CN113473963A - 化妆品/皮肤病学组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药学或皮肤病学组合物并且涉及其作为药物的用途。本发明还涉及一种化妆品或皮肤病学组合物并且涉及包含本发明的所述组合物的护理试剂盒。本发明具体地应用于化妆品、药物和兽医领域中。

Description

化妆品/皮肤病学组合物

技术领域

本发明涉及一种药学或皮肤病学组合物，并且涉及其作为药物或医疗装置的用途。

本发明还涉及一种化妆品或皮肤病学组合物，并且涉及包括本发明的组合物的护理试剂盒。

本发明还涉及一种抗老化化妆品或皮肤病学组合物，并且涉及包括本发明的组合物的护理试剂盒。

本发明还涉及一种化妆品、皮肤病学水合组合物，并且涉及包括本发明的组合物的护理试剂盒。

本发明还涉及一种眼科组合物，具体地是使角膜水合的眼科组合物，并且涉及包括本发明的组合物的护理试剂盒。

本发明还涉及一种抗皱化妆品或皮肤病学组合物，并且涉及包括本发明的组合物的护理试剂盒。

本发明还涉及一种在治疗皮肤老化以改善皮肤外观时以供使用的化妆品或皮肤病学组合物，并且涉及包括本发明的组合物的护理试剂盒。

本发明具体地用于化妆品、药学和兽医领域中。

本发明具体地用于关节药学和兽医领域中，具体地用于改善和促进运动机能的移动和恢复。

本发明具体地用于脊椎移动的药学和兽医领域中，具体地用于改善和促进运动机能的移动和恢复。

本发明用于牙科领域中，具体地用于例如作为抗氧化剂改善牙龈和口腔粘膜、纤维化，例如肌肉纤维化、粘连、消化系统纤维化、与手术相关的纤维化、心脏纤维化、脑纤维化，以治疗氧化应激。

在以下描述中，方括号[]之间的参考文献是指文本末尾处阐述的参考文献列表。

背景技术

皮肤不只是外壳，其本身是器官，皮肤不仅在保护身体免受外界侵害方面发挥着至关重要的作用，而且在审美和情感层面也发挥着至关重要的作用。皮肤会呼吸，其对外界侵害很敏感并且会对总体健康状态以及激素平衡做出反应。

人的皮肤由两种组分构成——表皮和真皮。厚度变化很大的下皮组织或皮下结缔组织通常在功能上粘附到皮肤并且基本上由血管化和受神经支配程度很高的充当底层肌肉和肌腱的界面的脂肪组织构成。适合汗腺和皮脂腺、皮肤附属器、毛发和指甲。

健康的皮肤是保持水分的皮肤。皮肤是柔软的、紧实的、柔韧的且有弹性的。真皮由以确保皮肤水合为主要目的的细胞结构构成。在表皮、角膜细胞的薄层中，呈“千层(mille feuille)”形式的保护性角蛋白化合物充当用于保留水分并过滤水分蒸发的屏障。皮肤由大约70％的水分构成，即储存在体内的水分的1/5。水分从真皮流向表皮。由基于脂质的脂肪物质并且更具体地是神经酰胺构成的细胞垫(cellular cushion)防止水分蒸发。这就是决定表皮的天然水合因子的物质。保持水分的皮肤的正常水合率介于13％与15％之间。当此比率下降到10％时，皮肤就会脱水。当表皮没有正确水合时，由于缺乏水分或必需的脂肪酸，皮肤就失去起柔韧性并且变得暗淡。

与年龄相关的第一可见迹象出现在质地、柔韧性、颜色、透明度和皱纹的外观上。

在面部美学领域中，与年龄和激素调节相关的皮肤变化通常被鉴定为皮肤萎缩、松弛和增肥。萎缩对应于真皮和表皮明显变薄，从而导致表皮细胞层数减少以及真皮结缔组织的厚度减少，下皮组织和皮下组织(脂肪、肌肉)松弛，从而导致皮肤多余和下垂。通过脸颊和下颌线以及眼睑下方区域的可见塌陷而松弛；至于随着年龄增长而体重增加相关的增厚，这是通过面部和颈部底部的肿胀观察到的。

这些与时间相关的老化迹象可能会因如特别是嗜烟、酗酒或暴露于阳光等生活方式而加速和放大。所述迹象也经常伴随着皮肤干燥和发红，这与弹性的丧失相关，从而导致皮肤组织质量的改变。皮肤在机械压力下会形成褶皱并且需要更长的时间来恢复和回到其初始状态。这些视觉迹象只是这些与皮肤组织年龄相关的内部变化的外在反映。

表皮厚度随年龄增长的减少导致基底层细胞增殖的减少、表皮细胞层数的减少、在蛋白质以及糖胺聚糖(GAG)和蛋白聚糖(PG)两者上，数量、结构、组织和功能的细胞外基质的改变以及皱纹的外观。

在这些(GAG)中，透明质酸(HA)在皮肤层的所有层面处维持水合的方面起着核心作用，并且HA的减少与皱纹的外观以及在调节组织稳态的天然平衡中与硫酸乙酰肝素(HS)相关，从而确保在表皮和真皮或下皮组织两者中作为用于稳定、保护基质架构、储存和调节微环境中细胞通讯因子的生物利用度的元素的四重作用。

为了减少与皮肤的改变和老化相关的不良影响，已经寻求许多方法来预防、延迟、改善皮肤中存在的蛋白质和GAG两个方面的各种元素。具体地，这可以是一种试图通过引入能够替代内源性产品但更耐降解的产品来增加其合成、延迟其降解的方法，或者引入基质蛋白质合成的刺激剂如胶原蛋白或弹性蛋白还会改善皮肤在机械和美学水平上的性能。另一种可能性是使用表面活性剂，所述表面活性剂对皮肤也有立竿见影的效果，从而减少细纹和皱纹并且平滑皮肤，但这些效果都是非常短期和表面的。

现有技术中有许多用于治疗皮肤老化的化妆品组合物、活性成分。然而，这些组合物中没有一种或这些活性成分中没有一种能够使以持久的方式作用于老化迹象成为可能，和/或能够使天然地恢复/改善皮肤结构成为可能。

因此，在现有技术中，真正需要找到一种能够使有效地治疗皮肤老化成为可能和/或能够使以持久的方式改善皮肤外观，和/或改善皮肤结构成为可能的化合物和/或组合物。

还有许多用于治疗皮肤老化的化妆品组合物、活性成分，其效果和/或益处是受时间限制的，具体地由于其自然消除速度和/或与环境相关，因此限制了与其在待治疗区域和/或皮肤上的存在相关的效果的持续时间。

因此，在现有技术中，真正需要找到一种效果和/或益处是长期的化合物和/或组合物，具体地是能够使有效地治疗皮肤老化和/或以持久的方式改善皮肤外观和/或改善皮肤结构成为可能的化合物和/或组合物。

此外，已知的组合物和/或活性成分无法有效地恢复和/或改善皮肤结构。具体地，已知的组合物和/或活性成分无法恢复和/或改善皮肤结构和/或有效地防止皮肤老化。

此外，为了相对有效，已知的组合物和/或活性成分需要大量的施涂和/或很长的治疗持续时间和/或很高的施涂频率，具体地施涂在皮肤上。大量的施涂和/或大量/很长的治疗持续时间可能会导致皮肤过敏并且引起可能的过敏反应。

因此，在现有技术中，真正需要找到一种能够使有效地治疗皮肤老化和/或改善皮肤外观成为可能的化合物和/或组合物，所述化合物和/或组合物具体地允许有限数量的施涂以实现效果，具体地抗老化和/或改善皮肤外观。

此外，已知的组合物和/或活性成分通常具有例如仅仅是暂时的，例如几小时的表面效果，不允许持久的和/或结构上的效果。此外，已知的组合物和/或活性成分无法治疗和/或补偿由皮肤老化引起的机制和/或缺陷。

例如，透明质酸作为水合化合物用于化妆品领域中，并且还用于医学领域中，例如以治疗阴道或外阴干燥。具体地，透明质酸通过注射的方式例如在阴唇区域中使用，以使皮肤重新膨胀和重新水合并恢复大阴唇的体积，这可以再次保护外阴和阴道口，并且还预防与这种干燥相关的瘙痒。透明质酸还用于以例如凝胶的形式或通过微量注射例如在单独的美塑疗法中或与营养辅因子或保护性辅因子一起注射以治疗干眼、干发和毛囊重新水合。透明质酸还可以用于注射中以通过增加男性的腺体来改善其性生活。透明质酸的施涂和/或用途的实例具体地在以下文件中示出：用于生物医学应用的经修饰的透明质酸基材料(Modified hyaluronic acid based materials for biomedical applications).TiwariS,Bahadur P.《国际生物大分子杂志(Int J Biol Macromol)》.2019年1月；121:556-571.doi:10.1016/j.ijbiomac.2018.10.049.电子版2018年10月12日.综述[1]；透明质酸，一种有前景的活肤生物医学：对化妆品和营养化妆品效果的最新更新以及临床前和临床研究的综述(Hyaluronic acid,a promising skin rejuvenating biomedicine:A reviewof recent updates and pre-clinical and clinical investigations on cosmeticand nutricosmetic effects).Bukhari SNA,Roswandi NL,Waqas M,Habib H,Hussain F,Khan S,Sohail M,Ramli NA,Thu HE,Hussain Z.《国际生物大分子杂志》.2018年12月；120(Pt B):1682-1695.doi:10.1016/j.ijbiomac.2018.09.188.doi:10.1016/j.ijbiomac.2018.09.188[2]以及减少术后的粘连发育(Reduction of postoperativeadhesion development).Diamond MP.Fertil Steril.2016年10月；106(5):994-997.e1.doi:10.1016/j.fertnstert.2016.08.029.电子版2016年9月10日.综述[3]。然而，尽管透明质酸有许多应用，但透明质酸用于注射中，这需要医生以及用户无法每天执行的精确的医疗程序。

因此，在现有技术中，真正需要找到一种能够使有效地治疗组织干燥，具体地皮肤干燥成为可能的化合物和/或组合物，具体地是通过局部施涂，例如通过简单地施涂到组织例如皮肤的化合物和/或组合物。

因此，在现有技术中，真正需要找到一种通过局部施涂，例如通过简单地施涂到组织例如皮肤能够使有效地治疗皮肤老化成为可能和/或能够使改善皮肤外观成为可能的化合物和/或组合物。

众所周知，随着时间的推移，组织，具体地皮肤会经历缓慢且不可逆的发育，从而导致解剖学、组织学和功能的改变。

现有技术中有许多用于治疗皮肤老化的化妆品组合物、活性成分。然而，这些组合物中没有一种或这些活性成分中没有一种能够使对涉及组织，具体地皮肤的解剖学、组织学和/或功能的变化的机制起作用和/或具有显著效果成为可能。

因此，在现有技术中，真正需要找到一种能够使对涉及组织，具体地皮肤的解剖学、组织学和/或功能的变化的机制起作用和/或具有显著效果成为可能的化合物和/或组合物。

现有技术中存在用于治疗领域中并且能够改善组织环境的化合物，例如生物相容性聚合物，具体地，本领域的技术人员已知RGTA通过作用于细胞外基质而对组织修复和再生过程产生影响，具体地可以保护细胞和组织微环境的蛋白质元素。所述化合物还以舒缓和缓解疼痛的特性以及以下各项而众所周知：可能的抗纤维化活性(专利文件US06689741、US2014301972A1[4]，在用再生剂治疗的克罗恩氏病(Crohn's disease)肠活检中异常胶原产生的逆转(Reversal of abnormal collagen production in Crohn's diseaseintestinal biopsies treated with regenerating agents).Alexakis C,Caruelle JP,Sezeur A,Cosnes J,Gendre JP,Mosnier H,Beaugerie L,Gallot D,Malafosse M,Barritault D,Kern P.《肠病学(Gut)》.2004年1月；53(1):85-90[5])、抗氧化剂(通过糖胺聚糖模拟物对线粒体前凋亡调接的新路径的见解(antioxidant(Insights on a new pathof pre-mitochondrial apoptosis regulation by a glycosaminoglycan mimetic).YueXL,Lehri S,Li P,Barbier-Chassefière V,Petit E,Huang QF,Albanese P,BarritaultD,Caruelle JP,Papy-Garcia D,Morin C.《细胞死亡分化(Cell Death Differ)》.2009年5月；16(5):770-81.doi:10.1038/cdd.2009.9[6]、由RGTA家族的乙酰肝素模拟物引发的在没有肿瘤保护的情况下预防口腔粘膜炎的差异效果(Differential effect triggered bya heparan mimetic of the RGTA family preventing oral mucositis without tumorprotection).Mangoni M,Yue X,Morin C,Violot D,Frascogna V,Tao Y,Opolon P,Castaing M,Auperin A,Biti G,Barritault D,Vozenin-Brotons MC,Deutsch E,BourhisJ.《国际放射肿瘤生物学物理杂志(Int J Radiat Oncol Biol Phys)》.2009年7月15；74(4):1242-50.doi:10.1016/j.ijrobp.2009.03.006[7])、愈合(RGTA OTR4120，一种硫酸乙酰肝素模拟物，是用于使烧伤皮肤愈合的可能的长期活性剂(RGTA OTR4120,a heparansulfate mimetic,is a possible long-term active agent to heal burned skin).Garcia-Filipe S,Barbier-Chassefiere V,Alexakis C,Huet E,Ledoux D,Kerros ME,Petit E,Barritault D,Caruelle JP,Kern P《生物医学材料研究杂志A部分(J BiomedMater Res A)》.2007年1月；80(1):75-8)、促进皮肤愈合以及用于治疗疼痛(专利文件EP1677807[9])。

这些活性可能具体地由于这些化合物抑制某些聚糖酶的能力，所述聚糖酶例如乙酰肝素酶、类肝素酶、软骨素酶和透明质酸酶(肝素样合成聚合物(命名为RGTA)在体外模拟肝素的生物效应(Heparin-like synthetic polymers,named RGTAs,mimic biologicaleffects of heparin in vitro).Rouet V,Meddahi-PelléA,Miao HQ,Vlodavsky I,Caruelle JP,Barritault D.《生物医学材料研究杂志A部分》.2006年9月15日；78(4):792-7[10],EP1677807[9]、专利文件US06689741、US2014301972A1[4])、抑制弹性蛋白酶(羧甲基苄基酰胺磺酸右旋糖酐衍生物对人中性粒细胞弹性蛋白酶的FGF保护和抑制(FGFprotection and inhibition of human neutrophil elastase by carboxymethylbenzylamide sulfonate dextran derivatives)).Meddahi A,Lemdjabar H,CaruelleJP,Barritault D,Hornebeck W.《国际生物大分子杂志》.1996年2月；18(1-2):141-5[11]、胶原酶、血纤维蛋白溶酶(通过化学修饰的右旋糖酐抑制人血纤维蛋白溶酶的酶活性(Human plasmin enzymatic activity is inhibited by chemically modifieddextrans).Ledoux D,Papy-Garcia D,Escartin Q,Sagot MA,Cao Y,Barritault D,Courtois J,Hornebeck W,Caruelle JP.《生物化学杂志(J Biol Chem)》.2000年9月22日；275(38):29383-90[12])和血纤维蛋白溶酶原或钙蛋白酶的激活剂(硫酸乙酰肝素模拟物在大鼠比目鱼肌再生期间调控钙蛋白酶活性(Heparan sulfate mimetics modulatecalpain activity during rat Soleus muscle regeneration).Zimowska M,Szczepankowska D,Streminska W,Papy D,Tournaire MC,Gautron J,Barritault D,Moraczewski J,Martelly I.《细胞生理学杂志(J Cell Physiol)》.2001年8月；188(2):178-87[13])，以在与基质蛋白(生长和细胞通讯因子，即VEGF和TGFβ)结合的位点(在文献中描述为肝素硫酸盐结合位点或“肝素/肝素结合位点”的位点)区域中提供保护(

或再生剂模拟再生医学中的硫酸乙酰肝素：从概念到治愈患者(

or ReGeneraTingAgents mimic heparan sulfate in regenerative medicine:from concept to curingpatients).Barritault D,Gilbert-Sirieix M,Rice KL,

F,Papy-Garcia D,Baudouin C,Desgranges P,Zakine G,Saffar JL,van Neck J.《糖缀合物杂志(GlycoconjJ)》.2017年6月；34(3):325-338.doi:10.1007/s10719-016-9744-5[14])。

然而，RGTA具体地在治疗显著病变期间使用，并且通常是无法以常用方式具体地在化妆品中使用的昂贵的化合物。

因此，真正需要找到一种新的化合物、新的组合物或治疗，从而能够使治疗组织老化，具体地皮肤老化和/或增加已知组合物的治疗效果，同时还降低其成本成为可能。

因此，在现有技术中，真正需要找到一种能够使对涉及组织，具体地皮肤的与年龄相关的解剖学、组织学和/或功能的变化的机制起作用和/或具有显著效果，同时还具有降低的成本成为可能的化合物和/或组合物。

发明内容

本发明具体地旨在通过提供一种药学组合物，优选地化妆品或皮肤病学组合物来满足这些需求，所述药学组合物包括：

-以下通式(I)的生物相容性聚合物

AaXxYy(I)

其中：

A表示单体，

X表示-R₁COOR₂或-R₉(C＝O)R₁₀基团，

Y表示符合下式之一的O-磺酸酯基团或N-磺酸酯基团：–R₃OSO₃R₄、-R₅NSO₃R₆、R₇SO₃R₈

其中：

R₁、R₃、R₅和R₉独立地表示任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，并且除了苄胺和苄胺磺酸酯之外，所述脂肪族烃链任选地含有一个或多个芳香族环，R₂、R₄、R₆和R₈独立地表示氢原子或阳离子，

R₇和R₁₀独立地表示键，任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，

“a”表示单体的数量，

“x”表示所述基团X对所述单体A的取代率，

“y”表示所述基团Y对所述单体A的取代率；以及

-透明质酸。

有利地，发明人已经令人惊讶地证明，如上定义的通式(I)的生物相容性聚合物(在本发明文件中也称为RGTA)和透明质酸的缔合使得以协同方式治疗和/或预防生物组织的老化成为可能。

具体地，发明人已经证明，根据本发明的组合物有利地使得预防、减少、消除或限制年龄对皮肤外观的影响，无论老化例如由于外界侵害，例如由于辐射，例如UVA、UVA和/或电离射线而是时间生物学的还是加速的。

发明人还令人惊讶地证明了所达到的效果是可见且持久的。具体地，发明人已经证明，根据本发明的组合物有利地允许老化迹象和标志物的可见和持久的减少，例如细纹和皱纹的减少，从而有利地使得改善皮肤外观成为可能，皮肤外观的改善可以有利地看起来更年轻或具有更美丽的皮肤，例如更亮的皮肤、更柔韧、更紧实并且还更紧致的皮肤。

具体地，发明人已经证明，根据本发明的组合物有利地使得保护组织例如皮肤和/或粘膜免受例如由于暴露于辐射，例如UVA、UVA和/或电离射线、寒冷等带来的外界侵害成为可能。具体地，发明人已经证明，根据本发明的组合物有利地使得预防和/或保护组织例如皮肤和/或粘膜免受干燥影响成为可能。例如，发明人已经证明，根据本发明的组合物有利地协同地表现出粘膜的保护和/或水合的效果，并且有利地使得减少与组织干燥相关的效果成为可能。

发明人还证明，根据本发明的组合物具体地通过改善组织的性质例如水合、柔韧性等有利地使得促进关节和肌腱移动成为可能，具体地通过改善椎间盘的特性并且以一般的方式促进组织的功能恢复使得改善椎间移动成为可能。

此外，发明人已经证明，根据本发明的通式(I)的生物相容性聚合物与透明质酸的组合可以例如通过局部施涂，例如通过皮肤施涂和/或施涂到生物组织的表面用于/施涂到任何生物组织。此外，发明人已经证明，根据本发明的通式(I)的生物相容性聚合物与透明质酸的组合还可以通过注射来使用/施涂。

发明人还令人惊讶地和出乎意料地证明，根据本发明的通式(I)的生物相容性聚合物与透明质酸的组合表现出在组织的功能恢复和其从瘢痕中恢复中观察到的强烈的协同效果。

此外，发明人还令人惊讶地和出乎意料地证明，根据本发明的通式(I)的生物相容性聚合物与透明质酸的组合在瘢痕治疗例如疤痕治疗和疤痕美学治疗中具有协同效果。

此外，发明人已经令人惊讶地证明，根据本发明的通式(I)的生物相容性聚合物与透明质酸的组合随着时间的推移具有持久的效果，并且具体地使得通过减缓消除来延长组合作用的持续时间，并且此外有利地允许恢复生物元素例如构成细胞外基质的蛋白质的合成和/或产生两个方面成为可能，生物元素的产生随着例如生物组织的老化而减少和/或改变。

在本发明文件中，“组织”意指本领域的技术人员已知的哺乳动物的任何生物组织。此组织可以是例如结缔组织、肌肉组织、神经组织、骨组织、软骨组织和/或上皮组织。例如，所述组织可以是本领域的技术人员已知的哺乳动物的任何器官或细胞器的任何生物组织。所述组织可以是例如消化道组织、胃肠道组织、食物和排泄消化系统组织、生殖道组织、生殖系统组织、视觉、嗅觉或听觉系统组织、感觉系统组织、循环系统和/或心血管系统组织、呼吸系统组织、肌肉系统组织、运动系统组织。所述组织可以是例如胃组织、颊组织、角膜、鼓膜组织、耳蜗组织、皮肤组织、骨组织、软骨组织、肌腱组织、神经组织、骨髓、神经纤维、视网膜、动脉和/或血管、肾或泌尿消化系统的组织和/或允许生物流体穿过的任何生物组织，例如本领域的技术人员已知的允许生物流体穿过的任何生物组织，例如施莱姆管或淋巴系统。

在本发明文件中，“瘢痕”意味着对任何类型、持续时间或强度的侵害的任何组织应答，这会导致炎症并且形成与原始组织不同的疤痕组织。例如，“瘢痕”可以是本领域的技术人员已知的与原始组织不同的任何疤痕组织的形成。“瘢痕”可以是例如与原始组织不同的疤痕组织，在瘢痕中形成了例如在形状、柔韧性、粘附性和/或厚度方面不同于原始组织的各方面和特性的标记和/或纤维化。

在本发明文件中，单体意指例如选自包括以下的组的单体：糖、酯、醇、氨基酸或核苷酸。

在本发明文件中，构成式I的聚合物的基本元素的单体A可以相同或不同。

在本发明文件中，单体A可以独立地为下式的单体：

其中R₉和R₁₀独立地表示氧原子、任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链、独立地包括一个或多个氧原子和/或氮原子的杂芳基、醛官能团、羧酸基团、二醇、经取代的二醇、式-R₁₁-(X)_n-R₁₂的基团，其中R₁₁表示任选地支链和/或不饱和的C₁到C₄脂肪族碳链，X表示选自氧和氮的杂原子，n为介于1与4之间的整数，并且R₁₂为氢原子、任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链、独立地包括一个或多个氧原子和/或氮原子的杂芳基、醛官能团、羧酸基团、二醇、经取代的二醇。

在本发明文件中，单体缔合可以使形成聚合物骨架，例如聚酯、多元醇或多糖类型、核酸或蛋白质类型的聚合物骨架。

在本发明文件中，聚酯可以是例如生物合成或化学合成的共聚物，例如脂肪族聚酯或天然来源的聚酯，例如聚羟基链烷酸酯酯(polyhydroxyalconaote)。

在本发明文件中，多糖和其衍生物可以是细菌、动物、真菌和/或植物来源的。多糖和其衍生物可以例如是单链多糖，例如聚葡萄糖，例如右旋糖酐、纤维素、β葡聚糖或包括更复杂单元的其它单体，例如黄原胶，例如葡萄糖、甘露糖和葡萄糖醛酸或者实际上是葡糖醛酸酯(glucuronane)和含糖葡糖醛酸酯(glucoglucuronane)。

在本发明文件中，植物来源的多糖可以是单链的，例如纤维素(葡萄糖)、果胶(半乳糖醛酸)、岩藻多糖、淀粉或是更复杂的，如藻酸盐(半乳糖醛酸和甘露糖醛酸)。

在本发明文件中，真菌来源的多糖可以是例如硬葡聚糖(steroglucan)。

在本发明文件中，动物来源的多糖可以是例如壳多糖或壳聚糖(葡萄糖胺)。

在本发明文件中，构成式I的聚合物的基本元素的单体A可以有利地相同。

在本发明文件中，构成式I聚合物基本元素的单体A可以有利地是葡萄糖。

在式(I)中由“a”限定的单体A的数量可以为使得所述式(I)的聚合物的质量大约介于2000道尔顿与6000道尔顿之间，例如对应于至少10种葡萄糖单体。例如，所述式(I)的聚合物的质量可以大约介于3000道尔顿与6000道尔顿之间，例如对应于12到20个葡萄糖单体。

在式(I)中由“a”限定的单体A的数量还可以为使得所述式(I)的聚合物的质量小于大约2,500,000道尔顿(对应于7000个葡萄糖单体)。有利地，所述式(I)的聚合物的质量可以介于3000道尔顿与250,000道尔顿之间，例如3000道尔顿到6000道尔顿，或例如20,000道尔顿到250,000道尔顿，或例如75,000道尔顿到150,000道尔顿。

在本发明文件中，在表示X的基团-R₁COOR₂中，R₁可以为C₁到C₆烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选地甲基，并且R₂可以为键、C₁到C₆烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基、R₂₁R₂₂基团，其中R₂₁为阴离子，而R₂₂为选自碱金属基团的阳离子。

基团X优选地是式-R₁COOR₂的基团，其中R₁为-CH₂-甲基，而R₂为R₂₁R₂₂基团，其中R₂₁为阴离子，而R₂₂为选自碱金属基团的阳离子，优选地基团X为式-CH₂-COO-或羧甲基的基团。

在本发明文件中，在表示X的基团-R₉(C＝O)R₁₀中，R₉可以为C₁到C₆烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选地甲基，并且R₁₀可以为键、C₁到C₆烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基、己基。

在通式(I)中由“x”限定的基团X对所有单体A的取代率可以为10％到150％、40％到80％，并且优选地约为50％或60％。

在本发明文件中，在对应于下式之一的基团，-R₃OSO₃R₄、-R₅NSO₃R₆、-R₇SO₃R₈和代表性Y中，R₃可以为键、C₁到C₆烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选地甲基，R₅可以为键、C₁到C₆烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选地甲基，R₇可以是键、C₁到C₆烷基，例如甲基、乙基、丁基、丙基、戊基，优选地甲基，R₄、R₆和R₈可以独立地为氢原子或阳离子M⁺，例如M⁺可以为碱金属。

基团Y优选地为式-R₇SO₃R₈的基团，其中R₇为键，而R₈为选自包括以下的组的碱金属：锂、钠、钾、铷和铯。基团Y优选地为-SO₃ ^-、-SO₃ ^-、Na⁺基团。

在通式(I)中由“y”限定的基团Y对所有单体A的取代率可以为10％到170％、30％到150％、55％到160％、55％到85％、120％到160％，并且优选地约为70％、140％或150％。

在本发明文件中，在上述取代率的定义中，100％的取代率“x”意指本发明的聚合物的每个单体A在统计上含有一个基团X。同样，100％的取代率“y”意指本发明的聚合物的每个单体在统计上含有一个基团Y。100％以上的取代率表示每个单体在统计上具有多于一个所考虑类型的基团；反之亦然，小于100％的取代率表示每种单体在统计上具有少于一个所考虑类型的基团。

聚合物还可以包括表示为Z的化学官能团，其不同于X和Y。

在本发明文件中，基团Z可以相同或不同并且可以独立地选自包括以下的组：氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神经酰胺或其衍生物，或者对核苷酸序列进行寻址。

基团Z还可以表示相同或不同的活性剂。这些活性剂可以是例如治疗剂、诊断剂、抗炎剂、抗菌剂、抗生素、生长因子、酶、抗氧化剂化合物、多酚、单宁、花青素、番茄红素、萜类和白藜芦醇。

在本发明文件中，基团Z可以有利地是饱和或不饱和脂肪酸。例如，基团Z可以是选自包括以下的组的脂肪酸：乙酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十四烷酸、二十六烷酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、十六碳烯酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、反式-十八烯酸、亚油酸、亚麻酸、α-亚油酸、γ-亚油酸、二高-γ-亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸。脂肪酸优选地为乙酸。

在本发明文件中，基团Z可以有利地是系列L或D的选自包括以下的组的氨基酸：丙氨酸、天冬酰胺、芳香族链，例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、甲状腺素或组氨酸。所述氨基酸优选地是苯丙氨酸。

在本发明文件中，基团Z可以是抗氧化剂，例如维生素A、C、E、B9、B6、谷胱甘肽、硒、多酚，例如儿茶素，例如绿茶、类黄酮、单宁、花青素，例如红色水果、番茄红素、萜类和白藜芦醇。

在本发明文件中，基团Z可以是抗老化化合物，例如类视黄醇。

基团Z可以有利地为聚合物提供另外的生物或物理化学特性。例如，基团Z可以增加所述聚合物的溶解度或亲脂性，这允许例如改善扩散或组织渗透。

基团Z可以有利地为聚合物提供另外的生物或物理化学特性。因此，本发明的聚合物例如当基团Z选自抗氧化剂化合物、抗老化化合物时，本发明的聚合物可以有利地运输所述化合物，并且因此提供另外的和/或补充的生物效果。

其中存在Z的聚合物符合下式II：

Aa Xx Yy Zz (II)

其中A、X、Y、a、x、y定义如上，并且z表示基团Z的取代率。

在本发明文件中，由“z”表示的Z基团的取代率可以为1％到50％、10％到25％，优选地15％、20％或25％。

X、Y和Z基团可以与单体A独立地结合，和/或彼此独立地结合。当基团X、Y和Z中的至少一个与不同于第一个基团的基团X、Y和Z独立地结合时，所述基团X、Y或Z之一与单体A结合。

因此，基团Z可以通过共价直接与单体A结合，或者通过共价与基团X和/或Y结合。

在本发明文件中，基团Z还可以通过除共价键以外的键例如通过离子键，例如通过离子相互作用、亲水键或疏水键与式AaXxYy的聚合物共轭。本发明的聚合物因此可以形成Z的向量化系统。

在本发明文件中，聚合物可以例如是选自包括以下的组的RGTA：化合物OTR4120、OTR41201、OTR41202、OTR41203、OTR41205、OTR41210、OTR41301、OTR41302、OTR41303、OTR41305、OTR 41310、OTR3131。

在本发明文件中，聚合物可以例如是选自包括以下具有下表1中提及的特征的组的RGTA：化合物OTR41201、OTR41202、OTR41203、OTR41205、OTR41210、OTR4120、OTR4122、OTR4125、OTR41301、OTR41302、OTR41303、OTR41305、OTR41310、OTR3131、OTR4132、OTR4135、OTR415。

表1：Aa Xx Yy和Aa Xx Yy Zz家族的聚合物，其中A为葡萄糖(分子量为180D)，X是羧甲基(分子量为58D)Y：SO3^-(分子量为80D)，Z为乙酸盐(分子量为43D)或苯丙氨酸(分子量为165D)。

在本发明文件中，相对于组合物的体积，按生物相容性聚合物的重量计，组合物的浓度可以为0.1μg/mL到100μg/mL。例如，相对于组合物的总体积，按生物相容性聚合物的重量计，组合物的优选浓度可以为1μg/mL到10μg/mL。

在本发明文件中，组合物可以根据其施用进行调配和/或调整。例如，对于局部施用，相对于组合物的总体积，按生物相容性聚合物的重量计，组合物可以包括0.1μg/mL到100μg/mL。

例如，对于肠胃外施用，可以施用组合物以递送介于0.1mg与5mg每千克体重的生物相容性聚合物的剂量。

组合物中存在的生物相容性聚合物的分子量可以有利地根据组合物的施用路径和靶标进行选择，所述靶标例如表皮、真皮粘膜、角膜、鼓膜、器官、关节内液体、眼内液体。

例如，对于局部或口服施用，分子量可以介于3000道尔顿与6000道尔顿之间以促进基膜的通过。例如，对于通过皮内或皮下或鞘内注射施用，或注射到肌肉或器官中或关节内空间中，分子量可以为6000道尔顿到2,500,000道尔顿，优选地20,000道尔顿到250,000道尔顿，并且例如75,000道尔顿到150,000道尔顿。

有利地，当生物相容性聚合物的分子量介于3000道尔顿与6000道尔顿之间时，在局部施用的情况下，例如在上皮细胞上，例如粘膜或皮肤上，生物相容性聚合物可以有利地允许基膜通过，有利地实现改善施用，并且可以在更大的距离内提升效果。

有利地，当生物相容性聚合物的分子量介于3000道尔顿与2,500,000道尔顿之间时，无论组织位置如何，生物相容性聚合物都可以有利地实现提高可用性并延长寿命。

在本发明文件中，“透明质酸”意指本领域的技术人员已知的任何透明质酸，例如由重复单元的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺构成的非硫酸化直链糖胺聚糖。“透明质酸”可以例如是以其酸形式或盐(透明质酸盐)形式的透明质酸(HA)，交联的透明质酸。HA是由重复单元的D-葡萄糖醛酸和N-乙酰基-D-葡萄糖胺构成的非硫酸化直链糖胺聚糖(Tammi R.,Agren UM.,Tuhkanen AL.,Tammi M.皮肤中透明质酸代谢(Hyaluronanmetabolism in skin).《组织化学和细胞化学的进展(Progress in Histochemistry&Cytochemistry)》.29(2):1-81,1994[15])。HA例如可以是平均分子量分数为5000道尔顿到3,000,000道尔顿，优选地介于50,000道尔顿与2,000,000道尔顿之间的透明质酸。在本发明文件中，透明质酸可以通过本领域的技术人员已知的任何方法获得。这些方法可以例如是在综述透明质酸片段：信息丰富的系统(Hyaluronan fragments:an information-richsystem)(R.Stern等人,《欧洲细胞生物学杂志(European Journal of Cell Biology)》58(2006)699-715[16])中描述的方法。HA还可以是天然的或经修饰的透明质酸，无论其名称和/或分子量如何，所述透明质酸都是可商购的，例如选自以下的市售透明质酸：HyactiveCPN；Cristalhyal；Nutra HA；Oligo HA；D Factor；Hyaludermjuvelift；Restylane；Revitacare，此列表并不详尽。HAHIA可以是由康迪普罗公司(Contipro)(https://www.contipro.com/portfolio/manufacturer-of-anti-ageing-cosmetic-raw-materials/HyActive)和/或奇华顿公司(Givaudan)(https://www.givaudan.com/fragrances/active-beauty/products/cristalhyal％C2％AE-range)销售的透明质酸。

在本发明文件中，相对于组合物的总重量，组合物的浓度可以为0.1wt.％到5wt.％的透明质酸。例如，相对于组合物的总重量，组合物的浓度可以为0.5wt.％到2.5wt.％的透明质酸。

在本发明文件中，组合物可以根据其施用进行调配和/或调整。例如，对于局部施用，相对于组合物的总重量，组合物可以包括0.5wt.％到2.5wt.％的透明质酸。

例如，对于肠胃外施用，例如关节内施用，例如在膝盖的滑液中或在梯形-掌骨关节或掌指关节的滑液中施用，例如针对腕关节病或例如针对腱内例如腱炎施用，可以施用组合物以递送每mL组合物1mg到20mg透明质酸的剂量。例如，对于肠胃外施用，组合物的浓度可以为0.1mg/mL到20mg/mL透明质酸。

根据组合物的施用路径，可以有利地选择组合物中存在的生物相容性聚合物的分子量。

在本发明文件中，“药学组合物”意指本领域的技术人员已知的任何形式的药学组合物。在本发明文件中，药学组合物可以例如是用于局部施用的组合物，例如用于局部或全身性注射的可注射溶液，例如在存在赋形剂例如右旋糖酐的情况下，例如以本领域的技术人员已知的浓度例如从微克到若干毫克每mL，在可在葡萄糖溶液中注射的生理血清中的可注射溶液。

药学组合物可以例如是旨在口服施用的药物，所述药物选自包括以下的组：液体调配物、口服泡腾剂型、口服粉末、多颗粒系统、口腔可分散的盖仑剂型。

例如，当药学组合物用于口服施用时，所述药物组合物可以是选自包括以下的组的液体调配物的形式：溶液、糖浆、悬浮液、乳液。当药学组合物是口服泡腾剂的形式时，所述药物组合物可以是选自包括片剂、颗粒剂、粉末的组的形式。当药学组合物为口服粉末或多颗粒系统的形式时，所述药物组合物可以是选自包括以下的组的形式：球剂、颗粒剂、微型片剂和微粒剂。当药学组合物是口腔可分散剂型的形式时，所述药物组合物可以是选自包括以下的组的形式：口腔分散片剂、冻干晶片、薄膜、咀嚼片剂、片剂、胶囊或医用口香糖。

根据本发明，药学组合物可以是用于口服施用，例如通过口和/或舌下施用的药学组合物，所述药物组合物例如选自包括以下的组：经颊或舌下片剂、牙科糊剂、牙科口腔粘性敷料、锭剂、滴剂、雾化溶液。

根据本发明，药学组合物可以是用于尿道内施用的药学组合物。有利地，当药学组合物适合于尿道内施用时，所述药学组合物可以在施用后到达膀胱的上皮细胞。

根据本发明，药学组合物可以是例如用于局部施用和/或施涂的皮肤病学或化妆品组合物。

根据本发明的皮肤病学或化妆品组合物可以包括一种或多种皮肤病学和/或化妆品上可接受的载体。在本发明文件中，“皮肤病学和/或化妆品上可接受的载体”意指本领域的技术人员已知的任何化妆品载体；所述皮肤病学和/或化妆品可接受的载体可以例如是可以由PCPC(个人护理产品协会(Personal Care Products Council))出版的INCI(《国际化妆用品命名法(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients)》)词典中引用的任何化妆品载体。

根据本发明的皮肤病学或化妆品组合物可以包括本领域的技术人员已知的一种或多种佐剂。所述皮肤病学或化妆品组合物可以例如是选自以下的一种或多种佐剂：酯型药剂、水合剂、软化剂、矿物增稠剂、有机增稠剂、缔合或以其它方式的水溶性和脂溶性有机太阳能过滤器、矿物太阳能过滤器、硅化合物、香味剂、防腐剂、神经酰胺和假神经酰胺、维生素和维生素原、蛋白质、螯合剂、碱化剂、酸化剂、还原剂、氧化剂、矿物填充物、着色剂的辅助剂或可以在由PCPC(个人护理产品协会)出版的INCI(《国际化妆用品命名法》)词典中引用的任何其它佐剂。

根据本发明，化妆品组合物可以是例如本领域的技术人员已知的任何形式。例如，所述化妆品组合物可以是水包油乳液、油包水乳液、硅包水乳液、多重乳液、微乳液、纳米乳液、固体乳液、水性或水醇凝胶、乳膏、凝胶、乳状物、洗剂、乳膏、油、香脂、软膏、面膜、粉饼、浸渍载体，例如透皮贴剂、浸渍敷料、水性洗剂、喷雾剂或水醇和/或蜡、洗发剂、护发素、发膜、精华液或洗剂。根据本发明的化妆品组合物可以优选地为选自乳膏、凝胶、软膏、油的形式。

本发明的化妆品或皮肤病学组合物可以通过本领域的技术人员已知的用于制备化妆品和/或皮肤病学组合物的任何适当的方法获得。

根据本发明，药学组合物可以是用于例如以气雾剂的形式呼吸道或鼻腔施用的药学组合物。

根据本发明，所述组合物可以是用于鼻腔或呼吸道鼻腔或呼吸道的组合物，所述组合物例如选自包括以下的组：滴鼻剂、鼻腔喷雾剂、鼻用粉末、气雾剂，例如压缩气体鼻腔气雾剂和/或喷雾剂或雾化剂。

有利地，当药学组合物适于鼻腔或通过呼吸路径时，所述药学组合物可以有利地为通过支气管肺。

根据本发明，本发明的组合物可以是用于肠胃外例如皮下、肌内、静脉内、鞘内施用的组合物。

根据本发明，组合物可以是用于眼部施用的组合物，所述组合物例如选自包括滴剂、凝胶、乳膏的组。所述组合物可以是例如洗眼液，例如在治疗笛卡尔氏膜(Descemet'smembrane)时通过向眼睛表面施涂组合物，通过经角膜注射来治疗角膜，或者实际上用于治疗青光眼，以通过例如注射到眼房水或玻璃体液中例如通过局部施涂在角膜上来减少施莱姆氏管(Schlemm's canal)的纤维化。

有利地，当组合物用于在角膜上的局部施涂时，所述组合物可以有利地用于经角膜区域中，有利地是如果组合物包括例如介于2000道尔顿与6000道尔顿之间的低分子量的聚合物的话。

根据所使用的盖仑调配物，本发明的组合物还可以包括至少一种其它活性成分，具体地另一种例如用于同时或分开使用或随时间分布的使用的治疗活性成分。所述其它成分可以例如是用于治疗机会性感染的活性成分，或是维生素或镇痛剂等。

在本发明文件中，生物相容性聚合物和透明质酸的施用可以是同时的、相继的或并行的。

根据本发明，可以通过局部、口服、通过呼吸路径或通过注射来执行施用中的至少一种施用。两次施用可以以相同或不同的方式进行。例如，生物相容性聚合物和透明质酸的施用可以通过局部施涂进行。施用还可以取决于待治疗的区域和/或生物组织。

根据本发明，组合物可以例如只施用一次。

根据本发明，组合物此外可以例如每天、每隔一天以及每周或不那么频繁地施用。例如，所述组合物可以是一天一次、一天两次或不那么频繁地施用，例如每隔一天一次或每周一次。

根据本发明和施用模式，组合物可以例如每天、每隔一天以及每周或不那么频繁地以乳膏形式施用。例如，所述组合物可以是一天一次、一天两次或不那么频繁地施用。

根据本发明，组合物可以例如在1天到3个月的时间内施用，例如在2个月的时间内施用。例如，组合物可以在3个或6个月的时间内施用，例如以按日施用频率施用。

例如，当组合物为可注射形式时，组合物可以以每3个月或6个月或更小的施用频率施用。

发明人令人惊讶地证明，式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物与天然或经修饰的透明质酸的组合有利地并且令人惊讶地使得在治疗中实现协同效果成为可能。具体地，发明人已经证明所获得的效果是扩展到化合物中的每种化合物的单独效果之外的协同作用并且还有利地增加了这些效果的持续时间两个方面。

此外，发明人已经令人惊讶地证明，效果持续时间的增加可以例如通过使用多次施用，例如通过相同或不同的施用路径和/或特定的施用剂量学又进一步增加。例如，通过例如皮下、肌肉内注射来施用根据本发明的组合物之后，可以进行通过皮肤施涂例如通过局部施涂根据本发明的组合物。

在本发明文件中，根据本发明的组合物可以通过不同的路径同时、连续或并行施用。

根据本发明，可以通过局部、口服或通过注射来执行施用中的至少一种施用。两次施用可以以相同或不同的方式进行。例如，组合物的施用可以通过注射，之后局部施用组合物进行。施用还可以取决于待治疗的区域和/或生物组织。

有利地，当组合物的施用可以通过注射进行，之后局部施涂组合物时，用于局部施涂的组合物可以是选自乳膏、凝胶或精华液的形式。

有利地，发明人令人惊讶地证明，以选自乳膏、凝胶或精华液的形式局部施涂组合物令人惊讶地使得进一步扩展由第一次施用产生的生物效果成为可能。

本发明还涉及一种化妆品或皮肤病学组合物，其包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和天然或经修饰的透明质酸，以在皮肤老化、皱纹和/或皱纹的非治疗性化妆品治疗时使用，从而保护头皮和用于毛细血管再生。

生物相容性聚合物如上文所定义。

透明质酸如上文所定义。

根据本发明，患者可以是任何哺乳动物。患者可以例如是动物或人。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用模式和/或路径可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用模式和/或路径可以如上文所定义，优选地通过注射进入生物组织中。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用频率可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用频率可以如上文所定义。

本发明还涉及一种化妆品或皮肤病学组合物，其包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和天然或经修饰的透明质酸，以用于非治疗性化妆品预防和/或治疗脱发和/或秃头。

生物相容性聚合物如上文所定义。

透明质酸如上文所定义。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用模式和/或路径可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用模式和/或路径可以如上文所定义，优选地通过注射进入生物组织中。

根据本发明，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的化妆品或皮肤病学组合物可以是用于局部和/或毛细管施涂的组合物，例如乳膏。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用频率可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用频率可以如上文所定义。

本发明还涉及一种化妆品或皮肤病学抗老化组合物和/或用于保护皮肤免受外界侵害和/或用于治疗和/或预防皮肤老化的组合物，所述组合物包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸。

生物相容性聚合物如上文所定义。

透明质酸如上文所定义。

根据本发明，患者可以是任何哺乳动物。患者可以例如是动物或人。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用模式和/或路径可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用模式和/或路径可以如上文所定义，优选地通过注射进入生物组织中。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用频率可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用频率可以如上文所定义。

本发明还涉及一种化妆品治疗方法，其包括向皮肤施用化妆品组合物，所述化妆品组合物包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸。

生物相容性聚合物如上文所定义。

透明质酸如上文所定义。

根据本发明，患者可以是任何哺乳动物。患者可以例如是动物或人。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用模式和/或路径可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用模式和/或路径可以如上文所定义，优选地通过注射进入生物组织中。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用频率可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用频率可以如上文所定义。

在本发明文件中，化妆品治疗意指非治疗性化妆品治疗。

根据本发明，非治疗性化妆品治疗可以是抗老化化妆品治疗、用于预防皮肤老化的化妆品治疗、皮肤老化的化妆品治疗和/或成熟皮肤的化妆品治疗。

实际上，如上所述，本发明的发明人已经令人惊讶地证明，根据本发明的组合物使得以协同方式，有利地随时间推移并且具体地以与产生改善的组织环境相关的方式刺激组织的水合成为可能，从而令人惊讶地扩展了透明质酸的效果，同时降低聚糖酶的活性并刺激近侧细胞的应答，有利地并且令人惊讶地允许细胞外基质组分的新合成，所述组分的质量被提升，同时恢复了基质的分布和极性。

对于这种施用，例如，可以使用上述的盖伦剂型。因此可以根据所使用的盖仑剂型在皮肤上进行施涂。

所述施涂可以例如是在皮肤上简单的施涂，或伴随用本发明的组合物按摩皮肤来施涂。

所述施涂可以是例如连续施涂根据本发明的组合物，所述施涂包括例如通过皮肤注射第一次施涂根据本发明的组合物，之后局部施涂根据本发明的所述组合物。

优选地使用足量的组合物进行施涂，例如以确保对待治疗皮肤的整个表面进行治疗。所述施涂可以例如是常规施涂，如在皮肤上的乳膏。所述施涂还可以例如是为了形成治疗面膜的施涂。

所述施涂可以是例如每日、每周和每两月一次的施涂。所述施涂可以例如是一天一次、一天两次或不那么频繁地施涂。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物有利地使得更有效地填充细纹，同时与已知产品，例如胶原蛋白和/或肉毒杆菌毒素注射液相比避免了可能的副作用成为可能。此外，发明人已经证明，根据本发明的组合物可以用作填充剂，例如用于填充细纹，但也可以用于在美学治疗中进行注射和/或用作填充物，例如用于水合和膨胀，例如在男性或女性生殖器官和/或性器官的区域中使用。

因此，本发明还涉及包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物作为填充剂和/或填充物的用途，例如用作器官和/或生物组织的填充剂和/或填充物。

因此，本发明还涉及包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物的作为皮肤的填充剂和/或填充物的化妆品用途。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物有利地使得具体地通过促进组织的水合和填充病变来改善生物组织病变的瘢痕成为可能。具体地，发明人已经令人惊讶地证明，根据本发明的组合物有利地使得促进皮肤瘢痕和/或改善皮肤病变的外观例如疤痕成为可能。

因此，本发明还涉及包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物的用于例如改善皮肤外观，例如改善皮肤病变的外观，例如疤痕的化妆品用途。

因此，本发明还涉及根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物的用于治疗皮肤病变的化妆品用途。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物有利地使得具体地通过促进组织的水合、防止纤维化的形成以及填充病变来改善生物组织病变的瘢痕成为可能。

具体地，发明人已经证明，根据本发明的组合物有利地使得提高疤痕组织的速度并且物理质量，具体地疤痕组织的机械特性、疤痕组织的柔韧性和疤痕组织的水合成为可能。

此外，发明人已经证明，具体地在实例中，能够由根据本发明的组合物治疗的病变可以是任何类型的无论其来源以及任何类型的组织或器官的组织病变。具体地，根据有效地治疗各种病变的以下实例，本领域的技术人员容易理解并且能够根据此知识推断能够通过本发明治疗的其它组织病变。

在本发明文件中，“组织病变”意指本领域的技术人员已知的哺乳动物的任何生物组织的任何病变或损害。此“组织病变”可以是例如结缔组织、肌肉组织、骨组织、软骨组织和/或上皮组织的病变。所述“组织病变”可以是例如本领域的技术人员已知的哺乳动物的任何器官或细胞器的任何病变。所述“组织病变”可以例如是对消化道组织、胃肠道组织、食物和排泄消化系统组织、生殖道组织、生殖系统组织、视觉、嗅觉或听觉系统组织、感觉系统组织、循环系统和/或心血管系统组织、呼吸系统组织、肌肉系统组织、运动系统组织的损害。所述“组织病变”可以例如是胃组织损害、颊病变、角膜损害、鼓膜病变、耳蜗损害、皮肤病变，例如伤口、慢性伤口，例如糖尿病伤口、溃疡伤口、褥疮、皮肤烧伤、坏死性伤口、静脉病变、缺血性病变，例如缺血性坏死、由心脏病引起的病变，例如心肌梗塞、骨损害，例如骨折，骨缺损性骨折、骨不愈合性骨折、骨软骨病变、软骨损害、肌腱损害、手术病变、由于外科手术引起的病变、医学治疗例如放疗引起的病变、神经组织损害，例如脑病变、例如肿瘤移除引起的病变、骨髓损害、神经纤维损害，例如运动和/或感觉系统损害、呼吸系统病变，例如肺部病变、循环系统病变，例如动脉和/或血管病变、消化、肝、肾或泌尿系统病变。

本发明还涉及一种包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸用作药物的组合物。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗组织病变的药物。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗选自以下的组织病变的药物：眼部病变、声带病变、关节病变、椎间盘病变、肌腱病变和/或韧带病变、视网膜病变，例如视网膜脱离、由贝赛特氏病(

disease)引起的病变、表面病变，例如皮肤伤口、溃疡，例如糖尿病伤口的溃疡、胃溃疡。

发明人还证明，根据本发明的组合物有利地使得在施用到关节中后成为关节的促进剂/水合剂和/或关节润滑剂成为可能，有利地使得预防和/或治疗关节炎症，预防和/或治疗关节炎和/或关节病成为可能。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗运动系统的病理和/或病状的药物。

根据本发明，运动系统的病理和/或病状意指本领域的技术人员已知的能够修改和/或改变运动系统的功能的任何病理和/或病状。所述病理和/或病状可以是例如关节病理，例如关节炎症、关节病、关节炎。所述病理和/或病状可以是例如肌腱或韧带区域中的病理，例如炎症、拉伸、扁平、病变、断裂或撕裂。所述病理和/或病状可以是例如脊柱和/或椎间盘区域中的病理，例如与创伤、年龄、脱水等相关的位移、扁平、压迫或挤压；

发明人还证明，根据本发明的组合物有利地在施用到眼睛中之后具体地在视网膜脱离的情况下允许填充和强化视网膜下的环境，并且有利地保护干燥ARMD和潮湿ARMD中的视网膜微环境，从而有利地使得预防和/或治疗视网膜病变，例如视网膜脱离和/或治疗年龄相关性黄斑变性、干性年龄相关性黄斑变性和湿性年龄相关性黄斑变性成为可能。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物有利地使得改善组织水合成为可能。

此外，发明人已经证明，具体地在实例中，根据本发明的组合物使得治疗和/或改善所有类型的组织或器官的水合成为可能。具体地，根据有效地治疗各种组织和器官的以下实例，本领域的技术人员容易理解并且能够根据此知识推断出能够通过本发明治疗的组织和器官。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗组织干燥的药物。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗具体地选自以下的组织干燥的药物：天然湿润粘膜的干燥，例如眼表、颊、阴道或鼻粘膜、与如滑液、脑脊、腹膜、心包液体、骨髓、关节组织、上皮等生物流体接触的组织的干燥，例如膀胱的干燥、淋巴系统的干燥、脊髓的干燥。

此外，发明人已经证明，具体地在实例中，根据本发明的组合物使得治疗和/或改善组织或器官粘液的水合成为可能。具体地，根据有效地治疗各种组织和器官的以下实例，本领域的技术人员容易理解并且能够根据此知识推断出能够通过本发明治疗的组织和器官。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗粘膜例如阴道粘膜、口腔粘膜的干燥的药物。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗眼睛干燥的药物。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物有利地使得治疗生物组织的纤维化成为可能；具体地，发明人已经证明，根据本发明的组合物令人惊讶地使得减少纤维化，具体地协同地降低胶原3和胶原1的合成比率(COL3/COL1)成为可能，纤维化的特征尤其在于COL3相对于COL1的过度表达。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗纤维化的药物。

此外，发明人已经证明，具体地在实例中，能够由根据本发明的组合物治疗的纤维化可以是任何类型的无论其来源以及任何类型的组织或器官的纤维化。具体地，根据有效地治疗各种纤维化的以下实例，本领域的技术人员容易理解并且能够根据此知识推断能够通过本发明治疗的其它纤维化。这些纤维化可以是例如由缺血性病变，例如肌肉和/或心脏缺血性病变引起的纤维化。所述纤维化可以是例如在骨骼肌缺血或破碎、梗塞性心肌缺血的瘢痕纤维化、肌腱组织或韧带的纤维化、骨组织例如骨愈伤组织的纤维化、消化组织的纤维化，例如在克罗恩氏病中、放疗后纤维化、肝纤维化、肺纤维化、由于佩罗尼氏病(Peyronie's disease)引起的纤维化、手术后纤维化，例如导致器官或组织粘连的纤维化，例如胃肠外科手术、肌腱、神经、血管外科手术后的纤维化、天然纤维化，例如发生在青光眼期间的纤维化，例如施莱姆管的纤维化、例如发生在杜普伊特伦氏病(Dupuytren'sdisease)期间的纤维化、由腕管综合征引起的纤维化和/或其它肌腱纤维化。

根据本发明，透明质酸如上文所定义。γ

根据本发明，式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物如上文所定义。

根据本发明，药学或皮肤病学组合物如上文所定义。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用频率可以如上文所定义。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用模式和/或路径可以如上文所定义。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物可以有利地用于治疗大疱性表皮松解症。具体地，发明人已经令人惊讶地并且出乎意料地证明，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物有利地使得促进患有大疱性表皮松解症的儿童的溃疡的瘢痕成为可能。

发明人还已经令人惊讶地并且出乎意料地证明，根据本发明的组合物有利地使得以协同的方式促进溃疡的瘢痕以及使得减少与这些溃疡相关的疼痛成为可能。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗大疱性表皮松解症的药物。

根据本发明，透明质酸如上文所定义。

根据本发明，式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物如上文所定义。

根据本发明，药学或皮肤病学组合物如上文所定义。所述组合物可以有利地为适于例如使用喷雾剂喷涂的形式。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用频率可以如上文所定义。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用模式和/或路径可以如上文所定义。所述施用可以例如是例如通过喷涂，例如使用包括所述组合物的雾化器喷涂的皮肤施涂。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物可以有利地用于治疗牙周病。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗治疗牙周病的药物。

在本发明文件中，牙周病意指本领域的技术人员已知的任何牙周病。牙周病可以例如是牙龈炎或牙周炎。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物可以有利地用于治疗口腔粘膜的疾病。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗口腔粘膜的病理的药物。

在本发明文件中，口腔粘膜的病理意指本领域的技术人员已知的口腔粘膜的任何病理。例如，口腔粘膜可能是口腔溃疡、牙龈炎、粘膜炎。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物可以有利地用于治疗任何原因造成的皮肤烧伤。这些皮肤烧伤可能是例如热烧伤、辐射烧伤、由于暴露于UV辐射导致的皮肤烧伤、由于暴露于电离辐射导致的皮肤烧伤，例如暴露于X射线或γ射线。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗皮肤烧伤的药物。

根据本发明，透明质酸如上文所定义。

根据本发明，式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物如上文所定义。式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物的分子量可以有利地介于3000道尔顿与150,000道尔顿之间。

根据本发明，药学或皮肤病学组合物如上文所定义。所述组合物可以有利地为适于例如使用喷雾剂和/或凝胶喷涂的形式。所述组合物可以有利地为适于喷涂例如喷雾剂或凝胶的形式并且不含有脂肪酸。

有利地，当组合物为适于喷涂例如喷雾剂和/或凝胶的形式并且不含有脂肪酸时，所述组合物有利地使得治疗烧伤，同时避免了脂肪酸残余物的存在，从而防止任何可能的不良影响成为可能。

发明人还令人惊讶地证明，根据本发明的组合物可以有利地用于治疗退行性疾病。

因此，本发明还涉及一种组合物，所述组合物包括根据本发明的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸，以用作用于预防和/或治疗退行性疾病的药物。

在本发明文件中，退行性疾病意指本领域的技术人员已知的任何退行性疾病。这些退行性疾病可以例如是后遗症，例如与血管性脑血管意外有关的后遗症、神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)，例如帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、视网膜变性、与组织降解有关的退行性疾病，例如关节和/或肌肉、肌肉疾病、年龄相关性退行性疾病。

发明人已经有利地证明，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物使得重新产生有利于组织的功能存活和恢复的更好的细胞微环境成为可能，从而有利地允许减缓和/或治疗退行性疾病。

本发明还涉及一种用于作为药物的形式施涂的组合物，所述组合物包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸。

根据本发明，透明质酸如上文所定义。根据本发明，式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物如上文所定义。

所述组合物如上文所定义。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用频率可以如上文所定义。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用模式和/或路径可以如上文所定义。

本发明还涉及一种用于治疗患者的方法，所述方法包括以下步骤的任意顺序：

i.施用至少一种生物相容性聚合物；以及

ii.施用透明质酸，

其中施用是同时的、连续的或交替的。

生物相容性聚合物如上文所定义。

透明质酸如上文所定义。

根据本发明，患者可以是任何哺乳动物。患者可以例如是动物或人。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用模式和/或路径可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用模式和/或路径可以如上文所定义，优选地通过注射进入生物组织中。

根据本发明，生物相容性聚合物的施用频率可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸的施用频率可以如上文所定义。

根据本发明，透明质酸和生物相容性聚合物的施用可以是例如在一个单一混合物或组合物中同时的，或者是连续的。

根据本发明，在连续施用透明质酸和生物相容性聚合物的情况下，例如对于每次施用，剂量学可以是施用透明质酸，之后施用生物相容性聚合物。例如，透明质酸可以在施用生物相容性聚合物之前在1分钟与48小时之间进行施用。

换句话说，即使在本发明描述中提到一种组合物，也应理解，组合物的化合物中的每种化合物可以与其它化合物(例如在单一组合物或两种组合物中，这些组合物中的每种组合物包括上述组分中的一种或多种，化合物或组合物中的每种化合物或组合物的施用模式可以相同或不同)同时施用，或者彼此独立，例如连续施用，例如独立施用生物相容性聚合物和独立施用透明质酸，所述施用对同一患者同时或连续或以交替的方式以如上所述的顺序或不同的顺序进行。这些不同的施用可以通过相同或不同的施用方式(注射、摄入、局部施涂等)每周一次或两次彼此独立地或以关联的模式(组合物或共同施用)连续或不连续地进行一周或多周。

因此，本发明有利地提供了对复杂技术问题的一般和简单的响应，在现有技术中存在对所述复杂技术问题的真实和持续的需求。在下文的实例中以非限制性的方式具体说明，本领域的技术人员可以由此容易地推断出所有无论其来源的类型的病状以及所有类型的组织或器官。

具体地，发明人已经证明，本发明可以推广到所有病变和/或病状，具体地由于病变和/或病状的特定共同特征在于细胞外基质的改变。

本发明还涉及一种包括用组合物浸渍移植物和/或待移植的器官的离体移植物制备方法，所述组合物包括如上文所定义的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸。

本发明还涉及包括如上文所定义的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的用于离体制备移植物和/或器官的组合物的用途。

生物相容性聚合物如上文所定义。

透明质酸如上文所定义。

根据本发明，浸渍可以通过本领域的技术人员已知的任何方法进行。浸渍可以例如是通过灌注包括如上文所定义的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物或通过喷涂包括如上文所定义的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物来投入器官和/或将器官投入包括如上文所定义的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物中的情况。

本发明还涉及包括如上文所定义的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的用于体外和/或离体制备可植入生物材料的组合物的用途。

例如，对于可植入生物材料，可以在制备例如组织或器官的生物材料之后例如通过浸渍添加生物相容性聚合物。生物相容性聚合物还可以例如从一开始在生物材料的制备期间，例如如下文所定义的式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸可以以连续的层，例如以类似于3D打印的方式添加。

在本发明文件中，“可植入生物材料”意指本领域的技术人员已知的和/或可商购的任何可植入生物材料。所述可植入生物材料可以是例如相容的可植入材料，例如任何类型的、可生物降解的、交联的或以其它方式优选地可定植的相容的可植入材料。所述可植入生物材料可以是基于蛋白质交联的可植入生物材料，例如胶原、纤维蛋白、多糖，例如右旋糖酐、壳多糖、透明质酸、藻酸盐、纤维素和其衍生物，基于乙醇酸、乳酸、苹果酸、聚合物的可生物降解和生物相容性共聚物，所述可生物降解和生物相容性共聚物可以例如通过可以通过温度或通过酶或辐射或通过其它方法控制的聚合作用进行液体-凝胶转变。所述可植入生物材料可以是例如基于聚己内酯、聚氨酯、聚四氟乙烯硅酮、基于无机盐，例如磷酸钙或羟基磷灰石的聚合物。所述可植入生物材料可以例如是基于陶瓷或例如铝、钢、钛和/或其合金的金属或由陶瓷或金属制成的材料。有利地，当材料是基于陶瓷或金属或由陶瓷或金属制成的材料时，浸渍使得覆盖材料的外表面成为可能；浸渍可以有利地通过喷涂进行。

根据本发明，浸渍组合物可以具有0.1μg/mL到1μg/mL的如上文所定义的生物相容性聚合物的浓度。

根据本发明，浸渍组合物可以具有0.5mg.mL^-1到20mg.mL^-1的如上文所定义的透明质酸的浓度。

根据本发明，浸渍的持续时间可以为5分钟到24小时。有利地，浸渍的持续时间可以取决于移植物和/或器官和/或可植入材料的结构。

有利地，浸渍此外使得改进移植的有效性成为可能。实际上，发明人已经令人惊讶地证明，聚合物和透明质酸在移植物和/或器官保存溶液中的存在有利地允许协同保护和抗凋亡效果。

有利地，发明人已经令人惊讶地证明，根据本发明的组合物使得实现通式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物(也称为RGTA)的再生和保护特性与天然或经修饰的透明质酸的水合和机械特性的组合的具体地随时间推移的协同效果成为可能。

此外，发明人已经证明，根据本发明的组合物有利地使得预防和/或治疗与任何种类的后遗症和(机械、氧化、辐射等)应激相关以及与任何来源的、体外的、离体的和体内的、人类的和动物中的组织和器官的老化相关的缺陷和/或变更成为可能。

如所示出的，根据本发明的组合物可以用于预防、减缓和改善与组织老化相关的标记，具体地如在皮肤上的标记，例如预防、减缓和改善由于标记、皮肤干燥、皮肤厚度和/或色素沉着的存在引起的细纹、环、弹性和柔韧性或张力的丧失。

如所示出的，根据本发明的组合物可以用于预防、减缓和/或治疗关节病理，例如软骨或滑膜组织的退化。

如所示出的，根据本发明的组合物可以用于预防、减缓和/或治疗上皮和/或角膜基质和/或玻璃体液质量的改变。

如所示出的，根据本发明的组合物可以用于预防、减缓和/或治疗上皮和/或膀胱基质质量的改变。

如所示出的，根据本发明的组合物可以用于预防、减缓和/或治疗透明质酸天然存在的所有生物组织和/或流体和/或可以改变底层细胞和/或组织产生所述生物组织和/或流体和/或可以对透明质酸的质量和/或稳定性进行修饰和/或改变。

如所示出的，根据本发明的组合物有利地并且令人惊讶地允许皮肤作为一个整体并且还与其它组织一起的美学和功能质量的协同恢复，并且产生产品中的每个产品无法单独实现的再生效果和功能恢复以及出乎意料的持久效果。

除了已经示出的之外，通过第一次施用根据本发明的组合物实现的效果的扩展可以例如通过对上皮/表皮/粘膜的迭代贡献例如局部贡献而进一步改善。

附图说明

图1示出了生物相容性聚合物的结构例如化合物OTR412和OTR413以及OTR415家族的结构的实例。

本领域的技术人员还可以在阅读通过实例给出的附图所展示的以下实例之后识别另外的优点。

实例

在以下实例中，使用了不同的生物相容性聚合物(也称为RGTA)。下表2汇总了这些实例中使用的不同的生物相容性聚合物。

表2：这些实例中使用的不同生物相容性聚合物(RGTA)的汇总

实例1：RGTA的制备-在存在RGTA和透明质酸酶的情况下测试透明质酸的稳定性。

在现有技术中广泛描述了RGTA的合成，例如在题为“用于包括游离羟基(OH)或伯胺或仲胺的化合物的磺化的方法(Method for the sulfonation of compoundscomprising free hydroxyl(OH)groups or primary or secondary amines)”的专利US7396923中，以及还在参考文献Yasunori I.等人,《生物材料(Biomaterials)》2011,32:769e776和Petit E.等人,《生物大分子(Biomacromolecules)》.2004年3月-4月；5(2):445-52.[17]中。

在以下实例中，使用了多种已知的和描述的RGTA，其中OTR4120描述了许多临床前和临床出版物(基于

的矩阵疗法-运动再生医学的新分支(

based matrixtherapy-A new branch of regenerative medicine in locomotion).Barritault D,Desgranges P,Meddahi-PelléA,Denoix JM,Saffar JL.《关节脊骨(Joint Bone Spine)》.2017年5月；84(3):283-292.doi:10.1016/j.jbspin.2016.06.012[18]、

或再生剂模拟再生医学中的硫酸乙酰肝素：从概念到治愈患者.Barritault D,Gilbert-SirieixM,Rice KL,

F,Papy-Garcia D,Baudouin C,Desgranges P,Zakine G,Saffar JL,van Neck J.《糖缀合物杂志》.2017年6月；34(3):325-338.doi:10.1007/s10719-016-9744-5[14])。化合物OTR4131是包括基团Z的化合物，所述基团Z为脂肪酸，具体地如以下中所描述的乙酸：Frescaline G.等人,《组织工程杂志A部分(Tissue Eng Part A)》2013年7月；19(13-14):1641-53.doi:10.1089/ten.TEA.2012.0377[19]、随机对照试验证明了基于

的基质疗法对治疗赛马肌腱病的益处(Randomized controlled trialdemonstrates the benefit of

based matrix therapy to treattendinopathies in racing horses).Jacquet-Guibon S,Dupays AG,Coudry V,Crevier-Denoix N,Leroy S,

F,Chiappini F,Barritault D,Denoix JM.《公共科学图书馆综合(PLoS One)》.2018年3月9日；13(3)；e0191796.doi:10.1371/journal.pone.0191796[20]。专利文件US06689741、US2014301972A1中还描述了其它化合物，其中Z为氨基酸，如苯丙氨酸(硫酸乙酰肝素聚糖介导特定蛋白病态种子(proteopathic seed)的内化和增殖(Heparan sulfate proteoglycans mediate internalization and propagation ofspecific proteopathic seeds).Holmes BB,DeVos SL,Kfoury N,Li M,Jacks R,Yanamandra K,Ouidja MO,Brodsky FM,Marasa J,Bagchi DP,Kotzbauer PT,Miller TM,Papy-Garcia D,Diamond MI.《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)》.2013年8月13日；110(33):E3138-47.doi:10.1073/pnas.1301440110[21])或另一种疏水化合物(用于抗朊病毒疗法的乙酰肝素模拟物聚阴离子的结构-活性研究(Structure-activitystudies of heparan mimetic polyanions for anti-prion therapies).Ouidja MO,Petit E,Kerros ME,Ikeda Y,Morin C,Carpentier G,Barritault D,Brugère-Picoux J,Deslys JP,Adjou K,Papy-Garcia D.《生物化学和生物物理研究通讯(Biochem BiophysRes Commun)》.2007年11月9日；363(1):95-100[22])。

表1中列出并描述了各种RGTA和其特征，并且表2指定了使用的所述化合物的实例编号。

在以下实例中，已经测试了各种RGTA以测定其对透明质酸的效果，并且具体地根据若干文章中描述的方法测定透明质酸关于透明质酸酶的可能的保护效果，所述文章例如，对与牛睾丸透明质酸酶交联的透明质酸PEG的体外敏感性评价(In Vitro Evaluationof the Sensitivity of a Hyaluronic Acid PEG Cross-Linked to Bovine TestesHyaluronidase)Nicola Zerbinati等人《开放马其顿医学科学杂志(Open Access Maced JMed Sci)》.2018年1月25日；6(1):20-24https://doi.org/10.3889/oamjms.2018[23]、Sall I,Férard G.11种交联的透明质酸凝胶对牛睾丸透明质酸酶敏感性的比较(Comparison of the sensitivity of 11crosslinked hyaluronic acid gels tobovine testis hyaluronidase).《聚合物降解和稳定性(PolymDegrad Stab)》.2007；92:915-919.https://doi.org/10.1016/j.polymdegradstab.2006.11.020。

在此实例中，1-S型透明质酸酶(EC 3.2.1.35)源自牛睾丸(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich)H3506)并且在pH 7.2的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中进行稀释以获得5000U/mL下的溶液。

将0.3mL具有20mg/mL兽疫链球菌透明质酸的凝胶(西格玛奥尔德里奇H39390)沉积在5mL试管的底部处，并且以不同的浓度添加25μL RGTA，并且然后在37℃下温育过夜。

在凝胶表面上添加125μL的酶溶液，并且将试管温育2天(小时)。通过添加0.1mL的0.8mol/L pH 9.1的四硼酸钾溶液，之后在涡搅拌，随后在100℃下加热3分钟来终止反应。

通过盐析N-乙酰基-D-葡萄糖胺(NAG)来测量酶的活性是通过Reissig等人的方法(Reissig JL,Strominger JL,Leloir LF.用于估算N-乙酰氨基糖的改进的比色法(Amodified colorimetric method for the estimation of N-acetylamino sugars).《生物化学杂志》1955；217:959e96[25]进行的。

将在乙酸中稀释1/10的埃利希试剂(西格玛奥德里奇公司)溶液短暂添加到每个试管(3mL)中，之后在涡流中涡流搅拌后，并且然后在37℃下温育20分钟，并且然后以1000g对试管进行离心，持续15分钟，并且在585nm处针对PBS+埃利希试剂对上清液进行测量。

下表3汇总了在存在125μL透明质酸酶以及在表1中描述的从3000D延伸到500,000D的不同分子大小的两个RGTA家族的化合物的增加剂量的情况下，针对未经修饰的恒定量的透明质酸(300μL到20mg/mL)(分子量为250,000道尔顿)获得的结果。

表3：在存在生物相容性聚合物和透明质酸酶的情况下透明质酸降解的结果

表3的图例：300μL凝胶+25μL RGTA+100μL(800U)酶在37℃下温育2天。通过0.1mL四硼酸钾(0.8mol/L，pH 9.1)剧烈的涡流混合，在100℃下加热3分钟，并且添加3mL埃利希试剂来终止，并且在585nM下进行读数。

如上表3中所示，RGTA对透明质酸酶的活性具有抑制效果和/或对透明质酸有保护效果。此实例还清楚地表明效果是剂量依赖性的。10μg/mL下的25μL RGTA剂量与50μg/mL下的剂量一样有效。此实例还清楚地并且有利地表明，低浓度(1μg/mL生物相容性聚合物(RGTA))有利地允许透明质酸酶对超过60％的透明质酸降解的抑制。此实例还表明，根据RGTA的分子量，RGTA针对透明质酸酶降解的保护效果没有显著差异，或者在羧甲基右旋糖酐硫酸酯RGTA，具体地是OTR41201、OTR41202、OTR41203、CMDS OTR41205、CMDS OTR41210、CMDS OTR4120、CMDS OTR4122、CMDS OTR4125或乙酰化羧甲基右旋糖酐硫酸酯RGTA，具体地上表1中所描述的OTR41301、CMDSA OTR41302、CMDSA OTR41303、CMDSA OTR41305、CMDSAOTR41310、CMDSA OTR4131、CMDSA OTR4132、CMDSA OTR4135之间没有显著差异。

实例2：RGTA和HA对胶原合成、纤维化指数降低和胶原蛋白分泌极性的协同效果

从许多描述所述特性的文章中，具体地在治疗以下的文章中还已知RGTA调控皮肤中胶原和纤维化的表达(US06689741、US2014301972A1[4])：皮肤纤维化方面的文章中(Garcia-Filipe等人.2007[8])、肌肉组织(经取代的右旋糖酐增强缺血和去神经大鼠EDL肌肉中的肌纤维存活和再生(A substituted dextran enhances muscle fiber survivaland regeneration in ischemic and denervated rat EDL muscle).Desgranges P,Barbaud C,Caruelle JP,Barritault D,Gautron J.《美国实验生物学会联合会杂志(FASEB J)》.1999年4月；13(6):761-6[26])、心脏组织(用于治疗梗塞心肌的新药剂(Newagents for the treatment of infarcted myocardium).Yamauchi H,Desgranges P,Lecerf L,Papy-Garcia D,Tournaire MC,Moczar M,Loisance D,Barritault D.《美国实验生物学会联合会杂志》.2000年11月；14(14):2133-4)、骨组织(Barritault等人2017[18])或消化组织(Alexakis等人,2004[5])。然而，RGTA与HA的可能组合的效果尚未研究并且未知。

根据Garcia-Filipe S等人2007[8]所描述的方案，将人皮肤成纤维细胞置于24孔的孔板中的培养物中。

根据以下方案，在存在或缺少10μg/mL和100μg/mL下的RGTA OTR4120或OTR4131以及HA(20mg/mL)的情况下，将以每孔10,000个细胞播种的成纤维细胞培养5天以实现与每孔90,000个细胞的汇合，然后在存在15mCi/mL的5-3H脯氨酸和50mg/mL的抗坏血酸的情况下，将成纤维细胞置于无血清培养基中，持续24小时。

24小时后分别收集培养基和细胞、相对水透析、由胃蛋白酶消化并且根据以下中描述的方法在SDS凝胶中电泳分离后对胶原的表型进行分析：Asselot-Chapel C等人平滑肌细胞中的纤连蛋白和间质胶原基因的表达：由低分子量肝素片段和血清进行调节(Expression of fibronectin and interstitial collagen genes in smooth musclecells:modulation by low molecular weight heparin fragments and serum).《生物化学药理学(Biochem Pharmacol)》.1995年3月1日；49(5):653-9[28]。

从凝胶中切出对应于胶原1和3的区域，并对氚进行计数。总细胞胶原％是细胞层中的放射性与上清液中的放射性之间的比率。

下表4汇总了获得的结果。

^*使用相当的技术对正常小鼠皮肤进行测量，得出COL1与COL3的比率为10(Garcia-Filipe S等人,2007[8]的图1)。

如上表4中所示，RGTA通过将胶原3的数量减少几乎3倍(从170到60，这导致体内纤维化的减少)对胶原的调节和合成产生影响，以及HA对胶原1的合成增加20％(720对960)的影响。

如上表4中所示，聚合物和透明质酸的组合出人意料地对COL1的合成具有协同效果，其中增加了40％(720到1100)。

如上文表4中所示，聚合物和透明质酸的组合此外出乎意料地对细胞区域和其基质中胶原分泌的极化具有协同效果。相对于细胞和细胞周围空间中积聚的全部总胶原，胶原％从7％上升到45％，即6.4倍以上。

如此实例中所示，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物有利地以协同方式允许胶原合成的增加、胶原合成的改善并且有利地使得重新产生有利于良好细胞和组织分化的基质空间成为可能。

实例3：RGTA和HA在离体使用中对鼓膜、角膜和生物材料膜的协同效果以及在用于组织或器官的3D打印方法中的协同效果

3-1.在器官移植/保存前对鼓膜和角膜进行预温育

在此实例中，OTR4120以10μ/mL在具体地源自不同供应商的5mg/mL的商业HA(可注射质量)溶液中使用，以便使移植物例如角膜或耳鼓浸渍持续几分钟。在执行移植之前进行浸渍，并且然后在操作结束时添加几滴相同的溶液。

在外科医生看来，接合和功能恢复的质量比根据现有技术的方案观察到的质量好得多。

3-2.用本发明的产品对用于骨或软骨填充的生物材料进行预温育。

在此实例中，在植入之前，用包括根据本发明的组合，即式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和HA的组合的溶液浸渍用于骨、软骨或椎间盘重构的多种骨替代生物材料。

在此实例中，所使用的浸渍溶液包括浓度为10μg/mL的OTR4120和浓度为1mg/mL的透明质酸。

浸渍的生物材料是脱细胞骨粉末或如陶瓷等合成产品，具体地磷酸三钙或TCP或羟基磷灰石HA或进一步包括如胶原等蛋白质的复合生物材料。

3-3.包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸(HA)的组合的组合物在用于组织或器官的3D打印方法中作为油墨的用途

在此实例中，根据各种综述，具体地以下综述中描述的打印方法或工艺，所使用的组合物包括浓度为100μg/mL的10和浓度为1mg/mL到20mg/mL的透明质酸：用于3D打印应用的堵塞的微凝胶油墨(Jammed Microgel Inks for 3D Printing Applications).HighleyCB,Song KH,Daly AC,Burdick JA.《科学进展(Adv Sci)》(Weinh).2018年10月24日；6(1):1801076.doi:10.1002/advs.201801076.[33]、由3D生物打印机制造的胶原/硫酸肝素支架改善了在大鼠脊髓损伤后的机械性能和神经功能(Collagen/heparin sulfate scaffoldsfabricated by a 3D bioprinter improved mechanical properties and neurologicalfunction after spinal cord injury in rats).Chen C,Zhao ML,Zhang RK,Lu G,ZhaoCY,Fu F,Sun HT,Zhang S,Tu Y,Li XH.《生物医学材料研究杂志A部分》.2017年5月；105(5):1324-1332.doi:10.1002/jbm.a.36011.[34]、用于组织再生的基于透明质酸的混合生物油墨的开发和评价(Development and Evaluation of Hyaluronic Acid-Based HybridBio-Ink for Tissue Regeneration).Lee J,Lee SH,Kim BS,Cho YS,Park Y.《组织工程和再生医学杂志(Tissue Eng Regen Med)》2018年9月21；15(6):761-769.doi:10.1007/s13770-018-0144-8.[35]。

如以上实例中所示，显然包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物使得具体地在体外实现协同效果成为可能，这有利地使得重新产生有利于良好细胞和组织分化的基质空间成为可能。此外，此实例清楚地表明，对于需要产生和/或重新产生和/或增加细胞外基质的所有应用和或组织，可以实现这种效果。

此实例具体地通过刺激细胞外基质的组分的产生还清楚地表明，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物进一步有利地使得保护透明质酸免于降解，并且进一步扩展HA在其用于组织填充和水合中的效果成为可能。

同样显而易见的是，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物允许改善如胶原等基质组分的组织和分布以及产生极化，从而有利地使得改善细胞外基质的质量，并且通常改善经治疗的组织(无论所讨论的组织或器官如何)的质量成为可能。

同样显而易见的是，在生物组织的病变或微病变的情况下，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物允许分别由在根据本发明的组合物中存在的式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸取代在病变期间破坏的硫酸乙酰肝素和透明质酸两者。

此外，在注射根据本发明的组合物期间，基质空间的可能的破坏可以发生在组合物的实际渗透位点处，并且然后通过注射的组合物的扩散而扩展，从而引起与填充空间的填入相关的微病变。这些微病变可能导致局部炎症反应并且破坏微环境和基质架构。式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物因此可以替代内源性硫酸乙酰肝素，所述内源性硫酸乙酰肝素的破坏可以响应于由炎症组织应答的这种组织侵害而被激活，并且所述聚合物因此可以在透明质酸填充微环境的空间时帮助重构基质结构。由病变引起的聚糖酶可以被激活，但是有利地被式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物抑制，此外有利地允许减少并且允许延长组织填充期。此外，如所示出的，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物对成纤维真皮细胞具有协同的和意想不到的效果有利地使得增加胶原1(COL1)的合成和数量并且强化组织(无论组织如何)基质成为可能。

因此，此实例清楚地证明，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物有利地使得强化皮肤的屏障功能成为可能，允许具体地通过改善皮肤的水合、厚度、柔韧性等来改善皮肤的质量和外观。此外，此实例还清楚地证明效果是持久的，具体地由于对负责胶原降解的酶的抑制，而且还由于胶原合成的诱导/刺激。

此外，词实例还清楚地证明，包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物有利地使得重新产生质量更好的细胞外基质成为可能，所述细胞外基质进而将间接引起质量更好的细胞应答。这种环路效果将延长治疗的有益持续时间并扩展抗老化效果。

实例4：包括式AaXxYy或AaXxYyZz的生物相容性聚合物和透明质酸的组合物用于治疗皮肤老化的用途

在此实例中，通过局部施涂使用包括RGTA OTR4131和透明质酸的化妆品组合物。具体地，使用含有具有20mg/mL透明质酸(分子量-400kD到700kD)的1μg/mL RGTA OTR4131的被称为FOR075.039的日霜、含有具有20mg/mL透明质酸(分子量-400kD到700kD)的1μg/mLRGTA OTR4131的被称为FOR075.040的晚霜和含有具有40mg/mL透明质酸(分子量-400kD到700kD)的2μg/mL RGTA OTR4131的被称为FOR075.041的精华液。透明质酸源自Biphil(http://www.biophilgroup.com/)。

表5到7汇总了所用组合物的特性；所使用的式AaXxYyZz的生物相容性聚合物在这些表中指定为羧甲基右旋糖酐硫酸钠：

表5：日霜调配物

表6：晚霜调配物

INCI EU名称	产品中的％(m/m)
		水	53.4999
向日葵籽油	10.0000
		辛基十二醇肉豆蔻酸酯	8.0000
椰子烷烃	6.4000
		甘油	5.0000
戊二醇	5.0000
		甘油硬脂酸酯柠檬酯	4.0000
玉米淀粉	2.5000
		甘油硬脂酸酯	2.0000
椰油醇-辛酸酯/癸酸酯	1.6000
		生育酚乙酸酯	1.0000
乙基己基甘油	0.3000
		黄原胶	0.3000
香精	0.2000
		透明质酸钠	0.2000
羧甲基右旋糖酐硫酸钠	0.0001

表7：精华液调配物

INCI EU名称	产品中的％(m/m)
		水	82.1598
甘油	6.4000
		戊二醇	5.0000
辛酸/癸酸甘油三酯	2.0000
		向日葵籽油	2.0000
丙烯酸钠共聚物	0.7000
		聚甘油-3甲基葡糖二硬脂酸酯	0.5000
透明质酸钠	0.4000
		卵磷脂	0.3000
乙基己基甘油	0.3000
		香精	0.2000
法地榄仁果提取物	0.0400
		羧甲基右旋糖酐硫酸钠	0.0002

此研究是对平均年龄为62±1岁(47岁和67岁)并且皮肤类型和光型分布如下的女性目标群体进行的：50％为混合性皮肤、9％为正常、43％为干性，分为两种光型：59％为2型并且41％为3型。

施涂和施涂频率在下表8中描述。使用3D Primo系统(商标)精简版、Conomètre(商标)、DUB(商标)、皮肤扫描仪Conomètre(商标)和收集可能性的临床调查问卷评分来分析结果。

表8：组合物的施涂和使用方案

在此实例中，对组合物的以下效果进行研究：

-抗老化效果；

-平滑效果；

-排毒效果；

-对皮肤紧实度、弹性和柔韧性的效果；

-再紧致/再充盈效果；

-补水效果。

具体地，评估了以下参数：

-通过使用3D

系统

-精简版进行测量来研究产品的平滑/抗皱效果；

-通过由负责研究的技术人员进行的临床评分研究其排毒效果；

-通过使用

进行测量来研究其对皮肤的生物力学特性的效果；

-通过使用

皮肤扫描仪对真皮进行密度测量来研究其再紧致效果；

-通过使用

-

测量在实验室中进行单一标准施涂后两小时和四小时的水合效果(仅涉及11名志愿者)；

-在聚合硅

中获取和收集复制皮肤印象

-通过分析志愿者对主观评估调查问卷的回应来

-主观评估其化妆品可接受性、其有效性

-和其后续使用。

-收集可能的不良反应。

所获得的结果在下表9到13中进行汇总：

表9：施涂组合物后的结果

表10：与初始状态相比，皮肤舒缓参数的变化

表11：日常使用28天后皮肤的生物力学特性的变化(与初始状态相比)

表12：在协同作用下进行单一标准施涂产品后皮肤水合速率的变化(与未经治疗区域相比)

表13：所获得的结果的汇总

如上表所示，根据本发明的组合物的实例已经有利地使得增加具有抗皱效果的皮肤水合、改善皮肤的光泽和亮度、肤色的均匀性、皮肤质地、皮肤的凉爽度、皮肤的弹性和色调成为可能。

下表14含有所获得的结果并且证明所使用的组合物的有效性。

在研究期间没有观察到不良反应，并且所述组合物因其特性和其有效性而受到大多数志愿者的欢迎。实际上，超过95％的受试者希望继续使用测试的组合物。

如上文所示，根据本发明的组合物的实例已经有利地使得以协同方式增加具有抗皱效果的皮肤水合、改善皮肤的光泽和亮度、肤色的均匀性、皮肤质地、皮肤的凉爽度、皮肤的弹性和色调成为可能。

此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得作为皮肤抗老化效果，具体地抗皱效果来改善皮肤外观成为可能并且使得平滑皮肤成为可能。此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得对皮肤进行排毒，同时增加和改善皮肤的机械性能，例如皮肤的弹性和柔韧性成为可能。

此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得改善皮肤的水合成为可能。

实例5：通过皮内或皮下注射RGTA和HA混合物对填充细纹的效果

由医生和/或患者通过皮下注射和注射HA来执行RGTA 4120或OTR 4131的用途以减少细纹并在此效果的持续时间内执行所述用途。

施用是在医生或患者为自己和由自己(患者有可能是医生)或由自己在自身上使用基于OTR4120或OTR4131和HA的可商购的无菌产品完全自主地进行的，所述HA有时还从最初用于研究的样品(根据国家从网络或以其它方式)获得。

在所有情况下，这些用途都是标签外的，RGTA和HA这两种不同来源的产品以不同的指示组合并且根据不同的指示操作模式施用，并且效果汇总如下。

有时由患者在各种细纹区域(具体地鱼尾纹、抬头纹、皱眉纹、嘴周纹、法令纹、唇齿褶(labiodental fold)、眼袋、颈纹等)实施多种不同的调配物和操作模式，有时由患者自己实施。

施用模式分别如下：

-注射前在注射器中执行透明质酸HA和RGTA OTR4120或4131混合物的共注射(可在1个月内重复)，或

-注射HA，然后在24小时或48小时后注射RGTA(OTR4120或4131)和HA的混合物。

在生理血清中的无菌溶液中的RGTA OTR 4120或OTR 4131分别处于100μg/mL(在5mL的小瓶中)和10μg/mL(在1mL的小瓶中)。

单独的注射RGTA的体积不超过每注射部位1mL。

使用胰岛素或美塑疗法类型的针执行注射模式。

不同大小或不同交联的透明质酸或HA的天然来源不同并且可根据国家(通过网站或在药店或通过医生的分销网络)自由商购获得。

HA在溶液中介于0.5mg/mL与25mg/mL之间，优选地介于10mg/mL与20mg/mL之间。

对细纹的效果是通过被治疗的个体的满意度进行评估的。

在所有情况下，从两周开始鉴定出改善，具有明显的效果并且与注射过程相关的炎症迹象(发红、疼痛)消失。这种快速的效果也是令人惊讶的效果，具体地炎症迹象的快速消失。

1个月后，但还在6个月后，确认效果，并且所有治疗的满意度都很高。这种随时间推移的效果是不寻常的；甚至是未交联的且具有高分子量的天然HA的情况下，也观察到持续时间。

因此，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得改善皮肤外观成为可能并且可以用于填充细纹和/或皱纹。此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得实现快速效果，而没有不良的副作用，同时限制可能的炎症反应成为可能。

此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得改善皮肤外观成为可能并且可以用于填充细纹和/或皱纹，而不需要多次和/或重复施涂所述组合物。

最后，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得改善皮肤外观成为可能并且可以用于以持久的方式填充细纹和/或皱纹，例如在施涂后持续6个月。

实例6-式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸抵抗皮肤老化的用途

在此实例中，制备了用于局部施涂的组合物。这是包括剂量为0.1μg/m、1μg/m、10μg/m或100μg/m最终产品的OTR41201或OTR41202或OTR41203或实际上OTR413101、OTR413102、OTR413103家族的局部调配物，具体地制备了用于局部施涂的组合物，所述组合物包括具有或不具有浓度为0.1mg/mL，优选地20mg/mL，优选地10mg/mL的透明质酸的剂量为1μg/mL到10μg/mL的OTR41201或OTR41202。

乳膏调配物对应于实例4中使用的那些调配物。

这些组合物用作单独施用，但也可以如以上实例5中所描述的作为用于使用包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物填充细纹的施涂和/或治疗的补充。

在此实例中，在填充以上实例5中所述的细纹之后，制备了包括剂量为0.1μg/mL、1μg/mL、10μg/mL或100μg/mL的最终产品的OTR41201或OTR412002的上述局部组合物，具体地制备了用于局部施涂的组合物，向先前已经处理的区域施涂包括具有或不具有浓度为0.1mg/mL，优选地20mg/mL的透明质酸的剂量为1μg/mL到10μg/mL的OTR41201或OTR412002的组合物。

所使用的式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物，具体地是OTR41201或OTR41202有利地具有低分子量，这有利地使得穿过表皮的屏障并且能够渗透到真皮区域中并且强化先前施用的组合物的局部效果成为可能。例如，所述聚合物可以有利地进一步增加胶原的分泌和其极性，而且可以增加抵抗聚糖酶降解的HA的产生，并且保持和/或进一步扩展RGTA和HA对细胞微环境的有利效果。

此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得改善皮肤的外观成为可能，有利地使得改善皮肤的结构成为可能，具体地由于胶原分泌和其极性的增加，而且还增加了对HA抵抗聚糖酶降解的保护。此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得随时间的推移实现持久的效果成为可能，和/或有利地使得进一步扩展式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸对细胞微环境的有利的协同效果成为可能。

实例7：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸在通过注射治疗阴道干燥时的用途

在此实例中，所使用的组合物是以上实例5中所描述的组合物，所述组合物在生理血清中包括不同来源的10μg/mL OTR4120和20mg/mL HA。混合物是通过以下制备的：通过注射器抽取100μL OTR4120溶液，然后通过适配器将所述注射器连接到含有待注射的HA溶液的注射器，从而将内容物从一个注射器传递到另一个注射器。

在一种情况下，在定位于阴道与小阴唇开口之间的区域的粘膜中进行本发明的产品的少量注射，即100μl非常表层的组合物。注射分布在阴道周围的十几个部位之上，就在开口后面。之后按摩注射区，以均匀地展开产品。与仅包括透明质酸的普通组合物相比，在包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物之间进行对组织的填充和/或水合效果的比较。根据医生所述，使用根据本发明的组合物的实例，即包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸所实现的效果被认为随时间的推移比使用仅包括透明质酸的组合物的治疗更好。

此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得治疗和/或改善阴道干燥成为可能。具体地，此实例清楚地证明，根据本发明的组合物的实例使得生物组织，具体地粘膜，具体地阴道粘膜水合成为可能。

实例8：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸用于治疗阴道干燥的用途

在此实例中，所使用的组合物是以上实例7中所描述的组合物，即在生理血清中含有不同来源的10μg/mL OTR4120和20mg/mL HA的组合物。将凝胶施涂到手指，并且按摩阴道粘膜。这种治疗可以在根据实例7执行注射后的几周进行。

据报告，OTR41203制备的凝胶的用途也非常有效。

此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得治疗和/或改善阴道干燥成为可能。具体地，此实例清楚地证明，根据本发明的组合物，具体地在局部施涂中的实例使得生物组织，具体地粘膜，具体地阴道粘膜水合成为可能。

实例9：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸用于治疗干眼的用途。

在此实例中，所使用的组合物对应于包括透明质酸的洗眼液，所述透明质酸包含基于100μg/mL下的RGTA OTR4120的CACICOL(商标)。因此，将3到4剂CACICOL，即大约1.3mL的100μg/mL OTR4120或1mL CACIPLIQ(100μg/mL下的OTR4120)添加到10mL的0.15g/mL透明质酸溶液中(例如在ABAK tealose(Thea实验室(Thea laboratories))或Viskyal或Aqualarm类型的多剂量小瓶中)。

用包括透明质酸和式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物，具体地OTR4120的洗眼液混合物，通过每6小时施用一滴来治疗若干患有严重眼睛干燥(干燥(Sjogren))的患者。以此频率滴加混合物的需求会迅速消失，达到每天2滴，并且然后每天1滴并稳定在每两天或三天一滴。通过减少患者施涂产品的需要和/或降低治疗的频率和减少治疗的持续时间，具体地与通常的洗眼液相比，观察到眼睛干燥的减少。这种效果是针对洗眼液CACICOL描述的(对新型基质再生剂在患有干燥综合征和对常规疗法有抵抗力的浅表性溃疡性角膜炎患者中的评价：3个病例的报告(Evaluation of a new matrix regenerating agent inpatients with

syndrome and superficial ulcerative keratitis resistantto conventional therapy:A report of 3cases.Fajnkuchen F,Barritault D,Giocanti-Aurégan A.《医学(Medicine)》(巴尔的摩(Baltimore)).2018年3月；97(10):e9935.doi:10.1097/MD.0000000000009935.[29])。然而，并且令人惊讶地，在根据本发明的组合，即式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的情况下，效果要快得多，并且还更稳定，从而具体地有利地使得促进更持久的泪腺系统的重构成为可能，具体地维持根据本发明的组合物的施涂。

此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得治疗和/或改善眼睛干燥成为可能。具体地，此实例清楚地证明，根据本发明的组合物，具体地在局部施涂中的实例使得生物组织，具体地角膜水合成为可能并且有利地使得促进和/或恢复泪腺系统成为可能。

实例10：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸用于再水合、保持干燥和头发再生的用途

在此实例中，所使用的产品由含有混合有1mg OTR41302的100g的0.2％透明质酸于生理血清中的混合物的laluset乳膏(热内维里耶实验室(Genevrier laboratory)(www.laboratoires-genevrier.com))构成。此乳膏每3天使用一次并且按摩到头发中。

这种治疗表现出防止脱发的效果，从而有利地能够刺激受治疗受试者的头发再生，而仅含有单独的HA或单独的RGTA的组合物没有表现出效果，具体地任何显著的效果。

以上实例8中描述的组合物也可以用于这种施涂。

此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得头皮水合，同时使毛细纤维水合成为可能。此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得防止脱发和/或刺激头发再生成为可能。此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得预防和/或治疗脱发成为可能。

实例11：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸用于治疗浅表性皮肤烧伤(热或辐射)或由表皮脱落引起的脱皮和皮肤溃疡导致的病变，或例如在会阴切开术后的皮肤或皮肤粘膜病变的用途。

在此实例中，所使用的化合物与实例6中描述的那些化合物或以上实例10中描述的化合物相同。

组合物以喷雾剂形式制备，所述组合物包括在生理血清(或水)中的0.05％到1％的透明质酸和10μg/mL的OTR4132或OTR4135或OTR4120或OTR4122或OTR4125。已经发现这些组合物对于治疗表面烧伤特别合适并且有效。此外，调配物的使用，具体地以喷雾剂的形式的使用使得防止可能在施涂组合物期间出现的疼痛以及病变加重的风险成为可能。

用于喷雾剂的所述水性溶液调配物有利地不含有脂肪酸，这避免了由于尚未消除的和源自乳膏的脂肪酸残余物的存在而引起的风险，所述脂肪酸残余物是由“烧烤”效应加重烧伤的原因。

此调配物还以协同的方式在带来质量更好的瘢痕和减少疼痛方面表现出一定程度的有效性，所述有效性是在单独使用的产品中的任何产品中都无法观察到的。

基于RGTA并且具有非常高的分子量的产品，具体地OTR4122、OTR4125以及含有OTR4132和OTR4135的乙酰化基团的作为喷雾剂和与透明质酸的混合物形式分配的形式，已经被证明甚至更有效，特别是当所述喷雾剂已经用于患有大疱性表皮松解症的患者时更是如此，从而进一步改善了在单独具有OTR4120的这种病理的情况下所描述的效果(在严重大疱性表皮松解症中对利用RGTA的基质疗法的快速应答(A Rapid Response to MatrixTherapy With RGTA in Severe Epidermolysis Bullosa).Malaq AA,BarritaultD.Eplasty.2012；12:ic15[30])。此外，根据本发明的组合和/或组合物的用途有利地使得获得更坚固的闭合性伤口和/或闭合伤口的瘢痕更有效成为可能，例如看起来更能抵抗再次破开的闭合伤口。

同样，如在针对大疱性表皮松解症的实例中所描述的或在通过局部施涂凝胶(根据实例8)或喷雾剂的会阴切开术的瘢痕期间，在局部施涂以喷雾剂形式或以凝胶形式的产品期间，疼痛已经显著减轻。

此外，这些实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得促进瘢痕，例如伤口和/或皮肤烧伤的瘢痕成为可能。此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得促进源自大疱性表皮松解症的皮肤溃疡的瘢痕或由于粘膜切口或撕裂引起的病变的瘢痕成为可能，并且进一步有利地实现具有增加的疤痕质量和减轻疼痛的持久的结痂。

实例12：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸用于治疗口腔溃疡、牙龈疾病或粘膜炎的用途

在此实例中，制备了包括10μg/mL下的混合有透明质酸(10mg/mL)的RGTA OTR4120或RGTA OTR41202的水性调配物。水性溶液独立地布置在20mL的玻璃小瓶中，所述玻璃小瓶由设置有在每次接触时递送140μL的塞子封闭。所述组合物直接喷涂到患有口腔溃疡、牙龈疾病或粘膜炎的患者的口腔中。因此，本发明的产品，具体地以喷雾剂形式施用的产品对治疗口腔溃疡、牙龈疾病和粘膜炎表现出大大提高的有效性水平，并且具体地对治疗口腔溃疡、牙龈疾病和粘膜炎的效果比单独服用的产品中的每种产品的效果快得多。

此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得治疗口腔伤口和/或病理成为可能。具体地，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得治疗口腔溃疡、牙龈疾病和粘膜炎并且因此促进修复和/或改善口腔粘膜的外观和/或结构成为可能。

实例13：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸在治疗运动系统(关节、肌腱、韧带、椎间盘)和下颌关节的变化时的用途

在此实例中，所使用的调配物将10μg/mL下的RGTA OTR4120或OTR4131与通常以10mg/mL到25mg/mL的优选浓度使用的如实例5中使用的透明质酸组合。

如果病变发生在软骨、骨关节或肌腱内或肌腱周围或在撕裂或拉伤的情况下在肌肉内，则所述组合物例如通过关节内路径通过靠近损伤区域的注射施涂或直接施涂在病变部位上。本发明的产品容易在病变区域中和周围扩散，从而填充由病变产生的空间。

独立治疗的人例如在关节区域中表现出运动系统的病理和/或变化，即如膝关节炎或髋关节炎，并且在肌腱区域中表现出暂时性颌骨问题，即肌腱或韧带纤维的局部撕裂，如Jacquet-Guibon S,2018[20]在运动用马中利用OTR4131产品已经描述的或在Barritault D等人的综述[18]中描述的，具体地在脊椎融合[18]或靠近椎间盘内区域的注射中，或在Carnicer David的论文，即初步报告-用RGTA治疗马的肌腱病变的超声演变(Preliminary report-ultrasonographic evolution of tendon lesions treated withRGTAin horses),阿尔夫尔国立兽医学校(Maison Alfort National VeterinarySchool),2009年2月[36]中的局部撕裂、在通过注射到靠近纤维软骨关节盘、椎间盘韧带和咀嚼肌的关节周围区域中的区中进行治疗的下颌关节困难的实例中的韧带区域中的运动系统的病理和/或变化，或实际上在椎间盘的区域中，具体地在椎间盘变平的区(L1)中的运动系统的病理和/或变化。

在这些治疗中，结果和效果是迅速的，具体地疼痛立即消失，并且此外有利的是效果是持久的，超过一年，具体地与局部施涂根据本发明的，具体地实例6中描述的乳膏的组合物的实例相关，所述组合物有利地包括低分子量例如3000道尔顿到6000道尔顿的聚合物，与HA相关或不相关。

如研究Jacquet-Guibon S,2018[20]或Carnicer[36]中所描述的，使用根据本发明的组合物的实例获得的结果和效果有利地大于单独使用RGTA获得的结果和效果。

此外，已经有利地观察到用于治疗关节和肌腱损害的可注射制剂的特别有益、令人惊讶和意想不到的效果。这同样适用于与椎间盘损害相关的疼痛病例，所述疼痛在一年多后消失而没有再次出现。

此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得治疗运动系统的病理和/或疾病成为可能。具体地，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得例如通过恢复其结构和/或促进其瘢痕来治疗关节损害、肌腱损害、与椎间盘相关的病理，例如椎间盘的压迫、对椎间盘的损害成为可能。此外，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得以协同方式治疗疼痛，例如与椎间盘损害相关的疼痛成为可能。

实例14：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸在治疗牙周病时的用途

在此实例中，独立地使用实例5或13中所描述的组合物。所述组合物独立地使用，具体地用于通过填充、注射牙周袋、骨移植物在损害区域局部施涂。

所述组合物直接注射到牙龈中或者牙周袋区域中，或沉积在所述袋中。

在施涂之后，根据本发明的组合物已经实现如使用基于单独使用的式AaXxYy或AaXxYyZz聚合物的产品所观察到的改善的牙周损害或植入的再吸收。此外，根据本发明的组合物的实例已经有利地使得治疗牙周病理，具体地在缺乏支持牙齿的组织的情况下的填充以及牙龈恢复成为可能。

此外，例如，如Barritault D等人2017[18]中所描述的，与单独使用RGTA获得的结果相比，通过根据本发明的组合物的实例获得的结果表现出改进的有效性并且出乎意料地，在治疗中表现出协同效果，或者在本领域技术人员看来，与单独使用HA获得的结果相比表现出改进的有效性和协同效果。

实例15-包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的牙科糊剂

根据本发明的包括生物相容性聚合物和透明质酸的组合物可以容易地掺入到所有类型的牙科糊剂中并且用于作为牙膏进行局部施涂。

在此实例中，牙科糊剂是糊剂，具体地用于每日两次使用，所述糊剂独立地包括浓度为1μg/mL的RGTA OTR4120或OTR4131和浓度为20mg/mL的透明质酸。

牙科糊剂具体地可用于每日两次使用并且有利地允许治疗和/或预防牙周病。

实例16：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸在治疗纤维化，即组织粘连时的用途

在此实例中，使用包括浓度为10μg/mL的RGTA OTR4120或OTR4131和浓度为5mg/mL到20mg/mL的透明质酸的组合物。

如实例2中证明的，与透明质酸组合的10μg/mL下的RGTAOTR4120或OTR4131不仅对减少在纤维化中过度表达的胶原3的数量，而且对增加胶原1的数量具有协同效果，以达到与正常组织的COL3/COL1比率非常接近的COL3/COL1比率，而且还通过所述RGTAOTR4120或OTR4131的能力促进基面而不是顶面分泌的能力。

混合物的这种特性在本发明的产品以例如如在实例6、10和12中所描述的喷雾剂形式使用的情况下用于术后开放施涂。例如在剖腹手术之后并且在闭合之前通过喷雾剂的雾化覆盖组织和器官，或者在引入植入物例如起搏器、假体、导管时，期望减少随时间推移而发生的结缔组织的粘连。

在这些适应症中，已经发现喷雾剂的使用非常有效并且已经能够被验证，具体地在执行第二次剖腹手术的患者中被验证。

此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得预防和/或治疗纤维化成为可能。具体地，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例有利地使得防止粘连板例如在腹部手术之后例如在腹部区域中的形成成为可能，。

实例17：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸在治疗纤维化时的用途

在此实例中，使用包括浓度为10μg/mL的RGTA OTR4120或OTR4131和浓度为0.1mg/mL到2mg/mL的透明质酸的组合物。

在此实例中，纤维化为具体地存在于肌肉或脑缺血区域中的纤维化。

组合物的施用是根据本领域的技术人员已知的常用方法进行的。

RGTA以对肌肉功能恢复的保护和抗纤维化作用而闻名[26；27]或对大脑缺血的功能恢复的保护和抗纤维化作用而闻名(《诊断治疗学(Theranostics)》.2018年11月12日；8(21):5814-5827.doi:10.7150/thno.28252.eCollection 2018.,基于硫酸乙酰肝素的基质疗法减少中风后的脑损害并增强功能恢复(A heparan sulfate-based matrix therapyreduces brain damage and enhances functional recovery following stroke).Khelif Y,Toutain J,Quittet MS,Chantepie S,Laffray X,Valable S,Divoux D,Sineriz F,Pascolo-Rebouillat E,Papy-Garcia D,Barritault D,Touzani O,BernaudinM.[31])。

在此实例中，RGTA例如OTR4120或4131与透明质酸的组合还将在纤维化的治疗中，并且另外还在治疗的纤维化肌肉的功能恢复中具有协同效果。

此实例清楚地证明根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例可以有利地使得治疗纤维化，具体地肌肉纤维化成为可能。具体地，此实例清楚地证明，根据本发明的包括式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸的组合物的实例可以有利地使得防止纤维化的形成，同时改善组织的功能恢复，例如纤维化肌肉的功能恢复成为可能。

实例18：式AaXxYy或AaXxYyZz的聚合物和透明质酸在治疗退行性疾病时的用途

在此实例中，使用包括浓度为10μg/mL的RGTA OTR4120或OTR4131和浓度为0.1mg/mL到2mg/mL的透明质酸的组合物。

RGTA还以其在具体地通过动脉内或脑内施用RGTA治疗神经退行性疾病的效果而闻名(EP 12305414[32])。

组合物的施用是根据本领域的技术人员已知的常用方法，具体地通过动脉内或脑内施用进行的。

受试者具体地患有例如EP 12305414[32]中所描述的神经退行性疾病。

在此实例中，RGTA例如OTR4120或4131与透明质酸的组合还将在神经退行性疾病的治疗中具有协同效果。

参考文献列表

1.用于生物医学应用的经修饰的透明质酸基材料(Modified hyaluronic acidbased materials for biomedical applications).Tiwari S,Bahadur P.《国际生物大分子杂志(Int J Biol Macromol.)》.2019年1月；121:556-571.doi:10.1016/j.ijbiomac.2018.10.049.电子版2018年10月12日.综述。

2.透明质酸，一种有前景的活肤生物医学：对化妆品和营养化妆品效果的最新更新以及临床前和临床研究的综述(Hyaluronic acid,a promising skin rejuvenatingbiomedicine:A review of recent updates and pre-clinical and clinicalinvestigations on cosmetic and nutricosmetic effects).Bukhari SNA,RoswandiNL,Waqas M,Habib H,Hussain F,Khan S,Sohail M,Ramli NA,Thu HE,Hussain Z.《国际生物大分子杂志》.2018年12月；120(Pt B):1682-1695.doi:10.1016/j.ijbiomac.2018.09.188.doi:10.1016/j.ijbiomac.2018.09.188。

3.减少术后的粘连发育(Reduction of postoperative adhesiondevelopment).Diamond MP.Fertil Steril.2016 10月；106(5):994-997.e1.doi:10.1016/j.fertnstert.2016.08.029.电子版2016年9月10日.综述。

4.专利文件US06689741、US2014301972A1。

5.在用再生剂治疗的克罗恩氏病肠活检中异常胶原产生的逆转(Reversal ofabnormal collagen production in Crohn’s disease intestinal biopsies treatedwith regenerating agents).Alexakis C,Caruelle JP,Sezeur A,Cosnes J,Gendre JP,Mosnier H,Beaugerie L,Gallot D,Malafosse M,Barritault D,Kern P.《肠病学(Gut.)》.2004年1月；53(1):85-90。

6.通过糖胺聚糖模拟物对线粒体前凋亡调接的新路径的见解(Insights on anew path of pre-mitochondrial apoptosis regulation by a glycosaminoglycanmimetic).Yue XL,Lehri S,Li P,Barbier-Chassefière V,Petit E,Huang QF,AlbaneseP,Barritault D,Caruelle JP,Papy-Garcia D,Morin C.《细胞死亡分化(Cell DeathDiffer.)》.2009年5月；16(5):770-81.doi:10.1038/cdd.2009.9。

7.由RGTA家族的乙酰肝素模拟物引发的在没有肿瘤保护的情况下预防口腔粘膜炎的差异效果(Differential effect triggered by a heparan mimetic of the RGTAfamily preventing oral mucositis without tumor protection).Mangoni M,Yue X,Morin C,Violot D,Frascogna V,Tao Y,Opolon P,Castaing M,Auperin A,Biti G,Barritault D,Vozenin-Brotons MC,Deutsch E,Bourhis J.《国际放射肿瘤生物学物理杂志(Int J Radiat Oncol Biol Phys.)》.2009年7月15日；74(4):1242-50.doi:10.1016/j.ijrobp.2009.03.006。

8.RGTA OTR4120，一种硫酸乙酰肝素模拟物，是用于使烧伤皮肤愈合的可能的长期活性剂(RGTA OTR4120,a heparan sulfate mimetic,is a possible long-termactive agent to heal burned skin).Garcia-Filipe S,Barbier-Chassefiere V,Alexakis C,Huet E,Ledoux D,Kerros ME,Petit E,Barritault D,Caruelle JP,Kern P《生物医学材料研究杂志A部分(J Biomed Mater Res A.)》.2007年1月；80(1):75-8。

9.专利文件EP1677807。

10.肝素样合成聚合物(命名为RGTA)在体外模拟肝素的生物效应(Heparin-likesynthetic polymers,named RGTAs,mimic biological effects of heparin in vitro).Rouet V,Meddahi-PelléA,Miao HQ,Vlodavsky I,Caruelle JP,Barritault D.《生物医学材料研究杂志A部分》.2006年9月15日；78(4):792-7。

11.羧甲基苄基酰胺磺酸右旋糖酐衍生物对人中性粒细胞弹性蛋白酶的FGF保护和抑制(FGF protection and inhibition of human neutrophil elastase bycarboxymethyl benzylamide sulfonate dextran derivatives).Meddahi A,LemdjabarH,Caruelle JP,Barritault D,Hornebeck W.《国际生物大分子杂志》.1996年2月；18(1-2):141-5。

12.通过化学修饰的右旋糖酐抑制人血纤维蛋白溶酶的酶活性(Human plasminenzymatic activity is inhibited by chemically modified dextrans).Ledoux D,Papy-Garcia D,Escartin Q,Sagot MA,Cao Y,Barritault D,Courtois J,Hornebeck W,Caruelle JP.《生物化学杂志(J Biol Chem.)》.2000年9月22日；275(38):29383-90。

13.硫酸乙酰肝素模拟物在大鼠比目鱼肌再生期间调控钙蛋白酶活性(Heparansulfate mimetics modulate calpain activity during rat Soleus muscleregeneration).Zimowska M,Szczepankowska D,Streminska W,Papy D,Tournaire MC,Gautron J,Barritault D,Moraczewski J,Martelly I.《细胞生理学杂志(J CellPhysiol.)》.2001年8月；188(2):178-87。

14.

或再生剂模拟再生医学中的硫酸乙酰肝素：从概念到治愈患者(

or ReGeneraTing Agents mimic heparan sulfate in regenerativemedicine:from concept to curing patients).Barritault D,Gilbert-Sirieix M,RiceKL,

F,Papy-Garcia D,Baudouin C,Desgranges P,Zakine G,Saffar JL,van NeckJ.《糖缀合物杂志(Glycoconj J.)》.2017年6月；34(3):325-338.doi:10.1007/s10719-016-9744-5。

15.Tammi R.,Agren UM.,Tuhkanen AL.,Tammi M.皮肤中透明质酸代谢(Hyaluronan metabolism in skin).《组织化学和细胞化学的进展(Progress inHistochemistry&Cytochemistry)》.29(2):1-81,1994。

16.R.Stern等人,《欧洲细胞生物学杂志(European Journal of Cell Biology)》58(2006)699-715。

17.Yasunori I等人,《生物材料(Biomaterials)》2011,32:769e776 Petit E.等人,《生物大分子(Biomacromolecules)》.2004年3月-4月；5(2):445-52。

18.基于

的矩阵疗法-运动再生医学的新分支(

-based matrixtherapy-A new branch of regenerative medicine in locomotion).Barritault D,Desgranges P,Meddahi-PelléA,Denoix JM,Saffar JL.《关节脊骨(Joint Bone Spine)》.2017年5月；84(3):283-292.doi:10.1016/j.jbspin.2016.06.012。

19.Frescaline G等人,《组织工程杂志A部分(Tissue Eng Part A.)》.2013年7月；19(13-14):1641-53.doi:10.1089/ten.TEA.2012.0377。

20.随机对照试验证明了基于

的基质疗法对治疗赛马肌腱病的益处(Randomized controlled trial demonstrates the benefit of

based matrixtherapy to treat tendinopathies in racing horses).Jacquet-Guibon S,Dupays AG,Coudry V,Crevier-Denoix N,Leroy S,

F,Chiappini F,Barritault D,DenoixJM.《公共科学图书馆综合(PLoS One)》.2018年3月9日；13(3)；e0191796.doi:10.1371/journal.pone.0191796。

21.硫酸乙酰肝素聚糖介导特定蛋白病态种子的内化和增殖(Heparan sulfateproteoglycans mediate internalization and propagation of specificproteopathic seeds).Holmes BB,DeVos SL,Kfoury N,Li M,Jacks R,Yanamandra K,Ouidja MO,Brodsky FM,Marasa J,Bagchi DP,Kotzbauer PT,Miller TM,Papy Garcia D,Diamond MI.《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A.)》.2013年8月13日；110(33)；E3138-47.doi:10.1073/pnas.1301440110。

22.用于抗朊病毒疗法的乙酰肝素模拟物聚阴离子的结构-活性研究(Structure-activity studies of heparan mimetic polyanions for anti-prion therapies).Ouidja MO,Petit E,Kerros ME,Ikeda Y,Morin C,Carpentier G,Barritault D,Brugère-Picoux J,Deslys JP,Adjou K,Papy-Garcia D.《生物化学和生物物理研究通讯(Biochem Biophys Res Commun.)》.2007年11月9日；363(1):95-100。

23.对与牛睾丸透明质酸酶交联的透明质酸PEG的体外敏感性评价(In VitroEvaluation of the Sensitivity of a Hyaluronic Acid PEG Cross-Linked to BovineTestes Hyaluronidase)Nicola Zerbinati等人《开放马其顿医学科学杂志(Open AccessMaced J Med Sci.)》.2018年1月25日；6(1):20-24https://doi.org/10.3889/oamjms.2018。

24.Sall I,Férard G.11种交联的透明质酸凝胶对牛睾丸透明质酸酶敏感性的比较(Comparison of the sensitivity of 11crosslinked hyaluronic acid gels tobovine testis hyaluronidase).《聚合物降解和稳定性(PolymDegrad Stab.)》.2007；92:915-919.http://doi.org/10.1016/j.polymdegradstab.2006.11.020。

25.Reissig JL,Strominger JL,Leloir LF.用于估算N-乙酰氨基糖的改进的比色法(A modified colorimetric method for the estimation of N-acetylaminosugars).《生物化学杂志》1955；217:959e96。

26.经取代的右旋糖酐增强缺血和去神经大鼠EDL肌肉中的肌纤维存活和再生(Asubstituted dextran enhances muscle fiber survival and regeneration inischemic and denervated rat EDL muscle).Desgranges P,Barbaud C,Caruelle JP,Barritault D,Gautron J.《美国实验生物学会联合会杂志(FASEB J.)》1999年4月；13(6):761-6。

27.用于治疗梗塞心肌的新药剂(New agents for the treatment of infarctedmyocardium).Yamauchi H,Desgranges P,Lecerf L,Papy-Garcia D,Tournaire MC,Moczar M,Loisance D,Barritault D.《美国实验生物学会联合会杂志》.2000年11月；14(14):2133-4。

28.Asselot-Chapel C等人平滑肌细胞中的纤连蛋白和间质胶原基因的表达：由低分子量肝素片段和血清进行调节(Expression of fibronectin and interstitialcollagen genes in smooth muscle cells:modulation by low molecular weightheparin fragments and serum).《生物化学药理学(Biochem Pharmacol.)》.1995年3月1日；49(5):653-9。

29.对新型基质再生剂在患有干燥综合征和对常规疗法有抵抗力的浅表性溃疡性角膜炎患者中的评价：3个病例的报告(Evaluation of a new matrix regeneratingagent in patients with

syndrome and superficial ulcerative keratitisresistant to conventional therapy:A report of 3cases).Fajnkuchen F,BarritaultD,Giocanti-Aurégan A.《医学(Medicine)》(巴尔的摩(Baltimore)).2018年3月；97(10)；e9935.doi:10.1097/MD.0000000000009935。

30.在严重大疱性表皮松解症中对利用RGTA的基质疗法的快速应答(ARapidResponse to Matrix Therapy With RGTA in Severe Epidermolysis Bullosa).MalaqAA,Barritault D.Eplasty.2012；12:ic15。

31.《诊断治疗学(Theranostics)》.2018年11月12日；8(21):5814-5827.doi:10.7150/thno.28252.eCollection 2018.,基于硫酸乙酰肝素的基质疗法减少中风后的脑损害并增强功能恢复并增强功能恢复(A heparan sulfate-based matrix therapyreduces brain damage and enhances functional recovery following stroke).Khelif Y,Toutain J,Quittet MS,Chantepie S,Laffray X,Valable S,Divoux D,Sineriz F,Pascolo-Rebouillat E,Papy-Garcia D,Barritault D,Touzani O,BernaudinM。

32.EP 12305414。

33.用于3D打印应用的堵塞的微凝胶油墨(Jammed Microgel Inks for3DPrinting Applications).,Highley CB,Song KH,Daly AC,Burdick JA.《科学进展(AdvSci)》(Weinh).2018年10月24日；6(1):1801076.doi:10.1002/advs.201801076。

34.由3D生物打印机制造的胶原/硫酸肝素支架改善了在大鼠脊髓损伤后的机械性能和神经功能(Collagen/heparin sulfate scaffolds fabricated by a3Dbioprinter improved mechanical properties and neurological function afterspinal cord injury in rats).Chen C,Zhao ML,Zhang RK,Lu G,Zhao CY,Fu F,Sun HT,Zhang S,Tu Y,Li XH.《生物医学材料研究杂志A部分》.2017年5月；105(5):1324-1332.doi:10.1002/jbm.a.36011.电子版2017。

35.用于组织再生的基于透明质酸的混合生物油墨的开发和评价(Developmentand Evaluation of Hyaluronic Acid-Based Hybrid Bio-Ink for TissueRegeneration).Lee J,Lee SH,Kim BS,Cho YS,Park Y.《组织工程与再生医学杂志(Tissue Eng Regen Med.)》.2018年9月21日；15(6):761-769.doi:10.1007/s13770-018-0144-8.eCollection 2018年12月。

36.Carnicer David,初步报告-用RGTA治疗马的肌腱病变的超声演变(Preliminary report-ultrasonographic evolution of tendon lesions treated withRGTA in horses),阿尔夫尔国立兽医学校(Maison Alfort National VeterinarySchool),2009年2月。

Claims (21)

1.一种用作药物的药学或皮肤病学组合物，所述组合物包括：

-以下通式(I)的生物相容性聚合物

AaXxYy (I)

其中：

A表示单体，

X表示R₁COOR₂或-R₉(C＝O)R₁₀基团，

Y表示符合下式之一的O-磺酸酯基团或N-磺酸酯基团：-R₃OSO3R₄、-R₅NSO3R₆、R₇SO₃R₈，其中：

R₁、R₃、R₅和R₉独立地表示任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，并且除了苄胺和苄胺磺酸酯之外，所述脂肪族烃链任选地含有一个或多个芳香族环，R₂、R₄、R₆和R₈独立地表示氢原子或阳离子，

R₇和R₁₀独立地表示键，任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，

a表示单体的数量，

x表示所述基团X对所述单体A的取代率，

y表示所述基团Y对所述单体A的取代率；以及

-透明质酸。

2.一种组合物的化妆品的非治疗性或皮肤病学用途，所述组合物包括：

-以下通式(I)的生物相容性聚合物

AaXxYy (I)

其中：

A表示单体，

X表示R₁COOR₂或-R₉(C＝O)R₁₀基团，

Y表示符合下式之一的O-磺酸酯基团或N-磺酸酯基团：-R₃OSO₃R₄、-R₅NSO₃R₆、R₇SO₃R₈，其中：

R₁、R₃、R₅和R₉独立地表示任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，并且除了苄胺和苄胺磺酸酯之外，所述脂肪族烃链任选地含有一个或多个芳香族环，R₂、R₄、R₆和R₈独立地表示氢原子或阳离子，

R₇和R₁₀独立地表示键，任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，

a表示单体的数量，

x表示所述基团X对所述单体A的取代率，

y表示所述基团Y对所述单体A的取代率；以及

-透明质酸。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的供施涂或供使用的组合物，其中相同或不同的单体A选自糖、酯、醇、氨基酸、核苷酸、核酸、蛋白质或其衍生物。

4.根据权利要求1到3中任一项所述的供施涂或供使用的组合物，其中相同或不同的单体A选自糖或其衍生物。

5.根据权利要求1到4中任一项所述的供施涂或供使用的组合物，其中至多20％的所述单体A独立地为下式的单体：

其中R₉和R₁₀独立地表示氧原子、任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链、独立地包括一个或多个氧原子和/或氮原子的杂芳基、醛官能团、羧酸基团、二醇、经取代的二醇、式-R₁₁-(X)n-R₁₂的基团，其中R₁₁表示任选地支链和/或不饱和的C₁到C₄脂肪族碳链，X表示选自氧和氮的杂原子，n为介于1与4之间的整数，并且R₁₂为氢原子、任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链、独立地包括一个或多个氧原子和/或氮原子的杂芳基、醛官能团、羧酸基团、二醇、经取代的二醇。

6.根据权利要求1到5中任一项所述的供施涂或供使用的组合物，其中单体“a”的数量为使得所述式(I)聚合物的质量大于或等于3000道尔顿。

7.根据权利要求1到6中任一项所述的供施涂或供使用的组合物，其中取代率“x”介于10％与150％之间。

8.根据前述权利要求中任一项所述的供施涂或供使用的组合物，其中取代率“y”介于10％与170％之间。

9.根据前述权利要求中任一项所述的供施涂或供使用的组合物，其特征在于，所述基团R选自直链或支链烷基、烯丙基或芳基。

10.根据前述权利要求中任一项所述的供施涂的组合物，其中所述生物相容性聚合物进一步包括化学官能团Z，所述化学官能团不同于X和Y并且能够为所述聚合物提供另外的生物或物理化学特性。

11.根据权利要求10所述的供施涂的组合物，其中所述基团Z对所有单体A的取代率“z”介于1％与50％之间。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的供施涂的组合物，其中所述基团Z是能够为所述聚合物提供改进的溶解度或亲脂性的物质。

13.根据权利要求12所述的供施涂的组合物，其中所述基团Z相同或不同并且选自包括以下的组：氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神经酰胺或其衍生物，或者实际上对核苷酸序列进行寻址。

14.根据权利要求6到13中任一项所述的供使用的组合物，其中所述基团R₉和R₁₀独立地并且任选地被基团Z取代。

15.根据权利要求1或从属于权利要求1时权利要求3到14中任一项所述的供使用的组合物，其中所述药物用于治疗组织病变和/或组织干燥和/或纤维化。

16.根据权利要求1或从属于权利要求1时权利要求3到14中任一项所述的供使用的组合物，其中所述药物旨在用于预防和/或治疗选自包括纤维化、组织病变、运动系统的病理和/或病状、视网膜脱离的组的疾病和/或病理，和/或治疗年龄相关性黄斑变性、干性年龄相关性黄斑变性、湿性年龄相关性黄斑变性、组织干燥、粘膜干燥、大疱性表皮松解症、牙周病、口腔粘膜疾病、烧伤、退行性疾病。

17.根据权利要求1或从属于权利要求1时权利要求3到14中任一项所述的供使用的组合物，其中所述药物用于治疗皮肤病变。

18.根据权利要求1或从属于权利要求1时权利要求3到14中任一项所述的供使用的组合物，其中所述药物用于治疗退行性疾病。

19.根据权利要求2或从属于权利要求2时权利要求3到14中任一项所述的供使用的组合物，其中非治疗性的化妆品用途是抗老化用途和/或用于保护皮肤免受外界侵害和/或用于治疗和/或预防皮肤老化的用途。

20.一种药学组合物的用途，所述药学组合物包括：

i.以下通式(I)的生物相容性聚合物

AaXxYy (I)

其中：

A表示单体，

X表示R₁COOR₂基团，

Y表示符合下式之一的O-磺酸酯基团或N-磺酸酯基团：-R₃OSO3R₄、-R₅NSO3R₆、R₇SO₃R₈，其中：

R₁、R₃、R₅和R₉独立地表示任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，并且除了苄胺和苄胺磺酸酯之外，所述脂肪族烃链任选地含有一个或多个芳香族环，R₂、R₄、R₆和R₈独立地表示氢原子或阳离子，

R₇和R₁₀独立地表示键，任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，

a表示单体的数量，

x表示所述基团X对所述单体A的取代率，

y表示所述基团Y对所述单体A的取代率；以及

ii.用于制备药物的透明质酸。

21.一种组合物的化妆品的非治疗性用途，所述组合物包括：

i.以下通式(I)的生物相容性聚合物

AaXxYy (I)

其中：

A表示单体，

X表示R₁COOR₂基团，

Y表示符合下式之一的O-磺酸酯基团或N-磺酸酯基团：-R₃OSO3R₄、-R₅NSO3R₆、R₇SO₃R₈，其中：

R₁、R₃、R₅和R₉独立地表示任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，并且除了苄胺和苄胺磺酸酯之外，所述脂肪族烃链任选地含有一个或多个芳香族环，R₂、R₄、R₆和R₈独立地表示氢原子或阳离子，

R₇和R₁₀独立地表示键，任选地支链和/或不饱和的脂肪族烃链，a表示单体的数量，

x表示所述基团X对所述单体A的取代率，

y表示所述基团Y对所述单体A的取代率；以及

ii.透明质酸。

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