EA010945B1 - Применение биосовместимого полимера для изготовления медицинского устройства - Google Patents

Применение биосовместимого полимера для изготовления медицинского устройства Download PDF

Info

Publication number
EA010945B1
EA010945B1 EA200600862A EA200600862A EA010945B1 EA 010945 B1 EA010945 B1 EA 010945B1 EA 200600862 A EA200600862 A EA 200600862A EA 200600862 A EA200600862 A EA 200600862A EA 010945 B1 EA010945 B1 EA 010945B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pain
biocompatible polymer
lesions
skin
use according
Prior art date
Application number
EA200600862A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600862A1 (ru
Inventor
Дени Баррито
Вероник Барбье-Шассфьер
Original Assignee
Орган Тиссю Реженерасьон Репарасьон Рамплясман - Отр3
Дени Баррито
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0312605A external-priority patent/FR2861308A1/fr
Priority claimed from FR0403550A external-priority patent/FR2868316A1/fr
Application filed by Орган Тиссю Реженерасьон Репарасьон Рамплясман - Отр3, Дени Баррито filed Critical Орган Тиссю Реженерасьон Репарасьон Рамплясман - Отр3
Publication of EA200600862A1 publication Critical patent/EA200600862A1/ru
Publication of EA010945B1 publication Critical patent/EA010945B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B3/00—Preparation of cellulose esters of organic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/795—Polymers containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/731—Cellulose; Quaternized cellulose derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/85—Polyesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0021—Dextran, i.e. (alpha-1,4)-D-glucan; Derivatives thereof, e.g. Sephadex, i.e. crosslinked dextran
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Surgery (AREA)

Abstract

В изобретении предлагается применение биосовместимого полимера общей формулы AaXxYy, в которой А представляет собой моносахарид, X представляет собой группировку RCOOR', Y представляет собой группировку О или N-сульфоната, фиксированную на А и соответствующую одной из следующих формул: -ROSOR', -RNSOR', в которых R представляет собой -CH-, R' представляет собой атом водорода или Na, а представляет собой число моносахаридов, х представляет собой коэффициент замещения моносахаридов группировками X, у представляет собой коэффициент замещения моносахаридов группировками Y, для изготовления медицинского устройства, которое предназначено для предотвращения, облегчения и/или лечения зуда, раздражений и/или болей и/или для защиты от них.

Description

Настоящее изобретение в общем имеет отношение к области предупреждения, облегчения или лечения боли или затруднений, в частности, обеспечивая чувство комфорта, улучшение состояния или защиту от раздражений, мурашек (покалывания, пощипывания) и зуда. Более конкретно, настоящее изобретение имеет отношение к использованию биосовместимых полимеров в соответствии с общей формулой АаХхУу, которая определена здесь ниже, для изготовления медицинского устройства, предназначенного для предотвращения, облегчения, для защиты или лечения затруднений, раздражений и болей любых тканей.
Уже известны соединения под названием НВОРРР, которые обладают свойствами ускорения процессов заживления различных поражений, а именно нервных тканей, как это описано в заявке на патент РК. 94/03806, мышечных тканей, как это описано в патенте США № 5852003, пищеварительного тракта, как это описано в патенте США № 5852004. Также уже описано в патенте РК 2781485 семейство молекул под названием КОТА, которые обладают замечательными свойствами, а именно защитными свойствами от свободных радикалов, свойствами предупреждения образования фиброзов и свойствами регулирования гомеостаза тканей вообще и, в частности, костных тканей.
Кроме того, уже известно применение КОТА в качестве средства рубцевания поражений кожи, роговицы, плоских и длинных костей, ишемических тканей, таких как ткани мышц скелета, сердца или нервные ткани, или еще средства лечения нервно-дегенеративных заболеваний, а также облученных тканей. Таким образом, НВОРРР, и в особенности КОТА, представляют собой средства, в общем способствующие рубцеванию и регенерации ткани, вне зависимости от типов поражений, в той степени, в которой они действуют в качестве средств повышения потенциала и защиты факторов естественного роста, имеющихся в тканях.
Также уже описано в патенте Франции № 2718025, что НВОРРР обладают противовоспалительной активностью и тормозят действие некоторых вызывающих воспаление ферментов, таких как лейкоцитарная эластаза.
Кроме того, в патенте Франции № 2461724 и в патенте США № 4740594 описаны производные декстрана, содержащие карбоксиметил и карбоксиметил бензиламид сульфонат в виде остатков (карбоксильные и сульфатные производные декстрана), обладающие противовоспалительной активностью за счет торможения комплемента. Позднее эти же самые свойства были обнаружены в сульфатных производных фуканов или декстрана, лишенных бензиламиновой группы (РЦйег с1 а1., Мо1 1ттипо1., 1994, 31 (4) р. 247 апб Ма1да е1 а1., СагЬойубга1е Ро1утег§, 1997, 32, 89-93).
Независимо от активности регенерации в настоящее время выявлена активность биосовместимых полимеров в отношении боли и зуда. В самом деле, эти соединения обладают неожиданной способностью снижать, облегчать или подавлять боль и зуд. Эти эффекты наблюдаются через несколько минут после нанесения биосовместимых полимеров, причем их действие облегчения боли и, при необходимости, зуда, и затем чувство комфорта, которое получают в результате, длится несколько часов и даже несколько дней. Эти эффекты наблюдаются при каждом новом нанесении биосовместимых полимеров. Эти соединения действуют не только на пораженные или раздраженные ткани, но также и на кажущиеся здоровыми ткани, на которых поражения ткани не обязательно являются заметными.
Эти эффекты облегчения при лечении боли и/или зуда и чувство комфорта наблюдаются при всех типах боли и зуда, вне зависимости от происхождения боли или природы соответствующих тканей, при местном или системном нанесении или же при введении перорально или воздушным путем. Эти эффекты наблюдаются более конкретно в поверхностных тканях, которые находятся в прямом контакте с внешней средой, таких как кожа, роговица или барабанная перепонка, или в тканях, которые находятся не в прямом контакте, таких как слизистая оболочка пищеварительного тракта, носовых и легочных дыхательных путей. Боли в более глубоких тканях, доступ к которым затруднен, таких как мышцы, сухожилия или суставы (коленные и локтевые), или кости ноги после ортопедической операции, облегчаются за счет местного нанесения препарата на кожу на уровне болевой области, при помощи местного или системного введения, а также перорально. Совершенно неожиданно оказалось, что изолированное введение перорально также позволяет облегчать головные боли (цефалгии), причем ежедневное введение перорально в течение нескольких недель позволяет лечить хронические поражения опорно-двигательной или спинной системы, нервных тканей, слизистых оболочек пищеварительного или дыхательного тракта, а также кожных тканей. Нанесение биосовместимых полимеров может быть произведено профилактически, непосредственно после повреждения, на место повреждения, чтобы предотвратить или существенно ослабить боль. Аналогично, нанесение на кожу, не имеющую повреждения и кажущуюся здоровой, но которая является чувствительной и вызывает чувство дискомфорта, которое может быть описано как «нервы на поверхности кожи», вызывает в некоторых случаях чувство комфорта и хорошего самочувствия, причем это возможно даже у лиц пожилого возраста с огрубевшей и сухой кожей, называемой «кожей ящерицы». Поглощение перорально также дает это ощущение комфорта и хорошего самочувствия. Введение воздушным путем также позволяет успокоить раздражение и облегчать эффекты удушья, затрудненного дыхания и кашля.
Кроме того, применение полимеров в соответствии с настоящим изобретением позволяет успокоить или облегчать зуд, вне зависимости от того, является ли он местным или общим. Местное нанесение на
- 1 010945 укусы насекомых, на кожу, имеющую экзему, псориаз или просто дерматоз, который не видно, или на анальные или генитальные слизистые оболочки или еще на кожу головы (если приводить только самые существенные примеры), успокаивает местный зуд. После приема перорально успокаивается также общий зуд.
Таким образом, эти эффекты сильно отличаются от эффектов стимуляции рубцевания и регенерации тканей, описанные ранее в приведенных публикациях, как по их природе, так и по скорости, с которой они проявляются.
С учетом изложенного, задачей настоящего изобретения является применение биосовместимого полимера, отвечающего следующей общей формуле:
АаХхУу (I) в которой А представляет собой моносахарид,
X представляет собой группировку КСООК',
Υ представляет собой группировку О или Ν-сульфоната, фиксированную на А и соответствующую одной из следующих формул:
-КО8О5К’,-К№О3К’, в которых К представляет собой -СН2-,
К' представляет собой атом водорода или Να'.
а представляет собой число моносахаридов, х представляет собой коэффициент замещения моносахаридов группировками X, у представляет собой коэффициент замещения моносахаридов группировками Υ, для изготовления медицинского устройства, которое предназначено для предотвращения, облегчения и/или лечения зуда, раздражений и/или болей и/или для защиты от них.
Мономеры А, идентичные или различные, выбирают среди сахаров, эфиров, спиртов, аминокислот, нуклеотидов, таким образом, чтобы образовать полимерный скелет с природой полиэфира, полиспирта или полисахарида, или еще типа нуклеиновых кислот или протеинов.
Полиэфирами могут быть сополимеры биосинтеза или химического синтеза, такие как алифатические полиэфиры, или полиэфиры природного происхождения, такие как полигидроксиальконаоты.
Полисахаридами и их производными могут быть вещества бактериального происхождения с простой цепью, такие как полиглюкозы (декстран, целлюлоза, бета-глюкан), или другие мономеры, с более сложными компонентами, такие как ксантаны (глюкоза, манноза и глюкуроновая кислота), или еще глюкуронаны и глюкоглюкуронаны.
Полисахаридами могут быть вещества растительного происхождения с простой цепью, такие как целлюлоза (глюкоза), пектины (галактуроновая кислота), фуканы и крахмал, или с более сложной цепью, такие как альгинаты (галуроновая и маннуроновая кислоты), вещества грибного происхождения, такие как стероглюкан, а также вещества животного происхождения, такие как хитины или хитозан (глюкозамин).
Более конкретно, настоящее изобретение имеет отношение к созданию полимеров, которые слабо разрушаются гликаназами млекопитающих и/или бактериями и имеют слабую антикоагулянтную активность. Выражение «слабо разрушаются гликаназами» в рамках настоящего изобретения следует понимать таким образом, что полимеры, которые введены в раствор с гликаназами, разлагаются меньше чем на 50%, в то время как, в аналогичных условиях, субстраты глюкозаминогликанов млекопитающих разлагаются на 100%. Методика измерения приведена в примере 1. Выражение «имеют слабую антикоагулянтную активность» в рамках настоящего изобретения следует понимать таким образом, что полимеры имеют антикоагулянтную активность меньше чем одна десятая антикоагулянтной активности гепарина (< 20 υΐ). Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением исключено использование глюкозаминогликанов животного происхождения, таких как гепарин и сульфаты гепарина, хондроитины, дерматансульфаты или кератансульфаты и гиалуровая кислота. Число мономеров А, которое определено в формуле (ΐ) значением «а», преимущественно выбирают таким образом, что масса указанных полимеров в формуле (I) ориентировочно превышает 2000 дальтон (Да) (что соответствует 10 мономерам глюкозы). Более того, масса указанных полимеров в формуле (I) ориентировочно меньше чем 2000000 Да (что соответствует 10000 мономеров глюкозы). Масса указанных полимеров в формуле (I) преимущественно составляет ориентировочно от 30 до 100 кДа.
Коэффициент замещения совокупности мономеров А группировками X, заданный в общей формуле (I) значением «х», преимущественно составляет ориентировочно от 20 до 150%, а еще лучше составляет около 50%.
Коэффициент замещения совокупности мономеров А группировками Υ, заданный в общей формуле (I) значением «у», преимущественно составляет ориентировочно от 30 до 150%, а еще лучше составляет около 100%.
В указанном выше коэффициенте замещения под коэффициентом замещения х, равным 100%, понимают тот факт, что каждый мономер А полимера в соответствии с настоящим изобретением статистически содержит одну группировку X. Аналогично, под коэффициентом замещения у, равным 100%, понимают тот факт, что каждый мономер полимера в соответствии с настоящим изобретением статистиче
- 2 010945 ски содержит одну группировку Υ. Коэффициенты замещения свыше 100% следует понимать как тот факт, что каждый мономер статистически содержит больше чем одну группировку соответствующего типа; наоборот, коэффициенты замещения ниже 100% следует понимать как тот факт, что каждый мономер статистически содержит меньше чем одну группировку соответствующего типа.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения радикалом К в описанных здесь выше полимерах не является бензиламин или сульфонат бензиламина. В самом деле, присутствие бензиламина, несмотря на то, что он не снижает противоболевое действие, является нежелательным, так как он может создавать токсичность биосовместимых полимеров формулы (I).
Преимущественно, предпочтительные радикалы К выбирают из группировки, в которую входят алкил, аллил, арил, линейные или разветвленные.
Биосовместимые полимеры, которые могут быть использованы в рамках настоящего изобретения, кроме того, могут содержать химические функциональные группировки Ζ, отличные от X и Υ, которые способны придавать указанным полимерам дополнительные биологические или физико-химические свойства. Общая формула биосовместимых полимеров, содержащих также группу Ζ, которые могут быть использованы в рамках настоящего изобретения, приведена на чертеже.
Коэффициент замещения совокупности мономеров А группировками Ζ, заданный в общей формуле на чертеже значением «ζ», преимущественно составляет ориентировочно от 0 до 50%, а еще лучше составляет около 30%.
Преимущественно, группировка Ζ в биосовместимых полимерах, которые могут быть использованы в рамках настоящего изобретения, представляет собой вещество, которое способно придавать указанным полимерам лучшую растворимость или липофильность или еще уменьшать антикоагулянтную активность.
В соответствии с первым вариантом осуществления настоящего изобретения группировки Ζ в биосовместимых полимерах, которые могут быть использованы в рамках настоящего изобретения, являются идентичными или различными и представляют собой аминокислоты, жирные кислоты, спирты жирного ряда, керамиды или их производные, или еще последовательности нуклеотидов адресации.
В соответствии со вторым вариантом осуществления настоящего изобретения группировки Ζ в биосовместимых полимерах, которые могут быть использованы в рамках настоящего изобретения, являются идентичными или различными и представляют собой терапевтические препараты.
Группировки X, Υ и Ζ могут быть фиксированы непосредственно на мономере А или могут быть фиксированы одни на других, причем только одна из них фиксирована на мономере А.
Таким образом, группировки Ζ могут быть фиксированы за счет ковалентности непосредственно на мономерах А или могут быть фиксированы за счет ковалентности на группировках X и/или Υ.
Но группировки Ζ могут быть также связаны с полимерами формулы (I) другими, не ковалентными связями, например, могут быть связаны за счет ионного или гидрофильного взаимодействия, в зависимости от природы А, X и Υ.
При проведении своих работ заявитель провел испытания биосовместимых полимеров на базе глюкозы, а также производных декстрана, целлюлозы или бета-гликана, или еще на базе глюкуронана, или глюкоглюкуронана, или фуканов, или еще альгинатов. Эти полисахариды были преобразованы в КОТА за счет добавления карбоксильных и сульфатных группировок и замещений Ζ различной природы и структуры, что сведено в табл. 1, приведенной здесь ниже.
Были также проведены испытания полиэфирных биосовместимых полимеров, таких как сополимер яблочной кислоты, описанный в публикации 1еапЬа1-М1таиб с1 а1. («ВюасБте Γιιποίίοηαΐίζοά ро1утег8 οί такс ас1б Гог Ьопе гераи апб ти8с1е гедепегайоп», 1оита1 οί Вюта1ег1ак Заепсек, Ро1утег Εάίίίοη, 2001, νοί. 11, р. 979-991).
Проведенные заявителем работы позволили доказать, что местное нанесение биосовместимых полимеров при лечении поражений кожи, возникших, например, за счет поверхностных ожогов, вызванных воздействием солнечных лучей или лазерного излучения (гекигГастд, замена поверхности), или глубоких ожогов или еще изъязвлений, связанных с сосудистыми или диабетическими патологиями, которые вызывают сильные страдания, позволило облегчать страдания пациентов, причем в первые часы после кожной агрессии и, следовательно, намного раньше, чем может быть виден процесс рубцевания. В экстремальных случаях, когда эти пациенты в течение нескольких месяцев принимают сильные анальгетики, такие как морфий, эффект облегчения быстро чувствуется сразу после нанесения биосовместимых полимеров, причем противоболевое действие является настолько сильным, что после двух недель лечения эти пациенты больше не имеют необходимости в приеме анальгетиков, причем, в некоторых случаях, эти пациенты уже принимали морфий более двух лет. Совершенно неожиданно было обнаружено, что такие же типы кожных болей были облегчены после приема перорально биосовместимых полимеров в соответствии с настоящим изобретением.
Также в случае поражений кожи заявитель наблюдал уменьшение страданий, связанных с трещинами или еще с прыщами, стимулированные краевые изъязвления которых становятся одновременно менее болезненными и уменьшенными.
Заметный эффект облегчения боли и зуда наблюдается в случае болезненных рубцов. Связанным с
- 3 010945 этим облегчением, после нескольких недель повторяющегося применения биосовместимого полимера, в дополнение к существенному ослаблению боли, является эффект эстетического улучшения рубца, который становится более тонким, менее заметным и с уменьшением или исчезновением покраснения.
Аналогично, ослабляются болезненные явления, вызванные укусами насекомых. Обычно заявитель наблюдал противоболевые эффекты при простом нанесении биосовместимых полимеров при всех поражениях и раздражениях кожи, включая волосяной покров черепа. Поражения могут иметь самое различное происхождение, в том числе могут возникать в результате тяжелых патологий, таких как псориаз или другие заболевания, принимающие гиперкератозные формы, за счет контактных дермитов или механического раздражения, или могут быть вызваны химическими продуктами. Этот успокаивающий эффект биосовместимого полимера в соответствии с настоящим изобретением на зуд и боль наблюдался во многих случаях после приема перорально или после местного нанесения, причем зуд и/или боли являются общими, иногда диффузными, такими как вызванные экземой, микозами, паразитами, вирусами, как в случае опоясывающего лишая или медикаментозной ветряной оспы, гормональных заболеваний (таких как диабет и гипертиреоз), или как в случае хронической почечной недостаточности или гематологических поражений, как в случае болезни Ходжкина или полиглобулии, или еще в случае местного зуда или боли, вне зависимости от их происхождения.
Аналогичные результаты были получены и для других тканей, кроме кожи, в частности, для тканей, которые находятся в прямом контакте с внешней средой. Например, при лечении язв роговицы на животных заявитель наблюдал ослабление болей и улучшение хода лечения, в том случае, когда это лечение для ослабления болей связано с изъязвлением и проводится с первых минут после изъязвления. В зависимости от конкретного случая эффекты облегчения длятся несколько часов и воспроизводятся при каждом приеме биосовместимых полимеров.
Заявитель констатировал, что боли в животе быстро ослабляются при приеме биосовместимых полимеров. Это происходит также в случае поражений десен и тканей полости рта, которые, в их совокупности, быстро успокаиваются после промывания раствором биосовместимых полимеров или после чистки зубов щеткой с этим раствором. Эти эффекты наблюдались также в случае сильной зубной боли. Афты больше не создают ощущение жжения и кажутся менее чувствительными к агрессиям, таким как воздействие кислых или острых продуктов питания. Аналогично, раздражения и зуд анальных или генитальных слизистых оболочек ослабляются за счет нанесения биосовместимых полимеров в виде раствора или крема.
Такое же облегчение наблюдалось после интоксикаций и ожогов дыхательных путей, вызванных вдыханием дыма от огня или токсичного газа. В этом случае биосовместимый полимер принимают в виде аэрозоли. В случае астмы, хронических или острых бронхитов и закупорки дыхательных путей вдыхание аэрозоли биосовместимых полимеров в соответствии с настоящим изобретением создает успокаивающий эффект, позволяющий облегчать боль и уменьшать чувство затрудненного дыхания. Наблюдается также эффект уменьшения приступов кашля и облегчения боли в горле. Эти эффекты являются особенно четкими для лиц, чувствительных к табачному дыму, который может вызывать раздражение в горле и приступы кашля как у курильщика, так и у его соседей. Эффект облегчения наблюдается также после введения биосовместимых полимеров в соответствии с настоящим изобретением в случае лиц, страдающих ринитом, носовые слизистые оболочки которых склонны к быстрому раздражению и становятся источником дискомфорта и зуда, и иногда боли. Эти эффекты ослабления боли, зуда или повышения комфорта наблюдаются вскоре после вдыхания аэрозоли или после впрыскивания в нос, причем после возвращения боли проводят новый прием биосовместимых полимеров. Интересно, что эти ингаляции становятся все меньше и меньше необходимыми, так как боль возвращается все реже. Совершенно удивительно, что, по мере того, как наблюдается эффект облегчения боли или облегчения затруднения, при лечении с помощью полимеров в соответствии с настоящим изобретением, происходит излечение таких заболеваний, как астма, аллергический и простой ринит или даже хронический бронхит, так как по истечении нескольких месяцев и остановки приема полимера никакие симптомы этих заболеваний не возвращаются.
Кроме того, заявитель наблюдал, что локальная инъекция или нанесение в виде мази биосовместимых полимеров на уровне болезненных зон сухожилий локтя, руки или колена, быстро и надолго ослабляет боль. Кроме того, при различных тендинитах локтя, таких как теннисный локоть, или при болезненных тендинитах руки, мешающих захватывать объект рукой, или при ишемии сухожилий колена, как в случае болезни Осгуда-Шлаттера, или еще при болезнях сухожилий ног, как в случае ахиллова сухожилия у спортсменов, наблюдались эффекты облегчения боли. Такое же лечение было применено для беговых лошадей, страдающих тендинитами суставных зон ног. Проведение серии инъекций в околосухожильную зону, с использованием нескольких микролитров биосовместимых полимеров, при концентрации 100 мкг/мл, позволяет облегчать боль, причем это облегчение проявляется как отсутствие хромоты по истечении двух недель. Лечение было продолжено с частотой раз в неделю и показало отсутствие боли при пальпации по истечении двух месяцев, с возобновлением тренировок после этого. Во многих из приведенных примеров болезненная зона при касании имела гипертрофию. Интересным эффектом лечения является уменьшение и устранение этой зоны по мере уменьшения боли. Аналогично, в случае бо
- 4 010945 лезни Дюпюитрена, наблюдалось облегчение боли суставов фаланг и запястий, к тому же длительное применение улучшает также функционирование сустава и позволяет заметно восстановить движение пальцев, с видимым уменьшением утолщения и снижением апоневроза ладони. Таким образом, полимеры в соответствии с настоящим изобретением не только воздействуют на боль, но и улучшают функциональное состояние двигательной системы, в частности, при хронических заболеваниях, разрушающих матричную ткань, аналогично наблюдениям для различных форм артритов, тендинитов и заболеваний позвоночного столба.
Облегчение также наблюдается после местного введения биосовместимых полимеров на уровне поражения хрящей, либо за счет внутрисуставной инъекции биосовместимых полимеров изолированно или в сочетании с гиалуровой кислотой, или после чрескожного введения за счет массажа вокруг сустава. Такие же самые эффекты облегчения и иногда подавления боли получают за счет повторяющихся приемов перорально раствора биосовместимых полимеров в соответствии с настоящим изобретением лицами, страдающими длительное время от суставных болей колен, бедер и/или спины. Такой же самый эффект облегчения боли наблюдался у лиц, страдающих от суставных болей и спазм членов тела или внутренних органов, так же как и от спазм в случае различных нейродегенеративных заболеваний или нейромышечных патологий, таких как рассеянный склероз или болезнь Паркинсона. Удивительным образом оказалось, что повторяющийся ежедневный прием перорально полимера в соответствии с настоящим изобретением в течение нескольких недель не только снижает боли, но и обеспечивает, в случае рассеянного склероза, частичное восстановление моторики квазипарализованной ноги, также как и восстановление почти до нормального состояния пищеварительного транзита. Это функциональное восстановление моторики показывает, что полимеры в соответствии с настоящим изобретением, кроме их противоболевого свойства, могут улучшать лечение хронических заболеваний, разрушающих матричную ткань, такую как ткань оболочек нервов.
Воздействие полимеров в соответствии с настоящим изобретением на боль пищеварительного канала также наблюдали в случае болезни Крона или хронических ректоколитов. Многие пациенты, страдающие этими заболеваниями, которые испытывают диффузные боли в животе, после приема перорально биосовместимых полимеров в соответствии с настоящим изобретением, в водном растворе, чувствуют резкое снижение боли в животе. После приема ежедневно в течение двух месяцев 50 мл раствора, содержащего от 1 мкг до 1 мг полимера на 1 мл раствора, эти пациенты констатировали снижение болей, сопровождающееся лучшим транзитом и нормальным стулом. Кроме того, удивительным образом, лечение боли при помощи полимеров в соответствии с настоящим изобретением улучшает также состояние здоровья пациентов на время до нескольких месяцев, причем без знаков рецидива. Так, например, лечение хронических заболеваний пищеварительного тракта, вызывающих незатухающую деструкцию тканевых пищеварительных матриц, при помощи полимеров в соответствии с настоящим изобретением, существенно улучшает состояние таких больных.
Болеутоляющие эффекты наблюдаются также после ортопедической хирургии суставов. Так, например, хирургия, задачей которой является выпрямление кости плюсн у больных, страдающих вальгусной деформацией пальца стопы и деформацией других пальцев стопы, является очень болезненной, причем пациент испытывает боли при пробуждении в течение нескольких дней. Введение биосовместимых полимеров внутримышечно на следующий день после операции и после ночи сильных болей, несмотря на прием сильных анальгетиков, привело к существенному облегчению, которое сохранялось в течение всего дня. Повторная инъекция на четвертый и восьмой день позволила пациенту выздороветь без болей, в то время как без лечения при помощи биосовместимых полимеров боль сохраняется в течение нескольких недель и облегчение состояния больного получают только при постоянном лечении анальгетиками. Это относится также и к другим видам хирургии.
Таким образом, настоящее изобретение имеет отношение к применению описанного здесь выше биосовместимого полимера для приготовления фармацевтической или дерматологической композиции или для изготовления медицинского устройства, предназначенных для того, чтобы предотвратить, облегчить и/или вылечить боли, вызванные поражениями, раздражениями или зудом, у индивида на уровне зоны контакта с внешней средой.
В рамках настоящего изобретения под «поражениями или раздражениями зоны контакта с внешней средой» понимают поражения или раздражения кожи, поражения, раздражения или покалывание (пощипывание) роговицы, поражения барабанной перепонки, поражения или раздражения и/или зуд пищеварительного тракта (в том числе поражения в полости рта, анальные поражения и зуд, поражения в области живота и т.п.), поражения или раздражения дыхательного тракта, такие как поражения тканей верхних дыхательных и легочных путей, и поражения или зуд урогенитального тракта. Преимущественно, боли, вызванные поражениями, открытыми или зарубцевавшимися, раздражениями и/или кожным зудом, которые стремятся предотвратить, облегчить и/или вылечить при помощи композиций или медицинских устройств на базе биосовместимых полимеров в соответствии с настоящим изобретением, выбирают среди поражений, вызванных поверхностными ожогами за счет действия солнечных лучей или лазерного излучения, раздражений и зуда в носу или в горле, вызывающих приступы кашля, среди изъязвлений, связанных с сосудистыми или диабетическими патологиями, трещин кожи, краевых изъязвлений, вы
- 5 010945 званных прыщами, среди поражений или зуда, вызванных укусами насекомых, среди механических раздражений или раздражений за счет химических продуктов, таких как кислоты, среди гиперкератозных заболеваний, таких как псориаз или экземы и контактные дерматиты.
Настоящее изобретение также имеет отношение к использованию описанного здесь выше биосовместимого полимера для приготовления фармацевтической композиции или для изготовления медицинского устройства, предназначенных для того, чтобы предотвратить, облегчить и/или вылечить боли на уровне сухожилий, хрящей, суставов и/или спины и, как правило, боли, связанные с опорнодвигательной системой.
Выражение «боли на уровне сухожилий» в рамках настоящего изобретения понимают как боли, вызванные тендинитами на уровне сухожилий ноги, руки, локтя или суставов, как боли на уровне ишемических сухожилий, как при болезни Осгуда-Шлаттера, или еще боли, возникающие после разрыва связок (ахиллова сухожилия, перекрестных связок колена и т.п.).
Выражение «боли на уровне хрящей или суставов» в рамках настоящего изобретения понимают как боли, вызванные поражением хрящей на уровне суставов, таких как колено, бедро, а также на уровне спины (поясничные и шейные позвонки, межпозвоночные диски), болевые эффекты которых передаются при помощи нервов и чувствуются на расстоянии, в шее, руке или ноге.
Под болями опорно-двигательной системы в рамках настоящего изобретения понимают указанные здесь выше боли сухожилий и суставов, а также вообще диффузные или локализованные боли, вызванные заболеваниями, такими как нейромоторные заболевания, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, болезнь Лу Геринга, хореи, общие двигательные атаксии или двигательные атаксии, возникающие в результате сдавливания нервов или еще в результате диабетических невропатий.
Настоящее изобретение также имеет отношение к использованию описанного здесь выше биосовместимого полимера для приготовления фармацевтической композиции или для изготовления медицинского устройства, предназначенных для того, чтобы предотвратить, облегчить и/или вылечить боли на уровне мышц, как правило, после шока, и/или диффузные боли, такие как диффузные боли на уровне живота или головы, такие как цефалгии.
Кроме того, после удара, полученного в спортивной игре, такой как регби или футбол (например, по ногам), местное применение биосовместимого полимера позволяет очень быстро подавить или снизить боль, так что спортсмен может возобновить свою активность.
Вообще говоря, диффузные боли, возникающие при многих видах рака, могут быть снижены за счет приема перорально биосовместимых полимеров, позволяющих облегчать боль, однако, без ожидания благоприятного терапевтического действия. Эффекты облегчения наблюдаются как в случае рака поджелудочной железы, печени, почек, так и при костных или легочных метастазах. Лечение при помощи биосовместимых полимеров позволяет уменьшать дозы морфия, необходимые для успокоения болей у таких больных.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается новый способ предупреждения, облегчения и/или лечения перечисленных здесь выше болей и/или защиты тканей от них. Этот способ заключается в приеме фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей описанный здесь выше биосовместимый полимер, или в использовании, адаптированным образом, медицинского устройства на базе описанного здесь выше биосовместимого полимера.
Удивительным образом, эффект лечения боли при помощи биосовместимого полимера также приводит в некоторых случаях к существенному улучшению и даже, вероятно, к полному излечению болезни или поражений, вызывающих боли. Это наблюдали во многих случаях, что никогда раньше не было описано.
Лечение боли и зуда закрытых свежих и старых рубцов приводит к существенному улучшению состояния рубцов, со снижением гипертрофии, ширины рубца и его покраснения.
Лечение дыхательных затруднений (стеснений) и боли имеет как следствие снижение тяжести самого заболевания, которое вызывало боли. Это снижение тяжести является существенным в случае лечения муковисцидоза и в некоторых других случаях, таких как астма, ринит и легочная эмфизема. Очевидное выздоровление наблюдалось, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев.
Также в случае лечения боли опорно-двигательной системы облегчение боли, которое наблюдается в ходе лечения, сопровождается существенным улучшением моторности, например, в случае рассеянного склероза, ревматоидного полиартрита, артроза и спинных болей, и сопровождается иногда полным функциональным восстановлением, как при большинстве тендинитов. Более удивительным является то, что облегчение боли в случае рассеянного склероза и у больных с парализованными членами сопровождается легким, но существенным восстановлением моторности после нескольких недель приема перорально водного раствора, содержащего 100 мкг/мл полимера в соответствии с настоящим изобретением.
Полимеры в соответствии с настоящим изобретением не предназначены для того, чтобы лечить причину различных поражений, вызывающий боль или зуд, однако они, как правило, начинают действовать на болезненную ткань в течение короткого времени после введения. Эта быстрота действия не соответствует априори действию на сами причины заболевания. Не наблюдалось исчезновения такого заболевания как диабет даже при облегчении связанной с ним невропатии.
- 6 010945
Как правило, болезни любого происхождения вызывают в пораженных тканях локальные деструкции внеклеточной матрицы, вне зависимости от того, являются ли эти заболевания хроническими или нет, имеют ли они инфекционное, вирусное или бактериальное происхождение, автоимунное, метаболическое, ишемическое или дегенеративное происхождение, причем все болезни вызывают локальную реакцию и приводят к ферментной активизации, которая существенно разрушает гликозамингликаны матрицы.
Биосовместимый полимер объединен с лекарственными средствами (т.е. с фармацевтической композицией или с медицинским устройством) в соответствии с настоящим изобретением и имеет известный специалистам фармацевтически приемлемый наполнитель, адаптированный к используемому виду приема. Таким образом, лекарственные средства в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены системным и локальным путями, перорально или в виде мази, крема, ванночки для полости рта, аэрозоли, инъекции и т.п. В приведенных далее примерах описаны более конкретно предпочтительные виды введения композиций, которые используют в рамках настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также имеет отношение к использованию описанного здесь выше биосовместимого полимера для приготовления повышающей комфорт композиции, а именно косметической композиции для предотвращения и облегчения затруднений и неприятностей, связанных с кожей, таких как мурашки, раздражение, зуд и подергивания кожи, а также для защиты тканей, таких как кожа, роговица и слизистые оболочки.
Другие преимущества и характеристики настоящего изобретения будут более понятны из описания приведенных далее примеров, касающихся приготовления и рецептуры биосовместимых полимеров, использованных в рамках настоящего изобретения, причем описана также их противоболевая активность. Эти примеры приведены исключительно для пояснения настоящего изобретения и не имеют ограничительного характера.
Пример I. Приготовление, измерение стойкости к гликаназам и рецептура биосовместимых полимеров.
1) Пример приготовления.
Лекарственное средство было получено при помощи синтеза из декстрана (Фармакопея США Т40 ЦБР). Процесс синтеза содержит два этапа химической графт-сополимеризации, карбоксиметилирование и О-сульфирование.
a) Протокол карбоксиметилирования.
мл раствора декстрана Т40 (15 г, 92,5 ммоль) в воде Μί11ί-0 и 48 мл раствора, содержащего 29,6 г (740 ммоль) соды, были приготовлены одновременно. Температуру обоих растворов понизили до 4°С, после чего осторожно влили раствор соды в раствор декстрана. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при поддержании температуры 4°С. Продолжая перемешивание, добавили 30,6 г (323,8 ммоль) хлоруксусной кислоты и повышали температуру реакционной смеси до 50°С в течение 50 мин, после чего провели нейтрализацию при помощи уксусной кислоты (рН 7).
Полученный раствор после охлаждения отфильтровали на мембране 0,45 мкм (МтШроге), объем довели до двух литров и добавили хлорид натрия, чтобы получить окончательную концентрацию 1М. Натриевую соль карбоксиметилдекстрана очищали при помощи ультрафильтрации с тангенциальным потоком, на мембране с порогом обрезания 10000 Да (РеШсои, Мййроге). Провели две последовательные промывки с постоянным объемом, сначала с помощью 2,5 л хлорида натрия 1М, а затем с помощью 18 л воды Μίΐΐί-р. Карбоксиметилдекстран сгущали, а затем систему ультрафильтрации промывали с использованием 250 мл воды Μίΐΐί-р. Готовый раствор дегидрировали при помощи лиофилизации.
b) Протокол сульфатации.
СМЭ. в виде соли натрия, является нерастворимым в органической среде, поэтому сначала необходимо окислить полимер за счет перколяции на ионообменной смоле (АтЬегШе Ш 120), чтобы получить СМЭН'. Затем эту форму раствора лиофилизируют. Продукт в этом случае имеет вид волокон хлопка белого цвета.
СМЭН' (6 г, 32 ммоль) вводили в раствор, содержащий смесь РА (45 мл), ΌΜΡ (180 мл) и 2-метил2-бутена (45 мл) при 30°С. Затем в этот раствор добавляли комплекс триоксида серы, 5>О3/ЭМЕ (24,3 г, 160 ммоль) и оставляли для протекания реакции на 2 ч, при 30°С и при перемешивании. После этого реакционную смесь нейтрализовали при помощи гидрокарбоната натрия (ЫаНСО3, 5%) до рН 7.
После фильтрации на мембране 0,45 мкм (М1Шроге) объем довели до двух литров и добавили хлорид натрия, чтобы получить окончательную концентрацию 1М. Натриевую соль сульфата карбоксиметилдекстрана очищали при помощи ультрафильтрации с тангенциальным потоком, на мембране с порогом обрезания 10000 Да (РеШсои, Мййроге). Провели две последовательные промывки с постоянным объемом, сначала с помощью 5 л хлорида натрия 1М, а затем с помощью 18 л воды МШРО. Сульфат карбоксиметилдекстрана сгущали, а затем систему ультрафильтрации промывали с использованием 250 мл воды МШ|-С.
Готовый раствор дегидрировали при помощи лиофилизации.
Степень замещения (б§) карбоксиметильных групп (6§СМ) соответствует степени замещения еди
- 7 010945 ницей объема глюкозы карбоксиметильных групп, а άδδ соответствует степени замещения единицей объема глюкозы сульфатных групп. Был получен продукт ОТО 70, отвечающий следующим аналитическим критериям:
άδΟΜ: от 0,25 до 0,75 άδδ: от 0,80 до 1,30
В приведенных далее примерах биосовместимые полимеры были приготовлены в физиологическом растворе.
2) Измерение стойкости к ферментации гликаназами.
Далее приведены результаты сравнительного исследования воздействия гликаназ на различные ВОТА и на природные субстраты, такие как гликозамингликаны млекопитающих. Использованные гликаназы, полученные на фирме 8щша (США), представляют собой хондроитиназы АВС, гепаритиназу 1 и гепариназу. Гиалуронидаза получена на фирме 8е1кадаки (Япония). Все ферменты имеют бактериальное происхождение.
Две первые гликаназы вводили в ацетатный буферный раствор 100 мМ с рН 7,4, с концентрацией 2 единицы на 100 мкл буферного раствора, в то время как гепаритиназу и гепариназу вводили в буферный раствор 10 мМ ацетата натрия с рН 7,0, с концентрацией 50 миллиединиц на 1 мл буферного раствора, с 0,5 мМ ацетата калия и 100 мкг/мл В8А.
Эталонные ОАО субстраты представляют собой хондроитин сульфат А (С8А) бычьего происхождения, хондроитин В (С8В) свиного происхождения, хондроитин сульфат С (С8С) хрящей акулы и гепарин (Н8) бычьего происхождения. Эти ОАО вводили в ацетатный буферный раствор 100 мМ с рН 7,4, при концентрации 200 мг/мл. ВОТА вводили в раствор при концентрации 400 мг/мл.
Инкубацию проводили в течение 6 ч при 37°С до образования фрагментов после ферментации этими ферментами, после маркировки ОАО реакционной среды при помощи антрацитовой кислоты (Ника); разделение с использованием жидкостной хроматографии высокого разрешения производили при помощи экстракционной колонны Т8К 3000 Р^ХКЬ № 3 Р\УХ04В333. в подвижной фазе ацетатного буферного раствора 1М ЫаС1, с расходом 1 мл/мин и с временем элюации 120 мин. Обнаружение производили с использованием инфракрасного детектора, настроенного на длину волны иона возбуждения 310 нм и излучения 410 нм, причем анализ производили с использованием программного обеспечения Еитосйтот. Степени активности деградации различных ферментов вычисляли при помощи интегрирования раздельных пиков хроматографии в функции времени реакции. Поверхность пика ОАО или ВОТА в нулевой момент времени соответствует 0% деградации.
В приведенной ниже табл. 1 указаны проценты деградации по истечении 6 ч при 37°С.
Таблица 1
Гликаназа
С11АВС Гиалуронидаза Г епариназа Гепаритиназа
С8А 100 7,2 26,2
С8В 100 12 27
С8О 100 20 25
Гепарин 100 100 100
Гиалуровая виспота 100 100 100
КОТАОТЦ120 20 25 23 |23 |
КОТА ОТО 70 20 22 27 15
КОТА-Е87 10 10 15 15
КОТА-О-36 5 5 5 5
КОТА-Е82 5 5 5 5
КОТА-21 5 5 5 5
КОТА-Е61 5 5 5 5
КОТА-Е57 нет данных нет данных 5 нет данных
КСТА-МР4 нет данных нет данных 5 нет данных
КОТА-Еи нет данных нет данных 5 нет данных
КОТА-ЬО нет данных нет данных 5 нет данных
КСТА-ХА нет данных нет данных 58 нет данных
- 8 010945
3) Рецептуры.
Препараты, которые использовали для локального введения, имеют концентрации 100 мкг биосовместимых полимеров на 1 мл раствора или мази (окончательный объем), если специально не указано иное. Локальное нанесение может быть проведено путем прямого нанесения капель на болезненное повреждение, путем инстилляции (закапывания), поглощения перорально, контакта при промывании рта, приема внутрь; при помощи аэрозоли, ингаляции, при помощи пропитки марли или повязки и наложения пропитанной марли или повязки на болезненную зону, при помощи подкожной инъекции в непосредственной близости от болезненной зоны.
При составлении рецептуры мази композиции были получены с использованием геля карбоксиметилцеллюлозы натрия (Ас.|иа1оп) 4,5%, с дополнением до 100%, или еще нейтрального геля карбоксиметилцеллюлозы (Кисе1 аквалон тип 99МР ЕР) 3%, с дополнением до 100%, или еще с использованием гидрицериновой мази 33% (Н/Ь. гидрофильная фаза, диспергированная в липофильной фазе, как эксципиент Кос®, содержащий вазелин, парафиновое масло, глицериды, эфиры полиоксилена и церезин), с дополнением до 100%.
Особенно эффективными составами для местного нанесения на закрытую кожу являются имеющиеся в продаже антибактериальные гели для мытья рук без воды, а именно «антибактериальные гели без промывки». Имеется множество таких легко доступных продуктов на базе полиэтиленгликоля, спирта и глицерина (например, Аккапщ® фирмы В1ие 8кт®), в которых биополимер является стабильным и имеет окончательную концентрацию от 0,1 до 1000 мкг/мл, с предпочтительной концентрацией 100 мкг.
Для растворов, вводимых системным путем, КОТА находится в растворе физиологической сыворотки 1,5 мг/кг, если специально не оговорено иное.
В приведенной ниже табл. 2 уточняются типы биосовместимых полимеров (молекулярный вес, типы и степени замещения), использованных в различных примерах.
Таблица 2
Пример* Биосовместимые полимеры Исходная структура Структура
Моль. весаь Ζ Степень замещения
х=см X Υ=3Ο3 У Ζ ζ
1,3 кота отит οι Декстран 2 - 0,4-0,5 0.7-1
КОТА ОТО2 02 Декстран 10 - 0,4-0,5 0,7-1 -
Все примеры КОТА 0'1070 Декстран 40 - 0,4-0,5 0.7-1 -
3 КОТА Е-87 Декстран 70 0,39 1,10 -
3 КОТА С-17 Декстран 200 - 0.48 1,15 -
3 КОТА С-6 Декстран 500 - 0,43 1.30 -
3 КОТАС -21 Декстран 2000 - 0,52 0.93 -
1. 3, 5,6. 7,8 КОТА Е-97 Декстран от 40 до 2000 - 0,38 1,17 -
1,3, 5, В, 10 КОТА 0-36 Декстран 10 Фенилаланин метил эфир 0.59 0,83 0,22
3,5,6, 12 КОТА С-27 Декстран 40 Фенилаланин метил эфир 0,76 0,81 0.18
3, 13 КОТА С 29 Декстран 200 _ Фенилаланин метил эфир 0,57 0,87 0,18
- 9 010945
3, 13 НОТА С-31 Декстран 500 Фенилаланин метил эфир 0,46 0,88 0,27
3,6 КОТА С -32 Декстран 2000 Фенилаланин метил эсЬиг 0,47 0,88 0,22
Все примеры КОТА Е -82 Декстран 40 ацетат 0,4 1,00 0,18
1,3,5,6,10 КОТА-21 Декстран 40 Бензиламин 0,82 0,95 0,47
3, 11, 12, 13 КОТАЕ-61 Целлюлоза -90 - 0,39 1,13
3 КОТА Е -57 β - глюкан нет данных 1,04 0,89 -
1, 3 Карбоксиметилцеллюлоза
1,3,5,6 Глюкуронан 200 ацетат 1 -0.85 0,70
3 Глюкоглюкуронан 550 0.5 0,9
3,5,6 КОТА МР4 Сополимер яблочной кислоты 6300 8-бутил 0,65 0.25 0,10
3 кота ги Фукан нет данных 0.7 1,8
3,5,6 КОТА ТО. Альгинат нет данных 1 0,7
3,5,6 КОТА ха Ксантан нет данных 0,7 1,1
3. 5. 6 Контроль Полипенсосульфат От 4 до 6000
а: пример для указания номера примера или примеров, в котором (в которых) использован указанный биосовместимый полимер.
Ь: молекулярный вес; чтобы указать молекулярный вес начального скелета, предназначенного для синтеза биосовместимого полимера, выраженный в кДа.
Пример II. Противоболевые действия биосовместимых полимеров.
1) Пример 1. Поверхностные ожоги кожи.
После воздействия солнечных лучей.
Ожоги первой степени, вызванные продолжительным воздействием солнечного излучения, обрабатывают при помощи композиций, которые содержат по меньшей мере один биосовместимый полимер. Это могут быть ожоги лица, спины, рук, ног и/или ступней. У пациентов, обгоревших с двух сторон, производят обработку только одной стороны или одного органа, оставляя другую сторону или орган в качестве контрольной. В рамках данного исследования использовали взрослых или детей обоего пола, в возрасте от 5 до 60 лет. Воздействие солнечного излучения проявляется в виде покраснения и чувствительной боли, с началом образования, в некоторых случаях, пузырей (волдырей) на коже. Все люди находились на солнце в течение различного времени, иногда всего один час, а иногда несколько часов. Для всех это был первый загар после зимнего периода. Вечером, около 21-00, 15 человек, которые страдают постоянными болями средней или высокой тяжести, получили, за счет местного нанесения, раствор биосовместимых полимеров, с концентрацией 100 мкг/мл в физиологическом растворе, в метилцеллюлозе в качестве наполнителя, чтобы получить пастообразный раствор и облегчить его нанесение и его прилипание к коже. Использовали объемы, соответствующие необходимым для того, чтобы полностью покрыть поверхность обрабатываемой зоны, причем нанесение производили за счет легких проходов ладони, чтобы размазать пастообразный раствор биосовместимых полимеров.
Во всех случаях пациенты констатировали очень четкое облегчение по истечении времени от 10 до 30 мин и даже исчезновение чувства боли на стороне тела, обработанной биосовместимым полимером (спина, живот, лицо), в то время как противоположная сторона тела оставалась болезненной и очень чувствительной к касанию. Боль не возникала вновь на следующее утро в обработанных областях, в то время как она продолжалась в обожженных не обработанных областях. В зависимости от степени ожога и от конкретного случая, по истечении 20 ч боль вновь появлялась и тогда лечение повторяли. В этих примерах боль исчезала через 48 ч во всех случаях.
Аналогичные наблюдения (результаты) были зарегистрированы при применении биосовместимого полимера только в физиологическом растворе, с концентрациями, соответствующими указанным здесь выше.
В других аналогичных примерах биосовместимый полимер также создает эффект облегчения боли, несмотря на то, что его применение производили после предварительной обработки кожи продуктами, которые содержат жиры, такими как вазелин или биаффин (Меб1х). Единственное затруднение при этом заключается в том, чтобы хорошо распределить водный раствор биосовместимого полимера, так чтобы он не стекал с боков обработанной области при нанесении на кожу. Такие же эффекты наблюдались при более позднем нанесении биосовместимого полимера на обожженную область.
Воздействия биосовместимого полимера являются независимыми от действия аспирина, парацета
- 10 010945 мола или других противовоспалительных препаратов или анальгетиков, которые часто приносят облегчение боли, как в случае солнечного ожога. Таким образом, дифференциальные противоболевые эффекты биосовместимого полимера прибавляются к действию таких препаратов, и когда только одну обожженную сторону обрабатывают биосовместимым полимером у человека, который принимал (перорально) аспирин или парацетамол (до 1 грамма каждые 6 часов), происходит большее облегчение боли на обожженной стороне, обработанной биосовместимым полимером, чем на противоположной стороне. Этот опыт был повторен на 10 других пациентах, с таким же результатом.
После лазерного воздействия.
Эффекты облегчения наблюдались после нанесения биосовместимого полимера на кожу за счет распыления аэрозоли, после лазерного воздействия, в протоколе «гекшТасшд». Использовали полимер в физиологическом растворе при концентрации 100 мкг/мл.
2) Пример 2. Противоболевое действие биосовместимого полимера при глубоких ожогах кожи.
Было проведено лечение множества случаев глубоких ожогов при помощи биосовместимого полимера, и всякий раз наблюдалось существенное улучшение и даже исчезновение чувства боли, через 10 минут после нанесения, с продолжительностью несколько часов.
Так, например, мужчина 55 лет вечером около 21-00 обжег правую руку горячим мазутом, который широко используют для разведения огня для приготовления шашлыка. Ожог был диагностирован двумя врачами последовательно в тот же вечер и на следующее утро как глубокий ожог второй степени, на поверхности, составляющей около половины внешней стороны руки, захватывающий большой палец, указательный палец и средний палец, а также некоторые зоны ладони, идущие до запястья.
Боль была очень сильной, и больной, по указанию хирурга, который является специалистом по ожогам и который был свидетелем несчастного случая, был отправлен в больницу, где ему были назначены сильные анальгетики (диантальвик или морфий), что подсказывает возможность пересадки кожи, чтобы попытаться восстановить полную тканевую целостность. Ориентировочно через 2 ч после несчастного случая стерильная марля, пропитанная раствором биосовместимого полимера с концентрацией 100 мкг/мл в физиологическом растворе, была наложена на обожженные области. Эта марля была покрыта жирным тюлем, который сам был пропитан вазелином.
Через 15 мин после нанесения биосовместимого полимера боль стала приемлемой и достаточно ослабленной, так что больной смог заснуть и проснуться утром с чувством почти полного исчезновения боли. Проведенная утром смена повязки на аналогичную повысила хорошее самочувствие больного.
Эффект облегчения и даже полного подавления боли сохранялся в ходе всего лечения, которое состояло единственно в наложении в течение 10 дней на пораженную область марли, пропитанной раствором биосовместимого полимера.
3) Пример 3. Противоболевое действие биосовместимого полимера в экспериментах на крысах при глубоких ожогах второй степени.
Была использована модель, в соответствии с которой создавали ожоги на спине безволосых крыс. Эта модель была стандартизована за счет предварительных исследований, в которых была установлена воспроизводимость экспериментальной модели. Сначала эту модель использовали для того, чтобы оценить эффект воздействия биосовместимого полимера на рубцевание ожогов, а более конкретно, эффект воздействия на повторное образование эпидермы, на ангиогенез и на повторное формирование дермы. В описанных здесь ниже исследованиях приведены только эффекты биосовместимых полимеров в качестве противоболевых препаратов, отвечающих указанным ниже критериям (параметрам) с оценками от 1 до 5.
а) Представление модели.
Модель заключается в том, что ожог получают при помощи наложения на 4 секунды латунного цилиндра диаметром 2 см, доведенного до температуры 100°С в кипящей водяной бане. Коагуляционный некроз, вызванный контактом с кожей безволосой крысы этого цилиндра, не является полностью однородным, от одной точки до другой, в области ожога. При проведении гистологического анализа через три дня после воздействия были обнаружены три зоны, идущие от периферии к центру ожога, в которых глубина коагуляционного некроза постепенно возрастает. Эти три зоны соответствуют различным степеням ожога.
Так, например, периферическая зона ожога, в которой коагуляционный некроз затрагивает только роговой слой эпидермы, соответствует ожогу первой степени. В промежуточной зоне ожога коагуляционный некроз распространяется в эпидерме до зернистого слоя или до поверхностной части мальпигиевого слоя. Этот коагуляционный некроз воздействует также на эпителий волосяных воронок, с такой же глубиной. В данном случае, речь идет о поверхностном ожоге второй степени. Наконец, центральная зона ожога, в которой имеется некроз эпидермы на всю ее глубину, составляет от 50 до 60% полной обожженной поверхности и соответствует глубокому ожогу второй степени.
Таким образом, в зависимости от зон, некроз затрагивает или не затрагивает базальную эпидерму и касается или не касается папиллярной дермы, т. е. речь идет о глубоком ожоге второй степени или о поверхностном ожоге средней тяжести. Поражения некрозом, идентичные поражениям эпидермы, наблюдаются на уровне эпителия волосяных воронок и простираются, более или менее полно, до содержимого сальных желез.
- 11 010945
b) Экспериментальный протокол.
Четырнадцать самцов безволосых крыс, вес которых составляет от 280 до 300 г, случайным образом были разделены на 2 группы по 7 крыс. После анестезии крыс в соответствии с протоколами, регулирующими проведение экспериментов на животных, были сделаны ожоги в соответствии с описанным здесь выше протоколом.
Через 5 мин после создания ожогов животным обрабатываемой группы (С+) и контрольной группы (6-) накладывали стерильный компресс, пропитанный 1 мл физиологического раствора, соответственно содержащего или нет 100 мкг/мл биосовместимого полимера. Через несколько минут каждому животному вводили за счет внутримышечной инъекции (ΙΜ) физиологический раствор, соответственно содержащий или нет 1,5 мг/кг биосовместимого полимера, в объеме 300 мкл. Животные группы С+ затем получали ежедневно за счет внутримышечной инъекции ΙΜ такую же дозу биосовместимого полимера, а животные группы С- получали ежедневно инъекцию чистого физиологического раствора. Герметичные повязки были образованы из одного слоя жирного тюля, с наложением на него пленки 1с1опс1. Оркйс (10x14 см, διηίΐΐι апб Νορ1ιο\ν). Полученный набор был закрыт лейкопластырем, охватывающим весь живот животного.
Повязки меняли каждые 2 дня в течение первой недели, а затем еженедельно в течение первого месяца. Животных содержали в индивидуальных клетках, причем с животных сняли повязки через месяц после операции.
c) Измерение болей животных.
В соответствующие дни (в первый, третий, пятый и седьмой) при смене повязки отмечали различие в поведении животных, получающих биосовместимый полимер (+), и животных, не получающих его (-). Получающие биосовместимый полимер животные являются намного более спокойными и позволяют производить манипуляции без сопротивления экспериментатору и не издавая крики. Чтобы избежать взаимодействия, смену повязок производили в помещении, отделенном от места содержания животных, причем индивидуальные клетки выбирали случайным образом (смену повязок животных, обработанных или не обработанных биосовместимым полимером, производили без заранее установленного порядка). Экспериментатор, который не был информирован о лечении животных биосовместимым полимером, вел двойной слепой протокол и отмечал следующие параметры, с оценкой от 1 до 5:
параметр (а): легкость, с которой крыса позволяет ее взять (1 соответствует наибольшей легкости); параметр (Ь): легкость, с которой удается снять повязку;
параметр (с): реакция при пальпации (касании) обожженной области; касание производили при помощи латунной трубки (цилиндра), которую использовали ранее для образования ожога, но с температурой окружающей среды, которую прикладывали без приложения давления к центру раны и удерживали в прямом положении рукой в течение 5 с;
параметр (б): реакция при пальпации периферийной зоны раны;
измеряли реакцию животного при движении кожи при пальпации. Экспериментатор захватывал здоровую кожу на расстоянии около 3 см от начального центра ожога между большим и указательным пальцами каждой руки и тянул ее при помощи 4 медленных движений вперед и назад с амплитудой около 2 см относительно оси, перпендикулярной к позвоночному столбу, причем второй экспериментатор удерживал животное за основание шеи и за передние лапы;
параметр (е): легкость, с которой крыса позволяет очищать рану и менять повязку;
параметр (1): сила криков животного от боли при каждом из указанных этапов.
В приведенной ниже табл. 3 содержатся полученные экспериментальные данные.
Таблица 3
Дни 1 3 5 7
Лечение КОТА + + + +
Параметр а 5 2 5 1 2 1 2 1
Параметр Ь 5 3 3 2 3 1 3 1
Параметр с 5 3 5 2 5 1 3 1
Параметр ά 5 3 5 2 5 1 4 1
Параметр е 5 2 4 2 4 1 4 1
Параметр £ 5 2 5 1 3 1 3 1
Оценки от 1 до 5 возрастают по силе (чем больше, тем хуже) для каждого из параметров.
Следует иметь в виду, что эти противоболевые эффекты биосовместимого полимера наблюдались намного раньше эффектов рубцевания, которые появляются в этой модели только на 8-10 день после ожога, по истечении времени, необходимого для удаления некротических тканей.
4) Пример 4. Противоболевое действие у нормального человека, пораженного тяжелыми кожными язвами различного происхождения и периферийной невропатией, конкретно у диабетиков и алкоголиков.
- 12 010945
Было произведено лечение 10 случаев кожных язв у человека. Речь идет о случаях, в которых имеет место артрит IV степени, для которых любое лечение не дает эффекта и для которых ампутация члена является неизбежной и является единственной альтернативой смертельного прогноза.
Были использованы два протокола:
a) первый заключается в наложении на рану после очищения стерильной марли (10x10), предварительно пропитанной 5 мл биосовместимого полимера при концентрации 100 мкг/мл физиологического раствора, которую оставляют на ране в течение 10 мин. Марлю удаляют и повязку накладывают традиционным образом. Указанные здесь ниже 8 первых случаев лечили в соответствии с этим протоколом.
В первом случае, это был мужчина 75 лет с язвой на внутренней малеоле (та1ео1е ш!егпе), на очень большой поверхности, не поддающийся любому лечению в течение двух лет и принимающий морфий (8кепап, 2 раза по 90 мг в день). С первого дня лечения (при помощи биосовместимого полимера) больной почувствовал облегчение боли, которая совершенно исчезла по истечении 14 дней лечения. Само собой разумеется, что больной перестал принимать свой противоболевой препарат. Следует иметь в виду, что противоболевое действие биосовместимого полимера проявляется намного раньше проявления эффекта рубцевания, который продолжается в течение времени свыше двух месяцев.
Во втором случае, это был мужчина 69 лет, диабетик, задняя сторона ноги которого имела такую глубокую язву, что обнажились сухожилия. Язва не поддается любому лечению в течение 6 месяцев, и этот больной принимает в качестве противоболевого препарата морфий. Лечение при помощи биосовместимого полимера позволило настолько облегчить боль, что по истечении 14 дней больной перестал принимать противоболевой препарат.
В третьем случае, это была женщина 50 лет, уже с ампутацией ноги, культя которой имела язву. Изъязвление развивалось и было уже предусмотрено полное удаление органа до бедра. Эта женщина принимала морфий и бензодиазепины. Применение биосовместимого полимера позволило облегчить боль до такой степени, что по истечении двух недель больная перестала принимать морфий и бензодиазепины.
Аналогичные противоболевые эффекты биосовместимого полимера наблюдались в пяти других случаях лечения.
b) Второй протокол введения биополимера предусматривает его прием перорально и состоит в том, что больному дают пить натощак по утрам раствор 70 мл полимера в воде, при концентрациях, которые для различных пациентов составляют от 0,01 до 10 мг на кг (веса пациента). Все пациенты, получающие лечение (три случая), испытывали облегчение боли после 15 дней лечения. Противоболевое действие проявляется раньше при более сильных дозах, но со временем проявляется также и при более слабых дозах.
В большинстве описанных выше случаев речь идет о диабетиках. Это исследование показывает, что лечение перорально позволяет также облегчать невропатию, в частности, нижних конечностей у диабетиков и/или алкоголиков, и даже у больных СПИДом, даже если они не имеют язвы. Эффект облегчения боли наблюдался во всех этих случаях.
5) Пример 5. Противоболевое действие биосовместимого полимера в случае боли, вызываемой прыщами.
Герпес губ и половых органов являются частой инфекцией, которая проявляется в образовании прыщей на губах (сыпи) и слизистых оболочках. Эти прыщи растут, быстро становятся красными и лопаются, вызывая поверхностные трещины. Эти различные этапы соответствуют фазам развития вируса и сопровождаются усиливающимися болями ранее лопания (разрыва) и затем после образования трещины, до полного исчезновения.
Местное нанесение биосовместимого полимера, при помощи простого нанесения пальцем на прыщ, облегчает боль, причем это облегчение чувствуется также на фазе лопания и образования трещины.
Эффект биосовместимого полимера на рубцевание этой трещины можно прогнозировать с учетом уже описанных здесь эффектов биосовместимого полимера на рубцевание поражений кожи, однако неожиданным оказался эффект биосовместимого полимера на боль после образования прыща, при его росте и в момент его разрыва.
6) Пример 6. Противоболевое действие биосовместимого полимера в случае боли, вызванной трещинами на пальцах.
Образование трещин на пальцах является частым явлением и касается всего населения обоего пола и любого возраста. Эти трещины на пальцах вызывают глухие боли, которые усиливаются в случае воздействия на пальцы сухости, влажности и/или холода.
Было обнаружено, главным образом на женщинах в возрасте от 40 до 80 лет, которые страдают от трещин на пальцах в течение нескольких месяцев года, что однократное местное нанесение раствора биосовместимого полимера приводит к облегчению боли. Эти женщины уже применяли безо всякого успеха коммерческие средства на базе защитного жира или кремы типа №и1тодепа.
Облегчение чувствуется уже в первые полчаса и обычно является длительным, так как оно сопровождается быстрым закрытием микропоражений кожи, вызывающих образование трещины, продолжается в течение времени от 24 до 48 следующих часов, без необходимости нанесения биосовместимого по
- 13 010945 лимера еще раз.
Многие десятки людей смогли получить такое лечение, всякий раз с одним и тем же успехом. Биосовместимый полимер во всех случаях успокаивает боль и затруднение, вызванные на первом этапе образованием трещины кожи руки, а на втором этапе образованием микротрещин кожи.
Часто наблюдался синергический эффект биосовместимого полимера с антибиотическими кремами (2% ореомицин или неомицин).
7) Пример 7. Противоболевое действие биосовместимого полимера в случае боли и/или зуда, вызванных гиперкератозом кожи, псориазом, экземой или опоясывающим лишаем.
Эффект облегчения раздражения или зуда кожи, вызванных дермитами различного происхождения, наблюдался в различных случаях после лечения биосовместимыми полимерами.
Так, например, дантист, руки которого стали гиперкератозными в результате дермита, не поддающегося никакому лечению, до такой степени, что он больше не мог практиковать, получил облегчение за счет нанесения биосовместимого полимера в растворе или в виде мази (в виде геля, имеющего наполнитель в виде карбоксиметилцеллюлозы), в то время как только содержащиеся в мази кортикоиды могли дать облегчение, но не с такой же эффективностью, причем лечение не могло быть длительным. Ежедневное лечение в течение 15 дней биосовместимым полимером, с последующим еженедельным нанесением, позволило надежно решить указанную проблему.
Наблюдалось также облегчение при смазывании трещин на коже, которые образуются на ступнях, в сильно ороговевших зонах. Эти трещины могут быть очень болезненными. Нанесение биосовместимого полимера приносит облегчение боли, причем этот эффект наблюдался у многих пациентов. Одним из самых значительных эффектов биосовместимого полимера в соответствии с настоящим изобретением является успокоение зуда как локального, так и общего. Так, например, множество случаев зуда различного локального и общего происхождения были успокоены за счет локального нанесения или поглощения перорально полимера в соответствии с настоящим изобретением.
8) Пример 8. Эффект облегчения боли и противоболевое действие биосовместимого полимера на раздражения слизистых оболочек или кожи, а также противоболевое действие после хирургической операции.
Местное нанесение биосовместимого полимера на раздраженные слизистые оболочки и/или кожу, или еще на закрытые рубцы облегчает боль, зуд и чувство горения, вызванные этим раздражением или другой неизвестной причиной. Это наблюдалось во многих случаях, как при раздражениях механической природы (трение платком носа, касание языком губ и т.п.), так и при раздражениях, вызванных нехваткой секреции смазки, выделяемой соответствующими железами (слезными, слюнными, вагинальными и т.п.), или вызванных другими факторами, такими как избыток секреции в случае ринитов. Облегчение боли и зуда на закрытых рубцах, которые часто являются еще вздутыми, проявляется очень четко после местного нанесения полимера в виде геля или крема. Было удивительно видеть, как эти рубцы, по мере продвижения лечения, уменьшают свою ширину и становятся намного более тонкими, что сопровождается сильным уменьшением покраснения. Эти два неожиданных эффекта были изучены сравнительным образом на одном и том же пациенте, на больших рубцах или на симметричных рубцах. Так, например, в случае рубцов на животе, идущих с одной и другой стороны пупка (после колонэктомии), или на уровне грудины (после сердечной хирургии), длинный рубец был разделен на 3 равные части метками, нанесенными на картонный экран, закрывающий всю кожу вокруг щели, оставляющей видимым и доступным рубец и его края на ширину около 2 см. Лечение биосовместимым полимером производили путем нанесения пальцем геля, содержащего либо биосовместимый полимер в соответствии с настоящим изобретением, либо чистый гель, соответственно, на верхнюю и нижнюю части рубца, в течение 15 дней. Боль существенно снизилась и даже в некоторых случаях полностью исчезала в части рубца, обработанной полимером, в то время как она оставалась явной в не обработанных зонах. Аналогично, ширина рубца и его покраснение существенно снизились в зонах, обработанных полимером в соответствии с настоящим изобретением, по сравнению с зоной, обработанной чистым гелем (наполнителем). Аналогичные и еще более четкие наблюдения были сделаны в случае рубцов, расположенных в симметричных зонах, например, возникающих от двусторонней грудной пластики, или в случае двух рубцов, расположенных позади двух ушей, полученных при подтяжке кожи.
Проверялось, наблюдается ли это противоболевое действие после хирургии. При пероральном приеме полимера при пробуждении после анестезии, а затем 2 раза в день, утром и вечером, по 25 мл раствора в воде полимера, с концентрациями от 10 мкг до 10 мг биосовместимых полимеров наблюдалось противоболевое действие после различных видов хирургии, таких как ортопедическая хирургия (установка протеза бедра, исправление костных дефектов большеберцовой кости, хирургия при установке зубных протезов, сосудистая хирургия, аппендициты и колонэктомия).
9) Пример 9. Противоболевое действие биосовместимого полимера при повреждениях кожи, вызванные радиотерапией.
Лечение различных видов рака радиотерапией вызывает болезненные ожоги и микроповреждения кожи в облученной зоне. Многие пациенты получали лечение иногда до облучения, но всегда после облучения, при помощи биосовместимого полимера, наносимого каплями, в виде спрея (аэрозоли) или геля
- 14 010945 на раздраженную зону. Во всех случаях происходило облегчение боли в течение одного часа после облучения Нанесение биосовместимого полимера в виде мази перед облучением также позволяет эффективно облегчать боль превентивным образом.
10) Пример 10. Противоболевое действие биосовместимого полимера при болях барабанной перепонки.
В случае взрослого пациента (мужчина 56 лет), страдающего болезненным двусторонним отитом, закапывали биосовместимый полимер только на одну из барабанных перепонок. Противоболевое действие биосовместимого полимера чувствовалось только в обработанном ухе. Боль в обработанном ухе возвращалась на следующий день, и тогда производили второе закапывание, в этот раз на обе барабанные перепонки, боль в которых после этого снизилась.
11) Пример 11. Противоболевое действие биосовместимого полимера на боли роговицы.
Использовали модель, в соответствии с которой создавали язвы на роговице кролика за счет приложения на несколько секунд диска диаметром 0,5 мм, пропитанного раствором ΝαΟΗ. В день образования изъязвления кроликам под анестезией закапывали две капли биосовместимого полимера в физиологическом растворе с концентрацией 100 мкг/мл или закапывали две капли чистого физиологического раствора (контрольный раствор).
На следующее утро, когда противоболевой эффект анестезии проходил, кролики показали весьма различную чувствительность, в зависимости от того, получали они лечение биосовместимым полимером или нет. Обработанные полимером кролики позволяли открывать глаз без крика и не имели видимой фотофобии. Таким образом, закапывание биосовместимого полимера приносит облегчение, в то время как закапывание чистого физиологического раствора в контрольной группе облегчения не приносит.
Эти эффекты, которые наблюдали при экспериментах на кроликах, затем были подтверждены на людях. Так, например, эффект комфорта и облегчения был обнаружен у лиц, носящих контактные линзы, которые испытывают затруднение и раздражение, проявляющееся как покалывание. Введение капли раствора биосовместимого полимера немедленно снимает раздражение и позволяет носить эти контактные линзы, в то время как без биосовместимого полимера их приходится снимать. Эффект является еще более выраженным у пациентов после обработки лазером в рамках коррекционной хирургии. Затруднение (расстройство) в течение нескольких дней, иногда болезненное, вызванное этой хирургией, исчезает при простом введении одной или двух капель биосовместимого полимера в растворе с концентрацией 100 мкг/мл, один или два раза в день.
12) Пример 12. Противоболевое действие биосовместимого полимера на ожоги верхних дыхательных путей.
Такое же облегчение наблюдали после интоксикации и ожогов дыхательных путей, источником которых было вдыхание дыма от огня или токсичного газа. В этом случае вдыхали биосовместимый полимер в виде аэрозоли.
Так, например, в случае пожара, когда горят деревянные конструкции, выделяется сильный дым, который вызывает удушье и болезненные ожоги дыхательных путей. Вдыхание биосовместимого полимера в виде аэрозоли вызывает быстрое облегчение боли. Биосовместимый полимер находится в физиологическом растворе с концентрацией 100 мкг/мл, причем аэрозоль получают при помощи капиллярной стеклянной трубки, погруженной в раствор, и системы газового давления, выталкивающей биосовместимый полимер через этот капилляр. Такой же эффект облегчения боли наблюдали при случайном вдыхании паров формалина.
13) Пример 13. Противоболевое действие биосовместимого полимера при болях верхних дыхательных путей, связанных с астмой и ринитами.
Многие пациенты, которые имеют дыхательные аллергии различного происхождения (сенный насморк, аллергия на волосы животных), лечились при помощи аэрозолей, полученных при распылении биосовместимого полимера в соответствии с настоящим изобретением, вводимых непосредственно в ноздри, с использованием флакона с распылителем. Это лечение, проводимое в разгар криза, вызывает быстрое облегчение расстройства.
Это лечение воспроизводили много раз на одних и тех же пациентах, и всякий раз оно приносило облегчение. Было замечено, что частота кризов уменьшается в функции числа лечений. Аналогично, лечение биосовместимым полимером в соответствии с настоящим изобретением уменьшает чувство удушья и приступы кашля, вызванные вдыханием табачного дыма или других раздражающих веществ.
Во всех этих случаях использованные концентрации составляли от 1 до 100 мкг/мл, в зависимости от вида использованного полимера, вводимого в раствор, который представляет собой, до образования аэрозоли, стерильный водный солевой раствор.
По мере того, как боль, а затем затруднение исчезают, исчезали также и другие симптомы заболевания, так как при лечении боли происходит лечение и самой болезни, по меньшей мере, на период времени, составляющий несколько месяцев. Следует иметь в виду, что в некоторых случаях лечение за счет ингаляции биополимеров в соответствии с настоящим изобретением проводят дополнительно и без изменения текущей терапии и дозировки лекарств. Так, например, прием кортикоидов и бета 2 антагонистов не мешает действию биополимеров.
- 15 010945
14) Пример 14. Противоболевое действие биосовместимого полимера на затруднения и боли, связанные с закупоркой бронхов.
Затруднения и боли, вызванные закупоркой дыхательных путей, возникающей за счет инфекций, раздражения или закупорки бронхов, как в случае муковисцидоза в острых или хронических формах, облегчаются за счет ингаляции с использованием полимеров в виде аэрозоли, а также за счет ежедневного приема перорально раствора, содержащего от 0,01 до 10 мг/кг полимера, в зависимости от случая и от типов использованных полимеров.
По мере лечения боли и дыхательных затруднений наблюдается улучшение симптомов заболевания. В некоторых случаях происходит излечение эмфиземы, так как боль больше не возвращается и функция дыхания четко улучшается.
15) Пример 15. Эффекты биосовместимого полимера, успокаивающие кашель.
Табачный дым часто является источником раздражения горла, носа и бронхов и может вызывать регулярный кашель или приступы кашля, которые могут быть очень болезненными. Прием перорально вместе с полосканием горла или еще ингаляция с использованием аэрозоли биосовместимого полимера быстро дают эффект облегчения и даже снимает затруднения, вызванные дымом.
16) Пример 16. Противоболевое действие биосовместимого полимера на язвы желудка.
Противоболевое действие на язвы желудка наблюдали в двух случаях.
В одном случае, это был мужчина 45 лет, африканец, который страдал достаточно серьезной язвой желудка, обнаруженной при эндоскопии, но не прошедший лечения, причем появляющаяся боль вынуждала его отказаться от спиртного и от острой пищи.
Несмотря на соблюдение такого режима, пациент испытывал постоянное чувство жжения, особенно обостряющееся при приеме пищи. Глотание 20 мл биосовместимого полимера в физиологическом растворе с концентрацией 100 мкг/мл позволило подавить все боли, начиная с первого дня лечения, которое продолжалось 3 недели, без рецидивов после 6 месяцев.
В другом случае, это был мужчина 57 лет, чувство жжения в желудке которого регулярно успокаивалось через несколько минут после приема глотка 20 мл биосовместимого полимера.
17) Пример 17. Противоболевое действие биосовместимого полимера на диффузные боли в животе.
Мужчина 55 лет, весом 70 кг, который имел диффузные боли в животе с возрастающей частотой и интенсивностью, затем исчезающие и появляющиеся вновь несколькими днями позже, получал несколько раз эффективное успокоение за счет приема перорально 70 мл биосовместимого полимера в соответствии с настоящим изобретением. Боль исчезала в течение 30 минут после приема. Пациент страдал почечной коликой и противоболевое действие, полученное за счет указанного приема перорально, было эффективным только на первых фазах колики. При более интенсивных болях только морфий мог быть эффективным. Именно это наблюдение позволило понять, что биополимер имеет системное противоболевое действие при приеме перорально.
Женщина 55 лет, страдающая неоперабельным раком поджелудочной железы, жила с базовым приемом морфия, составляющим 50 мг в день, до очень поздней стадии заболевания. Одновременным с морфием перорально принимала и ежедневно 100 мкг/кг полимера в водном растворе. Не обнаружено вредного взаимодействия полимера с морфием, и полимер только дополнительно усиливал противоболевое действие.
18) Пример 18. Противоболевое действие биосовместимого полимера на головные боли.
Благоприятное воздействие биополимера на цефалгии наблюдали в десятках случаев, при приема перорально продукта в тех же условиях, что и в примере 15. При этом цефалгия может быть существенно снижена и иногда полностью исчезает. В двух случаях лечения у пациентов, у которых обычно бывают сильные мигрени и которые, как правило, не получают облегчения при приеме обычных анальгетиков (аспирин, парацетомол), полностью исчезли головные боли.
19) Пример 19. Противоболевое действие биосовместимого полимера на афты, муциты, боли в горле и на зубные боли.
Нанесение биосовместимого полимера непосредственно на афты рта при помощи ватного тампона, пропитанного биосовместимым полимером, или при помощи простой ванночки для полости рта, приводит к радикальному облегчению боли.
Такой же эффект наблюдается в случае болей десен, вызванных расшатыванием зубов. В этом случае наблюдали повышенную эффективность в случае чистки зубов и чувствительных областей щеткой, пропитанной раствором биосовместимого полимера.
Противоболевое действие наблюдали в серии экспериментов на модели пародонтитов, вызванных у хомяка. Экспериментальная модель соответствует описанной в публикации Ексабш с1 а1., «А пс\у арртоасй 1о 1теа1 Шкие бейтисбоп ίη репбопбШ тейй сйеш1са11у шобШеб бех!тап ро1ушег8», ЕА8ЕВ 1., 2003, νοί. 17, 636-643. В этой серии экспериментов животные, которых лечили при помощи внутримышечной инъекции биосовместимого полимера, с концентрацией 0,4 мг/кг или 1,5 мг/кг, испытывали меньшую боль, чем животные, которые не получали никакого лечения. Уменьшение боли оценивали по поведенческим критериям и по состоянию волос, причем это проявляется в меньшей гиперчувствительности животных к стрессам, которые представляют собой приближение экспериментатора и возбуждение при
- 16 010945 шуме, и особенно проявляется в более быстром поглощении пищи, что свидетельствует о меньшем стеснении животных, получающих биосовместимый полимер.
Женщина 52 лет, которая страдает от боли в горле и пропаданием (полной потерей) голоса, получила облегчение за счет ванночек полости рта и полоскания горла с биосовместимым полимером.
Заметный эффект облегчения боли муцитов (тисйек), возникших после химио- и радиотерапии, наблюдали после ванночек полости рта с полимером в соответствии с настоящим изобретением. Многие пациенты, страдающие болезненными муцитами второй и третьей степени, полученными за счет образования язвочек во рту и в горле, испытали облегчение боли после ванночек полости рта. Больной, страдающий болезнью Бесе (Вейсе!), также испытал существенное облегчение боли после ванночек полости рта, по утрам и вечерам в течение нескольких дней, когда длится болезненный криз. В этом случае применяли полимер в водном растворе, с концентрацией 100 мкг/мл.
20) Пример 20. Противоболевое действие биосовместимого полимера на сухожилия.
Множество случаев боли в сухожильях лечили при помощи биосовместимого полимера, вводимого за счет простого массажа болезненного места. Были сделаны следующие наблюдения.
Взрослый мужчина 57 лет, игрок в теннис, который имел болезненный тендинит в левом локте, вынужден был полностью отказаться от занятий спортом в течение двух лет, несмотря на то, что он прошел курс лечения с множеством местных инъекций кортикоидов, с интервалами 6 месяцев. Боль исчезала, но появлялась вновь при малейшем усилии, приложенном к сухожилиям локтя. По завершении дня с интенсивной нагрузкой на локоть этот человек испытывал сильные боли в локте. Местное нанесение биосовместимого полимера за счет массажа, с концентрацией 100 мкг/мл физиологического раствора, в течение нескольких десятков минут позволило полностью снять эту боль.
Аналогично, наблюдали, что локальная инъекция или нанесение мази биосовместимых полимеров на зоны болезненных сухожилий, например, на зоны локтя или колена, быстро и надолго облегчает боль. Так, например, при различных тендинитах локтя, таких как теннисный локоть, или в случае ишемических сухожилий колена, таких как болезнь Осгуда-Шлаттера, или еще при болезнях сухожилий ног, как в случае ахиллова сухожилия у спортсменов, наблюдали быстрые и существенные эффекты облегчения боли за счет приема биосовместимых полимеров.
Такое же лечение было применено для беговых лошадей, страдающих тендинитами суставных зон ног. Проведение серии инъекций в околосухожильную зону, с использованием нескольких десятков микролитров биосовместимых полимеров, позволяет облегчать боль, причем это облегчение проявляется как отсутствие хромоты по истечении двух недель. Лечение было продолжено с частотой раз в неделю и показало отсутствие боли при пальпации и хромоты по истечении двух месяцев, с возобновлением тренировок после этого.
21) Пример 21. Противоболевое действие биосовместимого полимера на артрозы или артриты.
Множество случаев боли, возникающей за счет артрозов или воспалений в коленном суставе, лечили за счет нанесения биосовместимого полимера, в физиологическом растворе с концентрацией 100 мкг/мл, или в мази, при такой же концентрации, приготовленной с гелем карбоксиметилцеллюлозы натрия (Ас.|иа1оп) 4,5%, с дополнением до 100%, или еще с нейтральным гелем карбоксиметилцеллюлозы (Кисе1 аквалон тип 99МЕ ЕР) 3%, с дополнением до 100%. Получающие это лечение пациенты принимали анальгетики (3 таблетки в день вольтарена (УоНагепе) в форме ЬР 100). Простой массаж с использованием биосовместимого полимера вызывает облегчение через 15 мин с длительностью от 2 до 3 ч. Продолжение этого лечения позволило этим пациентам отказаться от приема вольтарена. После трех дней этого лечения боли чувствуются все реже и реже, несмотря на нормальное использование колена. Наконец, по истечении 15 дней, нанесение биосовместимого полимера один раз в день становится достаточным для исключения всякой боли.
Аналогичные эффекты были получены на длительное время, когда биосовместимый полимер принимали в растворе для питья. Дозы от 0,1 до 10 мг/кг принимали в объеме воды от 50 до 100 мл ежедневно (преимущественно, утром натощак). Наблюдали облегчение у пациентов, страдающих от болей в коленях в течение нескольких лет, которые делают ходьбу трудной и болезненной. После лечения в течение двух месяцев эти пациенты не испытывали больше расстройств и/или боли. В течение этого периода не наблюдали негативных эффектов этого лечения.
22) Пример 22. Противоболевое действие биосовместимого полимера после ортопедической хирургии.
Противоболевое действие биосовместимого полимера наблюдали у женщины 50 лет, которой была произведена операция выпрямления костей ноги. В этом случае речь идет о коррекции вальгусной деформации I пальца и двух других пальцев ноги, за счет введения металлического стержня в эти кости, чтобы удерживать ось пальца в правильном направлении. Эта операция уже была проведена у этой пациентки тремя годами ранее и вызвала очень сильную боль, которая продолжалась в течение недели, и боль средней силы еще в течение трех недель. После второй операции эта пациентка получала внутримышечную инъекцию биосовместимого полимера с концентрацией 1,5 мг/кг на 2, 4 и 8 дни после операции. Боль исчезла через 1 час после первой инъекции и возникала на второй день, затем вновь исчезала через 1 час после второй инъекции биосовместимого полимера и возникала на четвертый день, и вновь воз- 17 010945 вращалась только на восьмой день. Она вновь исчезала через 1 час после инъекции, проведенной на восьмой день, на этот раз окончательно.
23) Пример 23. Противоболевое действие биосовместимого полимера на дегенеративные невропатии.
Двое больных, которые страдают рассеянным склерозом в течение времени более 20 лет, регулярно испытывают боли в суставах и в животе, с периодическими болезненными спазмами. Эти больные находятся на стадии, достаточно близкой к потере (прекращению) использования одной ноги.
Ежедневный прием перорально около 30 мл водного раствора полимера в соответствии с настоящим изобретением частично успокоил боли, в частности, боли в руке одного пациента и боли в суставах и висцеральные боли другого пациента. Самое удивительное было то, что после прима перорально в течение двух месяцев от 3 до 30 мг в день полимера в соответствии с настоящим изобретением, в водном растворе, было обнаружено небольшое восстановление подвижности парализованной ноги. Поднимание пятки, затем всей ноги, а затем возможность движения вперед, не касаясь пола, и затем возможность достаточного подъема ноги, чтобы коснуться колена, все это является объективными признаками этого восстановления. Аналогично, боли или нейропатии ног и рук диабетиков типа 2 были сильно облегчены после нескольких недель приема перорально водного раствора биосовместимых полимеров в соответствии с настоящим изобретением.
24) Пример 24. Противоболевое действие биосовместимого полимера на циститы.
Стойкая боль цистита, не поддающегося терапии антибиотиками, была облегчена у двух молодых женщин за счет ежедневного приема полимера в соответствии с настоящим изобретением, в дополнение к терапии антибиотиками.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение биосовместимого полимера, соответствующего общей формуле (I)
    АаХхУу (I) в которой А представляет собой моносахарид,
    X представляет собой группировку КСООК',
    Υ представляет собой группировку О или Ν-сульфоната, фиксированную на А и соответствующую одной из следующих формул:
    -К08О3К’, -ΚΝ8Ο3Κ’, в которых К представляет собой -СН2-,
    К' представляет собой атом водорода или Να', а представляет собой число моносахаридов, х представляет собой коэффициент замещения моносахаридов группировками X, у представляет собой коэффициент замещения моносахаридов группировками Υ, для изготовления медицинского устройства, которое предназначено для предотвращения, облегчения и/или лечения зуда, раздражений и/или болей и/или для защиты от них.
  2. 2. Применение по п.1, при котором а выбирают таким образом, что масса указанных полимеров в формуле (I) ориентировочно превышает 2000 Да.
  3. 3. Применение по п.1, при котором х составляет от 20 до 150%, преимущественно около 50%.
  4. 4. Применение по п.1, при котором у составляет от 30 до 150%, преимущественно около 50%.
  5. 5. Применение по п.1, при котором биосовместимый полимер содержит химические функциональные группировки Ζ, отличные от X и Υ, способные придавать полимеру дополнительные биологические или физико-химические свойства, которые являются идентичными или различными и представляют собой аминокислоты или жирные кислоты.
  6. 6. Применение по п.5, при котором коэффициент замещения совокупности моносахаридов А группировками Ζ составляет ζ в диапазоне от 0 до 50%, преимущественно около 30%.
  7. 7. Применение по п.1, при котором медицинское устройство предназначено для того, чтобы предотвратить, облегчить и/или вылечить боли и/или зуд, вызванные поражениями или раздражениями у индивида на уровне зоны контакта с внешней средой.
  8. 8. Применение по п.7, при котором поражения и раздражения выбирают среди поражений кожи, поражений роговицы, поражений барабанной перепонки, поражений пищеварительного тракта, поражений дыхательного тракта, таких как поражения тканей верхних дыхательных и легочных путей, и поражений урогенитального тракта.
  9. 9. Применение по п.1, при котором медицинское устройство предназначено для того, чтобы предотвратить, облегчить и/или вылечить боли в сухожилиях, и/или хрящах, и/или суставах, и/или спине, и/или в мышцах.
  10. 10. Применение по п.1, при котором медицинское устройство предназначено для того, чтобы предотвратить, облегчить и/или вылечить боль и/или зуд, вызванные глубокими кожными ожогами, в особенности глубокими ожогами второй степени, рубцами и зарубцевавшейся тканью, язвами кожи, и/или слизистых оболочек, и/или рогови
    - 18 010945 цы, периферийными и/или дегенеративными невропатиями, прыщами, трещинами на коже, в особенности трещинами на коже пальцев, гиперкератозом кожи, псориазом, экземой или опоясывающим лишаем, хирургической операцией, радиотерапией, поражением барабанной перепонки, астмой, и/или ринитами, и/или закупорками бронхов, афтами, и/или болями в горле, и/или зубной болью, артрозами или артритами;
    раздражения слизистых оболочек и/или кожи.
EA200600862A 2003-10-28 2004-10-28 Применение биосовместимого полимера для изготовления медицинского устройства EA010945B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0312605A FR2861308A1 (fr) 2003-10-28 2003-10-28 Utilisation de polymeres biocompatibles pour la preparation d'une composition pharmaceutique, dermatologique ou cosmetique destinee a la prevention, au soulagement ou au traitement des genes, desagrements et douleurs
FR0403550A FR2868316A1 (fr) 2004-04-05 2004-04-05 Utilisation de polymeres biocompatibles pour la preparation d'une composition ou d'un dispositif medical destines a la prevention, au soulagement ou au traitement des genes et douleurs
PCT/FR2004/002780 WO2005041986A2 (fr) 2003-10-28 2004-10-28 Utilisation de polymeres biocompatibles pour la preparation d'une composition ou d'un dispositif medical

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600862A1 EA200600862A1 (ru) 2006-10-27
EA010945B1 true EA010945B1 (ru) 2008-12-30

Family

ID=34553756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600862A EA010945B1 (ru) 2003-10-28 2004-10-28 Применение биосовместимого полимера для изготовления медицинского устройства

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20140301972A1 (ru)
EP (3) EP2260853B1 (ru)
JP (3) JP5026791B2 (ru)
CN (1) CN102885849B (ru)
AT (1) ATE480245T1 (ru)
AU (1) AU2004285318B2 (ru)
CA (1) CA2543530C (ru)
DE (1) DE602004029068D1 (ru)
DK (2) DK2229947T3 (ru)
EA (1) EA010945B1 (ru)
ES (2) ES2558881T3 (ru)
IL (2) IL175235A (ru)
PL (1) PL1677807T3 (ru)
PT (1) PT1677807E (ru)
WO (1) WO2005041986A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA010945B1 (ru) * 2003-10-28 2008-12-30 Орган Тиссю Реженерасьон Репарасьон Рамплясман - Отр3 Применение биосовместимого полимера для изготовления медицинского устройства
EA016100B1 (ru) * 2006-12-01 2012-02-28 Басф Се Получение твердых растворов пестицидов путем кратковременного нагревания и быстрого высушивания
ES2720368T3 (es) 2008-03-27 2019-07-19 Purdue Research Foundation Peptidoglicanos sintéticos de enlace a colágeno, preparación y método de utilización
US9217016B2 (en) 2011-05-24 2015-12-22 Symic Ip, Llc Hyaluronic acid-binding synthetic peptidoglycans, preparation, and methods of use
US9200039B2 (en) 2013-03-15 2015-12-01 Symic Ip, Llc Extracellular matrix-binding synthetic peptidoglycans
WO2015164822A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Purdue Research Foundation Collagen binding synthetic peptidoglycans for treatment of endothelial dysfunction
WO2019010484A2 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Symic Ip, Llc SYNTHETIC BIOCONJUGATES
EP3685822A1 (fr) * 2019-01-24 2020-07-29 Organes Tissus Régénération Réparation Remplacement Composition cosmetique/dermatologique
FR3096579B1 (fr) 2019-05-27 2023-05-05 Organes Tissus Regeneration Reparation Remplacement composition pour la protection et la reparation de la barriere hematoencephalique (BHE)
WO2021181010A1 (fr) * 2020-03-09 2021-09-16 Organes Tissus Regeneration Reparation Remplacement Composition pour le traitement de lesions du système respiratoire
EP4117781A1 (fr) * 2020-03-09 2023-01-18 Organes Tissus Régénération Réparation Remplacement Composition pour le traitement de lesions du systeme respiratoire

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0093489A2 (en) * 1982-03-31 1983-11-09 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. Pharmaceutically active copolymers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2718024A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-06 Paris Val Marne Universite Médicament et composition pharmaceutique pour le traitement de l'inflammation.
FR2781485A1 (fr) * 1998-07-21 2000-01-28 Denis Barritault Polymeres biocompatibles leur procede de preparation et les compositions les contenant

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2461724A1 (fr) 1979-07-20 1981-02-06 Christine Fougnot Polymeres substitues par des groupes leur conferant des proprietes anti-coagulantes et leur procede de preparation, objets constitues par et/ou comprenant lesdits polymeres et leurs procedes de fabrication, application desdits objets en chirurgie et en medecine, et compositions pharmaceutiques contenant lesdits polymeres substitues
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
FR2555589B1 (fr) 1983-11-30 1986-05-16 Choay Sa Nouveaux derives du dextrane a activites anticoagulante en anti-inflammatoire, leur procede de preparation et utilisation de ces derives en tant qu'anticoagulants et en tant que substituts du plasma sanguin
FR2718023B1 (fr) 1994-03-30 1996-08-14 Paris Val Marne Universite Médicament et composition pharmaceutique pour le traitement de lésions du tractus digestif.
FR2718026B1 (fr) 1994-03-30 1997-01-17 Paris Val Marne Universite Médicament et composition pharmaceutique pour le traitement des muscles.
FR2718025B1 (fr) 1994-03-30 1996-06-21 Paris Val Marne Universite Médicament et composition pharmaceutique pour le traitement des lésions du système nerveux.
US5686100A (en) * 1994-11-22 1997-11-11 E.R. Squibb & Sons, Inc. Prophylactic and therapeutic treatment of skin sensitization and irritation
US7217690B2 (en) * 2003-10-07 2007-05-15 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Compositions of sunflower trypsin inhibitors
EA010945B1 (ru) * 2003-10-28 2008-12-30 Орган Тиссю Реженерасьон Репарасьон Рамплясман - Отр3 Применение биосовместимого полимера для изготовления медицинского устройства

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0093489A2 (en) * 1982-03-31 1983-11-09 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. Pharmaceutically active copolymers, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2718024A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-06 Paris Val Marne Universite Médicament et composition pharmaceutique pour le traitement de l'inflammation.
FR2781485A1 (fr) * 1998-07-21 2000-01-28 Denis Barritault Polymeres biocompatibles leur procede de preparation et les compositions les contenant

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ESCARTIN Q. ET AL.: "A new approach to treat tissue destruction in periodontitis with chemically modified dextran polymers." THE FASEB JOURNAL: OFFICIAL PUBLICATION OF THE FEDERATION OF AMERICAN SOCIETIES FOR EXPERIMENTAL BIOLOGY. APR 2003, vol. 17, no. 6, April 2003 (2003-04), pages 644-651, XP008059847, ISSN: 1530-6860, abstract, page 645, column 1, paragraph 1 *
JEANBAT-MIMAUD VIVIANE ET AL.: "Bioactive functionalized polymer of malic acid for bone repair and muscle regeneration" JOURNAL OF BIOMATERIALS SCIENCE POLYMER EDITION, vol. 11, no. 9, 2000, pages 979-991, XP008060107, ISSN: 0920-5063, cited in the application, abstract, page 980, paragraph 2, page 990, paragraph 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005041986A2 (fr) 2005-05-12
CA2543530A1 (fr) 2005-05-12
WO2005041986A3 (fr) 2006-04-20
PL1677807T4 (pl) 2011-05-31
IL175235A (en) 2011-03-31
JP5026791B2 (ja) 2012-09-19
IL175235A0 (en) 2008-04-13
EP2260853B1 (fr) 2015-10-21
IL210249A (en) 2014-07-31
JP2007514649A (ja) 2007-06-07
EP2229947B1 (fr) 2015-07-01
DK2260853T3 (en) 2016-01-25
EP2260853A3 (fr) 2012-05-30
ES2558881T3 (es) 2016-02-09
AU2004285318A1 (en) 2005-05-12
JP2012067127A (ja) 2012-04-05
EP1677807A2 (fr) 2006-07-12
AU2004285318B2 (en) 2009-11-19
ATE480245T1 (de) 2010-09-15
EA200600862A1 (ru) 2006-10-27
US20140301972A1 (en) 2014-10-09
EP2260853A2 (fr) 2010-12-15
ES2552106T3 (es) 2015-11-25
DK2229947T3 (en) 2015-10-12
IL210249A0 (en) 2011-03-31
CA2543530C (fr) 2014-02-04
EP2229947A2 (fr) 2010-09-22
EP2229947A3 (fr) 2011-01-05
PL1677807T3 (pl) 2011-05-31
DE602004029068D1 (de) 2010-10-21
JP2014218503A (ja) 2014-11-20
EP1677807B1 (fr) 2010-09-08
PT1677807E (pt) 2010-12-23
CN102885849A (zh) 2013-01-23
JP5646446B2 (ja) 2014-12-24
CN102885849B (zh) 2017-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5646446B2 (ja) 医療用化合物あるいは医療用製品を作成するための生体適合性ポリマーの使用方法
JP4010574B2 (ja) 皮膚外用剤
US8367642B2 (en) Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates
JPH04500798A (ja) 硫酸化糖類の用途
AU2001281368B2 (en) Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates
CA2154103C (en) Treatment of mucous membrane disease, trauma or condition and for the relief of pain
US8790631B2 (en) Use of biocompatible polymers for the preparation of a composition or a medical device
WO1994015623A9 (en) Hyaluronic acid-urea pharmaceutical compositions and uses
US4469702A (en) Analgesic composition and use thereof to ameliorate deep and intractable pain
CN108366991B (zh) 用于治疗和/或预防粘膜的干燥和刺激的吡咯烷酮羧酸和/或其盐与透明质酸和/或其盐的协同配混物、及相关的药物制剂
CN104906029A (zh) 一种鼻腔制剂及其制备方法和应用
JP2021506980A (ja) エーラス・ダンロス症候群の治療用組成物および治療法
FR2868316A1 (fr) Utilisation de polymeres biocompatibles pour la preparation d&#39;une composition ou d&#39;un dispositif medical destines a la prevention, au soulagement ou au traitement des genes et douleurs
CN112826923A (zh) 用于口腔溃疡的组合物、口腔溃疡膜及其制法
US20140194378A1 (en) Methods of Preventing or Treating Diseases and Conditions Using Complex Carbohydrates
AU2005227417A1 (en) Methods of preventing or treating diseases and conditions using complex carbohydrates

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM BY KG MD TJ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ TM