法，其中所述颗粒含有至少90重量%的所述金属。

47.根据权利要求43所述的方法，其中所述颗粒包含单相合金，所述合金包含所述金属和第二元素金属。

48.根据权利要求47所述的方法，其中所述第二元素金属选自铜、铁、锰、硒、以及它们的混合物。