KR20210126026A

KR20210126026A - 화장품/피부과용 조성물

Info

Publication number: KR20210126026A
Application number: KR1020217026922A
Authority: KR
Inventors: 데니 바리토
Original assignee: 오르간느 띠슈 레제네라씨옹 레빠라씨옹 렘쁠라쓰멩; 데니 바리토
Priority date: 2019-01-24
Filing date: 2019-12-30
Publication date: 2021-10-19
Also published as: EA202191780A1; CA3127577A1; EP3914225A1; CO2021011057A2; EP3689327A1; CN113473963A; MX2021008812A; US20220088061A1; JP2022523046A; EP3685822A1; IL284995A; BR112021014505A2; SG11202108124QA; WO2020151900A1; ZA202105405B; AU2019424624A1

Abstract

본 발명은 약제학적 또는 피부과용 조성물 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화장품 또는 피부과용 조성물, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 케어 키트에 관한 것이다. 본 발명은 특히 화장품, 제약 및 수의학 분야에서의 적용을 발견한다.

Description

화장품/피부과용 조성물

본 발명은 약제학적 또는 피부과용 조성물, 및 약제 또는 의료 기기로서의 이의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화장품 또는 피부과용 조성물, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 케어 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 노화 방지 화장품 또는 피부과용 조성물, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 케어 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 화장품, 피부과용 수화 조성물, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 케어 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 안과용 조성물, 특히 각막을 수화시키는 안과용 조성물, 특히 각막을 수화시키는 안과용 조성물, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 케어 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 주름 방지 화장품 또는 피부과용 조성물, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 케어 키트에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 피부 노화의 치료, 피부의 외관 개선에 사용하기 위한 화장품 또는 피부과용 조성물, 뿐만 아니라 본 발명의 조성물을 포함하는 케어 키트에 관한 것이다.

본 발명은 특히 화장품, 제약 및 수의학 분야에서 사용된다.

본 발명은 특히 관절 제약 및 수의학 분야에서, 특히 운동 개선 및 촉진을 위해 그리고 운동 기능의 회복을 위해 사용된다.

본 발명은 특히 척추 운동의 제약 및 수의학 분야에서, 특히 운동 개선 및 촉진을 위해 그리고 운동 기능의 회복을 위해 사용된다.

본 발명은 치과 분야, 특히 잇몸 및 협점막, 섬유증, 예를 들어 근육 섬유증, 유착, 소화기 계통의 섬유증, 수술과 관련된 섬유증, 심장 섬유증, 뇌 섬유증의 개선, 항산화제로서, 예를 들어 산화 스트레스의 치료에 사용된다.

아래 설명에서 대괄호 [ ] 안의 참고문헌은 본문 마지막에 기재된 참고문헌의 목록을 참조한다.

외피 이상의 피부는 외부의 공격으로부터 신체를 보호할 뿐만 아니라 심미적 및 정서적 차원에서도 필수적인 역할을 하는 그 자체로 기관이다. 피부는 숨을 쉬고, 외부 공격에 민감하며, 호르몬 균형뿐만 아니라 일반적인 건강 상태에도 반응한다.

인간의 피부는 표피와 진피의 두 가지 구성 요소로 구성된다. 매우 다양한 두께의 하피(hypodermis) 또는 피하 결합 조직은 종종 기능적으로 피부에 부착되며, 기본적으로 기저 근육 및 힘줄에 대한 계면으로 기능하는 매우 혈관화되고 신경 분포된 지방 조직으로 구성된다. 땀과 피지선, 피부 부속기, 머리카락, 손톱에 적합하다.

건강한 피부는 수분이 많은 피부이다. 이는 부드럽고 단단하며 유연하고 탄력적이다. 진피는 세포 구조로 구성되어 있으며, 그 주요 목적은 피부의 수화를 보장하는 것이다. 표피에서, "밀푀유(mille feuille)" 형태의 보호 케라틴 화합물인, 각막 세포의 라멜라는 수분을 보유하고 이의 증발을 여과하기 위한 막으로 기능한다. 피부는 대략 70%의 수분으로 구성되어 있으며, 즉 우리 몸에 저장된 수분의 1/5이다. 수분은 진피에서 표피로 순환한다. 지질-기반 지방 물질, 보다 특히 세라마이드로 구성된 세포 쿠션은 수분 증발을 방지한다. 이것이 표피의 천연 수화 인자를 결정하는 것이다. 수분이 많은 피부는 13%에서 15% 사이의 정상적인 수화율을 나타낸다. 이 비율이 10%로 떨어지면 피부가 탈수된다. 표피에 수분이나 필수지방산이 부족해 수분이 제대로 공급되지 않으면, 피부가 탄력을 잃고 칙칙해진다.

나이와 관련하여 가장 먼저 눈에 보이는 징후는 질감, 탄력, 색상, 투명도 및 주름의 모양에서 나타난다.

안면 미용 분야에서, 연령 및 호르몬 조절과 관련된 피부의 변화는 전형적으로 피부의 위축, 이완 및 비대로 식별된다. 위축은 진피와 표피의 현저한 얇아짐에 해당하며, 이는 표피의 세포층 수를 감소시키고, 진피 결합 조직의 두께 감소를 감소시키고, 하피 및 피하 조직(지방, 근육)을 이완시켜 과도한 피부 및 안검 하수를 초래한다. 눈꺼풀 아래뿐만 아니라 볼과 턱선 부위의 눈에 띄는 처짐에 의한 이완; 나이가 들어감에 따라 체중 증가와 관련된 비대에 관해서는, 얼굴과 목 바닥의 부기로 관찰된다.

시간과 관련된 이러한 노화 징후는 특히 담배, 알코올 남용 또는 태양 노출과 같은 생활 방식에 의해 가속화되고 증폭될 수 있다. 이는 또한, 종종 피부 조직의 질적 변화를 초래하는 탄력 상실과 관련된 피부의 건조 및 발적을 동반한다. 피부는 물리적 압력에 의해 주름이 형성되고, 회복되어 초기 상태로 돌아오는 데 보다 오랜 시간이 걸린다. 이러한 시각적 징후는 단순히 피부 조직의 연령과 관련된 이러한 내부 변화의 외부 반영이다.

나이가 들어감에 따라 표피의 두께가 감소하면 기저층의 세포 증식이 감소하고, 표피 세포의 층 수가 감소하고, 단백질과 글리코사미노글리칸 (GAG) 및 프로테오글리칸 (PG) 모두에서 양적, 구조적, 조직적 및 기능적 세포외 기질이 변경되고, 주름이 생긴다.

이들 (GAG) 중 히알루론산 (HA)은 피부의 모든 층 수준에서 수분을 유지하는 데 중추적인 역할을 하며, 그 감소는 주름의 출현 및 조직 항상성의 자연적 평형의 조절에서 헤파란 설페이트 (HS)와 상관관계가 있으며, 이는 안정화, 매트릭스 구조 보호, 저장, 및 표피와 진피 또는 하피 모두의 미세환경에서 세포 소통 인자의 생체이용률 조절을 위한 요소로서의 사중 역할을 보장한다.

피부의 변화 및 노화와 관련된 바람직하지 않은 효과를 감소시키기 위한 목적으로, 피부에 존재하는 단백질 및 GAG 둘 다의 다양한 요소를 예방, 지연, 개선하기 위한 수많은 접근법이 모색되어 왔다. 이는 특히 내인성 산물을 대체할 수 있지만 분해에 더 저항력이 있는 산물을 도입하거나 콜라겐 또는 엘라스틴과 같은 기질 단백질의 합성 자극제의 도입을 통해 합성을 증가시키고 분해를 지연시키며, 또한 기계적 및 미적 수준에서 피부의 성능을 개선하려는 시도일 수 있다. 또 다른 가능성은 피부에 즉각적으로 눈에 띄는 효과가 있는 계면활성제를 사용하여 라인 (line)과 주름을 줄이고 피부를 매끄럽게 하는 것이지만, 이러한 효과는 매우 단기적이고 피상적이다.

피부 노화를 치료하기 위한 선행 기술의 수많은 화장품 조성물, 활성 성분이 있다. 그러나, 이러한 조성물 중 어느 것도 또는 이러한 활성 성분 중 어느 것도 노화 징후에 대해 지속적인 방식으로 작용할 수 없고/없거나 피부 구조를 자연적으로 회복/개선할 수 없다.

따라서, 선행 기술에서는 피부 노화를 효과적으로 치료하고/하거나 지속적인 방식으로 피부의 외관을 개선할 수 있고/있거나 피부의 구조를 개선하는 화합물 및/또는 조성물을 찾는 것이 실질적으로 필요하다.

또한, 피부 노화를 치료하기 위한 수많은 화장품 조성물, 활성 성분이 있으며, 그 효과 및/또는 이점은 특히 자연적인 제거 속도로 인해 시간-제한적이고/이거나 환경과 관련되어 있어 치료할 영역 및/또는 피부에서 이의 존재와 관련된 효과의 지속 기간이 제한된다.

따라서 선행 기술에서는 효과 및/또는 이점이 보다 장기간인 화합물 및/또는 조성물, 특히 피부 노화를 효과적으로 치료하고/하거나 피부 외관을 지속적으로 개선할 수 있고/있거나 피부 구조를 개선하는 화합물 및/또는 조성물을 찾는 것이 실질적으로 필요하다.

또한, 공지된 조성물 및/또는 활성 성분은 피부 구조를 효과적으로 복원 및/또는 개선할 수 없다. 특히, 공지된 조성물 및/또는 활성 성분은 피부 구조를 회복 및/또는 개선하고/하거나 피부 노화를 효과적으로 예방할 수 없다.

더욱이, 비교적 효과적이게 하기 위해 공지된 조성물 및/또는 활성 성분은 특히 피부에 상당한 수의 적용, 및/또는 긴 치료 기간, 및/또는 높은 적용 빈도를 필요로 한다. 상당한 수의 적용 및/또는 상당한/긴 치료 기간은 피부를 민감하게 하고 알레르기 반응을 일으킬 수 있다.

따라서, 선행 기술에서는, 피부 노화를 효과적으로 치료하고/하거나 효과, 특히 노화 방지 및/또는 피부 외관 개선을 달성하기 위해 특히 제한된 수의 적용을 허용하는 피부의 외관을 개선할 수 있는 화합물 및/또는 조성물을 찾는 것이 실질적으로 필요하다.

더욱이, 공지된 조성물 및/또는 활성 성분은 일반적으로 피상적 효과, 예를 들어 단순히 일시적, 예를 들어 몇 시간 동안 지속적 및/또는 구조적 효과를 허용하지 않는 피상적 효과를 나타낸다. 또한, 공지된 조성물 및/또는 활성 성분은 피부 노화로 인한 기전 및/또는 결점을 치료 및/또는 보상할 수 없다.

예를 들어, 히알루론산은 화장품 분야에서 수화 화합물로 사용되며, 또한 의료 분야, 예를 들어, 질 또는 외음부 건조를 치료하는 데 사용된다. 히알루론산은 특히 주사를 통해, 예를 들어 음순 부위에 사용되어 피부를 다시 팽창시키고 수분을 재공급하고 외음부와 질 입구를 다시 보호할 수 있는 대음순의 부피를 회복하고, 또한 이 건조와 관련된 가려움을 예방한다. 히알루론산은 또한, 건조한 눈, 건조한 모발을 치료하고 모낭의 재수화를 위해 주사로, 예를 들어 겔 형태로 또는 미세-주사에 의해, 예를 들어 메조테라피(mesotherapy) 단독으로 또는 영양 또는 보호 보조 인자와 함께 사용된다. 히알루론산은 또한, 남성의 분비샘을 증가시켜 남성의 성생활을 개선하기 위해 주사로 사용될 수 있다. 히알루론산의 응용 분야 및/또는 용도의 예는 특히 다음 문서에 나와 있다: Modified hyaluronic acid based materials for biomedical applications. Tiwari S, Bahadur P. Int J Biol Macromol. 2019 Jan; 121:556- 571. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.10.049. Epub 2018 Oct 12. Review [1]; Hyaluronic acid, a promising skin rejuvenating biomedicine: A review of recent updates and pre-clinical and clinical investigations on cosmetic and nutricosmetic effects. Bukhari SNA, Roswandi NL, Waqas M, Habib H, Hussain F, Khan S, Sohail M, Ramli NA, Thu HE, Hussain Z. Int J Biol Macromol. 2018 Dec; 120 (Pt B):1682-1695. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.09.188. doi:10.1016/j.ijbiomac.2018.09.188 [2], and Reduction of postoperative adhesion development. Diamond MP. Fertil Steril. 2016 Oct; 106(5):994-997.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2016.08.029. Epub 2016 Sep 10. Review [3]. 그러나, 응용 분야가 다양하더라도, 히알루론산은 주사로 사용되므로 사용자가 매일 수행할 수 없는 정밀한 의료 절차 및 의사가 필요하다.

따라서, 선행 기술에서는 국소 적용, 예를 들어 조직, 예를 들어 피부에 대한 간단한 적용에 의해 조직, 특히 피부의 건조를 효과적으로 치료할 수 있는 화합물 및/또는 조성물, 특히 화합물 및/또는 조성물을 찾는 것이 실질적으로 필요하다.

따라서, 선행 기술에서는 국소 적용에 의해, 예를 들어 조직, 예를 들어 피부에 대한 간단한 적용에 의해 피부의 노화를 효과적으로 치료하고/하거나 피부의 외관을 개선시킬 수 있는 화합물 및/또는 조성물을 찾는 것이 실질적으로 필요하다.

또한, 시간이 지남에 따라, 조직, 특히 피부는 느리고 비가역적으로 발달하여 해부학적, 조직학적 및 기능적 변화를 초래하는 것으로 알려져 있다.

피부 노화를 치료하기 위한 선행 기술의 수많은 화장품 조성물, 활성 성분이 있다. 그러나, 이러한 조성물 중 어느 것도 또는 이러한 활성 성분 중 어느 것도 조직, 특히 피부의 해부학적, 조직학적 및/또는 기능적 변화에 관여하는 기전(들)에 작용하고/하거나 상당한 영향을 미칠 수 없다.

따라서 선행 기술에서는 조직, 특히 피부의 해부학적, 조직학적 및/또는 기능적 변화에 관여하는 기전(들)에 작용하고/하거나 상당한 영향을 미칠 수 있는 화합물 및/또는 조성물을 찾는 것이 실질적으로 필요하다.

치료 분야에 사용되며 조직 환경을 개선시킬 수 있는 화합물이 선행 기술에 존재하며, 예를 들어 생체적합성 중합체, 특히 RGTA는 세포외 기질, 특히 세포 및 조직 미세환경의 단백질 요소의 가능한 보호에 작용함으로써 조직 복구 및 재생 과정에 영향을 미치는 것으로 당업자에게 알려져 있다. 이는 또한 진정 및 통증 완화 특성, 및 가능하게는 항섬유증 활성 (특허 문헌 US06689741, US2014301972A1 [4], Reversal of abnormal collagen production in Crohn's disease intestinal biopsies treated with regenerating agents. Alexakis C, Caruelle JP, Sezeur A, Cosnes J, Gendre JP, Mosnier H, Beaugerie L, Gallot D, Malafosse M, Barritault D, Kern P. Gut. 2004 Jan; 53(1):85-90 [5]), 항산화제 (Insights on a new path of pre-mitochondrial apoptosis regulation by a glycosaminoglycan mimetic. Yue XL, Lehri S, Li P, Barbier-

V, Petit E, Huang QF, Albanese P, Barritault D, Caruelle JP, Papy-Garcia D, Morin C. Cell Death Differ. 2009 May; 16(5):770-81. doi: 10.1038/cdd.2009.9 [6], Differential effect triggered by a heparan mimetic of the RGTA family preventing oral mucositis without tumor protection. Mangoni M, Yue X, Morin C, Violot D, Frascogna V, Tao Y, Opolon P, Castaing M, Auperin A, Biti G, Barritault D, Vozenin-Brotons MC, Deutsch E, Bourhis J. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Jul 15; 74(4):1242-50. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.03.006 [7]), 피부 치유를 촉진하는 치유 (RGTA OTR4120, a heparan sulfate mimetic, is a possible long-term active agent to heal burned skin. Garcia-Filipe S, Barbier-Chassefiere V, Alexakis C, Huet E, Ledoux D, Kerros ME, Petit E, Barritault D, Caruelle JP, Kern P J Biomed Mater Res A. 2007 Jan;80(1):75-8), 및 통증 치료 (특허 문헌 EP1677807 [9]) 특성에 대해서도 알려져 있다.

이러한 활성은 특히 이러한 화합물이 특정 글리카나아제, 예를 들어 헤파라나아제, 헤파리티나아제, 콘드로이티나아제 및 히알루로니다아제를 억제하는 능력 때문이거나 (Heparin-like synthetic polymers, named RGTAs, mimic biological effects of heparin in vitro. Rouet V, Meddahi-

A, Miao HQ, Vlodavsky I, Caruelle JP, Barritault D. J Biomed Mater Res A. 2006 Sep 15; 78(4):792-7 [10], EP1677807 [9], 특허 문헌 US06689741, US2014301972A1 [4]), 엘라스타아제 억제 (FGF protection and inhibition of human neutrophil elastase by carboxy메틸 benzylamide sulfonate dextran derivatives. Meddahi A, Lemdjabar H, Caruelle JP, Barritault D, Hornebeck W. Int J Biol Macromol. 1996 Feb;18 (1-2):141-5 [11], 콜라게나아제, 플라스민 (Human plasmin enzymatic activity is inhibited by chemically modified dextrans. Ledoux D, Papy-Garcia D, Escartin Q, Sagot MA, Cao Y, Barritault D, Courtois J, Hornebeck W, Caruelle JP. J Biol Chem. 2000 Sep 22; 275(38):29383-90 [12]) 및 플라스미노겐 또는 칼페인 활성화제 (Heparan sulfate mimetics modulate calpain activity during rat Soleus muscle regeneration. Zimowska M, Szczepankowska D, Streminska W, Papy D, Tournaire MC, Gautron J, Barritault D, Moraczewski J, Martelly I. J Cell Physiol. 2001 Aug; 188(2):178-87 [13]), 기질 단백질 (성장 및 세포 소통 인자, 즉 VEGF 및 TGF베타)의 결합 부위(문헌에 헤파린 설페이트에 대한 결합 부위 또는 "헤파란/헤파린 결합 부위"로 기재된 부위) 영역의 보호 (RGTA® 또는 ReGeneraTing Agents mimic heparan sulfate in regenerative medicine: from concept to curing patients. Barritault D, Gilbert-Sirieix M, Rice KL,

F, Papy-Garcia D, Baudouin C, Desgranges P, Zakine G, Saffar JL, van Neck J. Glycoconj J.2017 Jun; 34(3):325-338. doi: 10.1007/s10719-016-9744-5 [14])를 위한 것일 수 있다.

그러나, RGTA는 특히 심각한 병변의 치료 동안 사용되며, 일반적으로 특히 화장품에서 일반적으로 사용될 수 없는 고가의 화합물로 남아 있다.

따라서, 조직, 특히 피부의 노화를 치료하고/하거나 공지된 조성물의 치료 효율성을 증가시킬 수 있으면서 비용도 절감된 새로운 화합물, 새로운 조성물 또는 치료법을 찾는 것이 실질적으로 필요하다.

따라서 선행 기술에서는 노화와 관련된 조직, 특히 피부의 해부학적, 조직학적 및/또는 기능적 변화에 관여하는 기전(들)에 작용하고/하거나 상당한 영향을 미칠 수 있으면서 비용도 절감된 화합물 및/또는 조성물을 찾는 것이 실질적으로 필요하다.

본 발명은 구체적으로 하기를 포함하는 약제학적 조성물, 바람직하게는 화장품 또는 피부과용 조성물을 제공함으로써 이러한 요구를 충족시키는 것을 목적으로 한다:

- 하기 식 I의 생체적합성 중합체

AaXxYy (I)

여기서:

A는 단량체를 나타내고,

X는 -R₁COOR₂ 또는 -R₉(C=O)R₁₀ 기를 나타내고,

Y는 하기 식 중 하나를 따르는 O 또는 N-설포네이트 기를 나타내고:

-R₃OSO₃R₄, -R₅NSO₃R₆, R₇SO₃R₈

여기서:

R₁, R₃, R₅ 및 R₉는 독립적으로, 선택적으로 분지 및/또는 불포화되고, 선택적으로 벤질아민 및 벤질아민 설포네이트를 제외하고 하나 이상의 방향족 사이클을 포함하는 지방족 탄화수소 사슬을 나타내며, R₂, R₄, R₆ 및 R₈은 독립적으로 수소 원자 또는 양이온을 나타내고,

R₇ 및 R₁₀은 독립적으로 결합, 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고,

"a"는 단량체의 수를 나타내고,

"x"는 기 X에 의한 단량체 A의 치환율을 나타내고,

"y"는 기 Y에 의한 단량체 A의 치환율을 나타냄, 및

- 히알루론산.

유리하게는, 본 발명자는 놀랍게도, 본 문헌에서 RGTA로도 지칭되는 상기 정의된 바와 같은 식 I의 생체적합성 중합체 및 히알루론산의 회합이 생물학적 조직의 노화를 상승작용적 방식으로 치료 및/또는 예방할 수 있게 한다는 것을 입증하였다.

특히, 본 발명자는 본 발명에 따른 조성물이, 노화가 시간생물학적이거나, 예를 들어 방사선, UVA, UVB 및/또는 이온화선으로 인한 외부 공격으로 인해 가속화되는지 상관없이, 피부 외관에 대한 노화의 영향을 유리하게 예방, 감소, 제거 또는 제한할 수 있음을 입증하였다.

본 발명자는 또한 달성된 효과가 가시적이고 지속된다는 것을 놀랍게도 입증하였다. 특히, 본 발명자는, 본 발명에 따른 조성물이 노화의 징후 및 마커의 가시적이고 지속적인 감소, 예를 들어 라인 및 주름의 감소를 유리하게 허용하여 유리하게는 피부의 외관을 개선할 수 있고, 이는 유리하게는 더 젊어 보이거나, 더 아름다운 피부, 예를 들어 더 밝은 피부, 더 유연하고 더 단단하고 또한 더 팽팽한 피부로 보일 수 있음을 입증하였다.

특히, 본 발명자는 본 발명에 따른 조성물이 조직, 예를 들어 피부 및/또는 점막을, 방사선, 예를 들어 UVA, UVB, 및/또는 이온화선, 추위 등에 대한 노출로 인한 외부 공격으로부터 유리하게 보호할 수 있음을 입증하였다. 특히, 본 발명자는 본 발명에 따른 조성물이 유리하게 조직, 예를 들어 피부 및/또는 점막을 건조로부터 예방 및/또는 보호할 수 있음을 입증하였다. 예를 들어, 본 발명자는 본 발명에 따른 조성물이 유리하게 상승적으로 점막의 보호 및/또는 수화 효과를 나타내고, 유리하게는 조직 건조와 관련된 효과를 감소시킬 수 있음을 입증하였다.

본 발명자는 또한 본 발명에 따른 조성물이 특히 조직의 특성, 예를 들어 수화, 유연성 등을 개선함으로써 관절 및 힘줄 움직임을 용이하게 하고, 추간 움직임을 개선하고, 특히 추간판의 특성을 개선하고, 일반적으로 조직의 기능적 회복을 촉진할 수 있음을 입증하였다.

또한, 본 발명자는 본 발명에 따른 식 I의 생체적합성 중합체와 히알루론산의 조합이 생물학적 조직에 관계없이, 예를 들어 국소 적용에 의해, 예를 들어 피부 적용 및/또는 생물학적 조직 표면에의 적용에 의해 사용/적용될 수 있음을 입증하였다. 또한, 본 발명자는 본 발명에 따른 식 I의 생체적합성 중합체와 히알루론산의 조합이 주사에 의해 또한 사용/적용될 수 있음을 입증하였다.

본 발명자는 또한 본 발명에 따른 식 I의 생체적합성 중합체와 히알루론산의 조합이 조직의 기능적 회복 및 흉터로부터의 회복에서 관찰되는 강한 상승 효과를 나타낸다는 것을 놀랍게도 예상외로 입증하였다.

또한, 본 발명자는 또한 본 발명에 따른 식 I의 생체적합성 중합체와 히알루론산의 조합이 흉터 치료, 예를 들어 흉터 치료 및 흉터의 심미적 치료에서 상승 효과를 나타낸다는 것을 놀랍게도 예상외로 입증하였다.

더욱이, 본 발명자는 놀랍게도, 본 발명에 따른 식 I의 생체적합성 중합체와 히알루론산의 조합이 시간이 지남에 따라 지속적인 효과를 가지며, 특히 제거를 늦춤으로써 조합의 작용 기간을 연장시킬 수 있고, 유리하게는 또한 노화에 따라 생산량이 감소 및/또는 변경되는 세포외 기질, 예를 들어 생물학적 조직을 구성하는 생물학적 요소, 예를 들어 단백질의 합성 및/또는 생산을 회복시킨다는 것을 입증하였다.

본 문헌에서, "조직"은 당업자에게 공지된 포유동물의 임의의 생물학적 조직을 의미한다. 이는 예를 들어 결합 조직, 근육 조직, 신경 조직, 뼈 조직, 연골 조직 및/또는 상피 조직일 수 있다. 이는 예를 들어 당업자에게 공지된 포유동물의 임의의 기관 또는 소기관의 임의의 생물학적 조직일 수 있다. 이는 예를 들어 소화관의 조직, 위장관의 조직, 음식 및 배설물 소화기 계통의 조직, 생식관의 조직, 생식계의 조직, 시각 계통, 후각 계통 또는 청각 계통의 조직, 감각계의 조직, 순환계 및/또는 심혈관계의 조직, 호흡계의 조직, 근육계의 조직, 운동계의 조직일 수 있다. 이는 예를 들어 위 조직, 협측 조직, 각막, 고막 조직, 달팽이관 조직, 피부 조직, 뼈 조직, 연골 조직, 힘줄 조직, 신경 조직, 골수, 신경 섬유, 망막, 동맥 및/또는 혈관, 신장 또는 비뇨 소화계의 조직, 및/또는 생물학적 유체가 통과할 수 있도록 하는 임의의 생물학적 조직, 예를 들어 당업자에게 공지된 생물학적 유체의 통과를 허용하는 임의의 생물학적 조직, 예를 들어 쉴렘관(Schlemm canal) 또는 림프계일 수 있다.

본 문헌에서, "흉터"는 염증 및 원래 조직과 동일하지 않은 흉터 조직의 형성을 초래하는 임의의 유형, 기간 또는 강도의 공격에 대한 임의의 조직 반응을 의미한다. 이는 예를 들어 당업자에게 알려진 원래 조직과 동일하지 않은 흉터 조직의 임의의 형성일 수 있다. 예를 들어, 이는 원래 조직과 동일하지 않은 흉터 조직일 수 있으며, 자국 및/또는 섬유증이 형성되고, 예를 들어 모양, 유연성, 접착력 및/또는 두께 면에서 원래 조직과 다른 측면 및 특성을 갖는다.

본 문헌에서, 단량체는 예를 들어 당, 에스테르, 알코올, 아미노산 또는 뉴클레오티드를 포함하는 군으로부터 선택된 단량체를 의미한다.

본 문헌에서, 식 I의 중합체의 기본 요소를 구성하는 단량체 A는 동일하거나 상이할 수 있다.

본 문헌에서, 단량체 A는 독립적으로 하기 식의 단량체일 수 있다:

여기서 R₉ 및 R₁₀은 독립적으로 산소 원자, 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 지방족 탄화수소 사슬, 하나 이상의 산소 및/또는 질소 원자를 독립적으로 포함하는 헤테로아릴 기, 알데히드 작용기, 카복실산 기, 디올, 치환된 디올, 식 -R₁₁-(X)_n-R₁₂의 기이고, 여기서 R₁₁은 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 C₁ 내지 C₄ 지방족 탄소 사슬을 나타내고, X는 산소 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고, n은 1 내지 4의 정수이고, R₁₂는 수소 원자, 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 지방족 탄화수소 사슬, 하나 이상의 산소 및/또는 질소 원자를 독립적으로 포함하는 헤테로아릴 기, 알데히드 작용기, 카복실산 기, 디올, 치환된 디올이다.

본 문헌에서, 단량체 회합은 중합체 골격, 예를 들어 핵산 또는 단백질 유형의 폴리에스테르, 폴리알코올 또는 다당류 유형의 중합체 골격을 형성하는 것을 가능하게 할 수 있다.

본 문헌에서, 폴리에스테르는 예를 들어 생합성 또는 화학적 합성의 공중합체, 예를 들어 지방족 폴리에스테르 또는 천연 기원의 폴리에스테르, 예를 들어 폴리하이드록시알코나오트일 수 있다.

본 문헌에서, 다당류 및 이의 유도체는 박테리아, 동물, 진균 및/또는 식물 기원일 수 있다. 이들은 예를 들어 단쇄 다당류, 예를 들어 폴리글루코스, 예를 들어 덱스트란, 셀룰로스, 베타 글루칸 또는 더 복잡한 단위를 포함하는 기타 단량체, 예를 들어 잔탄, 예를 들어 글루코스, 만노스 및 글루쿠론산, 또는 실제로 글루쿠로난 및 글루코글루쿠로난일 수 있다.

본 문헌에서, 식물 기원의 다당류는 단일-사슬, 예를 들어 셀룰로스 (글루코스), 펙틴 (갈락투론산), 펀칸(funcane), 전분, 또는 알기네이트 (갈루론산 및 만누론산)와 같은 더 복잡한 다당류일 수 있다.

본 문헌에서, 진균 기원의 다당류는 예를 들어 스테로글루칸일 수 있다.

본 문헌에서, 동물 기원의 다당류는 예를 들어 키틴 또는 키토산 (글루코사민)일 수 있다.

본 문헌에서, 식 I의 중합체의 기본 요소를 구성하는 단량체 A는 유리하게는 동일할 수 있다.

본 문헌에서, 식 I의 중합체의 기본 요소를 구성하는 단량체 A는 유리하게는 글루코스일 수 있다.

식 I에서 "a"로 정의된 단량체 A의 수는 상기 식 I의 중합체의 질량이, 예를 들어 적어도 10개의 글루코스 단량체에 상응하는, 대략 2000 내지 6000 달톤이 되도록 하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 식 I의 중합체의 질량은, 예를 들어 12 내지 20개의 글루코스 단량체에 상응하는, 대략 3000 달톤 내지 6000 달톤일 수 있다.

식 I에서 "a"로 정의된 단량체 A의 수는 또한 상기 식 I의 중합체의 질량이 대략 2,500,000 달톤(7000개의 글루코스 단량체에 상응함) 미만이 되도록하는 것일 수 있다. 유리하게는, 상기 식 I의 중합체의 질량은 3000 내지 250,000 달톤, 예를 들어 3000 내지 6000 달톤, 또는 예를 들어 20,000 내지 250,000 달톤, 또는 예를 들어 75,000 내지 150,000 달톤일 수 있다.

본 문헌에서, X를 나타내는 기 -R₁COOR₂에서, R₁은 C₁ 내지 C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R₂는 결합, C₁ 내지 C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, R₂₁R₂₂ 기일 수 있으며, 여기서 R₂₁은 음이온이고 R₂₂는 알칼리 금속의 군으로부터 선택되는 양이온이다.

기 X는 바람직하게는 식 -R₁COOR₂의 기이고, 바람직하게는 기 X는 식 -CH₂-COO^- 또는 카복시메틸 기이고, 여기서 R₁은 -CH₂- 메틸 기이고, R₂는 R₂₁R₂₂ 기이고, 여기서 R₂₁은 음이온이고 R₂₂는 알칼리 금속의 군으로부터 선택되는 양이온이다.

본 문헌에서, X를 나타내는 기 -R₉(C=O)R₁₀에서, R₉는 C₁ 내지 C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R₁₀은 결합, C₁ 내지 C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 헥실일 수 있다.

"x"에 의한 일반식 I에 정의된 기 X에 의한 모든 단량체 A의 치환율은 10 내지 150%, 40 내지 80%, 바람직하게는 대략 50% 또는 60%일 수 있다.

본 문헌에서, Y를 나타내는 식 -R₃OSO₃R₄, -R₅NSO₃R₆, -R₇SO₃R₈ 중 하나에 상응하는 기에서, R₃은 결합, C₁ 내지 C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R₅는 결합, C₁ 내지 C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R₇은 결합, C₁ 내지 C₆ 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 부틸, 프로필, 펜틸, 바람직하게는 메틸 기일 수 있고, R₄, R₆ 및 R₈은 독립적으로 수소 원자 또는 양이온 M⁺일 수 있으며, 예를 들어 M⁺는 알칼리 금속일 수 있다.

기 Y는 바람직하게는 식 -R₇SO₃R₈의 기이며, 여기서 R₇은 결합이고, R₈은 리튬, 나트륨, 칼륨, 루비듐 및 세슘을 포함하는 군으로부터 선택되는 알칼리 금속이다. 기 Y는 바람직하게는 -SO₃ ^-, -SO₃ ^-, Na⁺ 기이다.

"y"에 의한 일반식 I에 정의된 기 Y에 의한 모든 단량체 A의 치환율은 10 내지 170%, 30 내지 150%, 55 내지 160%, 55 내지 85%, 120 내지 160%, 바람직하게는 대략 70, 140 또는 150%일 수 있다.

본 문헌에서, 상기 치환율의 정의에서, 100%의 치환율 "x"는 본 발명의 중합체의 각 단량체 A가 통계적으로 하나의 기 X를 함유함을 의미한다. 동일한 방식으로, 100%의 치환율 "y"는 본 발명의 중합체의 각 단량체가 통계적으로 하나의 기 Y를 포함함을 의미한다. 100%를 초과하는 치환율은 각 단량체가 통계적으로 고려되는 유형의 기를 하나 초과로 포함한다는 것을 나타내고; 반대로, 100% 미만의 치환율은 각 단량체가 통계적으로 고려되는 유형의 기를 하나 미만으로 포함한다는 것을 나타낸다.

상기 중합체는 또한 X 및 Y와 상이한 Z로 표시된 화학적 작용기를 포함할 수 있다.

본 문헌에서, 기 Z는 동일하거나 상이할 수 있고, 아미노산, 지방산, 지방 알코올, 세라마이드, 또는 이들의 유도체를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 어드레싱(addressing) 뉴클레오티드 서열일 수 있다.

기 Z는 또한 동일하거나 상이한 활성제를 나타낼 수 있다. 이들은 예를 들어 치료제, 진단제, 항염증제, 항균제, 항생제, 성장 인자, 효소, 항산화 화합물, 폴리페놀, 탄닌, 안토시아닌, 리코펜, 터페노이드 및 레스베라트롤일 수 있다.

본 문헌에서, 기 Z는 유리하게는 포화 또는 불포화 지방산일 수 있다. 이는 예를 들어 아세트산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 엘라이드산, 트랜스-백센산, 리놀레산, 리놀엘라이드산 (linolelaidic acid), α-리놀레산, γ-리놀레산, 디호모-γ-리놀레산, 아라키돈산, 에이코사펜타엔산, 클루파노돈산, 또는 도코사헥사엔산을 포함하는 군으로부터 선택된 지방산일 수 있다. 지방산은 바람직하게는 아세트산이다.

본 문헌에서, 기 Z는 유리하게는 알라닌, 아스파라긴, 방향족 사슬, 예를 들어 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 티록신 또는 히스티딘을 포함하는 군으로부터 선택되는 시리즈 L 또는 D의 아미노산일 수 있다. 아미노산은 바람직하게는 페닐알라닌이다.

본 문헌에서, 기 Z는 항산화제, 예를 들어 비타민 A, C, E, B9, B6, 글루타티온, 셀레늄, 폴리페놀, 예를 들어 카테킨, 예를 들어 녹차, 플라보노이드, 탄닌, 안토시아닌, 예를 들어 붉은 과일, 리코펜, 터페노이드 및 레스베라트롤일 수 있다.

본 문헌에서, 기 Z는 노화 방지 화합물, 예를 들어 레티노이드일 수 있다.

기 Z는 유리하게는 추가적인 생물학적 또는 물리화학적 특성을 갖는 중합체를 제공할 수 있다. 예를 들어, 기 Z는 예를 들어 개선된 확산 또는 조직 침투를 허용하는 상기 중합체의 용해도 또는 친유성을 증가시킬 수 있다.

기 Z는 유리하게는 추가적인 생물학적 또는 물리화학적 특성을 갖는 중합체를 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명의 중합체, 예를 들어 기 Z가 항산화 화합물, 노화 방지 화합물로부터 선택되는 경우, 본 발명의 중합체는 유리하게는 상기 화합물을 수송하여 추가 및/또는 보충적 생물학적 효과를 제공할 수 있다.

Z가 존재하는 중합체는 다음 식 II를 따른다:

Aa Xx Yy Zz (II)

여기서 A, X, Y, a, x, y는 상기 정의된 바와 같고, z는 기 Z에 의한 치환율을 나타낸다.

본 문헌에서, "z"로 표시되는 기 Z에 의한 치환율은 1 내지 50%, 10 내지 25%, 바람직하게는 15, 20 또는 25%일 수 있다.

X, Y 및 Z 기는 독립적으로 단량체 A에 결합되고/되거나 서로 독립적으로 결합될 수 있다. 기 X, Y 및 Z 중 적어도 하나가 첫 번째와 다른 기 X, Y 및 Z에 독립적으로 결합되는 경우, 상기 기 X, Y 또는 Z 중 하나는 단량체 A에 결합된다.

따라서, 기 Z는 단량체 A에 직접 공유 결합에 의해 결합되거나 기 X 및/또는 Y에 공유 결합에 의해 결합될 수 있다.

본 문헌에서, 기 Z는 또한 공유 이외의 결합에 의해, 예를 들어 이온 결합, 예를 들어 이온 상호작용, 친수성 결합 또는 소수성 결합을 통해 식 AaXxYy의 중합체에 접합될 수 있다. 따라서, 본 발명의 중합체는 Z의 벡터화 시스템을 형성할 수 있다.

본 문헌에서, 상기 중합체는 예를 들어 화합물 OTR4120, OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210 OTR41301, OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR41310, OTR3131을 포함하는 군으로부터 선택된 RGTA일 수 있다.

본 문헌에서, 상기 중합체는 예를 들어 하기 표 1에 언급된 특징을 갖는 화합물 OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210, OTR4120, OTR4122, OTR4125, OTR41301, OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR41310, OTR3131, OTR4132, OTR4135, OTR415를 포함하는 군으로부터 선택된 RGTA일 수 있다.

표 1: Aa Xx Yy 및 Aa Xx Yy Zz 계열의 중합체로서, A는 글루코스 (분자량 180D)이고, X는 카복시메틸 (분자량 58D)이고, Y: SO3^- (분자량 80D), Z는 아세테이트 (분자량 43D) 또는 페닐알라닌 (분자량 165D)인, 중합체.

본 문헌에서, 상기 조성물은 상기 조성물의 용적에 대한 생체적합성 중합체의 중량을 기준으로 0.1 내지 100 μg/mL의 농도를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 용적에 대한 생체적합성 중합체의 중량을 기준으로 1 내지 10 μg/mL의 바람직한 농도를 가질 수 있다.

본 문헌에서, 상기 조성물은 그의 투여에 따라 제형화 및/또는 조정될 수 있다. 예를 들어, 국소 투여를 위해 상기 조성물은 상기 조성물의 총 용적에 대한 생체적합성 중합체의 중량을 기준으로 0.1 내지 100 μg/mL를 포함할 수 있다.

예를 들어, 비경구 투여의 경우, 상기 조성물은 체중 1 킬로그램당 0.1 내지 5 mg의 생체적합성 중합체 용량을 전달하도록 투여될 수 있다.

상기 조성물에 존재하는 생체적합성 중합체의 분자량은 상기 조성물의 투여 경로 및 표적, 예를 들어 표피, 진피 점막, 각막, 고막, 기관, 관절내 액체, 안내 액체에 따라 유리하게 선택될 수 있다.

예를 들어, 국소 또는 경구 투여의 경우 분자량은 기저막의 통과를 촉진하기 위해 3000 내지 6000 달톤일 수 있다. 예를 들어, 피내 또는 피하 또는 척수강내 주사, 또는 근육 또는 기관 또는 관절내 공간으로의 주사를 통한 투여의 경우, 분자량은 6000 내지 2,500,000 달톤, 바람직하게는 20,000 내지 250,000 달톤, 예를 들어 75,000 내지 150,000 달톤일 수 있다.

유리하게는, 생체적합성 중합체의 분자량이 3000 내지 6000 달톤인 경우, 국소 적용, 예를 들어 상피, 예를 들어 점막 또는 피부 상의 적용인 경우에, 이는 유리하게는 기저판의 통과를 허용하여 유리하게는 투여를 향상시킬 수 있고, 더 먼 거리에 걸쳐 효과를 촉진시킬 수 있다.

유리하게는, 생체적합성 중합체의 분자량이 3000 내지 2,500,000 달톤인 경우, 이는 유리하게는 조직 위치에 관계없이 가용성 및 수명을 향상시킬 수 있다.

본 문헌에서 "히알루론산"은 당업자에게 공지된 임의의 히알루론산, 예를 들어 D-글루쿠론산 및 N-아세틸-D-글루코사민의 반복 단위로 구성된 비-황산화 선형 글리코사미노글리칸을 의미한다. 이는 예를 들어 산 형태의 히알루론산 (HA) 또는 염 형태의 히알루론산 (히알루로네이트), 가교된 히알루론산일 수 있다. HA는 D-글루쿠론산과 N-아세틸-D-글루코사민의 반복 단위로 구성된 비황산화 선형 글리코사미노글리칸이다 (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29(2):1-81, 1994 [15]). 이는 예를 들어 5000 내지 3,000,000 달톤, 바람직하게는 50,000 내지 2,000,000 달톤의 평균 분자량 분율을 갖는 히알루론산일 수 있다. 본 문헌에서, 히알루론산은 당업자에게 공지된 임의의 방법으로 수득될 수 있다. 이는 예를 들어 하기 리뷰에 설명된 방법일 수 있다: Hyaluronan fragments: an information-rich system (R. Stern 등, European Journal of Cell Biology 58 (2006) 699-715 [16]). 이는 또한 그 명칭 및/또는 분자량에 관계없이 상업적으로 입수가능한 천연 또는 개질된 히알루론산, 예를 들어 Hyactive CPN; Cristalhyal; Nutra HA; Oligo HA; D Factor; Hyaluderm; juvelift; Restylane; Revitacare로부터 선택된 상업적 히알루론산일 수 있으며, 이 목록은 완전하지 않다. 이는 또한 콘티프로(Contipro)사 (https://www.contipro.com/portfolio/manufacturer-of-anti-ageing- cosmetic-raw-materials/HyActive) 및/또는 지보단(Givaudan)사 (https://www.givaudan.com/fragrances/active-beauty/products/cristalhyal%C2%AE-range)에서 판매되는 히알루론산일 수 있다.

본 문헌에서, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.1 내지 5 중량%의 히알루론산 농도를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.5 중량% 내지 2.5 중량%의 히알루론산 농도를 가질 수 있다.

본 문헌에서, 상기 조성물은 그의 투여에 따라 제형화 및/또는 조정될 수 있다. 예를 들어, 국소 투여를 위해 상기 조성물은 상기 조성물의 총 중량에 대해 0.5 중량% 내지 2.5 중량%의 히알루론산을 포함할 수 있다.

예를 들어, 비경구 투여의 경우, 예를 들어 관절내, 예를 들어 무릎의 활액 또는 수근-중수간 관절(trapezo-metacarpal joint) 또는 중수지 관절 (metacarpophalangeal joint)의 활액 내 투여, 예를 들어 수근관절증의 경우, 또는 예를 들어 건내 투여, 예를 들어 건염의 경우, 상기 조성물은 상기 조성물 1 mL당 1 mg 내지 20 mg의 히알루론산 용량을 전달하기 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여의 경우, 상기 조성물은 0.1 내지 20 mg/mL의 히알루론산 농도를 가질 수 있다.

상기 조성물에 존재하는 생체적합성 중합체의 분자량은 상기 조성물의 투여 경로에 따라 유리하게 선택될 수 있다.

본 문헌에서, "약제학적 조성물"은 당업자에게 공지된 임의의 형태의 약제학적 조성물을 의미한다. 본 문헌에서, 상기 약제학적 조성물은 예를 들어 국소 적용을 위한 조성물, 예를 들어 생리학적 혈청에서, 예를 들어 국소 또는 전신 주사를 위한 주사 용액, 예를 들어 1 mL당 마이크로그램에서 수 밀리그램까지 당업자에게 공지된 농도의 부형제, 예를 들어 덱스트란의 존재하에 글루코스 용액 중의 주사제일 수 있다.

약제학적 조성물은 예를 들어 액체 제형, 경구 발포성 약량학적 (posological) 형태, 경구 분말, 다중입자 시스템, 구강분산성(orodispersible) 갈레닉 형태를 포함하는 군으로부터 선택된 경구 투여용 약제일 수 있다.

예를 들어, 약제학적 조성물이 경구 투여용인 경우, 이는 용액, 시럽, 현탁액, 에멀젼을 포함하는 군으로부터 선택된 액체 제형의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물이 경구 약량학적 발포성 형태인 경우, 이는 정제, 과립, 분말을 포함하는 군으로부터 선택된 형태일 수 있다. 약제학적 조성물이 경구 분말 또는 다중미립자 시스템의 형태인 경우, 볼, 과립, 미니-정제 및 미세과립을 포함하는 군으로부터 선택된 형태일 수 있다. 약제학적 조성물이 약량학적 구강분산 형태의 형태인 경우, 이는 구강분산 정제, 동결-건조 웨이퍼, 박막, 츄어블 정제, 정제, 캡슐 또는 의료용 츄잉검을 포함하는 군으로부터 선택된 형태일 수 있다.

본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은, 예를 들어 협측 또는 설하 정제, 치과용 페이스트, 치과용 협측 접착 드레싱, 로젠지, 점적제, 분무용 용액을 포함하는 군으로부터 선택되는, 예를 들어 구강을 통해 및/또는 설하로 경구 투여하기 위한 약제학적 조성물일 수 있다.

본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은 비뇨기내(intra-urinary) 투여용 약제학적 조성물일 수 있다. 유리하게는, 약제학적 조성물이 비뇨기내 투여에 적합한 경우 이는 투여 후 방광의 상피에 도달할 수 있다.

본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은 예를 들어 국소 투여 및/또는 적용을 위한 피부과 또는 화장품 조성물일 수 있다.

본 발명에 따른 피부과 또는 화장품 조성물은 하나 이상의 피부과 및/또는 화장용으로 허용되는 지지체를 포함할 수 있다. 본 문헌에서, "피부과 및/또는 화장용으로 허용되는 지지체"는 당업자에게 공지된 임의의 화장품 지지체를 의미하고; 이는 예를 들어 PCPC (Personal Care Products Council)에서 발행한 INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) 사전에서 인용될 수 있는 임의의 화장품 지지체일 수 있다.

본 발명에 따른 피부과 또는 화장품 조성물은 당업자에게 공지된 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 이는 예를 들어 에스테르 유형의 제제, 수화제, 연화제, 미네랄 증점제, 유기 증점제, 회합제 등, 수용성 및 지용성 유기 태양 필터, 미네랄 태양 필터, 실리콘 화합물, 향(scent), 보존제, 세라마이드 및 유사 세라마이드, 비타민 및 프로비타민, 단백질, 격리제, 알칼리화제, 산성화제, 환원제, 산화제, 미네랄 충전제, 착색제 또는 PCPC (Personal Care Products Council)에서 발행한 INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) 사전에 인용될 수 있는 임의의 기타 보조제로부터 선택된 하나 이상의 보조제(들)일 수 있다.

본 발명에 따르면, 화장품 조성물은, 예를 들어, 당업자에게 공지된 임의의 형태일 수 있다. 이는, 예를 들어, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 실리콘중수(water-in-silicone) 에멀젼, 다중 에멀젼, 마이크로에멀젼, 나노에멀젼, 고체 에멀젼, 수성 또는 하이드로-알코올(hydro-alcoholic) 겔, 크림, 겔, 밀크, 로션, 크림, 오일, 밤, 연고, 마스크, 분말, 함침 담체, 예를 들어 경피 패치, 함침 드레싱, 수성 로션, 스프레이, 또는 하이드로알코올 및/또는 왁스, 샴푸, 컨디셔너, 헤어 마스크, 세럼 또는 로션일 수 있다. 본 발명에 따른 화장품 조성물은 바람직하게는 크림, 겔, 연고, 오일로부터 선택된 형태일 수 있다.

본 발명의 화장품 또는 피부과용 조성물은 화장품 및/또는 피부과용 조성물을 제조하기 위해 당업자에게 공지된 임의의 적절한 방법에 의해 수득될 수 있다.

본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은, 예를 들어 에어로졸 형태의 호흡기 또는 비강 투여용 약제학적 조성물일 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 조성물은, 예를 들어 점비제, 비강 스프레이, 비강 분말, 에어로졸, 예를 들어 압축-가스 비강 에어로졸 및/또는 스프레이, 또는 분무기를 포함하는 군으로부터 선택되는, 비강 또는 호흡기 비강 또는 호흡기용 조성물일 수 있다.

유리하게는, 약제학적 조성물이 비강용으로 또는 호흡 경로를 통해 적합한 경우 이는 유리하게는 기관지폐일 수 있다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예를 들어 피하, 근육내, 정맥내, 척추강내 투여용 조성물일 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 조성물은, 예를 들어 점적제, 겔, 크림을 포함하는 군으로부터 선택되는 안구 투여용 조성물일 수 있다. 이는 예를 들어 눈의 표면에 조성물을 적용함으로써, 경각막(trans-corneal) 주사에 의한 각막의 치료, 예를 들어 데스메막(Descemet's membrane)의 치료, 또는 실제로 녹내장의 치료, 예를 들어 방수 또는 유리체액으로의 주사, 예를 들어 각막 상의 국소 적용에 의해 쉴렘관의 섬유증을 감소시키기 위한 안약일 수 있다.

유리하게는, 상기 조성물이 각막 상의 국소 적용에 사용될 때, 유리하게는 상기 조성물이 예를 들어 2000 내지 6000 달톤의 저분자량 중합체를 포함하는 경우 이는 유리하게는 경각막 영역에 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 사용되는 갈레닉 제형에 따라, 예를 들어 동시 또는 개별 사용, 또는 시간 경과에 따른 사용을 위한 적어도 하나의 다른 활성 성분, 특히 또 다른 치료 활성 성분을 포함할 수 있다. 상기 다른 성분은 예를 들어 기회감염의 치료에 사용되는 활성 성분, 또는 비타민, 또는 진통제 등일 수 있다.

본 문헌에서, 생체적합성 중합체 및 히알루론산의 투여는 동시, 연속 또는 병행 투여일 수 있다.

본 발명에 따르면, 투여 중 적어도 하나는 국소적으로, 경구적으로, 호흡 경로를 통해, 또는 주사에 의해 수행될 수 있다. 2개의 투여는 동일한 방식으로 또는 상이하게 수행될 수 있다. 예를 들어, 생체적합성 중합체 및 히알루론산의 투여는 국소 적용에 의해 수행될 수 있다. 투여는 또한 치료될 영역 및/또는 생물학적 조직에 의존할 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 조성물은, 예를 들어, 한 번만 투여될 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 조성물은 또한 예를 들어 매일, 격일, 매주 또는 더 적은 빈도로 투여될 수 있다. 이는 예를 들어 1일 1회, 1일 2회 또는 그 미만, 예를 들어 격일 또는 주 1회 투여일 수 있다.

본 발명 및 투여 방식에 따르면, 상기 조성물은 예를 들어 매일, 격일, 매주 또는 더 적은 빈도로 투여되는 크림용 조성물일 수 있다. 이는 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 또는 더 적은 빈도로 투여될 수 있다.

본 발명에 따르면, 상기 조성물은, 예를 들어, 1일 내지 3개월의 기간에 걸쳐, 예를 들어 2개월 동안 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 3 또는 6개월의 기간에 걸쳐, 예를 들어 매일 투여 빈도로 투여될 수 있다.

예를 들어, 상기 조성물이 주사 가능한 형태인 경우, 상기 조성물은 매 3 또는 6개월 또는 그 미만의 투여 빈도로 투여될 수 있다.

본 발명자는 놀랍게도, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체와 천연 또는 개질된 히알루론산의 조합이 유리하고 놀랍게도 치료에서 상승 효과를 달성할 수 있게 한다는 것을 입증하였다. 특히, 본 발명자는, 달성된 효과가 각각의 화합물의 개별 효과를 넘어 확장되는 상승효과이고, 유리하게는 또한 이러한 효과의 지속시간 증가였음을 입증하였다.

또한, 본 발명자는 놀랍게도, 예를 들어 동일하거나 상이한 투여 경로, 및/또는 특정 투여 약량학을 통한 복수의 투여를 사용함으로써 효과의 지속시간 증가가 훨씬 더 증가될 수 있음을 입증하였다. 예를 들어, 주사, 예를 들어 피하, 근육내 주사에 의해 본 발명에 따른 조성물을 투여한 후, 예를 들어 국소 적용에 의해 본 발명에 따른 조성물을 피부에 적용할 수 있다.

본 문헌에서, 본 발명에 따른 조성물은 상이한 경로를 통해 동시에, 연속적으로 또는 병행하여 투여될 수 있다.

본 발명에 따르면, 투여 중 적어도 하나는 국소적으로, 경구로, 또는 주사에 의해 수행될 수 있다. 2개의 투여는 동일한 방식으로 또는 상이하게 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물의 투여는 주사에 의해 수행된 후 조성물의 국소 적용에 의해 수행될 수 있다. 상기 투여는 또한 치료될 영역 및/또는 생물학적 조직에 의존할 수 있다.

유리하게는, 상기 조성물의 투여가 주사에 이어 상기 조성물의 국소 적용에 의해 수행될 수 있는 경우, 국소 적용을 위한 조성물은 크림, 겔 또는 세럼으로부터 선택된 형태일 수 있다.

유리하게는, 본 발명자는 놀랍게도, 크림, 겔 또는 세럼으로부터 선택된 형태의 조성물의 국소 적용이 놀랍게도 첫 번째 투여로 인한 생물학적 효과를 추가로 확장할 수 있게 한다는 것을 입증하였다.

본 발명은 또한 피부 노화, 라인 및/또는 주름의 비치료적 미용 치료에 사용하기 위해, 두피의 보호를 위해, 그리고 모세관 재생을 위해 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 천연 또는 개질된 히알루론산을 포함하는 화장품 또는 피부과용 조성물에 관한 것이다.

생체적합성 중합체는 상기 정의된 바와 같다.

히알루론산은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따르면, 환자는 임의의 포유동물일 수 있다. 이는 예를 들어 동물 또는 인간일 수 있다.

본 발명에 따르면, 생체적합성 중합체의 투여 방식 및/또는 경로는 상기 정의된 바와 같을 수 있다.

본 발명에 따르면, 히알루론산의 투여 방식 및/또는 경로는 상기 정의된 바와 같을 수 있으며, 바람직하게는 생물학적 조직으로의 주사에 의한 것일 수 있다.

본 발명에 따르면, 생체적합성 중합체의 투여 빈도는 상기 정의된 바와 같을 수 있다.

본 발명에 따르면, 히알루론산의 투여 빈도는 상기 정의된 바와 같을 수 있다.

본 발명은 또한 탈모 및/또는 탈모증의 비치료적 미용 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 천연 또는 개질된 히알루론산을 포함하는 화장품 또는 피부과용 조성물에 관한 것이다.

상기 생체적합성 중합체는 상기 정의된 바와 같다.

상기 히알루론산은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따르면, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 화장품 또는 피부과용 조성물은 국소 및/또는 모세관 적용을 위한 조성물, 예를 들어 크림일 수 있다.

본 발명은 또한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는, 화장품 또는 피부과용 노화 방지 조성물 및/또는 외부 공격으로부터 피부를 보호하고/하거나 피부 노화를 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물에 관한 것이다.

상기 생체적합성 중합체는 상기 정의된 바와 같다.

상기 히알루론산은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 화장품 조성물을 피부에 적용하는 것을 포함하는 미용 치료 방법에 관한 것이다.

상기 생체적합성 중합체는 상기 정의된 바와 같다.

상기 히알루론산은 상기 정의된 바와 같다.

본 문헌에서, 미용 치료는 비치료적 미용 치료를 의미한다.

본 발명에 따르면, 비치료적 미용 치료는 노화 방지 미용 치료, 피부 노화 방지를 위한 미용 치료, 피부 노화의 미용 치료 및/또는 성숙한 피부의 미용 치료일 수 있다.

실제로, 상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 발명자들은 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이, 놀랍게도 히알루론산의 효과를 연장시키면서 글리카나제의 활성을 감소시키고 근위 세포의 반응을 자극하며, 유리하고 놀랍게도 기질의 분포 및 극성을 복원하면서 품질을 개선시키는 세포외 기질 성분의 신합성을 가능하게 하면서, 유리하게는 시간이 지남에 따라 특히 개선된 조직 환경의 생성과 관련된, 상승적인 방식으로의 조직의 수화를 자극할 수 있음을 입증하였다.

이 적용을 위해, 예를 들어, 상기 기재된 갈레닉 형태를 사용하는 것이 가능하다. 따라서 피부에의 적용은 사용되는 갈레닉 형태에 따라 수행될 수 있다.

이는, 예를 들어, 피부에 단순 적용하거나, 본 발명의 조성물로 피부를 마사지하면서 적용될 수 있다.

이는, 예를 들어, 본 발명에 따른 조성물의, 예를 들어 피부 주사에 의한 첫 번째 적용에 이어 본 발명에 따른 상기 조성물의 국소 적용을 포함하는, 본 발명에 따른 조성물의 연속 적용일 수 있다.

상기 적용은 바람직하게는 예를 들어 치료될 피부의 전체 표면의 치료를 보장하기 위해 충분한 양의 조성물을 사용하여 수행된다. 이는 예를 들어 피부에 바르는 크림과 같은 통상적인 적용일 수 있다. 이는 예를 들어 치료 마스크를 형성하기 위한 적용일 수도 있다.

상기 적용은 예를 들어 매일, 매주 및 격월 적용일 수 있다. 이는 예를 들어 1일 1회, 1일 2회, 또는 더 적은 빈도의 적용일 수 있다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는, 공지된 제품, 예를 들어 콜라겐 및/또는 보툴리눔 독소 주사에 비해 가능한 부작용을 피하면서 라인을 보다 효과적으로 채울 수 있음을 입증하였다. 또한, 본 발명자는 본 발명에 따른 조성물이, 예를 들어 라인용 충전제로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 심미적인 치료에서의 주사를 위해 및/또는 예를 들어 남성 또는 여성의 생식기 및/또는 성기 부위의, 예를 들어 수화 및 팽창을 위한 충전제로서 사용될 수 있음을 입증하였다.

따라서, 본 발명은 또한, 예를 들어 기관 및/또는 생물학적 조직을 위한 충전제 및/또는 필러로서의, 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한, 피부용 충전제 및/또는 필러로서의, 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 미용 용도에 관한 것이다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 특히 조직의 수화를 촉진하고 병변을 채움으로써 생물학적 조직 병변의 흉터를 유리하게 개선할 수 있음을 입증하였다. 특히, 본 발명자는 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 피부 흉터 형성을 촉진하고/하거나 피부 병변, 예를 들어 흉터의 외관을 개선시킬 수 있음을 입증하였다.

따라서, 본 발명은 또한, 피부의 외관을 개선하기 위한, 예를 들어 피부 병변, 예를 들어 흉터의 외관을 개선하기 위한, 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 미용 용도에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한, 피부 병변의 치료를 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 미용 용도에 관한 것이다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이, 특히 조직의 수화를 촉진하고, 섬유증의 형성을 방지하고, 병변을 채움으로써 생물학적 조직 병변의 흉터를 유리하게 개선할 수 있음을 입증하였다.

특히, 본 발명자는, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 흉터 조직의 속도 및 물리적 품질, 특히 기계적 특성, 유연성 및 수화를 가속화시킬 수 있음을 입증하였다.

또한, 본 발명자는 특히 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물에 의해 치료될 수 있는 병변이 임의의 유형의 조직 또는 기관뿐만 아니라 기원에 상관없이 모든 유형의 조직 병변일 수 있음을 입증하였다. 특히, 다양한 병변이 효과적으로 치료되는 하기 예에 비추어, 당업자는 이 지식에 비추어 본 발명에 의해 치료될 수 있는 다른 조직 병변을 쉽게 이해하고 추정할 수 있다.

본 문헌에서, "조직 병변"은 당업자에게 공지된 포유동물의 임의의 생물학적 조직의 임의의 병변 또는 손상을 의미한다. 이는 예를 들어 결합 조직, 근육 조직, 뼈 조직, 연골 조직 및/또는 상피 조직의 병변일 수 있다. 이는, 예를 들어, 당업자에게 공지된 포유동물의 임의의 기관 또는 소기관의 임의의 병변일 수 있다. 이는 예를 들어 소화관 조직, 위장관 조직, 음식 및 배설물 소화기 계통의 조직, 생식관의 조직, 생식계의 조직, 시각 계통, 후각 계통 또는 청각 계통의 조직, 감각계의 조직, 순환계 및/또는 심혈관계의 조직, 호흡계의 조직, 근육계의 조직, 운동계의 조직에 대한 손상일 수 있다. 이는 예를 들어 위 조직 손상, 협측 병변, 각막 손상, 고막 병변, 달팽이관 손상, 피부 병변, 예를 들어 상처, 만성 상처, 예를 들어 당뇨병성 상처, 궤양성 상처, 욕창, 피부 화상, 괴사성 상처, 정맥 병변, 허혈성 병변, 예를 들어 허혈성 괴사, 심장마비로 인한 병변, 예를 들어 심근 경색, 뼈 손상, 예를 들어 골절, 뼈 결함이 있는 골절, 불유합 골절, 골연골 병변, 연골 손상, 힘줄 손상, 외과적 병변, 외과 수술로 인한 병변, 의학적 치료, 예를 들어 방사선요법으로 인한 병변, 신경 조직 손상, 예를 들어 뇌 병변, 예를 들어 종양 제거로 인한 병변, 골수 손상, 예를 들어 운동계 및/또는 감각계의 신경 섬유 손상, 호흡계의 병변, 예를 들어 폐 병변, 순환계의 병변, 예를 들어 동맥 및/또는 혈관의 병변, 소화기, 간, 신장 또는 비뇨기계의 병변일 수 있다.

본 발명은 또한, 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한, 조직 병변의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한, 안구 병변, 성대 병변, 관절 병변, 추간판 병변, 힘줄 병변 및/또는 인대 병변, 망막 병변, 예를 들어 망막 박리, 베체트병으로 인한 병변, 표면 병변 예를 들어 피부 상처, 위의 궤양, 예를 들어 당뇨병성 상처의 궤양으로부터 선택된 조직 병변의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명자는 또한, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 관절에 투여된 후 관절 및/또는 관절 윤활제의 촉진제/수화제가 될 수 있어 유리하게는 관절 염증을 예방 및/또는 치료하고, 관절염 및/또는 관절증을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 입증하였다.

따라서, 본 발명은 또한, 운동계의 병리 및/또는 병태의 예방 및/또는 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 운동계의 병리 및/또는 병태는 운동계의 기능을 수정 및/또는 변경할 수 있는 당업자에게 공지된 모든 병리 및/또는 병태를 의미한다. 이는 예를 들어 관절 병리, 예를 들어 관절 염증, 관절증, 관절염일 수 있다. 이는 예를 들어 힘줄 또는 인대 영역의 병리, 예를 들어 염증, 신장(stretch), 편평화 (flattening), 병변, 파열 또는 열상일 수 있다. 이는 예를 들어 척주 및/또는 추간판 부위의 병리, 예를 들어 외상, 연령, 탈수 등과 관련된 변위, 편평화, 압박 또는 압궤일 수 있다.

본 발명자는 또한, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는, 눈에 투여된 후, 특히 망막 박리의 경우에 망막하 환경의 충전 및 강화를 허용하고, 유리하게는 건성 및 습성 ARMD에서 망막 미세환경의 보호를 허용하여 유리하게는 망막의 병변, 예를 들어 망막 박리의 예방 및/또는 치료, 및/또는 연령-관련 황반 변성, 건성 연령-관련 황반 변성, 및 습성 연령-관련 황반 변성의 치료를 가능하게 한다는 것을 입증하였다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 조직 수화를 개선할 수 있음을 입증하였다.

또한, 본 발명자는, 특히 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물이 모든 유형의 조직 또는 기관의 수화를 치료 및/또는 개선할 수 있음을 입증하였다. 특히, 매우 다양한 조직 및 기관이 효과적으로 치료되는 아래의 예에 비추어, 당업자는 이러한 지식에 비추어 본 발명에 의해 치료될 수 있는 조직 및 기관을 쉽게 이해하고 추정할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한, 조직 건조의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한, 특히 자연적으로 촉촉한 점막, 예를 들어 안구 표면, 협측, 질 또는 비강 점막, 생물학적 유체 예컨대 활액, 두척수액 (cephalospinal fluid), 복막액, 심낭액, 골수, 관절 조직, 상피, 예를 들어 방광, 림프계, 척수의 상피와 접촉하는 조직의 건조로부터 선택된 조직 건조의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명자는, 특히 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물이 조직 또는 기관 점액의 수화를 치료 및/또는 개선할 수 있음을 입증하였다. 특히, 매우 다양한 조직 및 기관이 효과적으로 치료되는 아래의 예에 비추어, 당업자는 이러한 지식에 비추어 본 발명에 의해 치료될 수 있는 조직 및 기관을 쉽게 이해하고 추정할 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한, 점막, 예를 들어 질 점막, 협점막의 건조의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 또한, 안구 건조의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 생물학적 조직의 섬유증을 치료할 수 있게 한다는 것을 입증하였고; 특히 본 발명자는, 본 발명에 따른 조성물이 놀랍게도 섬유증을 감소시킬 수 있고, 특히 콜라겐 3 및 콜라겐 1 (COL3/COL1)의 합성 비율을 상승적으로 감소시킬 수 있으며, 섬유증은 특히 COL1에 대한 COL3의 과발현을 특징으로 하였음을 입증하였다.

따라서, 본 발명은 또한, 섬유증의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명자는, 특히 실시예에서, 본 발명에 따른 조성물에 의해 치료될 수 있는 섬유증이 임의의 유형의 조직 또는 기관뿐만 아니라 기원에 상관없이 모든 유형의 섬유증일 수 있음을 입증하였다. 특히, 매우 다양한 섬유증이 효과적으로 치료되는 하기 예에 비추어, 당업자는 이러한 지식에 비추어 본 발명에 의해 치료될 수 있는 다른 섬유증을 쉽게 이해하고 추정할 수 있다. 이는 예를 들어 허혈성 병변, 예를 들어 근육 및/또는 심장 허혈성 병변에 의해 유발된 섬유증일 수 있다. 이는 예를 들어 골격근의 허혈 또는 압궤에 따른 흉터 섬유증, 경색된 심장 근육 허혈, 건 조직 또는 인대의 섬유증, 뼈 조직의 섬유증 예를 들어 뼈 가골(bone callus), 예를 들어 크론병에서 소화 조직의 섬유증, 방사선 후 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 페이로니병으로 인한 섬유증, 수술후 섬유증, 예를 들어 기관 또는 조직 유착을 유발하는 섬유증, 예를 들어 위장 수술, 힘줄, 신경, 혈관 수술 후 섬유증, 예를 들어 녹내장 동안 발생하는 자연적인 섬유증, 예를 들어 슬렘관(Shlemm canal)의 섬유증, 예를 들어 뒤퓌트렌병(Dupuytren's disease) 동안 발생하는 섬유증, 수근관 증후군으로 인한 섬유증 및/또는 기타 건 섬유증일 수 있다.

본 발명에 따르면 히알루론산은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따르면 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따르면, 약제학적 또는 피부과용 조성물은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 수포성 표피박리증의 치료에 사용될 수 있음을 입증하였다. 특히, 본 발명자들은 놀랍게도 예상외로, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물이 유리하게는 수포성 표피박리증을 앓고 있는 어린이의 궤양 흉터 형성을 촉진할 수 있음을 입증하였다.

본 발명자는 또한 놀랍게도 예상외로, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 상승적인 방식으로 궤양의 흉터 형성을 촉진하고 또한 이러한 궤양과 관련된 통증을 감소시킬 수 있음을 입증하였다.

따라서, 본 발명은 또한, 수포성 표피박리증의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면 히알루론산은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따르면, 약제학적 또는 피부과용 조성물은 상기 정의된 바와 같다. 상기 조성물은 유리하게는, 예를 들어 스프레이를 사용한 분무에 적합한 형태일 수 있다.

본 발명에 따르면, 생체적합성 중합체의 투여 방식 및/또는 경로는 상기 정의된 바와 같을 수 있다. 이는 예를 들어 상기 조성물을 포함하는 분무기를 사용한 예를 들어 분무에 의한 피부 적용일 수 있다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 치주 질환의 치료에 사용될 수 있음을 입증하였다.

따라서, 본 발명은 또한, 치주 질환의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 문헌에서, 치주 질환은 당업자에게 공지된 모든 치주 질환을 의미한다. 이는 예를 들어 잇몸 질환 또는 치주염일 수 있다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 협점막 질환의 치료에 사용될 수 있음을 입증하였다.

따라서, 본 발명은 또한, 협점막의 병리를 예방 및/또는 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 문헌에서, 협점막의 병리는 당업자에게 공지된 협점막의 임의의 병리를 의미한다. 이는 예를 들어 구강 궤양, 잇몸 질환, 점막염일 수 있다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 원인이 무엇이든 피부 화상의 치료에 사용될 수 있음을 입증하였다. 이는 예를 들어 열 화상, 방사선 화상, UV 방사선 노출로 인한 피부 화상, 이온화 방사선 노출, 예를 들어 X선 또는 감마선 노출로 인한 피부 화상일 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한, 피부 화상의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면 히알루론산은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따르면 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체는 상기 정의된 바와 같다. 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체는 유리하게는 3000 내지 150,000 달톤의 분자량을 가질 수 있다.

본 발명에 따르면, 약제학적 또는 피부과용 조성물은 상기 정의된 바와 같다. 상기 조성물은 유리하게는, 예를 들어 스프레이 및/또는 겔을 사용한 분무에 적합한 형태일 수 있다. 상기 조성물은 유리하게는 분무에 적합한 형태, 예를 들어 스프레이 또는 겔일 수 있고, 지방산을 함유하지 않는다.

유리하게는, 상기 조성물이 분무에 적합한 형태, 예를 들어 스프레이 및/또는 겔이고, 지방산을 함유하지 않는 경우, 이는 유리하게는 지방산 잔류물이 존재하는 것을 막아 임의의 가능한 바람직하지 않은 영향을 방지하면서 화상을 치료할 수 있다.

본 발명자는 또한 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 퇴행성 질환의 치료에 사용될 수 있음을 입증하였다.

따라서, 본 발명은 또한, 퇴행성 질환의 예방 및/또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 본 발명에 따른 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

본 문헌에서, 퇴행성 질환은 당업자에게 공지된 모든 퇴행성 질환을 의미한다. 이는 예를 들어 혈관성 뇌 사고와 관련된 후유증, 신경변성 질환, 예를 들어 알츠하이머병, 예를 들어 파킨슨병, 망막 변성, 예를 들어 관절 및/또는 근육의 조직 퇴화와 관련된 퇴행성 질환, 근병증, 연령-관련 퇴행성 질환일 수 있다.

본 발명자는 유리하게는, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물이 조직의 기능적 생존 및 회복에 유리한 더 나은 세포 미세환경을 재현할 수 있게 하여 유리하게는 퇴행성 질환의 지연 및/또는 치료를 가능하게 한다는 것을 입증하였다.

본 발명은 또한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는, 약제로서의 적용을 위한 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면 히알루론산은 상기 정의된 바와 같다. 본 발명에 따르면 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체는 상기 정의된 바와 같다.

상기 조성물은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 임의의 순서의 하기 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로:

i. 적어도 하나의 생체적합성 중합체의 투여 단계, 및

ii. 히알루론산의 투여 단계,

여기서 투여는 동시적, 연속적, 또는 교호적이다.

생체적합성 중합체는 상기 정의된 바와 같다.

히알루론산은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따르면, 히알루론산 및 생체적합성 중합체의 투여는, 예를 들어 하나의 단일 혼합물 또는 조성물에서 동시적이거나 연속적일 수 있다.

본 발명에 따르면, 히알루론산 및 생체적합성 중합체의 연속 투여의 경우, 약량학은, 예를 들어 각각의 투여에 대해 히알루론산의 투여에 이어 생체적합성 중합체의 투여일 수 있다. 예를 들어, 히알루론산은 생체적합성 중합체의 투여 1분 내지 48시간 전에 투여될 수 있다.

환언하면, 본 명세서에서 하나의 조성물을 언급하더라도, 상기 조성물의 각각의 화합물은 다른 화합물과 동시에 (예를 들어 단일 조성물 또는 2개의 조성물로, 이들 조성물 각각은 하나 이상의 상기 언급된 성분을 포함하며, 각각의 화합물 또는 조성물(들)의 투여 방식은 동일하거나 상이할 수 있음), 또는 서로 독립적으로, 예를 들어, 연속적으로, 예를 들어 동일한 환자에 대해 수행되는, 생체적합성 중합체의 독립적 투여 및 히알루론산의 독립적 투여, 동시에 또는 연속적으로 또는 교호 방식으로, 상기 인용된 순서 또는 다른 순서로 투여될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 상이한 투여는 연속적이든 아니든 1주 이상 동안 주 1회 또는 2회 동일하거나 상이한 투여 방식 (주사, 섭취, 국소 적용 등)을 통해 서로 독립적으로 또는 연결된 방식 (조성물 또는 공투여)으로 수행될 수 있다.

따라서, 본 발명은 선행 기술에서 실질적이고 지속적인 요구가 있는 복잡한 기술적 문제에 대해 일반적이고 간단한 응답을 유리하게 제공한다. 이는 특히 하기 실시예에서 비제한적인 방식으로 예시되어 있으며, 이로부터 당업자는 모든 유형의 조직 또는 기관뿐만 아니라 기원에 관계없이 모든 유형의 병태에 대해 쉽게 추정할 수 있다.

특히, 본 발명자는 특히 세포외 기질의 변경으로 이루어진 병변 및/또는 병태의 특정한 공통 특징으로 인해, 본 발명이 모든 병변 및/또는 병태에 일반화될 수 있음을 입증하였다.

본 발명은 또한 상기 정의된 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물로 이식될 이식편 및/또는 기관의 함침을 포함하는 생체외 이식편 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 이식편 및/또는 기관의 생체외 제조를 위한 상기 정의된 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

생체적합성 중합체는 상기 정의된 바와 같다.

히알루론산은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따르면, 상기 함침은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이는 예를 들어 상기 정의된 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 관류에 의해, 또는 상기 정의된 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 분무에 의해, 장기를 침강시키고/시키거나 상기 정의된 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물에 장기를 침강시키는 경우일 수 있다.

본 발명은 또한 이식가능한 생체재료의 시험관내 및/또는 생체외 제조를 위한 상기 정의된 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

예를 들어 이식가능한 생체재료의 경우 생체적합성 중합체는 예를 들어 조직 또는 기관을 위한 생체재료의 제조 후 함침에 의해 첨가될 수 있다. 이는 또한 예를 들어 생체재료의 제조 동안 처음부터 첨가될 수 있으며, 하기 정의된 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산은 예를 들어 3D 프린팅과 유사한 방식으로 연속 층에 첨가될 수 있다.

본 문헌에서, "이식가능한 생체재료"는 당업자에게 공지되어 있고/있거나 상업적으로 입수가능한 임의의 이식가능한 생체재료를 의미한다. 이는 예를 들어 생분해성, 가교성 또는 기타, 바람직하게는 집락화 가능한 임의의 유형의 적합한 이식가능한 재료일 수 있다. 이는 단백질, 예를 들어 콜라겐, 피브린, 다당류, 예를 들어 덱스트란, 키틴, 히알루론산, 알기네이트, 셀룰로스 및 이들의 유도체, 글리콜산, 락트산, 말산을 기반으로 한 생분해성 및 생체적합성 공중합체, 예를 들어 온도, 효소, 조사 또는 기타 방법에 의해 제어될 수 있는 중합에 의해 액체-겔 전이를 만들 수 있는 중합체의 가교를 기반으로 하는 이식가능한 생체재료일 수 있다. 이는 예를 들어, 무기 염, 예를 들어 인산칼슘 또는 수산화인회석을 기반으로 하는, 폴리카프로락톤, 폴리우레탄, 폴리테트라플루오로에틸렌 실리콘을 기반으로 하는 중합체일 수 있다. 이는 예를 들어 세라믹 또는 금속, 예를 들어 알루미늄, 강철, 티타늄 및/또는 이들의 합금을 기반으로 하거나 그로 만들어진 재료일 수 있다. 유리하게는, 상기 재료가 세라믹 또는 금속을 기반으로 하거나 그로 만들어진 재료인 경우, 함침은 재료의 외부 표면을 덮을 수 있고; 함침은 유리하게는 분무에 의해 수행될 수 있다.

본 발명에 따르면, 함침 조성물은 상기 정의된 바와 같이 0.1 μg/mL 내지 1 mg/mL의 생체적합성 중합체 농도를 가질 수 있다.

본 발명에 따르면, 함침 조성물은 상기 정의된 바와 같이 0.5 mg.mL^-1 내지 20 mg.mL^-1의 히알루론산 농도를 가질 수 있다.

본 발명에 따르면, 함침 기간은 5분 내지 24시간일 수 있다. 유리하게는, 함침 기간은 이식편 및/또는 장기 및/또는 이식가능한 재료의 구조에 따라 달라질 수 있다.

유리하게는, 함침은 또한 생착의 효율성을 개선할 수 있다. 실제로, 본 발명자는 놀랍게도, 이식편 및/또는 장기 보존 용액에서 중합체 및 히알루론산의 존재가 유리하게는 상승적인 보호 및 항-세포자멸 효과를 허용한다는 것을 입증하였다.

유리하게는, 본 발명자는 놀랍게도, 본 발명에 따른 조성물이, 특히 시간 경과에 따라, RGTA로도 언급되는 일반식 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체의 재생 및 보호 특성과 천연 또는 개질된 히알루론산의 수화 및 기계적 특성의 조합의 상승 효과를 달성하게 할 수 있음을 입증하였다.

또한, 본 발명자는 본 발명에 따른 조성물이 유리하게는 임의의 종류 (기계적, 산화적, 조사 등)의 후유증 및 스트레스, 및 인간 및 동물의 시험관내, 생체외 및 생체내 임의의 기원의 조직 및 기관의 노화와 관련된 결함 및/또는 변경을 예방 및/또는 치료할 수 있다는 것을 입증하였다.

도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 조직, 특히 예컨대 피부 상의 조직의 노화와 관련된 자국의 예방, 둔화 및 개선, 예를 들어 자국, 피부 건조, 피부 두께 및/또는 색소 침착의 존재로 인한 라인, 링(ring), 탄력성 및 유연성 또는 팽팽함 상실의 예방, 둔화 및 개선을 위해 사용될 수 있다.

도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 관절 병리, 예를 들어 연골 또는 활액 조직의 악화의 예방, 둔화 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 상피 및/또는 각막 기질 및/또는 유리체액의 질적 변화의 예방, 둔화 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 상피 및/또는 소포 기질 (vesical stroma)의 질적 변화의 예방, 둔화 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 히알루론산이 자연적으로 존재하고/하거나 기저 세포 및/또는 조직에 의한 이의 생산이 변경될 수 있고/있거나 히알루론산의 품질 및/또는 안정성이 개질 및/또는 변경될 수 있는 모든 생물학적 조직 및/또는 체액의 예방, 둔화 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 유리하고 놀랍게도 피부의 심미적 및 기능적 질을 전체적으로 상승적으로 회복시킬 뿐만 아니라 다른 조직과 함께, 각각의 제품 단독으로는 개별적으로 달성 수 없었던 재생(rejuvenating) 효과와 기능 회복은 물론, 예상치 못한 지속 효과를 가져온다.

나타낸 것 외에도, 본 발명에 따른 조성물의 첫 번째 투여에 의해 달성된 효과의 연장은 예를 들어 상피/표피/점막에 대한 반복 기여에 의해, 예를 들어 국소적으로 추가로 개선될 수 있다.

도 1은 생체적합성 중합체 구조의 예, 예를 들어 화합물 OTR412 및 OTR413, 및 OTR415 계열의 구조를 보여준다.

당업자는 또한 예로서 주어진 첨부 도면에 의해 예시된 하기 실시예를 판독할 때 추가 이점을 식별할 수 있을 것이다.

실시예

하기 실시예에서는 RGTA로도 지칭되는 다양한 생체적합성 중합체가 사용되었다. 하기 표 2는 이들 실시예에서 사용된 다양한 생체적합성 중합체를 요약한 것이다.

실시예 1: RGTA의 제조 - RGTA 및 히알루로니다제의 존재하에 히알루론산의 안정성 시험

RGTA의 합성은 선행 기술, 예를 들어 "Method for the sulfonation of compounds comprising free hydroxyl (OH) groups or primary or secondary amines"라는 제목의 특허 US7396923, 및 또한 참고문헌 (Yasunori I. 등, Biomaterials 2011, 32:769e776) 및 Petit E. 등, Biomacromolecules. 2004 Mar- Apr; 5(2):445-52. [17])에 광범위하게 설명되어 있다:

아래 실시예에서는 다수의 공지되고 설명된 RGTA가 사용되었고, 그 중 OTR4120은 다수의 전임상 및 임상 간행물에 설명되어 있다 (RGTA®-based matrix therapy - A new branch of regenerative medicine in locomotion. Barritault D, Desgranges P, Meddahi-

A, Denoix JM, Saffar JL. Joint Bone Spine. 2017 May; 84(3):283-292. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.06.012 [18], RGTA® or ReGeneraTing Agents mimic heparan sulfate in regenerative medicine: from concept to curing patients. Barritault D, Gilbert-Sirieix M, Rice KL,

F, Papy-Garcia D, Baudouin C, Desgranges P, Zakine G, Saffar JL, van Neck J. Glycoconj J. 2017 Jun; 34(3):325-338. doi: 10.1007/s10719-016-9744-5 [14]. 화합물 OTR4131은 하기에 기재된 바와 같이 지방산, 구체적으로는 아세트산인 라디칼 Z를 포함하는 화합물이다: Frescaline G. 등, Tissue Eng Part A. 2013 Jul; 19(13-14):1641-53. doi: 10.1089/ten.TEA.2012.0377) [19], Randomized controlled trial demonstrates the benefit of RGTA® based matrix therapy to treat tendinopathies in racing horses. Jacquet-Guibon S, Dupays AG, Coudry V, Crevier-Denoix N, Leroy S,

F, Chiappini F, Barritault D, Denoix JM. PLoS One. 2018 Mar 9; 13(3):e0191796. doi: 10.1371/journal.pone.0191796 [20]. Z가 아미노산 예컨대 페닐알라닌 (Heparan sulfate proteoglycans mediate internalization and propagation of specific proteopathic seeds. Holmes BB, DeVos SL, Kfoury N, Li M, Jacks R, Yanamandra K, Ouidja MO, Brodsky FM, Marasa J, Bagchi DP, Kotzbauer PT, Miller TM, Papy-Garcia D, Diamond MI. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Aug 13; 110(33):E3138-47. doi: 10.1073/pnas.1301440110 [21]) 또는 또 다른 소수성 화합물 (Structure-activity studies of heparan mimetic polyanions for anti-prion therapies. Ouidja MO, Petit E, Kerros ME, Ikeda Y, Morin C, Carpentier G, Barritault D,

-Picoux J, Deslys JP, Adjou K, Papy-Garcia D. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Nov 9; 363(1):95- 100 [22])인 특허 문헌 US06689741, US2014301972A1에 또한 기재된 다른 화합물.

다양한 RGTA가 그 특징과 함께 표 1에 나열되고 설명되어 있으며, 표 2는 상기 화합물이 사용된 실시예 번호를 명시한다.

하기 실시예에서는, 히알루론산에 대한 효과, 특히 여러 논문, 예를 들어, 하기에 설명된 방법에 따라 히알루로니다제에 대한 히알루론산의 가능한 보호 효과를 결정하기 위해 다양한 RGTA를 시험하였다: In Vitro Evaluation of the Sensitivity of a Hyaluronic Acid PEG Cross-Linked to Bovine Testes Hyaluronidase Nicola Zerbinati et al Open Access Maced J Med Sci. 2018 Jan 25; 6(1):20-24 https://doi.org/10.3889/oamjms.2018 [23], Sall I,

G. Comparison of the sensitivity of 11 crosslinked hyaluronic acid gels to bovine testis hyaluronidase. PolymDegrad Stab. 2007; 92:915-919. https://doi.org/10.1016/j.polymdegradstab.2006.11.020.

이 실시예에서 유형 1-S (EC 3.2.1.35)의 히알루로니다제는 소의 고환 (sigma Aldrich H3506)에서 유래했으며, pH 7.2의 인산염-완충 식염수 (PBS)에 희석하여 5000 U/mL의 용액을 수득하였다.

20 mg/mL 스트렙토코커스 주에피데미쿠스(streptococcus zooepidemicus) 히알루론산 (sigma Aldrich H39390) 겔 0.3 mL를 튜브 5의 바닥에 놓고, RGTA 25 μL를 다른 농도로 첨가한 다음 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다.

겔 표면에 효소 용액 125 μL를 첨가하고, 튜브를 2일 (h) 동안 인큐베이션하였다. 사붕산칼륨 0.8 mol/L pH 9.1 용액 0.1 mL를 첨가하여 반응을 중지시킨 다음 볼텍스(vortex)에서 교반하고, 이어서 100℃에서 3분 동안 가열하였다.

N-아세틸-D-글루코사민 (NAG)을 염석하여 효소의 활성을 측정하는 것은 레이시그(Reissig) 등의 방법에 의해 수행되었다 (Reissig JL, Strominger JL, Leloir LF. A modified colorimetric method for the estimation of N-acetylamino sugars. J Biol Chem 1955; 217:959e96 [25].

아세트산에 1/10로 희석된 에를리히(Ehrlich) 시약 (Sigma Aldrich) 용액을 각각의 튜브 (3 mL)에 간단히 첨가하고, 볼텍스에서 와류 교반한 다음 37℃에서 20분 동안 인큐베이션한 다음 튜브를 1000 g에서 15분 동안 원심분리하고, 상청액을 PBS + 에를리히 시약에 대해 585 nm에서 측정한다.

하기 표 3은 비변형된 일정량의 히알루론산 (300 μL 내지 20 mg/mL)에 대해 얻어진 결과를 요약한 것이다 (히알루로니다제 125 μL의 존재하에 250,000 달톤의 분자량 및 표 1에 설명된 3000 D에서 500,000 D까지 확장되는 분자 크기가 상이한 2종의 RGTA 계열 화합물의 용량 증가).

표 3의 범례: 겔 300 μL + RGTA 25 μL + 효소 100 μL (800 U)를 37℃에서 2일 동안 인큐베이션하였다. 사붕산칼륨 (0.8 mol/L, pH 9.1) 0.1 mL로 중지시켰다. 격렬한 볼텍스 혼합, 100℃에서 3분 동안 가열 및 에를리히 시약 3 mL 첨가 및 585 nM에서 판독.

상기 표 3에 나타난 바와 같이, RGTA는 히알루로니다제 활성에 대한 억제 효과 및/또는 히알루론산에 대한 보호 효과가 있다. 이 실시예는 또한, 효과가 용량-의존적이라는 것을 분명히 보여준다. 10 μg/mL의 RGTA 25 μL의 용량은 50 μg/mL의 용량만큼 효과적이다. 이 실시예에서는 또한, 저농도 (1 μg/mL 생체적합성 중합체 (RGTA)가 유리하게는 히알루로니다제에 의한 히알루론산 분해를 60% 이상 억제할 수 있음을 명확하고 유리하게 보여준다. 이 실시예는 또한, RGTA의 분자량에 따라 또는 상기 표 1에 기재된 카복시메틸 덱스트란 설페이트 RGTA, 구체적으로 OTR41201, OTR41202, OTR41203, CMDS OTR41205, CMDS OTR41210, CMDS OTR4120, CMDS OTR4122, CMDS OTR4125, 또는 아세틸화 카복시메틸 덱스트란 설페이트 RGTA, 구체적으로 OTR41301, CMDSA OTR41302, CMDSA OTR41303, CMDSA OTR41305, CMDSA OTR41310, CMDSA OTR4131, CMDSA OTR4132, CMDSA OTR4135 간에 히알루로니다제에 의한 분해에 대한 RGTA의 보호 효과에 유의한 차이가 없음을 보여준다.

실시예 2: 콜라겐 합성, 섬유화 지수 감소, 및 콜라겐 분비 극성에 대한 RGTA와 HA의 상승 효과

RGTA는 또한, 특히 피부 섬유증 (Garcia-Filipe 등 2007 [8]), 근육 조직 (A substituted dextran enhances muscle fiber survival and regeneration in ischemic and denervated rat EDL muscle. Desgranges P, Barbaud C, Caruelle JP, Barritault D, Gautron J. FASEB J. 1999 Apr; 13(6):761-6 [26]), 심장 조직 (New agents for the treatment of infarcted myocardium. Yamauchi H, Desgranges P, Lecerf L, Papy-Garcia D, Tournaire MC, Moczar M, Loisance D, Barritault D. FASEB J. 2000 Nov; 14(14):2133-4), 뼈 조직 (Barritault et al 2017 [18]) 또는 소화 조직 (Alexakis et al, 2004 [5])의 치료에서, 상기 특성을 설명하는 수많은 논문으로부터 콜라겐 및 피부의 섬유증 (US06689741, US2014301972A1 [4])의 발현을 조절하는 것으로 알려져 있다. 그러나, RGTA와 HA의 가능한 조합의 효과는 연구되지 않았으며 알려져 있지 않다.

하기에 따라 설명된 프로토콜에 따라 인간 진피 섬유아세포를 24-홀 웰 플레이트의 배양물에 넣었다: Garcia-Filipe S 등 2007 [8].

웰당 10,000개의 세포로 파종된 섬유아세포를 웰당 90,000개 세포의 컨플루언스(confluence)를 달성하기 위해 5일 동안 배양한 다음, 하기 프로토콜에 따라 10 및 100 μg/mL의 RGTA OTR4120 또는 OTR4131 및 HA (20 mg/mL)의 존재 또는 부재하에 15 mCi/mL의 5-3 H 프롤린 및 50 mg/mL 아스코르브산의 존재하에 24시간 동안 무혈청 배지에 두었다.

배양 배지 및 세포를 24시간 후에 별도로 수확하고, 물에 대해 투석하고, 펩신으로 소화시키고, 콜라겐의 표현형을 하기에 기재된 방법에 따라 SDS 겔에서 전기영동으로 분리한 후 분석한다: Asselot-Chapel C, 등 Expression of fibronectin and interstitial collagen genes in smooth muscle cells: modulation by low molecular weight heparin fragments and serum. Biochem Pharmacol. 1995 Mar 1; 49(5):653-9 [28].

콜라겐 1 및 3에 해당하는 영역을 겔에서 잘라내고, 삼중수소를 계수한다. 총 세포 콜라겐의 %는 세포층의 방사능과 상청액의 방사능 사이의 비율이다.

하기 표 4는 얻어진 결과를 요약한 것이다.

^* 비교 가능한 기술을 사용하여 정상 마우스 피부에서 측정한 결과 COL1 대 COL3의 비율은 10이다 (Garcia-Filipe S 등, 2007 [8]의 도 1).

상기 표 4에 나타난 바와 같이, RGTA는 콜라겐 1 합성의 20% 증가 (720 대 960)에 미치는 HA의 영향뿐만 아니라 콜라겐 3의 양을 거의 3배 감소시킴으로써 (170에서 60으로, 이는 생체내에서 섬유증 감소를 초래함) 콜라겐의 조절 및 합성에 영향을 미친다.

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 중합체와 히알루론산의 조합은 예상외로 40%의 증가 (720에서 1100)로 COL1의 합성에 상승 효과를 나타낸다.

상기 표 4에 나타난 바와 같이, 중합체와 히알루론산의 조합은 또한 예상외로 세포 및 그 기질 영역의 콜라겐 분비의 분극화에 상승 효과를 갖는다. 콜라겐의 %는 세포 및 세포주위 공간에 축적된 모든 전체 콜라겐에 대해 7%에서 45%로, 즉 6.4배 더 증가한다.

이 실시예에 도시된 바와 같이, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZ의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물은 유리하게는 상승적인 방식으로 콜라겐 합성의 증가, 콜라겐 합성의 개선을 허용하고, 유리하게는 양호한 세포 및 조직 분화를 선호하는 기질 공간을 재생할 수 있다.

실시예 3: 고막, 각막 및 생체재료 막에 대한 생체외 사용, 및 조직 또는 기관에 대한 3D 프린팅 방법에서 RGTA와 HA의 상승 효과

3-1. 장기 이식/보존 전 고막 및 각막의 사전 인큐베이션

이 실시예에서, OTR4120은 이식편, 예를 들어 각막 또는 고막을 몇 분 동안 함침시키기 위해 특히 다른 공급자로부터 유래한 5 mg/mL 상업용 HA (주사 가능한 품질) 용액에서 10 μ/mL로 사용되었다. 이식을 수행하기 전에 함침을 수행한 다음 작업이 끝나면 동일한 용액을 몇 방울 첨가한다.

외과의의 관점에서, 결합(engagement) 및 기능 회복은 선행 기술의 프로토콜에 따라 관찰된 것보다 훨씬 더 나은 품질이었다.

3-2. 본 발명의 생성물로의 뼈 또는 연골 충전을 위한 생체재료의 사전 인큐베이션.

이 실시예에서 뼈, 연골 또는 추간판 재건에 사용된 다수의 뼈 대체 생체재료는 이식되기 전에 본 발명에 따른 조합, 즉 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체와 HA의 조합을 포함하는 용액으로 함침되었다.

이 실시예에서, 사용된 함침 용액은 농도 10 μg/mL의 OTR4120 및 농도 1 mg/mL의 히알루론산을 포함한다.

함침된 생체재료는 탈세포화된 뼈 분말, 또는 합성 제품 예컨대 세라믹, 특히 인산삼칼슘 또는 TCP, 또는 수산화인회석 HA, 또는 콜라겐과 같은 단백질을 추가로 포함하는 복합 생체재료이다.

3-3. 조직 또는 기관을 위한 3D 프린팅 방법에서 잉크로서 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz 및 히알루론산 (HA)의 조합을 포함하는 조성물의 용도

이 실시예에서, 사용된 조성물은 다양한 리뷰, 특히 하기에 기재된 프린팅 방법 또는 공정에 따라 100 μg/mL의 농도 및 1 내지 20 mg/mL의 히알루론산 농도의 10을 포함한다: Jammed Microgel Inks for 3D Printing Applications. Highley CB, Song KH, Daly AC, Burdick JA. Adv Sci (Weinh). 2018 Oct 24; 6(1):1801076. doi: 10.1002/advs.201801076. [33], Collagen/heparin sulfate scaffolds fabricated by a 3D bioprinter improved mechanical properties and neurological function after spinal cord injury in rats. Chen C, Zhao ML, Zhang RK, Lu G, Zhao CY, Fu F, Sun HT, Zhang S, Tu Y, Li XH. J Biomed Mater Res A. 2017 May; 105(5):1324-1332. doi: 10.1002/jbm.a.36011. [34] Development and Evaluation of Hyaluronic Acid-Based Hybrid Bio-Ink for Tissue Regeneration. Lee J, Lee SH, Kim BS, Cho YS, Park Y. Tissue Eng Regen Med. 2018 Sep 21; 15(6):761-769. doi: 10.1007/s13770-018-0144-8. [35]

상기 실시예에 도시된 바와 같이, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물이 특히 시험관내에서 상승 효과를 달성하여 유리하게는 양호한 세포 및 조직 분화를 선호하는 기질 공간을 재생할 수 있음이 명백하다. 또한, 이 실시예는 이러한 효과가 세포외 기질의 생성 및/또는 재생 및/또는 증가를 필요로 하는 모든 적용 및/또는 조직에서 달성될 수 있음을 분명히 보여준다.

이 실시예는 또한, 특히 세포외 기질의 성분 생성의 자극을 통해, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물이 또한 유리하게는 히알루론산이 분해되는 것을 보호할 수 있으며, 더욱이 조직 충전 및 수화를 위한 용도에서 HA의 영향을 확장함을 명확히 보여준다.

또한, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물이 콜라겐과 같은 기질 성분 생산의 조직화 및 분포 및 분극화를 개선시켜 유리하게는 해당 조직 또는 기관이 무엇이든, 세포외 기질 및 일반적으로 처리된 조직의 질을 개선시킬 수 있음이 명백하다.

또한, 생물학적 조직의 병변 또는 미세병변의 경우, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물이 병변 동안 파괴된 헤파란 설페이트 및 히알루론산 둘 모두를 본 발명에 따른 조성물에 각각 존재하는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산으로 치환시킬 수 있음이 명백한다.

또한, 본 발명에 따른 조성물을 주입하는 동안, 조성물의 실제 침투 부위에서 기질 공간의 파괴가 가능할 수 있으며, 이어서 주입된 조성물의 확산에 의해 확장되어 충전 공간의 충전과 관련된 미세병변을 유발할 수 있다. 이러한 미세병변은 국소 염증 반응과 미세환경 및 기질 구조의 파괴로 이어질 수 있다. 따라서 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체는, 염증 조직 반응에 의한 이러한 조직 공격에 반응하여 파괴가 활성화될 수 있는 내인성 헤파란 설페이트를 대신할 수 있으므로 히알루론산이 미세환경의 공간을 채우는 동안 기질 구조의 재건을 도울 수 있다. 병변에 의해 유발된 글리카나제가 활성화될 수 있지만, 유리하게는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체에 의해 억제되어, 더욱 유리하게는 감소를 허용하고 조직 충전의 기간을 연장시킨다. 더욱이, 보여준 바와 같이, 섬유아세포 진피 세포에 대해 상승 효과 및 예상치 못한 효과를 나타내는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물은 유리하게는 콜라겐 1 (COL1)의 합성 및 양을 증가시키고, 조직이 무엇이든, 조직 기질을 강화시킬 수 있다.

따라서, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물이 유리하게는 피부의 장벽 기능을 강화하고, 특히 이의 수화, 두께, 유연성 등을 개선하여 피부의 질과 외관을 개선시킬 수 있음을 명백히 보여준다. 더욱이, 이 실시예는 또한, 특히 콜라겐 분해를 담당하는 효소의 억제뿐만 아니라 콜라겐 합성의 유도/자극으로 인해 효과가 지속된다는 것을 명백히 보여준다.

더욱이, 이 실시예는 또한, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물이 유리하게는 더 나은 품질의 세포외 기질을 재생시킬 수 있고, 이는 차례로 더 나은 품질의 세포 반응을 간접적으로 야기할 것임을 명백히 보여준다. 이러한 루프 효과는 치료의 유익한 기간과 노화 방지 효과를 연장시킬 것이다.

실시예 4: 피부 노화 치료를 위한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 용도

이 실시예에서, RGTA OTR4131 및 히알루론산을 포함하는 화장품 조성물은 국소 적용에 의해 사용되었다. 특히, 20 mg/mL 히알루론산 (분자량 - 400 내지 700 kD)과 함께 1 μg/mL RGTA OTR4131을 함유하는 FOR075.039로 지칭되는 데이 크림, 20 mg/mL 히알루론산 (분자량 - 400 내지 700 kD)과 함께 1 μg/mL RGTA OTR4131을 함유하는 FOR075.040으로 지칭되는 나이트 크림 및 40 mg/mL 히알루론산 (분자량 - 400 내지 700 kD)과 함께 2 μg/mL RGTA OTR4131을 함유하는 FOR075.041로 지칭되는 세럼을 사용하였다. 히알루론산은 Biphil에서 유래한다. (http://www.biophilgroup.com/).

표 5 내지 7은 사용된 조성물의 특성을 요약한 것이고; 사용된 식 AaXxYyZz의 생체적합성 중합체는 다음 표에서 나트륨 카복시메틸 덱스트란 아세테이트 설페이트로 지정된다:

본 연구는 평균 연령이 62±1세 (47세 및 67세)이고, 피부 타입과 포토타입이 다음과 같이 분포하는 여성 집단을 대상으로 수행되었다: 50%는 복합성 피부, 9%는 정상 피부, 43%는 건성 피부이고, 두 가지 포토타입, 즉 59% 타입 2 및 41% 타입 3으로 나뉨.

적용 및 적용 빈도는 하기 표 8에 기재되어 있다. 결과는 3D Primo system (상표명) Lite,

(상표명), DUB(상표명), Skin Scanner

(상표명), 설문지의 임상 점수, 가능한 수집(collection)을 사용하여 분석하였다.

이 실시예에서, 하기와 같은 조성물의 효과가 연구되었다:

- 노화 방지 효과;

- 스무딩(smoothing) 효과;

- 해독 효과;

- 피부 단단함(firmness), 탄력, 및 유연성에 대한 효과;

- 리덴시파잉(redensifying)/리플럼핑(replumping) 효과

- 수화 효과.

특히, 하기와 같은 파라미터가 평가되었다:

- 3D Primos® 시스템을 사용한 측정에 의해 연구된 제품의 스무딩/주름 방지 효과

- 라이트(Lite);

- 연구를 담당하는 기술자에 의해 수행된 임상 점수에 의한 해독 효과;

-

를 사용한 측정에 의한 피부의 생체역학적 특성에 미치는 영향;

- DUB® SkinScanner를 사용하여 진피의 밀도 측정을 통한 리덴시파잉 효과;

-

를 사용한 측정을 통해 실험실에서 단일 표준 적용 후 2시간 및 4시간 후 수화 효과 (11명의 지원자에게만 해당);

- 중합체 실리콘 Silflo®에서 복제 피부 임프레션을 취하고 수집함

- 주관적인 평가 설문지에 대한 지원자의 응답을 분석하여 화장품의 수용성, 효율성 및 후속 사용을 주관적으로 평가함.

- 가능한 바람직하지 않은 반응을 수집함.

얻어진 결과는 하기 표 9 내지 13에 요약되어 있다:

상기 표에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물의 예는 유리하게는 피부 수화를 증가시키고, 주름 방지 효과가 있고, 피부의 광채 및 밝기, 안색의 균일성, 피부결, 피부의 차분함, 탄력 및 피부톤을 개선할 수 있다.

하기 표 14는 얻어진 결과를 포함하고, 사용된 조성물의 효율성을 입증한다.

연구 동안 바람직하지 않은 반응은 관찰되지 않았으며, 상기 조성물은 그 특성과 효율성으로 인해 대다수의 지원자에게 인기가 있었다. 실제로, 대상체의 95% 이상이 시험된 조성물의 사용을 계속하기를 원했다.

상기에 도시된 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물의 예는 유리하게는 상승적 방식으로 피부 수화를 증가시키고, 주름 방지 효과가 있고, 피부의 광채 및 밝기, 안색의 균일성, 피부결, 피부의 차분함, 피부 탄력 및 피부톤을 개선할 수 있다.

또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 피부 노화 방지 효과, 특히 주름 방지 효과로서 피부의 외관을 개선할 수 있고, 피부를 매끄럽게 할 수 있음을 명백히 보여준다. 또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 피부를 해독하는 동시에 기계적 특성, 예를 들어 탄력 및 유연성을 증가 및 개선시킬 수 있음을 명백히 보여준다.

또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 피부의 수화를 개선시킬 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 5: RGTA 및 HA 혼합물의 피내 또는 피하 주사에 의한 라인 충전 효과

라인을 감소시키기 위해 이 효과의 지속 기간 동안 피하 주사 및 HA 주사를 통한 RGTA 4120 또는 OTR 4131의 사용은 의사 및/또는 환자에 의해 수행되었다.

투여는 OTR4120 또는 OTR4131, 및 또한 입수 가능한 HA (인터넷 또는 기타로 인해 국가마다 다름)를 기반으로 하는 상업적으로 이용 가능한 멸균 제품, 때로는 원래 연구용으로 의도된 샘플을 사용하여 의사 또는 환자의 단독 주도로, 스스로 및 혼자서 (환자가 의사가 될 수 있음) 또는 자신에 의해 수행되었다.

모든 경우에, 이러한 용도는 인가되지 않았고(off-label), 서로 다른 공급원의 두 제품 RGTA 및 HA가 다르게 지시된 조합으로, 다르게 지시된 작동 모드에 따라 투여되었으며, 그 효과는 아래에 요약되어 있다.

다양한 라인 부위 (특히 눈가의 잔주름, 이마 주름, 미간 주름, 입가 주름, 팔자 주름, 순치 주름(labiodental fold), 눈밑 다크서클, 목주름 등에서 때로는 환자 자신에 의해 다수의 상이한 제형 및 작동 모드가 구현되었다.

투여 모드는 독립적으로 하기와 같았다:

- 히알루론산 HA 및 RGTA OTR4120 또는 4131의 혼합물의 동시 주사는 주사 전 주사기에서 수행되었거나 (1개월 내에 반복될 수 있음), 또는

- HA를 주사한 후 24시간 또는 48시간 후에 RGTA (OTR4120 또는 4131) 및 HA의 혼합물을 주사함.

RGTA OTR 4120 또는 OTR 4131은 각각 100 μg/mL (5mL 바이알) 및 10 μg/mL (1 mL 바이알)의 생리학적 혈청 내 멸균 용액이다.

RGTA 단독 주입량은 주입 부위당 1 mL를 초과하지 않는다.

주사 모드는 인슐린 또는 메조테라피 유형의 바늘을 사용하여 수행된다.

히알루론산 또는 HA는 크기가 다르거나 가교된 다른 천연 기원이며, 국가에 따라 자유롭게 상업적으로 입수 가능하다 (웹사이트, 약국, 의사와의 유통망을 통해).

HA는 0.5 내지 25 mg/mL, 바람직하게는 10 내지 20 mg/mL의 용액이다.

라인에 대한 효과는 치료된 개인의 만족도로 평가된다.

모든 경우에 주사 과정과 관련된 염증 징후 (발적, 통증)의 가시적인 효과 및 소실과 함께 2주 후에 개선이 확인된다. 이 빠른 효과는 또한 놀라운 효과, 특히 염증 징후의 빠른 소실이다.

1개월이 지나도 6개월이 지나도 효과가 확인되고 모든 치료에 높은 만족도를 나타낸다. 시간이 지남에 따라 이러한 효과는 이례적이며; 가교되지 않고 분자량이 높은 천연 HA의 경우에도 지속이 관찰된다.

따라서, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 피부의 외관을 개선하고 라인 및/또는 주름을 채우는 데 사용될 수 있음을 명백히 보여준다. 또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 가능한 염증 반응을 제한하면서 바람직하지 않은 부작용 없이 빠른 효과를 달성할 수 있게 한다는 것을 명백히 보여준다.

이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 피부의 외관을 개선하고, 조성물의 복수 및/또는 반복 적용을 요구하지 않고 라인 및/또는 주름을 채우는 데 사용될 수 있음을 명백히 보여준다.

마지막으로, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 피부의 외관을 개선하고, 지속적인 방식으로, 예를 들어 적용 후 6개월 동안 라인 및/또는 주름을 채우는 데 사용될 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 6 - 피부 노화에 대한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 사용

이 실시예에서는, 국소 적용을 위한 조성물이 제조된다. 이는 0.1 1, 10 또는 100 μg/mL의 최종 제품 용량으로 OTR41201 또는 OTR41202 또는 OTR41203 또는 실제로 OTR413101, OTR413102, OTR413103 계열을 포함하는 국소 제형이며, 0.1 mg/mL, 바람직하게는 20 mg/mL, 바람직하게는 10 mg/mL 농도의 히알루론산과 함께 또는 없이 1 내지 10 μg/mL의 용량으로 OTR41201 또는 OTR41202를 포함하는 국소 적용을 위한 조성물이 제조된다.

크림 제형은 실시예 4에 사용된 제형에 해당한다.

이들 조성물은 단독 적용으로 사용되지만, 또한 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이 식AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물을 사용하여 라인을 채우는 적용 및/또는 처리에 추가하여 사용된다.

이 실시예에서, 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이 라인을 채운 후, 0.1, 1, 10 또는 100 μg/mL의 최종 제품 용량으로 OTR41201 또는 OTR412002를 포함하는 상기 언급된 국소 조성물, 특히 0.1 mg/mL, 바람직하게는 20 mg/mL 농도의 히알루론산과 함께 또는 없이 1 내지 10 μg/mL의 용량으로 OTR41201 또는 OTR412002를 포함하는 국소 적용을 위한 조성물이 제조되고, 이전에 처리된 영역에 적용된다.

사용된 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체, 구체적으로 OTR41201 또는 OTR41202는 유리하게는, 표피의 장벽을 유리하게 통과하여 진피 영역으로 침투할 수 있고, 이전에 투여된 조성물의 국소 효과를 강화할 수 있는 저분자량을 갖는다. 예를 들어, 이는 유리하게는 콜라겐의 분비 및 이의 극성을 추가로 증가시킬 뿐만 아니라 글리카나제에 의한 분해에 대한 HA 생성을 증가시킬 수 있고, 세포 미세환경에 미치는 RGTA 및 HA의 유리한 영향을 유지하고/하거나 추가로 연장시킬 수 있다.

또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 피부의 외관을 개선하고, 유리하게는, 특히 콜라겐의 분비 및 이의 극성의 증가뿐만 아니라 글리카나제에 의한 분해에 대한 HA의 보호 증가로 인해 피부의 구조를 개선시킬 수 있음을 명백히 보여준다. 또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 시간 경과에 따른 지속 효과를 달성하고/하거나 유리하게는 세포 미세환경에 대한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 유리한 상승 효과를 추가로 연장시킬 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 7: 주사를 통한 질 건조증 치료에 있어서 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도

이 실시예에서, 사용된 조성물은 생리학적 혈청에 상이한 공급원의 10 μg/mL OTR4120 및 20 mg/mL HA를 포함하는 상기 실시예 5에 기재된 조성물이다. 혼합물은 OTR4120 용액 100 μL를 주사기로 취한 다음 어댑터를 통해 주입될 HA 용액이 들어 있는 주사기에 상기 주사기를 연결한 후 내용물을 한 주사기에서 다른 주사기로 통과시켜 준비된다.

한 경우에, 질과 소음순의 시작 부분 사이에 위치한 부위의 점막에 본 발명의 생성물의 매우 표면적인 소량의 주사, 즉 조성물 100 μl 주사가 수행되었다. 이는 시작 부분 바로 뒤에 있는 질 둘레의 12개 부위에 걸쳐 분포된다. 그 다음 주사 영역을 마사지하여 제품을 균일하게 퍼뜨렸다. 조직에 대한 충전 및/또는 수화 효과의 비교는 히알루론산만을 포함하는 통상적인 조성물과 비교하여 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물 사이에서 수행된다. 의사에 따르면, 본 발명에 따른 조성물, 즉 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 조성물의 예를 사용하여 달성된 효과는 시간 경과에 따라 히알루론산만을 포함하는 조성물을 사용하는 처리보다 더 나은 것으로 간주되었다.

이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 질 건조증의 치료하고/하거나 개선시킬 수 있음을 명백히 보여준다. 특히, 이 실시예는 본 발명에 따른 조성물의 예가 생물학적 조직, 특히 점막, 특히 질 점막을 수화시킬 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 8: 질 건조증의 치료를 위한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도

이 실시예에서, 사용된 조성물은 상기 실시예 7에 기재된 조성물, 즉 생리학적 혈청에 상이한 공급원의 10 μg/mL OTR4120 및 20 mg/mL HA를 포함하는 조성물이다. 겔을 손가락에 바르고, 질 점막을 마사지한다. 이 처리는 실시예 7에 따라 수행된 주사 후 몇 주 후에 수행될 수 있다.

OTR41203을 사용하여 제조될 겔의 사용도 매우 효과적인 것으로 보고되었다.

이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 질 건조증을 치료하고/하거나 개선시킬 수 있음을 명백히 보여준다. 특히, 이 실시예는 본 발명에 따른 조성물의 예가, 특히 국소 적용에서, 생물학적 조직, 특히 점막, 특히 질 점막을 수화시킬 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 9: 안구 건조증을 치료하기 위한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도.

이 실시예에서, 사용된 조성물은 100 μg/mL에서 RGTA OTR4120을 기반으로 한 CACICOL (상표명)을 포함하는 히알루론산을 포함하는 안약에 해당한다. 따라서, CACICOL 3 내지 4 도셋트(dosette), 즉 100 μg/mL의 OTR4120 대략 1.3 mL 또는 CACIPLIQ 1 mL (100 μg/mL의 OTR4120)를 0.15 g/mL 히알루론산 용액 10 mL (예를 들어 ABAK thealose (Thea laboratories) 또는 Viskyal 또는 Aqualarm 유형의 다중-용량 바이알에서)에 첨가한다.

심한 안구 건조증 (쇼그렌)을 앓고 있는 몇몇 환자들은 히알루론산 및 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체, 구체적으로 OTR4120을 포함하는 안약 혼합물로 매 6시간마다 한 방울씩 투여하여 치료되었다. 이 빈도로 혼합물을 한 방울씩 첨가해야 하는 필요성은 하루에 2방울에 도달한 다음 1방울에 도달하고 2일 또는 3일마다 한 방울에서 안정화되기 위해 매우 빠르게 사라진다. 특히 일반적인 안약과 비교하여, 특히 환자의 제품 적용 필요성 감소 및/또는 치료 빈도 및 치료 기간 감소를 통해 안구 건조증의 감소가 관찰되었다. 이 효과는 안약 CACICOL에 대해 설명되어 있다 (Evaluation of a new matrix regenerating agent in patients with

syndrome and superficial ulcerative keratitis resistant to conventional therapy: A report of 3 cases. Fajnkuchen F, Barritault D,

A. Medicine (Baltimore). 2018 Mar; 97(10):e9935. doi: 10.1097/MD.0000000000009935. [29]). 그러나, 놀랍게도, 효과는 본 발명에 따른 조합, 즉 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 조합의 경우 훨씬 더 빠르고, 더욱 더 안정적이며, 특히 유리하게는 더 오래 지속되는 누액계의 재건을 촉진하고, 특히 본 발명에 따른 조성물의 적용을 유지할 수 있게 한다.

이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 안구 건조증을 치료하고/하거나 개선시킬 수 있음을 명백히 보여준다. 특히, 이 실시예는 본 발명에 따른 조성물의 예가, 특히 국소 적용에서, 생물학적 조직, 특히 각막을 수화시킬 수 있고, 유리하게는 누액계를 촉진 및/또는 회복시킬 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 10: 재수화, 건조 보존 및 모발 재성장을 위한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도

이 실시예에서, 사용된 제품은 생리학적 혈청에 1 mg의 OTR41302와 혼합된 100 g에 0.2% 히알루론산의 혼합물을 포함하는 Ialuset 크림 (Genevrier laboratory (www.laboratoires-genevrier.com))으로 구성된다. 이 크림은 3일마다 사용하고 모발에 마사지한다.

이 치료는 탈모를 예방하는 효과를 나타내며, 유리하게는 치료된 대상체에서 모발 재성장을 자극할 수 있는 반면, HA 단독 또는 RGTA 단독을 포함하는 조성물은 효과, 특히 임의의 주목할만한 효과를 나타내지 않았다.

상기 실시예 8에 기재된 조성물도 이 적용을 위해 사용될 수 있다.

이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 모세관 섬유를 수화시키면서 두피를 재수화시킬 수 있음을 명백히 보여준다. 또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 탈모를 예방하고/하거나 모발 재성장을 촉진시킬 수 있음을 명백히 보여준다. 또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 탈모증을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 11: 박피에 의해 야기된 표피상 피부 화상 (열 또는 방사선 후) 또는 병변, 및 표피의 박리에 기인한 피부 궤양, 또는 예를 들어 회음 절개 후 피부 또는 점막의 병변의 치료를 위한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도.

이 실시예에서, 사용된 화합물은 실시예 6에 기재된 것과 동일하거나 상기 실시예 10에 기재된 것과 동일하다.

조성물은 생리학적 혈청 (또는 물)에 0.05 내지 1%의 히알루론산 및 10 μg/mL의 OTR4132 또는 OTR4135 또는 OTR4120 또는 OTR4122 또는 OTR4125를 포함하는 스프레이 형태로 제조된다. 이러한 조성물은 표면 태의 제형을 사용하면 조성물의 적용 동안 발생할 수 있는 병변의 악화 화상 치료에 특히 적절하고 효과적인 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 특히 스프레이 형위험 및 통증이 예방될 수 있었다.

상기 스프레이용 수용액 제형은 유리하게는 지방산을 함유하지 않으며, 이는 "바베큐" 효과에 의한 화상 악화의 원인인, 크림에서 유래하고 아직 제거되지 않은 지방산 잔류물의 존재로 인한 위험을 피한다.

이 제형은 또한 상승적 방식으로 더 나은 품질의 흉터를 가져오고 통증을 감소시키는 데 있어 어느 정도의 효과를 나타냈는데, 이는 별도로 사용된 어떤 제품에서도 관찰할 수 없었다.

스프레이로 그리고 히알루론산과의 혼합물로 분배되는, RGTA를 기반으로 하고 매우 높은 분자량을 갖는 제품, 특히 OTR4122, OTR4125 및 OTR4132 및 OTR4135의 아세틸화된 기를 함유하는 형태는, 특히 상기 스프레이가 수포성 표피박리증으로 고통받는 환자에게 사용되었을 때, 훨씬 더 효과적이며, 이 병리의 경우 OTR4120 단독으로 설명된 효과를 더욱 개선하는 것으로 입증되었다 (A Rapid Response to Matrix Therapy With RGTA in Severe Epidermolysis Bullosa. Malaq AA, Barritault D. Eplasty. 2012; 12:ic15 [30]). 또한, 본 발명에 따른 조합 및/또는 조성물을 사용하면 유리하게는 더 견고하고/하거나 흉터가 더 효과적인 폐쇄성 상처(closed wound), 예를 들어 재개방을 더 잘 견디는 것으로 보이는 폐쇄성 상처를 얻을 수 있다.

마찬가지로, 통증은 수포성 표피박리증의 예에서 설명된 바와 같이, 스프레이 형태 또는 겔 형태의 제품의 국소 적용 동안, 또는 겔 (실시예 8에 따름) 또는 스프레이의 국소 적용에 의해 회음 절개 흉터가 생기는 동안 현저하게 감소되었다.

또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 흉터, 예를 들어 상처 및/또는 피부 화상의 흉터 형성을 촉진할 수 있음을 명백히 보여준다. 또한, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 수포성 표피박리증으로부터 유래하는 피부 궤양, 또는 점막의 절개 또는 인열로 인한 병변의 흉터 형성을 촉진할 수 있고, 또한 유리하게는 흉터 품질이 증가하고 통증이 감소된 흉터를 지속시킬 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 12: 구강 궤양, 잇몸 질환 또는 점막염을 치료하기 위한 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도

이 실시예에서는, 히알루론산 (10 mg/mL)과 혼합된 10 μg/mL의 RGTA OTR4120 또는 RGTA OTR41202를 포함하는 수성 제형이 제조된다. 수용액은 20 mL의 유리 바이알에 독립적으로 배열되고, 각 터치에서 140 μL/를 전달하는 펌프와 함께 제공되는 마개로 닫힌다. 상기 조성물은 구강 궤양, 잇몸 질환, 점막염을 앓고 있는 환자의 구강에 직접 분무된다. 따라서, 특히 스프레이 형태로 투여되는 본 발명의 생성물은 구강 궤양, 잇몸 질환 및 점막염 치료에 대해 크게 개선된 수준의 효과를 나타내고, 특히 구강 궤양, 잇몸 질환 및 점막염 치료에 대한 효과가 각각의 생성물을 개별적으로 쓰는 것보다 훨씬 더 빠르다.

이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 구강 상처 및/또는 병리를 치료할 수 있음을 명백히 보여준다. 특히, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 구강 궤양, 잇몸 질환 및 점막염을 치료하여 협점막의 외관 및/또는 구조를 복구 및/또는 개선시킬 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 13: 운동계 (관절, 힘줄, 인대, 추간판) 및 악관절의 변화를 치료하는 데 있어 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도

이 실시예에서, 사용된 제형은 10 μg/mL의 RGTA OTR4120 또는 OTR4131을 실시예 5에서 사용된 것과 같이 10 내지 25 mg/mL의 바람직한 농도로 전형적으로 사용되는 히알루론산과 조합한 것이다.

상기 조성물은, 예를 들어 인열 또는 인장의 경우에 병변이 연골, 골관절 또는 건내, 건주위, 또는 근육내인 경우 관절내 경로를 통해 손상된 부위에 가깝게 또는 병변 부위에 직접 주사에 의해 적용된다. 본 발명의 생성물은 병변 부위 내 및 주위에서 쉽게 확산되어 병변에 의해 생성된 공간을 채운다.

치료된 사람들은 독립적으로, 예를 들어 무릎 또는 고관절의 관절염 및 일시적인 턱 문제와 같이 관절 부위, 스포츠 말에서 OTR4131 제품으로 Jacquet-Guibon S, 2018 [20]에 의해 이미 설명된 바와 같은 힘줄 또는 인대 섬유의 부분적인 파열, Barritault D 등 [18]의 리뷰에서, 특히 척추뼈 융합 [18] 또는 추간판 내 영역에 가까운 부위에 주사에서, 또는 Carnicer David, Preliminary report - ultrasonographic evolution of tendon lesions treated with RGTA in horses, Maison Alfort National Veterinary School, February 2009 [36]의 논문에서의 힘줄 부위, 섬유연골 관절 디스크, 디스크 인대 및 저작 근육에 가까운 관절 주위 부위 내 영역 내로 주사에 의해 치료되는 악관절 장애의 예에서 인대 부위, 또는 실제로 추간판 영역, 구체적으로 추간판의 평평한 영역 (L1)의 병리 및/또는 운동계 변화를 나타낸다.

이러한 치료에서, 결과 및 효과는 빠르고, 특히 통증이 즉시 사라지며, 더욱 유리하게는 특히 본 발명에 따른 조성물의 예, 특히 HA와 회합되거나 회합되지 않은 저분자량, 예를 들어 3000 내지 6000 달톤의 중합체를 유리하게 포함하는 실시예 6에 기재된 크림의 국소 적용과 관련하여 1년 이상 동안 효과가 오래 지속된다.

본 발명에 따른 조성물의 예를 사용하여 얻은 결과 및 효과는 Jacquet-Guibon S, 2018 [20] 또는 Carnicer [36]의 연구에 설명된 바와 같이 RGTA 단독을 사용하여 얻은 것보다 유리하게 더 크다.

또한, 관절 및 힘줄 손상의 치료를 위한 주사 제제에 대해 특히 유익하고 놀랍고 예상치 못한 효과가 유리하게 관찰되었다. 추간판 손상과 관련된 통증의 경우에도 동일하게 적용되며, 통증은 1년 이상 지나도 다시 나타나지 않고 사라졌다.

이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 운동계의 병리 및/또는 병태를 치료할 수 있음을 명백히 보여준다. 특히, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 관절 손상, 힘줄 손상, 추간판과 관련된 병리, 예를 들어 디스크 압박, 디스크 손상을, 예를 들어 이의 구조를 복원하고/하거나 이의 흉터 형성을 촉진하여 치료를 가능하게 함을 명백히 보여준다. 더욱이, 이 실시예는 또한, 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는, 예를 들어 추간판 손상과 관련된 통증과 같은 통증을 상승적 방식으로 치료할 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 14: 치주 질환의 치료에 있어 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도

이 실시예에서, 조성물은 실시예 5 또는 13에 기재된 조성물과 독립적으로 사용된다. 상기 조성물은 특히 충전, 치주낭 주입, 뼈 이식편에 의한 손상 부위의 국소 적용에 독립적으로 사용된다.

상기 조성물은 잇몸 또는 치주낭 부위에 직접 주사되거나 상기 낭(pocket)에 침착된다.

적용 후, 본 발명에 따른 조성물은 단독으로 사용된 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체를 기반으로 한 생성물을 사용하여 관찰된 치주 손상 또는 생착의 개선된 흡수를 허용하였다. 또한, 본 발명에 따른 조성물의 예는 유리하게는 치주 병리의 치료, 특히 치아 지지 조직의 결핍을 채우고 잇몸을 회복시키는 것을 가능하게 하였다.

또한, 본 발명에 따른 조성물의 예를 사용하여 얻은 결과는 개선된 효과를 나타내고, 예상 외로, 예를 들어 Barritault D 등 2017 [18]에 기재된 바와 같이 RGTA를 단독으로 사용하여 얻은 결과와 비교하여 또는, 당업자의 관점에서, HA 단독을 사용하여 얻은 결과와 비교하여 치료에서 상승 효과를 나타낸다.

실시예 15 - 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 치과용 페이스트

생체적합성 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 모든 유형의 치과용 페이스트에 쉽게 혼입될 수 있고, 치약으로 국소 적용을 위해 사용될 수 있다.

이 실시예에서, 치과용 페이스트는 1 μg/mL 농도의 RGTA OTR4120 또는 OTR4131 및 20 mg/mL 농도의 히알루론산을 독립적으로 포함하는, 특히 1일 2회 사용을 위한 페이스트이다.

치과용 페이스트는 특히 1일 2회 사용에 유용하고, 유리하게는 치주 질환의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.

실시예 16: 섬유증 치료에 있어 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도, 조직 유착의 예

이 실시예에서는, 10 μg/mL 농도의 RGTA OTR4120 또는 OTR4131 및 5 내지 20 mg/mL 농도의 히알루론산을 포함하는 조성물이 사용된다.

실시예 2에서 입증된 바와 같이, 히알루론산과 조합된 10 μg/mL의 RGTAOTR4120 또는 OTR4131은 섬유증에서 과발현되는 콜라겐 3의 양을 감소시킬 뿐만 아니라 정상 조직에 매우 가까운 COL3/COL1 비율을 달성하기 위해 콜라겐 1의 양을 증가시킬 뿐만 아니라 정점 측이 아닌 기저 측의 분비를 촉진하는 능력에 의해 상승 효과를 나타낸다.

혼합물의 이러한 특성은 특히 수술 후 개방 적용을 위해 예를 들어 실시예 6, 10 및 12에 기재된 바와 같이 스프레이 형태로 본 발명의 생성물을 사용하는 경우에 이용된다. 예를 들어 개복술 후, 및 봉합 전 스프레이를 분무하여 조직 및 기관을 덮거나 또는 시간이 지남에 따라 발생하는 결합 조직의 유착을 감소시키는 것이 바람직한 임플란트, 예를 들어 심장 박동기, 보철물, 카테터를 도입하는 순간.

이러한 적응증에서 스프레이의 사용은 매우 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 특히 두 번째 개복술을 받은 환자에게 검증될 수 있었다.

이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 섬유증을 예방 및/또는 치료할 수 있음을 명백히 보여준다. 특히, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는, 예를 들어 복부 수술 후, 예를 들어 복부 부위에서 유착 플레이트의 형성을 방지할 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 17: 섬유증 치료에 있어 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도

이 실시예에서는, 10 μg/mL 농도의 RGTA OTR4120 또는 OTR4131 및 0.1 내지 2 mg/mL 농도의 히알루론산을 포함하는 조성물이 사용된다.

이 실시예에서, 섬유증은 특히 근육 또는 뇌 허혈 부위에 존재하는 섬유증이다.

상기 조성물의 투여는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 수행된다.

RGTA는 근육 [26; 27] 또는 뇌 허혈의 기능 회복에 대한 보호 및 항섬유화 효과에 대해 알려져 있다 (Theranostics. 2018 Nov 12; 8(21):5814-5827. doi: 10.7150/thno.28252. eCollection 2018., A heparan sulfate-based matrix therapy reduces brain damage and enhances functional recovery following stroke. Khelif Y, Toutain J, Quittet MS, Chantepie S, Laffray X, Valable S, Divoux D,

, Pascolo-Rebouillat E, Papy-Garcia D, Barritault D, Touzani O, Bernaudin M. [31]).

이 실시예에서, RGTA, 예를 들어 OTR4120 또는 4131과 히알루론산의 조합은 또한 섬유증 치료 및 또한 치료된 섬유화 근육의 기능 회복에서 상승 효과를 나타낼 것이다.

이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 섬유증, 특히 근육 섬유증을 치료할 수 있음을 명백히 보여준다. 특히, 이 실시예는 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산을 포함하는 본 발명에 따른 조성물의 예가 유리하게는 섬유증의 형성을 방지하는 동시에 조직, 예를 들어 섬유화 근육의 기능 회복을 향상시킬 수 있음을 명백히 보여준다.

실시예 18: 퇴행성 질환 치료에서 식 AaXxYy 또는 AaXxYyZz의 중합체 및 히알루론산의 용도.

RGTA는 특히 RGTA의 동맥내 또는 뇌내 투여에 의한 신경퇴행성 질환 (EP 12305414 [32]) 치료에 효과가 있는 것으로도 알려져 있다.

상기 조성물의 투여는 특히 동맥내 또는 뇌내 투여에 의해 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 따라 수행된다.

대상체는 특히 예를 들어 EP 12305414 [32]에 기재된 바와 같이 신경퇴행성 질환을 앓고 있다.

이 실시예에서, RGTA, 예를 들어 OTR4120 또는 4131과 히알루론산의 조합은 또한 신경퇴행성 질환의 치료에서 상승 효과를 나타낼 것이다.

참고문헌 목록

Claims

약제로서 사용하기 위한 약제학적 또는 피부과용 조성물로서, 상기 조성물은
- 하기 일반식 I의 생체적합성 중합체
AaXxYy (I)
여기서:
A는 단량체를 나타내고,
X는 R₁COOR₂ 또는 -R₉(C=O)R₁₀ 기를 나타내고,
Y는 하기 식 중 하나를 따르는 O 또는 N-설포네이트 기를 나타내고: -R₃OSO3R₄, -R₅NSO3R₆, R₇SO₃R₈, 여기서:
R₁, R₃, R₅ 및 R₉는 독립적으로, 선택적으로 분지 및/또는 불포화되고, 선택적으로 벤질아민 및 벤질아민 설포네이트를 제외하고 하나 이상의 방향족 사이클을 포함하는 지방족 탄화수소 사슬을 나타내며, R₂, R₄, R₆ 및 R₈은 독립적으로 수소 원자 또는 양이온을 나타내고,
R₇ 및 R₁₀은 독립적으로 결합, 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고,
a는 단량체의 수를 나타내고,
x는 기 X에 의한 단량체 A의 치환율을 나타내고, y는 기 Y에 의한 단량체 A의 치환율을 나타냄, 및
- 히알루론산
을 포함하는, 약제학적 또는 피부과용 조성물.
하기를 포함하는 조성물의 미용적 비치료적 또는 피부과적 용도:
- 하기 일반식 I의 생체적합성 중합체
AaXxYy (I)
여기서:
A는 단량체를 나타내고,
X는 R₁COOR₂ 또는 -R₉(C=O)R₁₀ 기를 나타내고, Y는 하기 식 중 하나를 따르는 O 또는 N-설포네이트 기를 나타내고: -R₃OSO₃R₄, -R₅NSO₃R₆, R₇SO₃R₈, 여기서:
R₁, R₃, R₅ 및 R₉는 독립적으로, 선택적으로 분지 및/또는 불포화되고, 선택적으로 벤질아민 및 벤질아민 설포네이트를 제외하고 하나 이상의 방향족 사이클을 포함하는 지방족 탄화수소 사슬을 나타내며, R₂, R₄, R₆ 및 R₈은 독립적으로 수소 원자 또는 양이온을 나타내고,
R₇ 및 R₁₀은 독립적으로 결합, 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고,
a는 단량체의 수를 나타내고,
x는 기 X에 의한 단량체 A의 치환율을 나타내고,
y는 기 Y에 의한 단량체 A의 치환율을 나타냄, 및
- 히알루론산.
청구항 1 또는 2에 있어서, 동일하거나 상이한 단량체 A가 당, 에스테르, 알코올, 아미노산, 뉴클레오티드, 핵산, 단백질, 또는 이의 유도체로부터 선택되는, 적용을 위한 조성물 또는 이의 용도.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 동일하거나 상이한 단량체 A가 당 또는 이의 유도체로부터 선택되는, 적용을 위한 조성물 또는 이의 용도.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 단량체 A의 최대 20%가 독립적으로 하기 식의 단량체인, 적용을 위한 조성물 또는 이의 용도:

여기서 R₉ 및 R₁₀은 독립적으로 산소 원자, 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 지방족 탄화수소 사슬, 하나 이상의 산소 및/또는 질소 원자를 독립적으로 포함하는 헤테로아릴 기, 알데히드 작용기, 카복실산 기, 디올, 치환된 디올, 식 -R₁₁-(X)n-R₁₂의 기이고, 여기서 R₁₁은 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 C₁ 내지 C₄ 지방족 탄소 사슬을 나타내고, X는 산소 및 질소로부터 선택된 헤테로원자를 나타내고, n은 1 내지 4의 정수이고, R₁₂는 수소 원자, 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 지방족 탄화수소 사슬, 하나 이상의 산소 및/또는 질소 원자를 독립적으로 포함하는 헤테로아릴 기, 알데히드 작용기, 카복실산 기, 디올, 치환된 디올이다.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 단량체 "a"의 수는 식 I의 상기 중합체의 질량이 3000 달톤 이상이 되도록 하는 것인, 적용을 위한 조성물 또는 이의 용도.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 치환율 "x"가 10 내지 150%인, 적용을 위한 조성물 또는 이의 용도.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 치환율 "y"가 10 내지 170%인, 적용을 위한 조성물 또는 이의 용도.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 라디칼 R이 선형 또는 분지형 알킬, 알릴 또는 아릴 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 적용을 위한 조성물 또는 이의 용도.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체적합성 중합체는 X 및 Y와 상이하고 추가의 생물학적 또는 물리화학적 특성을 상기 중합체에 제공할 수 있는 화학적 작용기 Z를 추가로 포함하는, 이의 적용을 위한 조성물.
청구항 10에 있어서, 기 Z에 의한 모든 단량체 A의 치환율 "z"가 1 내지 50%인, 이의 적용을 위한 조성물.
청구항 10 또는 11에 있어서, 기 Z가 개선된 용해도 또는 친유성을 상기 중합체에 제공할 수 있는 물질인, 이의 적용을 위한 조성물.
청구항 12에 있어서, 기 Z는 동일하거나 상이하고, 아미노산, 지방산, 지방 알코올, 세라마이드 또는 이들의 유도체를 포함하는 군으로부터 선택되거나, 또는 실제로 어드레싱(addressing) 뉴클레오티드 서열인, 이의 적용을 위한 조성물.
청구항 6 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 기 R₉ 및 R₁₀이 독립적으로 및 선택적으로 기 Z에 의해 치환되는, 이의 사용을 위한 조성물.
청구항 1 또는 청구항 1에 종속하는 경우 청구항 3 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 조직 병변 및/또는 조직 건조 및/또는 섬유증의 치료를 위한 약제인, 이의 사용을 위한 조성물.
청구항 1 또는 청구항 1에 종속하는 경우 청구항 3 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 섬유증, 조직 병변, 운동계의 병리 및/또는 상태, 망막 박리, 및/또는 연령-관련 황반 변성, 건성 연령-관련 황반 변성, 습성 연령-관련 황반 변성의 치료, 조직 건조, 점막 건조, 수포성 표피박리증, 치주 질환, 협점막 질환, 화상, 퇴행성 질환을 포함하는 군으로부터 선택된 질환 및/또는 병리의 예방 및/또는 치료를 위한 것인, 이의 사용을 위한 조성물.
청구항 1 또는 청구항 1에 종속하는 경우 청구항 3 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 피부 병변의 치료를 위한 것인, 이의 사용을 위한 조성물.
청구항 1 또는 청구항 1에 종속하는 경우 청구항 3 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 퇴행성 질환의 치료를 위한 것인, 이의 사용을 위한 조성물.
청구항 2 또는 청구항 2에 종속하는 경우 청구항 3 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비치료적 미용 용도는 노화 방지 용도 및/또는 외부 공격으로부터 피부를 보호하기 위한 용도 및/또는 피부 노화의 치료 및/또는 예방을 위한 용도인, 이의 사용을 위한 조성물.
약제의 제조를 위한 하기를 포함하는 약제학적 조성물의 용도:
i. 하기 일반식 I의 생체적합성 중합체
AaXxYy (I)
여기서:
A는 단량체를 나타내고,
X는 R₁COOR₂ 기를 나타내고, Y는 하기 식 중 하나를 따르는 O 또는 N-설포네이트 기를 나타내고: -R₃OSO3R₄, -R₅NSO3R₆, R₇SO₃R₈, 여기서:
R₁, R₃, R₅ 및 R₉는 독립적으로, 선택적으로 분지 및/또는 불포화되고, 선택적으로 벤질아민 및 벤질아민 설포네이트를 제외하고 하나 이상의 방향족 사이클을 포함하는 지방족 탄화수소 사슬을 나타내며, R₂, R₄, R₆ 및 R₈은 독립적으로 수소 원자 또는 양이온을 나타내고,
R₇ 및 R₁₀은 독립적으로 결합, 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고,
a는 단량체의 수를 나타내고,
x는 기 X에 의한 단량체 A의 치환율을 나타내고, y는 기 Y에 의한 단량체 A의 치환율을 나타냄, 및
ii. 히알루론산.
하기를 포함하는 조성물의 미용적 비치료적 용도:
i. 하기 일반식 I의 생체적합성 중합체
AaXxYy (I)
여기서:
A는 단량체를 나타내고,
X는 R₁COOR₂ 기를 나타내고,
Y는 하기 식 중 하나를 따르는 O 또는 N-설포네이트 기를 나타내고:
-R₃OSO3R₄, -R₅NSO3R₆, R₇SO₃R₈, 여기서:
R₁, R₃, R₅ 및 R₉는 독립적으로, 선택적으로 분지 및/또는 불포화되고, 선택적으로 벤질아민 및 벤질아민 설포네이트를 제외하고 하나 이상의 방향족 사이클을 포함하는 지방족 탄화수소 사슬을 나타내며, R₂, R₄, R₆ 및 R₈은 독립적으로 수소 원자 또는 양이온을 나타내고,
R₇ 및 R₁₀은 독립적으로 결합, 선택적으로 분지 및/또는 불포화된 지방족 탄화수소 사슬을 나타내고, a는 단량체의 수를 나타내고,
x는 기 X에 의한 단량체 A의 치환율을 나타내고,
y는 기 Y에 의한 단량체 A의 치환율을 나타냄, 및
ii. 히알루론산.