CN103664934B - 一种长春西汀的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种长春西汀的制备方法，采用长春胺作原料，以甲酸三乙酯为酯化剂，在路易斯酸的作用下，一步反应，得到长春西汀粗品，再经碱液洗涤，醇中脱色，重结晶，制得精品长春西汀。本发明与已有技术相比，工艺流程简短，操作简单，适用于工业化生产；收率可达89%以上，熔点148-151℃，HPLC>99%,产品为类白色，产品质量好,制备成本低。
Description
技术领域
本发明涉及一种长春西汀的制备方法。
背景技术
长春西汀是一种象牙胺，其英文名：Vinpocetine,化学名: 乙基(13 as，l3bs)-13α-乙基-2，3，5，6-13α，13b六氢-1H-吲哚[3，2，1-de]吡啶[3，2，1-ij][l，5]-二氮杂萘-12-羧酸,结构式如下：
长春西汀为脑血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛的信使c-GMP的作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，增强红细胞变形力，改善血液流动性和微循环，促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢。
现有长春西汀的合成方法主要有三种：一是从植物长春花中提取，由于该物质在长春花中含量极低，制造成本高；二是全合成方法；三是是通过类似物进行半合成。
中国专利申请 201110028452.7公开了一种以长春胺为原料合成长春西汀的方法，其采用二步合成法：1）将长春胺用氢氧化钾进行醇解，得到长春胺酸；2）将长春胺酸用乙醇在浓硫酸的作用下进行酯化。尽管按照此方法能够得到长春西汀，但收率不到40%，杂质含量也比较多。
陈蓉蓉，蒲含林等在《长春西汀的半合成工艺》（《暨南大学学报(自然科学与医学版)》 2012年01期 ）中也用该法合成长春西汀，但做下来的结果也不理想。
中国专利申请201210151559.5公开了一种长春西汀的合成方法，其采用甲磺酰氯进行甲磺酰化后脱羟基，再用乙醇钠在乙醇溶液中进行酯交换，但发现甲基交换比较困难，反应温度高，时间要求很长都无法反应完全。
中国专利申请201210388713.0公开了一种长春西汀的半合成方法，采用酸作溶剂进行高温脱羟基，再进行酯交换，得到长春西汀，该方法较前述方法有明显改进，但操作过程仍然复杂，需要过柱，还存在酯交换无法完全等问题。
由长春胺生成长春西汀的反应过程，其化学反应式为：
其反应机理为：
从所述反应机理可以看出，反应有可能经历化合物A和化合物B两个中间体状态，现有工艺收率低，操作比较复杂的原因，应是化合物A和化合物B都未能变成产品长春西汀，都成了杂质，而大量杂质的形成，既降低收率，又增加纯化困难，操作过程自然复杂。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种收率高，操作简单，产品质量好的长春西汀的制备方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是，一种长春西汀的制备方法，以长春胺作为原料，以原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯或原丙酸三乙酯为酯化剂，在路易斯酸的作用下，一步反应，得到长春西汀粗品，经过碱液洗涤，醇中脱色，重结晶，制得精品长春西汀。
进一步，所述路易斯酸为氯化亚铜、亚铜配合物、乙酸铑或乙酸钯等。
进一步，所述一步反应的温度为40-100℃（优选80℃）。
进一步，所述碱液洗涤使用的碱液是碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液等。
进一步，所述醇中脱色使用的醇为甲醇、乙醇或异丙醇等。
进一步，所述醇中脱色的温度40-100℃（优选80℃）。
进一步，所述重结晶的析晶温度为0-5℃。
本发明之反应条件，既有利于脱掉羟基生成双键，又有利于酯交换。
本发明工艺与已有技术相比，工艺流程简短，操作简单，能适用于工业化生产；收率可达89%以上，熔点148-151℃，HPLC>99%,产品为类白色，产品质量好,制备成本低。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
（1）在500ml三口瓶中，加入原料长春胺100g（0.28mol），加入原甲酸三乙酯250ml和乙酸铑20g，用氮气置换3次后，缓慢加热至80℃，让其在80℃反应8小时，TLC进行分析，反应完毕后，自然冷却至2℃，再滴加饱和碳酸氢钠溶液，当黄色固体逐渐析出，反应液的pH=8时，停止滴加饱和的碳酸氢钠溶液，搅拌45分钟后,过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤至中性，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到黄色长春西汀粗品96g;
（2）将步骤（1）所得黄色长春西汀粗品装入500ml三口瓶中，倒入250ml乙醇，加入活性炭10g,加热至80℃，保温1.5小时后趁热过滤，滤液自然冷却到室温后，放置在0-5℃的冰箱中析晶，白色晶体逐渐析出，析晶完毕后，过滤，滤饼用冰的乙醇:水=1:1的混合液洗涤，再真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到白色长春西汀81g，熔点： 148-151℃，HPLC>99%。
（3）母液减压浓缩至乙醇50ml后析晶，析晶完毕，用上述同样方法对析出晶体进行洗涤、真空干燥，得到长春西汀8g,合计共得到长春西汀89g,总收率：90%。
实施例2：
在500ml三口瓶中，加入原料长春胺100g（0.28mol），再加入原乙酸三乙酯250ml和乙酸钯20g，用氮气置换3次后，缓慢加热至80℃，让其在80℃反应8小时以上，TLC进行分析，反应完毕后，自然冷却至0-5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液，有黄色固体逐渐析出，反应液的pH=8 时，停止滴加饱和的碳酸氢钠溶液，搅拌45分钟后，过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤至中性，再真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到黄色长春西汀粗品93g。
将所述粗品装入500ml三口瓶中，倒入250ml乙醇，加入活性炭10g,加热至80℃，保温1.5小时后，趁热过滤，滤液自然冷却到室温后，放置在0-5℃的冰箱中析晶，白色晶体逐渐析出，析晶完毕后，过滤，滤饼用冰的乙醇:水=1:1洗涤，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到白色长春西汀72g，熔点： 148-151℃，HPLC>99%。
母液减压浓缩至乙醇约50ml后析晶，用上述同样方法对析出晶体进行处理后，得到长春西汀11g,合计共得到长春西汀83g,总收率：84%。
实施例3：
在干净的 500ml三口瓶中，加入原料长春胺100g，（0.28mol），加入原乙酸三乙酯250ml和氯化亚铜20g，用氮气置换3次后，缓慢加热至80℃，让其在80℃反应8小时以上，TLC进行分析，反应完毕后，自然冷却至1℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，黄色固体逐渐析出，反应液的pH=8时，停止滴加饱和碳酸氢钠溶液，搅拌45分钟后，过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤至中性，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到黄色长春西汀粗品87g。
将上述粗品装入500ml三口瓶中，倒入250ml乙醇，加入活性炭10g,加热至80℃，保温1.5小时后，趁热过滤，滤液自然冷却到室温后，放置在0-5℃的冰箱中析晶，白色晶体逐渐析出，析晶完毕后，过滤，滤饼用冰的乙醇:水=1:1的混合液洗涤，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到白色长春西汀71g，熔点： 148-151℃，HPLC>99%。
母液减压浓缩至乙醇约50ml后析晶，用上述同样方法对析出晶体进行处理后，得到长春西汀7g, 合计共得到长春西汀78g,总收率：79%。
实施例4：
在干净的 500ml三口瓶中，加入原料长春胺100g（0.28mol），加入原乙酸三乙酯250ml和乙酸钯20g，用氮气置换3次后，缓慢加热至80℃，让其在80℃反应8小时以上，TLC进行分析，反应完毕后慢慢冷却至3℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，黄色固体逐渐析出，反应液的pH=8 时，停止滴加饱和的碳酸氢钠溶液，搅拌45分钟后过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤至中性，再真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到黄色长春西汀粗品91g。
将上述粗品装入500ml三口瓶中，倒入250ml乙醇，加入活性炭10g,小心加热至80℃，保温1.5小时后趁热过滤，滤液缓慢冷却到室温后放置在0-5℃的冰箱中析晶，白色晶体析出，析晶完毕后过滤，滤饼用冰的乙醇:水=1:1洗涤，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到白色长春西汀82g，熔点：148-151℃，HPLC>99%。
母液减压浓缩至乙醇约50ml后析晶，用上述同样方法对析出晶体进行处理后，得到长春西汀6g,合计共得到长春西汀88g,总收率：89%。
实施例5
在干净的 500ml三口瓶中，加入原料长春胺100g（0.28mol），加入原甲酸三乙酯250ml和乙酸铑20g，用氮气置换3次后，缓慢加热至80℃，让其在80℃反应8小时以上，TLC进行分析，反应完毕后慢慢冷却至0-5℃，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液，黄色固体逐渐析出，反应液的pH=8 时，停止滴加饱和的碳酸氢钠溶液，让其搅拌45分钟后过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤至中性，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到黄色长春西汀粗品95g。
将上述粗品装入500ml三口瓶中，倒入250ml乙醇，加入活性炭10g,小心加热至80℃，保温1.5小时后趁热过滤，滤液缓慢冷却到室温后放置在0-5℃的冰箱中析晶，白色晶体逐渐析出，析晶完毕后，过滤，滤饼用冰的乙醇:水=1:1的混合液洗涤，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到白色长春西汀79g，熔点： 148-151℃，HPLC>99%。
母液减压浓缩至乙醇约50ml后析晶，用上述同样方法对析出晶体进行处理后，得到长春西汀8g,合计共得到长春西汀87g,总收率：88%。
实施例6
在干净的 500ml三口瓶中，加入原料长春胺100g（0.28mol），加入原甲酸三乙酯250ml和乙酸铑20g，用氮气置换3次后，缓慢加热至80℃，让其在80℃反应8小时以上，TLC进行分析，反应完毕后慢慢冷却至2℃，缓慢滴加饱和碳酸钠溶液，黄色固体逐渐析出，反应液的pH=8 时，停止滴加饱和碳酸氢钠溶液，让其搅拌45分钟后过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤至中性，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到黄色长春西汀粗品95g。
将上述粗品装入500ml三口瓶中，倒入250ml异丙醇，加入活性炭10g,小心加热至80℃，保温1.5小时后趁热过滤，滤液缓慢冷却到室温后放置在0-5℃的冰箱中析晶，逐渐可以看见白色晶体析出，析晶完毕后过滤，滤饼用冰的异丙醇：水=1:1混合液洗涤，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到白色长春西汀85g，熔点： 143-148℃，HPLC>97%。
实施例7：
在干净的 5升三口瓶中，加入原料长春胺1Kg（2.8mol），加入原甲酸三乙酯2.5升和乙酸铑80g，用氮气置换3次后缓慢加热至80℃，让其在80℃反应8小时以上，TLC进行分析，反应完毕后慢慢冷却至0-5℃，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，黄色固体逐渐析出，反应液的pH=8 时，停止滴加饱和的碳酸氢钠溶液，搅拌45分钟后，过滤，滤饼用冰的纯化水洗涤至中性，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到黄色长春西汀粗品967g。
将上述粗品装入5升三口瓶中，倒入2.5升乙醇，加入活性炭80g,加热至80℃，保温1.5小时后，趁热过滤，滤液自然冷却到室温后，放置在0-5℃的冰箱中析晶，白色晶体逐渐析出，析晶完毕后，过滤，滤饼用冰的乙醇：水=1:1混合液洗涤，真空干燥，干燥温度为40℃，干燥12小时，得到白色长春西汀820g，熔点： 148-151℃，HPLC>99%。
母液减压浓缩至乙醇约50ml后析晶，用上述同样方法对析出晶体进行处理办法处理后得到长春西汀73g,合计共得到长春西汀893g,总收率：90%。
Claims (10)
1. 一种长春西汀的制备方法，其特征在于，采用长春胺作原料，以原甲酸三乙酯、原乙酸三乙酯或原丙酸三乙酯为酯化剂，在路易斯酸的作用下，一步反应，得到长春西汀粗品，经碱液洗涤，醇中脱色，重结晶，制得精品长春西汀。
2.根据权利要求1所述长春西汀的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸为氯化亚铜、亚铜配合物、乙酸铑或乙酸钯。
3.根据权利要求1或2所述长春西汀的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为40-100℃。
4.根据权利要求1或2所述长春西汀的制备方法，其特征在于，所述碱液洗涤使用的碱液为碳酸氢钠溶液或碳酸钠溶液。
5.根据权利要求1或2所述长春西汀的制备方法，其特征在于，所述醇中脱色使用的醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1或2所述长春西汀的制备方法，其特征在于，所述醇中脱色的温度为40-100℃。
7.根据权利要求5所述长春西汀的制备方法，其特征在于，所述醇中脱色的温度为40-100℃。
8.根据权利要求1或2所述长春西汀的制备方法，其特征在于，重结晶的析晶温度为0-5℃。
9.根据权利要求3所述长春西汀的制备方法，其特征在于，重结晶的析晶温度为0-5℃。
10.根据权利要求5所述长春西汀的制备方法，其特征在于，重结晶的析晶温度为0-5℃。
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