CN103923024B - 一种阿昔莫司的精制方法 - Google Patents

一种阿昔莫司的精制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103923024B
CN103923024B CN201410168203.1A CN201410168203A CN103923024B CN 103923024 B CN103923024 B CN 103923024B CN 201410168203 A CN201410168203 A CN 201410168203A CN 103923024 B CN103923024 B CN 103923024B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acipimox
crude product
purification
acetone
crystallize
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410168203.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103923024A (zh
Inventor
赵志全
提文利
赵桂芳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201410168203.1A priority Critical patent/CN103923024B/zh
Publication of CN103923024A publication Critical patent/CN103923024A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103923024B publication Critical patent/CN103923024B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属医药合成领域，具体涉及一种阿昔莫司粗品的精制方法，通过热水溶、活性碳除杂、控制降温速度条件下滴加丙酮二次降温重结晶的方法实现；本发明技术方案通过控制析晶条件，一次精制即可得到纯度更高、最大单杂更小，颜色更浅，适用于制剂的阿昔莫司；具有操作简便，收率高，成本低的优点，利于工业化生产。

Description

一种阿昔莫司的精制方法
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及一种阿昔莫司的精制方法。
背景技术
阿昔莫司(acipimox)，化学名为5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，是一种抗脂化的降脂药物，由美国Pifzer公司研发，1985年首次在意大利上市。其作用为：①抑制全身脂肪组织释放游离脂肪酸，使胆固醇和甘油三酯合成原料减少，从而使血浆总胆固醇、首油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白含量降低。②增加血浆中高密度脂蛋白含量，有利于胆固醇的转运和清除。③增加肝糖原合成，使血糖含量减少，并促使脂肪酸分解以维持血糖，从而使胆固醇和甘油三酯合成原料更趋降低。④抗氧化作用，可抑制细胞膜脂质的氧化，保护细胞膜。
阿昔莫司的合成路线有多种(J.Org.Chem.1961，26(1)：126-131，Org.Prep.Proced.Int.1991，23(2)：188，CN1365974A，EP316945，JP639628，US5213973，CN1392143A，CN101899012B，CN128264C)。其中，合成所得阿昔莫司的精制或采用将反应液直接降温至室温析晶、冷水洗涤(EP201934B1和US4866178(A1))而得，或将反应液直接倾入冷甲醇(US2005/261312A1，钠盐)或冷异丙醇(US2005/239803A1，钠盐)中沉淀而得，或采用乙酸乙酯萃取反应液、然后浓缩得阿昔莫司，或将反应液直接冷却后抽滤、干燥而得粗品(如CN1282647C，CN101899012B)。上述精制方法所得阿昔莫司的纯度不高，难以直接用于制剂制备。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明提供一种阿昔莫司粗品的精制方法，一次精制，即可得到纯度更高，最大单杂更小，适宜制剂使用的阿昔莫司。
本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
1)将阿昔莫司粗品，溶于温度为80-100℃的热水中，得阿昔莫司粗品水溶液；
2)向阿昔莫司粗品水溶液中加入活性炭保温搅拌，抽滤，收集滤液；
3)将滤液以10-40℃/h的速度第一次降温至终点温度为40-60℃，然后边搅拌边向其中滴加丙酮；滴毕，搅拌均匀，然后再以5-30℃/h的速度第二次降温至-5-5℃析晶4-7h；
4)析晶完毕后，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干即得阿昔莫司精制品。
其中，优选地，步骤1)热水温度为90-100℃；兼顾纯度、收率及晶体色度，优选阿昔莫司粗品水溶液的浓度为40-50g阿昔莫司每100ml水；
优选地，步骤2中所用活性炭的质量为阿昔莫司粗品质量的3-6％；
优选地，步骤3)中所用丙酮质量为阿昔莫司粗品质量的1-2.5倍；更优选为阿昔莫司粗品质量的2-2.2倍；步骤3)中滤液降温的终点温度为45-55℃；第一次降温速度为15-20℃/h；第二次降温速度为10-15℃/h；析晶温度为0-5℃；析晶时间为5-6h。
与现有技术相比，本发明技术方案的优点在于：
(1)本发明所选溶剂毒性低、安全性高，沸点低，使用安全，后处理简单。
(2)尤其有利的是，本发明技术方案能一次精制，即可有效去除现有技术中难以一次去除的10.7min(相对保留时间为0.63)的杂质，使得精制后的阿昔莫司纯度可达99％以上，有关物质HPLC检测过程中面积归一法主峰纯度大于99.5％，5-甲基吡嗪-2-羧酸小于0.5％，其余单杂均小于0.1％。
(3)本发明技术方案采用更少的活性炭，所得阿昔莫司颜色更浅。
(4)本发明技术方案一次精制即可制得适宜制剂使用的阿昔莫司，极大地简化了操作步骤，提高了收率，节省生产成本，减少了环保压力，有利于大生产。
具体实施方式
以下内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围，
其中，检测方法执行WS1-(X-370)-2003Z标准。
实施例1：
向20g阿昔莫司粗品中加入40ml水，加热至80℃，搅拌溶解后加入0.6g活性炭继续保温搅拌60分钟，抽滤；将滤液以40℃/h降温至40℃，然后向其中滴加30g丙酮，滴毕，以30℃/h降温至-5℃析晶4h，抽滤，用10ml丙酮洗涤滤饼，烘干(0.01MPa，80℃)即得类白色的阿昔莫司，收率为76.5％。含量为99.6％，5-甲基吡嗪-2-羧酸含量为0.11％，其它最大单杂为0.04％。
实施例2：
向40g阿昔莫司粗品中加入88ml水，加热至85℃，搅拌溶解后加入2.4g活性炭继续保温搅拌50分钟，抽滤；将滤液以30℃/h降温至45℃，然后向其中滴加50g丙酮，滴毕，以20℃/h降温至-2℃析晶5h，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干(0.01MPa，80℃)即得类白色的阿昔莫司，收率为87.3％。含量为99.6％，5-甲基吡嗪-2-羧酸含量为0.16％，其它最大单杂为0.06％。
实施例3：
向50g阿昔莫司粗品中加入125ml水，加热至90℃，搅拌溶解后加入2.5g活性炭继续保温搅拌30分钟，抽滤；将滤液以20℃/h降温至50℃，然后向其中滴加125g丙酮，滴毕，以5℃/h降温至0℃析晶6h，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干(0.01MPa，80℃)即得类白色的阿昔莫司，收率为88.6％。含量为99.8％，5-甲基吡嗪-2-羧酸含量为0.11％，其它最大单杂为0.03％。
实施例4：
向60g阿昔莫司粗品中加入120ml水，加热至95℃，搅拌溶解后加入2.4g活性炭继续保温搅拌30分钟，抽滤；将滤液以20℃/h降温至55℃，然后向其中滴加120g丙酮，滴毕，以15℃/h降温至2℃析晶6h，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干(0.01MPa，80℃)即得类白色的阿昔莫司，收率为89.2％。含量为99.3％，5-甲基吡嗪-2-羧酸含量为0.22％，其它最大单杂为0.05％。
实施例5：
向100g阿昔莫司粗品中加入200ml水，加热至100℃，搅拌溶解后加入3.0g活性炭继续保温搅拌20分钟，抽滤；将滤液以10℃/h降温至60℃，然后向其中滴加220g丙酮，滴毕，以10℃/h降温至5℃析晶7h，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干(0.01MPa，80℃)即得类白色的阿昔莫司，收率为90.2％。含量为99.1％，5-甲基吡嗪-2-羧酸含量为0.49％，其它最大单杂为0.07％。

Claims (6)

1.一种阿昔莫司粗品的精制方法，其特征在于，包含以下步骤：
1)将阿昔莫司粗品，溶于温度为90-100℃的热水中，得阿昔莫司粗品水溶液；所述阿昔莫司粗品水溶液的浓度为40-60g阿昔莫司粗品每100ml水；
2)向阿昔莫司粗品水溶液中加入活性炭保温搅拌，抽滤，收集滤液；
3)将滤液以15-20℃/h的速度第一次降温至终点温度为40-60℃，然后边搅拌边向其中滴加丙酮，滴毕，搅拌均匀，然后再以10-15℃/h的速度第二次降温至-5-5℃析晶4-7h；
4)析晶完毕后，抽滤，用丙酮洗涤滤饼，烘干即得阿昔莫司精制品。
2.如权利要求1所述的一种阿昔莫司粗品的精制方法，其特征在于步骤2)中所用活性炭的质量为阿昔莫司粗品质量的3-6％。
3.如权利要求1～2任一权利要求所述的一种阿昔莫司粗品的精制方法，其特征在于步骤3)中所用丙酮质量为阿昔莫司粗品质量的1-2.5倍。
4.如权利要求3所述的一种阿昔莫司粗品的精制方法，其特征在于步骤3)中所用丙酮质量为阿昔莫司粗品质量的2-2.2倍。
5.如权利要求3所述的一种阿昔莫司粗品的精制方法，其特征在于步骤3)中滤液第一次降温的终点温度为45-55℃。
6.如权利要求3所述的一种阿昔莫司粗品的精制方法，其特征在于步骤3)中析晶温度为0-5℃，析晶时间为5-6h。
CN201410168203.1A 2014-04-25 2014-04-25 一种阿昔莫司的精制方法 Active CN103923024B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410168203.1A CN103923024B (zh) 2014-04-25 2014-04-25 一种阿昔莫司的精制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410168203.1A CN103923024B (zh) 2014-04-25 2014-04-25 一种阿昔莫司的精制方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103923024A CN103923024A (zh) 2014-07-16
CN103923024B true CN103923024B (zh) 2017-01-04

Family

ID=51141446

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410168203.1A Active CN103923024B (zh) 2014-04-25 2014-04-25 一种阿昔莫司的精制方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103923024B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109503475B (zh) * 2018-12-30 2021-05-14 鲁南制药集团股份有限公司 一种异烟酰胺甲基吡嗪衍生物共晶i
CN109438372B (zh) * 2018-12-30 2022-02-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种甲基吡嗪衍生物甲醇合物
CN109400540A (zh) * 2018-12-30 2019-03-01 山东新时代药业有限公司 一种烟酰胺甲基吡嗪衍生物共晶a
CN109400539A (zh) * 2018-12-30 2019-03-01 山东新时代药业有限公司 一种甲基吡嗪衍生物半水合物
CN109369546B (zh) * 2018-12-30 2021-08-03 鲁南制药集团股份有限公司 一种甲基吡嗪衍生物茶碱半水合物
CN109438370B (zh) * 2018-12-30 2022-02-22 鲁南制药集团股份有限公司 一种甲基吡嗪衍生物无水晶型
CN111518040B (zh) * 2019-02-01 2023-03-21 鲁南制药集团股份有限公司 一种甲基吡嗪衍生物-哌嗪共晶
CN111574435B (zh) * 2019-02-19 2023-03-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种4,4’-联吡啶甲基吡嗪衍生物共晶
CN113929632B (zh) * 2020-07-13 2024-04-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔莫司钙盐及其制备方法
CN113929631B (zh) * 2020-07-13 2024-04-12 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔莫司的提纯方法
CN115073384B (zh) * 2021-12-29 2023-03-24 山东新时代药业有限公司 一种阿昔莫司晶型及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7151178B2 (en) * 2004-04-22 2006-12-19 Isp Investments Inc. Method for the preparation of 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid-4-oxide and its salts
US7153965B2 (en) * 2004-05-18 2006-12-26 Isp Investments Inc. Pharmaceutically acceptable inorganic and organic salts of 5-methylpyrazine-2-carboxylic acid-4-oxide
CN1282647C (zh) * 2004-12-15 2006-11-01 鲁南制药集团股份有限公司 阿昔莫司的制备方法
CN101899012B (zh) * 2009-05-30 2012-05-30 鲁南制药集团股份有限公司 一种阿昔莫司合成工艺改进方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103923024A (zh) 2014-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103923024B (zh) 一种阿昔莫司的精制方法
CN106674223A (zh) 一种精制他达拉非的方法
CN102718829B (zh) 牛磺熊去氧胆酸钠的制备方法
CN103788037A (zh) 一种天名精内酯酮的提纯方法
CN103275150B (zh) 一种硫氰酸红霉素的精制和制备方法
CN105085312A (zh) 一种土霉素盐酸盐的制备方法
CN104557969A (zh) 一种硫酸氢氯吡格雷的生产工艺
CN102093263B (zh) 一种氯吡格雷拆分剂左旋樟脑磺酸的回收方法
CN105175317B (zh) 一种制备匹可硫酸钠的方法
CN107501238A (zh) 一种雷贝拉唑的精制方法
CN103664934B (zh) 一种长春西汀的制备方法
CN102432645A (zh) 一种硫酸依替米星的纯化方法
CN105061327B (zh) 一种长效磺胺的合成方法
CN106565598B (zh) 一种维生素b6结晶母液的回收方法
CN105175316B (zh) 一种制备缓泻剂匹可硫酸钠的方法
CN102002028B (zh) 一种合成木犀草素的方法
CN103012509A (zh) 一种利用盐析法分离提纯三氯蔗糖-6-乙酸酯母液的方法
CN106279333B (zh) 一种优化的猪去氧胆酸结晶工艺方法
CN104327049A (zh) 右旋雷贝拉唑钠单水合物晶体的制备方法
CN104177271A (zh) 一种氯化乙酰左卡尼汀的制备方法
CN105646472A (zh) 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法
CN104447428A (zh) 一种酚磺乙胺的制备方法
CN103980288A (zh) 一种氯吡格雷的生产工艺
CN109970736A (zh) 一种他达拉非结晶方法
CN104140423B (zh) 帕利哌酮的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant