CN104193614B - 布洛芬结晶的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种布洛芬结晶的制备方法。包括以下步骤：将布洛芬粗品完全溶解后，加入活性炭在保温条件下搅拌吸附杂质，滤出液降温加晶种析晶，晶体析出后保温一段时间对结构进行稳定，程序降温析晶后滤出，并用适当溶剂进行淋洗，干燥得产品。本发明获得的晶体产率高，粒度均匀，平均粒径在350‑450μm之间，杂质含量少，纯度高于99.9％。

Description

布洛芬结晶的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种布洛芬结晶的制备方法。
背景技术
布洛芬，化学名称：2-(4-异丁基苯基)丙酸，是一种非甾体消炎药，其消炎镇痛、解热作用比阿司匹林强16-32倍。与一般消炎镇痛药相比，其作用强而副作用小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，特别是对胃肠道的副作用小，不能耐受阿司匹林、保太松、消炎痛等药物的患者可服用本品。本品适用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、神经炎、咽喉炎及支气管炎等。布洛芬是世界卫生组织、美国FDA唯一共同推荐的儿童退烧药，是公认的儿童首选抗炎药。
目前已有的布洛芬结晶的粒度在几微米至几百微米之间，平均粒径大多在60微米以上。
申请号：CN200310114695.8提供了布洛芬微晶产品的制备工艺，其结晶工艺是先将布洛芬粗品溶解到高温有机溶剂中，然后再将此高温溶液投入到低温溶剂中，通过增大其过饱和度，降温析出结晶，得到晶体的中位粒径在45μm以下，整体粒度在120μm以下。该专利制备工艺仅适合制备布洛芬微晶产品，在需要制备大结晶时是不可行的。
申请号：CN201110231435提供了一种制备布洛芬大晶型的方法，首先将布洛芬粗品溶解，过滤除杂，降温投晶种保温，程序降温析晶，离心过滤得产品，产品平均粒径在250-450μm之间。该专利由于制备工艺比较复杂，投资大，运行成本高，且离心过滤不适合大批量生产中应用。
申请号：CN201010235320.7提供一种注射用布洛芬的精制方法，该方法需要对口服的布洛芬进行精制，该工艺成功解决了布洛芬注射剂内杂质的含量可能引入未知副作用的问题，但是未就粒径和粒度问题作出说明，并且在后期需要消耗大量的温水对其进行冲洗，仅适用于对其进行精制除杂，不适用于晶粒的生长形成。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种布洛芬结晶的制备方法，有效地控制布洛芬结晶的晶型、均一性和粒度，解决其溶解性问题，更有利于布洛芬缓释制剂的制备。
本发明所述的布洛芬结晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将布洛芬粗品加入到有机溶剂中，搅拌升温至完全溶解；
(2)加入活性炭，保温条件下搅拌30-45min；
(3)趁热抽滤，用有机溶剂对滤饼进行清洗，收集滤液；
(4)滤液用冰盐水进行降温析晶，降至20-30℃时，向内投入晶种，搅拌养晶；
(5)析出晶体后，保温25℃搅拌1-2h；
(6)程序降温，温度降至-10-0℃时，滤出晶体，滤饼淋洗一次，干燥，得产品。
其中：
步骤(1)中布洛芬粗品与有机溶剂的投料比为1:1.5-5，其中布洛芬粗品以kg计，有机溶剂以L计。低于这个范围时，布洛芬粗品仍有部分不能溶解，高于这个范围时会造成布洛芬和有机溶剂的双项浪费，同时，由于溶液的不饱和度的降低，析晶速度变慢。
步骤(1)中所述的有机溶剂为石油醚和乙醇中的一种。石油醚和乙醇的溶解度随温度变化比较大，高温时更适合布洛芬的溶解，降低温度时，不饱和度瞬间提升，使产品更易析出，析出程度更彻底。
步骤(1)中所述的有机溶剂优选乙醇，浓度为40％-90％(V/V)。
步骤(1)中升温采用水浴升温，温度控制在50-70℃。
步骤(2)中活性炭的加入量为步骤(1)中布洛芬粗品加入质量的3-5％。
步骤(3)中清洗用的有机溶剂温度控制在50-70℃，用量为步骤(1)中有机溶剂质量的30-50％。
步骤(4)中投入晶种的粒径为50-100μm，晶种的投入量为步骤(1)中布洛芬粗品加入质量的0.5-2％。
步骤(4)中，搅拌养晶的搅拌速度控制在50-80r/min。
步骤(6)中程序降温为：控制降温速率在1℃/h，降温至10℃；再控制降温速率控制在1.5℃/h降温至0℃，然后制降温速率控制在2℃/h降温至-5℃。采用此种程序降温，得到的产品晶型好，平均粒径在350-450μm之间，且纯度高，产率高。
综上所述，本发明具有以下优点：
(1)本发明制备方法简单，得到产品晶型好，平均粒径在350-450μm之间，粒度均匀。
(2)本发明采用活性炭吸附除杂，且采用特定的程序降温，获得的晶体纯度高，纯度达99.9％以上，杂质量大大减少，解决了杂质可能带来副作用的问题。
(3)本发明获得布洛芬结晶的产率高，同时，具有很好的溶解性，可用于口服液，缓释剂，栓剂等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
(1)将60kg布洛芬粗品加入到300L 40％(V/V)的乙醇中，水浴加热，升温至50℃，搅拌至粗品完全溶解；
(2)加入1.8kg活性炭，水浴控制在50℃搅拌30min，300r/min；
(3)趁热抽滤，用90L40％乙醇对滤饼进行清洗，收集滤液；
(4)滤液用冰盐水进行降温析晶，降至20℃时，向内投入0.3kg晶种，搅拌养晶，转速为50r/min；
(5)析出晶体后，保温25℃搅拌1h；
(6)程序降温，控制降温速率在1℃/h，降温至10℃；再控制降温速率控制在1.5℃/h降温至0℃，然后制降温速率控制在2℃/h降温至-5℃，滤出晶体，滤饼用60L水淋洗一次，干燥，得产品，平均粒径为445μm，纯度为99.95％。
实施例2
(1)将60kg布洛芬粗品加入到180L82％(V/V)的乙醇中，水浴加热，升温至60℃，搅拌至粗品完全溶解；
(2)加入2.4kg活性炭，水浴控制在60℃搅拌40min，300r/min；
(3)趁热抽滤，用80L82％乙醇对滤饼进行清洗，收集滤液；
(4)滤液用冰盐水进行降温析晶，降至25℃时，向内投入0.6kg晶种，搅拌养晶，转速为60r/min；
(5)析出晶体后，保温25℃搅拌1.5h；
(6)程序降温，控制降温速率在1℃/h，降温至10℃；再控制降温速率控制在1.5℃/h降温至0℃，然后制降温速率控制在2℃/h降温至-5℃，滤出晶体，滤饼用35L水淋洗一次，干燥，得产品，平均粒径为432μm，纯度为99.93％。
实施例3
(1)将60kg布洛芬粗品加入到90L75％(V/V)的乙醇中，水浴加热，升温至70℃，搅拌至粗品完全溶解；
(2)加入3kg活性炭，水浴控制在70℃搅拌45min，300r/min；
(3)趁热抽滤，用45L75％乙醇对滤饼进行清洗，收集滤液；
(4)滤液用冰盐水进行降温析晶，降至30℃时，向内投入1.2kg晶种，搅拌养晶，转速为80r/min；
(5)析出晶体后，保温25℃搅拌2h；
(6)程序降温，控制降温速率在1℃/h，降温至10℃；再控制降温速率控制在1.5℃/h降温至0℃，然后制降温速率控制在2℃/h降温至-5℃，滤出晶体，滤饼用30L水淋洗一次，干燥，得产品，平均粒径为402μm，纯度为99.96％。
实施例4
(1)将60kg布洛芬粗品加入到100L石油醚中，水浴加热，升温至65℃，搅拌至粗品完全溶解；
(2)加入1.8kg活性炭，水浴控制在70℃搅拌40min，300r/min；
(3)趁热抽滤，用50L石油醚对滤饼进行清洗，收集滤液；
(4)滤液用冰盐水进行降温析晶，降至25℃时，向内投入0.9kg晶种，搅拌养晶，转速为60r/min；
(5)析出晶体后，保温25℃搅拌1.5h；
(6)程序降温，控制降温速率在1℃/h，降温至10℃；再控制降温速率控制在1.5℃/h降温至0℃，然后制降温速率控制在2℃/h降温至-5℃，滤出晶体，滤饼用30L无水乙醇淋洗一次，干燥，得产品，平均粒径为368μm，纯度为99.95％。

Claims (1)

1.一种布洛芬结晶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将布洛芬粗品加入到有机溶剂中，搅拌升温至溶解；
（2）加入活性炭，保温条件下搅拌30-45min；
（3）趁热抽滤，用有机溶剂对滤饼进行清洗，收集滤液；
（4）滤液用冰盐水进行降温析晶，降至20-30℃时，向内投入晶种，搅拌养晶；
（5）析出晶体后，保温25℃搅拌1-2h；
（6）程序降温，温度降至-5℃时，滤出晶体，滤饼淋洗一次，干燥，得产品；
步骤（4）中投入晶种的粒径为50-100μm，晶种的投入量为步骤（1）中布洛芬粗品加入质量的0.5-2%；
步骤（4）中，搅拌养晶的搅拌速度控制在50-80r/min；
步骤（6）中程序降温为：控制降温速率在1℃/h，降温至10℃；再控制降温速率控制在1.5℃/h降温至0℃，然后制降温速率控制在2℃/h降温至-5℃；
步骤（1）中布洛芬粗品与有机溶剂的投料比为1:1.5-5，其中布洛芬粗品以kg计，有机溶剂以L计；
步骤（1）中所述的有机溶剂为乙醇，浓度为40%-90%；
步骤（1）中升温采用水浴升温，温度控制在50-70℃；
步骤（2）中活性炭的加入量为步骤（1）中布洛芬粗品加入质量的3-5%；
步骤（3）中清洗用的有机溶剂温度控制在50-70℃，用量为步骤（1）中有机溶剂质量的30-50%。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106397181B (zh) * 2016-09-08 2019-01-01 山东理工大学 一种通过添加十二烷基硫酸钠自水溶液中制备长针状布洛芬晶体的方法
CN107954857A (zh) * 2017-11-21 2018-04-24 潍坊新益制药技术有限公司 一种布洛芬拆分工艺及基于该拆分工艺的纯化方法
CN110627629A (zh) * 2019-10-15 2019-12-31 山东新华制药股份有限公司 一种多级连续反应结晶生产布洛芬的方法
CN112500283B (zh) * 2020-11-12 2022-11-08 湖南华纳大药厂手性药物有限公司 一种右布洛芬的结晶工艺
CN113200846B (zh) * 2021-04-23 2022-04-22 浙江新和成股份有限公司 一种高松密度布洛芬球形晶体的制备方法及其产品
CN115253367B (zh) * 2022-08-31 2024-07-09 浙江新和成股份有限公司 一种布洛芬微晶的生产装置及结晶方法和产品

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1634845A (zh) * 2003-12-31 2005-07-06 山东新华制药股份有限公司 布洛芬微晶产品的制备工艺
CN101885680A (zh) * 2010-07-26 2010-11-17 石家庄中硕药业集团有限公司 一种注射用布洛芬的精制方法
CN102320954A (zh) * 2011-08-11 2012-01-18 天茂实业集团股份有限公司 一种制备布洛芬大晶型的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1634845A (zh) * 2003-12-31 2005-07-06 山东新华制药股份有限公司 布洛芬微晶产品的制备工艺
CN101885680A (zh) * 2010-07-26 2010-11-17 石家庄中硕药业集团有限公司 一种注射用布洛芬的精制方法
CN102320954A (zh) * 2011-08-11 2012-01-18 天茂实业集团股份有限公司 一种制备布洛芬大晶型的方法

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