BR112021014505A2

BR112021014505A2 - Composição farmacêutica ou dermatológica para sua utilização como medicamento, utilização cosmética não terapêutica ou dermatológica de uma composição, e utilização de uma composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112021014505A2
Application number: BR112021014505-2A
Authority: BR
Inventors: Denis Barritault
Original assignee: Organes Tissus Regeneration Reparation Remplacement; Denis Barritault
Priority date: 2019-01-24
Filing date: 2019-12-30
Publication date: 2021-09-28
Also published as: IL284995A; AU2019424624A1; ZA202105405B; EP3689327A1; EP3685822A1; JP2022523046A; CN113473963A; WO2020151900A1; CO2021011057A2; EA202191780A1; CA3127577A1; SG11202108124QA; MX2021008812A; US20220088061A1; EP3914225A1; KR20210126026A

Abstract

composição farmacêutica ou dermatológica para sua utilização como medicamento, utilização cosmética não terapêutica ou dermatológica de uma composição, e utilização de uma composição farmacêutica. a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou dermatológica e sua utilização como medicamento. a presente invenção se refere igualmente a uma composição cosmética ou dermatológica, assim como um kit de primeiros socorros que compreende a composição da invenção. a presente invenção busca uma aplicação notavelmente nos domínios da cosmética, farmacêutica e veterinária.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU DERMATOLÓGICA PARA SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO, UTILIZAÇÃO COSMÉTICA NÃO TERAPÊUTICA OU DERMATOLÓGICA DE UMA COMPOSIÇÃO, E UTILIZAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CAMPO DA TÉCNICA

[0001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica ou dermatológica e ao uso da mesma como um medicamento ou dispositivo médico.

[0002] A presente invenção também se refere a uma composição cosmética ou dermatológica, bem como a um kit de cuidados que compreende a composição da invenção.

[0003] A presente invenção também se refere a uma composição cosmética ou dermatológica antienvelhecimento, bem como a um kit de cuidados que compreende a composição da invenção.

[0004] A presente invenção também se refere a uma composição cosmética, dermatologicamente hidratante, bem como a um kit de cuidados que compreende a composição da invenção.

[0005] A presente invenção também se refere a uma composição oftalmológica, em particular uma composição oftalmológica que hidrata a córnea, bem como a um kit de cuidados que compreende a composição da invenção.

[0006] A presente invenção também se refere a um cosmético antirrugas ou composição dermatológica, bem como a um kit de cuidados que compreende a composição da invenção.

[0007] A presente invenção também se refere a uma composição cosmética ou dermatológica para uso no tratamento do envelhecimento da pele, para melhorar a aparência da pele, bem como a um kit de cuidado que compreende a composição da invenção.

[0008] A presente invenção é usada em particular nos campos cosmético, farmacêutico e veterinário.

[0009] A presente invenção é utilizada em particular nos campos veterinário e farmacêutico articulatório, em particular para melhorar e facilitar o movimento e a recuperação das funções motoras.

[0010] A presente invenção é utilizada em particular nos campos farmacêutico e veterinário do movimento dos vertebrados, em particular para melhorar e facilitar o movimento e a recuperação das funções motoras.

[0011] A presente invenção é usada na área odontológica, em particular na melhoria das gengivas e membranas mucosas bucais, fibroses, por exemplo fibroses musculares, aderências, fibroses do sistema digestivo, fibroses associadas a cirurgia, fibrose cardíaca, fibrose cerebral, como um antioxidante, por exemplo para tratamento de estresse oxidativo.

[0012] Na descrição abaixo, as referências entre colchetes [ ] se referem à lista de referências apresentada ao final do texto.

TÉCNICA ANTERIOR

[0013] Mais do que um invólucro externo, a pele é um órgão por si só, que desempenha um papel essencial não só na proteção do corpo contra as agressões externas, mas também a nível estético e emocional. A pele respira, é sensível às agressões externas e reage ao nosso estado geral de saúde e também ao equilíbrio hormonal.

[0014] A pele humana é composta por dois componentes - a epiderme e a derme. A hipoderme ou tecido conjuntivo subcutâneo, de espessura muito variável, está frequentemente ligada funcionalmente à pele e é essencialmente constituída por tecidos adiposos muito vascularizados e inervados que funcionam como interface com os músculos e tendões subjacentes. Insere-se as glândulas sudoríparas e sebáceas, os apêndices da pele, os cabelos e as unhas.

[0015] Uma pele saudável é uma pele bem hidratada. É macia, firme, flexível e elástica. A derme é constituída por uma estrutura celular, que tem como principal objetivo garantir a hidratação da pele. Na epiderme, as lamelas das células da córnea, compostos de queratina protetores na forma de “mille feuilles” funcionam como uma barreira para reter a água e filtrar sua evaporação. A pele é composta por aproximadamente 70% de água, ou seja, 1/5 da água armazenada em nosso corpo. A água circula da derme em direção à epiderme. Uma almofada celular constituída de matéria gordurosa à base de lipídios, e mais particularmente de ceramidas, evita que a água evapore. É isso que determina o fator de hidratação natural da nossa epiderme. A pele bem hidratada apresenta uma taxa de hidratação normal entre 13% e 15%. Quando essa taxa cai para 10%, a pele fica desidratada. Quando a epiderme não é corretamente hidratada, por falta de água ou de ácidos graxos essenciais, a pele perde a elasticidade e torna-se opaca.

[0016] Os primeiros sinais visíveis ligados à idade aparecem na textura, na elasticidade, na cor, na transparência e no aparecimento de rugas.

[0017] No campo da estética facial, as alterações da pele associadas à idade e à regulação hormonal são tipicamente identificadas como atrofia, um relaxamento e um engordar da pele. A atrofia corresponde ao adelgaçamento significativo da derme e da epiderme, resultando na redução do número de camadas de células da epiderme, e na espessura do tecido conjuntivo dérmico, o relaxamento da hipoderme e do tecido subcutâneo (gorduras, músculos), resultando em excesso de pele e ptose. O relaxamento por queda visível na região das bochechas e queixo, bem como sob as pálpebras; já o espessamento associado ao aumento do peso com a idade é observado pelo inchaço da parte inferior da face e do pescoço.

[0018] Esses sinais de envelhecimento ligados ao tempo podem ser acelerados e amplificados pelo estilo de vida, como, em particular, o abuso de tabaco, álcool ou exposição ao sol. Frequentemente, também são acompanhados de ressecamento e vermelhidão da pele, associados à perda de elasticidade, resultando em alteração da qualidade do tecido cutâneo. A pele forma dobras sob pressão mecânica e leva mais tempo para se recuperar e retornar ao seu estado inicial. Esses sinais visuais são simplesmente o reflexo externo dessas mudanças internas associadas à idade da organização da pele.

[0019] A redução da espessura da epiderme com a idade resulta em uma redução na multiplicação das células da camada de base, em uma redução no número de camadas de células epidérmicas, uma alteração na matriz extracelular quantitativa, estrutural, organizacional e funcional, tanto nas proteínas quanto nos glicosaminoglicanos (GAGs) e proteoglicanos (PGs), e no aparecimento de rugas.

[0020] Dentre estes (GAG), o ácido hialurônico (HA) desempenha um papel central na manutenção da hidratação em todos os níveis das camadas da pele, e sua redução está correlacionada com o aparecimento de rugas e com os sulfatos de heparano (HS) na regulação do equilíbrio natural da homeostase do tecido, garantindo um papel quádruplo como elemento de estabilização, proteção da arquitetura da matriz, armazenamento e regulação da biodisponibilidade dos fatores de comunicação celular no microambiente, tanto na epiderme quanto na derme ou hipoderme.

[0021] Com o objetivo de reduzir os efeitos pouco atrativos associados às alterações e ao envelhecimento da pele, inúmeras abordagens têm procurado prevenir, retardar, melhorar os vários elementos, tanto as proteínas como os GAGs, presentes na pele. Esta pode ser, em particular, uma abordagem para tentar provocar um aumento na síntese dos mesmos, retardando sua degradação, pela introdução de produtos que são capazes de substituir os produtos endogênicos, mas são mais resistentes à degradação, ou a introdução de estimulantes da síntese das proteínas da matriz, como os colágenos ou elastina, também melhoram o desempenho da pele a nível mecânico e estético. Outra possibilidade é a utilização de agentes tensoativos, que também têm efeitos imediatamente visíveis na pele, reduzindo linhas e rugas e suavizando a pele, mas esses efeitos são de curtíssimo prazo e superficiais.

[0022] Existem numerosas composições cosméticas na técnica anterior, ingredientes ativos para tratar o envelhecimento da pele. No entanto, nenhuma destas composições, ou nenhum destes princípios ativos, permite atuar de forma duradoura sobre os sinais de envelhecimento e/ou possibilitar restaurar/melhorar naturalmente a estrutura da pele.

[0023] Existe, portanto, uma necessidade real, na técnica anterior, de encontrar um composto e/ou uma composição que torne possível tratar eficazmente o envelhecimento cutâneo e/ou melhorar a aparência da pele de forma duradoura, e/ou que melhora a estrutura da pele.

[0024] Existem também inúmeras composições cosméticas, ingredientes ativos para tratar o envelhecimento da pele, cujo efeito e/ou benefício é limitado no tempo, em particular devido à velocidade de eliminação natural das mesmas, e/ou associado ao meio ambiente, limitando assim a duração do efeito, que está ligada à sua presença na região a ser tratada e/ou na pele.

[0025] Há, portanto, uma necessidade real, na técnica anterior, de encontrar um composto e/ou uma composição cujo efeito e/ou benefício seja de longo prazo, em particular um composto e/ou uma composição que seja capaz de torná-lo possível tratar eficazmente o envelhecimento cutâneo e/ou melhorar o aspecto da pele de forma duradoura e/ou melhorar a estrutura da pele.

[0026] Além disso, as composições e/ou princípios ativos conhecidos não permitem restaurar e/ou melhorar eficazmente a estrutura da pele. Em particular, as composições e/ou princípios ativos conhecidos não permitem restaurar e/ou melhorar a estrutura da pele e/ou prevenir eficazmente o envelhecimento da pele.

[0027] Além disso, para serem relativamente eficazes, as composições e/ou ingredientes ativos conhecidos requerem um número significativo de aplicações e/ou um tratamento de longa duração e/ou uma frequência de aplicação elevada, em particular na pele. O número significativo de aplicações e/ou a duração significativa/longa do tratamento podem resultar na sensibilização da pele e causar possíveis reações alérgicas.

[0028] Existe, portanto, uma necessidade real, na técnica anterior, de encontrar um composto e/ou uma composição que torne possível tratar eficazmente o envelhecimento cutâneo e/ou melhorar a aparência da pele, o que, em particular, permite um número limitado de aplicações para conseguir um efeito, em particular antienvelhecimento e/ou uma melhoria do aspecto da pele.

[0029] Além disso, as composições e/ou princípios ativos conhecidos têm geralmente um efeito superficial, por exemplo simplesmente temporário, por exemplo durante algumas horas, o que não permite um efeito duradouro e/ou estrutural. Além disso, as composições e/ou princípios ativos conhecidos não permitem tratar e/ou compensar os mecanismos e/ou imperfeições decorrentes do envelhecimento cutâneo.

[0030] Por exemplo, o ácido hialurônico é usado na área de cosméticos como um composto hidratante, e também na área médica, por exemplo, para tratar secura vaginal ou vulvar. O ácido hialurônico é usado em particular por meio de injeção, por exemplo na região dos lábios, a fim de reinflar e reidratar a pele e restaurar o volume dos grandes lábios que podem novamente proteger a vulva e a abertura vaginal, e também prevenir a coceira associada a esta secura. O ácido hialurônico também é usado em injeção para o tratamento de olhos e cabelos secos e para a reidratação de folículos capilares, por exemplo na forma de gel ou por microinjeção, por exemplo em mesoterapia isoladamente ou em conjunto com cofatores nutritivos ou protetores. O ácido hialurônico também pode ser usado em injeção para melhorar a vida sexual dos homens, aumentando sua glândula. Exemplos de aplicações e/ou usos de ácido hialurônico são mostrados em particular nos seguintes documentos: Modified hyaluronic acid based materials for biomedical applications.

Tiwari S, Bahadur P. Int J Biol Macromol. Janeiro de 2019; 121:556- 571.doi:

10.1016/j.ijbiomac.2018.10.049. Epub de 12 de outubro de 2018. Revisão [1]; Hyaluronic acid, a promising skin rejuvenating biomedicine: A review of recent updates and pre-clinical and clinical investigations on cosmetic and nutricosmetic effects. Bukhari SNA, Roswandi NL, Waqas M, Habib H, Hussain F, Khan S, Sohail M, Ramli NA, Thu HE, Hussain Z. Int J Biol Macromol. Dezembro de 2018; 120(Pt B): 1682-1695. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.09.188. doi:10.1016/j .ijbiomac.2018.09.188 [2], e Reduction of postoperative adhesion development. Diamond MP. Fertil Steril. Outubro de 2016; 106 (5):994-997.e1. doi:

10.1016/j.fertnstert.2016.08.029. Epub de 10 de setembro de

2016. Revisão [3]. No entanto, embora tenha uma série de aplicações, o ácido hialurônico é usado em injeção, o que requer um médico e um procedimento médico preciso que não pode ser realizado diariamente pelo usuário.

[0031] Existe, portanto, uma necessidade real, na técnica anterior, de encontrar um composto e/ou uma composição que torne possível tratar eficazmente a secura dos tecidos, em particular cutânea, em particular um composto e/ou uma composição, por aplicação local, por exemplo por simples aplicação ao tecido, por exemplo cutâneo.

[0032] Existe, portanto, uma necessidade real, na técnica anterior, de encontrar um composto e/ou uma composição que torne possível tratar eficazmente o envelhecimento da pele, e/ou que torne possível melhorar a aparência da pele, por aplicação local, por exemplo por simples aplicação ao tecido, por exemplo cutâneo.

[0033] É conhecido também que, ao longo do tempo, os tecidos, em especial a pele, sofrem um desenvolvimento lento e irreversível levando a alterações anatômicas, histológicas e funcionais.

[0034] Existem numerosas composições cosméticas na técnica anterior, ingredientes ativos para tratar o envelhecimento da pele. Porém, nenhuma dessas composições, ou nenhum desses princípios ativos, permite atuar e/ou ter efeito significativo sobre o mecanismo (ou mecanismos) envolvido nas alterações anatômicas, histológicas e/ou funcionais dos tecidos, em particular da pele.

[0035] Há, portanto, uma necessidade real, na técnica anterior, de encontrar um composto e/ou uma composição que possibilite atuar e/ou ter um efeito significativo sobre o mecanismo (ou mecanismos) envolvido no aspecto anatômico, histológico e/ou alterações funcionais dos tecidos, em particular da pele.

[0036] Existem compostos na técnica anterior que são usados no campo terapêutico e são capazes de melhorar o ambiente do tecido, por exemplo, polímeros biocompatíveis, em particular RGTA é conhecido por um indivíduo versado na técnica por ter um efeito sobre um processo de regeneração e reparo de tecido atuando-se na matriz extracelular, em particular possível proteção de elementos proteicos do microambiente celular e tecidual. Eles também são conhecidos por propriedades que também são calmantes e analgésicas e, possivelmente, atividades antifibrose (documento de patente US06689741, US2014301972A1 [4], Reversal of abnormal collagen production in Crohn's disease intestinal biopsies treated with regenerating agents. Alexakis C, Caruelle JP, Sezeur A, Cosnes

J, Gendre JP, Mosnier H, Beaugerie L, Gallot D, Malafosse M, Barritault D, Kern P. Gut. Janeiro de 2004; 53 (1): 85-90 [5]), antioxidante (Insights on a new path of pre-mitochondrial apoptosis regulation by a glycosaminoglycan mimetic. Yue XL, Lehri S, Li P, Barbier-Chassefière V, Petit E, Huang QF, Albanese P, Barritault D, Caruelle JP, Papy-Garcia D, Morin C. Cell Death Differ. Maio de 2009; 16 (5):770-81. doi:

10.1038/cdd.2009.9 [6], Differential effect triggered by a heparan mimetic of the RGTA family preventing oral mucositis without tumor protection. Mangoni M, Yue X, Morin C, Violot D, Frascogna V, Tao Y, Opolon P, Castaing M, Auperin A, Biti G, Barritault D, Vozenin-Brotons MC, Deutsch E, Bourhis J. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 15 de julho de 2009; 74(4):1242-50. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.03.006 [7]), a cura (RGTA OTR4120, a heparan sulfate mimetic, is a possible long-term active agent to heal burned skin. Garcia-Filipe S, Barbier-Chassefiere V, Alexakis C, Huet E, Ledoux D, Kerros ME, Petit E, Barritault D, Caruelle JP, Kern PJ Biomed Mater Res A. 2007 Jan; 80(1):75- 8) promoção da cicatrização cutânea e para o tratamento da dor (documento de patente EP1677807 [9]).

[0037] Essas atividades podem ser, em particular, devido a uma capacidade desses compostos de inibir certas glicanases, por exemplo heparanase, heparitinases, condroitinases e hialuronidases (polímeros sintéticos semelhantes à heparina, denominados RGTAs, mimetizam os efeitos biológicos da heparina in vitro. Rouet V, Meddahi- Pellé A, Miao HQ, Vlodavsky I, Caruelle JP, Barritault D. J Biomed Mater Res A., 15 de setembro de 2006; 78 (4): 792-7

[10], EP1677807 [9], documento de patente US06689741, US2014301972A1 [4]), para a inibição da elastase (FGF protection and inhibition of human neutrophil elastase by carboxymethyl benzylamide sulfonate dextran derivatives. Meddahi A, Lemdjabar H, Caruelle JP, Barritault D, Hornebeck W. Int J Biol Macromol. Fevereiro de 1996; 18 (1-2):141-5 [11], colagenases, plasmina (Human plasmin enzymatic activity is inhibited by chemically modified dextrans. Ledoux D, Papy- Garcia D, Escartin Q, Sagot MA, Cao Y, Barritault D, Courtois J, Hornebeck W, Caruelle JP. J Biol Chem. 22 de setembro de 2000; 275(38):29383-90 [12]) e o ativador de plasminogênio ou calpaína (Heparan sulfate mimetics modulate calpain activity during rat Soleus muscle regeneration. Zimowska M, Szczepankowska D, Streminska W, Papy D, Tournaire MC, Gautron J, Barritault D, Moraczewski J, Martelly I. J Cell Physiol. Agosto de 2001; 188(2):178-87 [13]), para proteção na região dos locais aos quais se ligam (locais descritos na literatura como local de ligação para sulfatos de heparina ou "locais de ligação heparana/heparina") das proteínas da matriz (fatores de crescimento e comunicação celular, ou seja, VEGF e TGFbeta (RGTA® ou Agentes ReGeneraTing mimetizam o sulfato de heparano na medicina regenerativa: do conceito à cura de pacientes). Barritault D, Gilbert-Sirieix M, Rice KL, Siñeriz F, Papy- Garcia D, Baudouin C, Desgranges P, Zakine G, Saffar JL, van Neck J. Glycoconj J.2017 Jun; 34(3):325-338. doi:

10.1007/s10719-016-9744-5 [14].

[0038] No entanto, os RGTAs são usados, em particular, durante o tratamento de lesões significativas e, em geral, permanecem compostos caros que não podem ser usados de forma usual, em particular em cosméticos.

[0039] Existe, portanto, uma necessidade real de encontrar um novo composto, uma nova composição ou tratamento,

que possibilite tratar o envelhecimento dos tecidos, em particular da pele, e/ou aumentar a eficácia do tratamento das composições conhecidas, enquanto também reduzindo o custo da mesma.

[0040] Há, portanto, uma necessidade real, na técnica anterior, de encontrar um composto e/ou uma composição que possibilite atuar e/ou ter um efeito significativo sobre o mecanismo (ou mecanismos) envolvido no aspecto anatômico, histológico e/ou alterações funcionais dos tecidos, em particular da pele, associadas ao envelhecimento, mas também de custo reduzido.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0041] A presente invenção visa especificamente atender a essas necessidades fornecendo-se uma composição farmacêutica, de preferência uma composição cosmética ou dermatológica, compreendendo

[0042] - um polímero biocompatível da fórmula geral (I) abaixo AaXxYy (I)

[0043] na qual:

[0044] A representa um monômero,

[0045] X representa um grupo -R1COOR2 ou – R9(C=O)R10,

[0046] Y representa um grupo O- ou N-sulfonato em conformidade com uma das seguintes fórmulas: –R3OSO3R4, -R5NSO3R6, R7SO3R8

[0047] na qual:

[0048] R1, R3, R5 e R9 representam, independentemente, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, opcionalmente ramificada e/ou insaturada, e que contém opcionalmente um ou mais ciclos aromáticos com exceção de benzilamina e sulfonato de benzilamina, R2, R4, R6 e R8 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um cátion,

[0049] R7 e R10 representam, independentemente, uma ligação, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, opcionalmente ramificada e/ou insaturada,

[0050] “a” representa o número de monômeros,

[0051] “x” representa a taxa de substituição dos monômeros A pelos grupos X,

[0052] “y” representa a taxa de substituição dos monômeros A pelos grupos Y, e

[0053] - ácido hialurônico.

[0054] Vantajosamente, o inventor demonstrou surpreendentemente que a associação de polímeros biocompatíveis de fórmula geral (I) conforme definido acima, também referido como RGTA no presente documento, e ácido hialurônico, torna possível tratar e/ou prevenir o envelhecimento de tecidos biológicos de forma sinérgica.

[0055] Em particular, o inventor demonstrou que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível prevenir, reduzir, eliminar ou limitar os efeitos da idade sobre a aparência da pele, seja o envelhecimento cronobiológico, ou acelerado, por exemplo devido a agressões externas, por exemplo devido à radiação, por exemplo UVA, UVB e/ou raios ionizantes.

[0056] O inventor também demonstrou surpreendentemente que os efeitos alcançados são visíveis e duradouros. Em particular, o inventor demonstrou que a composição de acordo com a invenção permite vantajosamente uma redução visível e duradoura dos sinais e marcadores de envelhecimento, por exemplo uma redução de linhas e rugas, vantajosamente tornando possível melhorar a aparência da pele, que pode vantajosamente parecer mais jovem, ou uma pele mais bonita, por exemplo uma pele mais brilhante, uma pele mais flexível, mais firme e também mais esticada.

[0057] Em particular, o inventor demonstrou que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível proteger os tecidos, por exemplo a pele e/ou membranas mucosas, de agressões externas, por exemplo devido à exposição à radiação, por exemplo UVA, UVB e/ou raios ionizantes, ao frio, etc. Em particular, o inventor demonstrou que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível prevenir e/ou proteger os tecidos, por exemplo a pele e/ou as membranas mucosas, da secura. Por exemplo, o inventor demonstrou que a composição de acordo com a invenção exibe vantajosamente sinergicamente efeitos de proteção e/ou hidratação das membranas mucosas, e vantajosamente torna possível reduzir os efeitos associados ao ressecamento do tecido.

[0058] O inventor também demonstrou que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível, em particular melhorando-se as propriedades dos tecidos, por exemplo hidratação, elasticidade, etc., para facilitar os movimentos articulares e tendinosos, para melhorar os movimentos intervertebrais, em particular melhorando-se as propriedades dos discos intervertebrais e, de uma forma geral, promovendo a recuperação funcional dos tecidos.

[0059] Além disso, o inventor demonstrou que a combinação de polímeros biocompatíveis de fórmula geral (I) com ácido hialurônico de acordo com a invenção pode ser usada/aplicada em qualquer tecido biológico, por exemplo, por meio de aplicação local, por exemplo por meio de aplicação cutânea e/ou aplicação à superfície dos tecidos biológicos. Além disso, o inventor demonstrou que a combinação de polímeros biocompatíveis de fórmula geral (I) com ácido hialurônico de acordo com a invenção também pode ser usada/aplicada por meio de injeção.

[0060] O inventor também demonstrou de forma surpreendente e inesperada que a combinação de polímeros biocompatíveis de fórmula geral (I) com ácido hialurônico de acordo com a invenção exibe um forte efeito sinérgico observado na recuperação funcional de tecidos e sua recuperação de cicatrizes.

[0061] Além disso, o inventor também demonstrou de forma surpreendente e inesperada que a combinação de polímeros biocompatíveis de fórmula geral (I) com ácido hialurônico de acordo com a invenção tem um efeito sinérgico no tratamento de cicatrizes, por exemplo o tratamento de cicatrizes e o tratamento estético de cicatrizes.

[0062] Além disso, o inventor demonstrou surpreendentemente que a combinação de polímeros biocompatíveis de fórmula geral (I) com ácido hialurônico de acordo com a invenção tem um efeito duradouro ao longo do tempo e, em particular, torna possível estender a duração de ação da combinação, retardando-se a eliminação, e vantajosamente, além disso, permite a restauração da síntese e/ou produção de elementos biológicos, por exemplo proteínas, que constituem a matriz extracelular, cuja produção é reduzida e/ou alterada com o envelhecimento, por exemplo, o tecido de biológico.

[0063] No presente documento, "tecido" significa qualquer tecido biológico de um mamífero que seja conhecido por um indivíduo versado na técnica. Este pode ser, por exemplo, tecido conjuntivo, tecido muscular, tecido nervoso, tecido ósseo, tecido cartilaginoso e/ou tecido epitelial. Pode, por exemplo, ser qualquer tecido biológico de qualquer órgão ou organela de um mamífero conhecido por um indivíduo versado na técnica. Pode ser, por exemplo, tecido do trato digestivo, tecido do trato gastrointestinal, do sistema digestivo e excreção de alimentos, do trato genital, do sistema reprodutivo, do sistema óptico, olfativo ou auditivo, do sistema sensorial, do sistema circulatório e/ou cardiovascular, do sistema respiratório, do sistema muscular, do aparelho locomotor. Pode ser, por exemplo, tecido gástrico, tecido bucal, a córnea, tecido timpânico, tecido da cóclea, da pele, tecido ósseo, tecido de cartilagem, tecido tendíneo, tecido nervoso, medula óssea, fibra nervosa, a retina, artérias e/ou vasos, tecido do sistema digestivo renal ou urinário e/ou qualquer tecido biológico que permite a passagem de fluidos biológicos, por exemplo qualquer tecido biológico permitindo a passagem de fluidos biológicos que é conhecido por um indivíduo versado na técnica, por exemplo o canal de Schlemm ou o sistema linfático.

[0064] No presente documento, “cicatriz” significa qualquer resposta do tecido a uma agressão de qualquer tipo, duração ou intensidade, que resulta em uma inflamação e na formação de tecido cicatricial que não é idêntico ao tecido original. Pode, por exemplo, ser qualquer formação de tecido cicatricial, não idêntico ao tecido original, conhecido por um indivíduo versado na técnica. Pode ser, por exemplo, tecido cicatricial não idêntico ao tecido original, no qual há formação de uma marca e/ou fibrose, por exemplo tendo aspectos e propriedades diferentes do tecido original, em termos de forma, flexibilidade, adesão e/ou espessura.

[0065] No presente documento, monômero significa, por exemplo, um monômero selecionado a partir do grupo que compreende açúcares, ésteres, álcoois, aminoácidos ou nucleotídeos.

[0066] No presente documento, os monômeros A que constituem os elementos de base dos polímeros de fórmula I podem ser idênticos ou diferentes.

[0067] No presente documento, os monômeros A podem ser, independentemente, monômeros da seguinte fórmula:

[0068] em que R9 e R10 representam independentemente um átomo de oxigênio, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, opcionalmente ramificada e/ou insaturada, um grupo heteroarila compreendendo independentemente um ou mais átomos de oxigênio e/ou nitrogênio, uma função aldeído, um grupo de ácido carboxílico, um diol, um diol substituído, um grupo de fórmula -R11-(X)n-R12 em que R11 representa uma cadeia de carbono alifática C1 a C4, opcionalmente ramificada e/ou insaturada, X representa um heteroátomo selecionado de oxigênio e nitrogênio, n é um número inteiro entre 1 a 4, e R12 é um átomo de hidrogênio, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, opcionalmente ramificada e/ou insaturada, um grupo heteroarila que compreende independentemente um ou mais átomos de oxigênio e/ou nitrogênio, um aldeído função, um grupo de ácido carboxílico, um diol, um diol substituído.

[0069] No presente documento, a associação de monômeros pode permitir a formação de uma estrutura polimérica, por exemplo uma estrutura polimérica do tipo poliéster, poliálcool ou polissacarídeo, do tipo ácido nucleico ou proteína.

[0070] No presente documento, os poliésteres podem ser, por exemplo, copolímeros de biossíntese ou síntese química, por exemplo poliésteres alifáticos ou poliésteres de origem natural, por exemplo poli-hidroxialconaotos.

[0071] No presente documento, os polissacarídeos e os derivados dos mesmos podem ser de origem bacteriana, animal, fúngica e/ou vegetal. Eles podem ser, por exemplo, polissacarídeos de cadeia simples, por exemplo poliglucoses, por exemplo dextrano, celulose, beta glucano ou outros monômeros compreendendo unidades mais complexas, por exemplo xantanos, por exemplo glicose, manose e ácido glucurônico, ou mesmo glucuronanos e glucoglucuronano.

[0072] No presente documento, os polissacarídeos de origem vegetal podem ser de cadeia simples, por exemplo, celulose (glicose), pectinas (ácido galacturônico), funcanos, amido ou mais complexos, como alginatos (ácido galurônico e manurônico).

[0073] No presente documento, os polissacarídeos de origem fúngica podem ser esteroglucano, por exemplo.

[0074] No presente documento, os polissacarídeos de origem animal podem ser quitinas ou quitosana (glucosamina), por exemplo.

[0075] No presente documento, os monómeros A que constituem os elementos de base dos polímeros de fórmula I podem ser vantajosamente idênticos.

[0076] No presente documento, os monómeros A que constituem os elementos de base dos polímeros de fórmula I podem ser vantajosamente glucose.

[0077] O número de monômeros A definido na fórmula (I) por "a" pode ser tal que a massa dos ditos polímeros de fórmula (I) é aproximadamente entre 2.000 e 6.000 Daltons, por exemplo correspondendo a pelo menos 10 monômeros de glicose. Por exemplo, a massa dos ditos polímeros de fórmula (I) pode estar aproximadamente entre 3.000 Daltons e 6.000 Daltons, por exemplo correspondendo a 12 a 20 monómeros de glucose.

[0078] O número de monômeros A definido na fórmula (I) por "a" também pode ser tal que a massa dos ditos polímeros de fórmula (I) seja inferior a aproximadamente 2.500.000 Daltons (correspondendo a 7.000 monômeros de glicose). Vantajosamente, a massa dos ditos polímeros de fórmula (I) pode ser entre 3.000 e 250.000 Daltons, por exemplo de 3.000 a 6.000 Daltons, ou por exemplo de 20.000 a 250.000 Daltons, ou por exemplo de 75.000 a 150.000 Daltons.

[0079] No presente documento, no grupo -R1COOR2 que representa X, R1 pode ser uma C1 a C6 alquila, por exemplo, uma metila, uma etila, uma butila, uma propila, uma pentila, de preferência um grupo metila, e R2 pode ser uma ligação, uma C 1 a C 6 alquila, por exemplo uma metila, uma etila, um butila,

uma propila, uma pentila, um grupo R21R22 em que R21 é um ânion e R22 é um cátion selecionado a partir do grupo dos metais alcalinos.

[0080] O grupo X é, de preferência, o grupo de fórmula -R1COOR2 em que R1 é um grupo -CH2- metila e R2 é um grupo R21R22 em que R21 é um ânion e R22 é um cátion selecionado a partir do grupo de metais alcalinos, preferencialmente o grupo X é um grupo de fórmula –CH2-COO- ou carboximetila.

[0081] No presente documento, no grupo -R9(C=O)R10 que representa X, R9 pode ser uma C1 a C6 alquila, por exemplo, uma metila, uma etila, uma butila, uma propila, uma pentila, de preferência um grupo metila, e R10 pode ser uma ligação, um grupo C1 a C6 alquila, por exemplo um grupo metila, um grupo etila, um grupo butila, um grupo propila, uma pentila, uma hexila.

[0082] A taxa de substituição de todos os monômeros A pelos grupos X definidos na fórmula geral (I) por "x" pode ser de 10 a 150%, de 40 a 80%, e de preferência da ordem de 50% ou 60%.

[0083] No presente documento, no grupo correspondente a uma das seguintes fórmulas

[0084] –R3OSO3R4, -R5NSO3R6, –R7SO3R8 e representando Y, R3 pode ser uma ligação, uma C1 a C6 alquila, por exemplo uma metila, uma etila, uma butila, um grupo propila, uma pentila, preferencialmente um grupo metila, R5 pode ser uma ligação, um grupo C1 a C6 alquila, por exemplo um grupo metila, um grupo etila, um grupo butila, um grupo propila, uma pentila, preferivelmente um grupo metila, R7 pode ser uma ligação, uma C1 a C6 alquila, por exemplo uma metila, uma etila, uma butila, uma propila, uma pentila, de preferência um grupo metila, R4, R6 e R8 podem ser independentemente um átomo de hidrogênio ou um cátion M+, por exemplo M+ pode ser um metal alcalino.

[0085] O grupo Y é preferencialmente o grupo de fórmula -R7SO3R8 em que R7 é uma ligação e R8 é um metal alcalino selecionado a partir do grupo que compreende lítio, sódio, potássio, rubídio e césio. O grupo Y é preferencialmente um grupo –SO3-, –SO3-, Na+.

[0086] A taxa de substituição de todos os monômeros A pelos grupos Y definidos na fórmula geral (I) por "y" pode ser de 10 a 170%, de 30 a 150%, de 55 a 160%, de 55 a 85%, de 120 a 160%, de preferência da ordem de 70, 140 ou 150%.

[0087] No presente documento, na definição das taxas de substituição acima, uma taxa de substituição "x" de 100% significa que cada monômero A do polímero da invenção contém estatisticamente um grupo X. Da mesma forma, uma taxa da substituição “y” de 100% significa que cada monômero do polímero da invenção contém estatisticamente um grupo Y. As taxas de substituição acima de 100% indicam que cada monômero estatisticamente carrega mais de um grupo do tipo considerado; vice-versa, as taxas de substituição de menos de 100% indicam que cada monômero estatisticamente carrega menos de um grupo do tipo considerado.

[0088] Os polímeros também podem compreender grupos quimicamente funcionais, denotados por Z, que são diferentes de X e Y.

[0089] No presente documento, os grupos Z podem ser idênticos ou diferentes e podem ser independentemente selecionados a partir do grupo que compreende aminoácidos,

ácidos graxos, álcoois graxos, ceramidas ou derivados dos mesmos, ou endereçamento de sequências de nucleotídeos.

[0090] Os grupos Z também podem representar agentes ativos idênticos ou diferentes. Estes podem ser, por exemplo, agentes terapêuticos, agentes de diagnóstico, um anti-inflamatório, um antimicrobiano, um antibiótico, um fator de crescimento, uma enzima, um composto antioxidante, polifenóis, taninos, antocianinas, licopenos, terpenoides e resveratrol.

[0091] No presente documento, o grupo Z pode ser vantajosamente um ácido graxo saturado ou insaturado. Pode ser, por exemplo, um ácido graxo selecionado a partir do grupo que compreende ácido acético, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido beênico, ácido lignocérico, ácido cerótico, ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido sapiênico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido trans-vacênico, ácido linoleico, ácido linolelaídico, ácido α-linoleico, ácido γ-linoleico, ácido di-homo-γ–linoleico, ácido araquidônico, ácido eicosapentaenóico, ácido clupanodônico ou ácido docosa- hexaenóico. O ácido graxo é preferencialmente ácido acético.

[0092] No presente documento, o grupo Z pode ser vantajosamente um aminoácido da série L ou D, selecionado a partir do grupo que compreende alanina, asparagina, uma cadeia aromática, por exemplo tirosina, fenilalanina, triptofano, tiroxina ou histidina. O aminoácido é de preferência fenilalanina.

[0093] No presente documento, o grupo Z pode ser um antioxidante, por exemplo vitamina A, C, E, B9, B6, glutationa, selênio, polifenóis, por exemplo catequinas, por exemplo chá verde, flavonoides, taninos, antocianinas, por exemplo frutas vermelhas, licopenos, terpenoides e resveratrol.

[0094] No presente documento, o grupo Z pode ser compostos antienvelhecimento, por exemplo retinoides.

[0095] Os grupos Z podem vantajosamente fornecer aos polímeros propriedades biológicas ou físico-químicas adicionais. Por exemplo, os grupos Z podem aumentar a solubilidade ou a lipofilia do dito polímero, o que permite, por exemplo, uma melhor difusão ou penetração no tecido.

[0096] Os grupos Z podem vantajosamente fornecer aos polímeros propriedades biológicas ou físico-químicas adicionais. Assim, os polímeros da invenção, por exemplo, quando o grupo Z é selecionado de um composto antioxidante, um composto antienvelhecimento, os polímeros da invenção podem transportar vantajosamente os ditos compostos e, assim, fornecer um efeito biológico adicional e/ou suplementar.

[0097] Os polímeros em que Z está presente cumprem a seguinte fórmula II: Aa Xx Yy Zz (II)

[0098] em que A, X, Y, a, x, y são como definidos acima, e z representa a taxa de substituição pelos grupos Z.

[0099] No presente documento, a taxa de substituição pelos grupos Z representados por “z” pode ser de 1 a 50%, de 10 a 25%, preferencialmente 15, 20 ou 25%.

[0100] Os grupos X, Y e Z podem ser independentemente ligados ao monômero A e/ou independentemente ligados um ao outro. Quando pelo menos um dos grupos X, Y e Z está independentemente ligado a um grupo X, Y e Z que é diferente do primeiro, um dos ditos grupos X, Y ou Z está ligado ao monômero A.

[0101] Assim, os grupos Z podem ser ligados por covalência diretamente aos monômeros A, ou ligados por covalência aos grupos X e/ou Y.

[0102] No presente documento, os grupos Z também podem ser conjugados aos polímeros de fórmula AaXxYy por ligações diferentes de covalentes, por exemplo por ligações iônicas, por exemplo por meio de interações iônicas, ligações hidrofílicas ou ligações hidrofóbicas. Os polímeros da invenção podem, assim, formar um sistema de vetorização de Z.

[0103] No presente documento, o polímero pode ser, por exemplo, um RGTA selecionado a partir do grupo que compreende os compostos OTR4120, OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210 OTR41301, OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR 41310, OTR3131.

[0104] No presente documento, o polímero pode ser, por exemplo, um RGTA selecionado a partir do grupo que compreende os compostos OTR41201, OTR41202, OTR41203, OTR41205, OTR41210, OTR4120, OTR4122, OTR4125, OTR41301, OTR41302, OTR41303, OTR41305, OTR41310, OTR3131, OTR4132, OTR4135, OTR415 tendo os recursos mencionados na tabela 1 abaixo.

Polímero A: glicose X Y Z Z -CH2COO -SO3- -OCCH3 fenilala nina Nome do RGTA Polímero Peso % de % de % de inicial de molecular substituição substituição substituição de dextrana médio de de OCCH3/glicose (peso +/- 15% CM/glicose SO4/glicose molecular em Daltons) CMDS 1.500 3.000 60+/-20 150+/-20 0 OTR41201

CMDS 3.000 6.000 60+/-20 150+/-20 0 OTR41202 CMDS 5.000 10.000 60+/-20 150+/-20 0 OTR41203 CMDS 10.000 20.000 60+/-20 150+/-20 0 OTR41205 CMDS 20.000 40.000 60+/-20 150+/-20 0 OTR41210 CMDS 40.000 80.000 60+/-20 150+/-20 0 OTR4120 CMDS 110.000 220.000 60+/-20 150+/-20 0 OTR4122 CMDS 250.000 500.000 60+/-20 150+/-20 0 OTR4125 CMDS 1.500 3.000 60+/-20 140+/-20 20+/-5 OTR41301 CMDS 3.000 6.000 60+/-20 140+/-20 20+/-5 OTR41302 CMDS 5.000 10.000 60+/-20 140+/-20 20+/-5 OTR41303 CMDS 10.000 20.000 60+/-20 140+/-20 20+/-5 OTR41305 CMDS 20.000 40.000 60+/-20 140+/-20 20+/-5 OTR41310 CMDS 40.000 80.000 60+/-20 140+/-20 20+/-5 OTR4131 CMDS 110.000 220.000 60+/-20 140+/-20 20+/-5 OTR4132 CMDS 250.000 500.000 60+/-20 140+/-20 20+/-5 OTR4135 CMDS 5.000 60+/-20 70+/-15 - 15+/-5 OTR415

[0105] Tabela 1: Polímeros das famílias Aa Xx Yy e Aa Xx Yy Zz em que A é glicose (peso molecular 180D), X é carboximetila (peso molecular 58D) Y: SO3- (peso molecular 80D), e Z é de etila (peso molecular 43D) ou fenilalanina (peso molecular 165D).

[0106] No presente documento, a composição pode ter uma concentração de 0,1 a 100 µg/ml em peso de polímero biocompatível em relação ao volume da composição. Por exemplo,

a composição pode ter uma concentração preferencial de 1 a 10 µg/ml em peso de polímero biocompatível em relação ao volume total da composição.

[0107] No presente documento, a composição pode ser formulada e/ou adaptada de acordo com a sua administração. Por exemplo, para administração tópica, a composição pode compreender de 0,1 a 100 µg/ml em peso de polímero biocompatível em relação ao volume total da composição.

[0108] Por exemplo, para administração parentérica, a composição pode ser administrada de modo a fornecer uma dose de polímero biocompatível entre 0,1 e 5 mg por quilograma de peso corporal.

[0109] O peso molecular dos polímeros biocompatíveis presentes na composição pode ser vantajosamente selecionado dependendo da via de administração da composição e do alvo, por exemplo epiderme, derme, membranas mucosas, córnea, membrana timpânica, órgãos, líquido intra-articular, líquido intraocular.

[0110] Por exemplo, para administração tópica ou oral, o peso molecular pode estar entre 3.000 e 6.000 Daltons, a fim de promover a passagem das membranas basais. Por exemplo, para administração via injeção intradérmica ou subcutânea ou intratecal, ou injeção nos músculos ou órgãos ou nos espaços intra-articulares, o peso molecular pode ser de 6.000 a

2.500.000 Daltons, de preferência de 20.000 a 250.000 Daltons e, por exemplo, de 75.000 a 150.000 Daltons.

[0111] Vantajosamente, quando o peso molecular do polímero biocompatível está entre 3.000 e 6.000 Daltons, no caso de aplicação tópica, por exemplo em um epitélio, por exemplo membranas mucosas ou a pele, ele pode permitir vantajosamente a passagem da lâmina basal, com vantagem permitindo uma administração melhorada e pode promover um efeito a uma distância maior.

[0112] Vantajosamente, quando o peso molecular do polímero biocompatível está entre 3.000 e 2.500.000 Daltons, ele pode permitir, com vantagem, disponibilidade e vida útil melhoradas, qualquer que seja a localização do tecido.

[0113] No presente documento, "ácido hialurônico" significa qualquer ácido hialurônico conhecido por um indivíduo versado na técnica, por exemplo um glicosaminoglicano linear não sulfatado composto de unidades repetidas de ácido D-glucurônico e N-acetil-D-glucosamina. Pode ser, por exemplo, ácido hialurônico (HA) na forma ácida do mesmo ou na forma de um sal (hialuronato), ácido hialurônico reticulado. O HA é um glicosaminoglicano linear não sulfatado composto de unidades repetidas de ácido D-glucurônico e N- acetil-D-glucosamina (Tammi R., Agren UM., Tuhkanen AL., Tammi M. Hyaluronan metabolism in skin. Progress in Histochemistry & Cytochemistry. 29(2):1-81, 1994 [15]). Pode ser, por exemplo, ácido hialurônico com frações de peso molecular médio de 5.000 a 3.000.000 Daltons, de preferência entre 50.000 e 2.000.000 Daltons. No presente documento, o ácido hialurônico pode ser obtido por qualquer método conhecido por um indivíduo versado na técnica. Estes podem ser, por exemplo, métodos descritos na revisão de fragmentos de Hyaluronan: an information-rich system (R. Stern et al., European Journal of Cell Biology 58 (2006) 699-715[16]). Também pode ser ácido hialurônico natural ou modificado, que está disponível comercialmente, quaisquer que sejam as designações e/ou peso molecular do mesmo, por exemplo, ácido hialurônico comercial selecionado de CPN

Hialtivo; Cristalhyal; Nutra HA; Oligo HA; Fator D; Hyaluderm; Juvelift; Restylane; Revitacare, esta lista não é exaustiva. Também pode ser ácido hialurônico comercializado pela empresa Contipro (https://www.contipro.com/portfolio/manufacturer-of- anti-ageing-cosmetic-raw- materials/HyActive) e/ou Givaudan (https://www.givaudan.com/ fragrances/active-beauty/products/cristalhyal%C2%AE-range).

[0114] No presente documento, a composição pode ter uma concentração de 0,1 a 5% em peso de ácido hialurônico em relação ao peso total da composição. Por exemplo, a composição pode ter uma concentração de 0,5% em peso a 2,5% em peso de ácido hialurônico em relação ao peso total da composição.

[0115] No presente documento, a composição pode ser formulada e/ou adaptada de acordo com a sua administração. Por exemplo, para administração tópica, a composição pode compreender de 0,5% em peso a 2,5% em peso de ácido hialurônico em relação ao peso total da composição.

[0116] Por exemplo, para administração parenteral, por exemplo intra-articular, por exemplo no líquido sinovial do joelho ou no líquido sinovial da articulação trapezo-metacarpal ou metacarpofalangiana, por exemplo para rizartrose, ou por exemplo intratendíneo, por exemplo tendinita, a composição pode ser administrada a fim de entregar uma dose de 1mg a 20mg de ácido hialurônico por ml de composição. Por exemplo, para administração parenteral, a composição pode ter uma concentração de 0,1 a 20 mg/ml de ácido hialurônico.

[0117] O peso molecular dos polímeros biocompatíveis presentes na composição pode ser vantajosamente selecionado dependendo da via de administração da composição.

[0118] No presente documento, "composição farmacêutica" significa qualquer forma de composição farmacêutica conhecida por um indivíduo versado na técnica. No presente documento, a composição farmacêutica pode ser, por exemplo, uma composição para aplicação tópica, uma solução injetável, por exemplo para injeção local ou sistemática, por exemplo em soro fisiológico, injetável em solução de glicose, na presença de excipientes, por exemplo dextranos, por exemplo, em concentrações conhecidas por um indivíduo versado na técnica, por exemplo, de um micrograma a vários miligramas por ml.

[0119] A composição farmacêutica pode ser, por exemplo, um medicamento destinado a administração oral, selecionado a partir do grupo que compreende uma formulação líquida, uma forma posológica efervescente oral, um pó oral, um sistema de multipartículas, uma forma galênica orodispersível.

[0120] Por exemplo, quando a composição farmacêutica é para administração oral, pode estar na forma de uma formulação líquida selecionada a partir do grupo que compreende uma solução, um xarope, uma suspensão, uma emulsão. Quando a composição farmacêutica está na forma de um efervescente posológico oral, pode estar na forma selecionada a partir do grupo que compreende comprimidos, grânulos, pós. Quando a composição farmacêutica está na forma de um pó oral ou de um sistema multiparticulado, ela pode estar em uma forma selecionada a partir do grupo que compreende bolas, grânulos, minicomprimidos e microgrânulos. Quando a composição farmacêutica está na forma de uma forma orodispersível posológica, ela pode estar em uma forma selecionada a partir do grupo que compreende comprimidos orodispersíveis, bolachas secas por congelamento, filmes finos, um comprimido para mastigar, um comprimido, uma cápsula ou goma de mascar médica.

[0121] De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica para administração oral, por exemplo, pela boca e/ou sublingual, por exemplo, selecionada a partir do grupo que compreende comprimidos bucais ou sublinguais, pastas dentais, curativos adesivos bucais dentais, pastilhas, gotas, uma solução para atomização.

[0122] De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica para administração intraurinária. Vantajosamente, quando a composição farmacêutica é adequada para administração intraurinária, pode atingir o epitélio da bexiga após a administração.

[0123] De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica pode ser uma composição dermatológica ou cosmética, por exemplo, para administração e/ou aplicação tópica.

[0124] A composição dermatológica ou cosmética de acordo com a invenção pode compreender um ou mais suportes dermatologicamente e/ou cosmeticamente aceitáveis. No presente documento, "suporte dermatologicamente e/ou cosmeticamente aceitável" significa qualquer suporte cosmético conhecido por um indivíduo versado na técnica; pode ser, por exemplo, qualquer suporte cosmético que possa ser citado no dicionário INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) publicado pelo PCPC (Personal Care Products Council).

[0125] A composição dermatológica ou cosmética de acordo com a invenção pode compreender um ou mais adjuvantes conhecidos por um indivíduo versado na técnica. Pode ser, por exemplo, um ou mais adjuvantes selecionados a partir de agentes do tipo éster, agentes hidratantes, agentes amaciantes, agentes espessantes minerais, agentes espessantes orgânicos, associativos ou não, filtros solares orgânicos hidrossolúveis e lipossolúveis, filtros solares minerais, compostos de silício, aromas, conservantes, ceramidas e pseudo-ceramidas, vitaminas e provitaminas, proteínas, agentes sequestrantes, agentes alcalinizantes, agentes acidificantes, agentes redutores, agentes oxidantes, cargas minerais, corantes ou qualquer outro adjuvante que possa ser citado no dicionário INCI (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) publicado pelo PCPC (Personal Care Products Council).

[0126] De acordo com a invenção, a composição cosmética pode, por exemplo, estar em qualquer forma conhecida por um indivíduo versado na técnica. Pode, por exemplo, ser uma emulsão de óleo em água, emulsão de água em óleo, emulsão de água em silicone, uma emulsão múltipla, uma microemulsão, uma nanoemulsão, uma emulsão sólida, uma emulsão aquosa ou hidro gel alcoólico, um creme, um gel, um leite, uma loção, um creme, um óleo, um bálsamo, uma pomada, uma máscara, um pó, um transportador impregnado, por exemplo um adesivo transdérmico, um curativo impregnado, uma loção aquosa, um pulverizador, um ou hidroalcoólico e/ou uma cera, um shampoo, um condicionador, uma máscara de cabelo, soro ou loção. A composição cosmética de acordo com a invenção pode preferencialmente estar na forma selecionada de um creme, um gel, uma pomada, um óleo.

[0127] A composição cosmética ou dermatológica da invenção pode ser obtida por qualquer método apropriado conhecido por um indivíduo versado na técnica para preparar uma composição cosmética e/ou dermatológica.

[0128] De acordo com a presente invenção, a composição farmacêutica pode ser uma composição farmacêutica para administração respiratória ou nasal, por exemplo, na forma de um aerossol.

[0129] De acordo com a presente invenção, a composição pode ser uma composição para nasal ou respiratória nasal ou respiratória, por exemplo selecionada a partir do grupo que compreende gotas nasais, pulverizador nasal, pó nasal, aerossóis, por exemplo, aerossóis nasais de gás comprimido e/ou pulverizador, ou nebulizadores.

[0130] Vantajosamente, quando a composição farmacêutica é adequada para via nasal ou via respiratória, pode ser vantajosamente broncopulmonar.

[0131] De acordo com a presente invenção, a composição da presente invenção pode ser uma composição para administração parenteral, por exemplo, subcutânea, intramuscular, intravenosa, intratecal.

[0132] De acordo com a presente invenção, a composição pode ser uma composição para administração ocular, por exemplo, selecionada a partir do grupo que compreende gotas, gel, creme. Pode ser, por exemplo colírio, por exemplo para o tratamento da córnea, pela aplicação da composição na superfície do olho, por injeção trans-córnea, por exemplo no tratamento da membrana de Descemet, ou mesmo para o tratamento de glaucoma, a fim de reduzir a fibrose do canal de Schlemm por injeção, por exemplo no humor aquoso ou vítreo, por aplicação tópica, por exemplo na córnea.

[0133] Vantajosamente, quando a composição é usada em aplicação tópica na córnea, ela pode ser vantajosamente usada na região trans-córnea, vantajosamente se a composição compreender polímeros de baixo peso molecular, por exemplo entre 2.000 e 6.000 Daltons.

[0134] A composição da presente invenção também pode compreender pelo menos um outro ingrediente ativo, em particular outro ingrediente terapeuticamente ativo, por exemplo, para uso simultâneo ou separado, ou uso difundido ao longo do tempo, de acordo com a formulação galênica utilizada. O dito outro ingrediente pode ser, por exemplo, um ingrediente ativo usado, por exemplo, no tratamento de infecções oportunistas, ou uma vitamina ou um analgésico, etc.

[0135] No presente documento, a administração do polímero biocompatível e do ácido hialurônico pode ser simultânea, sucessiva ou concorrente.

[0136] De acordo com a invenção, pelo menos uma das administrações pode ser realizada topicamente, por via oral, por via respiratória ou por injeção. As duas administrações podem ser realizadas da mesma forma ou de forma diferente. Por exemplo, a administração do polímero biocompatível e do ácido hialurônico pode ser realizada por aplicação tópica. A administração também pode ser dependente da região e/ou do tecido biológico a ser tratado.

[0137] De acordo com a invenção, a composição pode, por exemplo, ser administrada apenas uma vez.

[0138] De acordo com a invenção, a composição pode, além disso, por exemplo, ser administrada diariamente, em dias alternados e semanalmente, ou com menos frequência. Pode ser, por exemplo, uma administração uma vez por dia, duas vezes por dia ou menos, por exemplo, uma vez em dias alternados ou por semana.

[0139] De acordo com a invenção e o modo de administração, a composição pode ser, por exemplo, um creme administrado diariamente, em dias alternados e semanalmente, ou com menor frequência. Pode ser, por exemplo, uma administração uma vez por dia, duas vezes por dia ou com menos frequência.

[0140] De acordo com a invenção, a composição pode, por exemplo, ser administrada durante um período de 1 dia a 3 meses, por exemplo, 2 meses. Por exemplo, a composição pode ser administrada ao longo de um período de 3 ou 6 meses, por exemplo, com uma frequência de administração diária.

[0141] Por exemplo, quando a composição está em uma forma injetável, a composição pode ser administrada com uma frequência de administração a cada 3 ou 6 meses ou menos.

[0142] O inventor demonstrou surpreendentemente que a combinação de um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico natural ou modificado, vantajosa e surpreendentemente, torna possível alcançar um efeito sinérgico no tratamento. Em particular, o inventor demonstrou que o efeito alcançado foi tanto uma sinergia que se estende para além dos efeitos individuais de cada um dos compostos, como vantajosamente também um aumento na duração desses efeitos.

[0143] Além disso, o inventor demonstrou surpreendentemente que o aumento na duração dos efeitos poderia ser aumentado ainda mais, por exemplo usando uma pluralidade de administrações, por exemplo por vias de administração idênticas ou diferentes e/ou uma posologia de administração particular. Por exemplo, a administração da composição de acordo com a invenção por injeção, por exemplo subcutânea, intramuscular, pode ser seguida por uma aplicação cutânea da composição de acordo com a invenção, por exemplo, por aplicação tópica.

[0144] No presente documento, a composição de acordo com a invenção pode ser administrada por diferentes vias simultaneamente, sucessivamente ou simultaneamente.

[0145] De acordo com a invenção, pelo menos uma das administrações pode ser realizada topicamente, oralmente ou por injeção. As duas administrações podem ser realizadas da mesma forma ou de forma diferente. Por exemplo, a administração da composição pode ser realizada por injeção, seguida pela aplicação tópica da composição. A administração também pode ser dependente da região e/ou do tecido biológico a ser tratado.

[0146] Vantajosamente, quando a administração da composição pode ser realizada por injeção, seguida por aplicação tópica da composição, a composição para aplicação tópica pode estar em uma forma selecionada de um creme, gel ou soro.

[0147] Vantajosamente, o inventor demonstrou surpreendentemente que a aplicação tópica da composição em uma forma selecionada de um creme, gel ou soro torna possível estender ainda mais o efeito biológico resultante da primeira administração.

[0148] A presente invenção também se refere a uma composição cosmética ou dermatológica compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico natural ou modificado para uso em tratamento cosmético não terapêutico de envelhecimento cutâneo, linhas e/ou rugas, para proteção do couro cabeludo, e para regeneração capilar.

[0149] O polímero biocompatível é como definido acima.

[0150] O ácido hialurônico é conforme definido acima.

[0151] De acordo com a invenção, o paciente pode ser qualquer mamífero. Pode ser, por exemplo, um animal ou um ser humano.

[0152] De acordo com a invenção, o modo e/ou via de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0153] De acordo com a invenção, o modo e/ou a via de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima, de preferência por injeção no tecido biológico.

[0154] De acordo com a invenção, a frequência de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0155] De acordo com a invenção, a frequência de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima.

[0156] A presente invenção também se refere a uma composição cosmética ou dermatológica compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico natural ou modificado para uso na prevenção cosmética não terapêutica e/ou tratamento de queda de cabelo e/ou alopecia.

[0157] O polímero biocompatível é como definido acima.

[0158] O ácido hialurônico é conforme definido acima.

[0159] De acordo com a invenção, o modo e/ou via de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0160] De acordo com a invenção, o modo e/ou a via de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima, de preferência por injeção no tecido biológico.

[0161] De acordo com a invenção, a composição cosmética ou dermatológica compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico pode ser uma composição para aplicação tópica e/ou capilar, por exemplo um creme.

[0162] De acordo com a invenção, a frequência de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0163] De acordo com a invenção, a frequência de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima.

[0164] A presente invenção também se refere a uma composição e/ou composição cosmética ou dermatológica antienvelhecimento para proteger a pele de agressões externas e/ou para tratamento e/ou prevenção do envelhecimento da pele, compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e hialurônico ácido.

[0165] O polímero biocompatível é como definido acima.

[0166] O ácido hialurônico é conforme definido acima.

[0167] De acordo com a invenção, o paciente pode ser qualquer mamífero. Pode ser, por exemplo, um animal ou um ser humano.

[0168] De acordo com a invenção, o modo e/ou via de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0169] De acordo com a invenção, o modo e/ou a via de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima, de preferência por injeção no tecido biológico.

[0170] De acordo com a invenção, a frequência de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0171] De acordo com a invenção, a frequência de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima.

[0172] A presente invenção também se refere a um método de tratamento cosmético que compreende a aplicação na pele de uma composição cosmética que compreende um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico.

[0173] O polímero biocompatível é como definido acima.

[0174] O ácido hialurônico é conforme definido acima.

[0175] De acordo com a invenção, o paciente pode ser qualquer mamífero. Pode ser, por exemplo, um animal ou um ser humano.

[0176] De acordo com a invenção, o modo e/ou via de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0177] De acordo com a invenção, o modo e/ou a via de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima, de preferência por injeção no tecido biológico.

[0178] De acordo com a invenção, a frequência de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0179] De acordo com a invenção, a frequência de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima.

[0180] No presente documento, tratamento cosmético significa um tratamento cosmético não terapêutico.

[0181] De acordo com a invenção, o tratamento cosmético não terapêutico pode ser um tratamento cosmético antienvelhecimento, tratamento cosmético para a prevenção do envelhecimento cutâneo, tratamento cosmético do envelhecimento cutâneo e/ou tratamento cosmético da pele madura.

[0182] Na verdade, como mencionado acima, os inventores da presente invenção demonstraram surpreendentemente que a composição de acordo com a invenção torna possível estimular a hidratação dos tecidos de forma sinérgica, vantajosamente ao longo do tempo e em particular associada à criação de um ambiente de tecido, surpreendentemente estendendo o efeito do ácido hialurônico, enquanto reduz a atividade das glicanases e estimula a resposta das células proximais, vantajosa e surpreendentemente permitindo a neossíntese dos componentes da matriz extracelular, sendo os ditos componentes de qualidade melhorada, enquanto restaura a distribuição e a polaridade da matriz.

[0183] Para essa aplicação é possível, por exemplo, usar as formas galênicas descritas acima. A aplicação na pele pode então ser realizada dependendo da forma galênica utilizada.

[0184] Pode, por exemplo, ser simples aplicação na pele, ou aplicação acompanhada de massagear a pele com a composição da presente invenção.

[0185] Pode, por exemplo, ser a aplicação sucessiva da composição de acordo com a invenção, compreendendo uma primeira aplicação, por exemplo por injeção cutânea, da composição de acordo com a invenção, seguida da aplicação tópica da dita composição de acordo com a invenção.

[0186] A aplicação é realizada, de preferência, utilizando uma quantidade suficiente da composição, por exemplo para assegurar o tratamento de toda a superfície da pele a tratar. Pode ser, por exemplo, uma aplicação convencional, como um creme para a pele. Pode, por exemplo, ser também uma aplicação para formar uma máscara de tratamento.

[0187] A aplicação pode ser, por exemplo, diária, semanal e bimestral. Pode ser, por exemplo, uma aplicação uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou com menos frequência.

[0188] O inventor também demonstrou de forma surpreendente que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível preencher as linhas de forma mais eficaz, evitando possíveis efeitos colaterais em comparação com o produto conhecido, por exemplo, injeções de colágeno e/ou toxina botulínica. Além disso, o inventor demonstrou que a composição de acordo com a invenção pode ser usada como agente de enchimento, por exemplo para linhas, mas também para injeção em tratamentos estéticos e/ou como enchimento, por exemplo para hidratação e inflação, por exemplo na região dos órgãos genitais e/ou sexuais masculinos ou femininos.

[0189] A presente invenção, portanto, também se refere ao uso de uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção, como um agente de enchimento e/ou enchimento, por exemplo, para órgãos e/ou tecido biológico.

[0190] A presente invenção também se refere ao uso cosmético de uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção, como um agente de enchimento e/ou enchimento para a pele.

[0191] O inventor também demonstrou de forma surpreendente que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível melhorar a cicatrização de lesões de tecido biológico, em particular promovendo a hidratação do tecido e preenchendo a lesão. Em particular, o inventor demonstrou de forma surpreendente que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível promover a cicatrização cutânea e/ou melhorar o aspecto de lesões cutâneas, por exemplo cicatrizes.

[0192] A presente invenção, portanto, também se refere ao uso cosmético de uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para melhorar a aparência da pele, por exemplo, melhorando a aparência de lesões cutâneas, por exemplo cicatrizes.

[0193] A presente invenção, portanto, também se refere ao uso cosmético de uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para o tratamento de lesões cutâneas.

[0194] O inventor também demonstrou de forma surpreendente que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível melhorar a cicatrização de lesões de tecido biológico, em particular promovendo a hidratação do tecido, evitando a formação de fibrose e preenchendo a lesão.

[0195] Em particular, o inventor demonstrou que a composição de acordo com a invenção permite vantajosamente acelerar a velocidade e a qualidade física do tecido cicatricial, em particular as suas propriedades mecânicas, a sua elasticidade e a sua hidratação.

[0196] Além disso, o inventor demonstrou, em particular nos exemplos, que as lesões passíveis de tratamento pela composição de acordo com a invenção podem ser qualquer tipo de lesão de tecido qualquer que seja a origem, bem como qualquer tipo de tecido ou órgão. Em particular, à luz dos exemplos abaixo nos quais uma grande variedade de lesões é tratada de forma eficaz, um indivíduo versado na técnica compreende facilmente e pode, à luz deste conhecimento, extrapolar as outras lesões de tecido capazes de serem tratadas pela presente invenção.

[0197] No presente documento, "lesões de tecido" significa qualquer lesão ou dano de qualquer tecido biológico de um mamífero que seja conhecido por um indivíduo versado na técnica. Esta pode ser, por exemplo, uma lesão de tecido conjuntivo, tecido muscular, tecido ósseo, tecido de cartilagem e/ou tecido epitelial. Pode, por exemplo, ser qualquer lesão de qualquer órgão ou organela de um mamífero conhecido por um indivíduo versado na técnica. Pode ser, por exemplo, danos ao tecido do trato digestivo, tecido do trato gastrointestinal, do sistema digestivo de alimentos e excreção, do trato genital, do sistema reprodutivo, do sistema óptico, olfativo ou auditivo, do sistema sensorial, do sistema circulatório e/ou cardiovascular, do sistema respiratório, do sistema muscular, do aparelho locomotor. Pode ser, por exemplo, dano ao tecido gástrico, uma lesão bucal, dano à córnea, uma lesão timpânica, dano à cóclea, uma lesão de pele, por exemplo, uma ferida, uma ferida crônica, por exemplo uma ferida diabética, uma ferida de úlcera, uma escara, uma queimadura cutânea, uma ferida necrosante, uma lesão venosa, uma lesão isquêmica, por exemplo, necrose isquêmica, uma lesão devido a um ataque cardíaco, por exemplo, um infarto do miocárdio, dano ósseo, por exemplo uma fratura, uma fratura com defeito ósseo, uma fratura óssea não consolidada, uma lesão osteocondral, dano à cartilagem, dano tendíneo, uma lesão cirúrgica, uma lesão devido a uma operação cirúrgica, uma lesão devido a tratamento médico, por exemplo radioterapia, dano ao tecido nervoso, por exemplo uma lesão cerebral, por exemplo uma lesão devido à remoção de um tumor, dano à medula óssea, dano à fibra nervosa, por exemplo, do aparelho locomotor e/ou sensorial, uma lesão do sistema respiratório, por exemplo lesões pulmonares, uma lesão do sistema circulatório haste, por exemplo, uma lesão das artérias e/ou vasos, uma lesão do sistema digestivo, hepático, renal ou urinário.

[0198] A presente invenção também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento.

[0199] A presente invenção também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de lesões de tecido.

[0200] A presente invenção, portanto, também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de lesões de tecido selecionadas de lesões oculares, lesões das cordas vocais, lesões articulares, lesões discais, lesões tendíneas e/ou lesões ligamentares, lesões da retina, por exemplo descolamento da retina, lesões devido à doença de Behçet, lesões superficiais, por exemplo feridas cutâneas, úlceras, por exemplo úlceras de feridas diabéticas, do estômago.

[0201] O inventor também demonstrou que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível, após a administração em uma articulação, ser um facilitador/hidratante das articulações e/ou um lubrificante articular, vantajosamente tornando possível prevenir e/ou tratar a articulação inflamações, para prevenir e/ou tratar artrite e/ou artrose.

[0202] A presente invenção, portanto, também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de patologias e/ou condições do aparelho locomotor.

[0203] De acordo com a invenção, patologia e/ou condições do aparelho locomotor significa qualquer patologia e/ou condições conhecidas por um indivíduo versado na técnica que sejam capazes de modificar e/ou alterar o funcionamento do aparelho locomotor. Pode ser, por exemplo, uma patologia das articulações, por exemplo, uma inflamação das articulações, artrose, artrite. Pode ser, por exemplo, uma patologia na região dos tendões ou ligamentos, por exemplo, uma inflamação, um estiramento, um achatamento, uma lesão, uma ruptura ou um rasgo. Pode ser, por exemplo, uma patologia na região da coluna vertebral e/ou discos intervertebrais, por exemplo, um deslocamento, achatamento, compressão ou esmagamento associado a trauma, idade, desidratação, etc.

[0204] O inventor também demonstrou que a composição de acordo com a invenção permite vantajosamente, após a administração no olho, o preenchimento e reforço do ambiente sub-retiniano, em particular em casos de descolamento retinal, e vantajosamente a proteção do microambiente retinal em DMLA seco e úmido vantajosamente tornando possível prevenir e/ou tratar lesões da retina, por exemplo descolamento da retina e/ou o tratamento de degeneração macular relacionada à idade, degeneração macular relacionada à idade seca e degeneração macular relacionada à idade úmida.

[0205] O inventor também demonstrou de forma surpreendente que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível melhorar a hidratação dos tecidos.

[0206] Além disso, o inventor demonstrou, em particular nos exemplos, que a composição de acordo com a invenção permite tratar e/ou melhorar a hidratação de todos os tipos de tecidos ou órgãos. Em particular, à luz dos exemplos abaixo nos quais uma grande variedade de tecidos e órgãos são tratados de forma eficaz, um indivíduo versado na técnica compreende facilmente e pode, à luz deste conhecimento, extrapolar os tecidos e órgãos capazes de serem tratados pela presente invenção.

[0207] A presente invenção, portanto, também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de secura de tecidos.

[0208] A presente invenção, portanto, também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de secura de tecido selecionado em particular de secura de membranas de mucosa naturalmente úmida, por exemplo a superfície ocular, as membranas mucosas bucais, vaginais ou nasais, os tecidos em contato com fluidos biológicos, como sinovial, cefaloespinhal, peritoneal, fluidos pericardíacos, medula óssea, tecidos articulares, epitélios, por exemplo, da bexiga, do sistema linfático, da medula espinhal.

[0209] Além disso, o inventor demonstrou, em particular nos exemplos, que a composição de acordo com a invenção permite tratar e/ou melhorar a hidratação de tecidos ou mucosas de órgãos. Em particular, à luz dos exemplos abaixo nos quais uma grande variedade de tecidos e órgãos são tratados de forma eficaz, um indivíduo versado na técnica compreende facilmente e pode, à luz deste conhecimento, extrapolar os tecidos e órgãos capazes de serem tratados pela presente invenção.

[0210] A presente invenção, portanto, também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de secura de membranas mucosas, por exemplo a membrana mucosa vaginal, a membrana mucosa bucal.

[0211] A presente invenção também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de secura dos olhos.

[0212] O inventor também demonstrou de forma surpreendente que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível o tratamento de fibrose de tecidos biológicos; em particular, o inventor demonstrou que a composição de acordo com a invenção surpreendentemente torna possível reduzir a fibrose, em particular para reduzir sinergicamente a razão da síntese de colágeno 3 e colágeno 1 (COL3/COL1), a fibrose sendo caracterizada, entre outros, por uma superexpressão de COL 3 em relação a COL1.

[0213] A presente invenção também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de fibrose.

[0214] Além disso, o inventor demonstrou, em particular nos exemplos, que as fibroses passíveis de serem tratadas pela composição de acordo com a invenção podem ser qualquer tipo de fibrose seja qual for a origem, bem como qualquer tipo de tecido ou órgão. Em particular, à luz dos exemplos abaixo nos quais uma grande variedade de fibroses é tratada de forma eficaz, um indivíduo versado na técnica compreende facilmente e pode, à luz deste conhecimento,

extrapolar as outras fibroses capazes de serem tratadas pela presente invenção. Estas podem ser, por exemplo, fibroses causadas por lesões isquêmicas, por exemplo lesões isquêmicas musculares e/ou cardíacas. Elas podem ser, por exemplo, fibrose cicatricial após isquemia ou esmagamento do músculo esquelético, isquemia do músculo cardíaco enfartado, fibrose de tecidos tendinosos ou ligamentos, de tecidos ósseos, por exemplo um calo ósseo, fibrose dos tecidos digestivos, por exemplo na doença de Chron, fibrose de pós-radiação, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose devido à doença de Peyronie, fibrose pós-cirúrgica, por exemplo fibrose que leva a aderências de órgãos ou tecidos, por exemplo, fibrose após cirurgia gastrointestinal, tendão, nervo, cirurgia de vasos, fibrose natural, por exemplo que ocorrem durante o glaucoma, por exemplo, a fibrose do canal de Shlemm, por exemplo a fibrose que ocorre durante a doença de Dupuytren, a fibrose resultante da síndrome do túnel do carpo e/ou outras fibroses tendíneas.

[0215] De acordo com a invenção, o ácido hialurônico é como definido acima.

[0216] De acordo com a invenção, o polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz é como definido acima.

[0217] De acordo com a invenção, a composição farmacêutica ou dermatológica é conforme definido acima.

[0218] De acordo com a invenção, a frequência de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0219] De acordo com a invenção, o modo e/ou via de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0220] O inventor também demonstrou surpreendentemente que a composição de acordo com a invenção pode ser utilizada com vantagem no tratamento da epidermólise bolhosa. Em particular, os inventores demonstraram de forma surpreendente e inesperada que a composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico torna vantajosamente possível promover a cicatrização de úlceras em crianças que sofrem de epidermólise bolhosa.

[0221] O inventor também demonstrou de forma surpreendente e inesperada que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível promover a cicatrização de úlceras e também reduzir a dor associada a estas úlceras, de forma sinérgica.

[0222] A presente invenção, portanto, também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de epidermólise bolhosa.

[0223] De acordo com a invenção, o ácido hialurônico é como definido acima.

[0224] De acordo com a invenção, o polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz é como definido acima.

[0225] De acordo com a invenção, a composição farmacêutica ou dermatológica é conforme definido acima. A composição pode vantajosamente estar em uma forma adequada para pulverização, por exemplo, utilizando um pulverizador.

[0226] De acordo com a invenção, a frequência de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0227] De acordo com a invenção, o modo e/ou via de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima. Isto pode ser, por exemplo, aplicação cutânea, por exemplo por pulverização, por exemplo usando um atomizador compreendendo a composição.

[0228] O inventor também demonstrou surpreendentemente que a composição de acordo com a invenção pode ser utilizada com vantagem no tratamento de doenças periodontais.

[0229] A presente invenção, portanto, também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou tratamento e tratamento de doenças periodontais.

[0230] No presente documento, doenças periodontais significam qualquer doença periodontal conhecida por um indivíduo versado na técnica. Pode ser, por exemplo, doença gengival ou periodontite.

[0231] O inventor também demonstrou surpreendentemente que a composição de acordo com a invenção pode ser vantajosamente usada no tratamento de doenças da membrana mucosa bucal.

[0232] A presente invenção, portanto, também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de patologias da membrana mucosa bucal.

[0233] No presente documento, patologias da membrana mucosa bucal significa qualquer patologia da membrana mucosa bucal conhecida por um indivíduo versado na técnica. Podem ser, por exemplo, úlceras na boca, doenças das gengivas, mucosite.

[0234] O inventor também demonstrou surpreendentemente que a composição de acordo com a invenção pode ser utilizada com vantagem no tratamento de queimaduras cutâneas de qualquer causa. Estas podem ser, por exemplo, queimaduras de calor, queimaduras de radiação, queimaduras cutâneas devido à exposição à radiação UV, queimaduras cutâneas devido à exposição a radiação ionizante, por exemplo exposição a raios X ou raios gama.

[0235] A presente invenção também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de queimaduras cutâneas.

[0236] De acordo com a invenção, o ácido hialurônico é como definido acima.

[0237] De acordo com a invenção, o polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz é como definido acima. O polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz pode vantajosamente ter um peso molecular entre 3.000 e 150.000 Daltons.

[0238] De acordo com a invenção, a composição farmacêutica ou dermatológica é conforme definido acima. A composição pode vantajosamente estar em uma forma adequada para pulverização, por exemplo usando um pulverizador e/ou um gel. A composição pode vantajosamente estar em uma forma adequada para pulverização, por exemplo, um pulverizador ou um gel, e não contém ácidos graxos.

[0239] Vantajosamente, quando a composição está em uma forma adequada para pulverização, por exemplo um pulverizador e/ou um gel, e não contém ácidos graxos, torna vantajosamente possível tratar queimaduras evitando a presença de resíduos de ácidos graxos, evitando assim qualquer possível efeito indesejável.

[0240] O inventor também demonstrou surpreendentemente que a composição de acordo com a invenção pode ser vantajosamente usada no tratamento de doenças degenerativas.

[0241] A presente invenção também se refere a uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico de acordo com a invenção para uso como um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de doenças degenerativas.

[0242] No presente documento, doenças degenerativas significam qualquer doença degenerativa conhecida por um indivíduo versado na técnica. Estes podem ser, por exemplo, sequelas, por exemplo associadas a um acidente vascular cerebral, doenças neurodegenerativas, por exemplo doença de Alzheimer, por exemplo doença de Parkinson, degeneração da retina, doença degenerativa associada à degradação do tecido, por exemplo articular e/ou muscular, miopatias, doença degenerativa relacionada à idade.

[0243] O inventor demonstrou vantajosamente que a composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico torna possível recriar um melhor microambiente celular que favorece a sobrevivência funcional e recuperação dos tecidos, vantajosamente permitindo a desaceleração e/ou tratamento de degenerativos doenças.

[0244] A presente invenção também se refere a uma composição para aplicação como um medicamento, sendo que a dita composição compreende um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico.

[0245] De acordo com a invenção, o ácido hialurônico é como definido acima. De acordo com a invenção, o polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz é como definido acima.

[0246] A composição é conforme definido acima.

[0247] De acordo com a invenção, a frequência de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0248] De acordo com a invenção, o modo e/ou via de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0249] A presente invenção também se refere a um método para tratar um paciente, compreendendo qualquer sequência das seguintes etapas:

[0250] i. administração de pelo menos um polímero biocompatível, e

[0251] ii. administração de ácido hialurônico,

[0252] em que as administrações são concorrentes, sucessivas ou alternadas.

[0253] O polímero biocompatível é como definido acima.

[0254] O ácido hialurônico é conforme definido acima.

[0255] De acordo com a invenção, o paciente pode ser qualquer mamífero. Pode ser, por exemplo, um animal ou um ser humano.

[0256] De acordo com a invenção, o modo e/ou via de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0257] De acordo com a invenção, o modo e/ou a via de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima, de preferência por injeção no tecido biológico.

[0258] De acordo com a invenção, a frequência de administração do polímero biocompatível pode ser conforme definido acima.

[0259] De acordo com a invenção, a frequência de administração do ácido hialurônico pode ser conforme definido acima.

[0260] De acordo com a invenção, a administração de ácido hialurônico e de polímeros biocompatíveis pode ser simultânea, por exemplo em uma única mistura ou composição, ou sucessiva.

[0261] De acordo com a invenção, no caso de administração sucessiva de ácido hialurônico e polímeros biocompatíveis, a posologia pode ser, por exemplo para cada administração, uma administração de ácido hialurônico seguida por uma administração de polímeros biocompatíveis. Por exemplo, o ácido hialurônico pode ser administrado entre 1 minuto e 48 horas antes da administração dos polímeros biocompatíveis.

[0262] Em outras palavras, mesmo se, na presente descrição, for feita referência a uma composição, entende-se que cada um dos compostos da composição pode ser administrado simultaneamente com os outros compostos (por exemplo, em uma única composição ou em duas composições, cada uma dessas composições compreendendo um ou mais dos componentes acima mencionados, sendo possível que o modo de administração de cada um dos compostos ou composição (ou composições) seja idêntico ou diferente), ou independentemente um do outro, por exemplo sucessivamente, por exemplo administração independente de um polímero biocompatível e administração independente de ácido hialurônico, sendo que as ditas administrações realizadas no mesmo paciente, simultânea ou sucessivamente ou de forma alternada, em uma sequência como citada acima ou em uma sequência diferente. Essas diferentes administrações podem ser realizadas independentemente umas das outras ou de forma vinculada (composição ou coadministração), por meio de um modo de administração idêntico ou diferente (injeção, ingestão, aplicação tópica, etc.), uma ou duas vezes por semana, por uma ou mais semanas, sucessivas ou não.

[0263] A invenção fornece assim vantajosamente uma resposta geral e simples a um problema técnico complexo para o qual existe uma necessidade real e persistente na técnica anterior. É, em particular, ilustrado de uma maneira não limitante nos exemplos abaixo, a partir dos quais um indivíduo versado na técnica pode facilmente extrapolar para todos os tipos de condições, qualquer que seja a origem, bem como para todos os tipos de tecidos ou órgãos.

[0264] Em particular, o inventor demonstrou que a presente invenção pode ser generalizada para todas as lesões e/ou condições, em particular devido a características comuns particulares das lesões e/ou condições que consistem em uma alteração da matriz extracelular.

[0265] A presente invenção também se refere a um método de preparação de enxerto ex-vivo compreendendo a impregnação de um enxerto e/ou órgão a ser enxertado com uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico como definido acima.

[0266] A presente invenção também se refere ao uso de uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico como definido acima para a preparação ex vivo de um enxerto e/ou órgão.

[0267] O polímero biocompatível é como definido acima.

[0268] O ácido hialurônico é conforme definido acima.

[0269] De acordo com a invenção, a impregnação pode ser realizada por qualquer método conhecido por um indivíduo versado na técnica. Pode ser, por exemplo, o caso de imergir o órgão e/ou imergir o mesmo em uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico conforme definido acima, seja por perfusão de uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico como definido acima, ou por pulverização de uma composição compreendendo polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico como definido acima.

[0270] A presente invenção também se refere ao uso de uma composição compreendendo um polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico como definido acima para preparação in vitro e/ou ex-vivo de um biomaterial implantável.

[0271] Por exemplo, para biomateriais implantáveis, o polímero biocompatível pode ser adicionado, por exemplo por impregnação após a preparação do biomaterial, por exemplo para um tecido ou um órgão. Pode, por exemplo, também ser adicionado durante a preparação do biomaterial desde o início, por exemplo, o polímero biocompatível de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico conforme definido abaixo podem ser adicionados em camadas sucessivas, por exemplo de uma maneira semelhante à impressão 3D.

[0272] No presente documento, "biomateriais implantáveis" significa quaisquer biomateriais implantáveis que são conhecidos por um indivíduo versado na técnica e/ou estão comercialmente disponíveis. Pode ser, por exemplo, um material implantável compatível, por exemplo de qualquer tipo, biodegradável, reticulado ou de outra forma, de preferência colonizável. Eles podem ser biomateriais implantáveis com base na reticulação de proteínas, por exemplo colágenos, fibrina, polissacarídeos, por exemplo dextrano, quitina, ácido hialurônico, alginato, celulose e derivados dos mesmos, copolímeros biodegradáveis e biocompatíveis com base em glicólico, láctico, málico ácidos, polímeros, que podem, por exemplo, fazer transições líquido-gel por meio de polimerização que pode ser controlada por temperatura, ou por enzimas, ou irradiação, ou por outros métodos. Pode ser, por exemplo, um polímero à base de silicone de policaprolactona, poliuretano, politetrafluoroetileno, à base de sais inorgânicos, por exemplo fosfatos de cálcio ou hidroxiapatitas. Eles podem ser, por exemplo, materiais baseados em ou feitos de cerâmica ou metal, por exemplo alumínio, aço, titânio e/ou ligas dos mesmos. Vantajosamente, quando o material é um material à base de ou feito de cerâmica ou metal, a impregnação permite cobrir a superfície externa do material; a impregnação pode ser realizada vantajosamente por pulverização.

[0273] De acordo com a invenção, a composição de impregnação pode ter uma concentração de 0,1µg/ml a 1mg/ml de polímero biocompatível conforme definido acima.

[0274] De acordo com a invenção, a composição de impregnação pode ter uma concentração de 0,5mg.ml-1 a 20mg.ml- 1 de ácido hialurônico conforme definido acima.

[0275] De acordo com a invenção, a duração da impregnação pode ser de 5 minutos a 24 horas. Vantajosamente, a duração da impregnação pode depender da estrutura do enxerto e/ou órgão e/ou material implantável.

[0276] Vantajosamente, a impregnação permite, além disso, melhorar a eficácia do enxerto. Na verdade, o inventor demonstrou surpreendentemente que a presença do polímero e do ácido hialurônico no enxerto e/ou solução de preservação do órgão permite vantajosamente um efeito protetor sinérgico e antiapoptótico.

[0277] Vantajosamente, o inventor demonstrou de forma surpreendente que a composição de acordo com a invenção permite atingir um efeito sinérgico, em particular ao longo do tempo, da combinação das propriedades regenerativas e protetoras de polímeros biocompatíveis de fórmula geral AaXxYy ou AaXxYyZz, também referido como RGTA, e as propriedades hidratantes e mecânicas do ácido hialurônico nativo ou modificado.

[0278] Além disso, o inventor demonstrou que a composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível prevenir e/ou tratar falhas e/ou alternâncias associadas a sequelas e estresse de qualquer tipo (mecânico, oxidativo, irradiação, etc.) e com o envelhecimento de tecidos e órgãos de qualquer origem, in vitro, ex vivo e in vivo, em seres humanos e animais.

[0279] Como mostrado, a composição de acordo com a invenção pode ser usada para prevenir, retardar e melhorar as marcas associadas ao envelhecimento dos tecidos, em particular, como aquelas na pele, por exemplo, prevenção, retardo e melhoria de linhas, anéis, perda de elasticidade e maleabilidade ou tensão, pela presença de marcas, ressecamento cutâneo, espessura da pele e/ou pigmentação.

[0280] Como mostrado, a composição de acordo com a invenção pode ser usada para a prevenção, retardo e/ou tratamento de patologias articulares, por exemplo a deterioração dos tecidos cartilaginosos ou sinoviais.

[0281] Como mostrado, a composição de acordo com a invenção pode ser usada para a prevenção, retardo e/ou tratamento da alteração da qualidade do epitélio e/ou do estroma da córnea e/ou do humor vítreo.

[0282] Como mostrado, a composição de acordo com a invenção pode ser utilizada para a prevenção, retardo e/ou tratamento da alteração da qualidade do epitélio e/ou do estroma vesical.

[0283] Como mostrado, a composição de acordo com a invenção pode ser usada para a prevenção, retardo e/ou tratamento de todos os tecidos biológicos e/ou fluidos em que o ácido hialurônico está naturalmente presente e/ou cuja produção pelas células subjacentes e/ou os tecidos podem ser alterados e/ou a qualidade e/ou a estabilidade do ácido hialurônico pode ser modificada e/ou alterada.

[0284] Como mostrado, a composição de acordo com a invenção vantajosa e surpreendentemente permite a recuperação sinérgica da qualidade estética e funcional da pele como um todo, mas também em conjunto com outros tecidos, e resulta em um efeito rejuvenescedor e recuperação funcional que cada um dos produtos por si só não tornou possível atingir individualmente, e também um efeito duradouro inesperado.

[0285] Além do que foi mostrado, uma extensão dos efeitos alcançados por uma primeira administração da composição de acordo com a invenção pode ser ainda melhorada, por exemplo por contribuição iterada, por exemplo topicamente, no epitélio/epiderme/membranas mucosas.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0286] A Figura 1 mostra exemplos da estrutura do polímero biocompatível, por exemplo a estrutura das famílias dos compostos OTR412 e OTR413 e OTR415

[0287] Um indivíduo versado na técnica também pode identificar outras vantagens ao ler os exemplos abaixo, ilustrados pelos desenhos anexos dados a título de exemplo.

EXEMPLOS

[0288] Nos exemplos abaixo, diferentes polímeros biocompatíveis, também ditos como RGTA, foram usados. A Tabela 2 abaixo resume os diferentes polímeros biocompatíveis usados nestes exemplos. TABELA 2: RESUMOS DOS DIFERENTES POLÍMEROS BIOCOMPATÍVEIS (RGTA) USADOS NESTES EXEMPLOS Polímero biocompatível Nº de exemplo Nome do RGTA Peso molecular médio +/- 15% CMDS OTR41201 3.000 1, 2, 6 CMDS OTR41202 6.000 1, 2, 6, 12

CMDS OTR41203 10.000 1, 6, 8, 10 CMDS OTR41205 20.000 1 CMDS OTR41210 40.000 1 CMDS OTR4120 80.000 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 CMDS OTR4122 220.000 1, 11 CMDS OTR4125 500.000 1, 11 CMDSA OTR41301 3.000 1, 6 CMDSA OTR41302 6.000 1, 6, 8, 10 CMDSA OTR41303 10.000 1, 6 CMDSA OTR41305 20.000 1 CMDSA OTR41310 40.000 1 CMDSA OTR4131 80.000 1, 2, 4, 5, 11, 13, 14, 15, 16, 17 CMDSA OTR4132 220.000 1, 11 CMDSA OTR4135 500.000 1, 11 CMDSP OTR415 5.000 18 (F6) EXEMPLO 1: PREPARAÇÃO DO RGTA - TESTAR A ESTABILIDADE DO ÁCIDO HIALURÔNICO NA PRESENÇA DE RGTA E HIALURONIDASE.

[0289] A síntese do RGTA é amplamente descrita na técnica anterior, por exemplo na patente US7396923 intitulada "Method for the sulfonation of compounds comprising free hydroxyl (OH) groups or primary or secondary amines" e também na referência bibliográfica Yasunori I. et al., Biomaterials 2011, 32: 769e776) e Petit E. et al., Biomacromolecules. 2004 março - abril; 5(2):445-52. [17]:

[0290] Nos exemplos abaixo, uma pluralidade de RGTAs conhecidos e descritos foram usados, dos quais OTR4120 descreve uma série de publicações pré-clínicas e clínicas (RGTA®-based matrix therapy - A new branch of regenerative medicine in locomotion. Barritault D, Desgranges P, Meddahi-

Pellé A, Denoix JM, Saffar JL. Joint Bone Spine. Maio de 2017; 84(3):283-292. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.06.012 [18], RGTA® ou ReGeneraTing Agents mimic heparan sulfate in regenerative medicine: from concept to curing patients. Barritault D, Gilbert-Sirieix M, Rice KL, Siñeriz F, Papy-Garcia D, Baudouin C, Desgranges P, Zakine G, Saffar JL, van Neck J. Glycoconj J. 2017 Jun; 34(3):325-338. doi: 10.1007/s10719-016-9744-5 [14]. O composto OTR4131 é um composto que compreende um radical Z que é um ácido graxo, especificamente ácido acético como descrito em Frescaline G. et al., Tissue Eng Part A. 2013 Jul; 19(13-14):1641-53. doi: 10.1089/ten.TEA.2012.0377) [19], Randomized controlled trial demonstrates the benefit of RGTA® based matrix therapy to treat tendinopathies in racing horses.Jacquet-Guibon S, Dupays AG, Coudry V, Crevier-Denoix N, Leroy S, Siñeriz F, Chiappini F, Barritault D, Denoix JM. PLoS One. 9 de março de 2018; 13(3):e0191796. doi:

10.1371/journal.pone.0191796 [20]. Outros compostos também descritos nos documentos de patentes US06689741, US2014301972A1 em que Z é um aminoácido tal como fenilalanina (proteoglicanos de sulfato de heparano medeiam internalização e propagação de sementes proteopáticas específicas. Holmes BB, DeVos SL, Kfoury N, Li M, Jacks R, Yanamandra K, Ouidja MO, Brodsky FM, Marasa J, Bagchi DP, Kotzbauer PT, Miller TM, Papy- Garcia D, Diamond MI. Proc Natl Acad Sci US A. 13 de agosto de 2013; 110(33):E3138-47. doi: 10.1073/pnas.1301440110 [21]) ou outro composto hidrofóbico (Structure-activity studies of heparan mimetic polyanions for anti-prion therapies. Ouidja MO, Petit E, Kerros ME, Ikeda Y, Morin C, Carpentier G, Barritault D, Brugère-Picoux J, Deslys JP, Adjou K, Papy-Garcia D. Biochem Biophys Res Commun. 9 de novembro de 2007;

363(1):95-100 [22]).

[0291] Vários RGTAs são listados e descritos na tabela 1, juntamente com suas características, e a tabela 2 especifica os números dos exemplos nos quais os ditos compostos foram usados.

[0292] No exemplo abaixo, vários RGTAs foram testados a fim de determinar o seu efeito no ácido hialurônico e, em particular, a determinação de um possível efeito protetor do ácido hialurônico em relação à hialuronidase de acordo com o método descrito em vários artigos, por exemplo, In Vitro Evaluation of the Sensitivity of a Hyaluronic Acid PEG Cross- Linked to Bovine Testes Hyaluronidase Nicola Zerbinati et al Open Access Maced J Med Sci. 25 de janeiro de 2018; 6(1):20- 24 https://doi.org/10.3889/oamjms.2018 [23], Sall I, Férard G. Comparison of the sensitivity of 11 crosslinked hyaluronic acid gels to bovine testis hyaluronidase. PolymDegrad Stab. 2007; 92: 915-919. https://doi.org/10.1016/j.polymdegradstab.2006.11.020.

[0293] Neste exemplo, a hialuronidase do tipo 1- S (EC 3.2.1.35) se originou de testículos de bovinos (sigma Aldrich H3506) e foi diluída em solução salina tamponada com fosfato (PBS) a pH 7,2 para obter uma solução a 5.000 U/ml.

[0294] 0,3 ml de um gel de 20 mg/ml de ácido hialurônico de streptococcus zooepidemicus (sigma Aldrich H39390) foi depositado na base dos tubos 5 de ml e 25 µl de RGTA foram adicionados em diferentes concentrações e então incubados durante a noite a 37 °C.

[0295] 125 µl da solução de enzima na superfície do gel foram adicionados, e os tubos foram incubados por 2 dias (h). A reação foi interrompida pela adição de 0,1 ml de solução de tetraborato de potássio 0,8 mol/l pH 9,1 seguido por agitação em um vórtice, seguido de aquecimento por 3 minutos a 100 °C.

[0296] A medição da atividade da enzima por salting de N-acetil-D-glucosamina (NAG) foi realizada pelo método de Reissig et al (Reissig JL, Strominger JL, Leloir LF. A modified colorimetric method for the estimation of N- acetylamino sugars. J Biol Chem 1955; 217: 959e96 [25].

[0297] Uma solução de reagente de Ehrlich (Sigma Aldrich), diluída 1/10 em ácido acético, é brevemente adicionada a cada tubo (3 ml) que, após agitação de vórtice no vórtice, é então incubado a 37 °C por 20 minutos, e então os tubos são centrifugados a 1000 g durante 15 minutos e o sobrenadante é medido a 585 nm contra PBS + reagente de Ehrlich.

[0298] A Tabela 3 abaixo resume os resultados obtidos para uma quantidade constante não modificada de ácido hialurônico (300 µl a 20 mg/ml) (peso molecular de 250.000 Daltons na presença de 125 µl de hialuronidase e uma dose crescente de composto de duas famílias de RGTA de diferentes tamanhos moleculares que se estendem de 3.000 D a 500.000 D descritos na tabela 1.

TABELA 3: RESULTADOS DA DEGRADAÇÃO DO ÁCIDO

HIALURÔNICO NA PRESENÇA DE POLÍMEROS BIOCOMPATÍVEIS E HIALURONIDASE

[0299] Legenda da tabela 3: 300 µl de gel + 25 µl de RGTA + 100 µl (800 U) de enzima incubados por 2 dias a 37°C. Interrompido por 0,1 ml de tetraborato de potássio (0,8 mol/l, pH 9,1). Mistura de vórtice vigorosa, aquecimento por 3 min a 100°C e adição de 3 ml de reagente de Ehrlich e leitura a 585 nM.

[0300] Conforme mostrado na tabela 3 acima, os RGTAs têm um efeito inibidor sobre a atividade da hialuronidase e/ou um efeito protetor sobre o ácido hialurônico. Este exemplo também mostra claramente que o efeito é dependente da dose. A dose de 25 µl de RGTA a 10 µg/ml é tão eficaz quanto a de 50 µg/ml. Este exemplo também mostra de forma clara e vantajosa que uma baixa concentração (1 µg/ml de polímero biocompatível (RGTA) permite vantajosamente uma inibição de mais de 60% da degradação do ácido hialurônico pela hialuronidase. Este exemplo também mostra que não há diferença significativa no efeito protetor para RGTA contra a degradação pela hialuronidase de acordo com o peso molecular dos RGTAs,

ou entre o sulfato de carboximetila dextrano RGTA, especificamente OTR41201, OTR41202, OTR41203, CMDS OTR41205, CMDS OTR41210, CMDS OTR4120, CMDS OTR4122, CMDS OTR4125, ou sulfato dextrano de carboximetila acetilado RGTA, especificamente OTR41301, CMDSA OTR41302, CMDSA OTR41303, CMDSA OTR41305, CMDSA OTR41310, CMDSA OTR4131, CMDSA OTR4132, CMDSA OTR4135 descritos na tabela 1 acima. EXEMPLO 2: EFEITO SINÉRGICO DO RGTA E DO HA NA SÍNTESE DE COLÁGENOS, NA REDUÇÃO DO ÍNDICE FIBRÓTICO E NA

POLARIDADE DA SECREÇÃO DE COLÁGENO

[0301] Os RGTAs também são conhecidos por modular a expressão dos colágenos e da fibrose (US06689741, US2014301972A1 [4]) na pele, a partir de uma série de artigos que descrevem essas propriedades, em particular no tratamento da fibrose cutânea (Garcia-Filipe et al..2007 [8]), os tecidos musculares (A substituted dextran enhances muscle fiber survival and regeneration in ischemic and denervated rat EDL muscle. Desgranges P, Barbaud C, Caruelle JP, Barritault D, Gautron J. FASEB J. Abr. 1999; 13(6):761-6 [26]), tecidos cardíacos (New agents for the treatment of infarcted myocardium. Yamauchi H, Desgranges P, Lecerf L, Papy-Garcia D, Tournaire MC, Moczar M, Loisance D, Barritault D. FASEB J. Nov 2000; 14 (14):2133-4), tecidos ósseos (Barritault et al 2017

[18]) ou tecidos digestivos (Alexakis et al, 2004 [5]). No entanto, o efeito de uma possível combinação de RGTA com HA não foi estudado e não é conhecido.

[0302] Fibroblastos dérmicos humanos foram colocados em cultura em placas de poços de 24 orifícios de acordo com os protocolos descritos de Garcia-Filipe S et al 2007 [8].

[0303] Os fibroblastos semeados a 10.000 células por poço são cultivados por 5 dias a fim de atingir a confluência com 90.000 células por poço, depois colocados em meio sem soro por 24 horas na presença de 15 mCi/ml de 5-3H prolina e ácido ascórbico 50mg/ml na presença ou ausência de RGTA OTR4120 ou OTR4131 a 10 e 100 µg/ml e HA (20mg/ml) de acordo com o protocolo abaixo.

[0304] O meio de cultura e as células são colhidos separadamente após 24 horas, dialisados contra água, digeridos por pepsina, e os fenótipos de colágenos são analisados após separação por eletroforese em gel de SDS de acordo com o método descrito em Asselot-Capela C, et al. Expressão de Genes da fibronectina e do colágeno intersticial em células musculares lisas: modulação por fragmentos de heparina de baixo peso molecular e soro. Biochem Pharmacol. 1 de março de 1995; 49(5):653-9 [28].

[0305] As zonas correspondentes aos colágenos 1 e 3 foram cortadas do gel e o trítio é contado. A % do colágeno celular total é a razão entre a radioatividade na camada celular e a radioatividade no sobrenadante.

[0306] A tabela 4 abaixo resume os resultados obtidos. RGTA RGTA HA COL3: dpm COL1 dpm COL3/C % 100 20 3H/1000 3H/1000 OL1* celular μg/ml mg/ml células células total de (+/- 10%) (+/- 10%) COL - - 170 720 0,23 7 - + 170 960 0,177 7 heparina + 100 600 0,166 15 CMDS + - 60 720 0,083 30 OTR4120 CMDS + + 60 1100 0,054 45 OTR4120 CMDS + - 45 720 0,062 8

OTR4120 1 CMDS + + 45 1100 0,041 35 OTR4120 1 CMDS + - 45 720 0,062 6 OTR4120 2 CMDS + + 45 1100 0,041 35 OTR4120 2 CMDSA + - 60 730 0,082 30 OTR4131 CMDSA + + 60 1180 0,050 45 OTR4131 *Uma medição em pele normal de camundongo, usando técnicas comparáveis, dá uma razão entre COL1 e COL3 de 10 (Figura 1 de Garcia-Filipe S et al, 2007 [8]).

[0307] Conforme demonstrado na tabela 4 acima, os RGTAs atuam na regulação e na síntese de colágenos reduzindo- se a quantidade de colágeno 3 em quase 3 vezes (de 170 para 60, o que resulta, in vivo, na redução da fibrose), bem como o efeito do AH em um aumento de 20% (720 vs 960) da síntese de colágeno 1.

[0308] Conforme mostrado na tabela 4 abaixo, a combinação de polímero e ácido hialurônico inesperadamente tem um efeito sinérgico para a síntese de COL1, com um aumento de 40% (720 a 1100).

[0309] Como mostrado na tabela 4 abaixo, a combinação de polímero e ácido hialurônico, além disso, inesperadamente tem um efeito sinérgico na polarização da secreção de colágeno na região das células e na matriz das mesmas. A % de colágeno passa de 7% a 45%, ou seja, 6,4 vezes mais, com relação a todo o colágeno total acumulado no espaço celular e pericelular.

[0310] Como mostrado neste exemplo, a composição compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permite vantajosamente, de forma sinérgica, um aumento na síntese de colágeno, uma melhoria na síntese de colágeno, e vantajosamente torna possível recriar o espaço da matriz que favorece uma boa diferenciação celular e de tecidos. EXEMPLO 3: EFEITO SINÉRGICO DE RGTA E HA EM USO EX- VIVO EM MEMBRANAS TIMPÂNICAS, CORNEANAS E DE BIOMATERIAIS E EM MÉTODOS DE IMPRESSÃO 3D PARA TECIDOS OU ÓRGÃOS 3-1. PRÉ-INCUBAÇÃO DAS MEMBRANAS TIMPÂNICA E CORNEANA ANTES DO TRANSPLANTE/PRESERVAÇÃO

[0311] Neste exemplo, OTR4120 foi usado a 10µ/ml em uma solução de 5mg/ml HA comercial (de qualidade injetável), proveniente em particular de diferentes fornecedores, a fim de impregnar o enxerto, por exemplo a córnea ou o tímpano, por alguns minutos. A impregnação é realizada antes da realização do enxerto e, ao final da operação, são adicionadas algumas gotas da mesma solução.

[0312] Na visão dos cirurgiões, o engajamento e a recuperação funcional foram de qualidade muito melhor do que o observado de acordo com os protocolos da técnica anterior. 3-2. PRÉ-INCUBAÇÃO DE BIOMATERIAIS PARA ENCHIMENTO DE OSSO OU CARTILAGEM COM O PRODUTO DA INVENÇÃO.

[0313] Neste exemplo, uma pluralidade de biomateriais substitutos de osso usados para reconstrução de osso, cartilagem ou disco intervertebral foram impregnados com uma solução compreendendo a combinação de acordo com a invenção, ou seja, uma combinação de polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e HA, antes de serem implantados.

[0314] Neste exemplo, a solução de impregnação usada compreende OTR4120 a uma concentração de 10µg/ml e uma concentração de ácido hialurônico de 1mg/ml.

[0315] Os biomateriais impregnados sendo pós ósseos descelularizados, ou produtos de síntese, tais como cerâmicas, em particular fosfato tricálcico ou TCP, ou hidroxiapatita HA, ou biomateriais compostos compreendendo ainda proteínas, tais como colágeno. 3-3. USO DE UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO UMA

COMBINAÇÃO DE POLÍMERO DE FÓRMULA AAXXYY OU AAXXYYZZ E ÁCIDO HIALURÔNICO (HA) COMO TINTA EM MÉTODOS DE IMPRESSÃO 3D PARA

TECIDOS OU ÓRGÃOS

[0316] Neste exemplo, a composição usada compreende 10 a uma concentração de 100 µg/ml e uma concentração de ácido hialurônico de 1 a 20mg/ml de acordo com os métodos ou processos de impressão descritos em várias revisões, em particular tintas Jammed Microgel para aplicações de impressão 3D. Highley CB, Song KH, Daly AC, Burdick JA. Adv Sci (Weinh). 24 de outubro de 2018; 6(1):1801076. doi:

10.1002/advs.201801076. [33], Collagen/heparin sulfate scaffolds fabricated by a 3D bioprinter improved mechanical properties and neurological function after spinal cord injury in rats. Chen C, Zhao ML, Zhang RK, Lu G, Zhao CY, Fu F, Sun HT, Zhang S, Tu Y, Li XH. J Biomed Mater Res A. maio de 2017; 105(5):1324-1332. doi: 10.1002/jbm.a.36011. [34] Development and Evaluation of Hyaluronic Acid-Based Hybrid Bio-Ink for Tissue Regeneration. Lee J, Lee SH, Kim BS, Cho YS, Park Y. Tissue Eng Regen Med. 21 de setembro de 2018; 15(6):761-769. doi: 10.1007/s13770-018-0144-8. [35]

[0317] Conforme mostrado no exemplo acima, é claro que a composição compreendendo um polímero de fórmula

AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permite obter efeitos sinérgicos, em particular in vitro, o que torna vantajosamente possível recriar o espaço da matriz que favorece uma boa diferenciação celular e tecidual. Além disso, este exemplo mostra claramente que esse efeito pode ser alcançado para todas as aplicações e/ou tecidos que requeiram a produção e/ou recriação e/ou aumento da matriz extracelular.

[0318] Este exemplo também mostra claramente, em particular por meio da estimulação da produção de componentes da matriz extracelular, que a composição compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico, além disso, torna vantajosamente possível proteger o ácido hialurônico da degradação, e, além disso, estender os efeitos do HA em seus usos para enchimento e hidratação de tecidos.

[0319] É também claramente aparente que a composição compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permite uma melhoria da organização e da distribuição e a polarização da produção dos componentes da matriz, tais como os colágenos, vantajosamente tornando possível melhorar a qualidade da matriz extracelular e geralmente do tecido tratado, quaisquer que sejam os tecidos ou órgãos em questão.

[0320] Também é claramente aparente que, no caso de uma lesão ou microlesão de um tecido biológico, a composição compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permite uma substituição tanto dos sulfatos de heparano quanto do ácido hialurônico destruído durante a lesão, pelo polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz, e o ácido hialurônico, respectivamente, presente na composição de acordo com a invenção.

[0321] Além disso, durante a injeção da composição de acordo com a invenção, a possível destruição do espaço da matriz pode ocorrer no local real de penetração da composição e, em seguida, estender-se por difusão da composição injetada, causando microlesões associadas ao enchimento do preenchendo espaço. Essas microlesões podem levar a uma reação inflamatória local e destruição do microambiente e da arquitetura da matriz. O polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz pode, portanto, tomar o lugar dos sulfatos de heparana endogênicos, cuja destruição pode ser ativada em resposta a esta agressão do tecido pela resposta inflamatória do tecido e pode, assim, auxiliar na reconstrução da arquitetura da matriz enquanto o ácido hialurônico preenche o espaço do microambiente. As glicanases causadas pela lesão podem ser ativadas, mas são vantajosamente inibidas pelo polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz, além disso vantajosamente permitindo uma redução e permitindo um período prolongado de enchimento do tecido. Além disso, como mostrado, a composição compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tendo um efeito sinérgico e inesperado nas células dérmicas fibroblásticas torna vantajosamente possível aumentar a síntese e a quantidade de colágeno 1 (COL1), e reforço da matriz do tecido, quaisquer que sejam os tecidos.

[0322] Este exemplo, portanto, demonstra claramente que a composição compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico torna vantajosamente possível reforçar a função de barreira da pele, permite uma melhoria na qualidade e na aparência da pele, em particular melhorando-se a hidratação, espessura, flexibilidade, etc. Além disso, este exemplo também demonstra claramente que o efeito é duradouro, em particular devido à inibição de enzimas responsáveis pela degradação do colágeno, mas também devido à indução/estimulação da síntese de colágeno.

[0323] Além disso, este exemplo também demonstra claramente que a composição compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico vantajosamente torna possível recriar uma matriz extracelular de melhor qualidade, que por sua vez causará indiretamente uma resposta celular de melhor qualidade. Este efeito em ciclo estenderá a duração benéfica do tratamento e o efeito antienvelhecimento. EXEMPLO 4: USO DE UMA COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO UM POLÍMERO BIOCOMPATÍVEL DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO

HIALURÔNICO PARA TRATAMENTO DE ENVELHECIMENTO CUTÂNEO

[0324] Neste exemplo, composições cosméticas compreendendo RGTA OTR4131 e ácido hialurônico foram usadas para aplicação tópica. Em particular, um creme de dia referido como FOR075.039 contendo 1 µg/ml RGTA OTR4131 com 20 mg/ml de ácido hialurônico (peso molecular - 400 a 700kD), um creme noturno dito como FOR075.040 contendo 1 µg/ml RGTA OTR4131 com 20mg/ml de ácido hialurônico (peso molecular - 400 a 700kD) e um soro dito como FOR075.041 contendo 2 µg/ml de RGTA OTR4131 com 40 mg/ml de ácido hialurônico (peso molecular - 400 a 700kD) foram usados. Ácido hialurônico originário de Biphil. (http://www.biophilgroup.com/).

[0325] As Tabelas 5 a 7 resumem as características das composições utilizadas; o polímero biocompatível de fórmula AaXxYyZz usado é designado sulfato de acetato de carboximetila dextrano sódico nestas tabelas:

TABELA 5: FORMULAÇÃO DE CREME DE DIA Designação INCI UE % (m/m) no produto Aqua 66,6899 Triglicerídeo 8,5000 caprílico/cáprico Glicerina 8,5000 Pentilenoglicol 5,0000 Coco-caprilato 3,4984 Alcanos de coco 2,8000 Copolímero de acrilato de 1,7000 hidroxietila/taurato de acriloildimetila sódico Copolímero de acrilatos 1,4100 Caprilato/caprato de coco 0,7000 Perfume 0,5000 Etil-hexilglicerina 0,3000 Hialuronato de sódio 0,2000 Isoestearato de sorbitano 0,1100 VP/policarbamil poliglicol 0,0500 éster Proteína de gergelim 0,0400 hidrolisada pg-propil metilsilanodiol Tocoferol 0,0016 Sulfato de acetato de 0,0001 carboximetila dextrano sódico

TABELA 6: FORMULAÇÃO DE CREME NOTURNO Designação INCI UE % (m/m) no produto Aqua 53,4999 Óleo de semente de Helianthus 10,0000 annuus Miristato de octildodecila 8,0000 Alcanos de coco 6,4000 Glicerina 5,0000 Pentilenoglicol 5,0000 Citrato de estearato de 4,0000 glicerila Amido de zea mays 2,5000 Estearato de glicerila 2,0000 Caprilato/caprato de coco 1,6000 Acetato de tocoferol 1,0000 Etil-hexilglicerina 0,3000 Goma xantana 0,3000 Perfume 0,2000 Hialuronato de sódio 0,2000 Sulfato de acetato de 0,0001 carboximetila dextrano sódico

TABELA 7: FORMULAÇÃO DE SORO Designação INCI UE % (m/m) no produto Aqua 82,1598 Glicerina 6,4000 Pentilenoglicol 5,0000 Triglicerídeo 2,0000 caprílico/cáprico Óleo de semente de Helianthus 2,0000 annuus Copolímero de acrilatos de 0,7000 sódio Diestearato de poligliceril-3 0,5000 metilglucose Hialuronato de sódio 0,4000 Lecitina 0,3000 Etil-hexilglicerina 0,3000 Perfume 0,2000 Extrato de fruta Terminalia 0,0400 Ferdinandiana Sulfato de acetato de 0,0002 carboximetila dextrano sódico

[0326] Este estudo foi realizado em uma população-alvo de mulheres com idade média de 62±1 ano (de 47 e 67 anos) e cujo tipo de pele e fototipo estão assim distribuídos: 50% tinham pele mista, 9% normal e 43% seca, dividida em dois fototipos: 59% do tipo 2 e 41% do tipo 3.

[0327] A aplicação e a frequência de aplicação são descritas na tabela 8 abaixo. Os resultados foram analisados usando o sistema 3D Primo (marca registrada) Lite, o Conomètre (marca registrada), DUB (marca registrada), Skin

Scanner Conomètre (marca registrada) e pontuações clínicas de questionários, coleta de possíveis TABELA 8: PROTOCOLO DE APLICAÇÃO E USO DAS

COMPOSIÇÕES

[0328] Neste exemplo, os seguintes efeitos das composições foram estudados:

[0329] - efeito antienvelhecimento;

[0330] - efeito de suavização;

[0331] - efeito desintoxicante;

[0332] - efeito na firmeza, elasticidade e maleabilidade cutâneas;

[0333] - efeito redensificante/preenchimento;

[0334] - efeito hidratante.

[0335] Em particular, os seguintes parâmetros foram avaliados:

[0336] - o efeito suavizante/antirrugas dos produtos estudados por medições usando o sistema 3D Primos®

[0337] - Leve;

[0338] - seu efeito desintoxicante por pontuação clínica realizada pelo técnico responsável pelo estudo;

[0339] - seu efeito nas propriedades biomecânicas da pele por medições com Cutomètre®;

[0340] - seu efeito redensificante, por meio de medidas de densidade da derme com o DUB® SkinScanner;

[0341] - seu efeito hidratante duas e quatro horas após a aplicação padrão único no

[0342] - laboratório por meio de medições com o Cornéomètre® (se refere a apenas 11 voluntários);

[0343] - tirar e coletar impressões de pele de réplica em silicone polimérico Silflo®

[0344] - avaliar subjetivamente sua aceitabilidade cosmética, sua eficácia e seu

[0345] - uso subsequente analisando-se as respostas dos voluntários a um

[0346] - questionário de avaliação subjetiva.

[0347] - que coleta possíveis reações indesejáveis.

[0348] Os resultados obtidos estão resumidos nas seguintes tabelas 9 a 13: TABELA 9: RESULTADOS APÓS A APLICAÇÃO DA COMPOSIÇÃO TABELA 10: VARIAÇÃO NOS PARÂMETROS DE RELEVO CUTÂNEO

EM COMPARAÇÃO COM O ESTADO INICIAL

Análise estatística Cinética Δ Δ% sobre P Significant Teste % de (média ± a média e voluntário desvio s padrão) apresentan do o efeito esperado Rugosidad Δ J28 - 0,5 ± - 3% 0,034 Sim Teste t 68% e média: 0,2 Ra (em μm) Alívio Δ J28 - 2,2 ± - 3% 0,041 Sim Teste t 68% médio: 1,0 Rz (em μm)

TABELA 11: VARIAÇÃO NAS PROPRIEDADES BIOMECÂNICAS DA PELE APÓS 28 DIAS DE USO DIÁRIO (EM COMPARAÇÃO COM O ESTADO INICIAL)

TABELA 13: RESUMO DOS RESULTADOS OBTIDOS Parâmetros Resultados Hidratação cutânea - T2H: Melhoria média de 80% em 100% dos usuários. - T4H: Melhoria média de 90% em 100% dos usuários. Antirrugas J28: Redução média de 3% no relevo e aspereza da pele em 68% dos usuários. Resplendor e brilho - J7: Melhoria média de 23% em 86% dos usuários. - J28: Melhoria média de 42% em 100% dos usuários. Uniformidade de tez J28: Melhoria média de 34% em 86% dos usuários. Textura da pele J28: Melhoria média de 38% em 86% dos usuários. Frieza da pele - J7: Melhoria média de 27% em 91% dos usuários. - J28: Melhora média de 47% em 95% dos pacientes. Elasticidade J28: Melhora média de 47% em 91% dos pacientes. Tono J28: Melhoria média de 39% em 73% dos usuários.

[0349] Conforme mostrado nas tabelas acima, os exemplos de composições de acordo com a invenção têm vantajosamente permitido aumentar a hidratação cutânea, tendo um efeito antirrugas, para melhorar o resplendor e o brilho da pele, a uniformidade da tez, a textura da pele, a frieza da pele, a elasticidade e o tom da pele.

[0350] A tabela 14 abaixo contém os resultados obtidos e demonstra eficácia da composição usada. Propriedades Favorável Avaliação geral Agradável de usar 100% Aparência agradável 100% Penetração rápida 100% Cheiro agradável 91% Deixa a pele não oleosa 100% Deixa a pele não oleosa e não pegajosa 96% Eficácia percebida pelo usuário Deixa a pele macia 100% Torna a pele flexível 100% Torna a pele hidratada e nutrida 100% Regenera a pele 96% Suaviza linhas e rugas 95% Tem efeito firmador 96% Revive o brilho da pele 95% Melhora a textura da pele 96% Aqueles ao meu redor pensam que eu pareço 86% mais jovem

[0351] Nenhuma reação indesejável foi observada durante o estudo, e as composições foram populares com a maioria dos voluntários por suas características e eficácia. Na verdade, mais de 95% dos indivíduos desejaram continuar a usar as composições testadas.

[0352] Como mostrado acima, os exemplos de composições de acordo com a invenção têm vantajosamente permitido aumentar a hidratação cutânea de forma sinérgica, tendo um efeito antirrugas, para melhorar o resplendor e o brilho da pele, a uniformidade da tez, a textura da pele, a frieza da pele, a elasticidade e o tom da pele.

[0353] Além disso, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível melhorar a aparência da pele, como um efeito antienvelhecimento cutâneo, em particular um Efeito antirrugas, que permite alisar a pele. Além disso, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível desintoxicar a pele, enquanto aumenta e melhora as propriedades mecânicas da mesma, por exemplo, sua elasticidade e sua flexibilidade.

[0354] Além disso, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permitem com vantagem melhorar a hidratação da pele. EXEMPLO 5: EFEITO NO ENCHIMENTO DAS LINHAS POR

INJEÇÃO INTRADÉRMICA OU SUBCUTÂNEA DA MISTURA DE RGTA E HA

[0355] O uso de RGTA 4120 ou OTR 4131 via injeção subcutânea e injeção de HA a fim de reduzir linhas e ao longo da duração desse efeito foi realizado por médicos e/ou pacientes.

[0356] As administrações foram realizadas por iniciativa exclusiva dos médicos ou pacientes, para si e por si próprios (podendo o paciente ser médico), ou por mim mesmo em mim mesmo, utilizando produtos estéreis comercialmente disponíveis à base de OTR4120 ou OTR4131, e HA que também está disponível (dependendo do país na Internet ou não), às vezes a partir de amostras originalmente destinadas à pesquisa.

[0357] Em todos os casos, essas utilizações eram off-label, os dois produtos RGTA e HA de diferentes fontes foram administrados em diferentes combinações indicadas e de acordo com diferentes modos de operação indicados, e os efeitos estão resumidos abaixo.

[0358] Uma pluralidade de diferentes formulações e modos de operação foi implementada, às vezes pelos próprios pacientes, em várias regiões de linhas (em particular pés de galinha, linhas da testa, linhas de expressão, linhas ao redor da boca, dobras nasolabiais, dobras labiodentais, bolsas sob os olhos, linhas no pescoço, etc.)

[0359] Os modos de administração foram, independentemente, os seguintes:

[0360] - a coinjeção de uma mistura de ácido hialurônico HA e RGTA OTR4120 ou 4131 foi realizada na seringa antes da injeção (podendo ser repetida em 1 mês), ou

[0361] - injeção de HA seguida de injeção, após 24 horas ou 48 horas, da mistura de RGTA (OTR4120 ou 4131) e HA.

[0362] O RGTA OTR 4120 ou OTR 4131 estando em solução estéril em soro fisiológico, respectivamente a 100 µg/ml (em frascos de 5 ml) e a 10 µg/ml (em frascos de 1 ml).

[0363] Os volumes injetados de RGTA sozinho não excedem 1 ml por local de injeção.

[0364] O modo de injeção sendo realizado com agulhas do tipo insulina ou mesoterapia.

[0365] O ácido hialurônico ou AH é de diferentes origens naturais, de diferentes tamanhos ou reticulado, e pode ser obtido gratuitamente no comércio, dependendo do país (por meio de sites, farmácias ou redes de distribuição com médicos).

[0366] O HA está em solução entre 0,5 e 25 mg/ml, de preferência entre 10 e 20 mg/ml.

[0367] O efeito nas linhas é avaliado pela satisfação do indivíduo tratado.

[0368] Em todos os casos é identificada uma melhoria a partir de duas semanas, com efeito visível e desaparecimento dos sinais de inflamação (vermelhidão, dor) associados ao processo de injeção. Este efeito rápido é também um efeito surpreendente, em particular o rápido desaparecimento dos sinais de inflamação.

[0369] Após 1 mês, mas também após 6 meses, os efeitos são confirmados e existe um elevado nível de satisfação em todos os tratamentos. Esse efeito ao longo do tempo é incomum; a duração é observada mesmo no caso de HA natural que não é reticulado e é de alto peso molecular.

[0370] Este exemplo, portanto, demonstra claramente que um exemplo da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico vantajosamente torna possível melhorar a aparência da pele e pode ser usado para preencher linhas e/ou rugas. Além disso, este exemplo demonstra claramente que um exemplo da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou

AaXxYyZz e ácido hialurônico vantajosamente torna possível alcançar um efeito rápido, sem efeitos colaterais indesejáveis, enquanto limita uma possível reação inflamatória.

[0371] Este exemplo demonstra claramente que um exemplo da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico vantajosamente torna possível melhorar a aparência da pele e pode ser usado para preencher linhas e/ou rugas sem exigir aplicações múltiplas e/ou repetidas da composição.

[0372] Finalmente, este exemplo demonstra claramente que um exemplo da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico vantajosamente torna possível melhorar a aparência da pele e pode ser usado para preencher linhas e/ou rugas de forma duradoura, por exemplo, 6 meses após a aplicação. EXEMPLO 6 - USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO CONTRA O ENVELHECIMENTO CUTÂNEO

[0373] Neste exemplo, são preparadas composições para aplicação tópica. Esta é uma formulação tópica compreendendo OTR41201 ou OTR41202 ou OTR41203 ou mesmo a família de OTR413101, OTR413102, OTR413103 em doses de 0,1, 1, 10 ou 100 µg/ml do produto final, em particular composições para aplicação tópica são preparadas, compreendendo OTR41201 ou OTR41202 em doses de 1 a 10 µg/ml com ou sem ácido hialurônico em concentrações de 0,1mg/ml, preferencialmente 20mg/ml, preferencialmente 10mg/ml.

[0374] As formulações de creme correspondem às utilizadas no exemplo 4.

[0375] Estas composições são utilizadas como uma aplicação isolada, mas também adicionalmente à aplicação e/ou ao tratamento para enchimento de linhas usando uma composição compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico, como descrito no exemplo 5 acima.

[0376] Neste exemplo, após o enchimento das linhas conforme descrito no exemplo 5 acima, a composição tópica acima mencionada compreendendo OTR41201 ou OTR412002 em doses de 0,1, 1, 10 ou 100 µg/ml do produto final, em composições específicas para aplicação tópica são preparados, compreendendo OTR41201 ou OTR412002 em doses de 1 a 10 µg/ml com ou sem ácido hialurônico em concentrações de 0,1 mg/ml, de preferência 20mg/ml, é aplicado à zona que foi tratada anteriormente.

[0377] O polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz utilizado, especificamente OTR41201 ou OTR41202, tem vantajosamente um baixo peso molecular que vantajosamente torna possível passar pela barreira da epiderme e pode penetrar na zona da derme e reforça o efeito local da composição administrada anteriormente. Por exemplo, pode vantajosamente aumentar ainda mais a secreção de colágenos e sua polaridade, mas também aumentar a produção de HA contra a degradação pela glicanase e manter e/ou estender ainda mais o efeito favorável do RGTA e HA no microambiente celular.

[0378] Além disso, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível melhorar a aparência da pele, tornam vantajosamente possível melhorar a estrutura da pele, em particular devido ao aumento da secreção de colágenos e da polaridade dos mesmos, mas também para aumentar a proteção do HA contra a degradação pelas glicanases. Além disso, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível alcançar um efeito duradouro ao longo do tempo, e/ou tornam vantajosamente possível estender ainda mais o efeito sinérgico favorável dos polímeros de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico no microambiente celular. EXEMPLO 7: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO NO TRATAMENTO DE SECURA VAGINAL

POR MEIO DE INJEÇÃO

[0379] Neste exemplo, a composição usada é a composição descrita no exemplo 5 acima, compreendendo 10 µg/ml OTR4120 e 20 mg/ml HA de diferentes fontes, em soro fisiológico. A mistura é preparada tomando 100 µl de uma solução de OTR4120 por meio de uma seringa, em seguida, após ter conectado a dita seringa, por meio de um adaptador, à seringa contendo a solução de HA a ser injetada, passando o conteúdo de uma seringa para o outro.

[0380] Em um caso, pequenas injeções, isto é, 100 µl de composição, muito superficial, do produto da invenção foram realizadas nas membranas mucosas da região localizada entre a vagina e a abertura dos pequenos lábios. Eles são distribuídos em uma dúzia de locais ao redor da circunferência da vagina, logo atrás da abertura. Posteriormente, as zonas de injeção foram massageadas, a fim de espalhar o produto de maneira uniforme. Uma comparação do efeito de enchimento e/ou hidratação no tecido é realizada entre a composição compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico, em comparação com uma composição usual compreendendo apenas ácido hialurônico. Segundo o médico, o efeito obtido usando um exemplo de composição de acordo com a invenção, ou seja, compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico, foi considerado melhor, ao longo do tempo, do que o tratamento com uma composição composta apenas por ácido hialurônico.

[0381] Este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permitem vantajosamente tratar e/ou melhorar a secura vaginal. Em particular, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção permitem hidratar tecidos biológicos, em particular as mucosas, em particular a mucosa vaginal. EXEMPLO 8: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO PARA O TRATAMENTO DE SECURA

VAGINAL

[0382] Neste exemplo, a composição usada é a composição descrita no exemplo 7 acima, ou seja, uma composição contendo 10 µg/ml de OTR4120 e 20 mg/ml de HA de diferentes fontes, em soro fisiológico. O gel é aplicado em um dedo e as membranas mucosas vaginais são massageadas. Este tratamento pode ser realizado algumas semanas após a injeção realizada de acordo com o exemplo 7.

[0383] O uso de um gel preparado com OTR41203 também foi relatado como muito eficaz.

[0384] Este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permitem vantajosamente tratar e/ou melhorar a secura vaginal. Em particular, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção, em particular na aplicação tópica, permitem hidratar tecidos biológicos, em particular as mucosas, em particular a mucosa vaginal. EXEMPLO 9: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO PARA O TRATAMENTO DE OLHOS SECOS.

[0385] Neste exemplo, a composição usada corresponde a um colírio compreendendo ácido hialurônico incluindo CACICOL (marca registrada) com base em RGTA OTR4120 a 100 µg/ml. Assim, 3 a 4 dosetes de CACICOL, ou seja, aproximadamente 1,3 ml OTR4120 a 100 µg/ml ou 1 ml CACIPLIQ (OTR4120 a 100 µg/ml) são adicionados a 10 ml de uma solução 0,15 g/ml de ácido hialurônico (por exemplo, em um frasco multidose do tipo ABAK thealose (Thea laboratories) ou Viskyal ou Aqualarm.

[0386] Vários pacientes que sofrem de secura ocular grave (Sjogren) foram tratados com a mistura para lavagem dos olhos que compreende ácido hialurônico e um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz, especificamente OTR4120, pela administração de uma gota a cada 6 horas. A necessidade de adicionar a gota da mistura nesta frequência diminui muito rapidamente, para alcançar 2 e depois 1 gota por dia e estabilizar com uma gota a cada dois ou três dias. Observou-se uma redução da secura ocular, nomeadamente através da redução da necessidade do paciente de aplicar o produto e/ou da redução da frequência do tratamento e da duração do tratamento, em particular em comparação com o colírio habitual. Este efeito é descrito para o colírio CACICOL (Evaluation of a new matrix regenerating agent in patients with Sjögren syndrome and superficial ulcerative keratitis resistant to conventional therapy: A report of 3 cases. Fajnkuchen F, Barritault D, Giocanti-Aurégan A. Medicine (Baltimore). Março de 2018; 97(10):e9935. doi: 10.1097/MD0000000000009935. [29]). No entanto, e surpreendentemente, o efeito é muito mais rápido no caso da combinação de acordo com a invenção, isto é, um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico, e é, além disso, mais estável, em particular tornando possível vantajosamente promover a reconstrução de um sistema lacrimal de longa duração, em particular mantendo a aplicação da composição de acordo com a invenção.

[0387] Este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permitem vantajosamente tratar e/ou melhorar a secura ocular. Em particular, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção, em particular na aplicação tópica, permitem a hidratação de tecidos biológicos, em particular da córnea, e vantajosamente possibilita a promoção e/ou restauração do sistema lacrimal. EXEMPLO 10: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO PARA REIDRATAÇÃO, PRESERVAÇÃO DA

SECURA E CRESCIMENTO DO CABELO

[0388] Neste exemplo, o produto utilizado é composto por creme Ialuset (laboratório Genevrier (www.laboratoires-genevrier.com)) contendo uma mistura de ácido hialurônico a 0,2% em 100 g misturado com 1 mg de OTR41302 em soro fisiológico. Este creme é usado a cada 3 dias e massageado no cabelo.

[0389] Este tratamento exibe um efeito de prevenção da queda de cabelo, vantajosamente sendo capaz de estimular o crescimento do cabelo nos indivíduos tratados, enquanto as composições contendo apenas HA ou RGTA sozinho não exibiram efeitos, em particular quaisquer efeitos notáveis.

[0390] A composição descrita no exemplo 8 acima também pode ser usada para esta aplicação.

[0391] Este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permitem com vantagem a reidratação do couro cabeludo, ao mesmo tempo que hidrata a fibra capilar. Além disso, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível prevenir a queda de cabelo e/ou estimular o crescimento do cabelo. Além disso, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível prevenir e/ou tratar a alopecia. EXEMPLO 11: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO PARA O TRATAMENTO DE QUEIMADURAS SUPERFICIAIS NA PELE (CALOR OU PÓS-RADIAÇÃO) OU LESÕES CAUSADAS

POR DESCAMAÇÃO E ÚLCERAS CUTÂNEAS RESULTANTES DO DESCOLAMENTO DA EPIDERME, OU LESÕES DA PELE OU MEMBRANAS MUCOSAS, POR EXEMPLO APÓS UMA EPISIOTOMIA.

[0392] Neste exemplo, os compostos usados são idênticos aos descritos no exemplo 6 ou aos descritos no exemplo 10 acima.

[0393] As composições são preparadas na forma de pulverizador, compreendendo ácido hialurônico a 0,05 a 1% e 10 µg/ml de OTR4132 ou OTR4135 ou OTR4120 ou OTR4122 ou OTR4125 em soro fisiológico (ou água). Essas composições são particularmente apropriadas e eficazes para o tratamento de queimaduras superficiais. Além disso, a utilização da formulação, em particular na forma de pulverizador, permitiu prevenir a dor e o risco de agravamento da lesão que pode ocorrer durante a aplicação da composição.

[0394] A dita fórmula de solução aquosa para pulverizador vantajosamente não contém ácido graxo, o que evita o risco de causar pela presença de resíduos de ácidos graxos ainda não eliminados e oriundos do creme que são a causa do agravamento da queimadura por um efeito “churrasco”.

[0395] Essa formulação também tem apresentado algum grau de eficácia, de forma sinérgica, na obtenção de cicatrizes de melhor qualidade e na redução da dor, o que não foi possível observar em nenhum dos produtos utilizados isoladamente.

[0396] Os produtos à base de RGTA e com pesos moleculares muito elevados, em particular OTR4122, OTR4125 e as formas contendo grupos acetilados de OTR4132 e OTR4135, dispensados como um pulverizador e em uma mistura com ácido hialurônico, mostraram-se ainda mais eficazes, em particular quando o dito pulverizador foi usado em pacientes que sofrem de epidermólise bolhosa, melhorando ainda mais os efeitos descritos no caso desta patologia com OTR4120 sozinho (A Rapid Response to Matrix Therapy With RGTA in Severe Epidermolysis Bullosa. Malaq AA, Barritault D. Eplasty. 2012; 12:ic15 [30]). Além disso, o uso da combinação e/ou composição de acordo com a invenção torna vantajosamente possível obter feridas fechadas que são mais sólidas e/ou cujas cicatrizes são mais eficazes, por exemplo feridas fechadas que parecem mais resistentes à reabertura.

[0397] Da mesma forma, a dor foi notavelmente reduzida durante a aplicação tópica do produto em forma de pulverizador ou em forma de gel, conforme descrito no exemplo para epidermólise bolhosa, ou durante a cicatrização de uma episiotomia por aplicação tópica do gel (de acordo com o exemplo 8) ou do pulverizador.

[0398] Além disso, estes exemplos demonstram claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível promover cicatrizes, por exemplo de feridas e/ou queimaduras cutâneas. Além disso, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível promover a cicatrização de úlceras cutâneas originadas de epidermólise bolhosa, ou lesões devido a incisão ou rasgo de membranas mucosas e, além disso, permite, de forma vantajosa, uma cicatriz duradoura com uma qualidade de cicatriz aumentada e uma redução da dor. EXEMPLO 12: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO PARA O TRATAMENTO DE ÚLCERAS BUCAIS, DOENÇAS GENGIVAIS OU MUCOSITE

[0399] Neste exemplo, são preparadas formulações aquosas compreendendo RGTA OTR4120 ou RGTA OTR41202 a 10 µg/ml misturado com ácido hialurônico (10 mg/ml). As soluções aquosas são dispostas de forma independente em frascos de vidro de 20 ml, fechados por uma rolha provida de uma bomba que entrega 140 µl/a cada toque. A composição é pulverizada diretamente na boca de pacientes que sofrem de úlceras bucais, doença gengival ou mucosite. Assim, os produtos da invenção, em particular administrados na forma de um pulverizador, exibem um nível muito melhorado de eficácia para o tratamento de úlceras bucais, doenças gengivais e mucosite e, em particular, o efeito no tratamento de úlceras bucais, gengiva doença e mucosite é muito mais rápido do que cada um dos produtos tomados separadamente.

[0400] Este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível tratar feridas bucais e/ou patologias. Em particular, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível tratar úlceras bucais, doenças gengivais e mucosite, e assim promover o reparo e/ou melhorar a aparência e/ou a estrutura das membranas mucosas bucais. EXEMPLO 13: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO NO TRATAMENTO DE ALTERAÇÕES DO APARELHO LOCOMOTOR (ARTICULAÇÕES, TENDÕES, LIGAMENTOS, DISCOS INTERVERTEBRAIS) E ARTICULAÇÕES MANDIBULARES

[0401] Neste exemplo, as formulações usadas combinam RGTA OTR4120 ou OTR4131 a 10 µg/ml com ácido hialurônico tipicamente usado em concentrações preferenciais de 10 a 25mg/ml, como aquelas usadas no exemplo 5.

[0402] A composição é aplicada por injeção perto da região lesada ou diretamente no local da lesão, por exemplo, por meio do trajeto intra-articular se a lesão for condral, osteoarticular ou intratendínea, ou peritendínea ou intramuscular no caso de rasgar ou esticar. Os produtos da invenção se difundem facilmente dentro e ao redor da região da lesão, preenchendo o espaço criado pela lesão.

[0403] As pessoas tratadas independentemente apresentam uma patologia e/ou alteração do aparelho locomotor, por exemplo, na região das articulações, ou seja, como na artrite do joelho ou quadril, e problemas temporários na mandíbula, na região dos tendões, ou seja, rupturas parciais das fibras tendíneas ou ligamentais como já descrito por Jacquet-Guibon S, 2018 [20] com produtos OTR4131 em cavalos de esporte, ou na revisão de Barritault D et al. [18], em particular na fusão de vértebras [18] ou injeção próxima à região da zona intradiscal, ou na tese de Carnicer David, Relatório preliminar -Preliminary report - ultrasonographic evolution of tendon lesions treated with RGTA in horses, Maison Alfort National Veterinary School fevereiro de 2009 [36], na região dos ligamentos em um exemplo de dificuldades da articulação mandibular tratadas por injeção na zona da região periarticular próxima ao disco articular fibrocartilaginoso, ligamentos discais e músculos manducatórios, ou mesmo na região dos discos intervertebrais, especificamente na zona de achatamento de um disco intervertebral (L1).

[0404] Nestes tratamentos, o resultado e o efeito são rápidos, em particular um desaparecimento imediato da dor e, além disso, vantajosamente o efeito é de longa duração, ao longo de mais de um ano, em particular associado à aplicação tópica de um exemplo de uma composição de acordo com a invenção, em particular do creme descrito no exemplo 6 compreendendo vantajosamente polímeros de baixo peso molecular, por exemplo de 3.000 a 6.000 Daltons, associados ou não a HAs.

[0405] Os resultados obtidos e os efeitos usando um exemplo de uma composição de acordo com a invenção são vantajosamente maiores do que aqueles obtidos usando RGTA sozinho, conforme descrito no estudo Jacquet-Guibon S, 2018

[20] ou Carnicer [36].

[0406] Além disso, um efeito particularmente benéfico, surpreendente e inesperado foi vantajosamente observado para uma preparação injetável para tratamentos de lesões articulares e tendíneas. O mesmo se aplica a um caso de dor associada a danos nos discos intervertebrais, a dor tendo desaparecido sem reaparecer após mais de um ano.

[0407] Este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível tratar patologias e/ou condições do aparelho locomotor. Em particular, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível tratar lesões articulares, lesões tendíneas, patologias associadas ao disco intervertebral, por exemplo, compressão do disco, danos ao disco, por exemplo, restaurando a estrutura do mesmo e/ou promovendo a sua cicatriz. Além disso, este exemplo também demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível tratar a dor de forma sinérgica, por exemplo, dor associada a danos aos discos intervertebrais. EXEMPLO 14: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS

PERIODONTAIS

[0408] Neste exemplo, a composição é usada independentemente daquela descrita nos exemplos 5 ou 13. A composição é utilizada de forma independente, em particular na aplicação local na região da lesão, por enchimento, injeção de bolsas periodontais, enxertos ósseos.

[0409] A composição é injetada diretamente na gengiva ou na região da bolsa periodontal, ou depositada na dita bolsa.

[0410] Após a aplicação, a composição de acordo com a invenção permitiu uma reabsorção melhorada de dano periodontal ou enxerto como observado usando os produtos à base de polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz usado sozinho. Além disso, um exemplo de uma composição de acordo com a invenção tornou vantajosamente possível o tratamento de patologias periodontais, em particular o enchimento em uma falta de tecidos de suporte dentário e a restauração de gengivas.

[0411] Além disso, os resultados obtidos por meio de um exemplo de uma composição de acordo com a invenção exibem eficácia melhorada e, inesperadamente, um efeito sinérgico no tratamento em comparação com os resultados obtidos usando RGTA sozinho, por exemplo, conforme descrito em Barritault D et al. 2017 [18] ou, na visão de um indivíduo versado na técnica, em comparação com os resultados obtidos usando HA sozinho. EXEMPLO 15 - PASTA DENTÁRIA COMPREENDENDO POLÍMEROS

DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO

[0412] A composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero biocompatível e ácido hialurônico pode ser facilmente incorporada em todos os tipos de pastas dentais e usada para aplicação tópica como pasta de dentes.

[0413] Neste exemplo, as pastas dentais são pastas, em particular para uso duas vezes ao dia, compreendendo independentemente uma concentração de RGTA OTR4120 ou OTR4131 de 1 µg/ml e uma concentração de ácido hialurônico de 20 mg/ml.

[0414] A pasta dentária é útil em particular para uma utilização duas vezes ao dia e permite vantajosamente o tratamento e/ou prevenção de doenças periodontais. EXEMPLO 16: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO NO TRATAMENTO DE FIBROSE, EXEMPLO

DE ADERÊNCIAS DE TECIDO

[0415] Neste exemplo, são utilizadas composições compreendendo uma concentração de RGTA OTR4120 ou OTR4131 de 10 µg/ml e uma concentração de ácido hialurônico de 5 a 20 mg/ml.

[0416] Como demonstrado no exemplo 2, RGTAOTR4120 ou OTR4131 a 10 µg/ml combinado com ácido hialurônico tem um efeito sinérgico não apenas para reduzir a quantidade de colágeno 3 que é superexpresso na fibrose, mas também para aumentar a de colágeno 1 de modo a atingir uma relação COL3/COL1 muito próxima de um tecido normal, mas também por sua capacidade de promover a secreção do lado basal e não apical.

[0417] Esta propriedade da mistura é explorada em particular no caso de uma utilização do produto da invenção na forma de um pulverizador, por exemplo como descrito nos exemplos 6, 10 e 12, para uma aplicação aberta pós-cirúrgica. Por exemplo, após laparotomia e cobrindo os tecidos e órgãos por atomização do pulverizador antes do fechamento, ou no momento da introdução de um implante, por exemplo, um marca- passo, próteses, cateteres, para os quais é desejável reduzir a adesão do tecido conjuntivo que ocorre ao longo do tempo.

[0418] Nessas indicações, o uso do pulverizador mostrou-se muito eficaz e pôde ser verificado em particular em um paciente para o qual foi realizada uma segunda laparotomia.

[0419] Este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico permitem com vantagem prevenir e/ou tratar fibrose. Em particular, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico tornam vantajosamente possível prevenir a formação de uma placa de adesão, por exemplo na região abdominal, por exemplo após cirurgia abdominal. EXEMPLO 17: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO NO TRATAMENTO DE FIBROSE

[0420] Neste exemplo, são utilizadas composições compreendendo uma concentração de RGTA OTR4120 ou OTR4131 de 10 µg/ml e uma concentração de ácido hialurônico de 0,1 a 2 mg/ml.

[0421] Neste exemplo, as fibroses são fibroses que estão presentes em particular na região do músculo ou isquemia cerebral.

[0422] A administração das composições é realizada de acordo com os métodos usuais conhecidos por um indivíduo versado na técnica.

[0423] O RGTA é conhecido por seus efeitos protetores e antifibróticos na recuperação funcional do músculo [26; 27] ou isquemia cerebral (Theranostics. 12 de novembro de 2018; 8(21):5814-5827. doi: 10.7150/thno.28252. eCollection 2018., A heparan sulfate-based matrix therapy reduces brain damage and enhances functional recovery following stroke. Khelif Y, Toutain J, Quittet MS, Chantepie S, Laffray X, Valable S, Divoux D, Sineriz F, Pascolo- Rebouillat E, Papy-Garcia D, Barritault D, Touzani O, Bernaudin M. [31]).

[0424] Neste exemplo, a combinação de RGTA, por exemplo OTR4120 ou 4131, com ácido hialurônico também terá um efeito sinérgico no tratamento da fibrose e, além disso, na recuperação funcional do músculo fibrótico tratado.

[0425] Este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico podem, com vantagem, permitir o tratamento de fibrose, em particular de fibrose muscular. Em particular, este exemplo demonstra claramente que os exemplos da composição de acordo com a invenção compreendendo um polímero de fórmula AaXxYy ou AaXxYyZz e ácido hialurônico podem vantajosamente tornar possível prevenir a formação de fibrose, enquanto melhora a recuperação funcional do tecido, por exemplo do músculo fibrótico. EXEMPLO 18: USO DE POLÍMEROS DE FÓRMULA AaXxYy OU AaXxYyZz E ÁCIDO HIALURÔNICO NO TRATAMENTO DE DOENÇAS DEGENERATIVAS.

[0426] Neste exemplo, são utilizadas composições compreendendo uma concentração de RGTA OTR4120 ou OTR4131 de 10 µg/ml e uma concentração de ácido hialurônico de 0,1 a 2 mg/ml.

[0427] O RGTA também é conhecido pelos seus efeitos no tratamento de doenças neurodegenerativas (EP 12305414 [32]), em particular por administração intra-arterial ou intracerebral de RGTA.

[0428] A administração das composições é realizada de acordo com os métodos usuais conhecidos por um indivíduo versado na técnica, em particular por administração intra-arterial ou intracerebral.

[0429] Os sujeitos sofrem em particular de doenças neurodegenerativas, por exemplo, conforme descrito em EP 12305414 [32].

[0430] Neste exemplo, a combinação de RGTA, por exemplo OTR4120 ou 4131, com ácido hialurônico também terá um efeito sinérgico no tratamento de doenças neurodegenerativas.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA OU DERMATOLÓGICA PARA SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO, caracterizada pela dita composição compreender - um polímero biocompatível da fórmula geral (I) a seguir AaXxYy (I) na qual: A representa um monômero, X representa um grupo R1COOR2 ou -R9(C=O)R10, Y representa um grupo O ou N-sulfonato e que responde a uma das fórmulas a seguir-R3OSO3R4, -R5NSO3R6, R7SO3R8, nas quais: R1, R3, R5 e R9 representam, independentemente, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada e que contém eventualmente um ou mais ciclos aromáticos, com a exceção da benzilamina e da benzilamina sulfonato, R2, R4, R6 e R8 representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um cátion, R7 e R10 representam, independentemente, uma ligação, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada, a representa o número de monômeros, x representa a taxa de substituição de monômeros A por grupos X, y representa a taxa de substituição de monômeros A por grupos Y, e - o ácido hialurônico.

2. UTILIZAÇÃO COSMÉTICA NÃO TERAPÊUTICA OU DERMATOLÓGICA DE UMA COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender: - um polímero biocompatível da fórmula geral (I) a seguir AaXxYy (I) na qual: A representa um monômero, X representa um grupo R1COOR2OU -R9(C=O)R10, Y representa um grupo O ou N-sulfonato e que responde à uma das fórmulas a seguir -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, R7SO3R8 nas quais: R1, R3, R5 e R9 representam, independentemente, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada e que contém eventualmente um ou mais ciclos aromáticos, com a exceção da benzilamina e da benzilamina sulfonato, R2, R4, R6 e R8 que representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um cátion, R7 e R10 representam, independentemente, uma ligação, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada, a representa o número de monômeros, x representa a taxa de substituição de monômeros A por grupos X, y representa a taxa de substituição de monômeros A por grupos Y, e - o ácido hialurônico.

3. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO OU UTILIZAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelos monômeros A idênticos ou diferentes serem escolhidos entre os açúcares, os ésteres, os álcoois, os aminoácidos, os nucleotídeos, os ácidos nucleicos, as proteínas ou derivados dos mesmos.

4. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO OU UTILIZAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelos monômeros A idênticos ou diferentes serem escolhidos entre os açúcares ou derivados dos mesmos.

5. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO OU UTILIZAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por um máximo de 20% dos monômeros A ser independentemente dos monômeros da fórmula a seguir: na qual R9 e R10 representa, independentemente, um átomo de oxigênio, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada, um grupo heteroarila que compreende independentemente um ou mais átomos de oxigênio e/ou de hidrogênio, uma função de aldeído, um grupo de ácido carboxílico, um diol, um diol substituído, um grupo da fórmula -R11-(X)n-R12 na qual R11 representa uma cadeia de carbono alifática em C1 a C4, eventualmente ramificada e/ou insaturada, X representa um heteroátomo escolhido entre o oxigênio e o hidrogênio, n é um número inteiro compreendido de 1 a 4 e R12 é um átomo de hidrogênio, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada, um grupo heteroarila que compreende independentemente um ou mais átomos de oxigênio e/ou de hidrogênio, uma função de aldeído, um grupo de ácido carboxílico, um diol, um diol substituído.

6. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO OU UTILIZAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo número de monômero “a” ser tal que a massa dos ditos polímeros da fórmula (I) é superior ou igual a 3000 dáltons.

7. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO OU UTILIZAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pela taxa de substituição "x" ser compreendida entre 10 e 150%.

8. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO OU UTILIZAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pela taxa de substituição "y" ser compreendida entre 10 e 170%.

9. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO OU UTILIZAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo radical R ser escolhido entre um grupo alquila, alila, arila, lineares ou ramificados.

10. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo dito polímero biocompatível compreender ainda grupos químicos funcionais Z, diferentes de X e Y, com capacidade para conferir ao dito polímero propriedades biológicas ou físico-químicas suplementares.

11. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pela taxa de substituição "z" do conjunto dos monômeros A em relação aos grupos Z ser compreendida entre 1 e 50%.

12. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 ou 11, caracterizada pelo grupo Z ser uma substância com capacidade para conferir aos ditos polímeros uma melhor solubilidade ou lipofilia.

13. COMPOSIÇÃO PARA SUA APLICAÇÃO, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelos grupos Z serem idênticos ou diferentes e serem escolhidos no grupo que compreende aminoácidos, ácidos graxos, álcoois graxos, ceramidas, ou derivados dos mesmos, ou ainda sequências de nucleotídeos de endereçamento.

14. COMPOSIÇÃO PARA SUA UTILIZAÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 13, caracterizada pelos grupos R9 e R10 serem independentemente e eventualmente substituídos por um grupo Z.

15. COMPOSIÇÃO PARA SUA UTILIZAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou qualquer uma das reivindicações 3 a 14 quando as mesmas dependem da reivindicação 1, caracterizada pelo medicamento ser para o tratamento de lesões de tecido e/ou de secura de tecido e/ou da fibrose.

16. COMPOSIÇÃO PARA SUA UTILIZAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou qualquer uma das reivindicações 3 a 14 quando as mesmas dependem da reivindicação 1, caracterizada pelo medicamento ser para a prevenção e/ou tratamento de doenças e/ou patologia escolhidas no grupo que compreende fibrose, lesões de tecido, patologias e/ou afecções do sistema locomotor, descolamento da retina, e/ou tratamento da Degeneração Macular Ligada à Idade, a Degeneração Macular Ligada à Idade seca, a Degeneração Macular Ligada à Idade úmida, a secura de tecido, a secura de mucosas, a epidermólise bulhosa, doenças parodontais, doenças da mucosa bucal, queimaduras, doenças degenerativas.

17. COMPOSIÇÃO PARA SUA UTILIZAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou qualquer uma das reivindicações 3 a 14 quando as mesmas dependem da reivindicação 1, caracterizada pelo medicamento ser para o tratamento de lesões cutâneas.

18. COMPOSIÇÃO PARA SUA UTILIZAÇÃO, de acordo com a reivindicação 1 ou qualquer uma das reivindicações 3 a 14 quando as mesmas dependem da reivindicação 1, caracterizada pelo medicamento ser para o tratamento de uma doença degenerativa.

19. COMPOSIÇÃO PARA SUA UTILIZAÇÃO, de acordo com a reivindicação 2 ou qualquer uma das reivindicações 3 a 14 quando as mesmas dependem da reivindicação 2, caracterizada pela utilização cosmética não terapêutica ser uma utilização anti-idade e/ou para a proteção da pele das agressões externas e/ou para o tratamento e/ou a prevenção do envelhecimento da pele.

20. UTILIZAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender: i. um polímero biocompatível da fórmula geral (I) a seguir AaXxYy (I) na qual: A representa um monômero, X representa um grupo R1COOR2, Y representa um grupo O ou N-sulfonato e que responde à uma das fórmulas a seguir -R3OSO3R4, -R5NSO3R6, R7SO3R8 nas quais: R1, R3, R5 e R9 representam, independentemente, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada e que contém eventualmente um ou mais ciclos aromáticos, com a exceção da benzilamina e da benzilamina sulfonato, R2, R4, R6 e R8 que representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um cátion, R7 e R10 representam, independentemente, uma ligação, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada,

a representa o número de monômeros, x representa a taxa de substituição de monômeros A por grupos X, y representa a taxa de substituição de monômeros A por grupos Y, e ii. o ácido hialurônico para a fabricação de um medicamento.

21. UTILIZAÇÃO COSMÉTICA NÃO TERAPÊUTICA DE UMA COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender: i. um polímero biocompatível da fórmula geral (I) a seguir AaXxYy (I) na qual: A representa um monômero, X representa um grupo R1COOR2, Y representa um grupo O ou N-sulfonato e que responde à uma das fórmulas a seguir-R3OSO3R4, -RsNSO3R6, R7SO3R8 nas quais: R1, R3, R5 e R9 representam, independentemente, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada e que contém eventualmente um ou mais ciclos aromáticos, com a exceção da benzilamina e da benzilamina sulfonato, R2, R4, R6 e R8 que representam, independentemente, um átomo de hidrogênio ou um cátion, R7 e R10 representam, independentemente, uma ligação, uma cadeia de hidrocarboneto alifática, eventualmente ramificada e/ou insaturada, a representa o número de monômeros, x representa a taxa de substituição de monômeros A por grupos X,

y representa a taxa de substituição de monômeros A por grupos Y, e ii. o ácido hialurônico.