ES2558881T3

ES2558881T3 - Polímeros biocompatibles para una composición médica

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Publication number: ES2558881T3
Application number: ES10184844.8T
Authority: ES
Inventors: Denis Barritault; Véronique BARBIER-CHASSEFIERE
Original assignee: ORGANES TISSUS REGENERATION REPARATION REMPLACEMENT
Current assignee: ORGANES TISSUS REGENERATION REPARATION REMPLACEMENT
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2004-10-28
Publication date: 2016-02-09
Anticipated expiration: 2024-10-28
Also published as: EP2260853A2; US20140301972A1; JP5646446B2; PT1677807E; CN102885849A; IL175235A0; WO2005041986A2; EP2260853A3; EP2260853B1; IL210249A0; DK2229947T3; ATE480245T1; EP2229947A3; AU2004285318B2; CN102885849B; PL1677807T3; EA200600862A1; WO2005041986A3; JP5026791B2; CA2543530C

Abstract

Composición farmacéutica, dermatológica o cosmética para su uso como un medicamento destinado a la prevención, el alivio y/o el tratamiento del prurito y/o a la protección de los tejidos contra estos, comprendiendo dicha composición un polímero biocompatible de la siguiente fórmula general (I) AaXxYy (I) en la que: A representa un monómero, seleccionado entre glucosa, X representa un grupo RCOOR', Y representa un grupo O o N-sulfonato unido a A y correspondiente a una de las siguientes fórmulas -ROSO3R', -RNSO3R' en las que: R representa una cadena hidrocarburo alifática, posiblemente ramificado y/o insaturado y que puede contener uno o más anillos aromáticos, estando el radical R seleccionado entre un grupo alquilo, alilo, arilo, lineales o ramificados y R' representa un átomo de hidrógeno o un catión, a representa el número de monómeros, de tal forma que la masa de dichos polímeros de fórmula (I) es superior a 2000 daltons, x representa el índice de sustitución de los monómeros A por los grupos X, estando x entre el 20 y el 150 %, y representa el índice de sustitución de los monómeros A por los grupos Y, estando y entre el 30 y el 150 %.

Description

DESCRIPCION

Polimeros biocompatibles para una composicion medica.

5 Se conoce a partir de la tecnica anterior compuestos designados HBGFPP que poseen la capacidad de acelerar los procesos de reparacion de las lesiones:

- de tejidos nerviosos como se describe en la patente FR 94/03806,

- de tejidos musculares en la patente US 5.852.003, y

10 - del tracto digestivo en la patente US N° 5.852.004.

Tambien se describe en la patente FR 2781485 una familia de moleculas, denominadas RGTA, que presenta propiedades notables, particularmente efectos protectores contra radicales libres, efectos de prevencion de la formacion de fibrosis y efectos de 15 regulacion de la homeostasis tisular en general y de homeostasis tisular osea en particular.

Por lo tanto, se describieron RGTA como agentes de cicatrizacion de lesiones de la piel, la cornea, los huesos planos y cortos, tejidos isquemicos, tales como los tejidos de 20 musculos esqueleticos, cardiacos o nerviosos, o incluso tejidos irradiados. Por lo tanto, los HBGFPP, y mas especificamente RGTA, son agentes que promueven la cicatrizacion y la regeneracion tisular en general, independientemente del tipo de lesiones y del alcance en que actuen como agentes de potenciacion y proteccion de los factores de crecimiento presentes de forma natural en los tejidos.

25

La presente invencion se refiere al campo de la prevencion, alivio y tratamiento del prurito. El objetivo mas especifico de la invencion es el uso de polimeros biocompatibles con una formula general AaXxYy, definida a continuacion, para la preparacion de una composicion farmaceutica, dermatologica o cosmetica destinada a 30 la prevencion, alivio y/o tratamiento del prurito y/o la proteccion de los tejidos contra los mismos. Un objeto que no se incluye en el alcance de las presentes reivindicaciones no forma parte de la presente invencion.

Tambien se indico en la solicitud de patente Francesa publicada con el N° 2 718 025 35 que los HBGFPP son agentes que presentan actividades antiinflamatorias inhibiendo ciertas enzimas de inflamacion, como la elastasa leucocitaria.

Ademas, la solicitud de patente Francesa publicada con el N° 2 461 724 ademas de la patente US 4.740.594, describen los derivados de dextrano que contienen residuos de 40 carboximetilo, sulfonato de carboximetil bencilamida (derivados carboxilados y sulfatados de dextrano) que tienen actividad antiinflamatoria por inhibicion del complemento. Mas recientemente, se indicaron estas mismas propiedades para derivados sulfatados de fucanos o dextrano desprovistos de un grupo bencilamina (Fisher, y col., Mol Immunol., 1994, 31 (4) pag. 247 y Maiga y col., Carbohydrate

Polymers, 1997, 32, 89-93).

El documento de Escartin y col. "A new approach to treat tissue destruction in periodontitis with chemically modified dextran polymers" The Faseb journal, vol. 17, N° 5 6, abril de 2003, paginas 644-651, describe el uso de RGTA para el tratamiento de la periodontitis y su efecto en la destruccion de los tejidos relacionados.

Independientemente de las actividades de regeneracion, se puso en evidencia una actividad de los polimeros biocompatibles contra el dolor y el prurito (o picazon). En 10 efecto, estos compuestos muestran una capacidad insospechada de reducir, aliviar o suprimir el dolor y el prurito. Estos efectos se observaron en pocos minutos tras la aplicacion de los polimeros biocompatibles y su accion de alivio del dolor y, si es apropiado, la picazon, seguido del efecto de una sensacion de confort que duro varias horas o incluso varios dias. Estos efectos se obtienen en cada nueva aplicacion de 15 polimeros biocompatibles. Estos compuestos actuan no solo sobre los tejidos lesionados o irritados, sino tambien sobre tejidos sanos sin lesiones tisulares que sean necesariamente visibles.

Estos efectos de alivio sobre el tratamiento del dolor y/o la picazon ademas de la 20 sensacion de confort se observaron en todos los tipos de dolor y picazon, independientemente del origen, el dolor o la naturaleza de los tejidos implicados, por aplicacion local o sistemica o por administracion via oral o aerea. Estos efectos se observaron mas particularmente en tejidos superficiales en contacto directo con el exterior, tales como la piel, la cornea o el timpano, o sobre tejidos en contacto indirecto, 25 tales como las mucosas del tracto digestivo, de las vias respiratorias nasales y pulmonares. Los dolores en los tejidos mas profundos y por lo tanto mas dificiles de acceder, tales como musculos, tendones o articulaciones (rodillas, codos) o los huesos del pie tras una cirugia ortopedica se aliviaron por la aplicacion local a la piel sobre la zona dolorosa, por inyeccion local o sistemica, asi como administracion oral. 30 Curiosamente, la administracion oral aislada tambien permitio un alivio de cefaleas y la administracion oral diaria durante varias semanas de tratamiento un alivio de afecciones dolorosas cronicas del sistema locomotor o dorsales, de los tejidos nerviosos, de las mucosas de los tractos digestivo o pulmonar, y de los tejidos cutaneos. Los polimeros biocompatibles pueden aplicarse de manera preventiva, 35 inmediatamente despues de la lesion, sobre el sitio de la lesion y prevenir o disminuir significativamente el dolor. Del mismo modo, la aplicacion a la piel, no lesionada y aparentemente sana pero sensible y que da lugar a una sensacion de malestar descrita en la expresion "nervios a flor de piel" provoca en ciertos casos, una sensacion de comodidad y bienestar; es tambien el caso en personas mayores que presentan piel 40 seca y aspera descrita como "piel de lagarto". La absorcion por via oral tambien produce esta sensacion de confort y bienestar. La administracion por via aerea tambien permite calmar una irritacion y aliviar los efectos de sofoco, opresion respiratoria y de la tos.

Lo mismo se aplica a los efectos de los polimeros de la invencion con el fin de calmar o aliviar el prurito, ya sea local o generalizado. La aplicacion local sobre picaduras de insectos, sobre las pieles con eczema, psoriasis o simplemente una dermatosis no visible, o ademas la mucosa anal o genital mucosa o tambien el cuero cabelludo (por 5 citar unicamente los ejemplos mas destacados), calma la picazon local. Lo mismo se aplica para la picazon general que se calma tras administraciones orales.

Por lo tanto, estos efectos son muy diferentes de los efectos de estimulacion de la cicatrizacion y regeneracion tisular que se han descrito en la tecnica anterior, tanto por 10 su naturaleza como por la rapidez con la que se perciben.

En consecuencia, la invencion tiene por objeto una composicion farmaceutica, dermatologica o cosmetica para su uso como un medicamento destinado a la prevencion, alivio y/o tratamiento del prurito y/o a la proteccion de los tejidos contra los 15 mismos, comprendiendo dicha composicion un polimero biocompatible de la siguiente formula general (I)

AaXxYy (I)

en la que:

20

A representa un monomero, seleccionado entre glucosa,

X representa un grupo RCOOR',

Y representa un grupo O o N-sulfonato unido a A y correspondiente a una de las siguientes formulas - ROSO3R', -RNSO3R', en las que:

25 R representa una cadena hidrocarburo alifatica, posiblemente ramificada y/o insaturada y que puede contener uno o mas anillos aromaticos, estando el radical R seleccionado entre un grupo alquilo, alilo, arilo, lineales o ramificados, y R' representa un atomo de hidrogeno o un cation,

a representa el numero de monomeros, de tal forma que la masa de dichos 30 polimeros de formula (I) sea superior a 2000 daltons.

x representa la tasa de sustitucion de los monomeros A por los grupos X, siendo x entre el 20 y el 150 %,

y representa la tasa de sustitucion de los monomeros A por los grupos Y, siendo y entre el 30 y el 150 %,

35

Los monomeros A, identicos o diferentes, se seleccionan entre glucosa.

Los polisacaridos pueden ser de origen vegetal de cadena sencilla, tal como celulosa (glucosa), o las pectinas (acido galacturonico), los fucanos y almidon, o pueden ser 40 mas complejos, tales como los alginatos (acido galuronico y manuronico), o de origen fungico, tal como esteroglucano, o de origen animal, tal como quitinas o quitosan (glucosamina).

La presente invencion se refiere, muy especificamente, a polimeros con poca

degradacion por las glicanasas de mamiferos y/o bacterias y que presentan una actividad anticogulante deficiente. Por "poca degradacion por las glicanasas" se entiende, dentro del contexto de la presente invencion, polimeros que, en solucion con estas glicanasas, se degradan menos del 50 %, mientras que en las mismas 5 condiciones, los sustratos glicosaminoglicano de mamiferos se degradan al 100 %. Se proporciona un metodo de medicion en el ejemplo 1. Por "Actividad anticogulante deficiente" se entiende, dentro del contexto de la presente invencion, una actividad anticoagulante inferior a un decimo a la de la heparina (<20 IU). Por consiguiente, se excluyen de la presente invencion los glicosaminoglicanos de origen animal, tales como 10 la heparina y los heparano sulfatos, condroitinas, dermatanos o queratina sulfatos y acido hialuronico.

El numero de monomeros A definido en la formula (I) por "a" es tal que la masa de dichos polimeros de formula (I) es mayor de aproximadamente 2000 daltons (que 15 corresponde a 10 monomeros de glucosa). Ademas, la masa de dichos polimeros de formula (I) es menor de aproximadamente 2000000 daltons (lo que corresponde a 10000 monomeros de glucosa). De forma ventajosa, la masa de dichos polimeros de formula (I) esta entre aproximadamente 30 y aproximadamente 100 kdaltons.

20 Preferiblemente, la tasa de sustitucion de todos los monomeros A por los grupos X definidos en la formula general (I) por "x" esta entre aproximadamente el 20 y el 150 % y es preferiblemente del orden del 50 %.

Ventajosamente, la tasa de sustitucion de todos los monomeros A por los grupos Y 25 definidos en la formula general (I) por "y" esta entre aproximadamente el 30 y el 150 % y es preferiblemente del orden del 100 %.

En la definicion de las tasas de sustitucion anteriores, una tasa de sustitucion x del 100 % implica que cada monomero A del polimero de la invencion contiene 30 estadisticamente un grupo X. Del mismo modo, una tasa de sustitucion y del 100 % implica que cada monomero del polimero de la invencion contiene estadisticamente un grupo Y. Las tasas de sustitucion mayores del 100 % indican el hecho de que cada monomero tiene estadisticamente mas de un grupo del tipo implicado; por el contrario, las tasas de sustitucion de menos del 100 % indican que el hecho de que cada 35 monomero lleva estadisticamente menos de un grupo del tipo implicado.

El radical R en los polimeros que se han descrito anteriormente no es bencilamina ni bencilamina sulfonato. De hecho, la presencia de bencilamina, a pesar de no perjudicar la accion analgesica, no es deseable, ya que es susceptible de inducir una toxicidad de 40 los polimeros biocompatibles de formula (I).

Los radicales R se seleccionan entre un grupo alquilo, alilo o arilo, lineales o ramificados.

Los polimeros biocompatibles usados en el contexto de la invencion tambien pueden comprender grupos quimicos funcionales Z, diferentes de X e Y y capaces de conferir propiedades biologicas o fisicas y quimicas adicionales en dichos polimeros. La formula general de los polimeros biocompatibles que contienen ademas un grupo Z util 5 en el contexto de la presente invencion se proporciona en la figura 1 adjunta.

Preferiblemente, la tasa de sustitucion de todos los monomeros A por los grupos Z representada por "z" en la figura 1 esta entre el 0 y el 50 %, y preferiblemente en el orden del 30 %.

10

De forma ventajosa, el grupo Z en los polimeros biocompatibles utiles en el contexto de la presente invencion es una sustancia capaz de conferir en dichos polimeros una mejor solubilidad o lipofilia, o ademas reducir la actividad anticoagulante.

15 En una primera realizacion, los grupos Z en los polimeros biocompatibles utiles dentro del contexto de la presente invencion son identicos o diferentes y son aminoacidos, acidos grasos, alcoholes grasos, ceramidas o derivados de los mismos, o ademas secuencias nucleotidicas de direccionamiento.

20 En una segunda realizacion, los grupos Z en los polimeros biocompatibles utiles dentro del contexto de la presente invencion son identicos o diferentes y son agentes terapeuticos.

Los grupos X, Y y Z pueden unirse directamente al monomero A o unirse entre si, 25 estando uno unido unicamente al monomero A.

Por lo tanto, los grupos Z pueden unirse por union covalente directamente a los monomeros A o unirse por union covalente a los grupos X y/o Y.

30 Sin embargo, los grupos Z tambien pueden conjugarse en los polimeros de formula (I) por otros enlaces distintos de los covalentes, tales como interacciones ionicas o hidrofilas, de acuerdo con la naturaleza de A, X e Y.

Durante su trabajo, el Solicitante ensayo polimeros biocompatibles a base de glucosa, 35 tales como los obtenidos a partir de dextrano, celulosa o beta glicano, o a base de glucuronano o glucoglucuronano o fucanos, o incluso alginatos. Estos polisacaridos se transformaron en RGTA mediante la adicion de grupos carboxilicos y sulfato, y las sustituciones Z de diferentes tipos y las estructuras se resumen en la tabla 1 que se muestra a continuacion.

40

Tambien se ensayaron polimeros biocompatibles de poliester, tales como el copolimero de acido malico descrito en la publicacion de Jeanbat-Mimaud y col. ("Bioactive functionalized polymers of malic acid for bone repair and muscle regeneration", Journal of Biomaterial Sciences, Polymer Edition, 2001, vol. 11, pag. 979-991).

Por lo tanto, el trabajo del Solicitante ha permitido mostrar que la aplicacion local de polimeros biocompatibles durante el tratamiento de lesiones cutaneas procedentes, por ejemplo, de quemaduras superficiales, tal como una exposicion al sol o radiacion laser 5 (resurfacing) o quemaduras profundas, o ademas ulceracion debido a trastornos vasculares o diabeticos que inducen un gran sufrimiento, hace posible aliviar a los pacientes de este dolor en las horas iniciales tras la agresion al tejido y, por lo tanto, antes de que el proceso de cicatrizacion pueda observarse. En casos extremos en los que estos pacientes tomaban potentes analgesicos, tal como morfina, por ejemplo, el 10 efecto de alivio fue rapidamente perceptible tras la aplicacion de los polimeros biocompatibles y el efecto analgesico fue tan potente que despues de aproximadamente quince dias, estos pacientes ya no necesitaron ningun tratamiento analgesico, mientras que en algunos de los ejemplos, estos pacientes habian estado con morfina durante dos anos. Ademas, de manera inesperada, los mismos tipos de 15 dolor cutaneo se aliviaron despues de la administracion oral de los polimeros biocompatibles de la invencion.

Aun en el caso de lesiones cutaneas, el Solicitante observo una disminucion del sufrimiento relacionado con las grietas o ademas herpes labial, siendo la ulceracion 20 limbica inducida tanto menos dolorosa como mas limitada.

Se observo un efecto marcado de alivio del dolor y de prurito sobre cicatrices dolorosas. Un efecto asociado a este alivio despues de varias semanas de aplicaciones repetidas de polimeros biocompatibles se traduce, ademas de un dolor fuertemente 25 atenuado, en una mejora estetica de la cicatriz con una marca mas fina, menos visible y una rojez que se ha reducido o desaparecido.

Del mismo modo, se redujeron los efectos dolorosos inducidos por picaduras de insectos. De manera general, el Solicitante observo los efectos analgesicos por una 30 simple aplicacion de polimeros biocompatibles en todas las lesiones cutaneas e irritaciones, incluyendo las del cuero cabelludo. Las lesiones podian tener cualquier origen, asi como las de enfermedades graves, tal como psoriasis, u otros trastornos que adoptan formas hiperqueratosicas, en dermatitis de contacto o durante irritaciones mecanicas o provocadas por productos quimicos. Este efecto calmando del polimero 35 biocompatible de la invencion sobre el prurito y el dolor se observo en muchos casos tras la administracion oral o la aplicacion local, ya sea el prurito y/o el dolor generalizado, ocasionalmente difuso, tal como los causados por eczema, micosis, parasitos, virus, tal como en herpes zoster, o varicela, farmacos, trastornos hormonales (tal como diabetes, hipertiroidismo), o insuficiencia renal cronica, o trastornos 40 hematologicos, tal como enfermedad de Hodgkin o poliglobulia, o ademas ya fuese el prurito o el dolor local, independientemente del origen.

Las mismas observaciones se obtuvieron para el sufrimiento de otros tejidos distintos de la piel y, en particular, aquellos en contacto directo con el entorno. Por lo tanto,

durante el tratamiento de ulceras de cornea, se observo un alivio en los animales y una aceptacion del tratamiento mucho mejor, como si este tratamiento aliviase el dolor debido a la ulceracion y desde los primeros minutos siguientes a la ulceracion. Los efectos de alivio observados de acuerdo con los casos se mantuvieron durante varias 5 horas y se repitieron en cada una de las instilaciones de los polimeros biocompatibles.

El Solicitante observo que los dolores acidos del estomago se alivian muy rapidamente mediante la administracion de polimeros biocompatibles. Lo mismo se aplica a lesiones de las enzimas y los tejidos de la boca que, en su conjunto, se alivian rapidamente tras 10 un enjuague bucal y el cepillado de los dientes con una solucion de polimeros biocompatibles. Estos efectos tambien se observaron en el caso de dolor de dientes. Las aftas no dan lugar a esta sensacion de quemadura y parecen menos sensibles a las agresiones, tal como la exposicion a alimentos acidos o causticos. Asimismo, la irritacion y el prurito de las mucosas anal o genital se alivian por la aplicacion de 15 polimeros biocompatibles en forma de una solucion o una crema.

Este mismo alivio se observo despues de intoxicaciones pulmonares y quemaduras procedentes de la inhalacion de humo de fuegos o gases toxicos. En este caso, el polimero biocompatible se inhalo despues se prepararse en forma de un aerosol. En el 20 caso de personas que padecen asma, bronquitis cronica o aguda y obstruccion de las vias respiratorias, la inhalacion de los polimeros biocompatibles de la invencion en forma de un aerosol indujo un efecto calmante que permitio el alivio del dolor y una reduccion de la opresion respiratoria. Tambien dio como resultado una reduccion de los ataques de tos y el alivio del dolor de garganta. Los efectos son particularmente 25 notables para individuos sensibles al humo del tabaco, que puede provocar una irritacion de la garganta y ataques de tos, tanto en fumadores como en los que los rodean. Tambien se observo un efecto y alivio despues de la inhalacion de los polimeros biocompatibles de la invencion en el caso de personas que padecian rinitis, cuya mucosa nasal se irrita rapidamente y se convierte en una fuente de malestar, 30 prurito y a veces sufrimiento. Estos efectos analgesicos, anti-prurito y de confort se observaron muy rapidamente despues de la inhalacion de un aerosol o pulverizador nasal y se administro una exposicion adicional al polimero biocompatible tan pronto como el dolor regreso. De manera interesante, estas inhalaciones se volvieron cada vez menos necesarias, volviendo el dolor en cada vez en mayores intervalos. De 35 manera muy sorprendente, a medida que el efecto de alivio del dolor y el malestar se observo con el tratamiento con los polimeros de la invencion, las enfermedades tales como asma, rinitis alergica o no alergica e incluso bronquitis cronica se resolvieron, puesto que despues de varios meses y la interrupcion de la administracion del polimero, ninguno de los sintomas de estas enfermedades reaparecio.

40

Asimismo, el Solicitante observo que la inyeccion local o aplicacion en pomada de los polimeros biocompatibles sobre las zonas dolorosas de los tendones, tal como en el codo, la mano o incluso la rodilla, alivia rapidamente y de forma duradera el dolor. Por lo tanto, se observaron efectos de alivio del dolor contra varios tipos de tendinitis del

codo, tal como "codo de tenista", o tendinitis dolorosas de la mano que impedian agarrar un objeto, o tendinitis isquemica de la rodilla, tal como en la enfermedad de Osgood-Schlatter, o incluso contra dolores en los tendones del pie, tal como el tendon de Aquiles en deportistas. Se aplico el mismo tratamiento en caballos de carreras que 5 padecian tendinitis de las zonas articulares de las patas. Por lo tanto, Por lo tanto, una serie de inyecciones en la zona paratendinosa de algunos microlitros de polimeros biocompatibles a 100 microgramos por mililitro permitieron el alivio del dolor, y este alivio se manifesto por la ausencia de claudicacion despues de aproximadamente quince dias. El tratamiento se continuo con una frecuencia semanal y una reanudacion 10 del entrenamiento despues de dos meses mostro una ausencia de dolor a la palpacion. En varios de estos ejemplos, la zona dolorosa mostraba al tocar hipertrofia. Un efecto interesante del tratamiento fue la reduccion y supresion de esta zona segun el dolor disminuyo. Del mismo modo, en el caso de la enfermedad de Duputyren, se observo el alivio del dolor en las articulaciones de las falanges y los metacarpianos y, 15 sorprendentemente, la aplicacion a largo plazo tambien mejoro el funcionamiento de la articulacion y permitio una recuperacion significativa de movilidad de los dedos con una reduccion visible del espesor y la retraccion de la aponeurosis palmar. Por lo tanto, los polimeros de la invencion no solo tienen efectos sobre el dolor, sino que mejoran el estado funcional del sistema locomotor, particularmente en enfermedades cronicas 20 destructivas del tejido matricial, tal como las observadas en las diferentes formas de artritis, tendinitis y de la columna vertebral.

Tambien se indicaron observaciones de alivio despues de la administracion local de los polimeros biocompatibles en lesiones de cartilago, por inyeccion intraarticular de 25 polimeros biocompatibles en solitario o en combinacion con acido hialuronico, o despues de una administracion percutanea mediante masajes alrededor de la articulacion. Estos mismos efectos de alivio y a veces supresion del dolor, se obtuvieron por absorciones repetidas por via oral de la solucion de polimeros biocompatibles de la invencion en personas que padecieron durante mucho tiempo 30 dolores articulares de las rodillas, de la cadera y/o de la espalda. Este mismo efecto de alivio del dolor se observo en personas que padecian dolores articulares y espasmos de las extremidades o visceras, ademas de espasmos en enfermedades neurodegenerativas o trastornos neuromusculares tan variados como esclerosis multiple o enfermedad de Parkinson. De manera sorprendente, la administracion oral y 35 repetida diaria del polimero de la invencion durante varias semanas no solo redujo el dolor sino que se observo la recuperacion parcial de motricidad en el caso de esclerosis multiple en una pierna casi paralizada, ademas de una recuperacion casi normal del transito digestivo. Esta recuperacion funcional de motricidad muestra que los polimeros de la invencion, ademas de sus propiedades contra el dolor, pueden 40 mejorar el tratamiento de enfermedades cronicas que destruyen el tejido matricial, tales como las de las vainas nerviosas.

El efecto de los polimeros de la invencion sobre el dolor del tubo digestivo tambien se observo en el caso de enfermedad de Crohn o proctocolitis cronica. Varios pacientes

que padecian estas enfermedades, sujetos a dolores abdominales difusos, tomaron los polimeros biocompatibles por via oral preparados en solucion en agua, objeto de la invencion, con efectos muy marcados sobre el dolor experimentado en el abdomen. Despues de uno a dos meses de administracion dos veces al dia de 50 mililitros de una 5 solucion que variaba de 1 microgramo a 1 miligramo por ml de solucion, estas personas observaron una mejora de su dolor acompanada por mejor transito y deposiciones normales. Por lo tanto, de manera sorprendente, el tratamiento del dolor por los polimeros de la invencion tambien mejoro el estado de salud de los pacientes durante un periodo de varios meses sin ningun signo de recidiva. Por lo tanto, el tratamiento en 10 enfermedades cronicas del tracto digestivo que causaban la destruccion sostenida de matrices tisulares digestivas usando los polimeros de la invencion, alivia el dolor y mejora significativamente la afeccion de estos pacientes.

Tambien se observaron efectos analgesicos tras una cirugia ortopedica de las 15 articulaciones. Por lo tanto, la cirugia con objeto de corregir los huesos metatarsianos en pacientes que padecen Hallux Valgus y deformacion de los demas dedos es muy dolorosa y el paciente sufre al despertar y durante varios dias. La inyeccion de los polimeros biocompatibles a traves de la via intramuscular el dia despues de la operacion y despues de una noche de fuertes dolores a pesar de la administracion de 20 potentes analgesicos indujo un notable alivio que persistio durante 1 dia. La inyeccion repetida el dia 4 y 8 permitio al paciente una convalecencia sin dolor, mientras que sin este tratamiento basado en polimeros biocompatibles, el dolor persiste durante varias semanas y el paciente unicamente obtiene alivio por un tratamiento analgesico concomitante. Lo mismo se aplica para otras cirugias.

25

Por consiguiente, se describe el uso de un polimero biocompatible tal como el que se ha descrito anteriormente para la preparacion de una composicion farmaceutica o dermatologica o un dispositivo medico, destinada a prevenir, aliviar y/o tratar dolores inducidos por lesiones o irritaciones o prurito en un individuo en un area en contacto 30 con un medio exterior.

En el contexto de la presente invencion, por "lesiones o irritaciones de un area en contacto con un medio exterior" se refiere a bien lesiones cutaneas o irritaciones, lesiones o irritaciones u hormigueo de la cornea, lesiones del timpano, lesiones o 35 irritaciones y/o prurito del tracto digestivo (lesiones bucales, lesiones anales y prurito, lesiones estomacales, etc.), lesiones o irritaciones del tracto respiratorio tales como lesiones de los tejidos de las via aereas y los pulmones y lesiones o prurito del tracto urogenital. Preferiblemente, los dolores de las lesiones, abiertas o cicatrizadas, las irritaciones y/o pruritos cutaneos que las composiciones o dispositivos medicos que 40 contienen los polimeros biocompatibles que se describen en la invencion pretenden prevenir, aliviar y/o tratar, se seleccionan entre lesiones inducidas por quemaduras superficiales debido a una exposicion al sol o radiacion laser, irritaciones y prurito de la nariz o la garganta que causa ataques de tos, ulceracion debido a trastornos vasculares o diabeticos, grietas, ulceraciones limbicas causadas por herpes labial,

lesiones o prurito causado por picaduras de insectos, por irritacion mecanica o por productos quimicos, tales como acidos, enfermedades hiperqueratosicas, tales como psoriasis o eczema y dermatitis de contacto.

5 Tambien se describe el uso de un polimero biocompatible tal como el descrito para la preparacion de una composicion farmaceutica o un dispositivo medico destinados a prevenir, aliviar y/o tratar dolores en los tendones, cartilagos o articulaciones y/o de la espalda y, en general, dolores asociados con el sistema locomotor.

10 "Dolor en los tendones" se refiere, en el contexto de la presente invencion, bien a dolores causados por tendinitis en los tendones del pie, la mano, el codo o en las articulaciones y dolores causados en tendones isquemicos, tal como en la enfermedad de Osgood-Schlatter, o dolores causados tras la ruptura de ligamentos (tendon de Aquiles, ligamentos cruzados de la rodilla, etc.).

15

"Dolor en los cartilagos o las articulaciones" se refiere, dentro del contexto de la presente invencion, bien a dolores causados por cartilagos lesionados en las articulaciones, tales como las rodillas, la cadera y en la espalda (vertebras lumbares y discos intervertebrales), percibiendose tambien los efectos del dolor transmitido por los

20 nervios a distancia en el cuello, los brazos o las piernas.

El dolor en el sistema locomotor implica, dentro del contexto de la presente invencion, el dolor en los tendones y las articulares que se han identificado anteriormente, pero tambien dolor difuso o localizado en general tal como el de los trastornos

25 neuromotores, tal como esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Lou Gehrig, corea, ataxia motora en general o los tipos procedentes de una compresion nerviosa o incluso neuropatias diabeticas.

Tambien se describe el uso de un polimero biocompatible, tal como el descrito

30 anteriormente para la preparacion de una composicion farmaceutica o un dispositivo medico destinados a prevenir, aliviar y/o tratar dolores en los musculos y en general, tras un impacto y/o dolores difusos, tal como dolores difusos en el abdomen, y la cabeza, tal como cefaleas.

35 Por lo tanto, tras un impacto recibido al practicar un deporte, tal como rugby o futbol (en las piernas, por ejemplo), la aplicacion local del polimero biocompatible permite una limitacion o reduccion muy rapida del dolor, ademas de una reanudacion de la actividad por el deportista.

40 Mas generalmente, los dolores difusos en muchos canceres pueden beneficiarse del tratamiento por via oral con polimeros biocompatibles con el objeto de aliviar el dolor, no obstante, sin exigir una accion terapeutica. Se observaron efectos de alivio, como en el caso de canceres de pancreas, higado, rinones, o en metastasis oseas o pulmonares. El tratamiento con polimeros biocompatibles permitio una reduccion de las

dosis de morfina requerida para calmar los dolores de estos pacientes.

La presente invencion tiene por objeto proporcionar un novedoso metodo de prevencion, alivio y/o tratamiento del prurito y/o de proteccion de los tejidos frente a 5 estos. Estos metodos consisten en administrar una cantidad farmaceuticamente eficaz de una composicion farmaceutica que contiene un polimero biocompatible tal como el que se ha descrito anteriormente o usando de manera apropiada un dispositivo medico basado en un polimero biocompatible tal como el que se ha descrito anteriormente.

10 De manera sorprendente, el efecto de tratamiento del dolor por el polimero biocompatible tambien dio como resultado en ciertos casos una mejora significativa o incluso una cura aparentemente completa de la enfermedad o la lesion que es la causa del dolor. Esto se observa en muchos casos nunca descritos.

15 Por lo tanto, el tratamiento del dolor y prurito de cicatrices recien cerradas pero tambien antiguas permitio ademas una mejora significativa en la calidad de la cicatriz con una reduccion de la hipertrofia, la anchura y la rojez de la cicatriz.

Por lo tanto, el tratamiento de malestares y dolores respiratorios tiene como resultado

20 una mejora de la propia enfermedad que causa el dolor. Esta mejora fue notable en el caso de tratamiento de la fibrosis quistica y en ciertos casos, tales como en asma, rinitis y enfisema pulmonar. Se observo una cura aparente durante al menos algunos meses.

25 Por lo tanto, en el caso del tratamiento de dolores en el sistema locomotor, el alivio del dolor observado a medida que avanzo el tratamiento dio como resultado un aumento de la motricidad, como en el caso de la esclerosis multiple, artritis reumatoide, artrosis, dolores de espalda, y a veces una recuperacion totalmente funcional, como en muchos casos de tendinitis. Un hecho mas sorprendente fue el alivio del dolor en el caso de la

30 esclerosis multiple y en estos pacientes que padecen paralisis de un miembro, una recuperacion motora ligera pero significativa despues de varias semanas de administracion oral de una solucion acuosa a 100 microgramos por ml del polimero de la invencion.

35 Los polimeros de la presente invencion no pretenden tratar la causa de las diferentes lesiones que provocan el dolor o la picazon, pero actuan de manera general sobre el tejido dolorido en cortos periodos de tiempo tras la administracion. Esta rapidez de accion no corresponde a priori a una accion contra las propias causas. No se observa la desaparicion de la enfermedad, tal como diabetes incluso aliviando la neuropatia

40 asociada.

En general, las enfermedades de todos los origenes que causan la destruccion local de la matriz extracelular en los sitios tisulares afectados, independientemente de si estas enfermedades son o no cronicas, de origen infeccioso, virico o bacteriano y de origen

autoinmune, metabolico, isquemico o degenerativo, tienen todas en comun el efecto de inducir una reaccion local a traves de activaciones enzimaticas que destruyen particularmente los glicosaminoglicanos de la matriz.

5 El polimero biocompatible se combina en los farmacos (es decir, composicion farmaceutica o dispositivo medico) de acuerdo con la invencion con cualquier vehiculo farmaceuticamente aceptable conocido por un experto en la tecnica adaptado al modo de administracion usado. Por lo tanto, los farmacos de acuerdo con la invencion pueden administrarse a traves de la ruta sistemica, local u oral, o como un implante en 10 forma de una pomada, una crema, un enjuague bucal, un aerosol o una inyeccion, etc. Los ejemplos que siguen describen mas precisamente modos de administracion preferidos de las composiciones usadas dentro del contexto de la presente invencion.

Tambien se describe el uso de un polimero biocompatible como se ha definido 15 anteriormente para la preparacion de una composicion de confort y particularmente cosmetica para la prevencion y el alivio del malestar y molestias cutaneas tales como hormigueo, irritaciones, picazon y tirantez de la piel, ademas de proteccion de los tejidos, tales como la piel, la cornea y las mucosas.

20 Otras ventajas y caracteristicas de la invencion se haran evidentes a partir de los siguientes ejemplos y que se refieren a la preparacion y a la formulacion de los polimeros biocompatibles usados en el ambito de la presente invencion y que describen tambien su actividad analgesica. Estos ejemplos se dan a titulo ilustrativo y no deben interpretarse como limitantes de la presente invencion.

25

Ejemplo I: Preparacion, medicion de resistencia a las qlicanasas y formulacion de los polimeros biocompatibles.

1) Ejemplo de preparacion.

30

El medicamento se obtiene por sintesis a partir de un dextrano (Amersham Pharmacia T40 USP). El procedimiento de sintesis comprende dos etapas de injerto quimico, una carboximetilacion y una O-sulfonacion.

35 a) Protocolo de carboximetilacion

Se preparan simultaneamente 75 ml de una solucion de dextrano T40 (15 g, 92,5 mmoles) en agua Milli-Q y 48 ml de una solucion que contiene 29,6 g (740 moles) de sosa. La temperatura de las dos soluciones se reduce a 4 °C antes de verter 40 suavemente la solucion de sosa en la solucion de dextrano. La mezcla de reaccion se agita durante veinte minutos a 4 °C. Tras adicion progresiva de 30,6 g (323,8 mmoles) de acido cloroacetico, la temperatura de la mezcla de reaccion se lleva a 50 °C durante cincuenta minutos antes de neutralizarse con acido acetico (pH 7).

La solucion obtenida tras la refrigeracion se filtra sobre una membrana de 0,45 pm (Millipore), el volumen se lleva a dos litros y se anade cloruro sodico para obtener una concentracion final de 1 M. La sal sodica del carboximetildextrano se purifica por medio de una ultrafiltracion de flujo tangencial sobre una membrana con un umbral de corte 5 de 10.000 Daltons (Pellicon®, Millipore). Se realizan dos lavados sucesivos a volumen constante, en primer lugar con 2,5 litros de cloruro sodico 1 M, a continuacion con 18 litros de agua Milli-Q. El carboximetildextrano se concentra y despues se aclara el sistema de ultrafiltracion con 250 ml de agua Milli-Q.

10 La solucion final se deshidrata por liofilizacion. b) Protocolo de sulfatacion

Puesto que CMD, en forma de sal sodica, es insoluble en un medio organico, es

15 necesario en una primera etapa acidificar el polimero por percolacion sobre una resina de intercambio de iones (Amberlite IR 120) para generar CMDH+. Despues, esta forma en solucion se liofiliza. El producto se presenta entonces en forma de fibras algodonosas de color blanco.

20 El CMDH+ (6 g, 32 mmoles) se disuelve en una mezcla de FA (45 ml), DMF (180 ml) y 2-metil-2-buteno (45 ml) a 30 °C. A esta solucion se le anade el complejo de trioxido de azufre, SO3/DMF (24,3 g, 160 mmoles). Se deja reaccionar durante dos horas a 30 °C en agitacion. La mezcla de reaccion se neutraliza con hidrogenocarbonato sodico (NaHCO3, 5 %) hasta pH = 7.

25

Despues de la filtracion sobre una membrana de 0,45 pm (Millipore), el volumen se eleva a dos litros y se anade cloruro sodico para obtener una concentracion final de 1 M. La sal sodica del carboximetildextrano sulfato se purifica por ultrafiltracion de flujo tangencial sobre una membrana con un umbral de corte de 10.000 Daltons (Pellicon®,

30 Millipore). Se realizan dos lavados sucesivos a volumen constante en primer lugar con 5 litros de cloruro sodico 1 M y, a continuacion, con 18 litros de agua Milli-Q. El carboximetildextrano sulfato se concentra, despues el sistema de ultrafiltracion se aclara con 250 ml de agua Milli-Q.

35 La solucion final se deshidrata por liofilizacion.

El grado de sustitucion (ds) de los grupos carboximetilo (dsCM) se define como el grado de sustitucion por unidad de glucosa de los grupos carboximetilo y el dsS se define como el grado de sustitucion por unidad de glucosa de los grupos sulfato. El

40 producto OTD 70 obtenido responde a los siguientes criterios analiticos:

dsCM: 0,25 a 0,75 dsS: 0,80 a 1,30

En los siguientes ejemplos, los polimeros biocompatibles se han preparado en una solucion de suero fisiologico.

2) Medicion de la resistencia a la digestion por las glicanasas

5

A continuacion, se presenta un estudio comparativo de los efectos de las glicanasas sobre las RGTA y los sustratos naturales que son los glicosaminoglicanos de mamiferos. Las glicanasas utilizadas, que proceden de Sigma (Estados Unidos), son las condroitinasas ABC, la heparitinasa 1 y la heparinasa. La hialuronidasa es de 10 Seikagaku (Japon). Todas estas enzimas son de origen bacteriano.

Las dos primeras se ponen en solucion en 2 unidades por 100 pl de tampon acetato 100 mM a pH 7,4, mientras que las heparitinasas y las heparinasas estan en 50 miliunidades por ml de tampon acetato sodico 10 mM a pH 7,0, con 0,5 mM de acetato 15 de calcio y 100 pg/ml de BSA.

Los sustratos GAG de referencia fueron condroitina sulfato A (CSA) de origen bovino, la condroitina B (CSB) de origen porcino, la condroitina sulfato C (CSC) de cartilago de tiburon y la heparina (HS) de origen bovino. Estos GAG se pusieron en solucion en 20 200 mg/ml en el tampon acetato a 100 mM a pH 7,4. Las RGTA se pusieron en solucion en 400 mg/ml.

Las condiciones de incubacion fueron 6 horas a 37 °C y la formacion de fragmentos tras digestion por estas enzimas se realizo despues de marcar los GAG del medio de 25 reaccion con acido antracico (Fluka); se realizo una separacion por HPLC con la ayuda de una columna de exclusion TSK 3000 PWXKL N° 3 PWX04B333 en una fase movil de tampon acetato en NaCl 1 M a un caudal de 1 ml/min y un tiempo de elucion de 120 min. La deteccion se realiza usando un detector de infrarrojos ajustado a una longitud de ion de excitacion de 310 nm y emision a 410 nm, el analisis se realiza a 30 traves del software Eurochrom. Las mediciones de las actividades de degradacion de las diferentes enzimas se calculan por integracion de los picos separados por cromatografia en funcion del tiempo de la reaccion. El area del pico de GAG o RGTA a tiempo cero se toma como referencia de una degradacion del 0 %.

35 La tabla 1 que se muestra a continuacion representa el porcentaje de degradacion despues de 6 horas a 37 °C.

Tabla 1

Glicanasa

: ChA BC Hialuronidasa Heparinasa heparitinasa

CSA: 100 72 26,2

CSB: 100 12 27

CSC: 100 20 25

Heparina: 100 100 100

Acido Hialuronico: 100 100 100

RGTAOTD120: 20 25 23 23

RGTAOTD70: 20 22 27 15

RGTA-E87: 10 10 15 15

RGTA-G-36: 5 5 5 5

RGTA-E82: 5 5 5 5

RGTA-21: 5 5 5 5

RGTA-E61: 5 5 5 5

RGTA-E57: ND DN 5 ND

RGTA-MP4: ND ND 5 ND

RGTA-FU: ND ND 5 ND

RGTA-LG: ND ND 5 ND

RCTA-XA: ND ND 5S ND

Eiemplos de referencia: RGTA-MP4, RGTA-: FU, RGTA-LG.

6) Formulaciones

Las preparaciones utilizadas para administracion local tienen concentraciones de 5 100 microgramos de polimeros biocompatibles por mililitro de solucion o pomada (volumen final) a menos que se indique otra cosa. Los modos de aplicacion local fueron por deposito directo de gotas sobre la lesion con dolor, instilacion, absorcion por via bucal, contacto por enjuagado bucal, ingestion; por aerosol, inhalacion, por impregnacion de una gasa o de un aposito y aplicacion de la gasa o del aposito 10 impregnado sobre la zona con dolor, por inyeccion subcutanea en la proximidad de la zona con dolor.

En el caso de la formulacion en forma de pomada, las siguientes composiciones se han realizado por medio de gel de carboximetilcelulosa sodica (Aqualon) al 4,5 % con 15 complemento hasta el 100 % o incluso con un gel neutro de hidroxipropilcelulosa (Kucel de aqualon tipo 99 MF EP) al 3 % con complemento al 100 %, o incluso pomada de hidricerina al 33 % (H/L (fase hidrofila dispersada en una fase lipofila, como el excipiente de Roc®, que contiene vaselina, aceite de parafina, gliceridos, eteres de polioxileno y cerisina) con complemento al 100 %.

20

Una formulacion particularmente eficaz para aplicaciones locales sobre pieles cerradas consiste en utilizar geles antibacterianos comercializados para el lavado de manos sin agua "geles antibacterianos sin aclarado". Algunos de estos productos a base de polietilenglicol, alcohol, glicerina son faciles de adquirir (por ejemplo Assanis® de Blue 25 skin®) en los que el biopolimero es estable y se encuentra en una concentracion final entre 0,1 y 1.000 microgramos por ml, con una concentracion preferida de 100 microgramos).

Para las soluciones inyectables por via sistemica, la RGTA se encontraba en solucion 30 de suero fisiologico a 1,5 mg/kg, a menos que se indique otra cosa.

La tabla 2 que se muestra a continuacion indica los tipos de polimeros biocompatibles (pesos moleculares, tipos y grados de sustitucion) utilizados en los diferentes ejemplos.

5 Tabla 2

Ejemploa: Polimeros biocompatibles Estructura inicial Estructura

Peso mol.b: Z Grado de Sustitucion

X=CM x: Y=SO3 y Z z

1,3: RGTAOTD2 01 Dextrano 2 - 0,4 0,5 0,7-1 -

: RGTAOTD2 02 Dextrano 10 - 0,4 0,5 0,7-1

Todos los ejemplos: RGT A OTD70 Dextrano 40 - 0,4 0,5 0,7-1 -

3: RGTAE-87 Dextrano 70 - 0,39 1,10 -

3: RGTAC-17 Dextrano 200 - 0,48 1,15 -

3: RGTAC-6 Dextrano 500 - 0,43 1,30 -

3: RGTAC -21 Dextrano 2000 - 0,52 0,93 -

1,3, 5, 6, 7, 8: RGTAE-97 Dextrano 40 a 2000 - 0,38 1,17 -

1,3, 5, 8, 10: RGTAG-36 Dextrano 10 Ester metilico de fenilalanina 0,59 0,83 0,22

3, 5, 6, 12: RGTAC-27 Dextrano 40 Ester metilico de fenilalanina 0,76 0,81 0,18

3, 13: RGTAC 29 Dextrano 200 Ester metilico de fenilalanina 0,57 0,87 0,18

3, 13: RGTAC -31 Dextrano 500 Ester metilico de fenilalanina 0,46 0,88 0,27

3, 6: RGTAC -32 Dextrano 2000 Ester metilico de fenilalanina 0,47 0,88 0,22

Todos los ejemplos: RGTAE -82 Dextrano 40 acetato 0,4 1,00 0,18

1,3, 5, 6, 10: RGTA-21 Dextrano 40 bencilamina 0,82 0,95 0,47

3, 11,: RGTAE -61 Celulosa -90 - 0,39 1,13 -

12, 13

3: RGTAE -57 3-glucano nd - 1,04 0,89 -

1,3: Carboximetilcelulosa

1, 3, 5, 6: Glucuronano 200 acetato 1 -0.85 0,70

3: glucoglucuronano 550 0,5 0,9

3, 5, 6: RGTA MP4 Acido malico copolimerico 6300 S-Butilo 0,65 0,25 0,10

3,: RGTAFU Fucano nd 0,7 1,8

3, 5, 6,: RGTALG Alginato nd 1 0,7

3, 5, 6: RGTAXA Xantano nd 0,7 1,1

3, 5, 6: Control Polipensosulfato 4 a 6000

a: ejemplo para indicar el numero del o de los ejemplos en el que (en los que) se usa dicho polimero biocompatible. b: peso molecular. Para indicar el peso molecular de la estructura inicial que sirve para la sintesis del polimero biocompatible indicado en kDa. nd para no determinado. Ejemplos de referencia: RGTA-MP4, RGTA-FU, RGTA-LG, RGTA-AXA.

Ejemplo II: Efectos analgesicos de los polimeros biocompatibles

1) Ejemplo 1: Quemaduras superficiales de la piel: + tras exposition al sol:

5

Las quemaduras de primer grado, inducidas por una exposicion prolongada a las radiaciones del sol, se trataron por medio de composiciones que contenian, al menos, un polimero biocompatible. Las quemaduras se localizaron en la cara, la espalda, el vientre, los brazos, las piernas y/o los pies. Para las personas expuestas de una 10 manera bilateral, se trato uno solo de los dos lados o miembros expuestos conservando como referencia el otro lado o miembro. Las personas en el ambito de este estudio son adultos o ninos de ambos sexos y con edades comprendidas entre 5 anos y 60 anos. La exposicion al sol se manifiesta por un enrojecimiento y por una hipersensibilidad al dolor con, en algunos casos, un inicio de formation de ampollas. Todas las personas 15 tenian danos tras exposiciones de duraciones variables, a veces de una hora solamente, a veces de varias horas, por ejemplo, al sol de las Bahamas entre las 11 horas y las 17 horas en el primer periodo de abril. Para todos ellos se trata de una primera exposicion despues del periodo invernal. Por la noche, hacia las 21 horas, quince personas, que padecian dolores medios o fuertes pero permanentes, se trataron 20 por medio de la aplicacion local de una solution de polimeros biocompatibles de 100 microgramos por ml en suero fisiologico en un excipiente de metilcelulosa con el fin de dar una ligera consistencia pastosa a la solucion y facilitar su aplicacion y su adherencia sobre la piel. Los volumenes utilizados eran justamente los suficientes para recubrir la superficie de la zona a tratar y la aplicacion consistia en un barrido muy 25 ligero con el hueco de la mano con el fin de extender la solucion pastosa de polimeros biocompatibles.

En todos los casos, estas personas constataron un alivio muy claro en un periodo comprendido entre 10 y 30 minutos, incluso una desaparicion de la sensacion de dolor del lado tratado con el polfmero biocompatible (espalda, vientre, rostro o miembro), 5 mientras que el lado contralateral segma teniendo dolor y permanecfa muy sensible al tacto. El dolor no reaparecio a la manana siguiente sobre las regiones tratadas mientras que aun era persistente en las zonas quemadas no tratadas. Segun la importancia de la quemadura y segun el caso, al cabo de una veintena de horas, el dolor reaparecio y entonces se repitio el tratamiento. En estos ejemplos, el dolor habfa 10 desaparecido al cabo de 48 horas en todos los casos puesto que se trataba de quemaduras aun superficiales.

Se han registrado observaciones analogas con aplicaciones de polfmero biocompatible unicamente en suero fisiologico, a las mismas concentraciones que las que se han 15 descrito anteriormente.

En otros ejemplos similares, el polfmero biocompatible tema tambien un efecto de alivio del dolor incluso si su aplicacion se realizaba sobre una piel previamente tratada con productos que conteman grasas, como vaselina o Biaffine (Medix). La unica condicion 20 consistfa entonces vigilar que se extendiese bien la solucion acuosa de polfmero biocompatible con el fin de que no se escurriese al lado de la zona a tratar durante la aplicacion sobre la piel. Estos mismos efectos se observaron incluso si el polfmero biocompatible se aplicaba mas tarde despues de la quemadura.

25 Los efectos del polfmero biocompatible son independientes de los de la aspirina o el paracetamol o los de otros agentes antiinflamatorios o analgesicos que estan asociados frecuentemente con el alivio del dolor como ocurre en el caso de una quemadura producida por el sol. De este modo, los efectos diferenciales antalgicos del polfmero biocompatible se distinguen y se anaden a los de estos agentes y cuando se 30 trata un unico lado quemado con un polfmero biocompatible en el caso de una persona que ha tomado (por vfa oral) aspirina o paracetamol (hasta 1 gramo cada 6 horas), el lado quemado tratado con un polfmero biocompatible esta mas aliviado que el contralateral. Se repitio la misma experiencia con una decena de personas diferentes y se obtuvo el mismo resultado cada vez.

35

+ despues del tratamiento con laser:

Se observaron efectos de alivio tras aplicaciones de polfmero biocompatible por medio de una vaporizacion sobre pieles tratadas con laser en un protocolo de "resurfacing". El 40 polfmero estaba en solucion en este caso con suero fisiologico a una concentracion de 100 microgramos por ml.

2) Ejemplo 2 Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre las quemaduras cutaneas profundas

Diversos casos de quemaduras profundas se han beneficiado de un tratamiento con un polimero biocompatible y se ha observado en cada caso un alivio importante incluso una desaparicion de la sensacion del dolor en los diez minutos que siguen a la 5 aplicacion y durante un periodo de tiempo de varias horas.

Por lo tanto, un hombre de 55 anos se quemo en la mano derecha, hacia las 21 horas, con un producto derivado de productos pesados del petroleo y ampliamente utilizado para iniciar y para activar los fuegos de barbacoa. La quemadura se diagnostico por 10 dos medicos, sucesivamente, la misma noche y a la manana siguiente, como de segundo grado profundo sobre una superficie que representaba principalmente aproximadamente la mitad de la cara externa de la mano con el pulgar, el indice y el corazon y algunas zonas de la palma que van hasta la muneca.

15 El dolor era extremadamente agudo y el herido debia ser conducido al hospital, de conformidad con la opinion de un cirujano especialista en quemaduras y que fue testigo del accidente, y debia ser tratado por analgesicos fuertes (Diantalvic o morfina), sugiriendo la posibilidad de un injerto de piel para permitir la recuperacion de una plena integridad tisular. Aproximadamente dos horas despues del accidente, se deposito 20 sobre las partes quemadas una solucion de polimero biocompatible con 100 microgramos/ml en un suero fisiologico empapado sobre gasas esteriles. Estas gasas se recubrieron a continuacion con tul graso impregnado a su vez con vaselina.

Al cuarto de hora siguiente a la aplicacion del polimero biocompatible, el dolor se habia 25 vuelto completamente tolerable y suficientemente atenuado como para que el quemado pudiese dormir sin problemas y despertarse con la sensacion de una desaparicion casi total del sentimiento de dolor. A la manana siguiente, el cambio de aposito segun el mismo principio que el dia anterior aumento adicionalmente la sensacion de bienestar.

30 El efecto de alivio e incluso la supresion total del dolor persistio a lo largo de todo el tratamiento que consistia unicamente en aplicar durante diez dias sobre las lesiones una gasa empapada con la solucion de polimero biocompatible.

3) Ejemplo 3: Efecto analgesico del polimero biocompatible en ratas con quemaduras 35 profundas de segundo grado.

El modelo de rata consiste en quemaduras realizadas en la espalda de ratas sin pelo (hairless). El modelo se estandarizo mediante estudios preliminares que establecieron la reproducibilidad del modelo de estudio. Originalmente, este modelo tenia el objetivo 40 de evaluar el efecto del tratamiento con un polimero biocompatible en la cicatrizacion de las quemaduras, y mas especificamente con respecto a la re-epidermizacion, la angiogenesis y el remodelado de la dermis. En el estudio que se presenta a continuacion, unicamente se indicaron los efectos de los polimeros biocompatibles como agentes analgesicos, observados a traves de los criterios puntuados de 1 a 5 que

se han mencionado anteriormente.

a) Presentation del Modelo.

5 El modelo consiste en una quemadura obtenida mediante la aplicacion durante 4 segundos de un cilindro de laton de 2 cm de diametro calentado a 100 °C en un bano de agua hirviendo. La necrosis de coagulation causada por la aplicacion de este cilindro a la piel de la rata sin pelo no es totalmente homogenea desde un punto de la quemadura a otro. En el examen histologico despues de tres dias, pudieron distinguirse 10 tres zonas que variaban de la periferia al centro de la quemadura, zonas en la que el espesor gradual de la necrosis de coagulacion es responsable de quemaduras de profundidad creciente. Estas tres zonas corresponden a diferentes grados de quemadura.

15 Por lo tanto, la zona periferica de la quemadura en la que la necrosis de coagulacion afecta unicamente a la capa cornea de la epidermis corresponde a una quemadura de primer grado. La zona intermedia de la quemadura en la que la necrosis de coagulacion se extiende desde la epidermis a la capa granular o a la parte superficial del cuerpo mucoso de Malpighi. Esta necrosis de coagulacion tambien afecta al epitelio de los 20 infundibulos pilosos sobre un espesor equivalente. Se trata de una quemadura superficial de segundo grado. Finalmente, la zona central de la quemadura en la que la epidermis se necrosa a lo largo de todo su grosor representa del 50 al 60 % del area total quemada y corresponde a una quemadura profunda de segundo grado.

25 Por lo tanto, segun las zonas, la necrosis respeta o no la membrana basal epidermica y afecta o no a la parte adyacente de la dermis papilar. Se trata de una quemadura profunda de segundo grado o una quemadura intermedia superficial. Se observan lesiones necroticas identicas a las de la dermis en el epitelio de los infundibulos pilosos y se extienden mas o menos completamente al contenido de las glandulas sebaceas.

30

b) Protocolo Experimental.

Catorce ratas sin pelo macho, con un peso entre 280 y 300 gramos, se reparten aleatoriamente en dos grupos de 7 ratas. Tras la anestesia de las ratas de acuerdo con 35 los protocolos reguladores para la experimentation animal, las quemaduras se realizaron de acuerdo con el protocolo que se ha descrito anteriormente.

Cinco minutos despues de realizar las quemaduras, los animales en los grupos tratados (G+) y de referencia (G-) recibieron una aplicacion topica de 1 mililitro de 40 solution salina fisiologica que contenia o no 100 microgramos por mililitro de polimero biocompatible, empapado en una compresa esteril. Unos pocos minutos despues, cada animal recibio una inyeccion intramuscular (IM) de solucion salina fisiologica que contenia o no polimero biocompatible (1,5 miligramos por kilo) en un volumen de 300 microlitros. Los animales en los grupos G+ recibieron posteriormente una inyeccion IM

semanal de la misma dosis de polimero biocompatible y los de los grupos G+ recibieron una inyeccion de solucion salina fisiologica. Los apositos oclusivos consistian en una capa de tul graso, con una pelicula de Jelonet, Opsite (10 x 14 cm, Smith and Nephew) en la parte superior. El conjunto se cubrio con esparadrapo que 5 cubria todo el abdomen del animal.

Los apositos se cambiaron cada 2 dias durante la primera semana y semanalmente durante el primer mes. Los animales guardados en jaulas individuales animales ya no tenian ningun aposito un mes despues de la operacion.

10

c) Medicion del Sufrimiento de los Animales.

El dia 1, 3, 5 y 7, durante el cambio de apositos, se observo una diferencia en el comportamiento de los animales tratados con polimero biocompatible (+) con respecto 15 a los animales no tratados (-). Los animales tratados estaban mucho mas calmados y se manipularon por el experimentador sin luchar y no emitian gritos. Para evitar interferencias, los cambios de aposito se realizaron en una habitacion separada del lugar en el que los animales se mantuvieron y las jaulas individuales se retiraron aleatoriamente (las ratas tratadas o no tratadas con un polimero biocompatible tenian 20 sus apositos cambiados sin ningun orden preestablecido). El experimentador, que no fue informado del tratamiento de los animales con un polimero biocompatible, con un protocolo de doble ciego, puntuo los siguientes parametros de 1 a 5:

- Parametro (a): Facilidad con la que la rata se deja coger (siendo 1 el mas facil); 25 - Parametro (b): Facilidad con la que permite retirar el aposito;

- Parametro (c): Reaccion a palpacion (tacto) del area quemada;

La palpacion se realizo por la aplicacion del tubo de laton usado previamente para la quemadura, pero a temperatura ambiente, aplicado sin presion al centro de la herida y 30 mantenido en la posicion recta con la mano durante 5 segundos.

- Parametro (d): Reaccion a la palpacion en la zona periferica de la herida;

Tras el experimento de palpacion, se midio la reaccion del animal a los movimientos de 35 la piel. Esto se realizo tirando de la piel sana tomada entre el pulgar y el dedo indice de cada mano del experimentador situado en cada lado o a aproximadamente 3 cm del centro inicial de la quemadura y por 4 movimientos lentos de un lado a otro de una distancia de 2 cm de acuerdo con un eje perpendicular a la columna vertebral, manteniendose el animal por un segundo experimentador por la base del cuello y las 40 patas traseras.

- Parametro (e): Facilidad con la que la rata se deja tratar para la limpieza de la herida y el reemplazo del aposito;

- Parametro (f): Si los animales emiten sonidos audibles de sufrimiento en cada

5

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25

30

una de estas etapas.

La tabla 3 a continuacion resume los resultados experimentales obtenidos.

Tabla 3

Dias: D1 D2 D5 D7

Tratamiento con RGTA: - + - + - + - +

Parametro a: 5 2 5 1 2 1 2 1

Parametro b: 5 3 3 2 3 1 3 1

Parametro c: 5 3 5 2 5 1 3 1

Parametro d: 5 3 5 2 5 1 4 1

Parametro e: 5 2 4 2 4 1 4 1

Parametro f: 5 2 5 1 3 1 3 1

Puntuacion de 1 a 5 por orden creciente de evaluacion de criterios.

Cabe apreciarse que estos efectos analgesicos del polimero biocompatible se observan bien antes de los efectos sobre la cicatrizacion que unicamente aparecen en este modelo de 8 a 10 dias despues de la quemadura, el tiempo requerido para eliminar los tejidos necroticos.

4) Ejemplo 4: Efecto analgesico en seres humanos normales que padecen ulceras cutaneas graves de todos los origenes y neuropatias perifericas, particularmente en diabeticos y alcoholicos.

Se trataron diez casos de ulceras cutaneas en seres humanos. Se trata de casos compasivos, presentando todos una arteritis de estadio IV para la que no habia ningun tratamiento que tuviera efecto alguno y para los que la amputacion del miembro era inevitable y estaba prevista como la unica alternativa a un pronostico morbido.

Se usaron dos protocolos:

a) el primero consistia en aplicar sobre la herida tras la limpieza, una gasa esteril (10 x 10) previamente empapada con 5 ml de polimero biocompatible en 100 microgramos por ml en suero fisiologico inyectable en seres humanos y dejandola sobre la piel durante 10 minutos. La gasa se retiro y el vendaje se realizo de la manera convencional. Los 8 primeros casos a continuacion se trataron segun este protocolo.

El primer caso implicaba un hombre de 75 anos de edad, con una ulcera en el maleolo interno sobre una gran superficie, resistente a todo tratamiento despues de dos anos, y con morfina (Skenan, 2 x 90 mg/dia). Desde el primer dia de tratamiento, el paciente experimento alivio del dolor que desaparecio completamente despues de 14 dias. Evidentemente, el paciente dejo de tomar su medicacion analgesica. Cabe apreciarse que el efecto analgesico del polimero biocompatible aparecio bien antes del efecto sobre la cicatrizacion, que

se extendio durante un periodo de mas de dos meses.

El segundo caso es un hombre de 69 anos, diabetico y cuyo lado dorsal del pie estaba tan profundamente ulcerado que los tendones estaban al desnudo. La ulcera fue refractaria a cualquier tratamiento durante mas de 6 meses y este 5 paciente se encontraba bajo analgesico de morfina. El tratamiento con el polimero biocompatible permitio tal alivio de dolor que despues de 14 dias el paciente dejo de tomar sus analgesicos.

El tercer caso era una mujer de 50 anos, que ya se habia sometido a una amputacion y cuyo munon estaba ulcerado. La ulceracion evoluciono y se 10 programo la amputacion completa del munon hasta la cadera. Esta mujer se

encontraba bajo tratamiento con morfina y benzodiazepinas. La aplicacion del polimero biocompatible permitio tal alivio de dolor que despues de dos semanas, la paciente dejo de tomar tanto la morfina como las benzodiazepinas.

Se observaron los mismos efectos analgesicos del polimero biocompatible en los 15 cinco casos tratados adicionalmente.

b) El segundo protocolo de administracion del polimero biocompatible fue oral y consistia en dar una solucion de 70 ml de polimero en agua para beber cada manana en ayunas a concentraciones que, segun los pacientes, variaban de 0,01 a 10 mg/kg (peso del paciente). Todos los pacientes tratados (3 casos) 20 tuvieron un alivio de dolor y de forma muy marcada despues de 15 dias de

tratamiento. El efecto analgesico aparecio mas rapidamente a dosis elevadas, pero se obtuvo a largo plazo con las dosis inferiores.

La mayoria de los casos tratados anteriormente eran diabeticos. Resulto evidente a 25 partir de este estudio que el tratamiento por via oral tambien permitio el alivio de neuropatias, particularmente de los miembros inferiores en pacientes diabeticos y/o alcoholicos e incluso en algunos pacientes que padecian SIDA, aunque estas personas no padezcan ulceras. Se observo el efecto de alivio del dolor en todos estos casos.

30 5) Ejemplo 5: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre un dolor causado por herpes labial.

El herpes labial y genital es una infeccion frecuente que se manifiesta por la formacion de vesiculas en los labios (tambien conocidas como ampollas febriles) y las mucosas. 35 Evolucionan hinchandose, volviendose rojas rapidamente y retroceden causando fisuras superficiales. Estas diferentes etapas corresponden a las etapas de desarrollo del virus y se traducen en un dolor creciente antes de la hinchazon y despues de la formacion de la fisura hasta la regresion.

40 La aplicacion local del polimero biocompatible extendiendolo simplemente con el dedo sobre la vesicula alivia el dolor y este alivio tambien se experimenta durante la fase del estallido y de fisura.

El efecto de los polimeros biocompatibles sobre la cicatrizacion de esta fisura podia

preverse debido a los efectos ya descritos del polimero biocompatible sobre la cicatrizacion lesiones cutaneas, pero no podia preverse que el efecto del polimero biocompatible contra el dolor se experimental desde la formacion de la vesicula, durante su crecimiento y en momento de su eclosion.

5

6) Ejemplo 6: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre el dolor inducido por grietas en los dedos.

La formacion de grietas es frecuente y afecta a todas las poblaciones de ambos sexos 10 y todas las edades. Estas grietas provocan un dolor sordo que aumenta en cuanto los dedos se exponen a la sequedad, la humedad y/o el frio.

Se ha observado basicamente en poblaciones de mujeres de una edad comprendida entre 40 y 80 que padecen grietas durante varios meses del ano en las que una unica 15 aplicacion local de una solucion de polimero biocompatible da como resultado un alivio del dolor. Todas estas personas usaron tratamientos comerciales a base de grasa protectora o una crema de tipo Neutrogena.

El alivio es perceptible desde la primera media hora en adelante y en general persiste, 20 ya que esta acompanado por un cierre rapido de las microlesiones cutaneas que provocan las grietas en las 24 a 48 horas siguientes sin que sea necesaria una aplicacion adicional del polimero biocompatible.

Por lo tanto, fue posible tratar varias decenas de personas con el mismo exito cada 25 vez. El polimero biocompatible trato el dolor en todos los casos ademas del malestar causado por las grietas en un primer momento y las microfisuras cutaneas de forma secundaria.

A menudo se observo un efecto sinergico del polimero biocompatible con cremas 30 antibioticas (aureomicina o neomicina al 2 %).

7) Ejemplo 7: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre el dolor y/o la picazon inducidos por una hiperqueratinizacion de la piel, por psoriasis, por eczema y por herpes zoster.

35

Se observo un efecto de calma de la irritacion cutanea o la picazon causadas por dermatitis de diversos origenes en diferentes casos tras el tratamiento con polimeros biocompatible.

40 Por lo tanto, un dentista cuyas manos se han vuelto hiperqueratinosas tras una dermatitis refractaria a todo tratamiento y que la padece hasta tal punto que ya no puede ejercer su profesion se alivio por la aplicacion del polimero biocompatible en solucion o en pomada (por ejemplo, en un gel cargado con carboximetilcelulosa), mientras que unicamente los corticosteroides en pomada le habian permitido aliviarse

pero no con la misma eficacia y sobre todo, no habia sido posible continuar el tratamiento. Un tratamiento diario de 15 dias con el polimero biocompatible seguido de una aplicacion semanal habia sido suficiente para proporcionar una solucion duradera a este problema.

5

Lo mismo ocurre con el alivio proporcionado por una coloracion de las fisuras que se forman bajo los pies en zonas altamente queratinizadas. Estas fisuras pueden ser muy dolorosas. La aplicacion del polimero biocompatible proporciona un alivio del dolor y este efecto se observo en varias personas. Uno de los efectos mas destacados del 10 polimero biocompatible de la invencion es el de calmar la picazon, ya sea local o general. Por lo tanto, varios casos de picazon de origen multiple local o sistemica se calmaron por la aplicacion local o absorcion por via oral del polimero de la invencion.

8) Ejemplo 8: Efecto de alivio y analgesico del polimero biocompatible sobre la irritacion 15 de la mucosa o la piel, ademas del efecto analgesico tras una operacion quirurgica.

La aplicacion local del polimero biocompatible en las mucosas y/o la piel irritada o en cicatrices cerradas alivia el dolor, la picazon y la sensacion de quemadura causada por estas irritaciones o sin causa conocida. Esta observacion se hizo en un gran numero de 20 casos, en los que la irritacion es de origen mecanico (friccion de panuelos sobre la nariz, de la lengua sobre los labios, etc.) y/o se debe a la falta de secrecion de lubricante por las glandulas apropiadas (lacrimales, salivales, vaginales, etc.) o causada por otros factores como un exceso de secrecion en el caso de rinitis. El alivio del dolor y la picazon en cicatrices cerradas que con frecuencia aun estan turgentes fue 25 muy marcado tras la aplicacion local del polimero en formulaciones en gel o en crema. Tambien fue sorprendente ver que estas cicatrices, segun avanzo el tratamiento, disminuyeron de espesor y se volvieron mas finas, con una marcada reduccion concomitante de la rojez. Esto dos efectos inesperados se estudiaron comparativamente en el mismo individuo en grandes cicatrices o en cicatrices 30 simetricas. Por lo tanto, en el abdomen, las cicatrices que transcurrian de un lado del ombligo al otro (tras una colectomia) o en el esternon (tras una cirugia cardiaca), la cicatriz alargada se dividio en tres partes iguales por marcas disenadas sobre un revestimiento de carton que cubria toda la piel en torno a una ranura que dejaba visible y accesible la cicatriz y sus bordes sobre una anchura de aproximadamente 2 cm. El 35 tratamiento con el polimero biocompatible se administro aplicando con el dedo gel que contenia el polimero biocompatible o el gel en solitario sobre la parte superior o inferior de la cicatriz durante 15 dias. El dolor se redujo notablemente hasta el punto de haber desaparecido en ciertos casos en la parte tratada con el polimero, mientras que permanecio marcado en la zona no tratada. Del mismo modo, la cicatriz se habia 40 reducido extensamente en la zona tratada con el polimero de la invencion y su rojez tambien habia disminuido en comparacion con la zona tratada con el vehiculo. Se hizo una observacion similar e incluso mas marcada en el caso de cicatrices situadas en areas simetricas, tales como las procedentes de una mamoplastia bilateral o las dos cicatrices tras ambas orejas hechas durante un lifting.

El Solicitante investigo naturalmente si este efecto analgesico se observo tras una cirugia. Fue posible proponer una administracion oral del polimero al despertar de la anestesia y dos veces al dia posteriormente, por la manana y por la noche, de 2 veces 5 25 ml de la solucion del polimero en agua a una concentracion de 10 microgramos a 10 miligramos de uno de los polimeros biocompatibles. El efecto analgesico se observo tras diferentes tipos de cirugia, tales como cirugia ortopedica (insercion de una protesis de cadera, reparacion de defectos oseos en tibias, cirugia de implantes dentales, cirugia abdominal: apendicitis y colectomia).

10

9) Ejemplo 9: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre lesiones cutaneas inducidas por radioterapia.

El tratamiento de canceres por radioterapia provoca quemaduras y microlesiones 15 cutaneas dolorosas en la zona irradiada. Varios pacientes se trataron a veces antes de la irradiacion, pero siempre despues con el polimero biocompatible aplicado en gotas, por vaporizacion o en gel sobre la zona irradiada. En todos los casos, el dolor se alivio durante la hora siguiente a la irradiacion. La aplicacion del polimero biocompatible en pomada antes de la irradiacion tambien fue eficaz para conseguir reducir el dolor de 20 forma preventiva.

10) Ejemplo 10: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre los dolores del timpano.

25 En un caso adulto (un hombre de 56 anos) que padecia otitis bilateral y dolorosa en ambos lados, el polimero biocompatible se instilo en gotas en un unico timpano. El efecto analgesico del polimero biocompatible unicamente se percibio en el oido tratado. Puesto que el dolor en el oido tratado habia vuelto al dia siguiente, la segunda instilacion se realizo esta vez en ambos oidos, ambos de los cuales se aliviaron.

30

11) Ejemplo 11: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre dolores de la cornea.

El modelo usado es el que induccion de ulceras en corneas de conejo por la aplicacion

35 de un disco de 0,5 mm de diametro empapado en una solucion de NaOH. El dia de la ulceracion, los conejos anestesiados se trataron por instilacion de dos gotas de polimero biocompatible en una solucion a 100 microgramos por ml en suero fisiologico o por instilacion de dos gotas de suero fisiologico en solitario (control).

40 Al dia siguiente, el efecto analgesico de la anestesia habia desaparecido, y los conejos mostraron una sensibilidad extremadamente diferente dependiendo de si habian recibido o no tratamiento con el polimero biocompatible. Los conejos tratados se dejaron abrir los ojos sin gritar y no mostraron fotofobia visible. La instilacion del polimero biocompatible se recibe inmediatamente como un alivio, mientras que la

instilacion de suero fisiologico no parece proporcionar ningun alivio en la poblacion de referencia.

Estos efectos observados en conejos fueron confirmados posteriormente en seres 5 humanos. Por lo tanto, se percibio un efecto de confort y alivio en individuos que llevaban lentes de contacto y que experimentaron malestar e irritacion indicada por hormigueo. La instilacion de una gota de una solucion de polimero biocompatible proporciono un alivio inmediato y permitio seguir llevando las lentillas, mientras que sin el polimero biocompatible, las lentillas tuvieron que retirarse. El efecto fue incluso mas 10 perceptivo en individuos tratados con laser como parte de una cirugia correctora. El malestar, que a veces resulta doloroso durante algunos dias y causado por esta cirugia desaparece instilando simplemente de una a dos gotas de polimero biocompatible en una solucion a 100 microgramos/ml una o dos veces al dia.

15 12) Ejemplo 12: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre quemaduras de las vias respiratorias.

Este mismo alivio se observo tras intoxicaciones y quemaduras pulmonares, cuyo origen fue la inhalacion de humo procedente de fuego o gases toxicos. En este caso, el 20 polimero biocompatible se inhalo despues de prepararse como un aerosol.

Por lo tanto, durante un fuego causado por la combustion de madera, el humo intenso emitido provoco una sofocacion respiratoria y quemaduras pulmonares dolorosas. La inhalacion del polimero biocompatible vaporizado en forma de aerosol provoco un alivio 25 rapido del dolor. El polimero biocompatible estaba en solucion acuosa en suero fisiologico a 100 microgramos/ml y el aerosol se realizo usando un tubo de vidrio capilar sumergido en la solucion y un sistema de presion gaseosa que propulsaba el polimero biocompatible a traves de este capilar. Este mismo efecto de alivio del dolor se observo tras la inhalacion accidental de vapor de formol.

30

13) Ejemplo 13: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre el dolor de las vias respiratorias relacionado con asma y rinitis.

Varios individuos que presentaban fenomenos de alergias respiratorias de diferentes 35 origenes (fiebre del heno, alergia al pelo de gato o rata) fueron tratados con aerosoles obtenidos mediante la pulverizacion del polimero biocompatible, objeto de la presente invencion, directamente en las fosas nasales usando una botella equipada con un atomizador. Este tratamiento administrado en plena crisis provoca un alivio rapido del dolor.

40

Esta observacion se reprodujo varias veces en los mismos individuos y aporto alivio en cada ocasion. Se observo que la frecuencia de las crisis disminuyo en funcion del numero de tratamientos. Del mismo modo, el tratamiento con un polimero biocompatible de acuerdo con la invencion reduce la sensacion de sofoco y los ataques

de tos causados por la exposicion al tabaco u otros agentes irritantes.

En todos los casos, las concentraciones usadas fueron entre 1 y 100 microgramos por ml, segun el polimero usado y puesto en solucion, estando inicialmente, antes de la 5 formacion de un aerosol, en una solucion salina acuosa esteril.

A medida que el dolor seguido de malestar desaparecio, tambien lo hicieron los otros sintomas, y de manera sorprendente, tratando el dolor la enfermedad tambien se trato, al menos durante un periodo de varios meses. Cabe apreciarse que, en algunos casos, 10 el tratamiento por inhalacion de biopolimeros de la invencion se realizo ademas de y sin modificar los tratamientos y dosificaciones en progreso. Por lo tanto, la administracion de productos de corticosteroides y beta 2 antagonistas no parece interferir con la accion de los biopolimeros.

15 14) Ejemplo 14: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre el malestar y dolores relacionados con obstruction bronquial.

El malestar y el dolor tras una obstruccion de las vias respiratorias resultado de infecciones o irritaciones u obstrucciones de los bronquios como en la fibrosis quistica 20 en formas graves o cronicas se aliviaron por la inhalacion de polimeros preparados en forma de aerosoles pero tambien por la absorcion diaria por via oral de soluciones que variaban de 0,01 a 10 mg/kg segun los casos y tipos de polimero usado.

A medida que el tratamiento del dolor y el malestar respiratorio avanzaron, se observo 25 una mejora en los sintomas de la enfermedad. En algunos casos, el enfisema parecia tratarse en la medida en que el dolor no regreso y la funcion respiratoria mejoro notablemente.

15) Ejemplo 15: Efectos calmantes de la tos del polimero biocompatible.

30

Fumar cigarrillos es una fuente frecuente de irritation de la garganta, la nariz y los bronquios y puede dar como resultado una tos regular o ataques de tos. Estos pueden volverse francamente dolorosos. La absorcion por via oral con gargaras o por atomization o por respiration en aerosol del polimero biocompatible tiene un efecto de 35 alivio y detention del malestar causado por estos fumadores rapidos.

16) Ejemplo 16: Efectos analgesicos del polimero biocompatible sobre ulceraciones del estomago.

40 Se observaron los efectos analgesicos sobre ulceraciones del estomago en dos casos.

El primero fue un hombre africano de 45 anos que padecia ulcera de estomago diagnosticada por endoscopia pero no tratada (por tratamiento antibiotico contra Helico Bacter) y suficientemente grave para que el dolor impusiera una dieta sin alcohol y sin

ningun excitante gastrico (especias, cafe, etc.). A pesar de esta dieta, este hombre padecio una sensacion de quemazon permanente, particularmente exacerbada en las comidas. La ingesta por via oral de 20 ml de polimero biocompatible en solucion en suero fisiologico a 100 microgramos por ml cada tres dias elimino todo dolor desde el 5 primer dia del tratamiento, que duro tres semanas sin recaida despues de 6 meses.

El otro caso es un hombre de 57 anos cuyas sensaciones de quemazon en el estomago se calman regularmente los minutos siguientes a la absorcion de un sorbo de 20 ml de polimero biocompatible.

10

17) Ejemplo 17: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre dolores abdominal difusos.

Un hombre de 55 anos que pesaba 70 kg que presentaba dolores abdominales difusos 15 con frecuencia e intensidad crecientes, que desaparecieron posteriormente antes de reaparecer algunos dias despues se calmo eficazmente en varias ocasiones por una administracion oral de 70 ml del polimero biocompatible objeto de la presente invencion. Durante la media hora tras la administracion, el dolor habia desaparecido. Este hombre padecia de colico nefritico y el efecto analgesico obtenido por esta 20 administracion oral unicamente fue eficaz en las fases iniciales del colico. Durante los dolores mas intensos, unicamente la morfina fue capaz de ser eficaz. Es esta observacion la que permitio la realizacion de una accion sistemica contra el dolor del biopolimero a traves de administracion oral. Una mujer de 55 anos, que padecia un cancer inoperable de pancreas, sobrevivio sin tener que aumentar un nivel basal de 25 morfina de 50 mg por dia hasta un estadio muy tardio, sin que el dolor se volviera insoportable con una administracion oral y diaria de 100 microgramos/kg del polimero en solucion en agua. No parece existir la minima interferencia con la morfina distinta de un efecto anadido frente al dolor.

30 18) Ejemplo 18: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre dolores de cabeza.

El efecto del biopolimero sobre las cefaleas se observo en una decena de casos despues de una administracion oral del producto de acuerdo con las mismas condiciones que en el ejemplo 15. Aqui de nuevo, fue posible reducir notablemente el 35 dolor de cabeza y a veces eliminarlo totalmente. En los dos casos tratados, los individuos, habituadas a fuertes migranas y que, en general, no obtenian ningun alivio con los productos analgesicos convencionales (aspirina, paracetamol) no pasaron mas dolor.

40 19) Ejemplo 19: Efectos analgesicos del polimero biocompatible sobre aftas, mucositis, dolor de garganta y sobre dolores dentales.

La aplicacion del polimero biocompatible, directamente sobre las aftas bucales con la ayuda de un hisopo empapado en polimero biocompatible o mediante un simple

enjuague bucal da como resultado un alivio radical del dolor.

Lo mismo se aplica a dolores en las encias causados por desprendimiento de los dientes. En este caso, se observo una mejor eficacia tras el cepillado de los dientes y 5 las zonas sensibles impregnadas con un cepillo empapado en una solucion del biocompatible.

El efecto analgesico se observo en una serie de experimentos en un modelo de periodontitis inducida en hamsteres. El modelo experimental es tal como el publicado

10 en Escartin y col., "A new approach to treat tissue destruction in periodontitis with chemically modified dextran polymers", FASEB J., 2003, vol. 17, 636-643. En esta serie de experimentos, los animales tratados con una inyeccion por via intramuscular del polimero biocompatible a 0,4 mg/kg o a 1,5 mg/kg sufrieron aparentemente menos que aquellos que no se sometieron a ningun tratamiento. La reduccion del dolor se evaluo

15 en base a los criterios conductuales y el aspecto del pelo y se indico por una menor hipersensibilidad de los animales al estres representado por el enfoque del experimentador y la agitacion en presencia de ruido y, sobre todo, por una ingesta mas rapida de las raciones de comida, lo que sugeria un menor malestar de los animales tratados con un polimero biocompatible.

20

Asimismo, una mujer de 52 anos, que padecia dolores de garganta y perdida de voz obtuvo alivio mediante enjuagues bucales y gargarismos con un polimero biocompatible.

25 El efecto pronunciado sobre el alivio de los dolores de la mucositis inducida tras quimioterapia y radioterapia se observara despues de un enjuague bucal con el polimero de la invencion. Varios individuos que padecian mucositis de grado 2 y 3 obtuvieron alivio despues de enjuagues bucales del dolor que era muy dificil de soportar resultado de la formacion de ulceras en la boca y la garganta. Un paciente que

30 padecia la enfermedad de Behget tambien obtuvo un gran alivio mediante un enjuague bucal por la manana y por la noche durante los dias que duro la crisis dolorosa. El polimero estaba simplemente en una solucion acuosa a 100 microgramos por ml.

20) Ejemplo 20: Efectos analgesicos del polimero biocompatible sobre los tendones

35

Se trataron varios casos de dolores tendinosos con un polimero biocompatible administrado por simple masaje sobre el sitio del dolor. De esta manera, se hicieron las siguientes observaciones.

40 Un adulto de 57 anos, zurdo y jugador de tenis tenia una tendinitis dolorosa en el codo izquierdo y habia dejado de jugar a este deporte despues de tener que someterse a varios tratamientos, incluyendo varias inyecciones locales de corticosteroides en intervalos de 6 meses y el cese total del tenis durante 2 anos. El dolor habia desaparecido, pero reaparecia al mas ligero esfuerzo que implicase los tendones del

codo. Tras un dia que habia impuesto una carga mayor en su codo, este hombre tuvo un dolor intenso en el codo. La aplicacion local del polimero biocompatible mediante masaje con una solucion a 100 microgramos por ml en suero fisiologico permitio una completa desaparicion de este dolor en una decena de minutos.

5

Del mismo modo, se observo que la inyeccion local o la aplicacion en pomada de los polimeros biocompatibles sobre las zonas dolorosas de los tendones, tales como el codo o incluso la rodilla, alivia rapidamente y de forma duradera el dolor. Por lo tanto, en varios tipos de tendinitis del codo, tal como "codo de tenista" o tendones isquemicos 10 de la rodilla como en la enfermedad de Osgood-Schlatter, o en dolores en los tendones del pie, tal como el tendon de Aquiles en deportistas, la administracion del polimero biocompatible induce efectos de alivio rapido e importante del dolor.

Se aplico el mismo tratamiento en caballos de carreras que padecian tendinitis de las 15 zonas articulares de las patas. Por lo tanto, una serie de inyecciones en la zona paratendinosa de unas decenas de microlitros de polimero biocompatible permitieron el alivio del dolor, y este alivio se indico por la ausencia de claudicacion despues de aproximadamente quince dias. El tratamiento se continuo con una frecuencia semanal y la reanudacion del entrenamiento despues de dos meses mostro una ausencia de 20 claudicacion, de dolor a la palpacion y una mejora en el rendimiento de los animales.

21) Ejemplo 21: Efectos analgesicos del polimero biocompatible sobre la artrosis o artritis.

25 Varios casos de dolor procedente de problemas artriticos o inflamatorios en la articulacion de la rodilla se aliviaron por la aplicacion de polimero biocompatible en una solucion en suero fisiologico a 100 microgramos por ml o a la misma concentracion en una pomada preparada con carboximetilcelulosa sodica (Aqualon) en 4,5 % de complemento al 100 % o un gel de hidroxipropilmetil celulosa neutra (Kucel de aqualon 30 tipo 99MF EP en 3 % de complemento al 100 %). Los individuos tratados estaban con tratamiento de analgesicos (3 comprimidos de Voltaren de la forma LP a 100 por dia). Un simple masaje con el polimero biocompatible dio como resultado un alivio despues de un cuarto de hora por una duracion de dos a tres horas. Este tratamiento repetido evito en estos individuos la administracion de Voltaren. Despues de tres dias de 35 tratamiento, se experimento menos dolor y con menos frecuencia a pesar del uso normal de la rodilla. Finalmente, despues de aproximadamente quince dias, la aplicacion del polimero biocompatible una vez al dia fue suficiente para evitar cualquier dolor.

40 Se obtuvieron efectos similares a largo plazo cuando el polimero biocompatible se administro como una solucion para beber. Las dosis de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg se toman en un volumen de agua de 50 a 100 ml cada dia (preferiblemente por la manana y en ayunas). Se observo alivio en personas que padecian dolor de rodilla desde hacia varios anos, que les impedia de este modo la practica de deporte y hacia dificil y

doloroso andar. Despues de dos meses de tratamiento, estos individuos ya no experimentaron este malestar y/o dolor y pudieron practicar de nuevo su deporte. No observaron ningun efecto adverso de este tratamiento durante este periodo.

5 22) Ejemplo 22: Efectos analgesicos del polimero biocompatible tras una cirugia ortopedica.

El efecto analgesico del polimero biocompatible se observo en una mujer de 50 anos que se acababa de someter a una cirugia para reforzar los huesos del pie. Se trataba 10 de una correccion del Hallux Valgus y de otros dos dedos mediante la insercion de una varilla metalica en los huesos para mantener el eje del pie en la posicion correcta. Esta operacion ya realizada en esta persona tres anos antes habia causado un dolor muy grande durante mas de una semana y un dolor aun significativo durante tres semanas. Tras la segunda operacion, esta persona recibio una inyeccion intramuscular del 15 polimero biocompatible en la base de 1,5 mg/kg los dias 2, 4 y 8 despues de la operacion. El dolor desaparecio durante las horas siguientes a la primera inyeccion y regreso el 2° dia y desaparecio de nuevo en la hora siguiente a la segunda inyeccion del polimero el 4° dia, unicamente regresando el 7° dia. Desaparecio de nuevo la hora siguiente a la inyeccion repetida el 8° dia, esta vez definitivamente.

20

23) Ejemplo 23: Efecto analgesico de los polimeros biocompatibles sobre las neuropatias degenerativas.

Dos pacientes que padecian esclerosis multiple desde hace mas de 20 anos padecian 25 de forma regular dolores articulares y dolores abdominales con espasmos dolorosos periodicos. Ambos se encontraban en una fase de la enfermedad proxima con perdida del uso de una pierna. La administracion oral diaria de aproximadamente 30 ml de una solucion acuosa del polimero de la invencion calmo parcialmente su dolor y particularmente el dolor en la mano para uno y el dolor articular y abdominal para el 30 otro. El hecho mas sorprendente a observar, despues de dos meses de administracion oral del polimero de la invencion en una solucion acuosa de 3 a 30 mg por dia, fue volver a recuperar ligeramente la motricidad de la pierna paralizada. El levantamiento del talon seguido de la pierna y posteriormente la capacidad de moverla de atras hacia delante sin tocar el suelo y posteriormente levantarla lo suficiente para poder tocar las 35 rodillas fueron los signos objetivo de esta recuperacion. Del mismo modo, el sufrimiento o neuropatias en las piernas y manos en diabeticos tipo 2 se alivio notablemente despues de algunas semanas de administracion oral de la solucion acuosa de polimeros biocompatibles de la invencion.

40 24) Ejemplo 24: Efecto analgesico del polimero biocompatible sobre la cistitis.

El dolor persistente de la cistitis resistente a un tratamiento antibiotico se alivio en dos mujeres jovenes mediante una administracion oral diaria del polimero de la invencion, ademas de un tratamiento antibiotico.

Ejemplos de referencia: ejemplos 1-6, 9-24.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composicion farmaceutica, dermatologica o cosmetica para su uso como un

medicamento destinado a la prevencion, el alivio y/o el tratamiento del prurito y/o a la 5 proteccion de los tejidos contra estos, comprendiendo dicha composicion un polimero biocompatible de la siguiente formula general (I)

AaXxYy (I)

10 en la que:

A representa un monomero, seleccionado entre glucosa,

X representa un grupo RCOOR',

Y representa un grupo O o N-sulfonato unido a A y correspondiente a una de las 15 siguientes formulas -ROSO3R', -RNSO3R' en las que:

R representa una cadena hidrocarburo alifatica, posiblemente ramificado y/o insaturado y que puede contener uno o mas anillos aromaticos, estando el radical R seleccionado entre un grupo alquilo, alilo, arilo, 20 lineales o ramificados y R' representa un atomo de hidrogeno o un cation,

a representa el numero de monomeros, de tal forma que la masa de dichos polimeros de formula (I) es superior a 2000 daltons, x representa el indice de sustitucion de los monomeros A por los grupos

X, estando x entre el 20 y el 150 %,

25 y representa el indice de sustitucion de los monomeros A por los grupos

Y, estando y entre el 30 y el 150 %.
2. Composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que dicho polimero biocompatible comprende los grupos quimicos funcionales Z, diferentes de X

30 y Y, capaces de conferir a dicho polimero propiedades biologicas o fisicoquimicas complementarias.
3. Composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que el indice de sustitucion del conjunto de monomeros A por los grupos Z representado por

35 "z" esta entre el 0 y el 50 %.
4. Composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en la que los grupos Z son identicos o diferentes y son aminoacidos, acidos grasos, alcoholes grasos, ceramidas o derivados de los mismos, o incluso secuencias nucleotidicas de

40 direccionamiento.
5. Composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 2 o 3, en la que los grupos Z son identicos o diferentes y son agentes terapeuticos.
6. Composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composicion farmaceutica o dermatologica esta destinada a prevenir, aliviar y/o tratar la picazon inducida por lesiones o irritaciones en un individuo en una zona de contacto con un medio externo.

5
7. Composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en la que dichas lesiones e irritaciones se seleccionan entre lesiones cutaneas, lesiones de la cornea, lesiones del timpano, lesiones del tracto digestivo, lesiones del tracto respiratorio, tales como lesiones de los tejidos de las vias aereas y pulmonares, y

10 lesiones del tracto urogenital.
8. Composicion para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composicion farmaceutica o dermatologica esta destinada a prevenir, aliviar y/o tratar el prurito inducido por

15 quemaduras cutaneas profundas, particularmente las quemaduras profundas de segundo grado; cicatrices y el tejido cicatricial; ulceras de la piel y/o de las mucosas y/o de la cornea; neuropatias perifericas y/o degenerativas;

20 herpes labiales;

grietas, particularmente las grietas de los dedos; hiperqueratinizacion de la piel, psoriasis, eccema o herpes zoster; operacion quirurgica; radioterapia;

25 lesion del timpano;

asma y/o rinitis y/o obstrucciones de los bronquios;

aftas y/o las enfermedades de garganta y/o los dolores dentales;

artrosis o artritis;

irritaciones de las mucosas y/o de la piel;

30 enfermedades cronicas caracterizadas por una destruccion y/o una remodelacion permanente de la matriz extracelular, tal como, por ejemplo, neuropatias perifericas y/o degenerativas, psoriasis, eccema, herpes zoster, asma, bronquitis, rinitis, artrosis, artritis, enfermedad de Crohn.