DE3045135A1 - Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere - Google Patents

Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere

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DE3045135A1 DE19803045135 DE3045135A DE3045135A1 DE 3045135 A1 DE3045135 A1 DE 3045135A1 DE 19803045135 DE19803045135 DE 19803045135 DE 3045135 A DE3045135 A DE 3045135A DE 3045135 A1 DE3045135 A1 DE 3045135A1
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Description

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Pharmazeutische Kompositionen enthaltend bioabbaubare
Polymere
Die Erfindung betrifft pharmazeut-ischo Kompositionen mit Depotwirkung, die aus einem Wirkstoff und einem bioabbaubaren Polymeren bestehen.
Aus dem US-Patent 3.773.919 ist es bekannt, Kompositionen herzustellen, die Polymilchsäure als bioabbaubares Polymeres enthalten. In dem US-Patent 3.978.203 wird vorgeschlagen, Polymere, die durch Kondensation eines physiologisch unbndunk 1 IoIkmi Polyols, wie Glyzerin, mit einer Polycarbonsäure, die im metabolischen Kreislauf (nach Prof. Krebs) auftritt, wobei vernetzte oder lineare Polyester erhalten werden, als bioabbaubare Polymere zu verwenden.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können bioebbaubare Polymere durch Acylierung von pharmakologisch unbedenklichen wasserlöslichen polymeren Hydroxyverb.i ndungen mit Fettsäurederivaten hergestellt werden, wobei die Reaktionsprodukte genügend Estergruppen enthalten sollen, um in vivo eine lipophile Wirkung zu entfalten. Solch ein Polymeres wird durch die Gewebsflüssigkeiten graduell hydrolysiert, bis genügend Estergruppen abgespalten sind, so dass das Polymere hydrophil and schliesslich wasserlöslich wird. In diesem Zustand löst sich das hydrolysierte Polymere in den Gewebsflüssigkeiten auf und wird über die Nieren ausgeschieden.
Eine richtige Auswahl der polymeren Hydroxyverbindungen, der aeylierenden Gruppen und des Acylierungsgrcides kann
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zu einer grossen Zahl von Polymeren verschiedener Eigenschaften und Hydrophilie führen.
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kompositionen, dio aus einem therapeutisch aktiven Wirkstoff !' bosU'hon, der. vonniseht oder zur ganze; oder teilweise; verkapselt ist, in i L einem bioabbaubaren Polymeren, das aus einem pharmakologiscli unbedenklichen wasserlöslichen Polymeren besteht, das an die Polymerenkette gebundene Hydroxygruppen enthält, wobei diese Hydroxygruppen unvollständig durch pharmakologisch unbedenkliche Mono- und/oder Dicarbonsäuren verestert sind, und der Veresterungsgrad so gewählt ist, dass das bioabbaubare Polymere wasserquellbar, jedoch wasserunlöslich ist.
Pharmakologisch annehmbare wasserlösliche Hydroxypolymere besitzen eine niedere Toxizität und Antigenwirkung und können vom Körper ausgeschieden werden bzw. können zu ausscheidungsfähigen Derivaten metabolisiert werden. Als geeignete Polymere kommen insbesondere diejenigen Polymere in Betracht, die bereits als Plasmaexpander Verwendung finden, beispielsweise Polyvinylalkohol und Dextran, sowie lösliche Stärkeprodukte, wie beispielsweise Amylose und hydroxyäthylierte Stärke. Andere geeignete Polymere umfassen Hydroxygruppen enthaltende Acrylpolymere, beispielsweise Hydroxyäthylmethacrylat. Damit diese Polymere ausscheidungsfähig sind, soll ihr Molekulargewicht nicht zu hoch sein; vorzugsweise soll das Molekulargewicht dieser Hydroxygruppen enthaltenden Polymere 50.000 nicht übersteigen.
Pharmakologisch unbedenkliche Mono- und Dicarbonsäuren, deren Reste zur Veresterung der Hydroxygruppen haltigen Polymere geeignet sind, verfügen über eine geringe Toxizität und lassen sich leicht metabolisieren und/oder ausscheiden. Vorzugsweise handelt es sich hierbei um Säuren, die im normalen Metabolismus auftreten, beispielsweise geradekettige Fettsäuren. Bevorzugte Reste der geradekettigen Fettsäuren sind diejenigen, die 1-10, vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome besitzen. Die insbesondere bevorzugten Reste sind die Formylgruppe und diejenigen, die eine Anzahl von Kohlenstoffatomen besitzen, insbesondere die Acetyl und Butyryl-Reste.
Geeignete Reste von Dicarbonsäuren sind beispielsweise die Reste der Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Aepfelsäure, insbesondere der Bernsteinsäure. Ester, die Reste von Dicarbonsäuren enthalten, besitzen freie Carboxylgruppen, die in Säureform oder in Salzform vorliegen können, oder die chemisch modifiziert sein können, oder die chemisch mit einer aktiven Verbindung reagieren können, um beispielsweise ein Salz zu bilden.
Der Acylierungsgrad der Hydroxypolymeren (definiert als der Prozentsatz der vorhandenen Hydroxygruppen, die acyliert sind) muss ausreichend sein, um das Polymere lipophil und wasserunlöslich zu machen, soll jedoch nicht so hoch sein, dass das Polymere nicht mehr in Wasser quellen kann. Am allgemeinen soll der Acylierungsgrad zwischen mindestens 30%, Vorzugs-
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weise mindestens 50% und insbesondere mindestens 65% betragen. Die obere Grenze des Acylierungsgrades ist zweckmässigerweise 98%, vorzugsweise 95% und insbesondere 90%. Falls der Acylierungsgrad eines gegebenen Polymersystems zunimmt, wird das Polymere zunehmend wasserunlöslicher und schwächer hydroIysierbar durch die Gewebsflüssigkeit. Falls bei einem gegebenen Hydroxypolymeren der Acyl-Rest verändert wird, kann man finden, dass, je grosser der Acylrest ist, um so geringer der Veresterungsgrad sein muss, um die gleiche Löslichkeit und Hydrolysefähigkeit der Polymeren zu erhalten.
Es ist jedoch ebenfalls möglich,- ein Gemisch verschiedener Acylierungsgruppen zusammen mit dem gleichen Hydroxy polymer en zu verwenden. Insbesondere kann ein bereits teilweise verestertes Polymeres, dessen Estergruppen geradekettige Fettsäurereste sind, weiter verestert werden mit Resten einer Dicarbonsäure. Beispielsweise kann ein teilweise acylierter Polyvinylalkohol weiter verestert werden mit Bernsteinsäure.
Das bioabbaubare Polymere, das in der erf indung s gernäss en Komposition verwendbar ist, kann auf an sich bekannte Weise so hergestellt werden, dass man die Hydroxypolymeren mit einem Acylierungsmittel, beispielsweise einem Säureanhydrid oder Säurechlorid, oder mit der entsprechenden Säure selbst umsetzt. Obwohl die bioabbaubciren Polymere in der vorliegenden Anmeldung als Acylierungsprodukte von Hydroxypolymeren beschrieben werden, soll festgestellt werden, dass damit nur die Struktur der Polymere beschrieben werden soll, wobei Polymere
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dieser Struktur nicht ausgeschlossen werden sollen, die auf anderen Wegen hergestellt werden. So kann es oft zweckmässig sein, mit einen vollständig aeylierten Polymeren, beispielsweise Polyvinylacetat oder Polyvinylformiat, das man durch Polymerisierung von Vinylacetat oder Vinylformiat erhält, zu beginnen, und anschliessend eine teilweise Hydrolyse der Estergruppen durchzuführen.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Kompositionen können alle therapeutisch aktiven Wirkstoffe enthalten, die in Depotform über einen Zeitraum von Tagen oder Wochen verabreicht werden sollen. Solche aktiven Wirkstoffe können aus der Gruppe der Narkotika-Antagonisten, beispielsweise Naloxon oder (-)-Allyl-9,9-dinethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, antipsychotischen Wirkstoffen, beispielsweise Chlorpromazin, Analgetika, steroidartigen und nicht-steroidartigen Fruchtbarkeitshemmern, ß-Receptoren-Blockern, Coronarvasodilatatoren, natürlichen und synthetischen Hormonen, Ergotalkaloid-Derivaten, beispielsweise Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin und Bromocryptin, Antikoagulantien, beispielsweise Heparin usw. bestehen. Insbesondere geeignet sind Wirkstoffe, die relativ häufig über laticje Zo iti-Humc·' verabreicht werden müssen, insbesondere diejenigen, deren Einheitsdosis gering ist und insbesondere diejenigen, bei denen eine parenterale Verabreichung gewünscht wird.
Die erfindungsgemässen Kompositionen können in Form von geformten Gegenständen für die Implantation entweder subeutan oder in Körperhöhlungen oder vorzugsweise in einer Form, die für subeutane oder intramuskuläre Injek-
t # w ν ν *
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tionen geeignet ist, verabreicht werden. Geformte Gegenstände sind beispielsweise Filme oder Tabletten oder können die Form von Zylindern von 1-2 mm Durchmesser haben, die unter die Haut mittels einer Nadel mit weitem I) Durchmesser eincfcführt werden. Sie können ebenfalls Teil einer künstlichen Anordnung sein, die mit den Gewebsflüssigkeiten in Kontakt steht. Für Injektionen geeignete Zubereitungen befinden sich zweckmässigerweise in Form von kleinen Partikeln, beispielsweise mit einem Durchmesser von 100-200 um, die sich in einem geeigneten Trägerstoff suspendiert befinden, beispielswexse in steriler Kochsalzlösung oder einem pflanzlichen OeI.
Der Wirkstoff kann entweder mit dem bioabbaubaren Polymeren vermischt oder darin teilweise oder gänzlich verkapselt sein, und die entsprechenden Kompositionen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. S^ kann das Vermischen durch Auflösung des Wirkstoffes und des Polymeren in einem gemeinsamen Lösungsmittel und anschliessendem Eindampfen der Lösung erhalten werden.
Falls das Polymere Filme bildet, besteht das zurückbleibende Material aus einem gegossenen Film, der vorzugsweise bei Temperaturen oberhalb des Erweichungspunktes der Polymeren, jedoch unterhalb von Temperaturen, bei denen der Wirkstoff angegriffen werden könnte, in eine geeignete Form, beispielsweise Tabletten, gebracht werden kann. Falls der Wirkstoff genügend hitzebeständig ist, mag es möglich sein, ein Vermischen durch Auflösen oder Dispergieren des Wirkstoffs in der Polymerschmelze und durch nachfolgendes Abkühlen zu erhalten.
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Um feine Teilchen des Gemisches von Wirkstoffen und Polymeren zu erhalten, sollen die festen nach obigem Verfahren erhaltenen Teilchen zerkleinert werden, beispielsweise durch Vermählen, und die erhaltenen Teilchen gesiebt werden, um gleichmässige Teilchengrössen zu erhalten. Hierbei sollen die Teilchen vorgängig durch Suspension in einem Schutzkolloid, beispielsweise einer verdünnten Lösung von Polyvinylalkohol mit einem Molekulargewicht von weniger als 50.000, geschützt werden. Andererseits kann eine gemeinsame Lösung der Wirkstoffe und der Polymere der Sprühtrocknung oder eine Lösung des Wirkstoffes in geschmolzenen Polymeren der Sprühgefrierung unterworfen werden.
Zur Herstellung von geformten Gegenständen, die in Polymere verkapselte Wirkstoffe enthalten, können Tabletten oder Wirkstoffpillen mit Polymeren aus einer Schmelze oder Lösung überzogen werden. Kleine Teilchen (Mikrokapseln) des Wirkstoffes, die zum Teil oder gänzlich mit Polymeren verkapselt sind, können unter Verwendung von bekannten Mikroverkapselung-Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Sprühtrocknung einer Suspension von kleinen Wirkstoffteilchen in einer Lösung des Polymeren, Ausflockung des Polymeren aus der Lösung auf die suspendierten Wirkstoffteile sowie durch Bildung einer Emulsion, wobei eine Suspension der Wirkstoffteile in der Polymer-Lösung in einem wässrigen Medium emulgiert und die nicht wässrigen Lösungsmittel abgedampft werden.
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemässen pharmazeutischen Komposition für ein Verabreichungssystem über längere Zeiträume kann durch Untersuchung des Löslichkeitsgrades
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des Polymeren und des Freisetzungsgrades des Wirkstoffes aus der Komposition bestimmt werden.
Vorgängige Untersuchungen können in vitro durchgeführt werden, wobei der Gewichtsverlust eines Polymerteilchens bestehend aus dem reinen Polymeren ohne Wirkstoff nach Einwirkung einer physiologischen Kochsalzlösung oder eines Kalbsserums während einer Zeitdauer von einem Monat oder mehr oder der Freisetzungsgrad des Wirkstoffes in der Kochsalzlösung oder dem Serum für eine Komposition, die sowohl Wirkstoff als auch Polymere enthält, gemessen wird. In vivo Untersuchungen benötigen die Injektion oder Implantation von Polymeren oder von Kompositionen enthaltend Polymere und Wirkstoffe in Testtiere, beispielsweise Ratten. Die Verwendung von radioaktiv markierten Wirkstoffen erlaubt es, den Freisetzungsgrad des Wirkstoffes festzustellen. Die Verlustraten des Polymeren können histologisch festgestellt werden.
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Die Freisetzungsreaktion des Wirkstoffes sollte idealerweise eine kinetische Reaktion Nullter Ordnung sein, d.h. der Wirkstoff sollte konstant über eine Periode (Freisetzungsdauer) freigesetzt werden, an deren Ende der gesamte Wirkstoff freigesetzt ist. Das Polymere kann über die gesamte Freisetzungszeit unverändert bleiben, es sollte jedoch innerhalb einer Periode, die das "-fache der Freisetzungszeit beträgt, verschwinden. Falls beispielsweise eine Komposition gemäss der vorliegenden Erfindung in einem monatlichen Zeitabstand verabreicht wird, und die Freisetzungszeit ein Monat ist, wird ein konstanter Freigabegrad des Wirkstoffes erreicht, wobei die Menge des im Körper befindlichen Polymeren niemals die 3-fache Monatsdosis überschreiten wird.
Die Freigabezeit und die Zeit bis zum Verschwinden dos Polymeren wird von dem gewählten Polymeren und dem gewählten Wirkstoff, dem Acylierungsgrad des Polymeren, dem Verfahren zur Herstellung der Komposition, der Teilchengrösse und dem Oberflächen-/Volumenverhältnis der Zusammensetzung abhängen. Der Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die bei Verabreichung eines bestimmten Wirkstoffes erwünschten Resultate durch geeignete Veränderungen dor obigen Parameter erreicht werden können, wobei diese Veränderungen .im Uorc;ich des
25 Könnens des Fachmannes liegen.
Insbesondere bevorzugte bioabbaubare Polymere sind Amyloseacetat, Polyvinylalkoholformiat und Dextranbutyrat mit einem Veresterungsgrad zwischen 50 und 95%. Am meisten bevorzugt ist jedoch Dextranbutyrat. Ir.sbesop.ciere be-vorzugte Zusammensetzungen sind diejenigen, die diese Polymere zusammen mit (-)-Ally1-9,9-dimethy1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan und Bromocryptin enthalten.
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Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung:
Beispiele 1-9: Herstellung von Polymeren Beispiel 1: Polyvinylalkoholformiat
10 g Polyvinylalkohol mit einem Molekulargewicht von ungefähr 25.000 (Polyviol M 05/20, Wacker) werden in 200 ml einer 95%-igen Ameisensäure gelöst und die Lösung während 5 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von absolutem Methanol entsteht ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Methanol gewaschen und zu konstantem Gewicht getrocknet wird. Hierbei erhält man 12,7 g PoIyvinylalkoholformiat,das nach Bestimmung mittels Hydrolyse und Titration einen Veresterungsgrad von 83% besitzt.
Nach Aenderung der Konzentration der Ameisensäure zwischen 80 und 100% erhält man Polyvinylalkoholformiat mit einem Veresterungsgrad zwischen 63 und 98%.
Beispiel 2: Polyvinylalkoholacetat
43 g Polyvinylacetat mit einem Molekulargewicht von ungefähr 36.000 worden in 172 g tert.-Butanol bei 800C gelöst. Danach werden 4,2 g Kaliumhydroxid (in 30%-iger wässriger Lösung) tropfenweise unter Rühren zugesetzt und das erhaltene Gemisch während 5 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Das erhaltene Polymere wird durch Zusatz von Wasser ausgefällt, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zu konstantem Gewicht 5 getrocknet, wobei man 25,5 g des Polyvinylalkoholacetats mit einem Acylierungsgrad von 85% erhält.
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Bei Veränderung der Reaktionszeit und der Menge des verwendetem Alkalimetallhydroxid« erhält man Polynu rr mit Acylierungsgrad von 45 bis 89%.
Beispiel 3: Polyvinylalkohol butyral:
5g Polyviol M 05/20 werden unter Erwärmen in einen Gemisch von 75 ml Formamid und 75 ml Pyridin in Stickstof fatmosphäre gelöst, danach abgekühlt, 49 g Buttersäureanhydrid (Molekulargewichtsverhältnis von Polyvinylalkohol zu Buttersäureanhydrid 1:1,5) zugesetzt und das Gemisch während 2 4 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird anschließend unter starkem Rühren in einem gleichen Volumen Wasser dispergiert und anschliessed die wässrige Phase und die ölige Phase voneinander getrennt. Die abgetrennte ölige Phase wird in 200 ml Methanol aufgenommen und langsam unter Rühren zu 1,2 Liter Wasser zugefügt. Das hierbei erhaltene Produkt wird abfiltriert, mit Viasser gewaschen und zu konstantem Gewicht getrocknet, wobei man 7,1 g Polyvinylalkoholbutyrat mit einem Acylierungs-
20 grad von 4 9% erhält.
Durch Veränderung der Menge des Buttersäureanhydrids und der Reaktionszeit und der Reaktionstemperatur erhält man Polymere mit einem Acylierungsgrad von 29 bis 84%.
Beispiel 4: Dextranacetat
5g Dextran werden in 75 ml Formamid gelöst und der Lösung anschliessend 75 ml Pyridin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf -10° C abgekühlt und über einen Zeitraum von 60 Minuten tropfenweise mit 65 ml Essig-
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säureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird während 24 Stunden bei -1O°C in Stickstoffatmosphäre gerührt und anschliessend in Eiswasser geschüttet. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert,, mit Wasser gewaschen und zur Gewichtskonstanz getrocknet. Hierbei erhält man 7 g Dextranacetat mit einem Acylierungsgrad von 90%.
Beispiel 5: Dextranbutyrat
Unter Verwendung dos im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, wobei die Umsetzung bei -200C unter Verwendung von 120 g Buttersäureanhydrid durchgeführt wird, erhält man 7 g Dextranbutyrat mit einem Acylierungsgrad von 63%.
Beispiel 6; Ämyloseacetat
Unter Verwendung des im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Dextran durch Amylose (Amylose HA 48, niedere Viskosität, Hoffmanns Stärkefabriken) erhält man Ämyloseacetat mit einem Acylierungsgrad von 80%.
Beispiel 7: Amylosebutyrat
Unter Verwendung des im Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens , wobei anstelle von Dextran Amylose verwendet wird und anstelle von Essigsäureanhydrid 180 g Buttersäureanhydrid, gelangt man zu Amylosebutyrat mit einem Acylierungsgrad von 6 3%.
• (Λ * -1 * ■
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Beispiel 8: Amyloseacetat-hemi-succinat
2 g des unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels erhaltenen Amyloseacetats werden in einem Gemisch von 50 ml Formamid und 50 ml Pyridin bei Raumtemperatur gelöst und der Lösung 0,47 g Bernsteinsäureanhydrid zugesetzt. Das Gemisch wird während 5 Tagen bei Raumtemperatur stehengelassen und anschliessend das Polymere daraus durch Zugabe von Wasser ausgefällt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser, verdünnter Chlorvasserstoffsäure und erneut mit Wasser gewaschen und danach zu konstantem Gewicht getrocknet. Hierbei erhält man 1,15 g succinyliertes Amyloseacetat.
Beispiel 9: Dextranacetat/butyrat
Unter Verwendung des in Beispiel 4 beschriebenen Verfahrens, wobei anstelle von Essigsäureanhydrid ein Gemisch von 30 g Essigsäureanhydrid und 60 g Buttersäureanhydrid verwendet wird, erhält man Dextranacetat/butyrat.
Eigenschaften der bioabbaubaren Polymere
Die Polymere der Beispiele 1-8 wurden auf ihre Verwendbarkeit zur Herstellung von Pillen durch Heissverpressen bei 120-2000C untersucht, wobei ein Teflonfilm zur Verhinderung des Klebens verwendet wurde. Es wurden Pillen von 9,8 mm Durchmesser und 1,5 mm Dicke hergestellt. Die Wirkung der physiologischen Kochsalzlösung auf die Pillen wurde bei 370C untersucht. Die Quellbarkeit im Wasser wurde aus der Aufnahmemenge des Wassers nach einer Verweilzeit von 95 Stunden berechnet. Die Löslichkeit des Polymeren in Chloroform wurde ebenfalls untersucht. Die Resultate dieser Untersuchungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst:
Tabelle
Beispiel Polymeres
Nr.
1
2
PVA-formiat
PVA-acetat
PVA-butyrat
Dextranacetat
Acylierungsgrad (I)
83 85
49 90
Presstempe- Aussehen ratur 0C der Pillen
Wasseraufnahme in
Löslichkeit in CHCl0
5 Dextranbutyrat 63
6 Amyloseacetat 79
7 Amylosebutyrat 63
8 Succinylierte
acetate		 Amylose-
120 120
120 200
120 200 120 120
95 Stunden (%) (Pulver)"
klar,biegsam 7.4
trüb,biegsam auseinandergefallen
trüb, 7.4
elastisch
verbleibt als
Pulver
klar, spröde 5.4
klar, spröde 9.5
klar, spröde .2.7
klar, spröde 10.6
löslich
gequollen
löslich löslich
löslich
Ln H cn
- 17 - 118-55Ί ι'
Beispiel 10: Hydroxyäthylstärkobutyrat
Unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, wobei anstelle des Polyvinylalkohols HydroxyäthyI-stärke verwendet wird, erhält man Hydroxyäthylstärkebutyrat.
Beispiele 11 - 18: Herstellung von geformten festen Kompositionen Beispiel 11:
10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Polyvinylalkoholformiats werden in Chloroform gelöst und der erhaltenen Lösung eine Lösung von 2,5 g (-)-Allyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan (ADHB) Hydrochlorid in Chloroform zugesetzt. Die Lösungen werden vermischt und anschliessend in einem Rotationsverdampfer bei 400C unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird bei 1200C wie für das Polymere allein beschrieben zu Pillen verpresst, wobei trübe und zerbrechliche Pillen erhalten werden.
Beispiel 12:
10 g Polyvinylalkoholformiat mit einem Acylierungsgrad von 98% werden durch Zugabe von Chloroform zu einem Gel aufgequollen. Dem Gel wird eine Lösung von 2,5g des Maleats des Benzoylesters von (-)-Allyl-9,9-dimethy1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan in Choroform zugesetzt und damit während 3 Tagen bei Raumtemperatur in Kontakt gehalten. Danach wird das Gemisch eingedampft, getrocknet und wie in Beispiel 11 beschrieben zu Pillen verpresst.
- 18 - 118-5516
Beispiel 13:
10 g des nach Beispiel 5 erhaltenen Dextranbutyrats werden in Chloroform gelöst und dieser Lösung eine Suspension von 2,5 g (-)-Allyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzoinorphan-pamoat, das in Chloroform gelöst ist, zugesetzt. Das Gemisch wird danach eingedampft, der Rückstand getrocknet und wie im Beispiel 11 beschrieben zu Pillen verpresst.
BeiSDiol 14:
] Ο 10 g Polyvinylalkoholformiat mit einem Acylierungsgrad von 98'i werden mit 2,5 g (-)-Allyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-pamoat vermischt, das erhaltene Gemisch auf -800C abgekühlt und danach vermählen. Das vermahlene Pulver wird zu Pillen bei 1200C
;L5 verpresst.
Beispiel 15:
Eine Zusammmensetzung enthaltend 80 Gew.-% Dextranbutyrat mit einem Acylierungsgrad von 53% und 20 Gew.-% (-)-Ally1-9f9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan wird,unter Verwendung des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Beispiel 16:
Eine Zusammensetzung enthaltend 80 Gew.-% Amyloseacetat mit einem Acylierungsgrad von 70% und 20 Gew.-% (-)-Allyl-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-benzoyl- estermaleat wird, unter Verwendung des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens, hergestellt.
- 19 - 118-5516
Beispiel 17:
Bei Verwendung des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens und Ersatz des dort verwendeten (-)-Allyl-9,9-dimethyl-^2 ' -hydroxy-6 , 7-benzomorphan-hydrochlorid durch äquivalente Anteile von 2~BronK^rgocrypt.in~mothan;n:1 fpn« und Methanol anstelle von Chloroform gelangt nar. zu einer Zusammensetzung, die zu trüben zerbrechlichen Pillen verpresst wird.
Beispiel 18:
'Bei Verwendung des Verfahrens des Beispiels 13 und Ersatz des dort verwendeten (-)-Allyl-9,9-dimethy1-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan-parooat durch 2-Bromergocryptin methansulfonat gelangt man zu der entsprechenden Zusammensetzung.
Beispiele 19 - 26: Herstellung von Teilchensuspension«, η
Die nach Verdampfen der Polymer-Wirkstofflösungen erhaltenen Rückstände oder die Gemische von Polymeren und Wirkstoffen in Pulverform, die entsprechend den Beispielen 11-18 erhalten wurden, werden in einem Mörser unter flüssigem Stickstoff fein vermählen, danach im Vakuum über P3O5 getrocknet und anschliessend gesiebt. Die Siebanteile von 40 bis 125 um Teilchendurchmesser werden in 9 9 ml Wasser, das 1 g Polyvinylalkohol (Molekulargewicht 20.000) und 11 ml 1-molaren Phosphatpuffer (pH 7,4)
25 enthält, aufgenommen.
SANDOZ-PATENT-GMBH
3700/ST/SE/FZ

Claims (6)

Lörrach Case 118-5516 Pharmazeutische Kompositionen enthaltende bioabbaubare Polymere Patentansprüche
1. Eine pharmazeutische Komposition enthaltend einen therapeutisch aktiven Wirkstoff zusammen mit oder gan2 oder teilweise verkapselt in einem bioabbaubaren Polymeren, dadurch gekennzeichnet, dass dieses Polyrnere
ein pharmakologisch unbedenkliches wasserlösliches Polymere ist, das Hydroxygruppen an die Po]ymerkctte gebunden enthält, wobei diese Hydroxygruppen unvollständig durch Reste pharmakologisch unbedenklicher Mono- und/oder Dicarbonsäuren verestert sind, wobei der Veresterungsgrad so gewählt ist, dass die bioabbaubaren Polymere in Wasser quellbar, jedoch nicht in Wasser löslich sind.
2. Eine Komposition nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man als bioabbaubare Polymere Polyvinylalkohol, Dextran, ein lösliches Stärkeprodukt oder ein Hydroxygruppen enthaltendes Acrylpolymeres mit einem
Molekulargewicht von weniger als 50.000 verwendet, wobei zwischen 30 und 98% der freien Hydroxylgruppen
dieser Polymere durch Reste von pharmakologisch unbedenklichen Mono- und/oder Dicarbonsäuren verestert sind.
- 2 - 118-5516
3. Komposition nach Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, dass die Polymere verestert sind mit Resten von geradekettigen Fettsäuren mit 1-10 Kohlenstoffatomen.
4. Eine Komposition nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, dass das bioabbaubare Polymere ein Amyloseacetat, ein Polyvinylalkoholformiat oder Dextranbutyrat ist.
5. Eine Komposition nach einem der Ansprüche 1-4 dadurch gekennzeichnet, dass der therapeutisch aktive
10 Wirkstoff 2-Bromocryptin ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man therapeutisch aktive Wirkstoffe mit einem bioabbaubaren Polymeren gemäss Anspruch 1 vermischt bzw. die therapeutisch aktiven Wirkstoffe in den bioabbaubai*en Polymeren voll oder teilweise verkapselt.
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