EP1443906A1 - Verfahren zur bildung von profenkristallen - Google Patents

Verfahren zur bildung von profenkristallen

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EP1443906A1
EP1443906A1 EP02779512A EP02779512A EP1443906A1 EP 1443906 A1 EP1443906 A1 EP 1443906A1 EP 02779512 A EP02779512 A EP 02779512A EP 02779512 A EP02779512 A EP 02779512A EP 1443906 A1 EP1443906 A1 EP 1443906A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ibuprofen
additives
surfactants
solvent
profen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02779512A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Heinz Einig
Bernd W. MÜLLER
Norbert Rasenack
Katrin Friese
Dirk. Franke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of EP1443906A1 publication Critical patent/EP1443906A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
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    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a process for the formation of profen crystals and the use of the profenes thus produced for pharmaceutical dosage forms.
  • the analgesics of the Profene group are poorly water-soluble substances as hydrophobic acidic active substances. This is particularly true in weakly acidic and acidic pH ranges.
  • the slow dissolution rate therefore represents the step that limits bioavailability.
  • Profene have poor flow properties (highly cohesive behavior) and poor tabletting properties (strong adhesion to the stamping tools and poor plastic deformability). These properties lead to tablets or compacts with low strengths, so that in order to equalize the unfavorable pharmaceutical properties in tablet formulations, a high proportion of adjuvants (approx. 30-40%) is usually required, which leads to larger tablets and also to an increase in production costs. Usually, time-consuming and expensive wet granulation is required.
  • the preparation should be designed so that it has the highest possible bioavailability. That means, a tablet should disintegrate quickly in the gastrointestinal tract so that the active ingredient can dissolve quickly.
  • the inactive auxiliaries and the active ingredient should have ideal galenical properties. These are, for example: very good tabletting behavior, good flow behavior, no adhesive behavior (e.g. sticking to stamping tools) and good dissolving behavior.
  • Solvents can achieve improvements in solution speed / solubility (V. Labhasetwar et al., Studies on some crystalline forms of Ibuprofen, Drug Dev. Ind. Pharm. 19 (6), 631-641 (1993)). These are different crystal forms, with polymorphic ibuprofen forms being reported due to the different melting points and IR spectra.
  • the ibuprofen produced according to the invention is not a polymorphic form (identical melting point and identical X-ray diffractograms as the current commercial product).
  • improvements can be made by the method according to the invention achieve the substance properties that have not been achieved with the previously known methods.
  • No. 4,476,248 discloses the crystallization of ibuprofen with the aim of crystallizing cube-shaped to spherical crystals with a larger crystal size and high bulk density. A cooling crystallization from alcoholic solution without the addition of additives is described. A significant increase in the solution speed is not achieved.
  • the object of the present invention was to produce fast-dissolving, free-flowing, readily compressible and tablettable profenes of high purity, which can be directly compressed into tablets with good galenical properties in high active ingredient proportions in mixtures with only a few portions of conventional pharmaceutical auxiliaries without prior granulation.
  • This object was achieved according to the invention by a process for solid formation of profenes, which is characterized in that the solid formation is carried out in the presence of one or more additives.
  • the invention also relates to the use of the profenes thus produced for the production of pharmaceutical dosage forms.
  • the method according to the invention provides pure profen that
  • the tablettability can be significantly improved by using the profenes produced according to the invention.
  • the physical admixture of a few percentages (below 10%) of conventional pharmaceutical auxiliaries allows tablets to be pressed directly without further process steps, the physical properties such as pressure force / hardness ratio, friability, proportions of active ingredient and release rate of the active ingredient of the tablets known to date and are clearly superior to the tablets described in the literature.
  • This is achieved by adding water-soluble and / or water-insoluble additives in the formation of solids.
  • suitable solvents or solvent combinations also plays a decisive role here.
  • the addition of additives alone or in combination with suitable solvents leads to an unexpected and surprisingly clearly positive influence on both the dissolution rate and the flow and tableting properties.
  • the additives are no longer contained in the end product or can be almost completely removed with simple washing processes.
  • the additive accordingly causes the formation of a certain crystal habit with a certain surface, which decisively influences the substance properties.
  • Auxiliaries such as explosives, are used. In order to improve the tablettability, higher proportions are usually present. Binders, flow regulators and mold release agents required.
  • the new Profen is particularly suitable for the production of solid dosage forms, such as tablets, which have an active ingredient content of 80 to 98%, preferably 90 to 98%. However, it can also be filled directly into capsules without further processing due to its good flow behavior and fast dissolution rate.
  • Manufacture here does not refer to chemical synthesis, but rather to the subsequent steps of solid production and its extraction, modification and purification.
  • ibuprofen ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, flunoxaprofen, ibufenac, ibuproxam, pirprofen and loxoprofen as well as their hydrates, solvates and physiologically tolerable salts.
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates and the
  • physiologically usable salts are salts with amino acids, e.g. Lysine.
  • Other examples of such salts are alkali metal, alkaline earth metal, ammonium and alkylammonium salts.
  • Pure enantiomers of profenes are obtained either by resolving racemates (via salt formation with optically active bases) or by using optically active starting materials in the synthesis.
  • pharmaceutical dosage form refers to tablets, coated tablets (film, lacquer, sugar coated tablets) and capsules (filled with powder, granules or pellets).
  • pharmaceutical dosage form refers not only to the end product, but also to parts or intermediate products thereof, such as a layer of a multilayer tablet, parts of a capsule filling and the like.
  • Solid formation means, for example, the production of crystals by displacement precipitation, crystallization by cooling the solution (cooling crystallization), evaporative crystallization or spray drying.
  • displacement precipitation describes a process in which the solid formation of the active substance is generated from a solution by adding a non-solvent. It is also possible to lower the temperature or evaporate solvent. The precipitated active ingredient is obtained by filtration and, if necessary, washing with a non-solvent and subsequent drying.
  • the substance properties can be positively influenced by choosing a suitable solvent (preferably organic solvents, such as alcohols, for example isopropanol, if appropriate in a certain mixing ratio with, for example, water).
  • a suitable solvent preferably organic solvents, such as alcohols, for example isopropanol, if appropriate in a certain mixing ratio with, for example, water.
  • the term cooling crystallization describes a process in which the crystals of the active ingredient are generated from a solution in the solvent by lowering the temperature. The active substance produced is obtained by filtration, washing with a non-solvent if possible, filtration and subsequent drying. Another way to crystallize is evaporative crystallization, in which the solvent is removed by evaporation or evaporation.
  • solvent describes a liquid in which the active ingredient dissolves sufficiently.
  • solvent for example, ethanol, methanol, propanol, isopropanol, acetone or acetonitrile.
  • non-solvent describes a liquid in which the active ingredient has only a low solubility, such as long-chain alcohols, but also water. The liquid thus serves as a precipitant.
  • suitable solvents preferably organic solvents, such as, for example, alcohols, for example 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, ethanol, methanol or
  • suitable solvents preferably organic solvents, such as, for example, alcohols, for example 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, ethanol, methanol or
  • non-solvents such as water, aqueous solutions of acids or organic solvents
  • Organic solvents are preferably used which, in the presence of profenes, form a mixture gap with the non-solvent over a certain concentration range.
  • Profen crystals are formed by first dissolving Profen in a suitable solvent with the addition of additives.
  • the solubility is then reduced, for example by lowering the temperature (cooling crystallization), by evaporating the solvent (evaporative crystallization) or by adding a suitable non-solvent and, if appropriate, a second additive dissolved therein (displacement precipitation).
  • a particularly free-flowing, tablettable and rapidly soluble solid is formed when solvents and non-solvents form a mixture gap over a certain concentration range in the presence of profen and when the crystals formed are given sufficient time to grow.
  • the solid formation is preferably carried out after the displacement precipitation.
  • the formation of solids by cooling and / or evaporation crystallization can be carried out batchwise or continuously.
  • the formation of solids by adding a non-solvent (displacement precipitation) is preferably carried out as a semi-batch process, the profen being introduced into the solvent and the non-solvent being metered in.
  • a suitable stirrer generates a shear field that is as homogeneous as possible with sufficiently high shear (specific stirring power in the range from 0.2 to 2 W / kg, preferably 0.5 to 1.5 W / kg).
  • Multi-stage stirrers and / or stirrers without sharp edges can be used for this.
  • a combination of different stirrer types also makes sense (for example, an impeller stirrer in combination with axially conveying stirrer stages). It makes sense to choose a sufficiently long dosing time for the non-solvent (dosing time between 30 min and 300 min, preferably between 40 and 210 min).
  • the temperature is generally selected in the range from 10 ° C. to 80 ° C., preferably in the range from 15 ° C. to 60 ° C.
  • the solution or suspension can be cooled at the same time or a part of the solvent can be evaporated.
  • Suitable additives according to the invention are, for example, the following surfactants
  • Partial fatty acid esters of polyoxyethylene sorbitan such as polyethylene glycol (20) sorbitan monolaurate, monopalmitate, monostearate, monooleate; Polyethylene glycol (20) sorbitan tristearate and trioleate; Polyoxyethylene (5) sorbitan monooleate; Polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate (also called polysorbate)
  • Polyoxyethylene fatty alcohol ethers such as, for example, polyoxyethylene (4) lauryl ether, polyoxyethylene (23) lauryl ether, polyoxyethylene (10) cetyl ether, polyoxyethylene (20) cetyl ether, polyoxyethylene (10) stearyl ether, polyoxyethylene (20) stearyl ether, Polyoxyethylene (10) oleyl ether, polyoxyethylene (20) oleyl ether (also called macrogol fatty acid ether)
  • Polyoxyethylene fatty acid esters such as polyoxyethylene stearate Ethoxylated triglycerides, such as polyoxyethylene glycerol fatty acid esters, such as, for example, polyoxyethylene glycerol monoisostearate,
  • Sugar esters such as, for example, sucrose monolaurate, sucrose monopalmitate, sucrose monostearate, sucrose monomyristate, sucrose monooleate
  • Alkali soaps fatty acid salts
  • fatty acid salts such as sodium laurate, palmitate, stearate, oleate
  • Ionic and zwitterionic surfactants e.g. B. betaines, such as cocobetaine
  • the surfactants without a PEG chain especially the sugar esters and the fatty acid salts, particularly preferably sucrose monolaurate.
  • the HLB value of the surfactants used should be> 8 with water as the non-solvent, since with the more lipophilic surfactants a higher proportion of surfactant can remain in the end product, which leads to increased agglomeration. It is particularly surprising to observe that surfactants that are only present during the manufacture of the drug but are then largely removed by washing permanently change the galenical properties of the drug. An accelerated release by surfactants - if they are present in the end product - is obvious. Profen produced by the process presented here contains practically no surfactant. Surprisingly, however, an increase in the release rate was nevertheless found through the novel process for solid formation. The formation of a readily flowable product when surfactants are added is also surprising, since surfactants actually form one
  • Non-surfactants can also be used as additives. For example, the following are:
  • Dextrans such as dextran 20, 60, 200
  • Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer e.g. Kollicoat ® IR
  • HES Hydroxyethyl starch
  • Cellulose ethers such as, for example, hydroxypropyl cellulose HPC or hydroxyethyl cellulose, HEC
  • the additives can be dissolved or emulsified in the solvent or non-solvent.
  • the profenes produced by the process according to the invention have an in vitro release (phosphate buffer pH 7.4 according to USP XXIV using the paddle process at 100 rpm) of> 70%, preferably of> 90%, within 5 minutes.
  • a further increase in the positive effects on the physicochemical properties of the active ingredient can be achieved by combining several additives.
  • Both several surfactants and several non-surfactants and combinations thereof can be used here, preferably the combination of an additive from the group of surfactants with an additive from the group of non-surfactants, particularly preferably the combination of sugar residue / non-surfactant leads to a considerable increase in the solution speed.
  • a combination of sucrose monolaurate with dextran 200, trehalose, Kollicoat ® IR is preferably, hydroxy ethyl starch, P ⁇ vidon or hydroxypropylcellulose, or a combination of Tween 80 with, for example dextran used 200th
  • the profenes produced by the process according to the invention have an in vitro release (phosphate buffer pH 7.4; USP XXIV) of> 70%, preferably> 90% (Table 3).
  • the active ingredient with modified galenical properties (attributable to modifications in surface and habit) produced by the process described here can be used to produce powder mixtures for direct tableting with an active ingredient content of> 90%.
  • ⁇ m following is called an example of a recipe that can be tableted by way of direct compression without the use of additional auxiliary techniques:
  • the average particle size of the profen used does not play a decisive role; it should preferably have an average particle size of 10 to 100 ⁇ m.
  • Dry binders (approx. 4%), such as microcrystalline cellulose (Avicel ® )
  • Disintegrants such as cross-linked sodium carboxymethylcellulose (AcDiSol ® ), starch derivatives, cross-linked PVP
  • Flow regulating agents 0.2 to 0.5%), such as highly disperse silicon dioxide (Aerosil ® ). In most cases, due to the good flow properties, an additional flow control agent can be dispensed with.
  • Lubricants 0.1 to 0.5%), such as. B. magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, derivatives of stearic acid (z. B. Precirol ® ), talc, higher molecular weight polyethylene glycols. Due to the low adhesiveness of the profen produced by this process, the proportion of lubricant • can be significantly reduced compared to conventional recipes are primarily used to lubricate the tablet press.
  • excipient proportions mentioned here relate to the part of the dosage form which contains the active ingredient.
  • a possibly additionally applied coating, which mostly serves to cover the taste of the very bitter active ingredient, is not taken into account.
  • One or more further active ingredients can also be added to the pharmaceutical dosage forms.
  • active ingredients can be, for example: pseudoephedrine, ephedrine, phenylpropanolamine, tripolidine, acetylcysteine, ambroxol, azelaic acid, dehydrocodeine, hydrocodone or caffeine. Salts of these compounds are preferred if the active substance is not in the form of a solid crystal.
  • the proportion of the other active ingredient (s) in the pharmaceutical dosage form can be between 0.5 and 70% by weight of the profene, depending on the strength of the active ingredient and the desired effect.
  • ibuprofen 80 g are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. It forms a fine, loose, free-flowing product that is neither used for
  • ibuprofen dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C.
  • 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated by adding ice water (450 ml / stirrer speed 200 rpm) for 70 min; cooling to 10 ° C takes place during this process.
  • the crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. 3 g of the product are washed again with water (10 x 50 ml). It forms a fine, loose, free-flowing product that is neither used for Adhesion still tends to cohesion.
  • ibuprofen 80 g are dissolved in 100 ml of isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. It is then precipitated (70 min) by adding ice water (450 ml) to which 8 g of dextran 200 are added. During this process, it cools down to 10 ° C. The crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion.
  • the crystals are collected by filtration, washed with ice water (3 x 150 ml) and dried in vacuo. A fine, loose, free-flowing product is formed which is neither prone to adhesion nor cohesion.
  • powder dissolution pure active substance
  • a 100% release was found (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) after ⁇ 30 seconds.
  • the merchandise currently available only dissolves to ⁇ 20% after 2 minutes; 100% resolution is only achieved after> 15 min.
  • Ibuprofen was precipitated from 2-propanol with water in a discontinuously operated stirred kettle using saccharose monolaurate and Klucel LF on a 3 1 scale.
  • a double-walled glass container with three baffles and an inclined-blade turbine was used as the stirring element.
  • a specific stirring power of 0.25 W / kg was entered. 411 g of ibuprofen were introduced and dissolved in 936 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.0% by weight
  • Ibuprofen was precipitated from 2-propanol with water in a discontinuously operated stirred kettle using sucrose monolaurate and Klucel LF on a 3 1 scale.
  • a double-walled glass container with three baffles and an inclined-blade turbine was used as the stirring element.
  • a specific stirring power of 1 W / kg was entered.
  • 414 g of ibuprofen were introduced and dissolved in 943 g of a solution of 2-propanol and sucrose monolaurate (1.0% by weight of sucrose monolaurate in the solution).
  • At 20 ° C was 3780 g IR solution added within 70 min a 0.24 wt .-% water / Kollicoat ®.
  • the solid was separated off on a suction filter and washed with water. The crystals are very free-flowing and show a good dissolution rate. After 5 and 8 minutes, 87 and 95% of the active ingredient are dissolved.
  • ibuprofen 80 g ibuprofen are dissolved in 100 ml isopropanol at 40 ° C. 3 g of sucrose monolaurate are added as an additive. Then add ice water (450 ml / stirrer
  • the tablets pressed by direct tabletting meet the requirements of Ph. Eur .; the maximum deviation when determining the uniformity of the mass is 0.9%.
  • the tablet surface is even.
  • the ibuprofen produced according to the invention is therefore suitable for direct tableting (with a high active ingredient content of> 90%). Due to the good flow properties of the active ingredient, the proportion of Aerosil can be further reduced. A reduction in the proportion of lubricant (magnesium stearate) is also possible. 5 When the release behavior was determined (in phosphate buffer pH 7.4 USP XXIV) a 100% release was found after 2 minutes (including the disintegration time of ⁇ 30 sec).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bildung von Profenkristallen, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoffbildung nach der Verdrängungsfällung, der Kühlungskristallisation, der Verdampfungskristallisation oder einer Kombination davon in Gegenwart eines oder mehrerer Additive durchgeführt wird, sowie die Verwendung der so hergestellten Profene für pharmazeutische Formulierungen.

Description

Verfahren zur Bildung von Profenkristallen
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bildung von Profenkristallen sowie die Verwendung der so hergestellten Profene für pharmazeutische Darreichungsformen.
Als hydrophobe saure Wirkstoffe stellen die Analgetika der Gruppe der Profene schlecht wasserlösliche Substanzen dar. Dies gilt insbesondere in schwach sauren und sauren pH-Bereichen. Somit stellt die geringe Lösungsgeschwindigkeit den die Bioverfügbarkeit limitierenden Schritt dar.
Profene besitzen schlechte Fließeigenschaften (stark kohäsives Verhalten) sowie eine schlechte Tablettierbarkeit (starke Adhäsion an den Stempelwerkzeugen sowie schlechte plastische Verformbarkeit) . Diese Eigenschaften führen zu Tabletten oder Preßlingen mit geringen Festigkeiten, so daß zur Egalisierung der nicht günstigen pharmazeutischen Eigenschaften in Tablettenrezepturen meist ein hoher Hilfsstoffanteil (ca. 30 - 40 %) erforderlich ist, der zu größeren Tabletten und auch zu einer Erhöhung der Produktionskosten führt. Meist ist eine zeitaufwendige und teure Feuchtgranulation erforderlich.
An pharmazeutische Zubereitungen, wie z. B. Tabletten, Dragees oder auch Zubereitungen in Kapseln, werden von Seiten der Hersteller, der Patienten, aber auch der Kostenträger im Gesund- heitswesen zahlreiche Anforderungen gestellt:
• Um die Einnahme durch den Patienten zu erleichtern und damit die Akzeptanz durch den Patienten (= Patienten-Compliance) zu erhöhen, sollten Tabletten möglichst klein sein. Dies bedeu- tet, daß eine optimale Tabletten-Rezeptur einen möglichst hohen Wirkstoffanteil aufweisen sollte.
• Auf der anderen Seite ist durch die Erhöhung des Wirkstoff- Anteiles in einer pharmazeutischen Zubereitung eine ökonomi- schere Herstellung durch Einsparungen an Hilfsstoffen möglich.
• Um den enthaltenen Wirkstoff dem Körper effizient zuführen zu können, sollte die Zubereitung so konzipiert sein, daß sie eine möglichst hohe Bioverfügbarkeit aufweist. Das bedeutet, eine Tablette sollte im Magen-Darm-Trakt schnell zerfallen, damit der Wirkstoff rasch in Lösung gehen kann.
• Daher sind direkttablettierbare Pulver besonders wünschens- wert, da hier der Prozeß der Feuchtgranulation und der damit verbundene kosten- und zeitintensive Trocknungsschritt entfallen kann.
• Um eine Verarbeitbarkeit ohne besondere technische Vorrich- tungen zu ermöglichen, sollten die inaktiven Hilfsstoffe und der Wirkstoff möglichst ideale galenische Eigenschaften aufweisen. Das sind zum Beispiel: sehr gutes Tablettierverhalten, gutes Fließverhalten, kein adhäsives Verhalten (z.B. Kleben an Stempelwerkzeugen) und gutes Auflöseverhalten.
In der Literatur sind zahlreiche Verfahren beschrieben, um die Löslichkeit bzw. die Lösungsgeschwindigkeit von Profenen zu verbessern z.B. das Einbringen von Ibuprofen in Cyclodextrin-Ein- schlußverbindungen ( EP "274 444, EP 490 193) oder der Zusatz von Tensiden (WO 99/17744 oder US 5,141,961). Die Tablettiereigenschaften (Fließfähigkeit / Ausbildung formstabiler Preßlinge) jedoch verbessern sich durch solche Verfahren nicht. Im Gegenteil werden durch diese Zumischungen die entstehenden Formlinge aufgrund der Größe durch hohe Hilfsstoffanteile für den Patienten noch unbequemer zu schlucken. Beispielsweise sind die meisten Ibuprofen-Cyclodextrin-Einschlußverbindungen Komplexe im Verhältnis 1:1 (EP 274 44); ein beschriebener Ibuprofen-Poloxamer- Komplex besteht aus einer 4:6 Mischung (WO 99/17744). Bei einer therapeutisch üblichen Dosis von 200 - 400 mg Ibuprofen entstehen dadurch Tabletten, die nur äußerst mühevoll zu schlucken sind. Bei der Therapie von rheumatischen Erkrankungen sind sogar Dosierungen von 800 mg Ibuprofen üblich. Tabletten von 1,6 - 2,0 g sind jedoch aufgrund ihrer Größe nicht mehr schluckbar.
Durch Kristallisation von Ibuprofen aus unterschiedlichen
Lösungsmitteln können Verbesserungen der Lösungsgeschwindigkeit/ Löslichkeit erzielt werden (V. Labhasetwar et al., Studies on some crystalline forms of Ibuprofen, Drug Dev. Ind. Pharm. 19(6), 631 - 641 (1993)). Hier handelt es sich um unterschiedliche Kri- stallformen, wobei wegen der unterschiedlichen Schmelzpunkte und IR-Spektren von polymorphen Ibuprofen-Formen berichtet wird. Das erfindungsgemäß hergestellte Ibuprofen stellt keine polymorphe Form dar (identischer Schmelzpunkt sowie identische Röntgendif- fraktograme wie die derzeitige Handelsware) . Durch das erfin- dungsgemäße Verfahren lassen sich darüber hinaus Verbesserungen der Substanzeigenschaften erzielen, die mit den bisher bekannten Verfahren nicht erreicht worden sind.
Eine weitere Literaturstelle belegt die bessere Verpreßbarkeit von Ibuprofen, wenn durch Zusätze bei einer Verdrängungsfällung Eudragite® (methacrylic poly ers) im Kristallisationsmedium vorhanden sind. Die Verpreßbarkeit und das Fließverhalten gegenüber der Ausgangsware sind deutlich verbessert. Durch die Kristallisation bzw. Fällung nach einer Verdrängungsfällung mit unter- schiedlichen Lösungsmitteln wurde jedoch Ibuprofen mit eingelagerten Eudragiten ("spherical crystal agglomerates") erzeugt (Ausfall der Eudragite® aufgrund ihrer Unlöslichkeit unter den Bedingungen) , so daß auch hier bereits eine vorformulierte Zubereitung und kein reines Ibuprofen mehr vorliegt (K. Kachrimanis et al., Int. J. Pharm. 173 (1998) 61- 74, J. Phar . Sei. 89(2) (2000) 250 - 259, S. T. P. Pharm. Sei. 10(5) 387 - 393 (2000)). Die so hergestellten Zubereitungen haben eine verzögerte Freisetzung .
J. M. E. Bunyan et al. (Solvent effects on the Morphology of Ibuprofen, AlChe Symp. Ser. 87 (1991) 44 - 57) untersuchten die Einflüsse verschiedener Lösemittel auf die Morphologie von Ibuprofen. Mit den allgemein bekannten Kristallisationsverfahren konnte ein Ibuprofen mit erhöhter Schüttdichte und besserer Verpreßbarkeit erzielt werden. Eine deutliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit wurde jedoch nicht erzielt. Die Lösungsgeschwindigkeit unterscheidet sich kaum von handelsüblichem Ibuprofen und entspricht dem in Tabelle 1 dargestellten Profil "Verdrängungsfällung" . Siehe dazu auch die Darstellung der Lösungsgeschwindigkeit in Tabelle 1. Bei diesem Verfahren werden generell Impfkristalle eingesetzt, wobei allerdings nicht klar ist, welche Kristallmodifikation diese Impfkristalle besitzen. .
US 4,476,248 offenbart die Kristallisation von Ibuprofen mit dem Ziel, würfel- bis kugelförmige Kristalle mit größerer Kristallgröße und hoher Schüttdichte zu kristallisieren. Beschrieben wird eine Kühlungskristallisation aus alkoholischer Lösung ohne Zusatz von Additiven. Eine deutliche Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit wird nicht erzielt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Herstellung von schnelllöslichen, gut fließfähigen, gut komprimier- und tablettierbaren Profenen hoher Reinheit, die sich in hohen Wirkstoffanteilen in Mischungen mit nur wenigen Anteilen üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe ohne vorherige Granulation direkt zu Tabletten mit guten galenischen Eigenschaften verpressen lassen. Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Feststoffbildung von Profenen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Feststoffbildung in Gegenwart eines oder mehrerer Additive durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls die Verwendung der so erzeugten Profene zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen.
Das erfindungsgemäße Verfahren liefert reines Profen, das
• den Reinheitskriterien der weltweit führenden und anerkannten Arzneibüchern (Phar acopöen) entspricht
• freifließend ist
• eine leichte Verpreßbarkeit zu Tabletten zeigt
• beim Verpressen keine Klebeeigenschaften am Tablettenstempel aufweist
• bei der Herstellung von pharmazeutisch üblichen Tabletten mit nur extrem geringen Mengen nichtaktiver pharmazeutischer Hilfsstoffe vermischt werden muß
• nicht wie bei Profen üblich vor der Tablettierung einem Granulationsprozeß, trocken oder feucht granuliert, unterworfen werden muß
• somit in sogenannten Direkttablettierverfahren bei der Tablettenherstellung eingesetzt werden kann
• sich als Reinsubstanz und aus pharmazeutischen Formulierungen mit nur wenigen Anteilen pharmazeutischen Hilfsstoffen in bisher nicht gekannter Weise schnell löst (Tabelle 1 und Tabelle 4) .
Durch den Einsatz der erfindungsgemäß hergestellten Profene läßt sich die Tablettierbarkeit deutlich verbessern. Allein durch phy- sikalisches Zumischen von wenigen Prozentanteilen (unter 10 %) üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe lassen sich ohne weitere Prozeßschritte direkt Tablette pressen, deren physikalische Eigenschaften wie Preßkraf /Härte-Verhältnis, Friabilität, Anteile an aktivem Wirkstoff und Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs den bislang bekannten Tabletten und den in der Literatur beschriebenen Tabletten deutlich überlegen sind. Erreicht wird dieses durch Zusatz von wasserlöslichen und/oder wasserunlöslichen Additiven bei der Feststoffbildung. Auch die Wahl geeigneter Lösemittel oder Lösemittelkombinationen spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Der Zusatz von Additiven allein bzw. in Kombination mit geeigneten Lösemitteln führt zu einer nicht erwarteten und überraschend deutlich positiven Beeinflussung sowohl der Lösungsgeschwindigkeit als auch der Fließ- und Tablettiereigenschaften. Die zugesetzten Additive sind nach erfolgter Feststoffbildung und -abtrennung nicht mehr im End- produkt enthalten oder können mit einfachen Waschvorgängen nahezu vollständig entfernt werden. Das Additiv bewirkt demnach die Ausbildung eines bestimmten Kristallhabitus mit bestimmter Oberfläche, der entscheidend die Substanzeigenschaften beeinflußt. Durch Veränderungen von Kristalltracht / Kristallhabitus bzw. der Kristalloberfläche werden Verbesserungen der kritischen
Substanzeigenschaften erreicht, wobei die Erhöhung der Lösungs- geschwindigkeit und die Verbesserung der Fließ- und Tablettiereigenschaften im Vordergrund stehen. Dieses Verfahren führt zu einem Profen-Rohstoff, der bei einer einfachen physikalischen Zumischung von nur wenigen Anteilen von pharmazeutischen Hilfsstoffen (unter 10 %) ohne Granulation zur Direkttablettierung geeignet ist .
Aufgrund der ungünstigen physikochemischen Eigenschaften der Pro- fene sind die genannten Anforderungen meist nicht auf konventionellem Weg erreichbar. Durch diese ungünstigen Substanzeigenschaften muß ein kostenintensiveres Herstellungsverfahren gewählt werden - und selbst durch dieses ist meist eine biopharmazeutisch optimale Darreichungsform nicht realisierbar. Bei Verarbeitung schlecht löslicher Arzneistoffe müssen meist hohe Anteile an
Hilfsstoffen, wie Sprengmittel, eingesetzt werden. Um die Tablettierbarkeit zu verbessern, sind in der Regel höhere Anteile an . Binde-, Fließregulierungs- und Formtrennmitteln erforderlich.
Es wurde festgestellt, daß sich die physikochemischen Eigenschaften der Profene durch die Feststoffbildung mit Additiven nicht nur durch Änderungen im Habitus - wie oben beschrieben - sondern darüber hinaus positiv beeinflussen lassen. So kann bei der Herstellung von Tabletten aus erfindungsgemäß erzeugtem Ibuprofen z. B. auch weitgehend auf den Zusatz von Fließregulierungsmitteln, wie beispielsweise von hochdisperser Kieselsäure (Aerosil® 200) , verzichtet werden. Solche Tabletten benötigen auch nur geringe Mengen an Formentrennmittel wie z. B. Magnesiumstearat oder Talkum beim Tablettieren. Wegen der vor- teilhaften großen Härte dieser Tabletten sind die Anteile an Tablettenbindemittel nur sehr gering, bzw. es kann gut daruf verzichtet werden.
Somit ist eine innovative Methode gefunden worden, die kritischen Substanz-Eigenschaften der Profen-Rohstoffe zu optimieren, ohne daß ein hoher Hilfsstoffanteil im Endprodukt enthalten ist. Das neue Profen ist besonders geeignet für die Herstellung fester Darreichungsformen, wie Tabletten, die einen Wirkstoffanteil von 80 bis 98 % aufweisen, bevorzugt 90 bis 98 %. Es kann aber auch ohne weitere Bearbeitung wegen seines guten Fließverhaltens und schneller Lösungsgeschwindigkeit direkt in Kapseln abgefüllt werden.
Einer mit dem hier vorgestellten habitus-/oberflächenmodifizier- ten Profen hergestellten (Tabletten-)Rezeptur können bei Bedarf weitere Wirkstoffe in der erforderlichen Konzentration zugesetzt werden.
"Herstellen" bezeichnet hier nicht die chemische Synthese, sondern die sich an diese anschließenden Schritte der Feststofferzeugung und dessen Gewinnung, Modifizierung und Reinigung.
"Tablettierung" bedeutet die Verpressung der "Tablettiermischung" (= Wirkstoff + Hilfsstoffe) auf einer Tablettenpresse (Excenter- oder Rundläuferpresse) . Bei der "Direkttablettierung" erfolgt bei Erzeugung der Tablettiermischung kein Granulierschritt (weder Feuchtgranulierung noch Kompaktierung) . Die Tablettiermischung wird demzufolge durch einfaches Mischen der Bestandteile (ggf. nach vorherigem Sieben) erzeugt.
Die Bezeichnung der Stoffgruppe der "Profene" bezeichnet Wirkstoffe mit folgendem Strukturelement:
Vertreter dieser Stoffgruppe sind beispielsweise Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Flunoxaprofen, Ibufenac, Ibu- proxam, Pirprofen und Loxoprofen sowie deren Hydrate, Solvate und physiologisch verträgliche Salze. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate und die
Diastereomerengemische dieser Verbindungen. Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren zur Bildung von Ibuprofenkristallen eingesetzt.
Beispiele von physiologisch verwendbaren Salzen sind Salze mit Aminosäuren, z.B. Lysin. Weitere Beispiele solcher Salze sind Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium- und Alkylammonium- salze.
Zu reinen Enantiomeren der Profene kommt man entweder durch Racematspaltung (über Salzbildung mit optisch aktiven Basen) oder, indem man in die Synthese optisch aktive Ausgangsstoffe einsetzt.
Mit dem Begriff "pharmazeutische Darreichungsform" werden Tablet- ten, überzogene Tabletten (Film-, Lack-, Zuckerdragees) sowie Kapseln (gefüllt mit Pulver, Granulat bzw. Pellets) bezeichnet. Hierbei bezieht sich der Ausdruck "pharmazeutische Darreichungsform" nicht ausschließlich auf das Endprodukt, sondern ebenso auf Teile oder Zwischenprodukte eines solchen, wie beispielsweise eine Schicht einer Mehrschichttablette, Teile einer Kapselfüllung und dergleichen.
Unter Feststoffbildung versteht man beispielsweise die Erzeugung von Kristallen durch Verdrängungsfällung, Kristallisation durch Abkühlen der Lösung (Kühlungskristallisation) , Verdampfungskristallisation oder auch Sprühtrocknung.
Die Bezeichnung Verdrängungsfällung beschreibt ein Verfahren, bei dem die Feststoffbildung des Wirkstoffes aus einer Lösung durch Zusatz eines Nichtlösemittels erzeugt werden. Hierbei ist zusätzlich die Absenkung der Temperatur oder das Abdampfen von Lösemittel möglich. Der ausgefällte Wirkstoff wird durch Filtration und ggf. durch Waschen mit einem Nichtlösemittel und anschließendes Trocknen gewonnen.
Bei Herstellung der Kristalle durch Kühlungskristallisation lassen sich durch Wahl eines geeigneten Lösemittels (bevorzugt organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, z.B. Iso- propanol, ggf. in einem bestimmten Mischungsverhältnis mit z.B. Wasser) die Substanzeigenschaften positiv beeinflussen. Die Bezeichnung Kühlungskristallisation beschreibt ein Verfahren, bei dem die Kristalle des Wirkstoffes aus einer Lösung im Lösemittel durch Temperaturabsenkung erzeugt werden. Der erzeugte Wirkstoff wird durch Filtration, Waschen möglichst mit einem Nichtlöse- mittel, Filtration und anschließendes Trocknen gewonnen. Ein weiterer Weg zur Kristallisation ist die Verdampfungskristallisation, bei der das Lösungsmittel durch Verdunsten bzw. Verdampfen entfernt wird.
Darüber hinaus ist eine Kombination von Verdrängungsfällung, Kühlungs- oder Verdampfungskristallisation möglich.
Die Bezeichnung "Lösemittel" beschreibt hierbei eine Flüssigkeit, in der sich der Wirkstoff ausreichend löst. Das sind beispiels- weise Ethanol, Methanol, Propanol, Isopropanol, Aceton oder Acetonitril .
Die Bezeichnung "Nichtlösemittel" beschreibt eine Flüssigkeit, in der der Wirkstoff eine nur geringe Löslichkeit aufweist, wie beispielsweise langkettige Alkohole, aber auch Wasser. Die Flüssigkeit dient somit als Fällungsmittel.
Bei Herstellung der Kristalle nach der Verdrängungsfällung lassen sich durch Wahl geeigneter Lösemittel (bevorzugt organische Lösungsmittel, wie beispielsweise Alkohole, z. B. 1-Propanol, 2-Propanol, 1-Butanol, 2-Butanol, iso-Butanol, Ethanol, Methanol oder Aceton, Acetonitril, Propylenglycol , Glycerol oder DMF) und Nichtlösemittel (wie beispielsweise Wasser, wässerige Lösungen von Säuren oder organischen Lösemitteln) die Substanzeigenschaf- ten positiv beeinflussen.
Bevorzugt werden solche organischen Lösemittel eingesetzt, die in Anwesenheit von Profenen mit dem Nichtlösemittel über einen gewissen Konzentrationsbereich eine Mischungslücke bilden.
Nach dem neuen Verfahren wird Profen-Kristallisat gebildet, indem zunächst Profen in einem geeigneten Lösemittel unter Additivzugabe gelöst wird. Anschließend wird die Löslichkeit beispielsweise durch Temperaturabsenkung (Kühlungskristallisation) , durch Eindampfung des Lösemittels (Verdampfungskristallisation) oder durch Zugabe eines geeigneten Nichtlösemittels und gegebenenfalls eines hierin gelösten zweiten Additivs herabgesetzt (Verdrängungsfällung) . Ein besonders gut fließfähiger und tablettierbarer sowie schnell löslicher Feststoff entsteht, wenn Lösemittel und Nichtlösemittel unter Anwesenheit des Profens über einen gewissen Konzentrationsbereich eine Mischungslücke bilden und wenn den entstehenden Kristallen ausreichend Zeit zum Wachsen gegeben wird. Bevorzugt wird die Feststoffbildung nach der Verdrängungsfällung durchgeführt. Die Feststoffbildung durch eine Kühlungs- und/oder Verdampfungskristallisation kann sowohl diskontinuierlich als auch kontinuierlich erfolgen. Die Feststoffbildung durch Zugabe eines Nichtlösemittels (Verdrängungsfällung) wird vorzugsweise als Semi-Batch-Verfahren ausgeführt, wobei das Profen im Lösemittel vorgelegt und das Nichtlösemittel zudosiert wird. Durch einen geeigneten Rührer wird ein möglichst homogenes Scherfeld mit ausreichend hoher Scherung (spezifische Rührleistung im Bereich von 0,2 bis 2 W/kg, bevorzugt 0,5 bis 1,5 W/kg) erzeugt. Hierfür können mehrstufige Rührer und/oder Rührer ohne scharfe Kanten (beispielsweise Impeller-Rührer) eingesetzt werden. Auch eine Kombination verschiedener Rührertypen ist sinnvoll (beispielsweise ein Impeller-Rührer in Kombination mit axial fördernden Rührerstufen) . Sinnvoll ist die Wahl einer ausreichend langen Dosierzeit für das Nichtlösemittel (Dosierzeit zwischen 30 min und 300 min, bevorzugt zwischen 40 und 210 min) . Die Temperatur wird abhängig vom Lösemittel in der Regel im Bereich von 10 °C bis 80 °C gewählt, bevorzugt im Bereich von 15 °C bis 60 °C. Während der Verdrängungsfällung kann die Lösung bzw. Suspension gleich- zeitig abgekühlt werden oder es kann ein Teil des Lösemittels abgedampft werden.
Wie oben erwähnt, wird eine Verbesserung der Substanzeigen- schaften v.a. in Gegenwart von Additiven während des Feststoff- bildungsprozesses erreicht.
Geeignete erfindungsgemäße Additive sind beispielsweise die folgenden Tenside
• Partielle Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans, wie beispielsweise Polyethylenglycol (20) -sorbitanmonolaurat, -monopalmitat, -monostearat, -monooleat; Polyethylenglycol (20) -sorbitantristearat und -trioleat; Polyoxy- ethylen(5 ) -sorbitanmonooleat; Polyoxyethylen(4) -sorbitanmono- laurat (auch bezeichnet als Polysorbate)
• Polyoxyethylenfettalkoholether, wie beispielsweise Polyoxyethylen(4) -laurylether, Polyoxyethylen(23 ) -laurylether, Polyoxyethylen (10) -cetylether, , Polyoxyethylen(20) -cetylether, Polyoxyethylen (10) -stearylether, Polyoxyethylen(20) -stearyl- ether, Polyoxyethylen(10) -oleylether, Polyoxyethylen (20)- oleylether (auch bezeichnet als Macrogolfettsäureether)
• Polyoxyethylenfettsäureester, wie beispielsweise Polyoxyethy- lenstearat • Ethoxylierte Triglyceride, wie Polyoxyethylen-Glycerolfett- säureester, wie beispielsweise Polyoxyethylenglycerolmonoiso- stearat ,
• Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-Blockpolymere (Poloxamere)
• Zuckerester (wie z. B. Saccharosemonolaurat, Saccharosemono- palmitat, Saccharosemonostearat, Saccharosemonomyristat , Saccharosemonooleat)
• Zuckerether
• Alkaliseifen (Fettsäuresalze) , wie beispielsweise Natriumlaurat, -palmitat, -stearat, -oleat
• Ionische und zwitterionische Tenside, z. B. Betaine, wie beispielsweise Cocobetain
• Phospholipide
Besondere Bedeutung besitzen hierbei die Tenside ohne PEG-Kette, wie vor allem die Zuckerester und die Fettsäuresalze, insbesondere bevorzugt wird Saccharosemonolaurat eingesetzt.
Um eine möglichst quantitative Entfernung aus dem Endprodukt zu erreichen, sollte bei Wasser als Nichtlösemittel der HLB-Wert der eingesetzten Tenside > 8 liegen, da bei den lipophileren Tensiden ein höherer Anteil an Tensid im Endprodukt verbleiben kann, der zu verstärkter Agglomeration führt. Besonders überraschend ist die Beobachtung, daß Tenside, die nur während der Herstellung des Arzneistoffes anwesend sind, dann jedoch größtenteils durch Waschen entfernt werden, die galenischen Eigenschaften des Wirkstoffes dauerhaft verändern. Eine beschleunigte Freisetzung durch Tenside - bei deren Anwesenheit im Endprodukt - ist naheliegend. Nach dem hier vorgestellten Verfahren hergestelltes Profen enthält allerdings praktisch kein Tensid. Überraschenderweise jedoch konnte dennoch eine Steigerung der Freisetzungsrate durch das neuartige Verfahren zur Feststoffbildung festgestellt werden. Auch die Ausbildung eines gut fließfähigen Produktes bei Zusatz von Tensiden ist überraschend, da Tenside eigentlich zu einem
Verkleben der Kristalle führen - wenn sie im Endprodukt enthalten sind. Der Zusatz der Tenside hat entscheidenden Einfluß auf den Kristallbildungsprozeß und damit auf Habitus und Oberfläche des resultierenden Produktes . Weiterhin kommen als Additive Nicht-Tenside in Frage. Dies sind beispielsweise die folgenden:
Zucker wie z. B. Trehalose
Dextrane (wie z. B. Dextran 20, 60, 200)
Polyvinylalkohol, PVA
• Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Propf-Copolymer (z.B. Kollicoat® IR)
Polyvinylpyrrolidon, Povidon, PVP
• Hydroxyethylstärke, HES (wie z. B. HES 130, 400)
Celluloseether wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose HPC oder Hydroxyethylcellulose, HEC
Die Additive können im Löse- bzw. im Nichtlösemittel gelöst bzw. emulgiert werden.
Bereits bei Zugabe eines dieser Additive ist eine deutliche Steigerung der Freisetzungsrate (einzelne Beispiele vgl. Tab. 1 und Tab. 2) sowie eine Verbesserung der Fließfähigkeit festzustellen. Auch die Tablettierbarkeit ist verbessert, es bilden sich formstabilere Preßlinge aus . Ein Kleben an den Stempelwerkzeugen kann nicht mehr beobachtet werden. Eine Verbesserung der Fließ- und Tablettiereigenschaften ist besonders bei Verwendung von Zucker- estern, Fettsäuresalzen und den Nicht-Tensiden festzustellen.
Durch das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren können somit nahezu alle kritischen Substanzeigenschaften der Profene positiv beeinflußt werden - und die galenische Weiterverarbeitung kann somit wesentlich vereinfacht werden, die Lösungsgeschwindigkeit und infolge dessen auch die Bioverfügbarkeit verbessert werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten Profene weisen innerhalb von 5 Minuten eine in vitro-Freisetzung (Phosphatpuffer pH 7,4 gemäß USP XXIV mittels Paddle-Verfahren mit 100 UpM) von >70 %, bevorzugt von > 90 % auf.
Tab.l: Freisetzungsrate von nach der Verdrängungsfällung (Iso- propanol/Wasser) hergestelltem Ibuprofen
Tab. 2: Freisetzungsrate von nach der Kühlungskristallisation (Isopropanol) hergestelltem Ibuprofen
Eine weitere Steigerung der positiven Effekte auf die physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes kann durch Kombination, mehrerer Additive erreicht werden. Hierbei können sowohl mehrere Tenside als auch mehrere Nicht-Tenside sowie Kombinationen davon eingesetzt werden, wobei bevorzugt die Kombination eines Additives aus der Gruppe der Tenside mit einem Additiv aus der Gruppe der Nicht-Tenside, insbesonders bevorzugt die Kombination Zucke- rester/Nicht-Tensid zu einer beachtlichen Steigerung der Lösungsgeschwindigkeit führt. Bevorzugt wird eine Kombination aus Saccharosemonolaurat mit Dextran 200, Trehalose, Kollicoat®IR (= Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol Pfropfpolymer) , Hydroxy- ethylstärke, Pσvidon oder Hydroxypropylcellulose oder eine Kombination von Tween 80 mit z.B. Dextran 200 eingesetzt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Profene weisen eine in vitro-Freisetzung (Phosphatpuffer pH 7,4; USP XXIV) von >70 %, bevorzugt > 90 % auf (Tab. 3).
Tab. 3: Kristallisation nach der Verdrängungsfällung (Additive: Kombination Zuckerester + Nicht-Tenside)
Mit dem nach dem hier beschriebenen Verfahren hergestellten Wirk- stoff mit modifizierten galenischen Eigenschaften (zurückzuführen auf Modifikationen in Oberfläche und Habitus) lassen sich Pulvermischungen zur Direkttablettierung mit einem Wirkstoffanteil von > 90 % herstellen.
ιm folgenden ist ein Beispiel für eine Rezeptur genannt, die auf dem Wege der Direkttablettierung ohne Zuhilfenahme weiterer Hilfstechniken tablettiert werden kann:
Wirkstoff (> 90 %)
Die mittlere Partikelgröße des eingesetzten Profens spielt keine entscheidende Rolle, bevorzugt sollte es eine mittlere Teilchengröße von 10 bis 100 μm aufweisen.
• Trockenbindemittel (ca. 4 %) , wie beispielsweise mikrokristalline Cellulose (Avicel®)
• Zerfallhilfsmittel (ca. 4 %) , wie beispielsweise vernetzte Natriumcarboxy-methylcellulose (AcDiSol®) , Stärkederivate, quervernetztes PVP
• Fließregulierungsmittel (0,2 bis 0,5 %) , wie beispielsweise hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®) . In den meisten Fällen kann wegen der guten Fließeigenschaften auf ein zu- sätzliche Fließregulierungsmittel verzichtet werden.
• Schmiermittel (0,1 bis 0,5 %) , wie z. B. Magnesiu stearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Derivate der Stearinsäure (z. B. Precirol®) , Talkum, höhermolekulare Polyethylen- glycole. Aufgrund der geringen Adhäsivität des nach diesem Verfahren hergestellten Profens kann der Anteil an Schmier- • mittein gegenüber herkömmlichen Rezepturen deutlich gesenkt werden und dient in erster Linie zum Schmieren der Tablettenpresse.
Die hier genannten Hilfsstoff-Anteile beziehen sich auf den Teil der Darreichungsform, die den Wirkstoff enthält. Ein ggf. zusätzlich aufgebrachter Überzug, der meist zur Geschmacksabdeckung des sehr bitteren Wirkstoffs dient, ist nicht berücksichtigt.
Den pharmazeutischen Darreichungsformen können auch ein oder meh- rere weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Diese Wirkstoffe können beispielsweise sein: Pseudoephedrin, Ephedrin, Phenylpropanolamin, Tripolidin, Acetylcystein, Ambroxol, Azelainsäure, Dehydrocodein, Hydrocodon oder Coffein. Bevorzugt sind Salze dieser Verbindungen, sofern der Wirkstoff nicht als feste Kristallform vorliegt.
Der Anteil des oder der anderen Wirkstoffe in der pharmazeutischen Darreichungsform kann zwischen 0,5 und 70 % des Gew.- -Anteils des Profens betragen, in Abhängigkeit von der Stärke des Wirkstoffes und dem gewünschten Effekt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch auf diese einzuschränken. Die Messungen der Frei- setzungsrate wurde gemäß USP XXIV durchgeführt.
Beispiele:
1. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 50 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen • und im Vakuum getrocknet . Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließ- fähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 15 Minuten, was der derzeit erhältlichen Handelsware Ibuprofen50 BASF AG entspricht. Eine signifikante Steigerung der Freisetzungsrate erfolgt nicht.
2. 5 g Naproxen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3,2 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rüh- rergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein lockeres Produkt aus. Bei Bestimmung der Pulver-Dis- solution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 15 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu 35 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 30 min erreicht.
3. 5 g Naproxen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 8 g Tween®80 hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 50 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet . Es bildet sich ein lockeres Produkt aus. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 15 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu 35 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach >30 min erreicht.
4. 80 g Ibuprofen werden in 100. ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. An- schließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein fei- nes, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur
Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85% innerhalb von 2 Minuten) . Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht .
5. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. 3 g des Produktes werden erneut mit Wasser gewaschen (10 x 50 ml) . Es bildet sich ein feines , lockeres , gut fließfähiges Produkt aus , das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85 % bis Minute 2) . Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100 %ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.
6. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 1,0 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85 % innerhalb von 2 Minuten) .
7. 45 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 20 °C gelöst. Als Additiv werden 1,5 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Wasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 5 Minuten (85 % innerhalb von 2 Minuten) .
8. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. An- schließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml) , dem 8 g Dextran 200 hinzugesetzt werden, gefällt (70 min) . Während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach < 30 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht. 9. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührergeschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt. Als Additive werden 3 g Saccharosemonolaurat und 8 g Trehalose einge- setzt. Während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach < 30 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min er- reicht .
10. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additive werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser mit 8 g Hydroxy- proylcellulose (Klucel®LF) (450 ml / Rührergeschwindigkeit
200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10 °C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver-Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100 %ige Freisetzung nach < 30 Sekunden. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.
11. In einem diskontinuierlich betriebenen Rührkessel wurde Ibuprofen aus 2-Propanol mit Wasser unter Einsatz von Saccha- rosemonolaurat und Klucel LF im 3 1-Maßstab gefällt. Es wurde ein Doppelwand-Glasbehälter mit drei Stromstörern und einer Schrägblatt-Turbine als Rührorgan eingesetzt. Eingetragen wurde eine spezifische Rührleistung von 0,25 W/kg. 411g Ibuprofen wurden vorgelegt und in 936 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,0 Gew.-%
Saccharosemonolaurat in der Lösung) . Bei 20 °C wurden 3754 g einer 0,24 Gew.-%igen Wasser/Klucel LF-Lösung innerhalb von 10 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Es ergibt sich ein stark agglomeriertes Kristallisat, das kohäsiv ist (schlechte
Fließfähigkeit) . Der Feststoff zeigt dennoch eine Verhältnis- mäßig gute Lösegeschwindigkeit. Nach 5 bzw. 8 min sind 81 bzw. 90 % des Wirkstoffes gelöst.
12. In einem diskontinuierlich betriebenen Rührkessel wurde Ibuprofen aus 2-Propanol mit Wasser unter Einsatz von Saccharosemonolaurat und Klucel LF im 3 1-Maßstab gefällt. Es wurde ein Doppelwand-Glasbehälter mit drei Stromstörern und einer Schrägblätt-Turbine als Rührorgan eingesetzt . Eingetragen wurde eine spezifische Rührleistung von 1 W/kg. 414 g Ibuprofen wurden vorgelegt und in 943 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,0 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung) . Bei 20 °C wurden 3780 g einer 0,24 Gew.-%igen Wasser/Kollicoat® IR-Lösung innerhalb von 70 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist sehr gut fließfähig und zeigt eine gute Lösegeschwindigkeit. Nach 5 bzw. 8 min sind 87 bzw. 95 % des Wirkstoffes gelöst.
13. In einem 3-1-Rührkessel wurden 357g Ibuprofen vorgelegt und in 643 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,2 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung). Als Rührorgan wurde eine Schrägblatt-Turbine verwendet. Der spezifische Leistungseintrag durch den Rührer lag bei 1 W/kg. Bei 20 °C wurden 3314 g einer 0,97 Gew.-%igen Wasser/Kolli- coat® IR-Lösung innerhalb von 70 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist sehr gut fließfähig und zeigt eine gute Lösegeschwindigkeit. Nach 5 bzw. 8 min sind 92 bzw. 100 % des Wirkstoffes gelöst.
14. In einem 3-1-Rührkessel wurden 357g Ibuprofen vorgelegt und in 643 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,2 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung). Als Rührorgan wurde eine Schrägblatt-Turbine verwendet (spezi- fischer Leistungseintrag: 1 W/kg) . Bei 20 °C wurden 3314 g einer 0,97 Gew.-%igen Wasser/Kollicoat® IR-Lösung innerhalb von 120 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist gut fließfähig und zeigt eine sehr gute Lösegeschwindigkeit .
15. In einem 3-1-Rührkessel wurden 357g Ibuprofen. vorgelegt und in 643 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,2 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung). Als Rührorgan wurde ein Impeller-Rührer verwendet (spezifischer Leistungseintrag: 1 W/kg) . Bei 20 °C wurden 3314 g einer 0,97 Gew.-%igen Wasser/Kollicoat IR-Lösung innerhalb von 120 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist sehr gut fließfähig und zeigt eine sehr gute Lösegeschwindigkeit.
5 16. In einem 3-1-Rührkessel wurden 357 g Ibuprofen vorgelegt und in 643 g einer Lösung aus 2-Propanol und Saccharosemonolaurat gelöst (1,2 Gew.-% Saccharosemonolaurat in der Lösung). Als Rührorgan wurde ein Impeller-Rührer verwendet (spezifischer Leistungseintrag: 0,15 W/kg). Bei 20 °C wurden 3314 g einer 10 0,97 Gew.-%igen Wasser/Kollicoat® IR-LÖsung innerhalb von 120 min zudosiert. Der Feststoff wurde über eine Nutsche abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das Kristallisat ist stärker agglomeriert als der Feststoff aus Beispiel 6.
15 17. Die Eignung zur Direkttablettierung wird durch folgendes Beispiel illustriert:
80 g Ibuprofen werden in 100 ml Isopropanol bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 3 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Zugabe von Eiswasser (450 ml / Rührer-
20 geschwindigkeit 200 UpM) während 70 min gefällt; während dieses Prozesses erfolgt eine Abkühlung auf 10°C. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet . Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur
25 Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Mit folgenden Hilfsstoffen ergibt sich eine Pulvermischung zur Direkttablettierung:
0
5
Die durch Direkttablettierung gepreßten Tabletten erfüllen die Anforderungen der Ph. Eur.; die maximale Abweichung bei Bestimmung der Gleichförmigkeit der Masse beträgt 0,9 %. Die Tablettenoberfläche ist gleichmäßig. Das erfindungsgemäß her0 gestellte Ibuprofen ist somit zur Direkttablettierung (bei einem hohen Wirkstoffgehalt von > 90 %) geeignet. Aufgrund der guten Fließeigenschaften des Wirkstoffes läßt sich der Anteil an Aerosil weiter senken. Auch ist eine Reduktion des Anteils an Schmiermittel (Magnesiumstearat) möglich. 5 Bei Bestimmung des Freisetzungsverhaltens zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 2 Minuten (incl. der Zerfallszeit von < 30 sec) .
Eine Einarbeitung der derzeit erhältlichen Ibuprofen-Handels- ware in die oben genannte Tablettiermischung ergibt Tabletten mit starken Oberflächendefekten, da eine starke Adhäsion ("Kleben") an den Stempelwerkzeugen stattfindet. Dieses Ibuprofen ist nicht zur Direkttablettierung (bei einem hohen Wirksto fgehalt von > 90 %) geeignet. Bei Bestimmung des Freisetzungsverhaltens zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach 10 Minuten (incl. der Zerfallszeit von < 30 sec) . In Tab. 4 sind vergleichend die Freisetzungsraten aus Tabletten (Ibuprofen Handelsware / Ibuprofen Solvent change mit Saccharosemonolaurat (4 %, bezogen auf Ibuprofen) / Ibuprofen Solvent change mit Saccharosemonolaurat und Dextran 200 (4 bzw. 10 %, bezogen auf Ibuprofen) ) dargestellt.
Tab. 4: Übersicht der Freisetzungsrate aus Tablettenformulierungen
18. 80 g Ibuprofen werden in 100 ml 90%igem Isopropanol (10% Aqpia bidest.) bei 40 °C gelöst. Als Additiv werden 1,2 g Saccharosemonolaurat hinzugegeben. Anschließend wird durch Abkühlung die Kristallisation eingeleitet. Hierzu wird die Temperatur innerhalb von 150 min auf 15°C und anschließend innerhalb von 12 h auf 0°C gesenkt. Während dieses Prozesses wird mit einer Rührergeschwindigkeit von 50 UpM gerührt. Die Kristalle werden durch Filtration gewonnen, im Vakuum getrocknet und anschließend unter Desagglomeration mit Eiswasser (3 x 150 ml) gewaschen und erneut im Vakuum getrocknet. Es bildet sich ein feines, lockeres, gut fließfähiges Produkt aus, das weder zur Adhäsion noch zur Kohäsion neigt. Bei Bestimmung der Pulver- Dissolution (reiner Wirkstoff) zeigt sich (in Phosphatpuffer pH 7,4 USP XXIV) eine 100%ige Freisetzung nach etwa 5 min. Die derzeit erhältliche Handelsware löst sich unter gleichen Bedingungen nach 2 Minuten nur zu < 20 %; eine 100%ige Auflösung wird erst nach > 15 min erreicht.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Feststoffbildung von Profenen, dadurch gekenn- zeichnet, daß ein oder mehrere Additive im Feststoffbildungs- prozeß eingesetzt werden.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoffbildung durch Verdrängungsfällung erfolgt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren als Semi-Batch-Verfahren ausgeführt wird.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoffbildung als Kühlungskristallisation ausgeführt wird.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Feststoffbildung durch Kombination einer Verdrängungsfällung mit einer Kühlungskristallisation erfolgt.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Additive ausgewählt sind aus der Gruppe der Tenside, der Nicht-Tenside oder Kombinationen davon.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 , dadurch gekennzeichnet, daß als Additive eines oder mehrere Tenside mit einem HLB-Wert >8 ausgewählt aus der Gruppe der partiellen Fettsäureester des Polyoxyethylensorbitans , der Polyoxyethy- lenfettalkoholether, der Polyoxyethylenfettsäureester, der ethoxylierten Triglyceride, der Polyoxypropylen-Polyoxyethy- len-Blockpolymere, der Zuckerester, der Zuckerether, der Alkaliseifen, der ionischen und zwitterionischen Tenside oder der Phospholipide eingesetzt werden.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß als Additive Nicht-Tenside ausgewählt aus der Gruppe der Zucker, der Dextrane, der Polyvinylalkohole, Poly- vinylpyrrolidon, Hydroxyethylstärke, Kollicoat® IR oder Celluloseether eingesetzt werden.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 , dadurch gekennzeichnet, daß als Additive eine Kombination von Saccharosemonolaurat mit Dextran 200, Trehalose, Kollicoat® IR, Hydroxyethylstärke, Povidon® oder Hydroxypropylcellulose oder eine Kombination von Tween®80 mit oder Hydroxypropylcellulose eingesetzt wird.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Profene ausgewählt sind aus der Gruppe Ibuprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Ketoprofen, Flunoxaprofen, Ibufenac, Ibuproxam, Pirprofen und Loxoprofen, sowie deren
5 Hydrate, Solvate, physiologisch verträglichen Salze, Racemate, Diastereomere und optisch aktive Formen.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Profen Ibuprofen eingesetzt wird.
10
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 oder 3 , dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Lösemittel und das Nichtlösemittel in Anwesenheit von Profen eine Mischungslücke über einen Teil des Konzentrationsbereichs bilden.
15
13. Verf hren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 , dadurch gekennzeichnet, daß in dem Verfahren mindestens ein Rührer eingesetzt wird mit einer spezifischen Rührleistung von 0,2 bis 2 W/kg.
20
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 , 3 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierzeit für das Nichtlösemittel zwischen 30 und 300 min liegt.
25 15. Verwendung des nach einem Verfahren der Ansprüche 1 bis 10 hergestellten Profens zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen.
30
35
0
5
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