CN110627629A - 一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法 - Google Patents

一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种布洛芬连续结晶工艺，采用多级连续结晶的方式得到了布洛芬产品；多级连续反应结晶包括反应成油、二～四级反应结晶、脱水洗涤步骤，调控各步的pH和温度。该方法有效解决了布洛芬反应结晶过程中的油析引起的爆发成核现象，结晶工艺条件稳定，操作控制简单，并且以水为溶剂降低了对环境的污染，所得的布洛芬晶体粒度大且均匀，产品纯度和收率高，提高了结晶工艺运行的稳定性和产品质量，降低了生产成本，实现了布洛芬的稳定化工业生产。

Description

一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种布洛芬连续结晶方法。
背景技术
布洛芬，化学名称为2-(4-异丁基苯基)丙酸，其分子式为C13H18O2；易溶于乙醇、丙酮、氯仿或乙醚等有机溶剂，在水中几乎不溶。其抗炎、解热和镇痛效果确切，不良反应小，与阿司匹林、对乙酰氨基酚并列成为解热镇痛的三大支柱药物。布洛芬在临床应用中是安全有效的退热药，高烧时其退热效果比扑热息痛更明显，且退热时间较长；镇痛作用比阿司匹林强16-32倍，退热作用与阿司匹林相似但作用更持久，胃肠道不良反应较轻，易耐受。
目前，现有技术中布洛芬的生产方法主要采用间歇结晶法，考虑到实际生产成本、收率和技术可实施性，布洛芬生产一般是采用上步合成的重排酯加氢氧化钠水解形成布洛芬钠盐，再加入盐酸酸化得到产品布洛芬。在酸化步骤中，布洛芬组分以高粘度的油态形式存在并且和溶剂发生液液分离，称为油析现象，由于在间歇生产过程中成油和反应结晶在同一个设备中进行，使得油相中布洛芬过饱和度随着酸性溶液的流入持续累积，最终引起爆发成核，导致产品粒度细小，晶体易碎、易团聚，由此造成产品过滤困难、溶剂残留多、洗涤难度大、干燥时间长、纯度低等问题，影响产品质量。因此还需在乙醇、水等溶剂中，用冷却结晶的方式进行进一步纯化精制。此工艺方法生产效率低，且纯化精制过程使用大量有机溶剂，对环境污染程度大。并且，在间歇生产过程中为了降低油析现象对产品质量的影响，通常在溶液爆发成核前添加大量的晶种，造成产品的批次产量降低。
CN200310114695.8：提供了一种布洛芬微晶产品的间歇结晶制备工艺。其结晶工艺是将布洛芬粗品溶解于60℃高温乙醇水混合液、石油醚、己烷等有机溶剂中，然后再将此高温溶液投入到-5℃低温相应的溶液中混合，通过增大布洛芬的过饱和度再降温析出布洛芬的小结晶，由于高温溶液的迅速降温，产生极大的过饱和度，导致爆发成核，产品细碎，产品中位粒度45μm以下。该专利制备工艺仅适用于微晶产品的制备，而用于直接压片或胶囊罐装的布洛芬原料药往往需要大粒径晶型的产品。并且酸化步骤的乙醇水溶液中不仅会引入新的杂质布洛芬乙酯还存在着油析现象，导致产品纯度降低。
CN201210328660.3：提供了一种布洛芬的间歇结晶精制方法。将布洛芬粗品加入环己烷、正庚烷、氯仿等有机溶剂中，加热至50-80℃搅拌溶解，自然冷却至室温后将溶液置于-10-0℃结晶，过滤，在冰浴状态下用有机溶剂洗涤，重复结晶3～5次后得最终产品，产品纯度提高到99.5％以上。该工艺仅适用于对布洛芬产品工艺的精制除杂，多次重复过滤、洗涤不适用于晶粒的生长形成，并且消耗较多的有机溶剂，对环境造成污染。能耗较高，由于重复结晶3～5次，其收率较低仅有45.88％，结晶周期长，不适合大批量生产。
CN201210195713.9：提供了一种布洛芬间歇生产精制的方法，将布洛芬钠盐加水溶解，加入活性炭脱色，过滤，降温至30℃滴加盐酸酸化至pH为3，加入氧化剂，将杂质2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸中的双键氧化为羟基，增加杂质在水中的溶解度，进而在水洗过程将其去除。该方法仅适用于对杂质2-[4-(2-甲基-1-丙烯基)苯基]丙酸进行精制除杂，未对产品纯度进行充分说明，并且布洛芬钠盐在酸化过程中会出现因油析引起的爆发成核现象，导致晶体粒度细小，申请人按照该专利中条件重复实验得到的布洛芬晶体电镜照片如附图1所示，产品粒径100μm左右。
发明内容
本发明提供了一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)反应成油：连续向成油罐加入布洛芬钠盐水溶液，同时，将酸性水溶液加入成油罐中，将成油罐的pH值控制在6.5～6.9，料液温度控制在35～45℃；
(2)一级反应结晶：成油罐连续向第一级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到第一级反应结晶器中，将第一级反应结晶器的pH值控制在6.0～6.4，料液温控制在35～45℃；
(3)末级反应结晶：前一级反应结晶器连续向末级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到末级反应结晶器中，将末级反应结晶器的pH值控制在3.0～4.0，料液温控制在354～5℃；
(4)脱水洗涤：末级反应结晶器连续向离心机组输送物料，离心后得到布洛芬粗品的湿晶体；湿晶体进入洗涤罐，在洗涤罐中用纯化水搅拌洗涤，干燥，得布洛芬产品。
所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：
步骤(1)中布洛芬钠盐水溶液的浓度0.05～0.09g/ml；
步骤(1)中成油罐基于布洛芬钠盐水溶液进料的平均停留时间为0.5～1小时。
所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：所述的酸性水溶液选自盐酸、磷酸、乙酸、硝酸或硫酸水溶液中的一种。
所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：所述的连续结晶操作级数为2～4级；
所述的连续结晶操作3级为在步骤(3)之前，可以增加一个级结晶操作，形成三级连续结晶；步骤(2)的一级反应结晶器连续向二级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到二级反应结晶器中，将二级反应结晶器的pH值控制在5.1～5.4，料液温控制在35～45℃；二级反应结晶器连续向末级反应结晶器输送物料；
所述的连续结晶操作4级为在步骤(3)之前，可以增加两个级结晶操作，形成四级连续结晶；步骤(2)的一级反应结晶器连续向二级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到二级反应结晶器中，将二级反应结晶器的pH值控制在5.3～5.7，料液温控制在35～45℃；二级反应结晶器连续向三级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到三级反应结晶器中，将三级反应结晶器的pH值控制在4.7～5.0，料液温控制在35～45℃；三级反应结晶器连续向末级反应结晶器输送物料。
所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：所述的连续结晶操作级数为2级。
所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：各级连续反应结晶基于各级布洛芬钠盐水溶液进料的平均停留时间为0.6～1.5小时。
所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：步骤(4)中洗涤罐基于布洛芬固液混合相的平均停留时间为0.15～0.5小时。
所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：连续结晶开车时，可在一级反应结晶器中加入1小时内流入一级结晶器的原料液中布洛芬钠盐含量0.05-0.1％(g/ml)的晶种。
所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：所述的酸性水溶液选自37％(g/ml)的盐酸。
在布洛芬制备的酸化步骤中，布洛芬组分以高粘度的油态形式存在并且和溶剂发生液液分离，称为油析现象，由于在间歇生产过程中成油和反应结晶在同一个设备中进行，使得油相中布洛芬过饱和度随着酸性溶液的流入持续累积，最终引起爆发成核，导致产品粒度小、纯度低、堆密度低等问题。为了减弱和降低油析现象对产品的影响，通常在溶液爆发成核前添加大量的晶种，但此法会降低产品的批次收率。专利CN201210195713.9采用水为溶剂的反应结晶，产生严重的油析现象，导致大量晶体瞬间爆发形成造成的晶浆粘稠，搅拌状态差，且产品粒度细小的针状，松密度为0.3～0.5g/ml，纯度99％左右，粒度100μm左右。专利CN201210328660.3中重复结晶3～5次后得最终产品，产品纯度最终提高到99.5％，其收率很低，仅为45.88％。
本申请通过设立单独的成油处理和多级反应结晶步骤，有效消除了布洛芬结晶过程中的爆发成核现象。步骤(1)的成油操作产生富含溶质布洛芬的油相，结晶开车时在步骤(2)的第一级反应结晶器中通过增大过饱和度的方式消除油相，所产生的晶体可以充当晶种继续消耗步骤(2)中后续连续输入的溶液的过饱和度，使布洛芬晶体不断长大。或者也可以在步骤(2)一级结晶器中加入1小时内流入一级反应结晶器的原料液中布洛芬钠盐含量0.05-0.1％的晶种，更有效的缩短流程的不稳定性，连续结晶过程尽快达到稳态。
本申请通过在连续结晶开车时添加少量晶种的方式，有效解决了间歇反应结晶的油析现象对产品纯度和粒度造成的影响，处理方法效果明显，并且产品收率和质量均有所提高、生产成本降低。
本发明具有的优点和有益效果是：
(1)本申请布洛芬产品的平均晶体粒度平均粒径350-450μm，如附图2所示，粒度均一，产品主含量高，纯度99.9％以上，松密度0.60g/ml以上，解决了杂质可能带来的副作用问题，并且收率达96％以上，提高了生产效率。
(2)本申请简化了布洛芬制备工艺步骤，通过设立单独的成油处理和多级反应结晶步骤，有效避免了因油析现象导致的晶体聚结和杂质包藏现象，产品纯度明显提高，不需要多次重结晶，一次结晶产品纯度达到99.9％，产品纯度和总收率高，三废排放少。
(3)本发明的布洛芬连续反应结晶工艺的结晶条件稳定，产品质量均一，产能较间歇操作高出几倍甚至十几倍，适合于工业化生产。
本发明提供的一种布洛芬多级连续反应结晶工艺，不仅有效解决了间歇生产过程中由于油析现象导致的产品粒度小、纯度低等问题，而且相对于间歇过程，连续生产具有生产能力高、工艺参数稳定、设备占地面积小、能耗低、对环境污染程度较小、产品质量高一致性好等优势。
附图说明
图1按照专利CN201210195713.9条件申请人重复实验得到的布洛芬晶体电镜照片；
图2本申请提供的方法得到的布洛芬晶体电镜照片。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
以布洛芬钠水溶液为原料，与盐酸进行多级反应结晶，形成的布洛芬晶体浆料连续排出，进入分离、洗涤、干燥等工序，制取布洛芬成品。其连续结晶的生产方法的具体步骤为：
(1)反应成油：连续向成油罐加入浓度为0.06g/ml的布洛芬钠盐水溶液，同时，将盐酸水溶液加入成油罐中，将成油罐的pH值控制在6.9，料液温控制在40℃，成油罐基于布洛芬钠盐水溶液进料的平均停留时间为0.5小时；
(2)一级反应结晶：成油罐连续向第一级反应结晶器输送物料，同时，将盐酸水溶液加入到第一级反应结晶器中，将第一级反应结晶器的pH值控制在6.0，液温控制在40℃，第一级反应结晶基于布洛芬钠盐水溶液进料的平均停留时间为1小时；
(3)二级反应结晶：第一级反应结晶器连续向第二级反应结晶器输送物料，同时，将盐酸水溶液加入到第二级反应结晶器中，将第二级反应结晶器的pH值控制在3.2，液温控制在40℃，第二级反应结晶基于进料的平均停留时间为1小时；
(4)脱水洗涤：第二级反应结晶器连续向过滤设备输送物料，过滤后得到布洛芬粗品的湿晶体；湿晶体进入洗涤罐，洗涤使用纯化水，在洗涤罐中搅拌洗涤，干燥，得布洛芬产品。洗涤罐基于布洛芬固液混合相的平均停留时间为0.5小时。
布洛芬产品平均粒径为375μm，松密度0.61g/ml，纯度99.92％，基于原料液中布洛芬钠盐的收率为97％。
实施例2
以布洛芬钠水溶液为原料，与磷酸进行多级反应结晶，形成的布洛芬晶体浆料连续排出，进入分离、洗涤、干燥等工序，制取布洛芬成品。其连续结晶的生产方法的具体步骤为：
(1)反应成油：连续向成油罐加入浓度为0.09g/ml的布洛芬钠盐水溶液，同时，将磷酸水溶液加入成油罐中，将成油罐的pH值在6.7，料液温度控制在35℃，成油罐基于布洛芬钠盐水溶液进料的平均停留时间为0.5小时；
(2)一级反应结晶：一级反应结晶器中加入1小时内流入一级结晶器的原料液中布洛芬钠盐含量0.05-0.1％的晶种，成油罐连续向第一级反应结晶器输送物料，同时，将磷酸水溶液加入到第一级反应结晶器中，将第一级反应结晶器的pH控制在6.3，料液温度控制在35℃，第一级反应结晶基于布洛芬钠盐水溶液进料的平均停留时间为1小时；
(3)二级反应结晶：第一级反应结晶器连续向第二级反应结晶器输送物料，同时，将磷酸水溶液加入到第二级反应结晶器中，第二级反应结晶器的pH值5.4，料液温度控制在35℃，第二级反应结晶基于进料的平均停留时间为1小时；
(4)三级反应结晶：第二级反应结晶器连续向第三级反应结晶器输送物料，同时，将磷酸水溶液加入到第三级反应结晶器中，将第三级反应结晶器的pH值4.0，料液温度控制在35℃，第三级反应结晶基于进料的平均停留时间为1小时；
(5)脱水洗涤：第三级反应结晶器连续向过滤设备输送物料，离过滤后得到布洛芬粗品的湿晶体；湿晶体进入洗涤罐，洗涤使用纯化水，在洗涤罐中搅拌洗涤，干燥，得布洛芬产品。洗涤罐基于布洛芬固液混合相的平均停留时间为0.5小时。
布洛芬产品平均粒径为402μm，松密度0.64g/ml，纯度99.94％，基于原料液中布洛芬钠盐的收率为98％。
实施例3
以布洛芬钠水溶液为原料，与乙酸进行多级反应结晶，形成的布洛芬晶体浆料连续排出，进入下步分离、洗涤、干燥等工序，制取布洛芬成品。其连续结晶的生产方法的具体步骤为：
(1)反应成油：连续向成油罐加入浓度为0.07g/ml的布洛芬钠盐水溶液，该股物料从成油罐顶部以分配盘管的形式流加到成油罐中，同时，将乙酸水溶液加入成油罐中，乙酸水溶液也从成油罐顶部以分配盘管的形式流加到成油罐中，成油罐的pH值在6.7，液温35℃，成油罐基于进料的平均停留时间为0.5小时；
(2)一级反应结晶：成油罐连续向第一级反应结晶器输送物料，该股物料从第一级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将乙酸水溶液加入到第一级反应结晶器中，乙酸水溶液从第一级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到一级反应结晶器中，将第一级反应结晶器的pH控制在6.3，通过夹套水将第一级反应结晶器的料液温度控制在35℃，第一级反应结晶基于进料的平均停留时间为1小时；
(3)二级反应结晶：第一级反应结晶器连续向第二级反应结晶器输送物料，该股物料从第二级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将乙酸水溶液加入到第二级反应结晶器中，乙酸水溶液从第二级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到结晶器中，将第二级反应结晶器的pH控制在5.1，通过夹套水将第二级反应结晶器的料液温度控制在35℃，第二级反应结晶基于进料的平均停留时间为1小时；
(4)三级反应结晶：第二级反应结晶器连续向第三级反应结晶器输送物料，该股物料从第三级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将乙酸水溶液加入到第三级反应结晶器中，乙酸水溶液从第三级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到第三级反应结晶器中，将第三级反应结晶器的pH控制在3.5，通过夹套水将第三级反应结晶器的料液温度控制在35℃，第三级反应结晶基于进料的平均停留时间为1小时；
(5)脱水洗涤：第三级反应结晶器连续向离心机组泵送物料，离心后得到布洛芬粗品的湿晶体。湿晶体以料斗输送的形式进入洗涤罐，洗涤使用常温纯化水，在洗涤罐中搅拌洗涤。洗涤罐基于液相的平均停留时间为0.5小时。干燥，得布洛芬产品。
布洛芬产品平均粒径为421μm，松密度0.64g/ml，纯度99.91％，基于布洛芬钠盐的收率为96％。
实施例4
以布洛芬钠水溶液为原料，与硝酸进行多级反应结晶，形成的布洛芬晶体浆料连续排出，进入下步分离、洗涤、干燥等工序，制取布洛芬成品。其连续结晶的生产方法的具体步骤为：
(1)反应成油：连续向成油罐加入浓度为0.05g/ml的布洛芬钠盐水溶液，该股物料从成油罐顶部以分配盘管的形式流加到成油罐中，同时，将硝酸水溶液加入成油罐中，硝酸水溶液也从成油罐顶部以分配盘管的形式流加到成油罐中，将成油罐的pH控制在6.5，料液温度控制在45℃，成油罐基于进料的平均停留时间为0.5小时；
(2)一级反应结晶：一级反应结晶器中加入1小时内流入一级结晶器的原料液中布洛芬钠盐含量0.05-0.1％的晶种，成油罐连续向第一级反应结晶器输送物料，该股物料从第一级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将硝酸水溶液加入到第一级反应结晶器中，硝酸水溶液从第一级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到第一级反应结晶器中，将第一级反应结晶器的pH控制在6.0，通过夹套水将第一级反应结晶器的料液温度控制在45℃，第一级反应结晶基于进料的平均停留时间为0.6小时；
(3)二级反应结晶：第一级反应结晶器连续向第二级反应结晶器输送物料，该股物料从第二级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将硝酸水溶液加入到第二级反应结晶器中，硝酸水溶液从第二级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到第二级反应结晶器中，将第二级反应结晶器的pH控制在5.7，通过夹套水将第二级反应结晶器的料液温度控制在45℃，第二级反应结晶基于进料的平均停留时间为0.6小时；
(4)三级反应结晶：第二级反应结晶器连续向第三级反应结晶器输送物料，该股物料从第三级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将硝酸水溶液加入到第三级反应结晶器中，硝酸水溶液从第三级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到第三级反应结晶器中，将第三级反应结晶器的pH控制在5.0，通过夹套水将第三级反应结晶器的料液温度控制在45℃，第三级反应结晶基于进料的平均停留时间为0.6小时；
(5)四级反应结晶：第三级反应结晶器连续向第四级反应结晶器输送物料，该股物料从第四级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将硝酸水溶液加入到第四级反应结晶器中，硝酸水溶液从第四级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到第四级反应结晶器中，将第四级反应结晶器的pH控制在3.3，通过夹套水将第四级反应结晶器的料液温度控制在45℃，第四级反应结晶基于进料的平均停留时间为0.6小时；
(6)脱水洗涤：第四级反应结晶器连续向离心机组泵送物料，离心后得到布洛芬粗品的湿晶体。湿晶体以料斗输送的形式进入洗涤罐，洗涤使用常温纯化水，在洗涤罐中搅拌洗涤。洗涤罐基于液相的平均停留时间为0.15小时。干燥，得布洛芬产品。
布洛芬产品平均粒径为386μm，松密度0.61g/ml，纯度99.92％，基于布洛芬钠盐的收率为97％。
实施例5
以布洛芬钠水溶液为原料，与硫酸进行多级反应结晶，形成的布洛芬晶体浆料连续排出，进入下步分离、洗涤、干燥等工序，制取布洛芬成品。其连续结晶的生产方法的具体步骤为：
(1)反应成油：连续向成油罐加入浓度为0.08g/ml的布洛芬钠盐水溶液，该股物料从成油罐顶部以分配盘管的形式流加到成油罐中，同时，将硫酸水溶液加入成油罐中，硫酸水溶液也从成油罐顶部以分配盘管的形式流加到成油罐中，将成油罐的pH控制在6.8，料液温度控制在35℃，成油罐基于进料的平均停留时间为1小时；
(2)一级反应结晶：一级反应结晶器中加入1小时内流入一级结晶器的原料液中布洛芬钠盐含量0.05-0.1％的晶种，成油罐连续向第一级反应结晶器输送物料，该股物料从第一级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将硫酸水溶液加入到第一级反应结晶器中，硫酸水溶液从第一级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到第一级反应结晶器中，将第一级反应结晶器的pH控制在6.4，通过夹套水将第一级反应结晶器的料液温度控制在35℃，第一级反应结晶基于进料的平均停留时间为1.5小时；
(3)二级反应结晶：第一级反应结晶器连续向第二级反应结晶器输送物料，该股物料从第二级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将硫酸水溶液加入到第二级反应结晶器中，硫酸水溶液从第二级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到第二级反应结晶器中，将第二级反应结晶器的pH控制在5.3，通过夹套水将第二级反应结晶器的料液温度控制在35℃，第二级反应结晶基于进料的平均停留时间为1.2小时；
(4)三级反应结晶：第二级反应结晶器连续向第三级反应结晶器输送物料，该股物料从第三级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将硫酸水溶液加入到第三级反应结晶器中，硫酸水溶液从第三级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到第三级反应结晶器中，将第三级反应结晶器的pH控制在4.7，通过夹套水将第三级反应结晶器的料液温度控制在35℃，第三级反应结晶基于进料的平均停留时间为1.2小时。
(5)四级反应结晶：第三级反应结晶器连续向第四级反应结晶器输送物料，该股物料从第四级反应结晶器的中上部进入反应结晶器，同时，将硫酸水溶液加入到第四级反应结晶器中，硫酸水溶液从第四级反应结晶器顶部以分配盘管的形式流加到第四级反应结晶器中，将第四级反应结晶器的pH控制在3.0，通过夹套水将第四级反应结晶器的料液温度控制在35℃，第四级反应结晶基于进料的平均停留时间为1.2小时；
(6)脱水洗涤：第四级反应结晶器连续向离心机组泵送物料，离心后得到布洛芬粗品的湿晶体。湿晶体以料斗输送的形式进入洗涤罐，洗涤使用常温纯化水，在洗涤罐中搅拌洗涤。洗涤罐基于液相的平均停留时间为0.5小时。干燥，得布洛芬产品。
布洛芬产品平均粒径为433μm，松密度0.61g/ml，纯度99.95％，基于布洛芬钠盐的收率为98％。

Claims (9)

1.一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)反应成油：连续向成油罐加入布洛芬钠盐水溶液，同时，将酸性水溶液加入成油罐中，将成油罐的pH值控制在6.5～6.9，料液温度控制在35～45℃；
(2)一级反应结晶：成油罐连续向第一级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到第一级反应结晶器中，将第一级反应结晶器的pH值控制在6.0～6.4，料液温控制在35～45℃；
(3)末级反应结晶：前一级反应结晶器连续向末级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到末级反应结晶器中，将末级反应结晶器的pH值控制在3.0～4.0，料液温控制在354～5℃；
(4)脱水洗涤：末级反应结晶器连续向离心机组输送物料，离心后得到布洛芬粗品的湿晶体；湿晶体进入洗涤罐，在洗涤罐中用纯化水搅拌洗涤，干燥，得布洛芬产品。
2.根据权利要求1所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：
步骤(1)中布洛芬钠盐水溶液的浓度0.05～0.09g/ml；
步骤(1)中成油罐基于布洛芬钠盐水溶液进料的平均停留时间为0.5～1小时。
3.根据权利要求1所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：所述的酸性水溶液选自盐酸、磷酸、乙酸、硝酸或硫酸水溶液中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：所述的连续结晶操作级数为2～4级；
所述的连续结晶操作3级为在步骤(3)之前，可以增加一个级结晶操作，形成三级连续结晶；步骤(2)的一级反应结晶器连续向二级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到二级反应结晶器中，将二级反应结晶器的pH值控制在5.1～5.4，料液温控制在35～45℃；二级反应结晶器连续向末级反应结晶器输送物料；
所述的连续结晶操作4级为在步骤(3)之前，可以增加两个级结晶操作，形成四级连续结晶；步骤(2)的一级反应结晶器连续向二级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到二级反应结晶器中，将二级反应结晶器的pH值控制在5.3～5.7，料液温控制在35～45℃；二级反应结晶器连续向三级反应结晶器输送物料，同时，将酸性水溶液连续加入到三级反应结晶器中，将三级反应结晶器的pH值控制在4.7～5.0，料液温控制在35～45℃；三级反应结晶器连续向末级反应结晶器输送物料。
5.根据权利要求1或4所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：所述的连续结晶操作级数为2级。
6.根据权利要求1所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：各级连续反应结晶基于各级布洛芬钠盐水溶液进料的平均停留时间为0.6～1.5小时。
7.根据权利要求1所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：步骤(4)中洗涤罐基于布洛芬固液混合相的平均停留时间为0.15～0.5小时。
8.根据权利要求1所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：连续结晶开车时，可在一级反应结晶器中加入1小时内流入一级结晶器的原料液中布洛芬钠盐含量0.05-0.1％(g/ml)的晶种。
9.根据权利要求1或3所述的一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法，其特征在于：所述的酸性水溶液选自37％(g/ml)的盐酸。
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